CN105693605B - 一种光学纯(r)/(s)‑氯喹的不对称合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种光学纯(R)/(S)‑氯喹的不对称合成方法，以4‑氨基‑7‑氯喹啉和5‑二乙胺基‑2‑戊酮为起始原料，在手性酸的催化下，通过不对称的还原氨化反应得到光学纯的氯喹，手性酸的立体构型控制产物的立体构型。该方法路线简单、原料易得、产率较高、立体选择性好、手性构建成本相对较低、操作简单并且绿色环保，适合规模化生产。

Description

一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法
技术领域
本发明属于药物合成、有机合成领域，涉及一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法。
背景技术
氯喹(Chloroquine)1944年开始应用于临床，最初用来治疗急性疟疾或控制疟疾症状，以后用途逐渐扩大。1951年，用于治疗氯喹类风湿关节炎，也有一定效果；随着临床应用的推广，还可用于治疗肝阿米巴病、华支睾吸虫病、肺吸虫病、结缔组织病等。此外，可用于治疗光敏性疾患，如日晒红斑症等。
最近的研究表明，氯喹在防止癌细胞增生、减缓肿瘤生长、癌细胞血管正常化等相关方面均有效果，非常有望开发成为新型的抗癌药物。同时，因氯喹含有一个手性中心，所以其有一对光学异构体，即(R)-氯喹和(S)-氯喹。虽然该光学异构体在疟原虫体内的生理性质无明显区别，临床用药亦是采用外消旋的化合物；但是，(R)-氯喹和(S)-氯喹在人癌细胞及人体内的药理作用和药代学性质却有明显的差异，按照国家新药的申报要求，不同的光学异构体应按照不同的化学实体来对待。因此，开发一种新的光学纯氯喹的合成方法，对该类药物在新领域的应用具有积极的意义。
氯喹的化学合成方法研究较早，路线成熟，但却仅局限于外消旋体的合成，而关于(R)或(S)-氯喹的合成方法较少。以5-氧脯氨酸为起始原料经7步官能团转化，可以得到光学纯氯喹，总产率约为24％；此外，以丙氨酸为起始原料，经酯化、保护、缩合等反应步骤，亦可合成光学纯氯喹，总产率约为13％(12步)。该类方法均是以手性氨基酸(或其衍生物)为原料，合成路线长，总产率低。因此，设计、合成新的光学纯氯喹合成方法不仅是药物化学的要求，同时也是有机化学的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法。
为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
1)将硼烷类还原剂和手性酸加入有机溶剂中后于室温搅拌均匀(10～20min，溶液澄清或悬浮均可)，得混合液A，向混合液A中加入4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮后于室温反应1～2h，然后升温至50～60℃，并保温反应12～24h，反应结束后自然冷却至室温，得混合液B；按物质的量计算，所述硼烷类还原剂的用量为4-氨基-7-氯喹啉的1～2倍，所述手性酸的用量为4-氨基-7-氯喹啉的0.1～0.5倍，所述5-二乙胺基-2-戊酮的用量为4-氨基-7-氯喹啉的1～2倍；所述手性酸为手性碳酸、磷酸或磺酸；
2)向混合液B中加入饱和食盐水后用乙酸乙酯萃取，然后依次经柱层析纯化以及重结晶，得到产物。
所述硼烷类还原剂选自碱金属硼氢化物、所述碱金属硼氢化物的氰基或三乙酰氧基取代物、硼烷、硼烷三甲胺络合物或四丁基氰基硼烷化铵。
所述碱金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾。
所述手性酸选自(D)或(L)-酒石酸、(D)或(L)-二对甲基苯甲酰酒石酸、(D)或(L)-苹果酸、(D)或(L)-樟脑磺酸或者(+)或(-)-联萘酚磷酸酯。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氧六环或二甲基甲酰胺。
所述有机溶剂的用量为使4-氨基-7-氯喹啉浓度达到0.1～1mol/L(反应物浓度对产率、光学纯度均有影响，该浓度范围是实验结果的总结)。
所述柱层析中，层析柱的填料为硅胶，层析柱中硅胶的用量为4-氨基-7-氯喹啉质量的5～20倍。
所述柱层析采用等度洗脱，洗脱剂为丙酮、甲醇与三乙胺的混合物，丙酮:甲醇:三乙胺的体积比＝(30～70):(30～70):(1～5)。
所述重结晶采用的溶剂为4碳以下的醇与丙酮的混合溶剂，所述混合溶剂中丙酮与醇的体积比为(30～70):(30～70)；重结晶的具体步骤为：以加热至回流状态的混合溶剂溶解固体粗产物，混合溶剂用量以刚好溶解固体粗产物为准，固体粗产物溶解后继续回流10～30min，回流结束后自然冷却至室温，然后依次进行抽滤及干燥，所述固体粗产物为柱层析流出液经旋转蒸发得到的固体物质。
