CN110872291B - 一种四氢吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种四氢吡啶并嘧啶类化合物。本发明所述四氢吡啶并嘧啶类化合物对受试人癌K562、HL‑60、HeLa、BGC‑823细胞具有良好的抑制作用，该类化合物既作为抗肿瘤试剂用于体外抗肿瘤活性筛选中，也可用于防治肿瘤的药物中。本发明还公开了所述四氢吡啶并嘧啶类化合物的制备方法，本发明所述制备方法可以实现邻氨基吡啶甲醇底物与不同的脒盐以中等到良好收率的四氢吡啶并嘧啶类化合物的合成，产物可广泛应用于生物医药和功能性材料领域。反应无需额外的氧化剂以及惰性气体保护，原料绿色且廉价易得，操作简单，具有较高的原子经济性。本发明还公开了所述四氢吡啶并嘧啶类化合物在制备抗肿瘤试剂或防治肿瘤药物中的应用。

Description

一种四氢吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体涉及一种四氢吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
四氢吡啶并嘧啶是大量生物碱和功能性分子的核心结构单元，展现出非常好的生物和药物活性，如下式(1)～(3)所示化合物。
Figure BDA0002289936130000011
一般来说，目前的合成方法是将喹唑啉在高压氢气条件下，氢化形成得到我们的目标氢化产物，如下式：
Figure BDA0002289936130000012
关于此类化合物的合成可以通过吡啶并嘧啶类化合物的高压氢化所实现。但是，该策略需要对吡啶并嘧啶进行预制备，而且相关的合成方法非常受限。因此，如何在温和条件下直接有效的合成此类半饱和杂环化合物仍然是有待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种四氢吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种四氢吡啶并嘧啶类化合物，结构式如式3所示：
Figure BDA0002289936130000021
式中，R1、R2为相同或者不相同的苯基、甲基、乙基、甲氧基、卤素取代基或氢。
优选地，所述四氢吡啶并嘧啶类化合物的结构式如下(3a)～(3g)所示：
Figure BDA0002289936130000022
本发明的目的还在于提供所述四氢吡啶并嘧啶类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0002289936130000023
在反应器中加入式1所示化合物和式2所示化合物，加入金属催化剂、碱和溶剂，在氮气保护下，在70～160℃反应8～24小时，冷却，纯化，得所述四氢吡啶并嘧啶类化合物。
醇类物质是大自然中廉价易得的生物质资源，醇的脱氢环化反应是醇资源高效转化的方法之一，该合成策略通过过渡金属等催化剂催化醇类化合物脱氢，形成醛或酮，与亲核试剂反应形成亚胺或烯烃等中间体，最后实现环化。该合成方法相对现有的四氢吡啶并嘧啶类化合物的合成方法而言，具有高效、经济、绿色等特点，且选择性好且原子经济性高、所述冷却为冷却至室温，优选为20～30℃，所述反应器优选为schlenk管(史兰克管)。
优选地，所述纯化为将冷却后的反应液经过减压蒸馏去除溶剂，用薄层析分离纯化即得四氢吡啶并嘧啶类化合物；展开剂为石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为：石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝(0.5～50)：(0～20)：1。
优选地，所述式1所示化合物和式2所示化合物的摩尔比为：式1所示化合物：式2所示化合物＝0.5～1:1。
优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇与叔戊醇的混合液，所述甲醇、乙醇或异丙醇与叔戊醇的体积比为：甲醇、乙醇或异丙醇：叔戊醇＝1～2：1；所述式1所示化合物与溶剂的摩尔体积比为：1/(2～6)mol/L。
优选地，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的至少一种。优选地，所述式1所示化合物与碱的物质的量之比为：式1所示化合物：碱＝1:0.2～2。
优选地，所述金属催化剂为醋酸钯、双三苯基膦二氯化钯、三氯化铱、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体、十二羰基三钌和环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II)中的至少一种。优选地，所述催化剂的加入量为式1所示化合物物质的量的1～3％。
本发明的目的还在于提供所述四氢吡啶并嘧啶类化合物在制备抗肿瘤试剂或防治肿瘤药物中的应用。优选地，所述抗肿瘤试剂为抗人癌K562、HL-60、HeLa或BGC-823细胞的试剂。
本发明的目的还在于提供一种药物组合物，包含上述所述四氢吡啶并嘧啶类化合物。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种四氢吡啶并嘧啶类化合物。本发明所述四氢吡啶并嘧啶类化合物对受试人癌K562、HL-60、HeLa、BGC-823细胞具有良好的抑制作用，该类化合物既作为抗肿瘤试剂用于体外抗肿瘤活性筛选中，也可用于防治肿瘤的药物中。本发明还提供了所述四氢吡啶并嘧啶类化合物的制备方法，本发明所述制备方法可以实现邻氨基吡啶甲醇底物与不同的脒盐以中等到良好收率的四氢吡啶并嘧啶类化合物的合成，产物可广泛应用于生物医药和功能性材料领域。反应无需额外的氧化剂以及惰性气体保护，原料绿色且廉价易得，操作简单，具有较高的原子经济性。醇类化合物的脱氢环化策略为多氮杂环构建提供更绿色、高效的途径。
