CN105732495B - 具有光学活性的四氢喹啉类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有光学活性的四氢喹啉类化合物及其制备方法，该化合物为式I所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。其中，R1为至少一个氢、卤素、甲基、甲氧基或者三氟甲基；R2为氢或者甲基；R3为任选取代的苯基、任选取代的杂环芳基、萘基、环己基、3，4‑亚甲基二氧苯基或者苯乙烯基；R4为硝基或者氰基；R5为甲氧基，叔丁基；本发明提供的制备方法可以高效、高对映选择性地合成具有光学活性的、高度官能化的四氢喹啉类衍生物。

Description

具有光学活性的四氢喹啉类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学领域，具体的，本发明涉及具有光学活性的四氢喹啉类化合物及其制备方法，更具体的，本发明涉及式I所示化合物及其制备方法。
背景技术
手性的四氢喹啉类衍生物以其广泛的生物活性引起了越来越多有机化学工作者和药物化学工作者的研究兴趣。这类化合物广泛分布于生物体内，具有重要的生物活性。例如，Yaequinolones J1和J2是重要的杀虫抗生素，部分四氢喹啉类衍生物还表现出良好的抗癌活性。因此，发展手性四氢喹啉类衍生物的有效合成方法，制备具有生物活性的天然产物及其同类衍生物成为众多有机合成工作者的研究目标。
不对称合成四氢喹啉类化合物的传统方法有很多，但是以催化不对称的手段直接得到具有三个连续手性中心的四氢喹啉核心骨架仍旧困难。通过文献和专利查阅，我们发现直接的环加成反应仅需一步操作，但是通过过渡金属催化不对称的合成方法获取具有三个连续手性中心的四氢喹啉化合物尚未见文献报道。
如何高效、高对映选择性地合成具有光学活性的四氢喹啉类衍生物具有重要的意义。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。探索三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物和手性P-S配体催化的不对称脱羧Michael加成/烯丙基化环化串联反应，以简单易得的4-乙烯基苯并噁嗪酮与三取代缺电子烯烃为起始原料，高效、高对映选择性地合成具有光学活性的、高度官能化的四氢喹啉类衍生物。
在本发明的第一方面，提供了一种具有光学活性的四氢喹啉类化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，
式I中R1为至少一个氢、卤素、甲基、甲氧基或者三氟甲基；
R2为氢或者甲基；
R3为任选取代的苯基、任选取代的杂环芳基、萘基、环己基、3，4-亚甲基二氧苯基或者苯乙烯基；
R4为硝基或者氰基；
R5为甲氧基，叔丁基；
任选地，所述卤素为F、Cl或Br。
根据本发明的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的一个实施例中，R1为氢、6-甲基、6-甲氧基、7-氯、7-三氟甲基、8-氟。
根据本发明的一个实施例中，R3为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-萘基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、3-噻吩、苯乙烯基、3,4-亚甲基二氧苯基或者环己基；
根据本发明的一个实施例中，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备前面所述化合物的方法，根据本发明的实施例，该方法包括：
使式A所示化合物与式B所示化合物接触，以便获得式I所示化合物；
其中R1、R2、R3、R4、R5是如前面所描述的。
根据本发明的实施例，所述接触是通过将所述式A、B所示化合物与催化剂和配体溶于有机溶剂中，并且在氮气保护下在25度搅拌5-8小时进行的。
根据本发明的实施例，所述催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物；
任选地，所述催化剂和式A所示化合物的摩尔比为1：20。
根据本发明的实施例，所述配体为式C所示化合物
任选地，所述配体和式A所示化合物的摩尔比为1：10。
根据本发明的实施例，所述有机溶剂为二氯甲烷。
根据本发明的实施例，进一步包括：
硅胶柱层析提纯，分离所述式I所示化合物，其中，所述柱层析采用石油醚与乙酸乙酯的混合物作为分离相，并且石油醚与乙酸乙酯的体积比为30:1～12：1。
由此，根据本发明的实施例，本发明提出了一条合成路线，可以用于制备式I所示化合物：