所述产物为(-)-(R)-氯喹和(+)-(S)-氯喹。
本发明的有益效果体现在：
与现有方法相比，本发明以非手性的4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮为原料，硼烷类化合物为还原剂，手性酸提供不对称催化环境，通过不对称的还原氨化反应一步合成光学纯氯喹，手性酸的立体构型控制产物的立体构型，具有合成路线短、产率和选择性较高、操作简单、手性仲胺构建成本相对较低、环境友好，适用于规模化合成的技术优势。
本发明采用的还原试剂为硼烷类化合物，还原能力适中且价格低，使不对称还原反应具有更高的产率并且适合于工业化的合成。
本发明采用的重结晶溶剂为低分子量的醇与丙酮的混合溶剂，溶解性适中，且可以进一步提高化合物的光学纯度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细说明。
氯喹含有一个手性中心，其不同的光学异构体有不同的药理、药代性质，按照国家新药的申报要求，不同的光学异构体应按照不同的化学实体来对待，因此，该手性中心的构建对于该类化合物在新药领域的应用是非常重要的。
实施例1
向500mL配有恒压漏斗和回流冷凝管的三口烧瓶中加入200mL四氢呋喃(溶剂)、2.64g(0.12mol)硼氢化锂(还原剂)和4.18g(0.012mol)(+)-联萘酚磷酸酯(手性试剂)，室温搅拌10min，得混合液，向恒压漏斗中加入17.8g(0.1mol)4-氨基-7-氯喹啉、15.7g(0.12mol)5-二乙胺基-2-戊酮和100mL的四氢呋喃，并由恒压漏斗缓慢滴入混合液(约30min)，滴完后继续于室温反应1h，然后升温至50℃保温反应。TLC检测反应，反应完后(本实施例需要16h)，自然冷却至室温，向反应体系中加入400mL饱和食盐水，然后用乙酸乙酯萃取，每次150mL，萃取3次。萃取得到的有机相用无水硫酸钠干燥，干燥后用旋转蒸发除去溶剂(真空度10KPa，操作温度40℃)，加入装有200g硅胶(200～300目)的层析柱中，以洗脱剂(丙酮:甲醇:三乙胺的体积比＝50:50:1)等度洗脱，TLC检测，合并相同流出液后旋转蒸发除去溶剂(真空度10KPa，操作温度40℃)得棕色固体，然后加入丙酮与甲醇的混合溶剂(其中，丙酮:甲醇的体积比＝70:30，这里甲醇还可以用乙醇或异丙醇替换)中，在回流状态，逐步加入混合溶剂至固体产物刚好溶解，继续回流30min后静置，冷却，抽滤、40℃干燥。得黄色固体状(+)-(S)-氯喹(式1)21.7g，产率为68％。熔点：65～67℃，产物对映选择性经手性HPLC分析，ee％＝92％,[α]20.5 D＝+96.8°(c＝1,EtOH)。ESI-MS:320(M+H),1HNMR(CDCl3300MHz)δppm:1.03-1.08(6H,t)；1.32(3H,d)；1.65-1.83(4H,m)；2.52-2.66(6H,m)；3.70-3.77(1H,m)；5.33(1H,br s)；6.42(1H,d)；7.34(1H,dd)；7.74(1H,d)；7.95(1H,d)；8.51(1H,d)。13CNMR(CDCl3 75MHz)δppm:11.1；20.1；23.6；34.3；46.7；48.1；52.3；99.1；117.3；121.2；124.8；128.5；134.6；149.0；149.2；151.8。与文献报道一致。
式1
实施例2
反应过程及产物处理与实施例1相似，不同之处在于：溶剂、还原剂及手性试剂分别为：250mL甲苯(三口烧瓶中用150mL，恒压漏斗中用100mL)、11.83g(0.15mol)氰基硼氢化钾和3.5g(0.015mol)(D)-樟脑磺酸。4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮由恒压漏斗缓慢滴入还原剂及手性试剂的混合液后继续于室温反应2h，保温反应温度为60℃，保温时间24h。
产物为(+)-(S)-氯喹14.2g，产率为44％；对映选择性经手性HPLC分析，ee％＝81％,[α]20.5 D＝+83.6°(c＝1.02,EtOH)。
实施例3
反应过程及产物处理与实施例1相似，不同之处在于：溶剂、还原剂及手性试剂分别为：280mL二氯甲烷(三口烧瓶中用150mL，恒压漏斗中用130mL)、42.4g(0.2mol)三乙酰氧基硼氢化钠和2.69g(0.02mol)(D)-苹果酸。4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮由恒压漏斗缓慢滴入还原剂及手性试剂的混合液后继续于室温反应1.5h，保温反应温度为60℃，保温时间18h。
产物为(+)-(S)-氯喹12.9g，产率为40％；对映选择性经手性HPLC分析，ee％＝77％,[α]20.5 D＝+80.2°(c＝1.01,EtOH)。
