CN109651333B - 一种具有抗肿瘤活性的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种具有抗肿瘤活性的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于功能化双氮杂环化合物合成领域,具体涉及一种具有抗肿瘤活性的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
含氮杂环类化合物是一类非常重要的有机杂环化合物,在人类的生活中有着非常重要的地位。随着社会的发展,含氮杂环类化合物充分展现出它优越的生理活性和药用价值,在生物工程、材料科学、药物化学、有机合成和天然产物化学等领域均有广泛的研究和应用。因而,氮杂环类化合物的合成也就显得愈加重要。在种类繁多的含氮杂环化合物中,喹啉类和吲哚类化合物一般具有独特的生物活性和药用价值,并广泛应用在医药、农药和生命科学等各个领域。许多药物,如抗癌、抗菌、抗抑郁、降血压等药物分子结构中均含有这些杂环化单元。
随着有机化学的发展以及材料、医药交叉学科的发展,科学家们从含氮杂环化合物中发现了大量新的药物和新颖的功能材料,两个杂环以不同方式组合在一起的双氮杂环化合物在生物医药和功能材料方面扮演着十分重要的角色。吲哚和喹啉结构是氮杂环化合物的基本骨架,许多天然产物的分子结构中都含有这些结构,并且有些化合物会表现出良好的生物活性。
两个氮杂环化合物之间碳-碳键偶联一直是有机领域研究的热点和难点,结构比较复杂的双氮杂环骨架分子大都要经过许多步反应才能合成,不仅操作步骤极为繁琐,且原子和步骤经济性低。
因此,在复杂双氮杂环的合成中,缩减合成路线是提高复杂氮杂环化合物最终产率的一种有效方式,发展新颖、高效、便捷的有机合成方法来合成多样化的氮杂环化合物,在带来经济效益的同时,亦符合绿色化学的理念。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的之一是提供一种具有抗肿瘤活性的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物,将吲哚和喹啉结构组合起来,获得结构新颖且具有潜在药物活性的功能化双氮杂环化合物。本发明还提供了2-吲哚-3-基-喹啉类化合物的制备方法,以绿色化学为指导思想,发展氮杂环化合物的氢转移和脱氢偶联反应,以简单新颖的方法利用简单易得的反应底物高效地转化成2-吲哚-3-基-喹啉类化合物。本发明还提供了所述的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物在抗肿瘤药物中的应用。
本发明采用的技术方案是:一种具有抗肿瘤活性的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物,其结构式为:
其中,R1和R2为相同或不同的取代基,选自氢、烃基、甲氧基、酯基或卤素取代基。
具体的,烃基为碳原子数为1-5的烷基,选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
具体的,酯基选自甲酸甲酯基、乙酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基。
具体的,卤素取代基选自氟基、氯基、溴基或碘基。
优选的,R1选自氢、甲基、甲氧基、甲酸甲酯基、氟基、氯基或溴基。
优选的,R2选自氢、甲基、甲氧基、甲酸甲酯基、氟基、氯基或溴基。
所述的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物的制备方法,其制备路线为:
其中,R1和R2为相同或不同的取代基,选自氢、烃基、甲氧基、酯基或卤素取代基。
具体的,烃基为碳原子数为1-5的烷基,选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基;酯基选自甲酸甲酯基、乙酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基;卤素取代基选自氟基、氯基、溴基或碘基。
在有机合成过程中,四氢喹啉的化学性质相对稳定,很难直接发生官能化反应,但经脱氢活化之后,就会在原位生成性质活泼的亚胺,容易发生后续的偶联反应。催化脱氢作为一种有效的底物活化策略,具有独特的自身优势。以四氢喹啉为例,在金属催化剂和氧化剂条件下发生第一次脱氢(DH),形成具有α位亲电性的亚胺中间态,这时需要一个匹配的亲核试剂进攻形成产物。由于亲电性的亚胺中间态很容易被进一步氧化脱氢形成副产物喹啉,影响偶联反应的发生,因此需要一个合适的催化体系和匹配的亲核试剂来防止反应过程中过度脱氢。
我们希望通过金属催化部分脱氢作为激活策略,实现苯并二级环胺α-C(sp3)-H键的官能团化。脱氢和偶联路线为:
两个氮杂环化合物之间碳-碳键偶联一直是有机领域研究的热点和难点,结构比较复杂的双氮杂环骨架分子大都要经过许多步反应才能合成,不仅操作步骤极为繁琐,且原子和步骤经济性低。以往构建2-吲哚喹啉的方法主要通过卤素取代、高温条件,然而卤素对环境影响比较大,因此需要环境友好的方法来解决此类化合物合成,因此我们发展了一种全新的催化体系来合成该类化合物。本发明采用特定的金属催化剂,先使四氢喹啉类化合物发生第一次脱氢,形成具有α位亲电性的亚胺中间态,再引入亲核试剂吲哚类化合物,发生偶联反应,得到的中间体被进一步氧化脱氢,合成2-吲哚-3-基-喹啉类化合物。优选的,所述金属催化剂选自醋酸铜、三氟甲磺酸铜、硫酸铜、氯化铜、氯化亚铜、氯化铁、醋酸钴、氯化钴和醋酸锰中的一种或几种。
在整个反应过程中,合适的金属催化体系和匹配的亲核试剂,是防止过度脱氢的关键。由本发明的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物的制备方法,产率高,副产物少,反应条件温和,易于操作,是一种新颖、高效、便捷的合成多样化的氮杂环化合物的有机合成方法,在带来经济效益的同时,亦符合绿色化学的理念。
