KR20100122948A

KR20100122948A - 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카볼라인 고체

Info

Publication number: KR20100122948A
Application number: KR1020107022312A
Authority: KR
Inventors: 로렌스 피. 웨노글; 존 토메쉬
Original assignee: 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2009-03-12
Publication date: 2010-11-23
Also published as: MX347257B; DK2262505T3; HRP20141178T1; CA2716730C; SI2262505T1; IL289706A; CN102046175A; EP2262505A2; ES2530090T3; PL2262505T3; CA2716730A1; USRE48825E1; WO2009114181A3; PT2262505E; WO2009114181A2; CN102046175B; MX2010010024A; US20160194325A1; US20140323491A1; JP2011513485A

Abstract

본 발명은 특정 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카볼라인의 톨루엔설폰산 부가염 결정, 이러한 결정의 제조 방법 및 이러한 결정을 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 헤테로사이클 융합 감마-카볼라인 고체{SUBSTITUTED HETEROCYCLE FUSED GAMMA-CARBOLINES SOLID}

본 발명은 특정 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카볼라인(carboline)의 톨루엔설폰산 부가염 결정, 이러한 결정의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.

치환된 헤테로사이클 융합 감마-카볼라인 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 1J에서 보여지는 핵심 구조로 대표된다:

이들 화합물은 WO 2000/77010; WO 2000/77002; WO 2000/77001; U.S. 특허 번호 6,713,471; 6,552,017; 7,081,455; 6,548,493, 7,071,186; 재등록 U.S. 특허 번호 39,680; 39,679; 및 U.S. 가출원 번호 60/906,473에 개시되어 있으며, 이의 각 내용 전문은 본원에 참고로 포함된다. 이들 화합물은 비만, 식욕부진, 대식증, 우울증, 불안증, 정신병, 정신분열증, 편두통, 강박-충동 장애, 성 장애, 우울증, 정신분열증, 편두통, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박-충동 장애, 수면 장애, 두통(cephalic pain)과 관련된 증상, 사회공포증, 위장관 운동 이상과 같은 위장 장애에서 선택되는 5HT2C 또는 5HT2A 수용체 조절과 관련된 장애를 비롯한 중추 신경계의 질환을 치료하는데 사용되는 5-HT₂ 수용체 효능제 및 길항제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.

유리 염기로서, 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카볼라인은 액체형으로 존재하며 N-산화 및/또는 분해에 민감하다. 이러한 불안정한 특성은 이들 화합물을 약학 제품으로서 바람직하지 않게 할 수 있다. 종래 기술은 유리 염기형의 많은 수의 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카볼라인 유도체 뿐만 아니라 염산염, 염화브롬산염, 황산염, 술팜산염, 인산염, 질산염 등을 비롯한 다수의 약학적으로 허용가능한 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모익산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 및 등과 같은 유기산으로부터 제조되는 염을 개시하고 있다. 종래 기술에 개시된 다수의 가능한 약학적으로 허용가능한 염 화합물 중, 특정한 안정성 또는 바람직한 특성을 갖는 것은 아무것도 없다. 많은 약학 화합물이 약물의 안정성, 용해성, 생체이용성 또는 약물동태학(흡수, 분배, 대사, 배설 등) 및/또는 생물학적동등성이 다양할 수 있는 상이한 물리적 형태(예, 상이한 결정의 액체 또는 고체, 무정형, 다형체, 수화물 또는 용매화물형)로 존재할 수 있기 때문에, 최적의 물리적 형태(예, 유리 염기 또는 고체, 액체의 염, 결정, 수화물, 수화물, 무정형 또는 다결정형)을 동정하는 것이 제약 발전에 결정적으로 중요하다.

