CN102046175A - 取代的杂环稠合的γ-咔啉固体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及特定取代的杂环稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成盐晶体、制备和使用所述晶体的方法。

Description

取代的杂环稠合的γ-咔啉固体
技术领域
本发明涉及特定取代的杂环稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成盐晶体、制备和使用此类晶体的方法。
发明背景
取代的杂环稠合的γ-咔啉和它们的药学上可接受的盐由式1J中所示的母核结构表示：
Figure BPA00001216618400011
式1J
这些化合物公开于WO 2000/77010、WO 2000/77002、WO 2000/77001；美国专利6,713,471、6,552,017、7,081,455、6,548,493、7,071,186；再颁的(Reissue)美国专利39,680、39,679；和美国临时申请60/906,473，将其各自以内容全文引入本文作为参考。已发现这些化合物可用作5-HT2受体激动剂和拮抗剂，用于治疗中枢神经系统病症包括与5HT2C或5HT2A受体调节有关的病症，所述病症选自肥胖、厌食症、贪食症(bulemia)、抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁、精神分裂症、偏头痛、注意缺陷障碍、注意力缺陷多动症、强迫症、睡眠障碍、与头部疼痛有关的疾患、社交恐惧症、胃肠道病症如胃肠道运动功能障碍。
作为游离碱，取代的杂环稠合的γ-咔啉以液体形式存在并易于发生N-氧化和/或降解。这样的不稳定的性质可致使这些化合物不适于作为药物。现有技术公开了大量的游离碱形式的取代的杂环稠合的γ-咔啉衍生物以及大量的其药学上可接受的盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；以及由有机酸制备的盐如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、对氨基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐、羟乙基磺酸盐等。在现有技术中公开的大量可能的药学上可接受的盐化合物中，没有化合物显示具有特别的稳定性或期望的性质。因为许多药物化合物可以以不同的物理形式(例如，液体或不同结晶的固体、无定形、多晶型(polymorphous)、水合物或溶剂化形式)存在，这可能改变药物的稳定性、溶解度、生物利用度或药动学(吸收、分布、代谢、排泄等)和/或生物等效性，在药物研发中鉴定药物化合物的最佳物理形式(例如，固体、液体、结晶、水合物、溶剂化物、无定形或多晶型形式的游离碱或盐)是非常重要的。
发明内容
我们已经惊奇地发现特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉作为甲苯磺酸加成盐的形式是特别稳定的，并在各种盖伦(galenic)制剂的制备中是尤其有利的。本发明因此提供固体形式的4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮甲苯磺酸盐(“本发明的固体盐”)。特别是，本发明提供4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮甲苯磺酸盐晶体(“本发明的盐晶体”)。已经惊奇地发现本发明的盐晶体是特别稳定的并优选用于盖伦和/或治疗应用。本发明因此提供：
1.1干结晶形式(dry crystalline form)的本发明的盐晶体；
1.2针形的本发明的盐晶体或式1.1的盐晶体；
1.3片形(flake form)的(例如，薄片或片状碎片)本发明的盐晶体或式1.1的盐晶体；
1.4本发明的盐晶体或式1.1-1.2中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为单一晶形的并且不含或基本上不含任何其他形式，例如，不含或基本不含，例如，少于10％重量、优选少于约5％重量、更优选少于约2％重量、更加优选少于约1％重量、更加优选少于约0.1％、最优选少于约0.01％重量的无定形形式；
1.5本发明的盐晶体或式1.1-1.4中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为单一晶形的并且不含或基本上不含任何其他形式，例如，少于10％重量、优选少于约5％重量、更优选少于约2％重量、更加优选少于约1％重量、更加优选少于约0.1％、最优选少于约0.01％重量的其它晶形；
1.6本发明的盐晶体或式1.1-1.4中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为单一晶形的并且不含或基本上不含任何其它形式，例如，少于10％重量、优选少于约5％重量、更优选少于约2％重量、更加优选少于约1％重量、更加优选少于约0.1％、最优选少于约0.01％重量的无定形形式和其它晶形；
