CN109748922B - 一种阿普唑仑i晶型的制备方法 - Google Patents

一种阿普唑仑i晶型的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿普唑仑I晶型的制备方法。该方法为将阿普唑仑粗品加入到有机溶剂中，加热回流至固体溶解，降温，在53～58℃条件下加入I晶型晶种，加毕，控制5～12℃/h降温速度降至‑10℃～0℃，晶体析出后抽滤、干燥得到白色固体产品。本发明的制备方法不需要无水溶剂环境，不需要严苛的控制条件，无需其他晶型或者无定型转晶制得，制备工艺简单，条件温和，产品纯度好、收率较高，更利于工业模式化生产。

Description

一种阿普唑仑I晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿普唑仑I晶型的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
阿普唑仑，化学名称：1-甲基-6-苯基-8-氯-1-H-{1，2，4-三唑[4,3-a][1,4]}-苯并二氮杂卓；CAS编号：28981-97-7；分子式：C17H13ClN4；分子量：308.77。
化学结构式：
Figure BDA0001945147050000011
阿普唑仑为苯二氮卓类催眠镇静药和抗焦虑药，主要用于焦虑、紧张，激动，也可用于催眠或焦虑的辅助用药，也可作为抗惊恐药，并能缓解急性酒精戒断症状。在临床上用于治疗顽固性失眠、癫痫、焦虑症和抑郁症。目前公开的晶型有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及二水和物共四种晶型，至今只有US3987052一篇化合物专利，未有晶型方面的专利报道。在文献Polymorphism of Alprazolam
Figure BDA0001945147050000012
AReview of its Crystalline Phases andIdentification,Crystallographic Characterization,and Crystal Structure of aNew Polymorph(Form III)(Héctor Novoade Armas etal.Journal of PharmaceuticalSciences[J].2007,96(5),1114-1130)中给到了Ⅰ晶型的制备方法。该方法需要在苛刻的无水甲醇溶剂中重结晶得到，该方法对于溶剂以及控制条件的苛刻要求，不利于工业化生产的实现。日本辉瑞公司使用的是Ⅰ晶型的阿普唑仑原料药，但Ⅰ晶型的阿普唑仑制备方法未有专利报道，且文献报道的方法重现性不好，对工艺条件要求苛刻，不利于工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种阿普唑仑I晶型的制备方法。该方法采用对阿普唑仑进行重结晶方式得到I晶型的阿普唑仑。该方法操作简单、产品稳定性高，不要求溶剂严格无水，更利于工业模式化生产。
本发明的技术方案是：一种阿普唑仑I晶型的制备方法，其特征是，将阿普唑仑粗品加入到有机溶剂中，加热回流至固体溶解，降温，在53～58℃条件下加入I晶型晶种，加毕，控制5～12℃/h降温速度降至-10℃～0℃，晶体析出后抽滤、干燥得到白色固体产品。
其中，上述的有机溶剂为无水乙醇、95％乙醇中的任意一种或者两种混合溶剂。
上述有机溶剂的用量为6～10ml/g(以阿普唑仑计)，优选6～8ml/g。
上述阿普唑仑I晶型晶种的加入量为0.1～1.0wt％(以阿普唑仑计)。
上述降温速度优选5～8℃/h。
本发明在研究中发现，采用文献方法通过无水甲醇(或者95％乙醇)进行重结晶，得到的是Ⅰ、Ⅲ晶型混合晶型产品，且方法的重现性不好，控制条件要求高。本发明通过反复试验发现，通过加热回流溶解后在55℃左右加入I晶型晶种诱导晶型形成和控制5～12℃/h降温速率可以得到目标晶型，方法重复性好，产品的稳定性高。
本发明的有益效果是：
1、本发明的制备方法不需要无水溶剂环境，不需要严苛的控制条件，更利于工业模式化生产；
2、本发明的方法制备得到的I晶型阿普唑仑，无需其他晶型或者无定型转晶制得，制备工艺简单，条件温和，产品纯度好(≥99.9％)、收率较高(≥80％)等优点。
附图说明
图1是Journal of Pharmaceutical Sciences文献中制备的阿普唑仑晶型I的X-射线粉末衍射图谱；
图2是Journal of Pharmaceutical Sciences文献中制备的阿普唑仑晶型I的DSC检测图谱；
图3本发明实施例1制备的阿普唑仑晶型X-射线粉末衍射图谱；
图4是本发明实施例1制备的阿普唑仑DSC检测图谱；
图5是本发明实施例1制备的阿普唑仑红外检测图谱；
图6是本发明实施例1制备的阿普唑仑液相检测图谱；
图7是本发明实施例1制备的阿普唑仑扫描电镜检测图谱；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但是应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体说明之用，而不应该理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所用到的材料及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明所使用的许多材料和操作时本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域人员在下文中，如果未特殊说明，所用材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1：
