CN116332843A - 一种硝酸去甲乌药碱晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硝酸去甲乌药碱晶体及其制备方法，其晶胞参数为a=10.7065(2)Å，b=13.7205(2)Å，c=10.8853(2)Å，α=γ=90 o，β=111.332(2)o。本发明的硝酸去甲乌药碱晶体具有纯度高、稳定性较好等特点，且收率高，可实现大规模生产制备。与常用作为制剂的盐酸去甲乌药碱相比，本发明的硝酸去甲乌药碱制剂在121℃高温灭菌条件下和紫外光照环境下，晶体在空气和惰性气氛中的热稳定性基本相当。但晶体在400℃以上的空气和惰性气氛中，其热稳定性要高且降解速度明显缓慢；引湿性实验表明，硝酸去甲乌药碱晶体比盐酸去甲乌药碱呈现出略高的引湿性；溶解度测试实验表明，硝酸去甲乌药碱在甲醇中的溶解度要高于盐酸去甲乌药碱。
Description
技术领域
本发明涉及一种硝酸去甲乌药碱及其制备方法,具体涉及一种硝酸去甲乌药碱晶体及其制备方法。
背景技术
去甲乌药碱（Higenamine）的中文化学名为1-(4-羟基苄基)-6,7-二羟基-1，2,3,4-四氢喹啉，英文化学名为：1-(4-Hydroybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroyisoquinoline，分子式为C16H17NO3。去甲乌药碱具有心脏b-肾上腺素受体激动作用，其作用于α-肾上腺素受体可以舒张血管和抗血小板凝聚活性，还可以在巨噬细胞、血管平滑肌等细胞中抑制诱导型一氧化氮合成酶的表达和一氧化氮的产生，在治疗弥散性血管内凝血和多器官功能衰竭上具有潜在的治疗价值。可见，去甲乌药碱因在心功能障碍方面具有独特的药理作用、显著的治疗效果和极低的副作用等特点而引起了国内外研究学者的广泛关注。
去甲乌药碱具有碱性，可与盐酸结合形成盐酸盐。早在20世纪七十年代，Kosuge等率先从日本附子中分离提取得到盐酸去甲乌药碱，经离体蛙心实验证明有增加收缩力的作用，认为是附子的强心成分。但附子中含有的盐酸去甲乌药碱成分甚微，难以实现大规模生产，这就促使人们通过实验的方法来合成盐酸去甲乌药碱。我国不同的研究团队包括黄龙珍团队、葛大伦团队、杨梓剑团队、徐成团队等设计了不同的合成路线，在去甲乌药碱及其盐酸盐的全合成上取得了重要研究进展。然而，去甲乌药碱合成过程中非常容易被氧化，往往会出现杂质而降低药剂的纯度，限制了其在临床中的应用范围。而对于盐酸去甲乌药碱的制备，主要是利用去甲乌药碱与具有一定浓度的盐酸水溶液作用，经加热、溶解、活性炭去除杂质后趁热过滤，最后将滤液冷冻干燥合成得到。但是，目前合成的盐酸去甲乌药碱大都是无定型化合物，且存在纯度较低、稳定性较差等不足。因此，设计合成具有纯度高、稳定性强、溶解度和溶出率良好且生物利用度高的去甲乌药碱新盐是一项具有科学意义的研究工作，对推动去甲乌药碱药物的发展具有非常重要的作用。
然而，据我们所知，基于去甲乌药碱新盐的制备非常罕见，目前仅有溴酸盐去甲乌药碱的单晶、无定型盐酸去甲乌药碱和碘酸去甲乌药碱以及盐酸去甲乌药碱晶型A被合成出来，未见其他去甲乌药碱新盐的有关报道。
发明内容
本发明提出了一种硝酸去甲乌药碱及其制备方法，所制备得到的硝酸去甲乌药碱具有纯度高、稳定性好等优点。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明提供一种硝酸去甲乌药碱晶体的制备方法，即将盐酸去甲乌药碱溶于蒸馏水、甲醇、乙醇、水/甲醇、水/乙醇或甲醇/乙醇混合溶剂中，然后加入硝酸银，在一定温度下搅拌使之充分反应，过滤去除沉淀，所得滤液在一定温度下自然挥发，最后经过滤、冰水洗涤、干燥，即得到所述硝酸去甲乌药碱无色透明晶体。
