CN112225697B - 一种对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法，包括外消旋的2‑氨基‑5‑二乙基氨基戊烷在单一构型酸的作用下，通过成盐的方式，形成非对映异构体盐，从溶液中析出得到单一构型2‑氨基‑5‑二乙基氨基戊烷中间体盐等步骤，通过外消旋的2‑氨基‑5‑二乙基氨基戊烷在单一构型酸的作用下，通过成盐的方式，形成非对映异构体盐，本发明在原有技术合成氯喹\磷酸氯喹的基础上，以2‑氨基‑5‑二乙基氨基戊烷为原料形成非对映体盐的形式，拆分手性原料，本发明纯度高、绿色不需要引入危化品、成盐拆分适合大规模生产，催化剂应用降低了反应能垒，加快反应速率，减少副反应发生，经HPLC测定此制备技术提高了产物的光学纯度，降低了拆分的成本，适合大规模生产。

Description

一种对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法
技术领域
本发明属于活性药物成分(API)手性拆分技术领域，具体涉及一种对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法。
背景技术
上个世纪三十年代，德国科学家合成了氯喹(Chloroquine)，用以治疗疟疾。随后，学者们发现，将氯喹磷酸化形成磷酸盐，其稳定性和吸收度会增加，于是磷酸氯喹(Chloroquinephosphate)因为其药效更好，适用性更强被广泛使用。氯喹/磷酸氯喹作为一种手性药物，先前的研究表明，不同构型的氯喹/磷酸氯喹他们的在人体药物代谢动力学等方面势必存在区别，并具有立体选择性，并且在动物模型中，(+)-氯喹比(-)-氯喹活性更高，毒性更低。因此氯喹和磷酸氯喹的对映体高效的拆分技术尤为重要，早期就有学者通过不对称合成的方法制备了氯喹及磷酸氯喹的对映体，但是制备方法繁琐且需要引入一定的危险化学药品和试剂，用到硼氢化锂等还原剂(易制爆) (本品根据《危险化学品安全管理条例》受公安部门管制)且合成的对映体过量值(ee)也没有详细报道。
对比案例1(CN105693605B)公开一种一种光学纯(R)/(S)氯喹的不对称合成方法，案例以4-氨基-7-氯喹啉和5-二乙胺基-2-戊酮为起始原料，在手性酸的催化下，通过不对称的还原氨化反应得到光学纯的氯喹。实施方法中使用到了易制爆的硼烷类还原剂，根据《危险化学品安全管理条例》受公安部门管制，并且氯喹ee值为92％。本技术方案优化了合成过程中使用到的危化品，并且对手性酸拆分进行改进，使最终产物的ee值在99％以上。
对比例案例2(CN111620815A)公开一种手性氯喹的制备方法，方案使用了手性高效液相色谱制备手性氯喹方法，对手性色谱柱有较高的要求，填料必须为直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)键合硅胶，而目前市售较多的AD3、OD、 OJ、AS3、IC、ADH、ODH等手性柱均不能完成制备方案，有较大的局限性，且手性柱的经济成本非常昂贵。高效液相色谱制备方法只适用对映异构体的微量级的制备，对于大规模工业化生产本方案并不适用。
发明内容
本发明提供了一种拆分方法简易、绿色、纯度高的R-(-)/S(+)构型的氯喹及磷酸氯喹的制备路线。
本发明为解决上述技术问题是采用如下技术方案来实现的：
本发明公开了一种对映体纯的氯喹及磷酸氯喹的制备方法，具体步骤为：
1)、外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷在单一构型酸的作用下，通过成盐的方式，形成非对映异构体盐，从溶液中析出得到单一构型2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，母液真空浓缩用于步骤2)；
2)、单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐在碱溶液中脱酸还原，利用低沸点醚类萃取，制得单一构型的氨基-5-二乙基氨基戊烷；
3)、单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷与4,7-二氯喹啉在催化剂作用下，合成单一构型的氯喹；
4)、单一构型的氯喹与磷酸成盐，生成单一构型的磷酸氯喹。制备磷酸氯喹的方法很多，本发明主要改进的磷酸氯喹制备方法。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)与步骤2)之间，还包括如下步骤：向步骤1)保留的母液中加入相反构型的酸，酸在这里构型只有两种，分别为R/S构型，R和S是相反构型，单独的R或S构型即为单一构型，重复步骤1)，获得另一种单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐；此步骤是为了制备提高拆分的利用率，如果直接采用第一步骤做结果是相同的，但是利用率就下降一半了。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)的具体过程为：