附图说明
图1为式3a所示化合物的氢谱图；
图2为式3a所示化合物的碳谱图；
图3为式3b所示化合物的氢谱图；
图4为式3b所示化合物的碳谱图；
图5为式3c所示化合物的氢谱图；
图6为式3c所示化合物的碳谱图；
图7为式3d所示化合物的氢谱图；
图8为式3d所示化合物的碳谱图；
图9为式3e所示化合物的氢谱图；
图10为式3e所示化合物的碳谱图；
图11为式3f所示化合物的氢谱图；
图12为式3f所示化合物的碳谱图；
图13为式3g所示化合物的氢谱图；
图14为式3g所示化合物的碳谱图.
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例所述四氢吡啶并嘧啶类化合物为2-苯基-四氢吡啶并嘧啶(式3a所示化合物)，制备方法包括以下步骤：在反应器中，加入1.0毫摩尔邻氨基吡啶甲醇和0.5毫摩尔苯甲脒，加入邻氨基吡啶甲醇物质的量的1％的十二羰基三钌，再加入邻氨基吡啶甲醇物质的量的50％的碳酸铯，加入1.5ml甲醇和1.5ml叔戊醇，在氮气气氛下，在70℃下搅拌反应24小时，反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过滤，减压旋蒸除去溶剂即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到式3a所示化合物(产率为81％)，该产物呈黄色油状。
Figure BDA0002289936130000051
式3a所示化合物氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：
δ8.17(d,J＝6.8Hz,2H),7.95(s,1H),7.27-7.42(m,3H),5.97(brs,1H),3.24(s,2H),2.61(t,J＝5.6Hz,2H),1.77-1.84(m,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)：
δ162.7,160.4,153.2,138.5,129.8,128.3,127.8,111.1,41.1,23.5,20.6；
将式3a所示化合物通过红外光谱仪(infrared spectrometer，IR(KBr))测定其红外吸收光谱结果发现，该化合物在3217,3071,2930,2858,1604,1650,1427,1365,1010,764,718cm-1处有特征吸收峰，表明了本实施例所述制备方法制得了带有目标官能团的产物。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization，ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer，HRMS)测定该化合物的分子量，C13H13N3[M+H]+:理论值(Calculated value，Calcd.):212.1182；实际测得值(found)：212.1188。
实施例2
本实施例所述四氢吡啶并嘧啶类化合物为2-(4-甲基-苯基)-四氢吡啶并嘧啶(式3b所示化合物)，所述制备方法包括以下步骤：在反应器中，加入0.5毫摩尔邻氨基吡啶甲醇和1.0毫摩尔对甲基苯甲脒，加入邻氨基吡啶甲醇物质的量的3％的环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II)，再加入邻氨基吡啶甲醇物质的量的100％的叔丁醇钾，加入1.5ml异丙醇和1.5ml叔戊醇，在150℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过滤，减压旋蒸除去溶剂即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到式3b所示化合物(产率为80％)，该产物呈黄色油状。
Figure BDA0002289936130000061
式3b所示化合物的氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：
δ8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.95(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),5.98(brs,1H),3.24(s,2H),2.57(t,J＝5.6Hz,2H),2.31(s,3H),1.78-1.82(m,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)：
δ162.7,160.4,153.2,139.8,135.7,129.0,127.7,110.9,41.1,23.5,21.4,20.6；