1.7本发明的盐晶体或式1.1-1.6中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为非溶剂化物或非水合物形式的；
1.8本发明的盐晶体或式1.1-1.7中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为非溶剂化物和非水合物形式的；
1.9本发明的盐晶体或式1.1-1.8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示包含选自以下所列的至少两个2θ值的X-射线粉末衍射图(pattern)(“晶形A”)：
Figure BPA00001216618400031
Figure BPA00001216618400041
1.10本发明的盐晶体或式1.1-1.9中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示包含选自以下所列的至少五个2θ值的X-射线粉末衍射图(“晶形A”)：
Figure BPA00001216618400042
1.11本发明的盐晶体或式1.1-1.9中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如本文以下所述的X-射线粉末衍射图(“晶形A”)：
Figure BPA00001216618400043
Figure BPA00001216618400051
1.12本发明的盐晶体或式1.1-1.11中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如本文表4和/或图7中所述的X-射线粉末衍射图(“晶形A”)；
1.13本发明的盐晶体或式1.1-1.11中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如本文图7A中所述的X-射线粉末衍射图(“晶形A”)；
1.14本发明的盐晶体或式1.1-1.8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示包含选自7B所述的至少两个2θ值的X-射线粉末衍射图；
1.15本发明的盐晶体或式1.1-1.8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如本文图7B中所述的X-射线粉末衍射图(“晶形A”)；
1.16本发明的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示如下的差示扫描量热法(DSC)图谱，其包含起始温度约178℃-179℃(例如，178.8℃)的单一吸热峰(endotherm)(“晶形A”)；
1.17本发明的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示如下的差示扫描量热法(DSC)图谱，其包含峰温度约180℃-181℃(例如，180.8℃)的单一吸热峰(“晶形A”)；
1.18本发明的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示如下的差示扫描量热法(DSC)图谱，其包含具有约60-65J/g、优选约62-64J/g、最优选约63-64J/g、例如约63J/g(例如，63.6J/g)的转变焓(enthalpy of transition)(ΔH)的单一吸热峰(“晶形A”)；
1.19本发明的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如本文图8中所示的差示扫描量热法(DSC)图谱(“晶形A”)；
1.20本发明的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示如本文图8中所示的差示扫描量热法(DSC)图谱(“晶形A”)；
1.21本发明的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示包含两个失重区、经过200℃总失重约0.5％(例如，0.46％)的热重分析图(profile)(“晶形A”)；
1.22本发明的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如本文图8中所示的热重分析图(“晶形A”)；
1.23本发明的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示如本文图8中所示的热重分析图(“晶形A”)；
1.24本发明的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体具有包含选自表1中所列谱带的至少两个谱带、例如至少五个谱带的红外光谱(“晶形A”)；
1.25本发明的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如本文表1中所述的傅里叶变换红外光谱谱带图样(“晶形A”)；
1.26本发明的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体具有约176℃到约181℃的熔点。
