CN106967064B - 氘代Palbociclib的衍生物、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化合物技术领域，具体涉及氘代Palbociclib的衍生物、制备方法及其应用。所述氘代Palbociclib衍生物具有如式(I)所示的结构，通过对Palbociclib活性代谢位点进行选择性氘代，改善了药物的代谢性质，进而提高了药物的疗效、安全性和耐受性；氘代Palbociclib衍生物的合成，为合成新型抗肿瘤药物提供了新的化合物，该类化合物可用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和/或6的抑制剂药物方面的应用和治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌或急性淋巴细胞白血病药物方面的应用。

Description

氘代Palbociclib的衍生物、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于医药化合物技术领域，具体涉及氘代Palbociclib的衍生物、制备方法及其应用。
背景技术
目前，许多药物由于吸收、分布、代谢或排泄(ADME)的性质差的问题，而限制了它们的广泛应用。同时，这也是药物临床开发失败的主要原因。虽然，应用制剂技术和前药技术，能够在某些程度上改善药物的ADME性质，但是，这些方法无法从根本上改变药物的ADME性质。比如，代谢快的问题，由于代谢快，药物进入体内还没有起作用，就被机体代谢掉了，即使活性再高，它也起不到治疗效果。如果想达到治疗效果，就要增加用药量，来增加血药浓度，这样必然增加治疗费用，带来更多的副作用。所以，如何通过结构的改造或调整，尤其是在不影响其活性的情况下，来提高药物的代谢稳定性，是一个急需解决的问题。
氘代药物是将药物分子中的氢元素(H)用氘(D)取代，由于H和D的细微差别，这种取代对活性的影响不大，但是由于氘比氢重，形成的化学键断裂困难，因此对药物代谢会产生很大的影响，尤其是处于代谢位点时，能很好的提高药代效果并能显著减轻副作用等。氘代药物的研究从1961年《科学》杂质报道(Science 1961,133,102-104)以来，取得了长足的发展，其中Auspex、Concert、Deuteria/DeuteRx等公司在氘代药物方面取得了很多好的研究成果。Auspex的舞蹈病治疗药物：氘代tetrabenazine(SD-809)，通过活性位点的氘代，从而改变代谢，使得药物安全性和有效性得到了改观，临床观察发生抑郁、困倦、失眠和静坐困难的概率非常低，由于其优异的临床效果，Teva花费32亿美金将其收入囊中。这一事件也使氘代药物的研究成为大家非常关注的领域(Nat.Rev.Drug Discov.2016,15,219-221)。
Palbociclib是由辉瑞制药公司开发的新型靶向性乳腺癌治疗药物，它能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。II期临床研究表明Palbociclib可使晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)平均增加一倍。FDA于2013年4月授予Palbociclib治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定。因此，研究新的具有更高疗效、安全性和耐受性的化合物及其制备方法已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。已有文献报道了Palbociclib在体内主要经肝脏代谢，CYP3A和SULT2A1是参与其代谢的主要的酶，主要的代谢途径为氧化和磺化(Chinese Journal of New Drugs2015,24,2161-2163)。
对Palbociclib进行选择性氘代，从而改变Palbociclib的ADME性质是一种非常有意义的研究策略。目前，专利CN104447739中公开了几种氘代的Palbociclib衍生物，其中包括嘧啶并吡啶酮母核上的甲基和乙酰基中两个甲基都氘代的衍生物，如式(VII)所示：
研究发现式(VII)所示化合物稳定性差，氘代乙酰基中甲基上的氘和氢容易交换，从而导致氘代率变低，另外，氘代两个甲基的成本较高。进一步的研究表明，吡啶酮母核上的甲基是一个重要的活性代谢位点，如果只氘代母核上的甲基，而不氘代乙酰基上的甲基，所得到的化合物应该能够达到专利CN104447739中公开的式(VII)所示化合物的相近的药代效果，这样在保证活性和药代效果的同时，也大大的降低了生产成本。
发明内容
本发明的的目的在于提供氘代Palbociclib的衍生物、制备方法及其在制备用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和/或6的抑制剂药物方面的应用和制备治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌或急性淋巴细胞白血病药物方面的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种氘代Palbociclib的衍生物，具有如式(I)所示的结构，所述R1为溴、1-正丁基醚乙烯基或乙酰基，所述R2为叔丁氧羰基或者氢；所述X为酸，n为0～4的整数，
上述氘代Palbociclib的衍生物结构具有嘧啶并吡啶酮的母核结构，所述母核结构5号位为三氘代甲基，
所述通式(I)中阿拉伯数字1～8表示嘧啶并吡啶酮母核结构的具有取代基的位置的编号，例如，三氘代甲基位于母核结构的5号位取代基位置。