발명의 개요

본 발명자들은 놀랍게도 특정 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카볼라인이 툴루엔설폰산 부가염 형태로 매우 안정하며 다양하며 여러 유형의 갈렌식(galenic) 제제의 제조에 매우 유리하다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 고체형의 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴나졸린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논 토실레이트 염("본 발명의 고체염")을 제공한다. 특히, 본 발명은 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴나졸린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논 토실레이트 염 결정("본 발명의 염 결정")을 제공한다. 본 발명의 염 결정은 특히 안정하며, 갈렌식 및/또는 치료적 용도에 바람직하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:

1.1 건조 결정형의 본 발명의 염 결정;

1.2 침상형의 본 발명의 염 결정 또는 1.1의 염 결정;

1.3 플레이크형(예, 얇은 플레이크 또는 플레이크 단편)의 본 발명의 염 결정 또는 1.1의 염 결정;

1.4 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.2 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 단일 결정형이며 임의의 다른 형이 존재하지 않거나(free) 실질적으로 존재하지 않으며, 예컨대, 무정형이 10 wt.% 미만, 바람직하게는 약 5 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 wt.% 미만, 보다 바람직하게는 약 1 wt.% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.1 wt.% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 wt.% 미만임;

1.5 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.4 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 결정은 단일 결정형이며 임의의 다른 형이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않으며, 예컨대, 다른 결정형이 10 wt.% 미만, 바람직하게는 약 5 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 wt.% 미만, 보다 바람직하게는 약 1 wt.% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.1 wt.% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 wt.% 미만임;

1.6 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.4 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 단일 결정형이며 임의의 다른 형이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않으며, 예컨대, 무정형 및 다른 결정형이 10 wt.% 미만, 바람직하게는 약 5 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2wt.% 미만, 보다 바람직하게는 약 1 wt.% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.1 wt.% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 wt.% 미만임;

1.7 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.6 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 비-용매화물 또는 비-수화물형임;

1.8 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.7 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 비-용매화물 또는 비-수화물형임;

1.9 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.8 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 하기 기술된 것에서 선택되는 적어도 2개의 2-세타(theta) 값을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄("결정형 A"):

1.10 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.9 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 하기 기술된 것에서 선택되는 적어도 5개의 2-세타 값을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄("결정형 A"):

1. 11 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.10 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 실질적으로 하기 기술된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄("결정형 A"):

1.12 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.11 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 표 4 및/또는 도 7에 기술된 것과 실질적으로 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄("결정형 A");

1.13 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.11 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 도 7a에 기술된 것과 실질적으로 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄("결정형 A");

1.14 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.8 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 7B에 기술된 것에서 선택되는 2개 이상의 2-세타 값을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴를 나타냄;

1.15 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.8 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 도 7b에 기술된 것과 실질적으로 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄("결정형 A");

1.16 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.15 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 약 178℃-179℃(예, 178.8℃)의 시작 온도 범위를 갖는 단일 흡열(single endotherm)을 포함하는 시차 주사 열량(DSC) 패턴을 나타냄("결정형 A");

1.17 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.16 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 약 180℃-181℃(예, 180.8℃)의 피크 온도 범위를 갖는 단일 흡열을 포함하는 시차 주사 열량(DSC) 페턴을 나타냄("결정형 A");

1.18 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.17 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 약 60-65 J/g, 바람직하게는 약 62-64 J/g, 가장 바람직하게는 약 63-64 J/g, 예를 들어 약 63 J/g(예, 63.6 J/g)의 전이 엔탈피(ΔH)의 단일 흡열을 포함하는 시차 주사 열량(DSC) 패턴을 나타냄("결정형 A");

1.19 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.18 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 도 8에 기술된 것과 실질적으로 같은 시차 주사 열량(DSC) 패턴을 나타냄("결정형 A");

1.20 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.19 중 임의의 결정, 여기서 상기 염 결정은 도 8에 기술된 바와 같은 시차 주사 열량(DSC) 패턴을 나타냄("결정형 A");

1.21 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.20 중 임의의 결정, 여기서 상기 염 결정은 200℃ 통과시 약 0.5%(예, 0.46%)의 총 중량 소실을 갖는 두 영역의 중량 소실을 포함하는 열중량 분석 프로파일을 나타냄("결정형 A");

1.22 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.21 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 도 8에 기술된 것과 실질적으로 같은 열중량 분석 프로파일을 나타냄("결정형 A");

1.23 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.22 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 도 8에 기술된 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 나타냄("결정형 A");

1.24 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.23 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 도 1에 기술된 밴드에서 선택되는 2 이상의 밴드, 예를 들어, 5개 이상의 밴드를 포함하는 적외선 스펙트럼을 가짐("결정형 A");

1.25 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.24 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 표 1에 기술된 바와 실질적으로 같은 푸리에 변환(Fourier Transform) 적외선 분광광도법 밴드 패턴을 나타냄("결정형 A");

1.26 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.25 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 약 176℃ 내지 약 181℃의 범위의 용융점을 가짐;

1.27 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.26 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 1.1-1.26에 기술된 특성의 임의의 조합을 나타냄("결정형 A");

1.28 본 발명의 염 결정 또는 1.1-1.8 중 임의의 염 결정, 여기서 상기 염 결정은 표 5 또는 도 9 또는 10에 기술된 바와 실질적으로 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타냄("결정형 B");

1.29 방법 2.1-2.9 중 임의의 방법에 의해 제조되는 본 발명의 결정.

