CN111792999B - 一种二元萘胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种二元萘胺类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111792999B
CN111792999B CN202010619406.3A CN202010619406A CN111792999B CN 111792999 B CN111792999 B CN 111792999B CN 202010619406 A CN202010619406 A CN 202010619406A CN 111792999 B CN111792999 B CN 111792999B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
primary amine
dinaphthylamine
amine compound
molar ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010619406.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111792999A (zh
Inventor
陈修文
徐盛挺
师建毅
李雅雯
罗小利
杨志海
邓亦秋
李亦彪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangmen Zhuanyi Information Technology Co ltd
Original Assignee
Wuyi University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuyi University filed Critical Wuyi University
Priority to CN202010619406.3A priority Critical patent/CN111792999B/zh
Publication of CN111792999A publication Critical patent/CN111792999A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111792999B publication Critical patent/CN111792999B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/58—Naphthylamines; N-substituted derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/18—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings or from amines having nitrogen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种二元萘胺类化合物及其制备方法与应用，所述二元萘胺类化合物的化学通式如下式I所示：
Figure DDA0002562501740000011
其中，R1选自取代或未取代的苄胺、取代或未取代的苯乙胺；R2和R3分别独立的选自氢、烷基或苯基。将二羟基萘类化合物、伯胺类化合物、催化剂、弱酸盐、氢源和水混合，在加热条件下反应，得到所述二元萘胺类化合物。本发明方案的化合物结构新颖，具有高的生物活性；该类化合物对人白血病细胞K562、人早幼粒急性白血病细胞HL60、BGC‑823细胞和人宫颈癌Hela细胞具有良好的抑制作用，因此，该类化合物既作为抗肿瘤试剂用于体外抗肿瘤活性筛选中，也可用于防治肿瘤的药物制备中。

Description

一种二元萘胺类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及合成技术领域，具体涉及二元萘胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
萘胺类化合物在药物化学、电子性能材料等多方面均有着广泛应用，如(a)舍曲林，于1990年首次在英国上市，被批准为预防忧郁症复发的唯一药物，无镇静或兴奋作用，无抗胆碱或单胺氧化酶抑制作用，能改善顺应性作用；(b)N-苯基-1-萘胺(N-phenyl-1-naphthylamine,1-NPN)是一种新型的空穴传输材料，该材料具有良好的热稳定性，可成为有机电致发光材料或蓝色发光材料。其中，舍曲林和NPN的结构式如下：