上述反应中，在25度，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物与配体C溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入式A所示化合物，再将式B所示化合物加入到反应体系中，反应混合物继续反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I目标产物，产物dr用400兆核磁共振波谱仪测定，ee值用手性HPLC仪测定；HPLC分析用手性AD-H，AS-H，OD-H，IC-H柱；消旋体是用金属催化剂四三苯基膦钯和配体三苯基膦催化该反应获得。
该反应的反应机理如图1所示。
首先，手性Pd(0)催化剂促进4-乙烯基苯并噁嗪酮1a的脱羧过程，Pd-稳定的偶极子中间体int-I得以产生，此中间体与硝基烯烃2a进行Michael加成生成新的偶极子中间体int-II以及对映异构体int-III.最终，带有正电荷的π–烯丙基钯部分与带有负电荷的硝基发生选择性的分子内的烯丙基化生成最后的产物3aa与其对映异构体epi-3aa。与此同时，手性Pd催化剂重新产生完成催化循环。值得注意的是，在这个催化循环中，Michael加成是可逆的，如果此过程比随后的分子内的烯丙基化更快，int-II、int-III的存在以及硝基烯烃的顺反构型将不会影响立体选择性控制。
附图说明
图1为制备式I所示化合物反应的反应机理图
具体实施方式
下面通过实例来具体说明本发明式I所中化合物的制备方法。这些实例仅对本发明进行说明，而不对本发明进行限制。
实施例1配体的选择
在该反应的配体选择上，发明人选择了多种配体并一一做了对比实验，以化合物I-1的制备为例，具体反应路线为：
选用了9种不同的配体，具体如下：
配体 反应时间 收率 ee值 d.r
L1 3天 trace - -
L2 3天 trace - -
L3 3天 trace - -
L4 3天 trace - -
L5 3天 - - -
L6 3天 trace - -
L7 4小时 - - -
L8 4小时 11％ 59％ >95:5
C 5小时 92％ 98％ >95:5
通过筛选具有代表性的双齿配体L1-L8，我们发现反应的效率和选择性都不理想，而使用我们自己设计合成的P-S配体C则能够很好地催化反应的发生。反应5小时后，原料能完全转化，且产率高达92％，dr值大于95:5，ee值高达98％。
实施例2
化合物I-1
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-1(124.3mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-1目标产物90.7mg，产率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.40(m,3H),7.35(m,1H),7.25–7.18(m,6H),7.08(dd,J＝6.7,3.0Hz,2H),6.93(s,1H),5.99(m,1H),5.22(d,J＝10.0Hz,1H),4.53(d,J＝17.0Hz,1H),2.91(s,3H),2.53(d,J＝9.6Hz,1H),2.39(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)163.4,144.3,144.3,138.7,135.6,135.2,132.8,131.2,129.6,128.4,128.3,127.5,127.4,127.2,127.2,127.1,122.2,104.8,64.6,52.4,50.0,21.4.
高分辨：计算值：[M+Na]+:515.1247，实测值：515.1247.
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝7.572分钟，t2＝11.393分钟。
实施例3
化合物I-2
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入6-甲基-4-乙烯基苯并噁嗪酮A-2(69mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-1(124.3mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-2目标产物70.9mg，产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.27–7.17(m,6H),7.08(d,J＝5.8Hz,2H),7.00(s,1H),6.91(s,1H),5.99(m,1H),5.21(d,J＝10.0Hz,1H),4.48(d,J＝16.9Hz,1H),2.90(s,3H),2.40(d,J＝4.6Hz,7H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.5,144.2,138.9,137.6,135.6,132.5,132.5,131.4,129.6,129.2,128.3,128.3,127.5,127.3,127.2,127.1,122.1,104.9,64.6,53.4,高分辨：计算值：[M+Na]+:529.1404，实测值：529.1404.