将式3b所示化合物通过红外光谱仪(infrared spectrometer，IR(KBr))测定其红外吸收光谱结果发现，该化合物在3220,3087,2922,2845,1601,1550,1420,1371,1322,1088,1057,1001,781,708cm-1处有特征吸收峰，表明了本实施例所述制备方法制得了带有目标官能团的产物。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization，ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer，HRMS)测定该化合物的分子量，C14H15N3[M+H]+:理论值(Calculated value，Calcd.):226.1339；实际测得值(found)：226.1331。
实施例3
本实施例所述四氢吡啶并嘧啶类化合物为2-(4-氯-苯基)-四氢吡啶并嘧啶(式3c所示化合物),制备方法包括以下步骤：在反应器中，加入1.0毫摩尔邻氨基吡啶甲醇和1.0毫摩尔4-氯-苯甲脒，加入邻氨基吡啶甲醇物质的量的3％的二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体(Catalyst，Cat.)，再加入邻氨基吡啶甲醇物质的量的50％的氢氧化钾，加入1.5ml乙醇和1.5ml叔戊醇，在氮气气氛下，在120℃下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过滤，减压旋蒸除去溶剂即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到式3c所示化合物(产率为78％)。
Figure BDA0002289936130000071
所得式3c所示化合物的氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示，结构表征数据如下：
Yellow solid,m.p:192-193℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)：
δ8.25(d,J＝7.6Hz,2H),8.03(s,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,2H),5.74(brs,1H),3.37(s,2H),2.68(t,J＝5.2Hz,2H),1.91-1.94(m,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)：
δ161.6,160.3,153.2,137.0,135.8,129.1,128.4,111.3,41.1,23.5,20.6；
将式3c所示化合物通过红外光谱仪(infrared spectrometer，IR(KBr))测定其红外吸收光谱结果发现，该化合物在3241,3068,2962,2857,1593,1550,1528,1415,1323,1167,1094,1015,980,786cm-1处有特征吸收峰，表明了本实施例所述制备方法制得了带有目标官能团的产物。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization，ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer，HRMS)测定该化合物的分子量，C13H12N3Cl[M+H]+:理论值(Calculated value，Calcd.):246.0793；实际测得值(found)：246.0787。
实施例4
本实施例所述四氢吡啶并嘧啶类化合物为2-(4-溴-苯基)-四氢吡啶并嘧啶(式3d所示化合物)，制备方法包括以下步骤：在反应器中，加入1.0毫摩尔邻氨基吡啶甲醇和1.0毫摩尔4-溴-苯甲脒，加入邻氨基吡啶甲醇物质的量的3％的醋酸钯(Catalyst，Cat.)，再加入邻氨基吡啶甲醇物质的量的50％的叔丁醇钠，加入1.5ml甲醇和1.5ml叔戊醇，在氮气气氛下，在110℃下搅拌反应16小时，反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过滤，减压旋蒸除去溶剂即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到式3d所示化合物(产率为75％)。
Figure BDA0002289936130000081
式3d所示化合物的氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示，结构表征数据如下：
White solid,m.p:140-142℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)：
δ8.19(d,J＝7.6Hz,2H),8.04(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H),5.43(brs,1H),3.42(s,2H),2.73(s,2H),1.96(s,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)：
δ161.7,160.3,153.2,137.4,131.4,129.4,124.4,111.4,41.1,23.5,20.6；