a、将外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷溶解到异丙醇溶液中得到溶液1，单一构型的联萘酚磷酸酯溶解到无水乙醇或异丙醇或甲醇中得到溶液2，将溶液 1缓慢的加入到溶液2中，剧烈搅拌下回流1-4h，可以提高拆分效率，恢复至室温结晶快速过滤得到单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，液真空浓缩保留用于下一步；
或b)、将外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷溶解到无水乙醇溶液中得到溶液1，单一构型的扁桃酸溶解到无水乙醇或异丙醇或甲醇中得到溶液2，将溶液 1缓慢的加入到溶液2中，在超声辅助下玻璃珠研磨搅拌0.3-1小时(此步骤可以提高结晶速率，提高产量)放入低温环境下，冷却析晶，快速过滤得到单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，液真空浓缩保留用于下一步；
或c)、将外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷溶解到无水乙醇溶液和二氯甲烷混合溶液或甲醇和丙酮或乙醚和乙醇中得到溶液1，单一构型的酒石酸溶解到水中得到溶液2，所述的水是为了保持这是个两相体系，可以提高拆分的效果，如果改为其他可能没有拆分的效果；将溶液1快速的加入到溶液2中，剧烈搅拌下回流1-4h，30-40度条件下保持2-4h，保持搅拌冷却结晶，快速过滤得到单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，液真空浓缩保留用于下一步。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)和步骤2)之间的步骤的的具体过程为，将步骤1)所留母液，用乙醇溶液溶解，剧烈搅拌下缓慢加入另一种构型的联萘酚磷酸酯/扁桃酸/的甲醇/无水乙醇/异丙醇溶液，或者加入另一种构型的酒石酸水溶液，低温环境下冷却析晶，得到另一种单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤2)的具体过程为，单一构型的2- 氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐悬浮于10％-30％NaOH/碳酸钠水溶液待完全溶解后，用甲基叔丁基醚/乙醚提取溶液中的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷，并用无水 Na2SO4干燥收集的有机相，真空旋干溶剂，得到单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷，另一种单一构型同方法。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤3)的具体过程为，单一构型的2- 氨基-5-二乙基氨基戊烷，4,7二氯喹啉在催化剂有机胺和无机碱作用下，无氧环境下，加热至100～150℃，搅拌下反应过夜，反应完毕后，冷却至室温；对催化剂做的改进，使这个反应发生的副产物大大减少了从而提高了反应产率，降低了后续处理难度和成本，提高了产物纯度(化学纯)，步骤1-3是利用单一构型酸拆分是为了光学纯度，这里是化学纯度，光学纯+化学纯＝对映异构体纯。
处理方法一：加入少量乙酸乙酯溶解，稀盐水萃取，用乙醚和乙酸乙酯洗涤盐酸溶液，滴加碱溶液至中性，再次用乙醚和乙酸乙酯洗涤盐酸溶液1-2次，加入活性炭颗粒，搅拌4-10小时，加入少量硅藻土过滤，滤液用碱调至强碱性(pH 11-12)，用乙酸乙酯反萃取3-5次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，真空旋蒸得到单一构型的氯喹；
处理方法二：加入少量二氯甲烷/乙酸乙酯/氯仿溶解，用NaOH水溶液洗涤 3-5次，通过硅胶柱纯化，洗脱液为二氯甲烷和甲醇体系加入的三乙胺，真空旋蒸，五氧化二磷条件下，真空干燥，得到单一构型的氯喹，另一种单一构型同方法。
作为进一步地改进，本发明所述的有机胺为三乙胺，吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵中的任意一种，无机碱为碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠和碳酸铯中的任意一种。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤3)中，在加入催化剂的同时，加入金属钯和膦配体可以降低反应能垒，降低反应需要的温度，加快反应速率，且对氯喹手性几乎没有影响。