Figure BDA0002562501720000011
萘胺类化合物的广泛应用引起了人们对新型结构的萘胺类化合物开发及其工艺合成的研究浓厚兴趣。现有技术中，萘胺类化合物通常采用的是芳基卤代物与含氮化合物进行偶联反应制备，即铜催化的改善乌尔曼反应和钯催化的布赫瓦尔德-哈特维希反应，这两种反应以芳基卤代化合物为底物，需要铜或钯作为催化剂，这类纯金属催化剂价格较为昂贵且催化过程中使用的溶剂多为甲苯等有机溶剂，具有较强的毒性、挥发性和难以回收等缺点，且易对环境造成污染及对人体造成伤害。
随着环境污染逐渐加剧，绿色化学理念也逐步成为了社会发展的重要趋势。为契合绿色化学理念，科研工作者首先需要不断探索使用对环境友好的反应溶剂，毫无疑问，安全、绿色且廉价易得的水是最可考虑的，也是最经济环保的溶剂。因此，以水为反应介质为合成萘胺类化合物来探寻最优反应条件和合成效率高的方法对于萘胺类化合物及其应用工业均具有重要意义。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种二元萘胺类化合物，该类化合物结构新颖且具有较高的生物活性。
本发明还提出一种二元萘胺类化合物的绿色制备方法。
本发明还提出上述化合物的应用。
根据本发明的第一方面实施方式的二元萘胺类化合物，所述二元萘胺类化合物的化学通式如下式I所示：
Figure BDA0002562501720000021
其中，R1选自取代或未取代的苄胺、取代或未取代的苯乙胺；R2和R3分别独立的选自氢、烷基或苯基。
根据本发明的一些实施方式，所述取代的取代基选自卤素或烷氧基；优选地，所述取代基选自氟或甲氧基。
根据本发明的一些实施方式，所述烷基选自1～4个碳原子的烷基；优选地，所述烷基为甲基。
根据本发明实施方式的化合物，至少具有如下有益效果：本发明方案的化合物结构新颖，具有高的生物活性；该类化合物对人白血病细胞K562、人早幼粒急性白血病细胞HL60、BGC-823细胞和人宫颈癌Hela细胞具有良好的抑制作用，因此，该类化合物既作为抗肿瘤试剂用于体外抗肿瘤活性筛选中，也可用于防治肿瘤的药物制备中。
根据本发明的第二方面实施方式的制备方法，包括以下步骤：
将二羟基萘类化合物、伯胺类化合物、催化剂、弱酸盐、氢源和水混合，在加热条件下反应，得到所述二元萘胺类化合物；其中，所述伯胺类化合物选自R1-NH2或
Figure BDA0002562501720000022
R1选自取代或未取代的苄胺、取代或未取代的苯乙胺；R2和R3分别独立的选自氢、烷基或苯基。
上述制备过程中，反应方程式如下：
Figure BDA0002562501720000031
根据本发明的一些实施方式，所述加热条件的温度是在80～160℃之间；优选为100～150℃；更优选为100～120℃。
根据本发明的一些实施方式，所述反应的时间为1～24h；优选为3～18h；更优选为14～17h。
根据本发明的一些实施方式，所述二羟基萘类化合物选自以下结构式中的至少一种：
Figure BDA0002562501720000032
根据本发明的一些实施方式，所述弱酸盐选自亚硫酸氢盐或焦亚硫酸氢盐中的至少一种；优选地，所述弱酸盐选自钾盐、钠盐或铵盐中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述氢源选自醇、有机酸、有机酸盐或氢气中的至少一种；优选地，所述醇选自1～4个碳的醇；更优选地，所述醇选自甲醇或异丙醇；优选地，所述有机酸或有机酸盐中含有1～4个碳；更优选地，所述有机酸选自甲酸。
根据本发明的一些实施方式，所述催化剂选自Pd/C、PdCl2、Pd(PPh3)4或Pd(dba)2中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述伯胺类化合物与水的摩尔比为1:(10～20)；优选为1:(10～15)；更优选为1:10。
根据本发明的一些实施方式，所述伯胺类化合物和弱酸盐的摩尔比为1：(0.5～2)；优选为1：(1～2)；更优选为1:(1.5～2)。
根据本发明的一些实施方式，所述伯胺类化合物和氢源的摩尔比为1：(1～4)；优选为1：(1～2)。
根据本发明的一些实施方式，所述伯胺类化合物和催化剂的摩尔比为1:(0.03～0.20)；优选为1：(0.03～0.10)；更优选为1：(0.03～0.50)。