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝6.635分钟，t2＝10.390分钟。
实施例4
化合物I-3
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入6-甲氧基-4-乙烯基苯并噁嗪酮A-3(72mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-1(124.3mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-3目标产物100.3mg，产率96％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.25–7.19(m,5H),7.08(m,2H),6.97(m,1H),6.90(s,1H),6.72(d,J＝2.8Hz,1H),5.96(m,J＝16.8,9.8Hz,1H),5.21(d,J＝9.9,1.6Hz,1H),4.45(d,J＝17.0,1.6Hz,1H),3.84(s,3H),2.88(s,3H),2.39(s,3H),2.32(d,J＝9.7Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.5,158.9,144.2,138.9,135.4,134.6,131.0,129.6,128.8,128.3,128.2,127.6,127.2,127.2,122.3,113.2,112.7,104.9,64.7,55.4,52.3,50.1,21.4.HRMS(ESI)for C27H26N2O7S[M+Na]+:calcd,found.
高分辨：计算值：[M+Na]+:545.1353，实测值：545.1365.
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝7.627分钟，t2＝13.365分钟。
实施例5
化合物I-4
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入7-氯-4-乙烯基苯并噁嗪酮A-4(73mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-1(124.3mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-4目标产物83.3mg，产率79％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.29–7.20(m,5H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(dd,J＝6.8,2.9Hz,2H),6.92(s,1H),5.92(m,1H),5.22(dd,J＝9.9,1.4Hz,1H),4.56(d,J＝16.9Hz,1H),2.95(s,3H),2.51(d,J＝9.6Hz,1H),2.40(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.3,144.6,138.2,136.3,135.5,134.0,131.1,130.9,129.7,128.4,128.4,128.2,127.5,127.4,127.3,126.7,122.5,104.2,64.4,52.4,49.6,21.4.HRMS(ESI)for C26H23ClN2O6S[M+Na]+:calcd,found
高分辨：计算值：[M+Na]+:549.0858，实测值：549.0858.
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝6.859分钟，t2＝9.798分钟。
实施例6
化合物I-5
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入7-三氟甲基-4-乙烯基苯并噁嗪酮A-5(80mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-1(124.3mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-5目标产物99.8mg，产率89％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.05(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.32–7.15(m,5H),7.14–7.03(m,2H),6.98(s,1H),5.94(m,1H),5.25(d,J＝10.1Hz,1H),4.63(d,J＝16.9Hz,1H),2.97(s,3H),2.68(d,J＝9.6Hz,1H),2.39(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ＝163.4,144.9,138.0,136.4,135.9,135.3,130.8(q,J＝33.2Hz),130.6,129.9,128.7,128.6,128.1,127.4,127.3,123.9,123.6(q,J＝271.1Hz),123.4,123.0,104.0,64.3,52.7,49.8,21.5.HRMS(ESI)for C27H23F3N2O6S
高分辨：计算值：[M+Na]+:583.1121，实测值：583.1108.
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝5.508分钟，t2＝7.528分钟。
实施例7
化合物I-6
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入7-三氟甲基-4-乙烯基苯并噁嗪酮A-6(69mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-4(142.3mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-6目标产物104.9mg，产率97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(m,1H),7.24(m,3H),7.13–7.06(m,2H),6.78(s,1H),6.74(m,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.59(m,1H),5.95(m,1H),5.34(d,J＝10.0Hz,1H),4.80(d,J＝17.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.03(d,J＝9.5Hz,1H),2.92(s,3H),2.40(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.3,159.4,157.9(d,J＝253.9Hz),144.7,139.0,137.1,135.1,130.8,129.7,129.4,129.2(d,J＝5.2Hz),128.2,127.9,123.5(d,J＝11.1Hz),122.8(d,J＝17.2Hz),119.0,116.2(d,J＝19.9Hz),114.3,111.8,104.8,64.6,55.0,52.5,49.9,21.5.
高分辨：计算值：[M+Na]+:563.1259，实测值：563.1259.