作为进一步地改进，本发明所述的金属钯为醋酸钯，三(二亚苄基丙酮)二钯中的任意一种，所述的膦配体为双(2-二苯基磷苯基)醚、R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦、三(叔丁基磷、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁中的任意一种。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤4)的具体过程为，在冰浴条件下，磷酸缓慢滴加到氯喹中，加入丙酮搅拌过夜，快速过滤得浅黄色粉末，加入甲醇 /乙醇热溶解冷却析晶,得到单一构型的磷酸氯喹。另一种单一构型同方法。
本发明的有益效果如下：
1)、通过外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷在单一构型酸的作用下，通过成盐的方式，形成非对映异构体盐，此方法用这一系列拆分剂拆分这个物质为首次；
2)、以往文献是用苯酚作为催化剂，苯酚活化喹啉环后很容易产生许多副反应和杂质，后续纯化步骤异常困难，且产率较低。本发明选用的有机叔胺和无机碱的组合催化剂，最大程度稀释反应过程中产生的小分子酸性物质，使反应正向进行，大大简化了后续纯化步骤，同时醋酸钯和膦配体的使用降低了反应能垒，加快反应速率，降低了反应温度减少副反应发生的可能从而提高了反应产率，降低了后续处理难度和成本，提高了产物纯度(化学纯)，步骤1)-3)是利用单一构型酸拆分是为了光学纯度，这里是化学纯度，光学纯+化学纯＝对映异构体纯。
3)、本发明在原有技术合成氯喹\磷酸氯喹的基础上，以2-氨基-5-二乙基氨基戊烷为原料形成非对映体盐的形式，拆分手性原料，并且优化了氯喹的合成工艺，制备光学纯度高的氯喹及磷酸氯喹，使用了结晶成盐拆分，技术特点就是纯度高、绿色不需要引入危化品、成盐拆分适合大规模生产，催化剂应用降低了反应能垒，加快反应速率，减少副反应发生，经HPLC测定此制备技术提高了产物的光学纯度，降低了拆分的成本，适合大规模生产。
附图说明
图1是磷酸氯喹、(R)–磷酸氯喹、(S)–磷酸氯喹的手性高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明公开了一种对映体纯的氯喹及磷酸氯喹的制备方法，具体步骤为：
1)、外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷在单一构型酸的作用下，通过成盐的方式，形成非对映异构体盐，从溶液中析出得到单一构型2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，母液真空浓缩用于步骤2)；
2)、单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐在碱溶液中脱酸还原，利用低沸点醚类萃取，制得单一构型的氨基-5-二乙基氨基戊烷；
3)、单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷与4,7-二氯喹啉在催化剂作用下，合成单一构型的氯喹；
4)、单一构型的氯喹与磷酸成盐，生成单一构型的磷酸氯喹。
本发明的步骤1)与步骤2)之间，还包括如下步骤：向步骤1)保留的母液中加入相反构型的酸，重复步骤1)，获得另一种单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，步骤1)的具体过程为：
a)、将外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷溶解到异丙醇溶液中得到溶液1，单一构型的联萘酚磷酸酯溶解到无水乙醇或异丙醇或甲醇中得到溶液2，将溶液 1缓慢的加入到溶液2中，剧烈搅拌下回流1-4h，恢复至室温结晶快速过滤得到单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，液真空浓缩保留用于下一步；
或b)、将外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷溶解到无水乙醇溶液中得到溶液1，单一构型的扁桃酸溶解到无水乙醇或异丙醇或甲醇中得到溶液2，将溶液 1缓慢的加入到溶液2中，在超声辅助下玻璃珠研磨搅拌0.3-1小时，放入低温环境下，冷却析晶，快速过滤得到单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，液真空浓缩保留用于下一步；