研究表明，Palbociclib的衍生物的嘧啶并吡啶酮的母核结构的5号位甲基为活性代谢位点，但目前没有关于Palbociclib的衍生物5号位甲基被氘代为三氘代甲的合成及性质研究报道，而对位于代谢活性位点的甲基进行选择性氘代，改善了药物的药代性质，进而提高了药物的疗效、安全性和耐受性，因此合成并研究式(I)所示的氘代Palbociclib的衍生物嘧啶并吡啶酮的母核结构的5号位为三氘代甲基提供化合物支持，具有重要意义。
一种氘代Palbociclib的衍生物，具有式(I)所示的结构，其中，所述R1为乙酰基，所述R2为氢，所述n为0，其结构式具体如式(II)所示：
所述式(II)所示化合物，母核结构5号位上的甲基为活性代谢位点，而6号位上的乙酰基不是代谢位点。现有技术中已经报道了式(VII)所示的甲基和乙酰基都被氘代的化合物，因此其成本较高，有必要减少式(VII)所示化合物中氘代的含量，本发明中选择代谢活性位点的5号位上的甲基进行氘代，而对6号位上乙酰基的甲基不进行氘代，降低了成本，改善了对激酶的抑制效果和药物代谢性质。
一种氘代Palbociclib的衍生物，具有式(I)所示的结构，其中，所述R1为乙酰基，所述R2为氢，所述n为1～4，其结构式具体如式(III)所示：
所述式(III)中X为无机酸或有机酸；所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、羟乙酸、乙二酸、丙二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、水杨酸、苦味酸、谷氨酸、水杨酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸或羟乙基磺酸。考虑到成本及实际疗效，所述式(IV)中X优选为盐酸或羟乙基磺酸。
式(III)所示化合物是式(II)所示的氘代Palbociclib的有机盐或者无机盐化合物，把式(II)所示化合物制备成盐的形式，可以增加式(III)所示氘代Palbociclib的稳定性和水溶性，另外还可以改善氘代Palbociclib的生物利用度、半衰期或血药浓度。
如式(II)所示的氘代Palbociclib的衍生物的制备方法，包括以下反应步骤：
1)将式(IV)所示化合物和重水在第一碱性试剂作用下于第一溶剂中回流反应至式(V)所示化合物，其中式(V)的结构式如下所示：
所述的第一碱性试剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、N,N-二异丙基乙胺、异丙基氯化镁中的一种或者两种以上的组合；所述的第一溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氧六环、三氯甲烷、二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或者多种的组合；
2)在惰性气体保护下，在催化剂、第二碱性试剂和第二溶剂作用下，式(V)所示化合物和乙烯基正丁基醚进行偶联反应，得式(VI)所示化合物，式(VI)所示化合物的结构式为：
所述的第二碱性试剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、KOH、NaOH、N,N-二异丙基乙胺；
3)将式(VI)所示化合物溶于第三溶剂，在酸作用下发生醚键断裂反应和Boc保护基脱除反应，即得。
所述式(IV)所示化合物由4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮在碱性试剂的作用下发生取代反应制得，两者的摩尔比为2：1～1：1，进一步优选的为，其摩尔比为1.3：1。具体参照专利文献(CN104447739A中的制备方法)。
所述的式(V)氘代Palbociclib的衍生物，具有式(I)所示的结构，其中，所述R1为溴，所述R2为叔丁氧羰基，所述n为0，其结构式具体如式(V)所示：
所述式(V)所示化合物通过氢氘交换反应一步制得，并且式(V)所示化合物母核结构上具有一个溴取代基，可方便的通过偶联反应对其进行衍生化，例如烯基化，炔基化等。
步骤2)所述的反应为芳基卤代烃与烯烃的偶联反应，一些文献中把这类反应称为Heck反应。该类反应所用的催化剂包括主催化剂和配体；所述主催化剂为氯化钯或醋酸钯；所述配体为三苯基膦、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
所述的式(VI)氘代Palbociclib的衍生物具有式(I)所示的结构，其中，所述R1为叔丁氧羰基，所述R2为1-正丁基醚乙烯基，所述n为0，为偶联反应的产物，其结构式具体如式(VI)所示：
所述的第二溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙醚、二氧六环、三氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸、四氢呋喃或正丁醇等。
所述的酸为浓盐酸；所述的第三溶剂为二氯甲烷。
如式(III)所示的氘代Palbociclib的盐酸盐的制备方法，包括将式(II)所示的氘代Palbociclib加入溶剂中，室温下通入HCl气体，反应后过滤，即得式(III)所示的氘代Palbociclib盐，其中R为HCl，即为氘代Palbociclib盐酸盐。
所述的溶剂优选为二氯甲烷。
如式(III)所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的制备方法，包括将式(II)所示的氘代Palbociclib加入溶剂中，再加入羟乙基磺酸水溶液，反应后过滤，即得式(III)所示的氘代Palbociclib盐，其中R为HOCH2CH2SO3H，即为氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐。
所述的羟乙基磺酸与式(II)所示的氘代Palbociclib的摩尔比为1:1。所述溶剂为甲醇与水的混合物。所述反应的温度为35～55℃。