优选的,R1选自氢、甲基、甲氧基、甲酸甲酯基、氟基、氯基或溴基。
优选的,R2选自氢、甲基、甲氧基、甲酸甲酯基、氟基、氯基或溴基。
优选的,R1和R2为给电子取代基。
所述制备方法包括以下步骤:
1)将四氢喹啉类化合物、吲哚类化合物、金属催化剂、酸和溶剂混合,在氧气条件下进行加热反应,得到反应液;
2)将步骤1)得到的反应液过滤,取滤液,除去溶剂,得到2-吲哚-3-基-喹啉类化合物。
优选的,步骤2)中,还包括将得到的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物进行提纯的步骤。
更优选的,步骤2)中,还包括将得到的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物进行柱层析提纯的步骤。
优选的,步骤1)中,四氢喹啉类化合物和吲哚类化合物的摩尔比为1-2:1。
优选的,步骤1)中,金属催化剂的质量为四氢喹啉类化合物的质量的10-30%。
优选的,步骤1)中,金属催化剂选自醋酸铜、三氟甲磺酸铜、硫酸铜、氯化铜、氯化亚铜、氯化铁、醋酸钴、氯化钴和醋酸锰中的一种或几种。
在反应过程中,金属催化剂先使四氢喹啉类化合物发生第一次脱氢,形成具有α位亲电性的亚胺中间态,再引入吲哚类化合物,发生偶联反应,得到的中间体被进一步氧化脱氢,得到2-吲哚-3-基-喹啉类化合物。金属催化剂起到催化脱氢、形成亚胺中间体作用,能有效活化四氢喹啉类化合物,又不至于脱氢过度,更有利于四氢喹啉类化合物与吲哚类化合物发生偶联反应。
优选的,步骤1)中,酸的质量为四氢喹啉类化合物的质量的10-100%;
优选的,酸选自甲酸、乙酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、三氟甲磺酸和三氟乙酸中的一种或几种。
酸的加入能稳定亚胺中间体,使其长时间处于中间体状态,这样容易被亲核试剂吲哚偶联。
优选的,步骤1)中,四氢喹啉类化合物的摩尔数与溶剂的体积比为0.5mmol:1-3mL。
优选的,步骤1)中,溶剂选自乙醇、叔戊醇、异丙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、对二甲苯和水中的一种或几种。
优选的,步骤1)中,加热反应的温度为60-160℃,加热反应的时间为8-24h。
所述的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物在抗肿瘤药物中的应用。
所述的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物作为抗人癌K562细胞和HeLa细胞的试剂或药物的应用。
具体的,2-(5-氟-吲哚-3-基)喹啉对人癌K562细胞和HeLa细胞的增殖活性有良好的抑制作用。产物11a对K562细胞和HeLa细胞的半抑制浓度为25.7μg/mL。
2-(5-氟-吲哚-3-基)喹啉(产物11a)由以下方法制备得到:将0.5毫摩尔四氢喹啉、0.4毫摩尔5-氟吲哚、四氢喹啉质量30%的醋酸锰、四氢喹啉质量20%的甲酸和1.2ml甲苯混合,在氧气条件下90℃搅拌反应24小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物11a,该产物呈灰色固体,产率为86%,纯度为96%。
制备线路为:
具体的,2-(5-甲酸甲酯-吲哚-3-基)喹啉对人癌K562细胞和HeLa细胞的增殖活性有良好的抑制作用。产物14a对K562细胞和HeLa细胞的半抑制浓度为27.7μg/mL。
2-(5-甲酸甲酯-吲哚-3-基)喹啉(产物14a)由以下方法制备得到:将0.8毫摩尔四氢喹啉、0.4毫摩尔5-甲酸甲酯吲哚、四氢喹啉质量20%的氯化亚铜、20%的苯磺酸和2.4ml对二甲苯混合,在氧气条件下100℃搅拌反应12小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物14a,该产物呈灰色固体,产率为76%,纯度为97%。
制备路线为:
本发明与现有技术相比,具有如下有益效果:
1.本发明的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物,将吲哚和喹啉结构组合起来,获得结构新颖且具有抗肿瘤活性的功能化双氮杂环化合物。
2.本发明的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物的制备方法,有效地解决了具有抗肿瘤活性的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物的制备问题,具有合成步骤简单、操作安全、原料无毒且原料价廉易得等优点,本发明制备过程选择性好且原子经济性高,产物产率可达68-88%,纯度可达93-97%,得到的双氮杂环产物结构新颖,可进一步开发其生物活性。
3.在复杂双氮杂环的合成中,缩减合成路线是提高复杂氮杂环化合物最终产率的一种有效方式,本发明发展新颖、高效、便捷的有机合成方法来合成多样化的氮杂环化合物,在带来经济效益的同时,亦符合绿色化学的理念。
4.本发明的2-吲哚-3-基-喹啉类化合物对K562肿瘤细胞和HeLa细胞均具有良好的抑制作用,因此,该类化合物既作为抗肿瘤试剂用于体外抗肿瘤活性筛选中,也有望用于防治肿瘤的药物中。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
将1.0毫摩尔四氢喹啉、0.5毫摩尔吲哚、四氢喹啉质量10%的氯化亚铜、四氢喹啉质量50%的三氟甲磺酸和2.5ml甲苯混合,在氧气条件下80℃搅拌反应5小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物1a,该产物为黄色固体,产率为84%,纯度为97%。
制备路线为:
所得产物1a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.62(d,J=7.8Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.03(d,J=8.6Hz,1H),7.82–7.66(m,3H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),7.28(d,J=7.7Hz,1H),7.24–7.14(m,2H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.13,148.33,137.02,136.17,129.51,128.93,127.49,126.44,125.81,125.55,125.35,122.90,122.02,121.27,119.61,117.50,111.43;
熔点m.p:189.1-190.5℃;
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,[M+H]+:理论值(Calculated value,Calcd.):245.1073;实际测得值(found):245.1066。
实施例2
将0.9毫摩尔6-甲基四氢喹啉、0.5毫摩尔吲哚、6-甲基四氢喹啉质量20%的氯化铜、6-甲基四氢喹啉质量60%的甲磺酸和2.0ml甲苯混合,在氧气条件下160℃搅拌反应5小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物2a,该产物为黄色固体,产率为88%,纯度为97%。
制备路线为:
所得产物2a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.66(s,1H),8.98–8.89(m,1H),8.32(s,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.56–7.48(m,2H),7.24(dd,J=4.9,2.0Hz,2H),2.46(s,3H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.30,146.80,137.72,135.46,134.59,131.82,128.69,127.88,126.97,126.24,126.09,123.08,122.49,120.69,119.68,116.06,112.23,21.48;
熔点为138.6-139.9℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,[M+H]+理论值(Calcd.):259.1230;实际测得值(found):259.1227。
实施例3
将0.75毫摩尔7-甲基四氢喹啉、0.5毫摩尔吲哚、7-甲基四氢喹啉质量20%的醋酸铜、7-甲基四氢喹啉质量10%的对甲苯磺酸和1.5ml甲苯混合,在氧气条件下130℃搅拌反应10小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物3a,该产物为黄色固体,产率为85%,纯度为97%。
制备路线为:
所得产物3a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),8.96(dd,J=5.7,2.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.17(d,J=8.6Hz,1H),7.98(d,J=8.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.54(dd,J=5.8,2.8Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.26(dd,J=5.8,2.8Hz,2H),2.54(s,3H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.07,148.54,139.50,137.76,135.76,128.08,128.03,127.77,127.41,126.19,124.30,123.19,122.56,120.77,118.84,116.18,112.26,21.87;
熔点为133.2-135.1℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,Calcd.for[M+H]+:259.1230;found:259.1226。
实施例4
将0.8毫摩尔6-甲氧基四氢喹啉、0.4毫摩尔吲哚、6-甲氧基四氢喹啉质量30%的醋酸钴、6-甲氧基四氢喹啉质量50%的三氟乙酸和2.2ml叔戊醇混合,在氧气条件下100℃下搅拌反应10小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物4a,该产物为棕色固体,产率为87%,纯度为93%。
制备路线为:
所得产物4a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),8.88–8.83(m,1H),8.41(d,J=8.9Hz,1H),8.32(d,J=2.6Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.62(t,J=4.6Hz,1H),7.51–7.45(m,1H),7.24–7.17(m,1H),6.97–6.91(m,1H),3.99(s,2H);
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熔点为224.7-226.1℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,Calcd.for[M+H]+:275.1179;found:275.1175.
实施例5