1.27本发明的盐晶体或式1.1-1.15中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示如1.1-1.26中所述的特征的任意组合(“晶形A”)；
1.28本发明的结晶或式1.1-1.8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如本文表5或图9或10中所示的X-射线粉末衍射图(“晶形B”)；
1.29通过方法2.1-2.9中任一方法制备的本发明的结晶。
本发明还提供：
2.1制备本发明的盐晶体例如式1.1-1.28中任意一项的盐晶体的方法，该方法包括以下步骤：
a)使4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮游离碱(“本发明的游离碱”)与对甲苯磺酸反应；或
b)将4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮甲苯磺酸加成盐(“本发明的盐”)溶于溶剂中；和
c)任选地冷却所述的反应混合物，例如，冷却至0°-25℃；
2.2方法2.1，其中所述的溶剂选自C1-4醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、丙酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙腈、四氢呋喃、丁酮、庚烷、己烷、水、甲苯及其混合物；
2.3方法2.1或2.2，其中所述的溶剂选自C1-4醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、丙酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙腈、四氢呋喃及其混合物；
2.4方法2.1、2.2或2.3，其中所述的溶剂为乙醇；
2.5方法2.1、2.2或2.3，其中所述的溶剂为2-丙醇；
2.6方法2.1-2.5中的任一方法，其进一步包含加入反溶剂(anti-solvent)的步骤；
2.7方法2.6，其中所述的反溶剂选自丁酮、己烷、庚烷、甲苯和水；
2.8制备盐晶形A例如式1.1-1.27中任意一项的盐晶体的方法，其包括以下步骤
(a)使4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮游离碱与对甲苯磺酸例如对甲苯磺酸一水合物在异丙醇中(每克所述的游离碱优选在2-5mL、优选3.5mL异丙醇中)反应以形成盐晶体；
(b)任选地冷却所述的反应混合物，例如，冷却至0°-25℃；
2.9制备盐晶形B的方法，其包括以下步骤
(a)使4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮与对甲苯磺酸例如对甲苯磺酸一水合物在乙醇中(每克所述的游离碱优选在2-5mL、优选3mL乙醇中)反应以形成盐晶体；和
(b)任选地冷却所述的反应混合物，例如，冷却至0°-25℃；
2.10药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的盐晶体例如式1.1-1.29中任意一项的盐晶体以及药学上可接受的稀释剂或载体；
2.11药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的盐晶体例如式1.1-1.29中任意一项的盐晶体以及药学上可接受的稀释剂或载体，其中所述的组合物主要地、或完全地或基本上完全地为干结晶形式；
2.12本发明的结晶固体例如式1.1-1.29中任意一项的结晶固体，其用作药物，例如用于2.13-2.2.14的方法中，或用于制备治疗2.13-2.2.14中所述的适应症的药物；
2.13用于预防或治疗患有选自以下的病症的人的方法：肥胖、厌食症、贪食症、抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁、精神分裂症、偏头痛、注意缺陷障碍、注意力缺陷多动症、强迫症、睡眠障碍、与头部疼痛有关的疾患、社交恐惧症、胃肠道病症如胃肠道运动功能障碍，所述方法包括向有其需要的患者施用治疗有效量的本发明的盐晶体例如式1.1-1.29或2.12中任意一项的盐晶体、式2.10或2.11中所述的药物组合物或由式2.1-2.9中所述的方法形成的晶体；
2.14式2.13，其中所述的病症为睡眠障碍或精神病。
2.15预防或治疗选自以下的病症的方法：肥胖、厌食症、贪食症、抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁、精神分裂症、偏头痛、注意缺陷障碍、注意力缺陷多动症、强迫症、睡眠障碍、与头部疼痛有关的疾患、社交恐惧症、胃肠道病症如胃肠道运动功能障碍，所述方法包括向有其需要的患者施用治疗有效量的本发明的盐晶体例如式1.1-1.29或2.12中任意一项的盐晶体、式2.10或2.11中所述的药物组合物或由式2.1-2.9中任意一式所述的方法形成的晶体；
2.16式2.15，其中所述的病症为睡眠障碍或精神病。
附图简述
图1(1/12)描述制成KBr片的盐晶形A的红外光谱。
图2(2/12)描述制成KBr片的盐晶形A的红外光谱指纹区。
图3(3/12)描述盐晶形A的质谱。标记为1、2和3的峰为(PEGMME350+Na)+离子。