본 발명은 또한 하기를 제공한다:

2.1 본 발명의 염 결정, 예를 들어, 1.1-1.28 중 임의의 염 결정을 제조하는 방법으로서,

a) 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴나졸린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논 유리염("본 발명의 유리 염기")를 p-톨루엔설폰산과 반응시키는 단계; 또는

b) 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴나졸린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논 톨루엔설폰산 부가염("본 발명의 염")을 용매에 용해시키는 단계; 및

c) 임의적으로 상기 반응 혼합물을 예를 들어, 0-25℃로 냉각시키는 단계를 포함하는 방법;

2.2 방법 2.1에서, 상기 용매는 C₁ _-4알콜(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜), 아세톤, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 부타논, 헵탄, 헥산, 물, 톨루엔 및 이의 혼합물에서 선택되는 것인 방법;

2.3 방법 2.1 또는 2.2에서, 상기 용매는 C₁ _-4알콜(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜), 아세톤, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 이의 혼합물에서 선택되는 것인 방법;

2.4 방법 2.1, 2.2 또는 2.3에서 상기 용매는 에탄올인 것인 방법;

2.5 방법 2.1, 2.2 또는 2.3에서 상기 용매는 2-프로판올인 것인 방법;

2.6 방법 2.1-2.5 중 임의의 방법에서 반용매(anti-solvent)를 첨가하는 단계를 더 포함하는 방법;

2.7 방법 2.6에서 상기 반용매는 부타논, 헥산, 헵탄, 톨루엔 및 물에서 선택되는 것인 방법;

2.8 염 결정 A, 예, 1.1-1.27 중 임의의 염 결정의 제조 방법으로서,

(a) 이소프로필 알콜, 바람직하게는 유리 염기 그램 당 2-5 ml, 바람직하게는 3.5 ml의 이소프로판올 중 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴나졸린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논 유리 염기와 p-톨루엔설폰산, 예, p-톨루엔설폰산 일수화물을 반응시켜 상기 결정을 형성하는 단계;

(b) 임의적으로 상기 반응 혼합물을 예, 0-25℃로 냉각시키는 단계

를 포함하는 제조 방법;

2.9 염 결정형 B의 제조 방법으로서,

(a) 에틸 알콜, 바람직하게는 유리 염기 그램 당 2-5 mL, 바람직하게는 3 mL의 에탄올 중 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴나졸린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논과 p-톨루엔설폰산, 예, p-톨루엔설폰산 일수화물을 반응시키는 단계; 및

(b) 임의적으로 상기 반응 혼합물을, 예, 0-25℃로 냉각시키는 단계

를 포함하는 제조 방법;

2.10 활성 성분으로서, 본 발명의 염 결정, 예, 1.1-1.29 중 임의의 염 결정과 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물;

2.11 활성 성분으로서, 본 발명의 염 결정, 예, 1.1-1.29 중 임의의 염 결정과 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 조성물은 주로 또는 전체적으로 또는 실질적으로 전체적으로 건조 결정형인 조성물;

2.12 약학적인 사용, 예를 들어, 2.13-2.2.14의 방법에 사용하기 위한, 또는 2.13-2.2.14에 기술된 적응증을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 고체 결정, 예를 들어, 1.1-1.29 중 임의의 고체 결정;

2.13 비만, 식욕부진, 대식증, 우울증, 불안증, 정신병, 정신분열증, 편두통, 강박-충동 장애, 성 장애, 우울증, 정신분열증, 편두통, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박-충동 장애, 수면 장애, 두통 관련 증상, 사회공포증, 위장관 운동 이상과 같은 위장 장애에서 선택되는 장애를 앓는 인간의 예방 또는 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 염 결정, 예, 1.1-1.29 중 임의의 염 결정, 2.10 또는 2.11에 기술된 약학 조성물, 또는 2.1-2.9에 기술된 방법에서 형성된 결정을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 예방 또는 치료 방법;

2.14 방법 2.13에서 상기 장애는 수면 장애 또는 정신병인 것인 방법.