将0.5毫摩尔6-氟四氢喹啉、0.5毫摩尔吲哚、6-氟四氢喹啉质量10%的氯化铁、6-氟四氢喹啉质量80%的对甲苯磺酸和1.2ml对二甲苯混合,在氧气条件下150℃搅拌反应10小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物5a,该产物为黄色固体,产率为72%,纯度为97%。
制备路线为:
所得产物5a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),8.95(s,1H),8.38(s,1H),8.22(d,J=8.7Hz,1H),8.11(t,J=9.3Hz,2H),7.71–7.52(m,3H),7.28(s,2H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.39(d,J=243.1Hz),155.69,145.47,137.80,135.62(d,J=4.8Hz),131.40(d,J=9.0Hz),128.25,126.77(d,J=10.0Hz),126.10,123.10,122.67,120.91,120.52,119.41(d,J=25.3Hz),115.88,112.33,111.34(d,J=21.6Hz);
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-116.01;
熔点为157.2-159.1℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,Calcd.for[M+H]+:263.0979;found:263.0977。
实施例6
将0.8毫摩尔6-氯四氢喹啉、0.5毫摩尔吲哚、6-氯四氢喹啉质量10%的氯化钴、6-氯四氢喹啉质量80%的苯甲酸和2.0ml的1,4-二氧六环,在氧气条件下80℃搅拌反应7小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物6a,该产物为黄色固体,产率为76%,纯度为97%。
制备路线为:
所得产物6a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),8.93–8.85(m,1H),8.39(d,J=2.9Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),8.05(d,J=8.9Hz,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.70(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),7.28–7.21(m,2H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.58,146.78,137.76,135.35,130.85,130.19,129.44,128.69,127.05,126.80,126.03,123.07,122.70,120.96,120.65,115.77,112.30;
熔点为148.1-149.3℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,Calcd.for[M+H]+:279.0684;found:279.0682。
实施例7
将0.6毫摩尔5-溴四氢喹啉、0.4毫摩尔吲哚、5-溴四氢喹啉质量10%的氯化铜、5-溴四氢喹啉质量80%的三氟乙酸和1.2ml甲苯混合,在氧气条件下140℃搅拌反应9小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物7a,该产物为黄色固体,产率为78%,纯度为97%。
制备路线为:
所得产物7a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.80(s,1H),8.97–8.87(m,1H),8.41(d,J=2.8Hz,1H),8.33(d,J=9.0Hz,1H),8.16(d,J=9.0Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.60(t,J=8.0Hz,1H),7.54(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),7.28–7.24(m,2H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.92,149.25,137.83,134.58,130.49,129.12,129.06,129.00,126.08,125.17,123.08,122.83,121.52,121.22,121.12,115.43,112.40;
熔点为166.1-168.2℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,Calcd.for[M+H]+:323.0178;found:323.0180。
实施例8
将0.8毫摩尔6-甲酸甲酯四氢喹啉、0.5毫摩尔吲哚、6-甲酸甲酯四氢喹啉质量20%的氯化亚铜、6-甲酸甲酯四氢喹啉80%的苯甲酸和2.0ml甲苯混合,在氧气条件下100℃搅拌反应12小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物8a,该产物为黄色固体,产率为68%,纯度为97%。
制备路线为:
所得产物8a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.81(s,1H),8.92(s,1H),8.55(s,1H),8.44(s,1H),8.39(d,J=8.6Hz,1H),8.12(dt,J=15.8,8.7Hz,3H),7.52(s,1H),7.25(s,2H),3.90(s,3H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.58,158.32,150.45,137.83,137.27,130.88,129.48,129.17,129.00,126.09,125.92,125.47,123.21,122.84,121.17,120.49,115.82,112.38,52.63;
熔点为217.2-218.6℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,Calcd.for[M+H]+:303.1128;found:303.1129。
实施例9
将0.5毫摩尔四氢喹啉、0.5毫摩尔6-甲基吲哚、四氢喹啉质量10%的氯化铜、四氢喹啉质量50%的对甲苯磺酸和1.2ml叔戊醇,在氧气条件下120℃搅拌反应13小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物9a,该产物呈黄色油状,产率为86%,纯度为94%。
制备路线为:
所得产物9a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.56(d,J=8.1Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.07(d,J=8.6Hz,1H),7.78–7.73(m,2H),7.68(dd,J=11.6,4.9Hz,2H),7.44(t,J=7.4Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),2.46(s,3H);
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.33,148.49,137.50,135.96,132.66,129.38,129.01,127.46,126.43,125.21,124.91,123.65,122.98,121.62,119.60,117.47,111.36,21.70;
熔点为126-127℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,Calcd.for[M+H]+:259.1230;found:259.1233。
实施例10
将0.6毫摩尔四氢喹啉、0.4毫摩尔6-甲氧基吲哚、四氢喹啉质量30%的氯化钴、四氢喹啉质量30%的乙酸和1.2ml二甲基亚砜混合,在氧气条件下100℃搅拌反应10小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物10a,该产物呈黄色油状,产率为84%,纯度为97%。
制备路线为:
所得产物10a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),8.75(d,J=8.7Hz,1H),8.21(t,J=5.3Hz,2H),8.01(d,J=8.6Hz,2H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.70(t,J=7.6Hz,1H),7.46(t,J=7.4Hz,1H),6.97(d,J=2.1Hz,1H),6.86(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),3.82(s,3H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.52,156.06,148.27,138.54,135.97,129.78,128.83,128.08,127.05,126.29,125.30,123.78,120.31,119.61,116.08,110.86,95.11,55.61;
熔点为118-119℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,Calcd.for[M+H]+:275.1179;found:275.1177。
实施例11
将0.5毫摩尔四氢喹啉、0.4毫摩尔5-氟吲哚、四氢喹啉质量30%的醋酸锰、四氢喹啉质量20%的甲酸和1.2ml甲苯混合,在氧气条件下90℃搅拌反应24小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物11a,该产物呈灰色固体,产率为86%,纯度为96%。
制备线路为:
所得产物11a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),8.71(dd,J=10.6,2.5Hz,1H),8.50(d,J=23.1Hz,1H),8.25(t,J=12.1Hz,1H),8.09(t,J=9.4Hz,2H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.63–7.44(m,2H),7.13(td,J=9.1,2.6Hz,1H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.50,157.19,155.75,148.24,136.23,134.42,129.99,129.89,128.90,128.10,126.54,126.43,126.33,125.47,119.47,116.12,116.07,113.32,113.22,110.93,110.67,107.93,107.68;
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-122.98;
熔点为164.7-165.9℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,Calcd.for[M+H]+:263.0979;found:263.0976。
