CN104974052B - 四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法 - Google Patents

四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其以卤代芳香化合物为起始原料，经过亲核取代，加成、羟基消除和保护基脱除反应，从而制得具有手性胺的四氢异喹啉类化合物中间体。

Description

四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法。
背景技术
四氢异喹啉类生物碱naphthyridinomycin(NDM)是一类具有独特的化学结构和良好的抗肿瘤活性的有机分子，广泛分布于自然界中，比如在木兰科、樟科、罂粟科等多类植物。首例四氢异喹啉类生物碱是由加拿大科学家Kluepfel等在1974年从土壤来源的葡萄牙链霉菌Streptomyces lusitanus AYB-1206中分离得到的。然随着对植物本身化学成分研究的不断深入，越来越多新的四氢异喹啉类天然产物被提取出来，由于该类天然产物具有化学结构独特、含量低以及生物活性显著等特点，人们开始将目光投向有关这类化合物共有的核心结构四氢异喹啉环的前体来源和前体的生物合成途径,以及四氢异喹啉环独特的形成机制。因此，四氢异喹啉类化合物中间体将是现代药物的重要组成部分和新药发现的源泉。
目前，现有四氢异喹啉类化合物中间体的合成以2-羟基-3-甲氧基苯甲醛为起始原料，经过氧化、烃化、甲酰化、还原胺化、甲基化、环合、脱羟基和氧化反应制得中间体异喹啉亚胺季铵盐。随后以2,3-二甲氧基苯甲酸为起始原料,经环合反应和溴代反应制得另一中间体3-溴-6,7-二甲氧基苯肽。最后异喹啉亚季铵盐与3-溴-6,7-二甲氧基苯肽经还原偶联得到天然异喹啉生物碱noscapine，此方法总收率为0.5％。然，这种制备四氢异喹啉类化合物中间体的方法，其反应步骤繁多复杂，总产率低，且制备该四氢异喹啉类化合物中间体的原料来源受限制及价格昂贵。
发明内容
鉴于以上内容，有必要提供一种四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法。该四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其反应步骤简单，产率高，且反应原料简单易得。
一种四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将原料化合物1经亲核取代反应，得到化合物2，
其中，
R1选自氢，苄基或烷基；
R2选自氢或烷基。
(2)该化合物2经加成反应，得到化合物3，
其中，
R1选自氢，苄基或烷基；
R2选自氢或烷基。
(3)该化合物3经羟基消除反应，得到化合物4，
其中，
R1选自氢，苄基或烷基；
R2选自氢或烷基。
(4)该化合物4经保护基脱除反应，得到四氢异喹啉类化合物中间体，该四氢异喹啉类化合物中间体具有如下结构通式I：
其中，
R1选自氢，苄基或烷基；
R2选自氢或烷基。
该原料化合物1为卤代芳香化合物，该卤代芳香化合物选自3-苄氧基-4-甲氧基-5-甲基溴苯、5-甲基-6-甲氧基间溴苯酚或3，4-二甲氧基-5-甲基溴苯中的至少一者。
该亲核取代反应所用的亲核试剂选自正丁基锂、甲基锂、苯基锂中的至少一者。
所述加成反应是将该化合物2与D-环状醛反应，得到化合物3。
该D-环状醛为环状N-苄氧羰基-D-丝氨醛。
该羟基消除反应是将该化合物3与N,N’-硫羰基二咪唑，4-二甲氨基吡啶，三正丁基锡氢，偶氮二异丁腈反应，得到化合物4。
该保护基脱除反应包括如下步骤：该化合物4与三氟乙酸、三乙基硅烷，三乙胺，二氯化钯反应，随后通入氢气继续反应，得到具有化学通式I的四氢异喹啉类化合物中间体。
上述四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，还包括制备D-环状醛，其包括如下步骤：
(1)将原料化合物5经保护基添加反应，得到化合物6；
(2)将化合物6经成环反应，得到化合物7，
该保护基添加反应包括如下步骤：
将该D-丝氨酸与甲醇，二氯亚砜反应生成D-丝氨酸甲酯盐酸盐；
该D-丝氨酸甲酯盐酸盐与苄氧基碳酰氯在缚酸剂的催化下进行反应，得到化合物6，该化合物6为N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯。
该缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的至少一者。
该成环反应包括如下步骤：
将该化合物6与甲苯，对甲苯磺酸，2,2-二甲氧基丙烷进行回流反应，得到环状N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯；
该环状N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯与硼氢化钠反应，得到环状N-苄氧羰基-D-丝氨醇；
将该环状N-苄氧羰基-D-丝氨醇与草酰氯，二氯甲烷，二甲基亚砜，二异丙基乙胺反应，得到化合物7，该化合物7为环状N-苄氧羰基-D-丝氨醛。
本发明的四氢异喹啉类化合物中间体，其与抗肿瘤活性的天然药物的部分结构相似，可用于制备具有广泛医用的产物。因此，应用该四氢异喹啉类化合物中间体制备新药物，其生物利用度高。本发明的四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其制备方法简单，原料低廉，适用于大规模生产。
附图说明
图1是本发明的四氢异喹啉类化合物中间体的1HNMR图。
图2是本发明的四氢异喹啉类化合物中间体的13CNMR图。
具体实施方式
如用于本文的，术语“室温”具有其本领域公知的一般含义，描述室内温度为25℃±5℃摄氏度。
本发明的四氢异喹啉类化合物中间体，该四氢异喹啉类化合物中间体具有如下结构通式I:
在上述结构通式中，R1例如是氢，苄基或烷基；R2例如是氢或烷基。
可以理解的，本文出现的R1均为氢，苄基或烷基，R2均为氢或烷基。术语“烷基”具有本领域公知的一般含义，并且其通常包括但不限于：甲基、乙基、丙基、叔丁基。
优选的，在该结构通式中，R1为氢，R2为甲基，该四氢异喹啉类化合物中间体例如是(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-2-甲氧基-3-甲基酚。
可以理解的，该四氢异喹啉类化合物中间体还可以是下列形式的化合物：(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-3-甲基-邻苯二酚、(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-1-苄氧基-3-甲基酚、(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-1-苄氧基-3-甲基酚、(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-1-甲氧基-2-甲氧基-3-甲基酚或(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-1，2-二甲氧基-3-甲基苯。
本发明的四氢异喹啉类化合物中间体作为制备抗肿瘤活性的四氢异喹啉生物碱的天然药物的中间体的应用。本领域技术人员能够理解的该四氢异喹啉生物碱的天然药物的制备方法为本领域技术人员熟知的方法。
可以理解的，该抗肿瘤活性的四氢异喹啉生物碱的天然药物例如是番红菌素(Safracin，SAC)、番红霉素(Saframycins,SFMs)、奎诺卡星(Quinocarcin，QNC)、萘啶霉素(Naphthyridinomycin，NDM)、Cyanocyclines或Aclindomycins。
本发明的四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其包括如下步骤：以卤代芳香化合物为起始原料，经过亲核取代，加成、羟基消除和保护基脱除反应，得到具有手性胺的的四氢异喹啉类化合物中间体，制备过程如下。
该四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，具体包括如下步骤。
A.制备D-环状醛。
该D-环状醛的制备过程如下。
(a)制备N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯(N-Cbz-D-丝氨酸甲酯)。
将原料化合物5与甲醇(CH3OH)，二氯亚砜(SOCl2)反应生成D-丝氨酸甲酯盐酸盐。
在本实施例中，该原料化合物5为D-丝氨酸，其结构式如下:
进一步地，该D-丝氨酸甲酯盐酸盐与氯甲酸苄酯(CbzCl)在缚酸剂的催化下进行反应，得到化合物6。
在本实施例中，该化合物6为N-Cbz-D-丝氨酸甲酯，其结构式如下:
该缚酸剂选自氢氧化钠(NaOH)、碳酸钠(Na CO3)、碳酸钾(K2CO3)或碳酸氢钠(NaHCO3)中的至少一者。
优选的，该缚酸剂为碳酸钾。
该D-丝氨酸甲酯盐酸盐所用的溶剂例如是四氢呋喃(THF)。
(b)制备环状N-苄氧羰基-D-丝氨醛(N-Cbz-D-丝氨醛)。
将该化合物6与甲苯(toluene)，对甲苯磺酸(PSTA)，2,2-二甲氧基丙烷(2,2-DMP)进行回流反应，得到环状N-Cbz-D-丝氨酸甲酯。
该回流反应的温度为115-120℃。
该环状N-Cbz-D-丝氨酸甲酯所用的溶剂例如是甲醇、乙醇、正丁醇或异丙醇。
优选的，该环状N-Cbz-D-丝氨酸甲酯所用的溶剂为甲醇。
进一步地，该环状N-Cbz-D-丝氨酸甲酯与硼氢化钠(NaBH4)反应，得到环状N-Cbz-D-丝氨醇。
该环状N-Cbz-D-丝氨醇所用的溶剂例如是二氯甲烷(CH2Cl2)。
进一步地，将该环状N-Cbz-D-丝氨醇与草酰氯((COCl)2)，CH2Cl2，二甲基亚砜(DMSO)，二异丙基乙胺(DIEA)进行反应，得到化合物7。在本实施例中，该化合物7为环状N-Cbz-D-丝氨醛，其结构式如下:
B.制备化合物2，该化合物2具有如下结构通式:
以卤代芳香化合物为起始原料，与亲核试剂反应，得到化合物2。
该卤代芳香化合物例如是3-苄氧基-4-甲氧基-5-甲基溴苯、5-甲基-6-甲氧基间溴苯酚或3，4-二甲氧基-5-甲基溴苯。
优选的，该卤代芳香化合物为3-苄氧基-4-甲氧基-5-甲基溴苯。
该亲核试剂选自正丁基锂(n-BuLi)、甲基锂、苯基锂中的至少一者。
优选的，该亲核试剂为正丁基锂。
C.制备化合物3，该化合物3具有如下结构通式:
该化合物2与D-环状醛发生加成反应，得到化合物3。
该化合物2与该与D-环状醛所用的溶剂例如是四氢呋喃。
D.制备化合物4，该化合物4具有如下结构通式:
该化合物3进行羟基消除反应是将该化合物3与N,N’-硫羰基二咪唑(TCDI)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，三正丁基锡氢(n-Bu3SnH)，偶氮二异丁腈(AIBN)进行反应，得到化合物4。
该化合物3和该偶氮二异丁腈所用的溶剂例如是甲苯溶液。
E.制备四氢异喹啉类化合物中间体，该四氢异喹啉类化合物中间体具有如下结构通式I：
该化合物4进行保护基脱除反应是将该化合物4先与三氟乙酸(CF3COOH)反应，将上步反应所生成的化合物与三乙基硅烷(Et3SiH)，三乙胺(TEA)，二氯化钯(PdCl2)进行反应，随后加入钯炭(Pd/C)催化剂，盐酸(HCl)并通入氢气(H2)，从而制得具有结构通式I的四氢异喹啉类化合物中间体。
该化合物4所用的溶剂为二氯甲烷与三氟乙酸的混合溶液。
优选的，在该混合溶液中，该二氯甲烷与该三氟乙酸的体积比为6:1。
下面通过实施例来对本发明进行具体说明。
实施例1制备(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-2-甲氧基-3-甲基酚
通过下述实施方式将有助于进一步理解本发明，但不限于本发明的内容。本发明四氢异喹啉类化合物中间体(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-2-甲氧基-3-甲基酚的制备过程如下。
A.制备N-苄氧羰基-D-丝氨醛，制备过程如下。
(a)N-Cbz-D-丝氨酸甲酯的制备。
将200mL CH3OH置于250mL三颈瓶中，低温冷却至0℃，将22.0mL SOCl2滴加到甲醇中，反应30min后，将21.1g D-丝氨酸加入到反应体系中，缓慢升至室温后反应过夜。将反应液旋干，得到D-丝氨酸甲酯盐酸盐30g，产率为98％。
取上一步制得的D-丝氨酸甲酯盐酸盐15.5g溶于100mL THF中，加入100mL饱和K2CO3，剧烈搅拌30min，冷却至0℃，滴加CbzCl 1.7mL，加完后缓慢升至室温继续搅拌过夜。加入500mL二氯甲烷，分出有机相，水相萃取2次，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得到N-Cbz-D-丝氨酸甲酯20.1g，产率为80％。
(b)N-Cbz-D-丝氨醛的制备。
取上一步制得的N-Cbz-D-丝氨酸甲酯12.6g，100mL toluene，0.3g PTSA，22mL 2,2-DMP加入到250mL烧瓶中，搅拌加热至115℃回流反应10小时，蒸除溶剂，得到环状N-Cbz-D-丝氨酸甲酯23.4g，产率为80％。