将式3d所示化合物通过红外光谱仪(infrared spectrometer，IR(KBr))测定其红外吸收光谱结果发现，该化合物在3231,3088,3005,2851,1610,1417,1363,1335,1081,1000,858,788cm-1处有特征吸收峰，表明了本实施例所述制备方法制得了带有目标官能团的产物。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization，ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer，HRMS)测定该化合物的分子量，C13H12N3Br[M+H]+:理论值(Calculated value，Calcd.):290.0287；实际测得值(found)：290.0276。
实施例5
本实施例所述四氢吡啶并嘧啶类化合物为2-(4-甲氧基-苯基)-四氢吡啶并嘧啶(式3e所示化合物)，制备方法包括以下步骤：在反应器中，加入0.5毫摩尔邻氨基吡啶甲醇和1.0毫摩尔4-甲氧基-苯甲脒，加入邻氨基吡啶甲醇物质的量的1％的叔丁醇钾(Catalyst，Cat.)，再加入邻氨基吡啶甲醇物质的量的50％的碳酸铯，加入1.0ml甲醇和1.0ml叔戊醇，在氮气气氛下，在150℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过滤，减压旋蒸除去溶剂即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到式3e所示化合物(产率为84％)。
Figure BDA0002289936130000091
式3e所示化合物的氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示，结构表征数据如下：
Yellow solid,m.p:135-137℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)：
δ8.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.97(s,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,2H),6.13(brs,1H),3.84(s,3H),3.27(s,2H),2.64(s,2H),1.85(s,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)：
δ162.4,161.1,160.4,153.2,131.3,129.2,113.6,110.4,55.3,41.1,23.5,20.7；
将式3e所示化合物通过红外光谱仪(infrared spectrometer，IR(KBr))测定其红外吸收光谱结果发现，该化合物在3215,2928,2851,1607,1541,1328,1240,1166,1034,837,791,678cm-1处有特征吸收峰，表明本实施例所述制备方法制得了带有目标官能团的产物。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization，ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer，HRMS)测定该化合物的分子量，C14H15N3O[M+H]+:理论值(Calculated value，Calcd.):242.1288；实际测得值(found)：242.1272。
实施例6
本实施例所述四氢吡啶并嘧啶类化合物为2-(4-三氟甲基-苯基)-四氢吡啶并嘧啶(式3f所示化合物)，制备方法包括以下步骤：在反应器中，加入1.0毫摩尔邻氨基吡啶甲醇和1.0毫摩尔4-三氟甲基-苯甲脒，加入邻氨基吡啶甲醇物质的量的2％的双三苯基膦二氯化钯，再加入邻氨基吡啶甲醇物质的量的100％的叔丁醇钠，加入1.2ml甲醇和1.2ml叔戊醇，在氮气气氛下，在80℃下搅拌反应24小时，反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过滤，减压旋蒸除去溶剂即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到式3f所示化合物(产率为75％)。
Figure BDA0002289936130000101
所得式3f所示化合物的氢谱图和碳谱图分别如图11和图12所示，结构表征数据如下：
Yellow solid,m.p:164-165℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)：
δ8.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.97(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),5.38(brs,1H),3.41(s,2H),2.83(t,J＝5.6Hz,2H),1.91(s,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)：
δ161.2,160.3,153.3,141.7,127.9,125.6,125.2(q,JC-F＝3.7Hz),111.9,41.2,23.5,20.5；