上述氘代Palbociclib的衍生物在制备用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和/或6的抑制剂药物方面的应用。具体为式(II)或式(III)所示的氘代Palbociclib的衍生物在制备用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和/或6的抑制剂药物方面的应用。
上述氘代Palbociclib的衍生物在在制备治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌或急性淋巴细胞白血病药物方面的应用。具体为式(II)或式(III)所示的氘代Palbociclib的衍生物在制备治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌或急性淋巴细胞白血病药物方面的应用。
氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘，由于氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时由于碳-氘键在较低的频率振动，强于碳-氢键，可直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。氘代药物具有研究时间短、耗资少、安全性及成功率高、受试人员少等优点，受到了广泛的关注。
本发明的氘代Palbociclib衍生物，通过对Palbociclib的选择性氘代，改善了药物的药代性质，进而提高了药物的疗效、安全性和耐受性；本发明的氘代Palbociclib盐，提高了药物的溶解度和溶出速率；氘代Palbociclib衍生物的合成，为合成新型抗肿瘤药物提供了新的化合物；氘代Palbociclib衍生物与Palbociclib具有类似的生物活性，具有良好的药物应用前景。通过研究发现，本发明的氘代Palbociclib衍生物和专利CN104447739中公开的式(VII)所示化合物相比，药代效果相近，且解决了专利CN104447739中公开的式(VII)所示化合物的不稳定，氘代率容易降低，生产成本高的问题，本发明在保证活性和药代效果的同时，大大降低了生产成本，成药后能大大降低病人的医药费用。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
本实施例制备式(V)所示的Palbociclib衍生物，其合成路线如下：
本实施例制备式(V)所示的Palbociclib衍生物，包括以下步骤：
1)合成式(IV)所示化合物：取36g的化合物A加入250ml的四氢呋喃中，将体系冷却至0℃；在氮气保护下，缓慢滴加240mL异丙基氯化镁(1M)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，体系升温至室温并继续反应1h；然后加入35g的化合物B，继续反应过夜，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，得到44g式(IV)所示化合物；
式(IV)所示化合物的核磁信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.19-8.16(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.76),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.12),5.96-5.79(m,1H),3.62-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.11(t,4H,J＝4.72),2.61(s,3H),2.34-2.27(m,2H),2.12-2.07(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H)；
合成式(IV)所示化合物的过程还可以参照专利文献(CN 104447739A)中的制备方法。
2)合成式(V)所示化合物：取5g式(IV)所示化合物溶于600mL的1,4-二氧六环中，加入1.0eq的氢化钠和30.0eq的重水(D2O)，在氮气保护下回流反应30小时，检测5号位甲基被氘代为三氘代甲基，旋干，加乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得5g式(V)所示化合物；
式(V)所示化合物的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.19-8.16(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.76),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.12),5.96-5.79(m,1H),3.62-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.11(t,4H,J＝4.72),2.34-2.27(m,2H),2.12-2.07(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H)；
实施例2
本实施例制备式(VI)所示的氘代Palbociclib衍生物，其合成路线如下：
本实施例制备式(VI)所示的氘代Palbociclib衍生物包括以下步骤：
1)按照实施例1的方法制备式(IV)所示的Palbociclib衍生物；
2)按照实施例1的方法制备式(V)所示的Palbociclib衍生物；
3)在氮气保护下，取450mg式(V)所示化合物、240mg乙烯基正丁基醚、10mg的Pd(OAc)2、50mg的dppf、160mg的DIEPA，加入20mL的n-BuOH中，体系升温至95℃反应20h；反应结束后，浓缩体系，柱层析提纯得290mg式(VI)所示的化合物。