根据本发明的一些实施方式，所述伯胺类化合物和二羟基萘类化合物的摩尔比为(1～5)：(1～5)；优选为(2～4)：(2～5)。
根据本发明的一些实施方式，所述制备方法还包括对反应后的产物进行提纯处理的步骤；优选地，所述提纯为柱层析提纯；更优选地，所述提纯处理包括：稀释反应液，过滤，减压旋蒸除去溶剂得粗产物，再将粗产物通过柱层析提纯；进一步优选地，所述柱层析提纯所用的洗脱液为石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物；更进一步优选地，所述石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为(0.5～50)：(0～20)：1。
根据本发明实施方式的制备方法，至少具有如下有益效果：本发明方案制备过程中以水为溶剂，无需使用有机溶剂，制备条件温和、绿色环保、步骤简单、操作安全、原料廉价易得，该制备方法选择性好且原子经济性高，能够良好的符合绿色化学发展理念。
根据本发明第三方面实施方式的应用，上述化合物在制备抗肿瘤筛选试剂或抗肿瘤药物中的应用。
根据本发明的一些实施方式，所述肿瘤包括白血病、胃癌和/或宫颈癌。
根据本发明第三方面实施方式的应用，上述化合物在人白血病细胞K562、人早幼粒急性白血病细胞HL60、胃癌细胞BGC-823和/或人宫颈癌细胞Hela抑制剂制备中的应用。
根据本发明实施方式的应用，至少具有如下有益效果：本发明制备的二元萘胺类化合物物对K562细胞、HL-60细胞、HeLa细胞、BGC-823细胞具有一定的抑制作用，表明了其具有一定的抗肿瘤细胞活性，在抗肿瘤细胞药物中具有潜在应用价值。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为本发明实施例1所得化合物3a的氢谱图；
图2为本发明实施例1所得化合物3a的碳谱图；
图3为本发明实施例2所得化合物3b的氢谱图；
图4为本发明实施例2所得化合物3b的碳谱图；
图5为本发明实施例3所得化合物3c的氢谱图；
图6为本发明实施例3所得化合物3c的碳谱图；
图7为本发明实施例4所得化合物3d的氢谱图；
图8为本发明实施例4所得化合物3d的碳谱图；
图9为本发明实施例5所得化合物3e的氢谱图；
图10为本发明实施例5所得化合物3e的碳谱图；
图11为本发明实施例6所得化合物3f的氢谱图；
图12为本发明实施例6所得化合物3f的碳谱图；
图13为本发明实施例7所得化合物3g的氢谱图；
图14为本发明实施例7所得化合物3g的碳谱图；
图15为本发明实施例7所得化合物3h的氢谱图；
图16为本发明实施例7所得化合物3h的碳谱图。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
本发明的实施例一为：一种二元萘胺类化合物，N2,N7-diphenethylnaphthalene-2,7-diamine(3a)具有如下结构：
Figure BDA0002562501720000051
N2,N7-diphenethylnaphthalene-2,7-diamine(3a)的制备方法如下：
在反应容器中，将2,7-二萘酚(2mmol,0.32g)、苯乙胺(3mmol,0.36g)、Pd/C(0.1mol,0.01g)、硫酸氢钾(1mmol,0.14g)、甲酸铵(4mmol,0.25g)、水(10mL)混合均匀，在80℃下反应24小时，反应结束后冷却至室温，过滤、减压旋蒸除去未反应物即得到粗产物，粗产物经过柱层析提纯即得到N2,N7-diphenethylnaphthalene-2,7-diamine，即化合物3a。化合物3a为黄色油状，产率为72％。
反应路线如下：
Figure BDA0002562501720000052
所得化合物3a的氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.38–7.34(m,4H),7.30–7.27(m,6H),6.71(s,2H),6.61(d,J＝8.6Hz,2H),3.52(t,J＝7.0Hz,4H),3.01(t,J＝7.0Hz,4H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ146.2,139.4,136.9,128.9,128.8,128.6,126.4,121.7,114.0,103.5,45.1,35.4.