图4(4/12)描述盐晶形A在DMSO-d6中的400-MHz质子NMR谱。
图5(5/12)描述盐晶形A在DMSO-d6中的100-MHz碳NMR谱。
图6(6/12)描述盐晶形A在MeOH中的UV-Vis光谱。实线描述浓度为0.12mg/mL的样品的光谱。----线描述浓度为0.0.06mg/mL的样品的光谱。……线描述浓度为0.012mg/mL的样品的光谱。—·—·线描述浓度为0.0006mg/mL的样品的光谱。
图7(7/12)描述盐晶形A的X-射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)。
图7A(8/12)描述盐晶形A的X-射线粉末衍射图。
图7B(9/12)描述盐晶形A的X-射线粉末衍射图。Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro.X-射线管：Cu(
Figure BPA00001216618400091
电压：15kV。电流强度：10mA。扫描范围：1.01-39.98＊2θ。步长：0.017＊2θ。采集时间：721s。扫描速度：3.2＊/min。狭缝：DS：1/2°。SS：1/4°。旋转时间：1.0s。模式：透射(Transmission)。
图8(10/12)描述以10℃/min扫描速率获取的盐晶形A的DSC和TGA扫描。
图9(11/12)描述盐晶形B的X-射线粉末衍射图。
图10(12/12)描述盐晶形B的X-射线粉末衍射图。
详述
如本文所使用，术语“结晶”或“晶体”或“结晶的”或“晶状的”指具有在固定晶格排列中的短程有序或长程有序的分子、原子或离子的任何固体。本发明的盐晶体可为单一晶形的。因此，本发明的盐晶体可为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、斜方六面体晶系(rhobohedral)、六角晶系或立方晶体形式的或其混合物。特别是，本发明的盐晶体为干结晶形式。在另一个实施方案中，本发明的盐晶体为针形的。仍然在另一个实施方案中，本发明的盐晶体为薄片或片状碎片形式的。在一特别的实施方案中，本发明的盐晶体基本上不含其它形式，例如不含无定形形式或其它晶形。
术语“基本上不含”其它晶形指含有少于约10％重量、优选少于约5％重量、更优选少于约2％重量、更加优选少于约1％重量、更加优选少于约0.1％、最优选少于约0.01％重量的其它晶形，例如无定形形式或其它晶形。例如，本发明的盐晶体为晶形A的并且不含或基本上不含其它盐形式，例如，大于90％重量的晶形A和少于10％重量的无定形形式或其它晶形。在另一个实例中，本发明的盐晶体为不含或基本上不含其它盐形式的晶形B，例如，含有大于90％重量的晶形B和少于10％重量的无定形形式或其它晶形。优选地，本发明的盐晶体包含大于99％重量的单一晶形。类似于“基本上不含”。
术语“主要地”或“基本上完全地以单一晶形”指少于约10％重量、优选少于约5％重量、更优选少于约2％重量、更加优选少于约1％重量、更加优选少于约0.1％、最优选少于约0.01％重量的其它晶形，例如，无定形形式或其它晶形。例如，本发明的盐晶体为晶形A的并且不含或基本上不含其它盐晶形，例如，含有大于90％重量的晶形A和少于10％重量的无定形形式或其它晶形。在另一个实例中，本发明的盐晶体为晶形B的，并不含或基本上不含其它盐晶形，例如，含有大于90％重量的晶形B和少于10％重量的无定形形式或其它晶形。优选地，本发明的盐晶体包含大于99％重量的单一晶形。
术语“患者”包括人类或非人类。
术语“溶剂化物”指含有结合在晶体结构中的化学计算量或非化学计算量的溶剂的结晶固体加合物。因此，本文术语“非溶剂化物”形式指本发明的晶体结构中不含或基本上不含溶剂分子的盐晶体。类似地，本文术语“非水合物”形式指本发明的晶体结构中不含或基本上不含水分子的盐晶体。
术语“无定形”形式指分子无序排列并且没有可辨别的晶格的固体。
本发明的盐晶体的结晶度或形态学可通过多种方法测定，所述方法包括但不限于单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射、偏光显微镜、热显微镜、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、红外吸收光谱和拉曼光谱。溶剂化物或水合物或其缺失的鉴定也可通过DSC和/或TGA来测定。
本发明的固体盐可通过本领域通常公知的方法获得，并且美国专利号WO 2000/77010、WO 2000/77002、WO 200077001；美国专利号6,713,471、6,552,017、7,081,455、7,071,186；再颁的美国专利号39,680、39,679提供了这些方法，例如使游离碱与甲苯磺酸一水合物在溶剂中反应，所述溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、水等。
结晶方法也为本领域公知的。本发明的盐的结晶可如下进行：使本发明的游离碱与甲苯磺酸例如甲苯磺酸一水合物在溶剂例如C1-4醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、丙酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙腈和四氢呋喃中反应，并且任选地冷却所述的溶液，例如，冷却至0°-25℃。