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5％)100g，无水乙醇700ml，加热回流溶解，降温，在55℃搅拌下加入0.5g晶型I阿普唑仑的晶种，控制降温速率5～8℃/h，搅拌降温至-3℃，抽滤，鼓风干燥得到晶型I阿普唑仑82.3g，收率82.3％，纯度99.93％(如图6所示)。其红外检测图谱和电镜扫描图分别如图5和图7所示。
本发明实施例1所得的晶型I阿普唑仑经X-射线粉末衍射图谱测定如图3所示，Journal of Pharmaceutical Sciences文献中制备阿普唑仑晶型I的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。在晶面间距d值
Figure BDA0001945147050000031
下，本发明与对比文献的X-射线粉末衍射图的相对谱线强度见表1；实施例1所得的晶型I阿普唑仑DSC检测图谱测定如图4所示，Journal ofPharmaceutical Sciences文献中制备晶型I阿普唑仑的DSC检测图谱测定如图2所示。本发明制备的阿普唑仑与对比文献中的晶型I阿普唑仑通过与DSC检测图谱(DSC显示有两个吸热峰一个放热峰)与X-射线粉末衍射数据对比，验证本发明制备的阿普唑仑为晶型I。
表1：本发明与对比文件的X-射线粉末衍射图的相对谱线强度比较
Figure BDA0001945147050000032
实施例2：
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5％)100g，无水乙醇800ml，加热回流溶解，降温，在55℃搅拌下加入0.5g晶型I阿普唑仑的晶种，控制降温速率5～8℃/h，搅拌降温至-3℃，抽滤，鼓风干燥得到晶型I阿普唑仑81.6g，收率81.6％，纯度99.93％。
实施例3：
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5％)100g，95％乙醇800ml，加热回流溶解，降温，在55℃搅拌下加入0.6g晶型I阿普唑仑的晶种，控制降温速率5～8℃/h，搅拌降温至-3℃，抽滤，鼓风干燥得到晶型I阿普唑仑83.2g，收率83.2％，纯度99.90％。
对比例1(不加入晶种)：
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5％)100g，无水乙醇700ml，加热回流溶解，降温，控制降温速率5～8℃/h，搅拌降温至-3℃，抽滤，鼓风干燥得到阿普唑仑晶型I和晶型Ⅲ的混合晶型(晶型Ⅲ占20～30％)，收率82.5％。
对比例2(高温下加入晶种)：
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5％)100g，无水乙醇700ml，加热回流溶解，降温，在65℃搅拌下加入0.5g晶型I阿普唑仑的晶种，控制降温速率5～8℃/h，搅拌降温至-3℃，抽滤，鼓风干燥得到阿普唑仑晶型I和晶型Ⅲ的混合晶型(晶型Ⅲ占10～15％)。
对比例3(低温下加入晶种)：
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5％)100g，无水乙醇700ml，加热回流溶解，降温，在40℃搅拌下加入0.5g晶型I阿普唑仑的晶种，控制降温速率5～8℃/h，搅拌降温至-3℃，抽滤，鼓风干燥得到阿普唑仑晶型I和晶型Ⅲ的混合晶型(晶型Ⅲ占8～12％)。
对比例4(快速降温)：
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5％)100g，无水乙醇700ml，加热回流溶解，降温，在55℃搅拌下加入0.5g晶型I阿普唑仑的晶种，控制降温速率15℃/h，搅拌降温至-3℃，抽滤，鼓风干燥得到晶型I阿普唑仑83.5g，收率83.5％，HPLC纯度97.36％。
从本发明与对比例1-4的比较可以看出：只有在55℃左右加入晶型I阿普唑仑的晶种，才能得到阿普唑仑晶型I，否则不加晶种，或者过早、过晚加入晶种，都容易导致混晶。如果不控制降温速率，则产品的纯度降低。

Claims (4)

1.一种阿普唑仑I晶型的制备方法，其特征是，将阿普唑仑粗品加入到有机溶剂中，加热回流至固体溶解，降温，在53～58℃条件下加入I晶型晶种，加毕，控制5～8℃/h降温速度降至-10℃～0℃，晶体析出后抽滤、干燥得到白色固体产品；
所述阿普唑仑I晶型的X-射线粉末衍射图谱，晶面间距d值为
Figure FDA0002295024310000011
Figure FDA0002295024310000012
和
Figure FDA0002295024310000013
的相对谱线强度依次为100％、54.82％、14.44％、50.89％和22.42％；
所述有机溶剂为无水乙醇、95％乙醇中的任意一种或者两种混合溶剂。
2.如权利要求1所述的一种阿普唑仑I晶型的制备方法，其特征是，以阿普唑仑计，所述有机溶剂的用量为6～10ml/g。
3.如权利要求2所述的一种阿普唑仑I晶型的制备方法，其特征是，以阿普唑仑计，所述有机溶剂的用量为6～8ml/g。
4.如权利要求1所述的一种阿普唑仑I晶型的制备方法，其特征是，以阿普唑仑计，所述阿普唑仑I晶型晶种的加入量为0.1～1.0wt％。
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