CN107286210B - 一种乙酰天麻素化合物及其制备方法、制剂与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种乙酰天麻素化合物及其制备方法、制剂与应用。所述的乙酰天麻素化合物是一种式（Ⅰ）化合物与尿素的共晶，式（Ⅰ）化合物结构式如下：

（Ⅰ）。制备方法是将乙酰天麻素和尿素在有机溶剂体系中反应制备得到，所述的有机溶剂为醇类、酮类、烷基腈和环醚类中的一种或多种。制剂为所述的乙酰天麻素化合物中加入药学上可接受的辅料制备得到散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂和丸剂。应用为所述的乙酰天麻素化合物在制备预防/治疗心脑血管疾病药物中的应用。本发明提供的天麻素与尿素的共晶溶解度高，有利于提高药物吸收效率，提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。

Description

一种乙酰天麻素化合物及其制备方法、制剂与应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种乙酰天麻素化合物及其制备方法、制剂与应用。

背景技术

乙酰天麻素 ：英文名称为 Acetagastrodin，CAS ：105054-56-6，分子式 ：C21H26O11，分子量 ：454.42，化学名称：4-羟甲基苯-2ˊ，3ˊ，4ˊ，6ˊ-四-ο-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷。

天麻素为兰科植物天麻的干燥根块提取，原料产地为云南。具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用。中药天麻可治疗头痛眩晕、肢体麻木、惊厥抽搐。临床应用 ：治疗椎-基底动脉供血不足 ；治疗前庭神经元炎 ；治疗眩晕症。

上世纪八十年代，昆药集团股份有限公司对天麻素进行结构改造，独家研制开发了具有高脂溶性、对中枢神经系统、心脑血管系统疾病都有积极治疗作用的高活性的乙酰天麻素 (Acetagastrodin)，由于乙酰天麻素稳定性较差，为解决这一问题，现有技术一般采用大量辅料，如 ：稳定剂、络合剂、缓冲盐，大量辅料的添加增加了乙酰天麻素使用的安全风险。由此可以看出，现有技术都没有完全解决天麻素稳定存在的问题，限制了天麻素的临床使用。因此，开发一种能解决上述技术问题的产品是非常必要的。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种乙酰天麻素化合物；第二目的在于提供所述的乙酰天麻素化合物的制备方法；第三目的在于提供所述的乙酰天麻素化合物的制剂；第四目的在于提供所述的乙酰天麻素化合物的应用。

本发明的第一目的是这样实现的，所述的乙酰天麻素化合物是一种式（Ⅰ）化合物与尿素的共晶，式（Ⅰ）化合物结构式如下：

（Ⅰ）

本发明的第二目的是这样实现的，是将乙酰天麻素和尿素在有机溶剂体系中反应制备得到，所述的有机溶剂为醇类、酮类、烷基腈和环醚类中的一种或多种。

本发明的第三目的是这样实现的，所述的乙酰天麻素化合物中加入药学上可接受的辅料制备得到散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂和丸剂。

本发明的第四目的是这样实现的，所述的乙酰天麻素化合物在制备预防/治疗心脑血管疾病药物中的应用。

本发明的发明人开发出了一种乙酰天麻素的共晶，解决了现有晶型稳定性差以及溶解性差的难题。共晶是同一晶体结构中含有两种分子的晶体。两种分子之间的作用为非共价键(比如氢键，π-π共轭，卤键等)。药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键，且有机会改善药物本身的结晶性能及物化性质，比如生物利用度、稳定性和工艺可开发性等，成为药物固体制剂的一个新选择。

本发明提供的共晶稳定性好，引湿性低，相比现有技术中的晶型，溶解度提高，有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。

本发明提供的乙酰天麻素与尿素的共晶稳定性好,且具有较好的溶解性，在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。并且在不同湿度条件下水分含量基本保持不变，便于药品的长期贮存，具有很强的经济价值。

本发明提供的天麻素与尿素的共晶溶解度高，有利于提高药物吸收效率，提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。

附图说明

图1为本发明乙酰天麻素化合物的XRPD示意图；

图2为本发明乙酰天麻素化合物的DSC和TGA示意图；

图3为本发明乙酰天麻素化合物的^１H NMR示意图；

图4为本发明实施例1第一份乙酰天麻素化合物样品的XRPD示意图；

图5为本发明实施例1第二份乙酰天麻素化合物样品的XRPD示意图。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

本发明所述的乙酰天麻素化合物是一种式（Ⅰ）化合物与尿素的共晶，式（Ⅰ）化合物结构式如下：

（Ⅰ）。

所述的乙酰天麻素化合物的结构式如下所示：

。

所述的乙酰天麻素化合物的X射线粉末衍射图在2θ值为22.3º±0.2 º、22.2 º±0.2 º、22.6 º±0.2 º处具有特征峰。

所述的乙酰天麻素化合物的X射线粉末衍射图在2θ值为6.3º±0.2 º、24.3 º±0.2 º、18.1º±0.2 º、25.4 º±0.2 º处具有特征峰。

所述的乙酰天麻素化合物的X射线粉末衍射图在2θ值为22.0º±0.2 º、15.6º±0.2 º、19.7º±0.2 º、14.3 º±0.2 º处具有特征峰。

所述的乙酰天麻素化合物X射线粉末衍射图基本如图1所示。

所述的乙酰天麻素化合物加热至 85.7℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

本发明所述的乙酰天麻素化合物的制备方法，是将乙酰天麻素和尿素在有机溶剂体系中反应制备得到，所述的有机溶剂为醇类、酮类、烷基腈和环醚类中的一种或多种。

乙酰天麻素和尿素的质量配比为6~10:1。

所述的醇类为乙醇；所述的酮类为丙酮。

本发明所述的乙酰天麻素化合物的制剂为所述的乙酰天麻素化合物中加入药学上可接受的辅料制备得到散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂和丸剂。