2.15 비만, 식욕부진, 대식증, 우울증, 불안증, 정신병, 정신분열증, 편두통, 강박-충동 장애, 성 장애, 우울증, 정신분열증, 편두통, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박-충동 장애, 수면 장애, 두통과 관련된 증상, 사회공포증, 위장관 운동 이상과 같은 위장 장애에서 선택되는 장애의 예방 또는 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 염 결정, 예, 1.1-1.29 또는 2.12 중 임의의 염 결정, 2.10 또는 2.11에 기술된 약학 조성물 또는 2.1-2.9 중 임의에 기술된 방법에 의해 형성되는 결정을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 예방 또는 치료 방법;

2.16 방법 2.15에서 상기 장애는 수면 장애 또는 정신병인 것인 방법.

도 1(1/12)은 KBr 펠렛으로 제조된 염 결정형 A의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 2(2/12)는 KBr 펠렛으로 제조된 염 결정형 A의 적외선 스펙트럼 핑거 프린트 영역을 도시한다.
도 3(3/12)은 염 결정형 A의 질량 스펙트럼을 도시한다. 피크 라벨 1, 2 및 3은 (PEGMME 350 + Na)⁺이온이다.
도 4(4/12)는 DMSO-d6 중 염 결정형 A의 400 MHz 양성자 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 5(5/12)는 DMSO-d6 중 염 결정형 A의 100 MHz 탄소 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 6(6/12)은 MeOH 중 염 결정형 A의 UV-Vis 스펙트럼을 도시한다. 실선은 0.12 mg/mL 농도 샘플의 스펙트럼을 나타낸다. ----선은 0.06 ml/mL 농도 샘플의 스펙트럼을 나타낸다. ……선은 0.012 mg/mL 농도 샘플의 스펙트럼을 나타낸다. ㅡ·ㅡ·선은 0.006 mg/mL 농도 샘플의 스펙트럼을 나타낸다.
도 7(7/12)은 염 결정형 A(Cu Kα방사선)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 7a(8/12)는 염 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 7b(9/12)은 염 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다. Panalytical X-Pert Pro MPD PW 3040 Pro. X-선 튜브: Cu(I.54059 Å 전압: 15kV. 암페어: 10mA. 스캔 범위: 1.01 - 39.98 * 2θ. 단계 사이즈: 0.017 * 2θ 수집 기간: 721초, 스캔 속도: 3.2*/분. 슬릿: DS: 1/2°. SS: 1/4°. 해상 시간 1.0 초. 모드: 전이.
도 8(10/12)는 10℃/분 스캔 속도로 취한 염 결정형 A에 대한 DSC 및 TGA 스캔을 도시한다.
도 9(11/12)는 염 결정형 B의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 10(12/12)는 염 결정형 B의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.

발명의 상세한 설명

본원에서 사용되는 용어 "결정" 또는 "결정들" 또는 "결정질" 또는 "결정성"은 고정 격자 배열의 분자, 원자 또는 이온의 짧은 범위 순서 또는 긴 범위 순서를 갖는 임의의 고체를 말한다. 본 발명의 염 결정은 단일 결정형일 수 있다. 따라서, 본 발명의 염 결정은 삼사정계, 단일사정계, 사방정계, 정방정계, 삼방정계(rhobohedral), 육방정계 또는 입방체 결정형 또는 이의 혼합물일 수 있다. 특히, 본 발명의 염 결정은 건조 결정형이다. 다른 구체예에서, 본 발명의 염 결정은 침상형이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 염 결정은 얇은 플레이크 또는 플레이크 단편형이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 염 결정은 실질적으로 다른 형이 존재하지 않는, 예를 들어, 무정형 또는 기타 결정형이 존재하지 않는 형이다.

