一种阿普唑仑I晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿普唑仑I晶型的制备方法,属于药物化学领域。
背景技术
阿普唑仑,化学名称:1-甲基-6-苯基-8-氯-1-H-{1,2,4-三唑[4,3-a][1,4]}-苯并二氮杂卓;CAS编号:28981-97-7;分子式:C17H13ClN4;分子量:308.77。
化学结构式:
阿普唑仑为苯二氮卓类催眠镇静药和抗焦虑药,主要用于焦虑、紧张,激动,也可用于催眠或焦虑的辅助用药,也可作为抗惊恐药,并能缓解急性酒精戒断症状。在临床上用于治疗顽固性失眠、癫痫、焦虑症和抑郁症。目前公开的晶型有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及二水和物共四种晶型,至今只有US3987052一篇化合物专利,未有晶型方面的专利报道。在文献Polymorphism of AlprazolamAReview of its Crystalline Phases andIdentification,Crystallographic Characterization,and Crystal Structure of aNew Polymorph(Form III)(Héctor Novoade Armas etal.Journal of PharmaceuticalSciences[J].2007,96(5),1114-1130)中给到了Ⅰ晶型的制备方法。该方法需要在苛刻的无水甲醇溶剂中重结晶得到,该方法对于溶剂以及控制条件的苛刻要求,不利于工业化生产的实现。日本辉瑞公司使用的是Ⅰ晶型的阿普唑仑原料药,但Ⅰ晶型的阿普唑仑制备方法未有专利报道,且文献报道的方法重现性不好,对工艺条件要求苛刻,不利于工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足,提供了一种阿普唑仑I晶型的制备方法。该方法采用对阿普唑仑进行重结晶方式得到I晶型的阿普唑仑。该方法操作简单、产品稳定性高,不要求溶剂严格无水,更利于工业模式化生产。
本发明的技术方案是:一种阿普唑仑I晶型的制备方法,其特征是,将阿普唑仑粗品加入到有机溶剂中,加热回流至固体溶解,降温,在53~58℃条件下加入I晶型晶种,加毕,控制5~12℃/h降温速度降至-10℃~0℃,晶体析出后抽滤、干燥得到白色固体产品。
其中,上述的有机溶剂为无水乙醇、95%乙醇中的任意一种或者两种混合溶剂。
上述有机溶剂的用量为6~10ml/g(以阿普唑仑计),优选6~8ml/g。
上述阿普唑仑I晶型晶种的加入量为0.1~1.0wt%(以阿普唑仑计)。
上述降温速度优选5~8℃/h。
本发明在研究中发现,采用文献方法通过无水甲醇(或者95%乙醇)进行重结晶,得到的是Ⅰ、Ⅲ晶型混合晶型产品,且方法的重现性不好,控制条件要求高。本发明通过反复试验发现,通过加热回流溶解后在55℃左右加入I晶型晶种诱导晶型形成和控制5~12℃/h降温速率可以得到目标晶型,方法重复性好,产品的稳定性高。
本发明的有益效果是:
1、本发明的制备方法不需要无水溶剂环境,不需要严苛的控制条件,更利于工业模式化生产;
2、本发明的方法制备得到的I晶型阿普唑仑,无需其他晶型或者无定型转晶制得,制备工艺简单,条件温和,产品纯度好(≥99.9%)、收率较高(≥80%)等优点。
附图说明
图1是Journal of Pharmaceutical Sciences文献中制备的阿普唑仑晶型I的X-射线粉末衍射图谱;
图2是Journal of Pharmaceutical Sciences文献中制备的阿普唑仑晶型I的DSC检测图谱;
图3本发明实施例1制备的阿普唑仑晶型X-射线粉末衍射图谱;
图4是本发明实施例1制备的阿普唑仑DSC检测图谱;
图5是本发明实施例1制备的阿普唑仑红外检测图谱;
图6是本发明实施例1制备的阿普唑仑液相检测图谱;
图7是本发明实施例1制备的阿普唑仑扫描电镜检测图谱;