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测定所得化合物3a的分子量：C26H27N2[M+H]+的理论值(Calcd)：367.2169；实际测得值(found)：367.2167。
本发明的实施例二为：一种二元萘胺类化合物，N2,N7-bis(4-fluorophenethyl)naphthalene-2,7-diamine(3b)具有如下结构：
Figure BDA0002562501720000061
N2,N7-bis(4-fluorophenethyl)naphthalene-2,7-diamine(3b)的制备方法如下：
在反应容器中，将2,7-二萘酚(2mmol,0.32g)、4-氟苯乙胺(3mmol,0.42g)、PdCl2(0.1mol,0.02g)、亚硫酸氢钠(2mmol,0.21g)、异丙醇(4mmol,0.24g)、水(10mL)混合均匀，在160℃下反应3小时，反应结束后冷却至室温，过滤、减压旋蒸除去未反应物即得到粗产物，粗产物经过柱层析提纯即得到N2,N7-bis(4-fluorophenethyl)naphthalene-2,7-diamine(3b)，即化合物3b。化合物3b为黄色油状，产率为68％。
反应路线如下：
Figure BDA0002562501720000062
所得化合物3b的氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.29–7.21(m,4H),7.09(dd,J＝10.7,6.5Hz,4H),6.78(s,2H),6.67(dd,J＝8.6,1.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.52(t,J＝7.0Hz,4H),2.99(t,J＝7.0Hz,4H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.7(d,J＝244.2Hz),146.2,137.1,135.2(d,J＝2.9Hz),130.3(d,J＝8.0Hz),128.9,121.8,115.5(d,J＝21.1Hz),114.2,103.6,45.2,34.6.
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测定所得化合物3b的分子量：C26H25F2N2[M+H]+的理论值(Calcd)：403.1980；实际测得值(found)：403.1968。
本发明的实施例三为：一种二元萘胺类化合物，N2,N7-bis(4-methoxyphenethyl)naphthalene-2,7-diamine(3c)，具有如下结构：
Figure BDA0002562501720000063
N2,N7-bis(4-methoxyphenethyl)naphthalene-2,7-diamine(3c)的制备方法如下：
在反应容器中，将2,7-二萘酚(2mmol,0.32g)、2-(4-甲氧基苯基)乙胺(4mmol,0.60g)、Pd(PPh3)4(0.2mmol,0.23g)、焦亚硫酸钠(3mmol,0.57g)、甲酸钠(5mmol,0.34g)、水(10mL)混合均匀，在100℃下反应4小时，反应结束后冷却至室温，过滤、减压旋蒸除去未反应物即得到粗产物，粗产物经过柱层析提纯即得到N2,N7-bis(4-fluorophenethyl)naphthalene-2,7-diamine(3c)，即化合物3c。化合物3c为黄色油状，产率为75％。
反应路线如下：
Figure BDA0002562501720000071
所得化合物3c的氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.78(s,1H),6.66(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.52(t,J＝7.0Hz,2H),2.98(t,J＝7.0Hz,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.3,146.4,137.1,131.5,129.9,128.9,121.7,114.2,114.1,103.6,55.4,45.4,34.5.
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测定所得化合物3c的分子量：C28H31N2O2[M+H]+的理论值(Calcd)：427.2380；实际测得值(found)：427.2391。
本发明的实施例四为：一种二元萘胺类化合物，N2,N6-bis(4-methylphenethyl)naphthalene-2,6-diamine(3d)，具有如下结构：
Figure BDA0002562501720000072
N2,N6-bis(4-methylphenethyl)naphthalene-2,6-diamine(3d)的制备方法如下：
在反应容器中，将2,6-二萘酚(2mmol,0.32g)、2-(4-甲基苯基)乙胺(3mmol,0.70g)、Pd(dba)2(0.3mmol,0.17g)、焦亚硫酸钾(2mmol,0.44g)、甲醇(4mmol,0.13g)、水(10mL)混合均匀，在100℃下反应14小时，反应结束后冷却至室温，过滤、减压旋蒸除去未反应物即得到粗产物，粗产物经过柱层析提纯即得到N2,N6-bis(4-methylphenethyl)naphthalene-2,6-diamine(3d)，即化合物3d。化合物3d为棕色油状，产率为67％。
反应路线如下：
Figure BDA0002562501720000081