式(VI)所示化合物的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.77(s,1H),8.25(s,1H),8.22-8.20(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.6),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.08),5.95-5.86(m,1H),4.53(d,1H,J＝2.24),4.18(d,1H,J＝2.24),3.88-3.84(t,2H,J＝6.6),3.63-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.10(t,4H,J＝4.76),2.38-2.30(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.87-1.81(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H),1.47-1.39(m,2H),0.96-0.92(t,3H,J＝7.36)；
实施例3
本实施例制备式(II)所示的氘代Palbociclib衍生物，其结构式如下所示：
式(II)所示的氘代Palbociclib衍生物制备方法包括以下步骤：取300mg实施例2制备的式(VI)所示化合物，加入20mL二氯甲烷中，室温下，滴加约1mL浓盐酸，室温搅拌过夜，体系析出粘稠状黄色固体，加入饱和NaHCO3溶液，调至体系呈弱碱性，体系用二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩，得210mg式(II)所示的氘代Palbociclib衍生物；
式(II)所示的氘代Palbociclib衍生物的核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.21(s,1H),8.17-8.15(d,1H,J＝9.04),8.06-8.05(d,1H,2.84),7.35-7.31(dd,1H,J12＝2.96,J13＝9.08),5.92-5.83(m,1H),3.17-3.15(t,4H,J＝4.24),3.06-3.09(t,4H,J＝4.24),2.37(s,3H),2.34-2.31(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.71-1.67(m,2H)。
实施例4
本实施例制备式(III)所示的Palbociclib衍生物(盐酸盐)，其结构式如下：
其制备方法如下：取50mg实施例3得到的式(II)所示的Palbociclib衍生物加入20mL干燥二氯甲烷中，室温搅拌，通入HCl气体，过滤，取滤饼用二氯甲烷洗涤，即得如式(III)所示氘代Palbociclib盐酸盐。
其核磁共振信息为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.16(s,2H),9.00(s,1H),8.09-8.08(d,,J＝2.60,1H),7.97-7.85(d,J＝9.30,1H),7.81-7.79(d,J＝9.20,1H),3.43-3.41(m,4H,),3.25-3.20(m,4H,),2.34(s,3H),2.25-2.22(m,3H),1.92-1.89(m,2H),1.80-1.77(m,2H),1.61-1.59(m,2H)。
实施例5
本实施例合成式(III)所示的Palbociclib衍生物(氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐)，其结构式如下：
其制备方法如下：取45mg实施例3得到的式(II)所示的Palbociclib衍生物加入3ml甲醇与0.5mL的H2O混合制成的混合液中，搅拌条件下将体系加热至55℃；称取羟乙基磺酸水溶液20mg(其中，羟乙基磺酸的质量百分含量为80％，1eq)，加入1ml的H2O稀释，稀释液缓慢滴加入反应体系，至反应体系接近澄清，降低体系温度到35℃，过滤，甲醇洗滤饼，滤液浓缩至2mL，4℃下静置过夜，固体析出，过滤，即得如式(III)所示氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐。
其核磁共振信息为1H NMR(400M,D2O):δ8.92(s,1H),8.02-7.99(dd,J12＝2.52,J13＝8.96,1H),7.73(s,1H),7.40–7.38(d,J＝9.56,1H),5.76-5.67(m,1H),3.85-3.82(t,J＝6.64,2H),3.45-3.43(m,4H),3.39-3.37(m,4H),3.05-3.02(t,J＝6.60,2H),2.34(s,3H)，2.05-2.00(m,2H),1.9-1.83(m,4H),1.63-1.60(m,2H)。
实施例6
本实施例中式(II)或式(III)所示的氘代Palbociclib的衍生物在制备用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6的抑制剂药物方面的应用。
实施例7
本实施例中式(II)或式(III)所示的氘代Palbociclib的衍生物在在制备治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌或急性淋巴细胞白血病药物方面的应用。
下面内容为对所制备的氘代Palbociclib的衍生物进行活性及药代测试。
实验例1
本实验例对所得Palbociclib衍生物的生物活性进行检测。