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝9.837分钟，t2＝11.613分钟。
实施例8
化合物I-7
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-甲代乙烯基苯并噁嗪酮A-7(69mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-1(124.3mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-7目标产物69mg，产率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.99–7.83(m,1H),7.52–7.40(m,3H),7.37–7.30(m,1H),7.29–7.16(m,7H),7.13–7.01(m,2H),4.96(s,1H),4.13(s,1H),2.83(s,3H),2.55(s,1H),2.38(s,3H),1.68(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.8,144.4,138.8,138.5,135.5,135.3,132.9,129.8,128.3,128.2,127.8,127.6,127.4,127.1,126.3,119.8,104.2,64.1,52.9,52.4,29.7,21.4,20.7.
高分辨：计算值：[M+Na]+:529.1404，实测值：529.1404.
光学纯度分析：产物的对映体过量81％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝6.600分钟，t2＝8.811分钟。
实施例9
化合物I-8
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-2(132.7mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-8目标产物91.2mg，产率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.53–7.29(m,4H),7.20(d,J＝7.9Hz,4H),7.07–6.93(m,3H),6.87(s,1H),5.98(m,1H),5.21(d,J＝10.0Hz,1H),4.53(d,J＝16.9Hz,1H),2.96(s,3H),2.54(d,J＝9.6Hz,1H),2.39(s,3H),2.28(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.5,144.3,138.1,135.6,135.6,135.3,132.6,131.3,129.6,128.9,128.4,127.4,127.4,127.2,127.1,127.1,122.1,104.5,64.5,52.4,50.0,21.4,21.1.
高分辨：计算值：[M+Na]+:529.1404，实测值：529.1382.
光学纯度分析：产物的对映体过量97％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝7.011分钟，t2＝10.673分钟。
实施例10
化合物I-9
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-3(132.7mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-9目标产物73mg，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.49–7.31(m,3H),7.27(s,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,2H),7.16–7.05(m,2H),6.90(m,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.13(m,1H),5.20(d,J＝10.2Hz,1H),4.43(d,J＝17.0Hz,1H),2.81(s,3H),2.49(s,3H),2.39(d,J＝9.9Hz,1H),2.36(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.6,144.0,138.3,135.9,135.6,132.9,130.9,130.3,129.4,128.4,128.0,127.7,127.0,127.0,126.0,125.9,122.3,106.4,60.4,52.1,50.8,21.3,19.9.
高分辨：计算值：[M+Na]+:529.1404，实测值：529.1401.
光学纯度分析：产物的对映体过量96％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝5.616分钟，t2＝9.057分钟。
实施例11
化合物I-10
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-4(142.3mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-10目标产物103.5mg，产率99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.29(m,4H),7.21(d,J＝7.8Hz,3H),7.14(m,1H),6.89(s,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.60(s,1H),5.99(m,1H),5.22(d,J＝10.0Hz,1H),4.51(d,J＝17.0Hz,1H),3.68(s,3H),2.96(s,3H),2.49(d,J＝9.7Hz,1H),2.39(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.4,159.3,144.3,140.0,135.6,135.2,132.8,131.2,129.6,129.4,128.4,127.5,127.2,127.1,122.2,119.7,114.0,112.8,104.8,64.5,55.1,52.5,50.0,21.4.
高分辨：计算值：[M+Na]+:545.1353，实测值：545.1355.
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝9.000分钟，t2＝10.230分钟。
实施例12
化合物I-11
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-5(154.4mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-11目标产物107.4mg，产率99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(m,2H),7.71–7.65(m,2H),7.54–7.44(m,5H),7.38(m,1H),7.23(dd,J＝14.7,7.8Hz,3H),7.08(d,J＝6.3Hz,2H),6.01(m,1H),5.23(d,J＝10.0Hz,1H),4.55(d,J＝17.0Hz,1H),2.78(s,3H),2.56(d,J＝9.6Hz,1H),2.39(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.4,144.3,135.8,135.4,135.2,132.8,132.7,132.7,131.1,129.6,128.5,128.2,128.0,127.5,127.4,127.2,127.2,127.0,127.0,126.4,126.3,124.5,122.3,104.4,64.9,52.3,50.1,21.4.