所得化合物3d的氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.31–7.21(m,8H),6.78(d,J＝1.8Hz,2H),6.66(dd,J＝8.3,2.0Hz,2H),3.55(t,J＝6.7Hz,4H),3.02(t,J＝6.7Hz,4H),2.44(s,6H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ146.3,137.0,136.4,136.0,129.4,128.8,121.7,114.2,103.6,45.3,34.9,21.2。
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测定所得化合物3d的分子量：C28H31N2[M+H]+的理论值(Calcd)：395.2482；实际测得值(found)395.2493。
本发明的实施例五为：一种二元萘胺类化合物，N2,N6-dibenzylnaphthalene-2,6-diamine(3e)，具有如下结构：
Figure BDA0002562501720000082
N2,N6-dibenzylnaphthalene-2,6-diamine(3e)的制备方法如下：
在反应容器中，将2,6-二萘酚(2mmol,0.32g)、苯甲胺(2mmol,0.21g)、Pd/C(0.2mmol,0.02g)、亚硫酸铵(3mmol,0.35g)、甲酸(6mmol,0.28g)、水(10mL)混合均匀，在120℃下反应4小时，反应结束后冷却至室温，过滤、减压旋蒸除去未反应物即得到粗产物，粗产物经过柱层析提纯即得到N2,N6-dibenzylnaphthalene-2,6-diamine(3e)，即化合物3e。化合物3e为棕色油状，产率为67％。
反应路线如下：
Figure BDA0002562501720000083
所得化合物3e的氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝7.4Hz,4H),7.37(t,J＝7.5Hz,4H),7.32(d,J＝7.3Hz,2H),6.76–6.67(m,2H),4.43(s,4H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.6,138.8,136.6,128.9,128.7,127.9,127.4,122.3,114.4,104.5,48.8。
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测定所得化合物3e的分子量：C24H23N2[M+H]+的理论值(Calcd)：339.1856；实际测得值(found)：339.1868。
本发明的实施例六为：一种二元萘胺类化合物，1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]quinoxaline(3f)，具有如下结构式：
Figure BDA0002562501720000091
1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]quinoxaline(3f)的制备方法如下：
在反应容器中，将2,3-二萘酚(2mmol,0.32g)、乙二胺(3mmol,0.18g)、Pd(PPh3)4(0.4mmol,0.46g)、亚硫酸氢钠(4mmol,0.42g)、甲酸钠(8mmol,0.54g)、水(10mL)混合均匀，在150℃下反应15小时，反应结束后冷却至室温，过滤、减压旋蒸除去未反应物即得到粗产物，粗产物经过柱层析提纯即得到1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]quinoxaline(3f)，即化合物3f。化合物3f为棕色油状，产率为72％。
反应路线如下：
Figure BDA0002562501720000092
所得化合物3f的氢谱图和碳谱图分别如图11和图12所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝6.1,3.3Hz,2H),7.14(dd,J＝6.2,3.2Hz,2H),6.81(s,2H),3.51(s,4H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ135.1,129.0,125.1,122.5,107.9,41.1。
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测定所得化合物3g的分子量：C12H13N2[M+H]+的理论值(Calcd)：185.1073；实际测得值(found)：185.1066。
本发明的实施例七为：一种二元萘胺类化合物，2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]quinoxaline(3g)，具有如下结构：
Figure BDA0002562501720000101
2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]quinoxaline(3g)的制备方法如下：
在反应容器中，将2,3-二萘酚(2mmol,0.32g)、1,2-丙二胺(4mmol,0.30g)、Pd/C(0.4mol,0.04g)、亚硫酸氢钾(2mmol,0.24g)、甲酸铵(5mmol,0.32g)、水(10mL)混合均匀，在120℃下反应7小时，反应结束后冷却至室温，过滤、减压旋蒸除去未反应物即得到粗产物，粗产物经过柱层析提纯即得到2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]quinoxaline(3g)，即化合物3g。化合物3g为棕色油状，产率为66％。
反应路线如下：
Figure BDA0002562501720000102