용어 다른 결정형이 "실질적으로 존재하지 않는"은 다른 결정형, 예를 들어, 무정형이나 다른 결정형이 약 10 wt.% 미만, 바람직하게는 약 5 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 wt.% 미만, 보다 바람직하게는 약 1 wt.% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.1 wt.% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 wt.% 미만을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 염 결정은 형 A이며 다른 결정형이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않으며, 예를 들어, 결정형 A가 90 wt.% 초과이며 무정형이나 다른 결정형이 10 wt.% 미만이다. 다른 예에서, 본 발명의 염 결정은 결정형 B이며 다른 염 형이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하기 않으며, 예를 들어, 결정형 B가 90 wt.% 초과이며 무정형 또는 다른 결정형이 10 wt.% 미만이다. 바람직하게는 본 발명의 염 결정은 99 wt.% 초과의 단일 결정형을 포함한다. "실질적으로 존재하지 않는" 것과 유사하다.

용어 "주로" 또는 "실질적으로 전체적으로 단일 형의"는 다른 결정형, 예를 들어, 무정형 또는 다른 결정형이 약 10 wt.% 미만, 바람직하게는 약 5 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 wt.% 미만, 보다 바람직하게는 약 1 wt.% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.1 wt.% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 wt.% 미만을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 염 결정은 결정형 A이며, 다른 염 결정형이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않으며, 예를 들어, 결정형 A가 90 wt.% 초과이며 무정형이나 다른 결정형이 10 wt.% 미만이다. 다른 예에서, 본 발명의 염 결정은 결정형 B이며 다른 염 결정이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않으며, 예를 들어, 결정형 B가 90 wt.% 초과이며 무정형 또는 다른 결정형이 10 wt.% 미만이다. 바람직하게는, 본 발명의 염 결정은 99 wt.% 초과의 단일 결정형을 포함한다.

용어 "환자"는 인간 또는 비인간을 포함한다.

용어 "용매화물"은 결정 구조 내에 포함되는 화학양론 양의 용매 또는 비화학양론 양의 용매 중 하나를 포함하는 결정형 고체 부가물을 의미한다. 따라서, 본원에서 용어 "비용매화물"형은 본 발명의 결정 구조 내에 용매 분자가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는 염 결정을 말한다. 유사하게, 본원에서 용어 "비수화물"형은 본 발명의 결정 구조 내에 물 분자가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는 염 결정을 말한다.

용어 "무정형"은 분자의 비규칙적인 배열의 고체를 말하며, 구별되는 결정 격자를 포함하지 않는 고체를 말한다.

본 발명의 염 결정의 결정성 또는 형태학은 단일 결정 X-선 회절, X-선 분말 회절, 광학 현미경의 편광화, 열 현미경, 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석(TGA), 적외선 흡수 분광 및 라만 분광기를 포함하나 이에 제한되지 않은 많은 방법으로 측정할 수 있다. 용매화물 또는 수화물의 특성 또는 이의 결함은 DSC 및/또는 TGA로 측정할 수 있다.

본 발명의 고체 염은 당해 분야에 일반적으로 알려진 방법 및 WO 2000/77010; WO 2000/77002; WO 200077001; U.S. 특허 번호 6,713,471; 6,552,017; 7,081,455, 7,071,186; 재등록 U.S. 특허 번호 39,680; 39,679에 개시된 방법, 예를 들어, 용매, 예, 메탄올, 에탄올, 이소프로폴, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 물 등의 용매 중 유리 염기와 톨루엔설폰산 일수화물을 반응시켜 수득될 수 있다.

결정화 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 본 발명의 염의 결정화는 용매, 예 C₁ _-4알콜 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜), 아세톤, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란 중 본 발명의 유리 염기와 톨루엔설폰산, 예, 톨루엔설폰산 일수화물을 반응시키고 임의적으로 상기 용액을 예를 들어, 0 내지 25℃로 냉각시켜 수행될 수 있다.

대안적으로 유리 염기로 출발하는 경우, 본 발명의 염의 결정화는 먼저, 단일 용매, 예, C₁ _-4알콜 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜), 아세톤, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란 중 염, 예, 최근의 본 발명의 염 결정 또는 염, 예, 1.1-1.29 중 임의의 염 또는 염 결정을 용해시키고, 바람직하게는 임의적으로 승온, 예를 들어, 25℃ 초과, 예, 30-75℃의 온도에서 바람직하게는 최소량의 용매에서 용해(즉, 용매를 포화함)하여 수행할 수 있다. 그 후 결정화는 많은 방식으로 유도될 수 있다, 예를 들어, 단일 용매계에서 (a) 결정이 형성될 때까지 용매를 천천히 증발시키고; (b) 교반율을 천천히 낮추거나 교반을 완전히 정지시키고; (c) 용액을 25℃ 미만, 예를 들어, -10℃-20℃로 냉각시키고; (d) 결정 씨드(seed)를 첨가, 예를 들어, 바람직하나 필수적이지는 않은 결정화되는 화합물의 결정을 첨가하여 유도될 수 있거나; 또는 이의 임의의 조합; 또는 다용매계에서, 반용매(들), 바람직하게는 용해 또는 주용매, 예, 물, 헵탄, 헥산, 부타논 또는 톨루엔 또는 이의 혼합물과 상이한 극성을 갖는 용매를 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란 용매계 중 화합물의 용액에 첨가하여 유도될 수 있다.