一种硝酸去甲乌药碱晶体，其特征在于，所述硝酸去甲乌药碱晶体的分子式为C16H18N2O6。属于单斜晶系，晶胞参数为a = 10.7065(2) Å，b = 13.7205(2) Å，c = 10.8853(2) Å，α = γ = 90 o，β = 111.332(2)o。
一种硝酸去甲乌药碱晶体，其特征在于：其X射线粉末谱图以2θ衍射度的度数表示，在11.614o、12.888o、15.465o、16.198o、16.902o、17.824o、18.151o、18.827o、19.496o、20.553o、21.362o、21.813o、27.853 o、23.011o、23.350o、24.324o、25.883o、27.597o、29.704o、30.741o、32.876o、35.190o、35.515o、36.314o、45.311o、45.455o、47.762±0.2 o处具有特征峰。
本发明的硝酸去甲乌药碱晶体，具有纯度高、稳定性较好等特点，且收率高，可实现大规模生产制备。
进一步地，所述的硝酸去甲乌药碱晶型为硝酸去甲乌药碱无水化合物。
本发明所述的硝酸去甲乌药碱晶体的制备方法，包括以下方法及步骤：
往盐酸去甲乌药碱中加入适当的溶剂，加热并超声，使固体全部溶解；向上述步骤得到的溶液中加入适量的硝酸银，在一定温度下搅拌反应一段时间后停止反应，然后进行过滤，所得滤液在一定温度下自然挥发得到晶体，最后经过滤、干燥，即得到所述硝酸去甲乌药碱无色透明晶体。
优选地，所述盐酸去甲乌药碱与硝酸银的摩尔比为1：（0.9~1.1）。
优选地，所述盐酸去甲乌药碱的投入量为0.3~30 mmol。
优选地，反应的温度为25~80℃，反应时间为1~24小时。
优选地，所述溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、水/甲醇、水/乙醇、甲醇/乙醇混合溶剂。进一步地，所述混合溶剂的体积比为1:1-1:9。
优选地，所述溶剂的添加量使盐酸去甲乌药碱的摩尔浓度为0.01-0.05 mmol/mL。
优选地，溶剂挥发所用温度为25~60℃，挥发时间为1~14天。
优选地，反应后还包括后处理步骤，具体为：反应后的溶液冷却至室温后，通过过滤收集得到固体沉淀物，沉淀物用冰水冲洗数次，最后经干燥得到所述硝酸去甲乌药碱晶体。
本发明的硝酸去甲乌药碱晶体的制备方法，能够确保析出的固体为高纯度的硝酸去甲乌药碱晶体，同时确保产物中不会存在其它杂质存在。本制备方法具有产物纯度高、收率高，反应条件容易实现、操作简单等优点。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
附图说明
图1 是硝酸去甲乌药碱的晶体结构图；
图2是硝酸去甲乌药碱晶体的X射线粉末衍射（PXRD）模拟与实验对比谱图；
图3是硝酸去甲乌药碱晶体的红外光谱（FI-IR）谱图；
图4是硝酸去甲乌药碱晶体的核磁（NMR）谱图；
图5是盐酸去甲乌药碱晶体（a）和硝酸去甲乌药碱晶体(b)在空气气氛中的热重分析（TG）对比图；
图6是盐酸去甲乌药碱晶体（a）和硝酸去甲乌药碱晶体(b)在氮气气氛中的热重分析（TG）对比图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到的。
实施例一：将 0.092 g盐酸去甲乌药碱（0.3 mmol），加至12 mL蒸馏水中，加热并超声1小时，使固体全部溶解；向上述步骤得到的溶液中加入 0.051 g硝酸银（0.3 mmol），于25 ℃下搅拌反应1小时后停止反应，然后进行过滤，所得滤液于40 ℃下自然挥发7天后得到晶体；过滤、少量冰水洗涤得到的产物置于热风循环烘箱中，在60℃下干燥10小时，得到无色晶体，即本发明所述的硝酸去甲乌药碱晶体，产物熔点为262℃，产率为86%。