或者不从游离碱开始，本发明的盐的结晶可如下进行：首先将盐例如本发明的盐或盐晶体(例如式1.1-1.29中任意一项的)溶解于单一溶剂例如C1-4醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、丙酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙腈和四氢呋喃中，溶解优选地，任选在升高的温度下，例如，高于25℃，例如在30°-75℃，优选在最少量的溶剂中(即，使溶液饱和)进行。然后可通过多种方式诱导结晶，例如，在单一溶剂系统中通过(a)使溶剂缓慢蒸发直到形成晶体；(b)减慢搅拌速率或完全停止搅动；(c)冷却溶液，例如，至低于25℃，例如，至-10°-20°；(d)加入晶种，例如，优选地，但不是必需地，正在结晶的化合物的晶体；或这些方式的任意组合；或者在多溶剂系统中通过添加反溶剂，优选具有与溶解溶剂或主要溶剂不同极性的溶剂，例如水、庚烷、己烷、丁酮或甲苯或它们的混合物，至化合物在甲醇、乙醇或四氢呋喃溶剂系统中的溶液中。
在一特别的实施方案中，本发明的盐晶形A可如下制备：使4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮游离碱与化学计算量的对甲苯磺酸一水合物在异丙醇中(每克本发明的游离碱约2-5mL/g、优选3.5mL/g的异丙醇)反应并任选地冷却所述的溶液直到开始形成结晶，例如，冷却至15-25℃。任选地，可用本发明的盐晶体(如果可得到)接种溶液。
在本发明的另一个实施方案中，盐晶形B可如下制备：使在乙醇中的4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮游离碱(例如，每克游离碱2-5mL/g、优选3mL/g的乙醇)与化学计算量的对甲苯磺酸一水合物反应。任选地，对于每克游离碱可另加入0.5-1mL的乙醇并冷却混合物，例如，冷却至低于25℃，例如，至约10℃直到形成结晶。
实施例1-盐晶形A的制备
将起始原料4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮(游离碱)(178.4g，0.453mol，1当量)溶解于2-丙醇(624.4mL，3.5mL mLtg)中。加入炭(10g)并在室温搅拌所得的混合物10-20分钟。然后，通过过滤移除炭。用2-丙醇(89.2mL，0.5mL/g SM)洗涤滤饼。将合并的滤液转移至装有机械搅拌器、氮气进气口、干燥管和热电偶并置于冷却槽中的3L 3-颈圆底烧瓶中。一次性加入对甲苯磺酸一水合物(86.24g，0.453mol，1当量)(反应放热至33℃，观察到透明深褐色)。用冷自来水冷却此溶液至15-25℃。接种所得的溶液或等到开始形成固体(通常需30-60分钟)。形成稠的米色/灰色糊状物。在15-25℃搅拌所得的糊状物至少3小时。通过过滤收集固体(过滤和随后的洗涤相当缓慢)。用2-丙醇(2×150mL，室温)洗涤固体，然后用庚烷(室温，2×150mL)洗涤。在真空干燥箱中于35℃干燥固体至恒重。收率：214g，0.378mol，83.4％。HPLC＝93.2％纯度。手性HPLC＝de 100％。熔点179°-181℃。进行如下鉴定：
红外光谱：
将二到六毫克样品与约200mg KBF一起研磨。将此混合物的小量样品用Wilk’s小型压片机压成合适的片，从其获得KBr片光谱。在2cm-1分辨率下通过16次扫描得到光谱。光谱显示于图1中。盐晶形A的红外光谱(图1和图2)与所述的甲苯磺酸盐结构相符。将所选的红外谱带和它们的归属列于表1中。
表1.盐晶形A的试验性的傅里叶转换红外光谱谱带归属
Figure BPA00001216618400131
质谱
用PE Sciex Q-Star混合四极杆/飞行时间质谱仪测定盐晶形A(溶于1∶1乙腈∶水中)的正离子电喷雾高分辨质谱。质谱仪用聚(乙二醇)单甲醚350(PPGMME 350)内部校正。在m/z 363.1995和451.2519的两个PEGMME350信号用于测量(PEGMME350+Na)+信号。这给出407.2261的值，其与计算值407.2257匹配得很好。以相似的方式测量样品信号并给出值m/z394.2299，其与游离碱的质子化的分子离子的计算值394.2295相差1.0ppm。质谱的解析(图3)表明，盐晶形A符合基于化学结构的预期结果。
NMR波谱
盐晶形A的400MGz1H(图4)和100MGz 13C(图5)NMR波谱(盐晶形A，在DMSO-d6中；TMS对照)与4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮甲苯磺酸盐的结构在所有重要细节上都相符。将选取的质子化学位移和偶合常数列于表2中并且将碳化学位移列于表3中。
1H NMR谱(图4)显示来自36个质子的信号符合给定的结构。13CNMR谱(图5)显示28个信号符合给定的结构中的27个独特的碳。基于化学位移、COSY谱、HMQC谱和DEPT进行了1H谱归属(表2中)和质子化碳的13C谱归属(表3中)。