实施例4
反应过程及产物处理与实施例1相似，不同之处在于：溶剂、还原剂及手性试剂分别为：180mL二氧六环(三口烧瓶中用100mL，恒压漏斗中用80mL)、120mL硼烷(0.12mol)的四氢呋喃溶液(1.0M，溶剂还可以为乙醚或二甲硫醚)和4.63g(0.012mol)(D)-二对甲基苯甲酰酒石酸。4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮由恒压漏斗缓慢滴入还原剂及手性试剂的混合液后继续于室温反应1.5h，保温反应温度为55℃，保温时间12h。
产物为(+)-(S)-氯喹13.9g，产率为43％；对映选择性经手性HPLC分析，ee％＝88％,[α]20.5 D＝+95.7°(c＝1.05,EtOH)。
实施例5
反应过程及产物处理与实施例1相似，不同之处在于：溶剂、还原剂及手性试剂分别为：240mL二氯甲烷(三口烧瓶中用140mL，恒压漏斗中用100mL)、10.2g(0.14mol)硼烷三甲胺络合物和2.1g(0.014mol)(D)-酒石酸。4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮由恒压漏斗缓慢滴入还原剂及手性试剂的混合液后继续于室温反应1.5h，保温反应温度为60℃，保温时间20h。
产物为(+)-(S)-氯喹16.2g，产率为50％；对映选择性经手性HPLC分析，ee％＝85％,[α]20.5 D＝+90.3°(c＝1.00,EtOH)。
实施例6
反应过程及产物处理与实施例1相似，不同之处在于：溶剂、还原剂及手性试剂分别为：160mL二甲基甲酰胺(三口烧瓶中用100mL，恒压漏斗中用60mL)、45.1g(0.16mol)四丁基氰基硼烷化铵和2.4g(0.016mol)(L)-酒石酸。4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮由恒压漏斗缓慢滴入还原剂及手性试剂的混合液后继续于室温反应1.5h，保温反应温度为60℃，保温时间14h。
产物为棕色固体状(-)-(R)-氯喹(式2)11.8g，产率为36.5％；对映选择性经手性HPLC分析，ee％＝68％,[α]20.5 D＝-71.7°(c＝1.04,EtOH)。
式2

Claims (9)

1.一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将硼烷类还原剂和手性酸加入有机溶剂中后于室温搅拌均匀，得混合液A，向混合液A中加入4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮后于室温反应1～2h，然后升温至50～60℃，并保温反应12～24h，反应结束后自然冷却至室温，得混合液B；按物质的量计算，所述硼烷类还原剂的用量为4-氨基-7-氯喹啉的1～2倍，所述手性酸的用量为4-氨基-7-氯喹啉的0.1～0.5倍，所述5-二乙胺基-2-戊酮的用量为4-氨基-7-氯喹啉的1～2倍；所述手性酸为手性碳酸、磷酸、磺酸或联萘酚磷酸酯；
2)向混合液B中加入饱和食盐水后用乙酸乙酯萃取，然后依次经柱层析纯化以及重结晶，得到产物；
所述硼烷类还原剂选自碱金属硼氢化物、所述碱金属硼氢化物的氰基或三乙酰氧基取代物、硼烷、硼烷三甲胺络合物或四丁基氰基硼烷化铵。
2.根据权利要求1所述一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法，其特征在于：所述碱金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾。
3.根据权利要求1所述一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法，其特征在于：所述手性酸选自(D)或(L)-酒石酸、(D)或(L)-二对甲基苯甲酰酒石酸、(D)或(L)-苹果酸、(D)或(L)-樟脑磺酸或者(+)或(-)-联萘酚磷酸酯。
4.根据权利要求1所述一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氧六环或二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法，其特征在于：所述有机溶剂的用量为使4-氨基-7-氯喹啉浓度达到0.1～1mol/L。
6.根据权利要求1所述一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法，其特征在于：所述柱层析中，层析柱的填料为硅胶，层析柱中硅胶的用量为4-氨基-7-氯喹啉质量的5～20倍。
7.根据权利要求6所述一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法，其特征在于：所述柱层析采用等度洗脱，洗脱剂为丙酮、甲醇与三乙胺的混合物，丙酮:甲醇:三乙胺的体积比＝(30～70):(30～70):(1～5)。