특정 구체예에서, 본 발명의 염 결정형 A는 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴나졸린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논 유리 염기와 화학양론 양의 p-톨루엔설폰산 일수화물을 본 발명의 유리 염기 그램 당 약 2-5 mL/g, 바람직하게는 3.5 mL/g의 이소프로판올 중에서 반응시키고, 임의적으로 결정이 형성되기 시작할 때까지 상기 용액을 냉각, 예를 들어, 15-25℃로 냉각시켜 제조될 수 있다. 임의적으로, 용액은 (가능하다면) 본 발명의 염 결정으로 씨드화될 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 염 결정형 B은 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴나졸린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논 유리 염기를 에탄올, 예를 들어, 유리 염기 그램 당 2-5 mL/g, 바람직하게는 3 mL/g의 에탄올 중에서 화학양론의 양의 p-톨루엔설폰산 일수화물과 반응시켜 제조할 수 있다. 임의적으로, 유리 염기 그램 당 0.5-1mL의 추가 에탄올을 첨가할 수 있으며, 결정이 형성될 때까지, 혼합물을 냉각, 예를 들어, 25℃ 미만, 예, 약 10℃ 미만으로 냉각한다.

실시예 1 염 결정형 A의 제조

출발 물질, 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논 (유리 염기) (178.4 g, 0.453 mol, 1 eq)을 2-프로판올 (624.4 mL, 3.5 mL mLtg)에 용해시킨다. 차콜 (10 g)을 가하고 실온에서 10-20분 동안 생성 혼합물을 교반한다. 이 시간 후에, 여과하여 차콜을 제거한다. 필터 케이크를 2-프로판올 (89.2 mL, 0.5 mL/g SM)로 세척한다. 배합 여과액을 기계적 교반기, 질소 주입기, 건조관 및 열전대가 구비된 3L 3-목 둥근바닥 플라스크에 옮긴다. p-톨루엔설폰산 일수화물 (86.24 g, 0.453 mol, 1 당량)을 일부 첨가한다 (33℃로의 발열 반응, 맑은 다크 브라운이 관찰됨). 이 용액을 찬 수돗물을 이용하여 15-25℃로 냉각한다. 고체가 형성되기 시작할 때까지, 생성 용액을 씨드화한다(일반적으로 30-60분 소요). 걸쭉한 베이지/회식 페이스트가 형성된다. 15-25℃에서 최소 3시간 동안 생성 페이스트를 교반한다. 여과하여 고체를 수집한다(여과한 후 세척을 다소 천천히 한다). 2-프로판올로 고체를 세척(2 x 150 mL, 실온)한 후 헵탄으로 세척한다(실온, 2 x 150 mL). 35℃의 진공 오븐에서 고체를 항량으로 건조한다. 수율: 214 g, 0.378 mol, 83.4%. HPLC = 93.2% 순도. 키랄 HPLC = 데 100%. 용융점 179-181℃. 하기 특성이 측정되었다:

적외선 분광광도법( infared Spectroscopy )

2 내지 6 밀리그램의 샘플을 KBr의 약 200 mg으로 분쇄한다. KBr 펠렛 스펙트럼을 소량의 이 혼합물 상에서 Wilk's 미니프레스를 이용하여 적절한 펠렛으로 압축하여 수득한다. 이 스펙트럼은 2 cm^-1 해상도에서 16 스캔으로 정의한다. 스펙트럼은 도 1에 개시되어 있다. 염 결정형 A의 적외선 스펙트럼(도 1 및 도 2) 은 토실레이트 염 결정 구조와 일치한다. 선택된 적외선 밴드 및 이의 특성을 표 1에 기술한다.