本发明所述的乙酰天麻素化合物的应用为所述的乙酰天麻素化合物在制备预防/治疗心脑血管疾病药物中的应用。

下面以具体实施案例对本发明作进一步说明：

下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；

本发明中所用到的缩写的解释如下：

XRPD：X射线粉末衍射

DSC：差示扫描量热分析

TGA：热重分析

^１H NMR ：液态核磁氢谱

本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

X射线反射参数：Cu,Kα

Kα2：1.540598； Kα1：1.544426

Kα2/Kα1强度比例：0.50

电压：45仟伏特(kV)

电流：40毫安培(mA)

扫描范围：自3.0至40.0度

本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q200上采集．本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min；

保护气体：氮气。

本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min；

保护气体：氮气。

实施例1

乙酰天麻素与尿素共晶化合物的制备：

将4.54g乙酰天麻素溶于20mL乙醇中，加入0.6g尿素，加热至60℃后，在60℃下搅拌60min，然后降温至5℃，反应结束后，过滤，所得的固体用乙醇洗涤，干燥，收集固体。经检测，本实施例得到的固体为共晶晶型A，其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图2，其¹H NMR图如图3。

实施例2

乙酰天麻素与尿素共晶化合物的制备：

将4.54g的乙酰天麻素溶于20mL的乙醇中，加入0.6g的尿素，加热至60℃后，在60℃下搅拌60min，然后降温至5℃，反应结束后自然挥发乙醇溶剂，所得的固体用乙醇洗涤，干燥。经检测，本实施例得到固体与实施例1所得晶型一致，为共晶晶型A。

实施例3

乙酰天麻素与尿素共晶化合物的制备：

将4.54g乙酰天麻素溶于20mL丙酮中，加入0.6g尿素，加热至50℃后，在50℃下搅拌60min，然后降温至5℃，反应结束后，过滤，所得的固体用丙酮洗涤，干燥，收集固体。经检测，本实施例得到固体与实施例1所得晶型一致，为共晶晶型A．

实施例4

以本发明实施例1制备得到的乙酰天麻素与尿素共晶化合物和乙酰天麻素溶解度对比研究：

将本发明实施例1制备得到的天麻素与尿素共晶化合物晶型和乙酰天麻素分别用pH1.8的SGF(模拟人工胃液)，pH6.5的FaSSIF(空腹状态下人工肠液)配制成饱和溶液，在1个小时和4个小时后通过高效液相色谱(HPLC)法测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如下表所示。

通过上述对比结果可以看出，在SGF中放置1个小时后，4个小时后本发明实施例1制备得到的乙酰天麻素与尿素共晶化合物晶型与乙酰天麻素相比，溶解度更高；在FaSSIF中放置4小时后本发明实施例1制备得到的乙酰天麻素与尿素共晶化合物晶型溶解度更高。

实施例5

分别是实施例2和实施例3制备得到的天麻素与尿素共晶化合物进行试验，方法同时实施例4，结果均表明本发明所述的天麻素与尿素共晶化合物溶解度高。

实施例6

乙酰天麻素与尿素共晶化合物的稳定性研究：

取本发明实施例1制得的乙酰天麻素与尿素共晶化合物两份样品敞口放置于25℃/60％RH(相对湿度)，40℃/75％RH条件下，30天后取样测XRPD。实验结果如下表所示。

结果表明，本发明的乙酰天麻素与尿素共晶化合物在25℃/60％RH，40℃/75％RH两种条件下放置30天，晶型没有发生改变。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (4)

1.一种乙酰天麻素化合物，其特征在于所述乙酰天麻素化合物为乙酰天麻素与尿素的共晶，结构式如下所示：

；

所述乙酰天麻素化合物的X射线粉末衍射图在2θ值为6.3º±0.2 º、14.3 º±0.2 º、15.6º±0.2 º、18.1º±0.2 º、19.7º±0.2 º 、22.0º±0.2 º、22.2 º±0.2 º、 22.3º±0.2 º、22.6 º±0.2 º、24.3 º±0.2 º、25.4 º±0.2 º处具有特征峰。

2.一种权利要求1所述乙酰天麻素化合物的制备方法，其特征在于将4.54g乙酰天麻素溶于20mL乙醇中，加入0.6g尿素，加热至60℃后，在60℃下搅拌60min，然后降温至5℃，反应结束后过滤，所得固体用乙醇洗涤、干燥，收集固体为所述乙酰天麻素化合物；

或者，将4.54g乙酰天麻素溶于20mL乙醇中，加入0.6g尿素，加热至60℃后，在60℃下搅拌60min，然后降温至5℃，反应结束后自然挥发乙醇溶剂，所得固体用乙醇洗涤、干燥得到所述乙酰天麻素化合物；

或者，将4.54g乙酰天麻素溶于20mL丙酮中，加入0.6g尿素，加热至50℃后，在50℃下搅拌60min，然后降温至5℃，反应结束后过滤，所得固体用丙酮洗涤、干燥，收集固体为所述的乙酰天麻素化合物。

3.一种权利要求1所述乙酰天麻素化合物的制剂，其特征在于所述乙酰天麻素化合物中加入药学上可接受的辅料制备得到散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或丸剂。

4.一种权利要求1所述乙酰天麻素化合物在制备预防/治疗心脑血管疾病药物中的应用。

Images