在装有5mm1H/19F/15N-31P可切换的探头的Varian 400MHzUnityplus NMR波谱仪上测定NMR谱。采用60°rf脉冲和16次瞬间平衡(transients)记录1H谱。用WALTZ质子去偶、60°rf脉冲和4096次瞬间平衡记录13C NMR谱。
表2.盐晶形A的质子NMR化学位移
Figure BPA00001216618400141
Figure BPA00001216618400151
＊化学位移，单位ppm
＊＊编号见结构
以质子的相对数表示的信号积分
Figure BPA00001216618400153
多重性；s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰，q＝四重峰，br＝宽峰
§质子-质子偶合，单位Hz
表3.盐晶形A的碳NMR化学位移
Figure BPA00001216618400154
＊化学位移，单位ppm
Figure BPA00001216618400155
编号见结构
Figure BPA00001216618400156
多重性；s＝单峰，d＝双峰
比旋光度
在Perkin Elmer型号343Plus旋光仪上在钠D-线(589.3nm)下操作并使用5-s样品积分时间来测定比旋光度。用温控水套单元维持样品温度在25℃。通过将约475mg的盐晶形A用MeOH溶于50-mL容量瓶中来制备样品。
紫外-可见光谱
盐晶形A的紫外/可见光谱可见于图6中。光谱代表两种不同浓度的在甲醇中的盐晶形A。在200nm到500nm范围内有两个明显的最大吸收(227nm2nm和314nm
Figure BPA00001216618400162
2nm)。227nm处的摩尔消光系数计算为43513L＊mol-1＊cm-1。314nm处的摩尔消光系数计算为4246L＊mol-1＊cm-1。消光系数的计算基于分子量为565.7的盐晶形A。在Cary 3紫外/可见分光光度计上使用1.0cm石英池测定光谱。对于每个最大吸收波长一式两份地制备样品，对于最大吸收314nm处浓度约0.12mg/mL、0.06mg/mL并且对于最大吸收227nm处浓度约0.012mg/mL和0.006mg/mL，以在每个检测的最大吸收处优化光谱。所有样品溶于甲醇中。
灼烧残渣
灼烧残渣根据美国药典29/NF 24(增刊2)2006，总章<281>进行。将约1g的样品准确地直接称入已经预先灼烧、冷却并称量的铂坩埚中。加热坩埚直到样品完全烧焦，然后冷却。然后用大约1mL的浓硫酸润湿残渣，温和加热直到不再冒出白色烟雾，然后在马弗炉中于600±50℃灼烧直到坩埚内所有碳消耗完。然后在干燥器中冷却样品至室温。冷却后，称量残渣的重量。重复如前面所述的用硫酸润湿、加热和灼烧，灼烧周期30分钟，直到两次连续的残渣称重变化不超过0.5mg。结果：灼烧残渣＝0.05％。
元素分析
样品盐晶形A的元素分析符合实验式。一式两份地分析样品并通过差值测定氧。
Figure BPA00001216618400171
1平均值(n＝2)
2ChemWindow V.5.1
3通过差值测定氧(卤素干扰氧的直接测量)
X-射线粉末衍射(XRPD)
图7中显示盐晶形A的XRPD图以及一些较突出的2θ值。表4显示所述较突出的2θ角、d-间距和相对强度的列表。
在PANalytical X’Pertθ/θ衍射仪上、于45kV和40mA采用铜辐射、使用X’Celerator检测器于环境温度收集XRPD数据。将未碾磨的样品置于平的不锈钢样品固定器上并用玻璃显微镜载玻片整平。入射光束光学由1/8°固定分散狭缝、1/4°固定防散射狭缝、0.04拉德(rad)Soller狭缝和滤出Kα2辐射的镍滤光片构成。在3°到43°2θ收集数据。使用装有Windows
Figure BPA00001216618400172
操作系统和PANalytical X’Pert Data Collector v 2.1a的标准电脑(PC)。用X’Pert Data Viewer v 1.1a绘制数据。NBS硅粉作为标准每年校正单元(unit)。
表4.盐晶形A一些较突出的2θ角、D-间距和相对强度(Cu Kα辐射)
Figure BPA00001216618400181
图7B的XRPD图用PANalytical X’Pert Pro衍射仪收集。用Optix长的、精细调焦源产生Cu Kα辐射的入射光束。用椭圆梯度(graded)多层镜将所述源的Cu KαX-射线聚焦通过样本并到达检测器上。用X’Pert ProData Collector软件(v.2.2b)收集并分析数据。在分析之前，分析硅样本(NIST SRM 640c以校验Si111峰位置。将样本夹在3μm厚膜之间，就传输几何学进行分析，并旋转以优化定向统计学。用光束截捕器(beam-stop)使空气散射产生的背景最小化。不使用防散射扩展(Anti-scattering extension)和He。Soller狭缝用于入射和衍射光束以使轴向分散最小化。用位于距离样本240mm的扫描位置敏感检测器(X’Celerator)收集衍射图。每一图的数据采集参数列于数据部分中的图像上面。
差示扫描量热法(DSC)