8.根据权利要求1所述一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法，其特征在于：所述重结晶采用的溶剂为4碳以下的醇与丙酮的混合溶剂，所述混合溶剂中丙酮与醇的体积比为(30～70):(30～70)；重结晶的具体步骤为：以加热至回流状态的混合溶剂溶解固体粗产物，混合溶剂用量以刚好溶解固体粗产物为准，固体粗产物溶解后继续回流10～30min，回流结束后自然冷却至室温，然后依次进行抽滤及干燥，所述固体粗产物为柱层析流出液经旋转蒸发得到的固体物质。
9.根据权利要求1所述一种光学纯(R)/(S)-氯喹的不对称合成方法，其特征在于：所述产物为(-)-(R)-氯喹和(+)-(S)-氯喹。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432057A (zh) * 2016-09-17 2017-02-22 青岛云天生物技术有限公司 一种制备(3s)‑3‑(4‑氨基苯基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的方法
CN113354581B (zh) * 2020-03-06 2023-06-20 华南理工大学 手性氯喹及其磷酸盐的制备方法及其应用
CN112225697B (zh) * 2020-10-16 2023-01-03 宁波大学 一种对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法
CN114933562A (zh) * 2022-07-01 2022-08-23 华东理工大学 基于(2-羟基苄基)二取代氧化膦催化的氯喹的高效制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2546658A (en) * 1949-07-23 1951-03-27 Sterling Drug Inc 7-chloro-4-[5-(n-ethyl-n-2-hydroxyethylamino)-2-pentyl] aminoquinoline, its acid addition salts, and method of preparation
US4421920A (en) * 1981-01-16 1983-12-20 Rhone-Poulenc Sante Process for the preparation of 4-amino-chloroquinolines
US5314894A (en) * 1992-09-15 1994-05-24 Sterling Winthrop Inc. (S)-(+)-hydroxychloroquine
CN101575298A (zh) * 2008-12-31 2009-11-11 上海予利化学科技有限公司 一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2546658A (en) * 1949-07-23 1951-03-27 Sterling Drug Inc 7-chloro-4-[5-(n-ethyl-n-2-hydroxyethylamino)-2-pentyl] aminoquinoline, its acid addition salts, and method of preparation
US4421920A (en) * 1981-01-16 1983-12-20 Rhone-Poulenc Sante Process for the preparation of 4-amino-chloroquinolines
US5314894A (en) * 1992-09-15 1994-05-24 Sterling Winthrop Inc. (S)-(+)-hydroxychloroquine
CN101575298A (zh) * 2008-12-31 2009-11-11 上海予利化学科技有限公司 一种制备手性医药中间体2-氨基-1-苯乙醇的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis of deuterium labelled chloroquine, hydroxychloroquine and their metabolites;Lei Tian et al.,;《Journal of Chemical and Pharmaceutical Research》;20051231;第5卷(第10期);第400页Scheme 3 *

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