[표 1: 염 결정형 A에 대한 잠정적인 푸리에 변환 적외선 분광 밴드 배열]

질량 분석기( Mass Spectroscopy )

염 결정형 A(1:1 아세토니트릴:물에 용해)에 대한 양이온 전자분사 고해상 질량 분석은 PE Sciex Q-Star 하이브리드 4배/비행 시간의 질량 분석기로 수행된다. 질량 분석기는 폴리(에틸렌 글리콜) 모노메틸 에테르 350(PPGMME 350)을 이용하여 내부 교정한다. m/z 363.1995 및 451.2519의 두 PEGMME 350 신호는 (PEGMME350 + Na)⁺ 신호를 측정하기 위해 사용한다. 이것은 407.2257의 계산값과 잘 비교되는 407.2261의 값을 제공한다. 샘플 신호는 유사한 방식으로 측정되고, m/z 394.2299의 값을 제공하며, 이것은 유리 염기의 양성자화된 분자 이온의 경우 394.2295의 계산 값으로부터 1.0 ppm 떨어져있다. 질량 스펙트럼(도 3) 염 결정형 A의 해석은 화학 구조에 의한 예측값에 일치한다.

NMR 분광법

염 결정형 A(DMSO-d6 중 염 결정형 A; TMS 대조)의 경우 400 MGz ¹H (도 4) 및 100MGz¹³C (도 5) NMR 스펙트럼은 모든 필수적인 사항에서 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논 톨루엔 술폰산염의 구조와 일치한다. 선택된 양성자 화학 이동 및 커플링 상수는 표 2에 기술되며, 탄소 화학 이동은 표 3에 기술된다.

¹H NMR 스펙트럼 (도 4)은 예상되는 구조와 일치하는 36개의 양성자에 의한 신호를 보여준다. ¹³C NMR 스펙트럼 (도 5)는 예상되는 구조 중 27개의 독특한 탄소와 일치하는 28개의 신호를 보인다. ¹H 스펙트럼 배열(표 2 중) 및 양성자화된 탄소의 ¹³C 스펙트럼 배열(표 3 중)은 화학 이동, COSY 분광스펙트럼, HMQC 분광스펙트럼 및 데PT에 기초한다.

NMR 스펙트럼은 5mm ¹H/¹⁹F/¹⁵N-³¹P 교환가능한 프로브가 구비된 Varian 400 MHz Unityplus NMR 분광광도계로 측정하였다. ¹H 스펙트럼은 60° rf 펄스 및 16 트랜션트(transient)를 이용하여 측정한다. ¹³C NMR 스펙트럼은 WALTZ 양성자 디커플링, 60 rf 펄스 및 4096 트랜션트를 이용하여 측정한다.

[표 2: 염 결정형 A의 양성자 NMR 화학 이동]

* 화학 이동 ppm

** 넘버링을 위한 구조 참고

‡상대적인 수의 양성자의 신호 면적

†다양성; s = 싱글렛, d = 더블렛, t=트리플렛, q=콰틀렛, br=브로드(broad)

[표 3: 염 결정형 A의 탄소 NMR 화학 이동]

* 화학 이동 ppm

‡넘버링 위한 구조 참고

†다양성; s = 싱글렛, d = 더블렛

비선광도( Specific Rotation )

비선광도는 나트륨 D-라인(589.3 nm)에서 작동하며 5-초 샘플 통합 시간을 이용하는 Perkin Elmer 모델 343 Plus 편광계로 측정한다. 샘플 온도는 온도 조절 수-자켓 셀을 이용하여 25℃로 유지된다. 샘플을 50 mL 용량 플라스크에서 MeOH로 염 결정형 A의 약 475 mg을 용해하여 제조한다.