图8中显示盐晶形A的DSC扫描。DSC扫描显示起始温度178.8℃、峰温度180.8℃和ΔH＝63.6J/g的单一吸热峰。使用装有Intracooler 2P制冷单元的Perkin Elmer Pyris 1DSC系统进行DSC测量。用氮冲洗Pyris1DSC。在分析前用铟标准品以10℃/min的加热速率进行校正。在盖子上有孔的配衡的Perkin Elmer 30μL通用铝盘中、在Sartorius微量天平上称取大约1.7mg的样品，并用Perkin Elmer盘夹压器(crimper press)密封。以10℃/min将样品从室温加热至300℃。
热重分析(TGA)
图8中显示盐晶形A的TGA扫描。TGA分析显示有两个失重区，经过200℃总失重0.46％。采用以氮气冲洗(purged)的Perkin Elmer Pyris 1TGA系统收集TGA测量。分别用100-mg标准重量和Ni金属校验天平和温度校正。以10℃/min将盐晶形A的样品从室温加热至300℃。
溶点
在电热毛细管熔点仪上进行熔点测定。从160℃的温度以2℃/min的斜率加热样品。毛细管熔点数据显示没有真实的熔点，因为原料在176.8至181.0℃区间分解。因此吸热峰不代表熔解。
实施例2-盐晶形B的制备
用机械搅拌器、氮气进气口、干燥管和热电偶装备500mL 3-颈圆底烧瓶。将甲苯磺酸加成盐形式的起始原料4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮(7.62g，0.01936mol，1当量)溶于乙醇(100％，(50mL))中。添加起始原料的乙醇溶液(步骤2)至烧瓶中。一次性加入对甲苯磺酸一水合物(3.68g，0.01936mol，1eq)随后加入炭(3g)。加热所得的混合物至75-80℃并在此温度下搅拌5-10分钟。然后过滤移除炭并用乙醇(3x30mL)洗涤滤饼。将合并的滤液转移至装有机械搅拌器、氮气进气口、干燥管和热电偶并置于冷却槽中的1L 3-颈圆底烧瓶中。冷却溶液至0-5℃。冷却期间形成混悬液。用庚烷稀释此混悬液并在0-5℃搅拌至少13小时。过滤收集固体。用冷乙醇(20mL，0-5℃)洗涤固体然后用庚烷(室温，50mL)洗涤。在真空干燥箱中于35℃干燥固体至恒重。收率7.2g，0.0127mol，65.7％。HPLC：96.4％。手性HPLC：de 100％。熔点182-183℃。
实施例3-盐晶形B的制备。
溶解起始原料，66-H-113Peak 1(9.32g，0.02368mol，1eq)于乙醇(100％，80mL)中。加入炭(0.5g)并在室温搅拌所得的混合物10-20分钟。然后过滤移除炭。用乙醇(2x 30mL)洗涤滤饼。将起始原料的乙醇溶液(来自前面步骤)装入装有机械搅拌器、氮气进气口、干燥管和热电偶并置于冷却槽中的1L 3-颈圆底烧瓶中。于室温一次性加入对甲苯磺酸一水合物(4.51g，0.02368mol，1eq)。形成透明琥珀色溶液。不久开始形成固体。冷却所得的混悬液至0-5℃，在此温度下搅拌1小时然后用庚烷(300mL)稀释。在0-5℃搅拌混悬液至少13小时。然后，通过过滤获得固体(褐色)。用庚烷(室温，50mL)充分洗涤该固体。在真空干燥箱中于35℃干燥固体至恒重。收率：10.93g，0.01932mol，81.59％。
盐晶形B有如下XRPD：图9中显示了盐晶形B的XRPD图。表5显示较突出的2θ角、d-间距和相对强度的列表。
表5
Figure BPA00001216618400211
实施例4-本发明的固体盐或盐晶体的制备
溶解起始原料66-H-113Peak 1(5.28g，0.01342mol，1eq)于乙醇(100％，35mL)中。然后，通过过滤除去炭。用乙醇(2x 15mL)洗涤滤饼。将起始原料的乙醇溶液(来自前面步骤)装入装有机械搅拌器、氮气进气口、干燥管和热电偶的500inL 3-颈圆底烧瓶中。将烧瓶置于冷却槽中。于室温一次性加入对甲苯磺酸一水合物(4.51g，0.02368mol，1eq)。形成透明深琥珀色溶液。不久开始形成固体。冷却所得的混悬液至0-5℃，在此温度下搅拌1小时然后用庚烷(200mL)稀释。在0-5℃搅拌混悬液至少13小时。然后通过过滤除去固体(褐色)。用庚烷(室温，40mL)充分洗涤固体。在真空干燥箱中于35℃干燥固体至恒重。收率：5.95g，0.010617mol，78.37％。
实施例5一本发明的固体盐或盐晶体的制备
将粗制的游离碱溶于EtOH(3000mL)中，并转移至装有机械搅拌器、氮气进气口和温度探头的12L 3-颈圆底烧瓶中。然后向搅拌的溶液中加入178.3g的pTSA一水合物(0.94mol，相对于粗制的游离碱而言的1当量)。于室温搅拌该批料(batch)约1h，然后用冰浴将内部温度降低到2至4℃。将该批料在2至4℃再搅拌1h，批料变成棕白色浆状物。然后通过加料斗在约3h内缓慢向批料中加入庚烷(6000mL)。在2至4℃将所得的混合物再搅拌1h，并在黑暗的冷室中贮存约15h。然后过滤批料，并用庚烷(1000mL)清洗固体。在真空干燥箱中于35至40℃干燥4h后，得到345.8g(61％收率)的褐色到棕色的固体。HPLC分析显示所需产品为96.9％纯度。LC-MS分析显示具有M/e＝394(M+1)的主峰。手性HPLC分析显示所需的对映体(第一个洗脱峰)为约99.7％e.e。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.12-2.32(m，4H)，2.35(s，3H)，2.52-2.70(m，2H)，2.80-2.94(m，1H)，2.90(s，3H)，3.02-3.24(m，5H)，3.26-3.42(m，4H)，3.50-3.76(m，4H)，6.48(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04-7.14(m，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(dd，J＝6.3Hz，J’＝1.5Hz，2H)，7.92-7.98(m，2H)，10.60(bs，1H)。