所得化合物3g的氢谱图和碳谱图分别如图13和图14所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52–7.43(m,2H),7.17–7.12(m,2H),6.80(d,J＝1.7Hz,2H),3.64(ddd,J＝8.6,6.3,3.0Hz,1H),3.40(dd,J＝10.6,3.1Hz,1H),3.15(dd,J＝10.6,8.5Hz,1H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ135.1,134.8,129.0,128.9,125.2,125.1,122.5,122.4,107.6,107.4,47.9,45.7,19.9。
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测定所得化合物3g的分子量：C13H15N2[M+H]+的理论值(Calcd)：199.1230；实际测得值(found)：199.1222。
本发明的实施例八为：一种二元萘胺类化合物，2,3-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]quinoxaline(3h)，具有如下结构：
Figure BDA0002562501720000103
2,3-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]quinoxaline(3h)的制备方法如下：
在反应容器中，将2,3-二萘酚(5mmol,1.3g)、1,2-二苯基乙二胺(2mmol,0.42g)、PdCl2(0.1mol,0.02g)、焦亚硫酸钠(2mmol,0.38g)、甲酸钠(6mmol,0.41g)、水(10mL)混合均匀，在150℃下反应18小时，反应结束后冷却至室温，过滤、减压旋蒸除去未反应物即得到粗产物，粗产物经过柱层析提纯即得到2,3-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]quinoxaline(3h)，即化合物3h。化合物3h为棕色油状，产率为65％。
反应路线如下：
Figure BDA0002562501720000111
所得化合物3h的氢谱图和碳谱图分别如图15和图16所示，结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52–7.43(m,2H),7.17–7.12(m,2H),6.80(d,J＝1.7Hz,2H),3.64(ddd,J＝8.6,6.3,3.0Hz,1H),3.40(dd,J＝10.6,3.1Hz,1H),3.15(dd,J＝10.6,8.5Hz,1H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ139.8,135.0,128.9,128.3,128.1,127.9,125.3,122.8,107.6,62.1。
通过电喷雾电离(ESI)的高分辨质谱(HRMS)测定所得化合物3h的分子量：C24H21N2[M+H]+的理论值(Calcd)：337.1699；实际测得值(found)：337.1693。
对实施例1-8所得产物进行抗肿瘤细胞活性测试。
(1)测试方法：将各化合物配制成100μg·mL-1的甲醇溶液，阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-FU)和多烯紫杉醇(docetaxol)分别配成100μg·mL-1的DMSO溶液，分别以甲醇和DMSO溶剂为空白对照，采用MTT法测试各化合物对K562细胞、HL-60细胞、HeLa细胞、BGC-823细胞的抑制作用。
(2)细胞培养液的配制：将一袋RPMI-1640培养基粉末(Net wt 10.4g)倒入干净的烧杯中，用900mL超净水将其溶解，并加入100mg·mL-1的链霉素1mL、青霉素0.5mL及NaHCO32g。磁力搅拌均匀后，于超净台中用已高压灭菌的蔡氏(Zeiss)滤器经0.22μm滤膜过滤除菌，滤液直接保存于湿热灭菌后的玻璃瓶中(450mL/瓶)。培养基使用前，取冷冻保藏的血清，56℃灭活30min后，加入已配好RPMI-1640培养液中(450mL培养基中加入50mL血清)，轻轻摇匀后，加盖，用锡箔纸封口，于4℃冰箱中保存。MTT溶液配制：50mg的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)粉末溶解于10mL的PBS溶液中，用0.22μm的滤膜过滤，于4℃冰箱中保存。
(3)抗肿瘤活性测试：分别取生长对数期的K562细胞、HL-60细胞、HeLa细胞、BGC-823细胞，于4℃、3000rpm离心机上离心3min，吸去上清液，加入新鲜的RPMI-1640培养基稀释成1×105个/毫升的细胞悬液。每孔200μL接种于96孔板中，于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养1h后，每孔各加样品溶液2μL，每个样品设3个平行孔，另设两组各三孔的空白对照，加样后以相同条件培养24h。24h后，在光学显微镜下观察细胞有无形态变化，初步判断样品有无细胞毒活性，必要时进行拍照。每孔加入5mg·mL-1的MTT溶液各20μL，培养箱中继续培养4h。取出96孔板离心(4℃、2000rpm，20min)除去上清液，每孔各加150μL DMSO，充分振荡使紫色沉淀物完全溶解。在酶标仪上于570nm下测定其光密度OD值，每组样品取平均值并按IR％＝(OD空白-OD样品)/OD空白×100％公式计算抑制率(IR％)。
利用MTT法测试化合物3a-3h对四种肿瘤细胞的增殖抑制活性，结果如下表1所示：
表1化合物3a-3h对四种肿瘤细胞的增殖抑制活性的MTT法测试结果
Figure BDA0002562501720000121