室温下将4.53g NaBH4加入到250mL三颈瓶中，冷却至0℃，将80mL无水甲醇缓慢滴加到反应瓶后，取上步反应制得的环状N-Cbz-D-丝氨酸甲酯(5.86g，20mmol)溶于20mL甲醇中，滴加到反应瓶中，升至室温，反应4h，薄层色谱法(TLC)显示原料点基本消失。向反应瓶中缓慢的加入饱和的氯化铵水溶液调节pH值至中性，用50mL乙酸乙酯分别萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。以乙酸乙酯：石油醚＝1:2为流动相，经色谱柱分离提纯，得到环状N-Cbz-D-丝氨醇3.8g，产率为73％。
室温下将(2.1mL，21.7mmol)(COCl)2、30mL CH2Cl2加入到250mL三颈瓶中，冷却至-78℃，将(2.1mL，28.6mmol)DMSO的30mL二氯甲烷溶液滴加到反应瓶中，反应0.5h后，取上步反应制得的环状N-Cbz-D-丝氨醇(3.8g，14.3mmol)溶于20mL二氯甲烷溶液，滴加到反应液中，升温至-60℃，继续反应30min后，将(9.4mL，56.2mmol)DIEA滴加到体系中，10min后，升温至0℃，TLC显示原料点基本消失，向反应瓶中缓慢的加入饱和的氯化铵水溶液至中性，用50mL乙酸乙酯分别萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩。以乙酸乙酯：石油醚＝1:3为流动相，经色谱柱分离提纯，得到环状N-Cbz-D-丝氨醛2.0g，产率为55％。
B.溴代芳基与环状N-Cbz-D-丝氨醛的制备。
室温下将(4.1g，13.3mmol)3-苄氧基-4-甲氧基-5甲基溴苯溶于20mL THF，降温至-78℃，将(9.4mL，22mmol)的n-BuLi滴加到反应瓶中，30min后，将(1.4g，5.3mmol)的环状N-Cbz-D-丝氨醛的15mL THF溶液滴加到反应体系中，反应1h后，升至0℃。饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。乙酸乙酯：石油醚＝1:4为流动相，经色谱柱层析分离得到化合物(R)-4-((S)-羟基-(3-羟基-4-甲氧基-5-甲基)苄基-N-氯甲酸苄酯-2,2-二甲基噁唑烷产物3.3g，产率为51％。
C.(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-2-甲氧基-3-甲基酚的制备。
将上步所制得的(R)-4-((S)-羟基-(3-羟基-4-甲氧基-5-甲基)苄基-N-氯甲酸苄酯-2,2-二甲基噁唑烷(2.45g，5mmol)溶于30mL干燥甲苯中，加入TCDI(1.05g，6mmol)，DMAP(1.2g，10mmol)，氮气保护下室温反应1小时，将体系降至0℃，加入n-Bu3SnH(2.9g，10mmol)，缓慢加入AIBN的甲苯溶液(1.6g，10mmol)，然后缓慢升至室温反应1小时，TLC检测无原料。蒸除溶剂，以乙酸乙酯：石油醚＝1:5柱层析得到化合物(S)-4-(3-羟基-4-甲氧基-5-甲基)苄基-N-氯甲酸苄酯-2,2-二甲基噁唑烷1.91g，产率为80％。
室温下将上步所制得的化合物(1.2g，3mmol)溶于12mL二氯甲烷/三氟乙酸(CH2Cl2/CF3COOH)中，该二氯甲烷溶液与该三氟乙酸溶液的体积比为6:1，搅拌4小时以上检测无原料，向体系中加入250mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，以乙酸乙酯：石油醚＝1:2柱层析，得到化合物(S)-5-(2-N-甲酸苄酯-3-羟基丙基)-2-甲氧基-3-苄氧基甲苯0.93g，产率为85％。
氮气保护下，向10mL烧瓶中加入上步所制得的(S)-5-(2-N-甲酸苄酯-3-羟基丙基)-2-甲氧基-3-苄氧基甲苯(0.44g，1mmol)，Et3SiH 5mL，TEA(0.3mL，2mmol)，PdCl2(0.18g，1mmol)，室温搅拌2小时，浓缩后以乙酸乙酯：石油醚＝2:1柱层析得到产物0.26g，所得产品溶于10mL甲醇中，加入5％的盐酸，0.8g 10％的Pd/C，通入H2至2.0MPa，室温搅拌4小时，加入少量三乙胺调节至中性，蒸除溶剂以乙酸乙酯：石油醚＝3:1柱层析得到(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-2-甲氧基-3-甲基酚0.16g，产率为75％，比旋光度[α]D 25＝7.0°(c＝0.1，CH3OH)。