Claims (20)

1.甲苯磺酸加成盐晶体形式的4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮。
2.根据权利要求1的盐晶体，其中所述的盐晶体不含或基本上不含任何其它形式。
3.根据权利要求1-2中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体为非溶剂化物和非水合物结晶形式。
4.根据权利要求1-3中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示包含至少两个选自以下的2-θ值的X-射线粉末衍射图：
Figure FPA00001216618300011
5.根据权利要求1-4中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如下所述的X-射线粉末衍射图：
Figure FPA00001216618300012
Figure FPA00001216618300021
6.根据权利要求1-5中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如表4或图7中所述的X-射线粉末衍射图。
7.根据权利要求1-6中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如图7A或7B中所示的X-射线粉末衍射图。
8.根据权利要求1-7中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如图8中所示的差示扫描量热法(DSC)图谱。
9.根据权利要求1-8中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如图8中所示的热重分析图。
10.根据权利要求1-9中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如表1中所述的傅里叶转换红外光谱谱带图。
11.根据权利要求1-10中任意一项的盐晶体，其中所述的盐晶体显示基本上如表5或图9或10中所述的X-射线粉末衍射图。
12.制备根据权利要求1-11中任意一项的盐晶体的方法，该方法包括以下步骤：
a)使4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮游离碱与对甲苯磺酸反应；或
b)将4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮溶于溶剂中；和
c)任选地冷却所述的反应混合物，例如，冷却至0°-25℃。
13.根据权利要求12的方法，其中所述的溶剂选自C1-4醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙腈、四氢呋喃、丁酮、庚烷、己烷、水、甲苯及其混合物。
14.根据权利要求12或13的方法，其中所述的溶剂为2-丙醇。
15.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-11中任意一项的盐晶体以及药学上可接受的稀释剂或载体。
16.根据权利要求1-11中任意一项的盐晶体，其用作药物。
17.用于预防或治疗选自下列的病症的方法：肥胖、厌食症、贪食症、抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁、精神分裂症、偏头痛、注意缺陷障碍、注意力缺陷多动症、强迫症、睡眠障碍、与头部疼痛有关的疾患、社交恐惧症、胃肠道病症如胃肠道运动功能障碍，所述方法包括向有其需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-11中任意一项的盐晶体、根据权利要求15的药物组合物或根据权利要求12-14的方法形成的盐晶体。
18.根据权利要求17的方法，其中所述的病症为睡眠障碍或精神病。
19.根据实施例1-5的方法中的任一方法制备的本发明的盐晶体。
20.根据权利要求1-11中任意一项的盐晶体、根据权利要求15的药物组合物或根据权利要求12-14的方法形成的盐晶体在制备预防或治疗病症的药物中的用途，所述病症选自肥胖、厌食症、贪食症、抑郁症、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁、精神分裂症、偏头痛、注意缺陷障碍、注意力缺陷多动症、强迫症、睡眠障碍、与头部疼痛有关的疾患、社交恐惧症、胃肠道病症如胃肠道运动功能障碍。
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