样品信息：实施例3中的式(II)所示的氘代Palbociclib、实施例4中的式(III)所示的氘代Palbociclib的盐酸盐和实施例5中的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐共3个化合物以及作为对比例的Palbociclib及式(VII)所示的氘代Palbociclib衍生物。
测试内容：分别测试式(II)所示的氘代Palbociclib、式(III)所示的氘代Palbociclib的盐酸盐和式(III)所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐及Palbociclib和式(VII)所示的氘代Palbociclib衍生物对细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)及细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的抑制作用。
测试结果如表1所示。
表1生物活性实验结果
测试结果表明，本发明的式II)所示的氘代Palbociclib、式(III)所示的氘代Palbociclib的盐酸盐和式(IV)所示的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐及Palbociclib和式(ⅥI)氘代Palbociclib相比，其对CDK6和CDK4的抑制作用更加有效，因此，式(II)或式(III)所示的氘代Palbociclib的衍生物可以用于制备治疗用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)的抑制剂药物。
实验例2
本实施例对所得的Palbociclib衍生物的生物活性进行药物代谢实验。样品信息：包括式(II)所示的氘代Palbociclib、式(III)所示的氘代Palbociclib的盐酸盐和氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐以及对照化合物Palbociclib和对照化合物式(VII)所示的氘代Palbociclib。
五种化合物分别按5mg/kg的剂量对大鼠进行灌胃给药；分别以5mg/kg的剂量对大鼠静脉注射给予五种化合物，测定给药后化合物在大鼠血浆中的浓度，计算出相关的药代动力学参数。
实验结果为：
1)Palbociclib静注组：AUC0-t为985.5μg/L·h，t1/2＝2.9h；灌胃组：AUC0-t为336.2μg/L·h，Cmax为48.5μg/L，t1/2＝8.2h，绝对生物利用度为34.1％；
2)式(II)所示化合物静注组：AUC0-t为1698.8μg/L·h，t1/2＝3.5h；灌胃组AUC0-t为601.1μg/L·h，Cmax为92.5μg/L，t1/2＝11.2h，绝对生物利用度为35.1％；
3)式(VII)所示化合物静注组：AUC0-t为1842.6μg/L·h，t1/2＝6.52h；灌胃组AUC0-t为645.5μg/L·h，Cmax为99.2μg/L，t1/2＝12.4h，绝对生物利用度为35.4％；
4)式(III)盐酸盐静注组：AUC0-t为1800.1μg/L·h，t1/2＝4.52h；灌胃组AUC0-t为601.3μg/L·h，Cmax为90.2μg/L，t1/2＝12.3h，绝对生物利用度为34.4％；
5)式(III)羟乙基磺酸盐静注组：AUC0-t为1802.1μg/L·h，t1/2＝4.91h；灌胃组AUC0-t为631.3μg/L·h，Cmax为98.2μg/L，t1/2＝12.0h，绝对生物利用度为36.4％。
以上药代结果表明：本发明合成的氘代Palbociclib衍生物具有更好的药代性质，与式(VII)所示氘代Palbociclib化合物(专利CN104447739中公开的化合物)相比，药代性质非常相近，具有差不多相同的体内稳定性，有良好的应用前景。
本发明的式(II)所示的氘代Palbociclib比式(VII)所示氘代Palbociclib(专利CN104447739中公开的化合物)稳定，氘代率稳定。
另外，对比生产式(II)所示氘代Palbociclib和式(VII)所示氘代Palbociclib(专利CN104447739中公开的化合物)各100g的生产成本，见表2所示。可以明显看出，本发明的式(II)所示氘代Palbociclib的生产成本要远远的低于式(VII)所示氘代Palbociclib，成药后能大大降低病人的医药费用。
表2生产成本对照表

Claims (6)

1.一种氘代Palbociclib的衍生物，其特征在于：其结构式如式(III)所示，式中X为盐酸，n为1～4的整数；
2.一种氘代Palbociclib的衍生物，其特征在于：其结构式如式(III)所示，式中X为羟乙基磺酸，n为1～4的整数；
3.一种如权利要求1所述的氘代Palbociclib的衍生物的制备方法，其特征在于：包括将式(II)所示的氘代Palbociclib加入溶剂中，室温下通入HCl气体，反应后过滤，即得；式(II)所示的氘代Palbociclib的结构式如下：
4.一种如权利要求2所述的氘代Palbociclib的衍生物的制备方法，其特征在于：包括将式(II)所示的氘代Palbociclib加入溶剂中，再加入羟乙基磺酸水溶液，反应后过滤，即得；式(II)所示的氘代Palbociclib的结构式如下：
5.一种如权利要求1或2所述的氘代Palbociclib的衍生物在制备用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和/或6的抑制剂药物方面的应用。
6.一种如权利要求1或2所述的氘代Palbociclib的衍生物在在制备治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌或急性淋巴细胞白血病药物方面的应用。
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