高分辨：计算值：[M+Na]+:565.1398，实测值：565.1354.
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝11.969分钟，t2＝19.653分钟。
实施例13
化合物I-12
的制备
在25摄氏度下，在20摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-6(135.1mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-12目标产物94mg，产率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.78(d,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.56–7.39(m,3H),7.35(m,1H),7.25–7.17(m,3H),7.13–7.03(m,2H),6.93(m,2H),6.88(s,1H),5.96(m,1H),5.22(d,J＝10.0,1.5Hz,1H),4.54(d,J＝17.0,1.5Hz,1H),3.01(s,3H),2.51(d,J＝9.6Hz,1H),2.40(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.3,162.3(d,J＝246.3Hz),144.4,135.2,134.9,134.5(d,J＝3.4Hz),132.5,131.0,129.6,129.3(d,J＝8.4Hz),128.5,127.5,127.1,127.1,127.0,122.3,115.2(d,J＝21.5Hz)104.2,63.9,52.5,49.9,21.4.
高分辨：计算值：[M+Na]+:533.1159，实测值：533.1153.
光学纯度分析：产物的对映体过量97％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝7.115分钟，t2＝12.207分钟。
实施例14
化合物I-13
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-7(145mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-13目标产物104.3mg，产率99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.55–7.43(m,3H),7.36(m,1H),7.25–7.13(m,6H),7.02–6.90(m,1H),6.83(s,1H),5.97(m,1H),5.23(d,J＝10.1Hz,1H),4.52(d,J＝16.9Hz,1H),3.00(s,3H),2.45(d,J＝9.5Hz,1H),2.40(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.1,144.5,140.6,135.0,134.8,134.1,132.6,130.8,129.7,129.6,128.6,128.5,127.7,127.6,127.3,127.2,127.0,125.4,122.4,104.1,64.1,52.5,49.9,21.4.
高分辨：计算值：[M+Na]+:549.0858，实测值：549.0860.
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝7.174分钟，t2＝8.517分钟。
实施例15
化合物I-14
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-8(171.7mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-14目标产物82.3mg，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.77(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.52–7.42(m,3H),7.39–7.31(m,3H),7.20(dd,J＝8.9,7.5Hz,3H),7.01(dd,J＝8.4,1.7Hz,2H),6.82(s,1H),5.95(m,1H),5.23(d,J＝10.1Hz,1H),4.56(d,J＝16.8Hz,1H),3.02(s,3H),2.55(d,J＝9.6Hz,1H),2.39(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.3,144.6,137.7,135.2,135.0,132.4,131.5,131.0,129.7,129.2,128.7,127.6,127.3,127.2,127.1,122.5,122.5,104.0,77.4,77.1,76.8,64.2,52.6,49.9,21.5.
高分辨：计算值：[M+Na]+:593.0352，实测值：593.0305.
光学纯度分析：产物的对映体过量96％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝8.411分钟，t2＝15.392分钟。
实施例16
化合物I-15
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-9(128mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-15目标产物69.8mg，产率97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.38–7.30(m,1H),7.30–7.17(m,4H),7.17–7.09(m,2H),7.02(s,1H),6.76(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),5.62(m,1H),5.15(d,J＝9.9,1.5Hz,1H),4.79(d,J＝16.9Hz,1H),3.30(s,3H),3.27(d,J＝9.7Hz,1H),2.37(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.6,144.3,137.2,135.9,134.9,132.0,130.0,129.6,128.3,128.3,127.4,127.3,126.2,125.3,124.9,124.2,121.8,101.8,59.5,52.8,48.6,21.4.
高分辨：计算值：[M+Na]+:521.0806，实测值：521.0786.