实施例二：将纯化后的0.92 g盐酸去甲乌药碱（3 mmol），加至100 mL甲醇中，加热并超声1小时，使固体全部溶解；向上述步骤得到的溶液中加入0.51 g硝酸银（3 mmol），于25 oC下搅拌反应5小时后停止反应，然后进行过滤，所得滤液于25 ℃下自然挥发4天后得到晶体；过滤、少量冰水洗涤得到的产物置于热风循环烘箱中，在60℃下干燥10小时，得到无色晶体，即本发明所述的硝酸去甲乌药碱晶体，产物熔点为263℃，产率为85%。
实施例三：将纯化后的9.2 g盐酸去甲乌药碱（30 mmol），加至1.0 L混合溶剂(甲醇：水=9:1 v/v)中，加热并超声1小时，使固体全部溶解；向上述步骤得到的溶液中加入5.1g硝酸银（30 mmol），于50℃下搅拌反应12小时后停止反应，然后进行过滤，所得滤液于50℃下自然挥发7天后得到晶体；过滤、少量冰水洗涤得到的产物置于热风循环烘箱中，在60℃下干燥10小时，得到无色晶体，即本发明所述的硝酸去甲乌药碱晶体，产物熔点为263℃，产率为82%。
单晶X射线衍射测定：
对所制得的产物进行单晶X射线测定，从硝酸去甲乌药碱晶体中挑选取合适的单晶，在Bruker SMART APEX II型面探测X-射线单晶衍射仪收集数据（Mo-Ka（l = 0.71073Å）。晶体结构由直接法解出，结构的解析和精修均由SHELXTL 2016程序包完成，然后用全矩阵最小二乘法F2对所有非氢原子进行各向异性精修。有机配体的氢原子坐标由理论加氢得到。主要晶体学数据如表1所示。
单晶X-射线衍射结果表明，其不对称单元中包含一个质子化的去甲乌药碱结构单元和一个游离的硝酸根离子，如图1所示。
对实施例1~3所制得的终产物进行X射线粉末衍射鉴定，鉴定结果如图2所示。在以Cu-Ka辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，在一种硝酸去甲乌药碱晶体，其特征在于：其X射线粉末谱图以2θ衍射度的度数表示，在11.614o、12.888o、15.465o、16.198o、16.902o、17.824o、18.151o、18.827o、19.496o、20.553o、21.362o、21.813o、27.853 o、23.011o、23.350o、24.324o、25.883o、27.597o、29.704o、30.741o、32.876o、35.190o、35.515o、36.314o、45.311o、45.455o、47.762±0.2o处具有强度均大于100的特征峰，为硝酸去甲乌药碱晶体结构的特征XRPD衍射峰，实验测得的硝酸去甲乌药碱晶体的PXRD与模拟的PXRD谱图吻合，表明实施例1~3成功制得了具有纯晶相的硝酸去甲乌药碱晶体。
对实施例1~3所制得的终产物进行红外光谱图测定，其测定结果如图3所示。鉴定结果表明，其结构中含有OH、NH2 +、硝酸根、苯环、烷基等基团。其红外光谱图的分析结果如表2所示。
对实施例1~3所制得的终产物进行核磁谱图鉴定。鉴定的核磁谱图如图4所示，表明实施例1~3所制得的产品为硝酸去甲乌药碱。
上述单晶X射线衍射分析、X射线粉末衍射分析、红外光谱图和核磁谱图的测定结果表明，实施例1~3所制得的终产物均为硝酸去甲乌药碱晶体。
引湿性测试实验：