从表1中可以看出，本发明制备的二元萘胺类化合物物对K562细胞、HL-60细胞、HeLa细胞、BGC-823细胞均具有一定的抑制作用，表明了其具有一定的抗肿瘤细胞活性，在抗肿瘤细胞药物中具有潜在应用价值。其中，化合物如3e、3g、3h对K562细胞的增值抑制作用与现有药物5-氟尿嘧啶、多烯紫杉醇相当。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (16)

1.一种二元萘胺类化合物，其特征在于：所述二元萘胺类化合物的结构如下式之一所示：
Figure FDA0003646864800000011
2.一种如权利要求1所述的二元萘胺类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将二羟基萘类化合物、伯胺类化合物、催化剂、弱酸盐、氢源和水混合，在加热条件下反应，得到所述二元萘胺类化合物；其中，所述伯胺类化合物选自R1-NH2，R1-NH2选自取代或未取代的苄胺、取代或未取代的苯乙胺；所述取代的取代基选自氟、甲氧基或甲基；
二羟基萘类化合物选自以下结构式中的至少一种：
Figure FDA0003646864800000012
所述催化剂选自Pd/C、PdCl2、Pd(PPh3)4或Pd(dba)2中的至少一种；所述氢源选自醇、有机酸、有机酸盐或氢气中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述加热条件的温度是在80～160℃之间。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述加热条件的温度是在100～150℃之间。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述加热条件的温度是在100～120℃之间。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述伯胺类化合物和二羟基萘类化合物的摩尔比为(1～5)：(1～5)。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述伯胺类化合物和二羟基萘类化合物的摩尔比为(2～4)：(2～5)。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述伯胺类化合物和催化剂的摩尔比为1：(0.03～0.50)。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述伯胺类化合物和催化剂的摩尔比为1:(0.03～0.20)。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述伯胺类化合物和催化剂的摩尔比为1：(0.03～0.10)。
11.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述弱酸盐选自亚硫酸氢盐或焦亚硫酸氢盐中的至少一种。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述弱酸盐选自钾盐、钠盐或铵盐中的至少一种。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述伯胺类化合物和弱酸盐的摩尔比为1：(0.5～2)。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述伯胺类化合物和弱酸盐的摩尔比为1：(1～2)。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：所述伯胺类化合物和弱酸盐的摩尔比为1:(1.5～2)。
16.如权利要求1所述的化合物在人白血病细胞K562、人早幼粒急性白血病细胞HL60、胃癌细胞BGC-823和/或人宫颈癌细胞Hela抑制剂制备中的应用。
CN202010619406.3A 2020-06-30 2020-06-30 一种二元萘胺类化合物及其制备方法与应用 Active CN111792999B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010619406.3A CN111792999B (zh) 2020-06-30 2020-06-30 一种二元萘胺类化合物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010619406.3A CN111792999B (zh) 2020-06-30 2020-06-30 一种二元萘胺类化合物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111792999A CN111792999A (zh) 2020-10-20
CN111792999B true CN111792999B (zh) 2022-08-09

Family

ID=72809921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010619406.3A Active CN111792999B (zh) 2020-06-30 2020-06-30 一种二元萘胺类化合物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111792999B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103193601A (zh) * 2013-04-11 2013-07-10 山东大学 2-苯基萘衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103193601A (zh) * 2013-04-11 2013-07-10 山东大学 2-苯基萘衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"1557442-57-5/rn";Acs;《stn registry数据库》;20140227;1 *