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，25℃，保留时间为t1＝10.224分钟，t2＝13.823分钟。
实施例17
化合物I-16
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-10(140mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-16目标产物102.7mg，产率99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.84(d,J＝8.4Hz,2H,minor),7.75(d,J＝8.0Hz,2H,major),7.73(d,J＝8.0Hz,1H,major),7.49(d,J＝8.3Hz,1H,minor),7.28–7.09(m,19H,major+minor),7.03(t,J＝7.4Hz,1H,major),6.66–6.46(m,5H,major+minor),6.27–6.17(m,1H,major),5.77–5.71(m,1H,minor),5.65(m,1H,major),5.23(d,J＝11.2Hz,2H,major+minor),5.19(d,J＝10.0Hz,1H,major),5.12(d,J＝16.9Hz,1H,minor),4.30(d,J＝9.4Hz,1H,major),4.05(d,J＝9.3Hz,1H,minor),3.86(s,3H,minor),3.81(s,3H,major),2.39(s,3H,minor),2.37(s,3H,major).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝164.8,164.0,144.6,144.4,136.8,135.8,135.6,135.5,135.2,134.7,134.2,134.0,133.8,132.9,130.2,129.8,129.6,129.6,129.6,128.6,128.5,128.5,128.2,128.1,128.0,127.9,127.7,127.4,126.7,126.6,125.0,124.8,124.0,122.5,122.3,121.9,121.2,119.8,97.4,96.0,60.3,60.2,54.2,53.4,47.8,46.7,21.5,21.5.
高分辨：计算值：[M+Na]+:541.1404，实测值：541.1391.
光学纯度分析：产物的对映体过量92％/96％，非对映异构体比例＝62:38，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为15:85，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝15.341min；t2＝16.514min,t3＝18.076min；t4＝29.010min.
实施例18
化合物I-17
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-11(128mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-17目标产物76.8mg，产率77％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.72(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H,major),7.67(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H,minor),7.45–7.39(m,2H,major),7.37(t,J＝7.7Hz,1H,minor),7.33(m,1H,major),7.29(d,J＝8.2Hz,2H,minor),7.26–7.25(m,1H,minor),7.24–7.21(m,1H,major),7.16(d,J＝8.0Hz,3H,major+minor),7.07(m,1H,major),6.99–6.95(m,1H,minor),5.71(m,2H,major+minor),5.37(d,J＝5.5Hz,1H,major),5.25(m,2H,major+minor),4.93(d,J＝4.9Hz,1H,minor),4.71(m,1H,major),4.50(dd,J＝16.8,1.8Hz,1H,minor),3.82(s,3H,minor),3.64(s,3H,major),2.93(d,J＝9.4Hz,1H,major),2.45(d,J＝9.3Hz,1H,minor),2.39(s,3H,minor),2.37(s,3H,major),1.85–0.94(m,22H,major+minor).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ＝164.5,144.2,135.6,135.2,131.9,131.2,129.5,129.3,128.3,128.3,128.2,128.1,128.1,127.6,127.4,126.7,126.4,126.0,122.5,101.9,66.9,66.8,65.6,53.6,53.0,48.5,41.3,33.5,33.2,29.7,29.3,29.2,26.5,26.4,26.3,25.9,21.5.HRMS(ESI)for C26H30N2O6S[M+Na]+:calcd 444.1040,found444.1039.
光学纯度分析：产物的对映体过量96％/81％，非对映异构体比例＝75:25，手性IC-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝17.337分钟，t2＝30.989分钟。t1＝8.743min；t2＝10.440min,t3＝13.614min；t4＝14.509min.
实施例19
化合物I-18
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-12(150.7mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-18目标产物106.2mg，产率99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.56–7.41(m,3H),7.34(m,2H),7.20(m,3H),6.81(s,1H),6.73–6.59(m,2H),6.55(d,J＝1.8Hz,1H),6.03–5.94(m,1H),5.93–5.89(m,1H),5.21(d,J＝9.9,1.5Hz,1H),4.52(d,J＝16.9Hz,1H),3.09(s,3H),2.48(d,J＝9.6Hz,1H),2.39(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.4,147.4,147.4,144.3,135.4,135.0,132.6,132.4,131.1,129.6,128.5,127.4,127.2,127.1,127.0,122.2,121.3,108.0,107.9,104.4,101.1,64.4,52.6,49.9,21.4.