取干燥的具塞玻璃称量瓶，于试验前1天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器（下部放置硫酸铵饱和溶液），称得重量为2.5058 g。取适量硝酸去甲乌药碱样品，平铺于上述称量瓶中，厚度约为1 mm，精密称定重量为2.5702 g。将称量瓶口敞开，井与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖，精密称定重量为2.5719 g。经计算可得增重百分率为2.64%，说明硝酸去甲乌药碱晶体具有引湿性。采用类似的实验，测得盐酸去甲乌药碱的增重百分率为1.47%，说明盐酸去甲乌药碱晶体略有引湿性。由此可见，硝酸去甲乌药碱晶体比盐酸去甲乌药碱呈现出略高的引湿性。
溶解度测试实验：
在室温条件下（25℃±1℃）分别测定了硝酸去甲乌药碱和盐酸去甲乌药碱在水和甲醇中的溶解度。实验结果表明，硝酸去甲乌药碱的水中的溶解度略低于盐酸去甲乌药碱在水中的溶解度，而硝酸去甲乌药碱的甲醇中的溶解度略高于盐酸去甲乌药碱在甲醇中的溶解度。
热稳定性：
采用热重分析法，分别测定实施例1~3所制得的终产物在空气气氛和氮气气氛的热重曲线图。如图5所示，在空气气氛中，硝酸去甲乌药碱在262 oC前基本没有失重，表明硝酸去甲乌药碱能稳定到262 oC，略低于盐硝酸去甲乌药碱在空气中的热稳定性（273 oC）。然而，随着温度的升高，硝酸去甲乌药碱在空气气氛中的分解速度比盐酸去甲乌药碱的分解速度要缓慢。例如，在440 oC时，盐酸去甲乌药碱的失重量为54.9%，而硝酸去甲乌药碱的失重量仅为42.7%。如图6所示，在氮气气氛中，硝酸去甲乌药碱能稳定到260 oC，同样也略低于盐硝酸去甲乌药碱在氮气中的热稳定性（272 oC）。然而，随着温度的升高，硝酸去甲乌药碱在氮气氛中的分解速度比盐酸去甲乌药碱的分解速度要缓慢。例如，在400 oC时，盐酸去甲乌药碱的失重量为56.5%，而硝酸去甲乌药碱的失重量仅为45.5%。由此可以说明实施例1~3所制得的硝酸去甲乌药碱晶体为硝酸去甲乌药碱无水化合物，与盐酸去甲乌药碱相比，在空气和惰性气氛中的热稳定性基本相当。但在400℃以上的空气和惰性气氛中具有较好的热稳定性，且分解速度明显缓慢。
紫外光照稳定性实验：
称取硝酸去甲乌药碱晶体13.6 mg，加入1.0 mL 2.5 mg/mL EDTA二钠盐溶液，加水溶解稀释至10 mL，通氩气10 min以去除溶液中的空气，使用20 mL闪烁瓶，其中充满Ar气，用排气法将硝酸去甲乌药碱溶液注入后，紫外光下照射24、48、72小时，重复三批。称取盐酸去甲乌药碱12.5 mg，其余实验条件相同作对比。紫外光照在60 cm×50 cm×30 cm光反应实验箱中进行，光源采用大功率LED紫外灯，光强为100 mW/cm2，配备25℃冷却循环系统。闪烁瓶置于实验箱支架中，瓶体距离紫外灯距离为3 cm。用已有高效液相色谱（HPLC）方法检测其中去甲乌药碱含量变化（表3）。
检测结果表明，硝酸去甲乌药碱在该紫外光照实验条件下，含量随光照时间的延长而降低，但即使在光照72 h后的平均含量仍能达到95.77%。值得注意地是，硝酸去甲乌药碱在24、48和72小时的紫外光照下，其含量略高于在相同光照条件下盐酸去甲乌药碱的含量。
模拟121℃高温灭菌条件稳定性实验：
称取硝酸去甲乌药碱晶体13.6 mg，加入1.0 mL 2.5 mg/mL EDTA二钠盐溶液，加水溶解稀释至10 mL，密闭至玻璃瓶中，于烘箱中121℃温度下放置1小时，平行实验三次。称取盐酸去甲乌药碱12.5 mg，其余实验条件相同作对比，平行实验三次。用已有HPLC方法检测其中去甲乌药碱含量变化（表4）。
检测结果表明，硝酸去甲乌药碱在该实验条件下，测定平均含量为99.69%，相同条件下盐酸去甲乌药碱平均含量也为99.69%，表明在121℃灭菌条件下，硝酸去甲乌药碱的稳定性能与盐酸去甲乌药碱的稳定性相当。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种硝酸去甲乌药碱晶体，其特征在于，所述硝酸去甲乌药碱晶体的分子式为C16H18N2O6。属于单斜晶系，晶胞参数为a = 10.7065(2) Å，b = 13.7205(2) Å，c = 10.8853(2) Å，α = γ = 90 o，β = 111.332(2)o。