将式3f所示化合物通过红外光谱仪(infrared spectrometer，IR(KBr))测定其红外吸收光谱结果发现，该化合物在3257,3060,2947,1605,1552,1438,1322,1114,1063,857,791cm-1处有特征吸收峰，表明了本实施例所述制备方法制得了带有目标官能团的产物。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization，ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer，HRMS)测定该化合物的分子量，C14H12N3F3[M+H]+:理论值(Calculated value，Calcd.):280.1056；实际测得值(found)：280.1068。
实施例7
本实施例所述四氢吡啶并嘧啶类化合物为2-环丙基-四氢吡啶并嘧啶(式3g所示化合物)，制备方法包括以下步骤：在反应器中，加入0.5毫摩尔邻氨基吡啶甲醇和0.5毫摩尔环丙烷甲脒，加入3％的十二羰基三钌(Catalyst，Cat.)，再加入100％的碳酸铯，1.2ml甲醇和1.2ml叔戊醇，在120℃下搅拌反应16小时，反应结束后冷却至室温，稀释反应液，过滤，减压旋蒸除去溶剂即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到式3g所示化合物(产率为62％)。
Figure BDA0002289936130000111
所得式3g所示化合物的氢谱图和碳谱图分别如图13和图14所示，结构表征数据如下：
Yellow solid,m.p:153-154℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)：
δ7.77(s,1H),5.43(brs,1H),3.41(s,2H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H),1.81-2.01(m,3H),0.96-1.14(m,2H),0.85-0.94(m,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)：
δ169.2,159.9,152.7,109.7,41.1,23.3,20.8,17.4,9.2；
将式3g所示化合物通过红外光谱仪(infrared spectrometer，IR(KBr))测定其红外吸收光谱结果发现，该化合物在3207,3001,2922,2857,1601,1555,1442,1358,1325,1233,1115,1012,881,789,696cm-1处有特征吸收峰，表明了本实施例所述制备方法制得了带有目标官能团的产物。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization，ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer，HRMS)测定该化合物的分子量，C10H13N3[M+H]+:理论值(Calculated value，Calcd.):176.1182；实际测得值(found)：176.1191。
实施例8
将上述实施例1～7所制得的式3a-3g所示化合物进行抗肿瘤活性测试：将各个化合物分别配制成100μg·mL-1的甲醇溶液，阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)配成100μg·mL-1的二甲基亚砜(DMSO)溶液，分别以甲醇和DMSO溶剂为空白对照，采用四甲基偶氮唑盐(methyl thiazolyl tetrazolium method，MTT)法测试各化合物对K562细胞和HeLa细胞的抑制作用，具体操作如下：
1、细胞培养液的配制：取一袋RPMI-1640培养基粉末(净含量为10.4g)倒入干净的烧杯中，用900mL超净水将其溶解，并加入100mg·mL-1的链霉素1mL、青霉素0.5mL及NaHCO32g。磁力搅拌均匀后，于超净台中用已高压灭菌的蔡氏(Zeiss)滤器经0.22μm滤膜过滤除菌，滤液直接保存于湿热灭菌后的玻璃瓶中(450mL/瓶)。培养基使用前，取冷冻保藏的血清，56℃灭活30min后，加入已配好RPMI-1640培养液中(450mL培养基中加入50mL血清)，轻轻摇匀后，加盖，用锡箔纸封口，于4℃冰箱中保存。
MTT溶液配制：50mg的MTT粉末溶解于10mL的PBS溶液中，用0.22μm的滤膜过滤，于4℃冰箱中保存。
2、抗肿瘤活性实验：分别取生长对数期的K562细胞和HeLa细胞，于4℃、3000rpm离心机上离心3min，吸去上清液，加入新鲜的RPMI-1640培养基稀释成1×105个/毫升的细胞悬液。每孔200μL接种于96孔板中，于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养1h后，每孔各加样品溶液2μL，每个样品设3个平行孔，另设两组各三孔的空白对照，加样后以相同条件培养24h。24h后，在光学显微镜下观察细胞有无形态变化，初步判断样品有无细胞毒活性，必要时进行拍照。每孔加入5mg·mL-1的MTT溶液各20μL，培养箱中继续培养4h。取出96孔板离心(4℃、2000rpm，20min)除去上清液，每孔各加150μL DMSO，充分振荡使紫色沉淀物完全溶解。在酶标仪上于570nm下测定其光密度OD值，每组样品取平均值并按抑制率(inhibition rate，IR)％＝(OD空白-OD样品)/OD空白×100％公式计算。
MTT法测试四氢吡啶并嘧啶类化合物对K562肿瘤细胞和HeLa细胞的增殖活性抑制结果如表1所示：
表1 MTT法测试类化合物对两种肿瘤细胞的增殖活性抑制作用的结果