或c)、将外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷溶解到无水乙醇溶液和二氯甲烷混合溶液或甲醇和丙酮或乙醚和乙醇中得到溶液1，单一构型的酒石酸溶解到水中得到溶液2，将溶液1快速的加入到溶液2中，剧烈搅拌下回流1-4h，30-40度条件下保持2-4h，保持搅拌冷却结晶，快速过滤得到单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，液真空浓缩保留用于下一步；
步骤1)和步骤2)之间的步骤的的具体过程为，将步骤1)所留母液，用乙醇溶液溶解，剧烈搅拌下缓慢加入另一种构型的联萘酚磷酸酯/扁桃酸/的甲醇 /无水乙醇/异丙醇溶液，或者加入另一种构型的酒石酸水溶液，低温环境下冷却析晶，得到另一种单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐。
步骤2)的具体过程为，单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐悬浮于10％-30％NaOH/碳酸钠水溶液待完全溶解后，用甲基叔丁基醚/乙醚提取溶液中的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷，并用无水Na2SO4干燥收集的有机相，真空旋干溶剂，得到单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷。
步骤3)的具体过程为，单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷，4,7二氯喹啉在催化剂有机胺和无机碱作用下，无氧环境下，加热至100～150℃，搅拌下反应过夜，反应完毕后，冷却至室温；
处理方法一：加入少量乙酸乙酯溶解，稀盐水萃取，用乙醚和乙酸乙酯洗涤盐酸溶液，滴加碱溶液至中性，再次用乙醚和乙酸乙酯洗涤盐酸溶液1-2次，加入活性炭颗粒，搅拌4-10小时，加入少量硅藻土过滤，滤液用碱调至强碱性，用乙酸乙酯反萃取3-5次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，真空旋蒸得到单一构型的氯喹；
处理方法二：加入少量二氯甲烷/乙酸乙酯/氯仿溶解，用NaOH水溶液洗涤 3-5次，通过硅胶柱纯化，真空旋蒸，五氧化二磷条件下，真空干燥，得到单一构型的氯喹。
有机胺为三乙胺，吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵中的任意一种，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠和碳酸铯中的任意一种，步骤3)中，在加入催化剂的同时，加入金属钯和膦配体；金属钯为醋酸钯，三(二亚苄基丙酮)二钯中的任意一种，所述的膦配体为双(2-二苯基磷苯基)醚、R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦、三(叔丁基磷、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁中的任意一种；步骤4)的具体过程为，在冰浴条件下，磷酸缓慢滴加到氯喹中，加入丙酮搅拌过夜，快速过滤得浅黄色粉末，加入甲醇/乙醇热溶解冷却析晶,得到单一构型的磷酸氯喹。
以下实施例通过本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将5g外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷溶解到8.75ml异丙醇溶液中得到溶液1，11gS-(+)的联萘酚磷酸酯溶解到无水乙醇溶液中得到16.2ml溶液2，在室温下将溶液1缓慢加入到溶液2中，剧烈搅拌下回流1-4h完毕后放入低温环境下，冷却析晶，过滤并用冰冷的异丙醇淋洗两遍得到2-氨基-5-二乙基氨基戊烷联萘酚磷酸酯盐11.2g，经15％氢氧化钠溶液脱盐，甲基叔丁基醚萃取(5*20 ml)，将5次提取物收集汇总，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得1.8gR-(-)2-氨基-5- 二乙基氨基戊烷。[α]D＝-6.6(1％在甲醇溶液中)。
将制得的R-(-)2-氨基-5-二乙基氨基戊烷(1g,1.2mM)，4,7二氯喹啉(1g,1 mM)和三乙胺(0.5g,1mM)，磷酸三钾(1.07g，1mM)混合，加热至125℃，搅拌反应10小时。反应完毕后，冷却至室温，加入少量二氯甲烷溶解，用10％-20％ NaOH水溶液洗涤1次，通过柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝30:1:0.5)，真空浓缩液体，正庚烷重结晶，真空干燥。得到R-(-)构型的氯喹(1.7g，78％)。