"Metal-free tandem cyclization/hydrosilylation to construct tetrahydroquinoxalines";Xu, L. , et al.;《Green Chemistry》;20171103(第2期);403-411 *
Dahms, Benedikt et al.,."2. Synthesis of Optically Pure Arylamine Derivatives by Using the Bucherer Reaction".《ChemistrySelect 》.2017,第2卷(第21期), *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111792999A (zh) 2020-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Brand et al. Synthesis of 1-[(Triisopropylsilyl) ethynyl]-1λ3, 2-benziodoxol-3 (1H)-one and Alkynylation of Indoles, Thiophenes, and Anilines
CN109651333B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物及其制备方法和应用
CN111792999B (zh) 一种二元萘胺类化合物及其制备方法与应用
CN111471046B (zh) 一种咔唑吲哚醌衍生物及其制备方法和应用
CN110511214B (zh) 二胺基取代芳杂环类化合物及其制备方法和应用
CN109293550B (zh) 一种含三氟甲基3，6’-非对称双吲哚化合物及其合成方法
CN114436918B (zh) 环丁-1-烯胺类化合物及其制备方法和在药物中的应用
CN113444101B (zh) 环戊环并色满酮拼接双螺环茚二酮氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用
CN113480468B (zh) 一种可见光催化合成异靛蓝衍生物的方法
CN114989178A (zh) 一种螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物及其制备方法和应用
Agnes et al. Crystal structure analyses facilitate understanding of synthesis protocols in the preparation of 6, 6′-dibromo-substituted BINOL compounds
CN107235969B (zh) 合成六氢吡啶-2,3-并吲哚-2-酮骨架化合物的关键中间体及其制备方法及应用
CN110872291B (zh) 一种四氢吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN111039844A (zh) 多取代芳基吡咯化合物
CN111574413A (zh) 一种2-氨甲基吡啶与dmf-dma作为胺源的磺酰脒的制备方法
Seidel et al. Fluorene Derivatives Bearing Halogenomethyl Groups: Synthesis, Molecular Structures, and Halogen/Hydrogen Bonding Patterns in the Crystalline State
CN111454170B (zh) 一种乙酰苯胺类化合物及其制备方法和应用
CN113956232B (zh) 一种喹啉联吲哚化合物及其制备方法和应用
CN113372298B (zh) 一种2-碘-3-胺基萘醌化合物的制备方法
CN103804273A (zh) 氧化吲哚与茚三酮双季碳拼接衍生物及其制备方法
CN115054599B (zh) 2-氨基吲哚类化合物在抗肿瘤药物中的应用
CN112125843B (zh) 一种3-羟甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉酮化合物的制备方法
CN112979529B (zh) 一种芳香胺吲哚萘醌衍生物及其制备方法
CN111349094B (zh) 一种6H-咪唑[4,5,1-ij]并喹诺酮及其合成方法和应用
CN108129479B (zh) 一种5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240411

Address after: 529000, 2nd Floor, No.6 Nanchang Village, Encheng Industrial Fourth Road, Enping City, Jiangmen City, Guangdong Province (Information Declaration System)

Patentee after: Jiangmen Zhuanyi Information Technology Co.,Ltd.

Country or region after: China

Address before: No.22, Dongcheng village, Pengjiang district, Jiangmen City, Guangdong Province

Patentee before: WUYI University

Country or region before: China