Figure BDA0002289936130000131
由上表1可以看出，实施例1～7所述化合物对K562细胞和HeLa细胞具有一定的抑制作用。其中，产物3f对K562细胞和HeLa细胞的增殖活性抑制作用与现有的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶的抑制效果相当。
综上所述，本发明提供的一种四氢吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法与应用，该类化合物对肿瘤具有抑制作用，实施例1～7所述化合物的制备方法绿色环保且经济效益好，具有良好的生产应用前景。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.一种结构式如式3所示四氢吡啶并嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002981523980000011
式中，R1、R2为相同或者不相同的苯基、甲基、乙基、甲氧基、卤素或氢；
在反应器中加入式1所示化合物和式2所示化合物，加入金属催化剂、碱和溶剂，在氮气保护下，在70～160℃反应8～24小时，冷却，纯化，得所述四氢吡啶并嘧啶类化合物；
所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的至少一种；所述金属催化剂为醋酸钯、双三苯基膦二氯化钯、三氯化铱、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体、十二羰基三钌和环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌中的至少一种。
2.如权利要求1所述四氢吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述纯化为将冷却后的反应液经过减压蒸馏去除溶剂，用薄层析分离纯化即得四氢吡啶并嘧啶类化合物；展开剂为石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为：石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝(0.5～50)：(0～20)：1。
3.如权利要求1所述四氢吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述式1所示化合物和式2所示化合物的摩尔比为：式1所示化合物：式2所示化合物＝0.5～1:1。
4.如权利要求1所述四氢吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇与叔戊醇的混合液，所述甲醇、乙醇或异丙醇与叔戊醇的体积比为：甲醇、乙醇或异丙醇：叔戊醇＝1～2：1；所述式1所示化合物与溶剂的摩尔体积比为：1/(2～6)mol/L。
5.一种结构式如式3所示四氢吡啶并嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002981523980000021
式中，式3所示四氢吡啶并嘧啶类化合物的结构式为如下(3a)～(3g)所示：
Figure FDA0002981523980000022
R1为氢，R2为苯基、
Figure FDA0002981523980000023
Figure FDA0002981523980000024
在反应器中加入式1所示化合物和式2所示化合物，加入金属催化剂、碱和溶剂，在氮气保护下，在70～160℃反应8～24小时，冷却，纯化，得所述四氢吡啶并嘧啶类化合物；
所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的至少一种；所述金属催化剂为醋酸钯、双三苯基膦二氯化钯、三氯化铱、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体、十二羰基三钌和环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌中的至少一种。
6.如权利要求5所述四氢吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述纯化为将冷却后的反应液经过减压蒸馏去除溶剂，用薄层析分离纯化即得四氢吡啶并嘧啶类化合物；展开剂为石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为：石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝(0.5～50)：(0～20)：1。
7.如权利要求5所述四氢吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述式1所示化合物和式2所示化合物的摩尔比为：式1所示化合物：式2所示化合物＝0.5～1:1。
8.如权利要求5所述四氢吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇与叔戊醇的混合液，所述甲醇、乙醇或异丙醇与叔戊醇的体积比为：甲醇、乙醇或异丙醇：叔戊醇＝1～2：1；所述式1所示化合物与溶剂的摩尔体积比为：1/(2～6)mol/L。
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