高分辨：计算值：[M+Na]+:559.1146，实测值：559.1152.
光学纯度分析：产物的对映体过量98％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝11.170分钟，t2＝15.324分钟。
实施例20
化合物I-19
的制备
在25摄氏度下，在20摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-13(112.3mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-19目标产物93.6mg，产率99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.39–7.27(m,6H),7.23(m,2H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),5.98(s,1H),5.81(m,1H),5.28(d,J＝10.1Hz,1H),4.73(d,J＝16.9Hz,1H),3.73(s,3H),2.39(s,3H),2.38(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝166.6,144.2,138.2,135.2,134.3,133.2,130.5,129.3,129.0,128.7,128.5,128.3,127.4,127.3,126.4,126.0,122.3,114.5,64.7,62.8,53.7,48.9,21.3.
高分辨：计算值：[M+Na]+:495.1354，实测值：495.1353.
光学纯度分析：产物的对映体过量96％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝6.578分钟，t2＝12.270分钟。
实施例21
化合物I-20
的制备
在25摄氏度下，金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(10.35mg，0.01mmol)与配体C(13.77mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷中，在氮气保护下搅拌30分钟。随后加入4-乙烯基苯并噁嗪酮A-1(66mg，0.2mmol)，再将硝基烯烃B-14(128mg，0.6mmol)加入到反应体系中，反应混合物继续在25摄氏度下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I-20目标产物95.7mg，产率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(m,1H),7.42–7.29(m,7H),7.26–7.18(m,3H),7.04(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),5.81(m,1H),5.66(s,1H),5.25(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),4.65(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),2.50(d,J＝10.1Hz,1H),2.40(s,3H),0.90(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝205.4,144.1,138.1,135.5,134.1,134.0,131.7,129.3,128.8,128.4,128.0,128.0,127.5,127.2,126.2,122.6,122.6,118.2,68.4,63.2,51.5,47.0,26.1,21.4.
高分辨：计算值：[M+Na]+:521.1869，实测值：521.1865.
光学纯度分析：产物的对映体过量93％，非对映异构体比例>95:5，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝6.659分钟，t2＝13.199分钟。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (5)

1.一种制备具有光学活性的四氢喹啉类化合物的方法，其特征在于，包括：
所述化合物为式I所示化合物
使式A所示化合物与式B所示化合物接触，以便获得式I所示化合物；所述接触是通过在25度，将所述式A、B所示化合物与催化剂和配体溶于有机溶剂中，并且在氮气保护下搅拌5-8小时进行的；所述催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物；所述配体为式C所示化合物：
其中R1为氢、6-甲基、6-甲氧基、7-氯、7-三氟甲基、8-氟；
R2为氢或者甲基；
R3为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-萘基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、3-噻吩、苯乙烯基、3,4-亚甲基二氧苯基或者环己基；
R4为硝基或者氰基；
R5为甲氧基或者叔丁基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂和式A所示化合物的摩尔比为1：20。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述配体和式A所示化合物的摩尔比为1：10。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括：
硅胶柱层析提纯，分离所述式I所示化合物，其中，所述柱层析采用石油醚与乙酸乙酯的混合物作为分离相，并且石油醚与乙酸乙酯的体积比为30:1～12：1。
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Rational design of sulfoxide–phosphine ligands for Pd-catalyzed enantioselective allylic alkylation reactions;Hong-Gang Cheng,等;《Chemical Communication》;20140127;第50卷;第2873-2875页 *
Transition Metal-Catalyzed Decarboxylative Allylation and Benzylation Reactions;Jimmie D. Weaver,等;《Chemical Reviews》;20110114;第111卷;第1846-1913页尤其是第1903页右下方，第1905页图表48 *

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