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,但是应当理解为,这些实施例仅仅是用于更详细具体说明之用,而不应该理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所用到的材料及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明所使用的许多材料和操作时本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域人员在下文中,如果未特殊说明,所用材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1:
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5%)100g,无水乙醇700ml,加热回流溶解,降温,在55℃搅拌下加入0.5g晶型I阿普唑仑的晶种,控制降温速率5~8℃/h,搅拌降温至-3℃,抽滤,鼓风干燥得到晶型I阿普唑仑82.3g,收率82.3%,纯度99.93%(如图6所示)。其红外检测图谱和电镜扫描图分别如图5和图7所示。
本发明实施例1所得的晶型I阿普唑仑经X-射线粉末衍射图谱测定如图3所示,Journal of Pharmaceutical Sciences文献中制备阿普唑仑晶型I的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。在晶面间距d值下,本发明与对比文献的X-射线粉末衍射图的相对谱线强度见表1;实施例1所得的晶型I阿普唑仑DSC检测图谱测定如图4所示,Journal ofPharmaceutical Sciences文献中制备晶型I阿普唑仑的DSC检测图谱测定如图2所示。本发明制备的阿普唑仑与对比文献中的晶型I阿普唑仑通过与DSC检测图谱(DSC显示有两个吸热峰一个放热峰)与X-射线粉末衍射数据对比,验证本发明制备的阿普唑仑为晶型I。
表1:本发明与对比文件的X-射线粉末衍射图的相对谱线强度比较
实施例2:
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5%)100g,无水乙醇800ml,加热回流溶解,降温,在55℃搅拌下加入0.5g晶型I阿普唑仑的晶种,控制降温速率5~8℃/h,搅拌降温至-3℃,抽滤,鼓风干燥得到晶型I阿普唑仑81.6g,收率81.6%,纯度99.93%。
实施例3:
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5%)100g,95%乙醇800ml,加热回流溶解,降温,在55℃搅拌下加入0.6g晶型I阿普唑仑的晶种,控制降温速率5~8℃/h,搅拌降温至-3℃,抽滤,鼓风干燥得到晶型I阿普唑仑83.2g,收率83.2%,纯度99.90%。
对比例1(不加入晶种):
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5%)100g,无水乙醇700ml,加热回流溶解,降温,控制降温速率5~8℃/h,搅拌降温至-3℃,抽滤,鼓风干燥得到阿普唑仑晶型I和晶型Ⅲ的混合晶型(晶型Ⅲ占20~30%),收率82.5%。
对比例2(高温下加入晶种):
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5%)100g,无水乙醇700ml,加热回流溶解,降温,在65℃搅拌下加入0.5g晶型I阿普唑仑的晶种,控制降温速率5~8℃/h,搅拌降温至-3℃,抽滤,鼓风干燥得到阿普唑仑晶型I和晶型Ⅲ的混合晶型(晶型Ⅲ占10~15%)。
对比例3(低温下加入晶种):
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5%)100g,无水乙醇700ml,加热回流溶解,降温,在40℃搅拌下加入0.5g晶型I阿普唑仑的晶种,控制降温速率5~8℃/h,搅拌降温至-3℃,抽滤,鼓风干燥得到阿普唑仑晶型I和晶型Ⅲ的混合晶型(晶型Ⅲ占8~12%)。
对比例4(快速降温):
向1000ml反应瓶中投入阿普唑仑粗品(HPLC纯度90.5%)100g,无水乙醇700ml,加热回流溶解,降温,在55℃搅拌下加入0.5g晶型I阿普唑仑的晶种,控制降温速率15℃/h,搅拌降温至-3℃,抽滤,鼓风干燥得到晶型I阿普唑仑83.5g,收率83.5%,HPLC纯度97.36%。
从本发明与对比例1-4的比较可以看出:只有在55℃左右加入晶型I阿普唑仑的晶种,才能得到阿普唑仑晶型I,否则不加晶种,或者过早、过晚加入晶种,都容易导致混晶。如果不控制降温速率,则产品的纯度降低。