2.根据权利要求1所述的硝酸去甲乌药碱晶体，其特征在于：其X射线粉末谱图以2θ衍射度的度数表示，在11.614o、12.888o、15.465o、16.198o、16.902o、17.824o、18.151o、18.827o、19.496o、20.553o、21.362o、21.813o、27.853 o、23.011o、23.350o、24.324o、25.883o、27.597o、29.704o、30.741o、32.876o、35.190o、35.515o、36.314o、45.311o、45.455o、47.762o。
3.根据权利要求1所述的硝酸去甲乌药碱晶体，其特征在于：其红外光谱图显示在3426cm-1、3258 cm-1处具有-OH基团的特征峰，在3018 cm-1处具有=C-H基团的特征峰，在2965cm-1处具有CH基团的特征峰，在2800~2440 cm-1处具有NH2基团的特征峰，在1597 cm-1处具有NH2基团的特征峰，在1518 cm-1处具有C=C基团的特征峰，在1448 cm-1处具有CH2、C=C基团的特征峰，在1384 cm-1处具有NO3 -的特征峰，在1229 cm-1、1190 cm-1处具有C-O基团的特征峰，在848 cm-1处具有C-H (2H)基团的特征峰。
4.根据权利要求1所述的硝酸去甲乌药碱晶体，其特征在于：所述的硝酸去甲乌药碱晶体的熔点为262~263 ℃，其热重分析谱图显示在空气和氮气气氛中能分别稳定到262 oC和260 oC，略低于盐酸去甲乌药碱在空气和气氛中的热稳定性，但在400℃以上，其分解速度比盐酸去甲乌药碱的分解速度缓慢。
5.根据权利要求1所述的硝酸去甲乌药碱晶体，其特征在于：其在24-72小时的紫外光照下，其降解量略低于在相同光照条件下盐酸去甲乌药碱的含量；模拟121℃高温灭菌条件下，1小时内，硝酸去甲乌药碱的稳定性能与盐酸去甲乌药碱的相当；引湿性测试实验表明，硝酸去甲乌药碱晶体比盐酸去甲乌药碱呈现出较高的引湿性；溶解度测试实验表明，硝酸去甲乌药碱在甲醇中的溶解度要高于盐酸去甲乌药碱。
6.根据权利要求1所述的硝酸去甲乌药碱晶体，其特征在于：所述的硝酸去甲乌药碱晶体为硝酸去甲乌药碱无水化合物。
7.一种权利要求1-6所述的硝酸去甲乌药碱晶体的制备方法，其特征在于，将盐酸去甲乌药碱溶于蒸馏水、甲醇、乙醇、水/甲醇、水/乙醇或甲醇/乙醇混合溶剂中，然后加入硝酸银，在一定温度下搅拌使之充分反应，过滤去除沉淀，所得滤液在一定温度下自然挥发，最后经过滤、冰水洗涤、干燥，即得到所述硝酸去甲乌药碱无色透明晶体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸去甲乌药碱与硝酸银的摩尔比为1：（0.9~1.1），所述盐酸去甲乌药碱的投入量为0.3~30 mmol，反应的温度为25~80℃，时间为1~24小时。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、水/甲醇、水/乙醇、甲醇/乙醇混合溶剂，所述混合溶剂的体积比为1:1~1:9。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的添加量使盐酸去甲乌药碱的摩尔浓度为0.01-0.05 mmol/mL，所述溶剂挥发所用温度为25~60℃，挥发时间为1~14天。
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