将R-(-)构型的氯喹(1g)溶解于5ml丙酮溶液，向其缓慢滴加0.45ml85％磷酸溶液，搅拌过夜制得R-(-)磷酸氯喹粗品(1.3g)，将粗品在甲醇：乙醇＝3： 7溶液中回流2天，得到白色粉末，过滤并真空干燥，制得R-(-)磷酸氯喹(1.1g， 72％)。经手性高效液相色谱法(HPLC)鉴定，其对映体过量值(ee)超过99.9％如图1所示。
将步骤一结晶后的母液收集浓缩，并用异丙醇溶解，在室温下剧烈搅拌下缓慢滴加含有11gR-(-)的联萘酚磷酸酯的乙醇溶液12.5ml，滴加时间为30分钟，滴加完毕后冷冻析晶，过滤晶体并用冰冷的异丙醇淋洗两遍，得到S-(+)构型的 2-氨基-5-二乙基氨基戊烷扁桃酸盐9.8g，经15％氢氧化钠脱盐，甲基叔丁基醚萃取(5*20ml)，将5次提取物收集汇总，无水硫酸钠干燥，真空旋干得1.6gS-(+) 2-氨基-5-二乙基氨基戊烷。[α]D＝+6.7(1％在MeOH中)。
将制得的s-(+)2-氨基-5-二乙基氨基戊烷(1g,1.2mM)，4,7二氯喹啉(1g,1 mM)和三乙胺(0.5g,1mM)，磷酸三钾(1.07g，1mM)混合，加热至120℃，搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入少量二氯甲烷溶解，用10％-20％ NaOH水溶液洗涤1次，通过柱色谱纯化(二氯甲烷：乙腈：三乙胺＝30:1:0.5)，真空浓缩液体，正己烷重结晶，真空干燥。得到s-(+)构型的氯喹(1.6g，73％)。
将s-(+)构型的氯喹(1g)溶解于5ml丙酮溶液，向其缓慢滴加0.45ml85％磷酸溶液，搅拌过夜制得R-(-)磷酸氯喹粗品(1.3g)，将粗品在甲醇：乙醇＝3： 7溶液中回流2天，得到白色粉末，过滤并真空干燥，制得s-(+)磷酸氯喹(1.1g， 72％)。经手性高效液相色谱法(HPLC)鉴定，其对映体过量值(ee)超过99.9％如图1所示。
实施例2
将5g外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷溶解到8.75ml无水乙醇溶液中得到溶液1，2.2gR-(-)的扁桃酸溶解到无水乙醇溶液中得到12.5ml溶液2，滴加完毕后在超声辅助下玻璃珠研磨搅拌30分钟(此步骤可以提高拆分效率，提高拆分产率)，室温析晶，过滤并用冰冷的异丙醇淋洗两遍得到R-(-)构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷扁桃酸盐4.8g，经15％氢氧化钠脱盐，甲基叔丁基醚萃取(5*20ml)，将5次提取物收集汇总，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得1.2gR-(-)2-氨基-5-二乙基氨基戊烷。[α]D＝-7.3(1％在MeOH中)。
实施例3
将5g外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷溶解到5ml二氯溶液中得到溶液1，2.4gD-(-)的酒石酸溶解到无水乙醇溶液中得到25ml溶液2，剧烈搅拌下回流2h， 40度条件下保持4h，保持搅拌冷却结晶，快速过滤并用冰冷的异丙醇淋洗两遍得到R-(-)构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷酒石酸盐5.3g，碳酸钠溶液脱盐，二氯甲烷萃取(5*20ml)，将5次提取物收集汇总，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得 1.2gR-(-)2-氨基-5-二乙基氨基戊烷。[α]D＝-7.6(1％在MeOH中)。
二氯甲烷和无水乙醇混合溶剂回流可以增加拆分效果，提高ee值。
合成较优实例：
将R-(-)2-氨基-5-二乙基氨基戊烷(1.00g,1.2mM)，4,7二氯喹啉(1.00g,1.0mM)，磷酸三钾(2.14g，2.0mM)，醋酸钯(0.04g，4mol％)，双(2-二苯基膦) 苯醚(0.22g,8mol％)溶解于甲苯溶剂，氮气保护下加热至80-85℃，搅拌反应 2小时。反应完毕后，减压旋干甲苯溶剂，冷却至室温，加入乙酸乙酯20ml溶解，用5％-10％NaOH水溶液洗涤3次，有机相再用盐水(20ml)洗涤1次，加入正庚烷(10ml)重结晶得到R-(-)构型的氯喹(1.8g，82.5％)。
加入醋酸钯和双(2-二苯基膦)苯醚催化剂体系可以降低反应能垒，加快反应速率，反应时间从10h减少到2h，反应温度降低到80-85度，可以大大减少副反应的发生，减少纯化步骤。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种对映体纯的氯喹及磷酸氯喹的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