实施例12
将0.9毫摩尔四氢喹啉、0.6毫摩尔6-氯吲哚、四氢喹啉质量30%的三氟甲磺酸铜、四氢喹啉质量20%的苯甲酸和2.0ml对二甲苯混合,在氧气条件下100℃搅拌反应20小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物12a,该产物呈灰色固体,产率为70%,纯度为97%。
制备路线为:
所得产物12a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),8.91(d,J=8.6Hz,1H),8.41(d,J=2.7Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,2H),7.89(d,J=7.9Hz,1H),7.76–7.70(m,1H),7.55(d,J=1.8Hz,1H),7.50(t,J=7.4Hz,1H),7.24(dd,J=8.6,1.9Hz,1H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.55,148.19,138.16,136.27,129.91,129.17,128.91,128.13,127.26,126.40,125.58,124.90,124.45,121.10,119.58,116.15,111.89;
熔点为204.4-205.9℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,Calcd.for[M+H]+:279.0684;found:279.0682。
实施例13
将0.8毫摩尔四氢喹啉、0.6毫摩尔5-溴吲哚、四氢喹啉质量10%的三氟甲磺酸铜、四氢喹啉质量30%的苯甲酸和1.6ml的1,4-二氧六环混合,在氧气条件下100℃搅拌反应14小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物13a,该产物呈灰色固体,产率为73%,纯度为97%。
制备路线为:
所得产物13a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.91(s,1H),9.17(s,1H),8.39(d,J=2.6Hz,1H),8.21(d,J=8.7Hz,1H),8.04(dd,J=17.4,8.5Hz,2H),7.83(d,J=7.9Hz,1H),7.69(dd,J=11.2,4.0Hz,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.45(t,J=7.4Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,1.6Hz,1H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.52,148.17,136.49,136.34,129.98,129.44,128.86,128.13,127.87,126.39,125.59,125.31,125.23,119.54,115.66,114.32,113.77;
熔点200.3-202.2℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,Calcd.for[M+H]+:323.1078;found:323.1079。
实施例14
将0.8毫摩尔四氢喹啉、0.4毫摩尔5-甲酸甲酯吲哚、四氢喹啉质量20%的氯化亚铜、20%的苯磺酸和2.4ml对二甲苯混合,在氧气条件下100℃搅拌反应12小时,反应结束后冷却至室温,稀释反应液,过滤,取滤液,减压旋蒸除去溶剂,即可得到粗产物,粗产物经柱层析提纯得到产物14a,该产物呈灰色固体,产率为76%,纯度为97%。
制备路线为:
所得产物14a的结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),8.88(d,J=7.9Hz,1H),8.61(d,J=2.7Hz,1H),8.37(s,1H),8.18–8.04(m,3H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.77(t,J=7.5Hz,1H),7.54(t,J=7.3Hz,1H),3.90(s,3H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.51,154.91,147.20,137.07,132.10,130.42,129.42,128.27,128.08,126.43,125.96,123.76,122.54,121.56,119.84,115.61,114.30,52.37;
熔点为201.5-202.8℃。
通过电喷雾电离源(Electron Spray Ionization,ESI)的高分辨质谱仪(HighResolution Mass Spectrometer,HRMS)测定该化合物的分子量,Calcd.for[M+H]+:303.1128;found:303.1130。
将上述实施例1-14所制得的新化合物1-14a,进行抗肿瘤活性测试:将各个化合物分别配制成100μg·mL-1的甲醇溶液,阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)配成100μg·mL-1的二甲基亚砜(DMSO)溶液,分别以甲醇和DMSO溶剂为空白对照,采用四甲基偶氮唑盐(methyl thiazolyl tetrazolium method,MTT)法测试各化合物对K562细胞和HeLa细胞的抑制作用,具体操作如下:
1、细胞培养液的配制:取一袋RPMI-1640培养基粉末(净含量为10.4g)倒入干净的烧杯中,用900mL超净水将其溶解,并加入100mg·mL-1的链霉素1mL、青霉素0.5mL及NaHCO32g。磁力搅拌均匀后,于超净台中用已高压灭菌的蔡氏(Zeiss)滤器经0.22μm滤膜过滤除菌,滤液直接保存于湿热灭菌后的玻璃瓶中(450mL/瓶)。培养基使用前,取冷冻保藏的血清,56℃灭活30min后,加入已配好RPMI-1640培养液中(450mL培养基中加入50mL血清),轻轻摇匀后,加盖,用锡箔纸封口,于4℃冰箱中保存。
MTT溶液配制:50mg的MTT粉末溶解于10mL的PBS溶液中,用0.22μm的滤膜过滤,于4℃冰箱中保存。
2、抗肿瘤活性实验:分别取生长对数期的K562细胞和HeLa细胞,于4℃、3000rpm离心机上离心3min,吸去上清液,加入新鲜的RPMI-1640培养基稀释成1×105个/毫升的细胞悬液。每孔200μL接种于96孔板中,于37℃、5%CO2的细胞培养箱中培养1h后,每孔各加样品溶液2μL,每个样品设3个平行孔,另设两组各三孔的空白对照,加样后以相同条件培养24h。24h后,在光学显微镜下观察细胞有无形态变化,初步判断样品有无细胞毒活性,必要时进行拍照。每孔加入5mg·mL-1的MTT溶液各20μL,培养箱中继续培养4h。取出96孔板离心(4℃、2000rpm,20min)除去上清液,每孔各加150μL DMSO,充分振荡使紫色沉淀物完全溶解。在酶标仪上于570nm下测定其光密度OD值,每组样品取平均值并按抑制率(inhibition rate,IR)%=(OD空白-OD样品)/OD空白×100%公式计算。
MTT法测试2-吲哚-3-基-喹啉类双氮杂环类化合物对K562肿瘤细胞和HeLa细胞的增殖活性抑制结果如表1所示:
表1 MTT法测试类化合物对两种肿瘤细胞的增殖活性抑制作用的结果
由上表1可以看出,本发明方案制得的化合物对K562细胞和HeLa细胞具有一定的抑制作用。其中,产物11a和14a对K562细胞和HeLa细胞的增殖活性抑制作用与现有的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶的抑制效果相当。
综上所述,本发明提供的一种2-吲哚-3-基-喹啉类化合物及其制备方法与应用,该类化合物对肿瘤具有抑制作用,本发明方案的制备方案绿色环保且经济效益好,具有良好的生产应用前景。
以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换,或直接或间接运用在相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,卤素取代基选自氟基、氯基、溴基或碘基。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中,四氢喹啉类化合物和吲哚类化合物的摩尔比为1-2:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中,金属催化剂的质量为四氢喹啉类化合物的质量的10-30%。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中,酸的质量为四氢喹啉类化合物的质量的10-100%;酸选自甲酸、乙酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、三氟甲磺酸和三氟乙酸中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中,四氢喹啉类化合物的摩尔数与溶剂的体积比为0.5mmol:1-3mL;溶剂选自乙醇、叔戊醇、异丙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、对二甲苯和水中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中,加热反应的温度为60-160℃,加热反应的时间为8-24h。
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Copper-Catalyzed Direct Oxidative alpha-Functionalization of Tetrahydroquinoline in Water under Mild Conditions;Ramana, Daggupati V.等;《Advanced Synthesis Catalysis》;20180621;第360卷(第21期);全文 * |
Direct Access to Nitrogen Bi-heteroarenes via Iridium-Catalyzed Hydrogen-Evolution Cross-Coupling Reaction;Chunlian Chen等;《Organic Letters》;20170613;第19卷(第13期);第3391页Scheme 3 * |
Spectral-luminescent and mass-spectrometric study of indolylquinolines and indolylacridines;Kurapov, P. B等;《Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii》;19791231;第9卷;第1237页最后一段 * |
Xiuwen Chen等.Iridium-Catalyzed Dehydrogenative α‑Functionalization of (Hetero)aryl-Fused Cyclic Secondary Amines with Indoles.《Organic Letters》.2018,第20卷(第4期), * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN109651333A (zh) | 2019-04-19 |
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