请一并参阅图1及图2，本发明四氢异喹啉类化合物中间体的核磁氢谱和碳谱图。在本实施例中，该四氢异喹啉类化合物中间体为(S)-5-(2-氨基-3-羟基丙基)-2-甲氧基-3-甲基酚，其核磁数据表征如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ＝6.68(m,1H),6.61(m,1H),4.97(brs,1H),3.75(s,3H),3.65(m,3H),3.45(m,1H),2.87(m,2H),2.24(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CD3OD)：δ＝151.4,146.5,133.2,132.9,123.6,116.1,61.6,60.5,55.9,36.0,16.0。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，以上实施方式仅是用于解释权利要求书。然本发明的保护范围并不局限于说明书。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可轻易想到的变化或者替换，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将原料化合物1与亲核试剂在四氢呋喃溶剂中经亲核取代反应，得到化合物2，
其中，
R1选自氢，苄基或烷基；
R2选自氢或烷基；
(2)将化合物2与D-环状醛在四氢呋喃溶剂中经加成反应，得到化合物3，
其中，
R1选自氢，苄基或烷基；
R2选自氢或烷基；
(3)将化合物3与N,N’-硫羰基二咪唑，4-二甲氨基吡啶、三正丁基锡氢和偶氮二异丁腈在甲苯溶剂中经羟基消除反应，得到化合物4，
其中，
R1选自氢，苄基或烷基；
R2选自氢或烷基；
(4)将化合物4先与三氟乙酸反应，反应所得产物再与三乙基硅烷，三乙胺，二氯化钯反应，随后加入盐酸及催化剂，通入氢气反应，得到四氢异喹啉类化合物中间体，该四氢异喹啉类化合物中间体具有如下结构通式I：
其中，
R1选自氢，苄基或烷基；
R2选自氢或烷基。
2.如权利要求1所述的四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其特征在于：该原料化合物1为卤代芳香化合物，该卤代芳香化合物选自3-苄氧基-4-甲氧基-5-甲基溴苯、5-甲基-6-甲氧基间溴苯酚或3，4-二甲氧基-5-甲基溴苯中的至少一者。
3.如权利要求1所述的四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其特征在于：该亲核取代反应所用的亲核试剂选自正丁基锂、甲基锂、苯基锂中的至少一者。
4.如权利要求1所述的四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，还包括制备D-环状醛，其包括如下步骤：
(1)将原料化合物5经保护基添加反应，得到化合物6；
(2)将该化合物6与甲苯，对甲苯磺酸，2,2-二甲氧基丙烷进行回流反应，得到环状N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯；该环状N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯与硼氢化钠反应，得到环状N-苄氧羰基-D-丝氨醇；将该环状N-苄氧羰基-D-丝氨醇与草酰氯，二氯甲烷，二甲基亚砜，二异丙基乙胺反应，得到化合物7，该化合物7为环状N-苄氧羰基-D-丝氨醛，
5.如权利要求4所述的四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其特征在于：该保护基添加反应包括如下步骤：
将该D-丝氨酸与甲醇，二氯亚砜反应生成D-丝氨酸甲酯盐酸盐；
该D-丝氨酸甲酯盐酸盐与苄氧基碳酰氯在缚酸剂的催化下进行反应，得到化合物6，该化合物6为N-苄氧羰基-D-丝氨酸甲酯。
6.如权利要求4所述的四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法，其特征在于：该缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的至少一者。
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