1)、外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷在单一构型酸的作用下，通过成盐的方式，形成非对映异构体盐，从溶液中析出得到单一构型2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，母液真空浓缩；
2)、单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐在碱溶液中脱酸还原，利用低沸点醚类萃取，制得单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷；所述的低沸点醚类为甲基叔丁基醚或乙醚；
3)、单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷与4,7-二氯喹啉在催化剂作用下，合成单一构型的氯喹；所述的催化剂为三乙胺和磷酸三钾的组合催化剂，或是磷酸三钾和醋酸钯和双(2-二苯基膦)苯醚的组合催化剂；
4)、单一构型的氯喹与磷酸成盐，生成单一构型的磷酸氯喹；
5)、将所述的步骤1)中的母液真空浓缩、加入相反构型的联萘酚磷酸酯，通过成盐的方式，形成非对映异构体盐，从溶液中析出得到另一种单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐；所述的步骤1)的具体过程为：
a)、将外消旋的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷溶解到异丙醇溶液中得到溶液1，单一构型的联萘酚磷酸酯溶解到无水乙醇或异丙醇或甲醇中得到溶液2，将溶液1缓慢的加入到溶液2中，剧烈搅拌下回流1-4h，恢复至室温结晶快速过滤得到单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐，母液真空浓缩保留用于下一步，所述步骤5)是步骤1)和步骤2)之间的步骤。
2.根据权利要求1所述的对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法，其特征在于步骤1)和步骤2)之间的步骤的具体过程为，将步骤1)所留母液，用乙醇溶液溶解，剧烈搅拌下缓慢加入另一种构型的联萘酚磷酸酯的甲醇或无水乙醇或异丙醇溶液，低温环境下冷却析晶，得到另一种单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐。
3.根据权利要求1所述的对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法，其特征在于步骤2)的具体过程为，单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷中间体盐悬浮于10％-30％NaOH或碳酸钠水溶液待完全溶解后，用甲基叔丁基醚或乙醚提取溶液中的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷，并用无水Na2SO4干燥收集的有机相，真空旋干溶剂，得到单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷。
4.根据权利要求1所述的对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法，其特征在于步骤3)的具体过程为，单一构型的2-氨基-5-二乙基氨基戊烷，4,7二氯喹啉在催化剂作用下，无氧环境下，加热至100～150℃，搅拌下反应过夜，反应完毕后，冷却至室温；
处理方法一：加入少量乙酸乙酯溶解，稀盐酸萃取，用乙醚和乙酸乙酯洗涤盐酸溶液，滴加碱溶液至中性，再次用乙醚和乙酸乙酯洗涤盐酸溶液1-2次，加入活性炭颗粒，搅拌4-10小时，加入少量硅藻土过滤，滤液用碱调至强碱性，用乙酸乙酯反萃取3-5次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，真空旋蒸得到单一构型的氯喹；
处理方法二：加入少量二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿溶解，用NaOH水溶液洗涤3-5次，通过硅胶柱纯化，真空旋蒸，五氧化二磷条件下，真空干燥，得到单一构型的氯喹。
5.根据权利要求1所述的对映体纯氯喹及磷酸氯喹的制备方法，其特征在于，所述的步骤4)的具体过程为，在冰浴条件下，磷酸缓慢滴加到氯喹中，加入丙酮搅拌过夜，快速过滤得浅黄色粉末，加入甲醇或乙醇热溶解冷却析晶,得到单一构型的磷酸氯喹。
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