자외선-가시광 분광광도법

염 결정형 A에 대한 자외선/가시광 스펙트럼은 도 6에서 찾을 수 있다. 스펙트럼은 메탄올 중 염 결정형 A의 두개의 상이한 농도를 보여준다. 두개의 구별되는 최대값(227 nm .2 nm 및 314 nm .2 nm)은 200 nm 내지 500 nm 범위에서 발견된다. 227 nm의 몰 소광 계수는 43513 L*mol-1*cm-1로 계산된다. 314 nm의 몰 소광 계수는 4246 L*mol-1*cm-1로 계산된다. 염 결정형 A를 기초로 하는 소광 계수의 계산은 MW의 565.7이다. 스펙트럼은 1.0 cm 석영 셀을 이용한 Cary 3 UV/가시광 분광광도계로 측정한다. 각각 314 nm에서의 최대값에 대한 약 0.12 mg/mL, 0.06 mg/mL의 농도 및 227 nm에서의 최대값에 대한 약 0.012 mg/mL 및 0.006 mg/mL의 농도에서의 각 최대 파장을 갖는 샘플을 2개씩 준비하여 각 최대값에서 시험한 스펙트럼을 최적화한다. 모든 샘플을 메탄올에 용해한다.

강열 잔류물( Residue on Ignition )

강열 잔류물은 USP 29/NF24 (Supplement 2) 2006, 일반 장 <281>에 따라 수행한다. 약 1g의 샘플을 정확히 측량하여 이전에 연소하고, 냉각 및 측량된 플래티넘 도가니에 직접 넣었다. 샘플이 완전히 새까맣게 탈 때까지 도가니를 가열한 후 냉각한다. 그 후 잔류물을 농축 황산 약 1mL로 습윤하고, 흰색 연기가 더 이상 발생하지 않을 때까지 약하게 가열한 후, 모든 탄소가 도가니 안에서 소비될 때까지 600±50℃의 회화로(muffle furnace)에서 연소시킨다. 그 후 샘플을 건조기 안에서 실온으로 냉각한다. 냉각 후, 잔류물량을 취한다. 두개의 연속 측량된 잔류물이 0.5 mg 초과의 차이가 나지 않을 때까지 이전에서 황산으로 습윤화, 가열 및 연소, 30분 연소 기간을 반복한다. 생성물: 강열 잔류물 = 0.05 %.

원소 분석( Elemental Analysis )

샘플 염 결정형 A의 원소 분석은 실험식과 일치한다는 것이 밝혀졌다. 샘플은 2번씩 분석하고 산소는 차를 측정한다.

X-선 분말 회절 (X- Ray Pow데r Diffraction ( XRPD ))

염 결정형 A의 XPRD 패턴은 가장 주요한 2θ값의 일부와 일치하는 도 7에 보여진다. 표 4는 2θ각, d-간격 및 상대 강도의 리스트를 보여준다.

XPRD 데이타는 45 kV 및 40 mA의 구리 방사선으로 작동하며, X'Celerator 검출기를 이용하는 PANalytical X'Pert θ/θ 회절계상에서 주변 온도에서 수집된다. 미분쇄(unmilled) 샘플을 평편한 스테인리스 강철 샘플 홀더에 두고 유리 현미경 슬라이드를 이용하여 평탄화한다. 인시던트 빔 옵틱은 1/8°고정 다슬릿, 1/4°고정 항분산 슬릿, 0.04 래드 솔러(Soller) 슬릿 및 니켈 필터로 구성되어 Kα2 방사선으로 여과된다. 데이타는 3°내지 43°2θ에서 수집된다. 윈도우 XP® 작동 시스템 및 PANalytical X'Pert Data 수집기 v 2.1a를 이용하는 표준 PC를 사용한다. X'Pert Data 뷰어 v 1.1a를 사용하여 데이타를 도식화한다. 이 단위는 기준으로 NBS 규소 분자를 이용하여 일년에 한번 교정한다.

[표 4:주요 2θ각, D-간격 및 상대 강도(Cu Kα2 방사선의 염 결정형 A 일부]

도 7b의 XPRD 패턴을 PANalytical X'Pert Pro 회절계를 이용하여 수집한다. Cu Kα 방사선의 인시던트 빔을 Optix, long, fine-focus 소스를 이용하여 제조한다. 타원형 등급의 다층 거울을 사용하여 검체를 통해 검출기상에 공급원의 Cu Kα X-선을 포커스하였다. 데이타는 X'Pert Pro 데이트 수집기 소프트웨어(v. 2.2b)를 이용하여 수집하고 분석하였다. 분석 전, 규소 검체(NIST SRM 640c)를 분석하여 3 111 피크 위치를 입증한다. 검체를 3 ㎛ 두께의 필름 사이에 두고, 전속 기하학으로 분석하고 회전하여 배향 통계를 최적화한다. 빔 정지는 공기 산란에 의해 생성되는 백그라운드를 최소화하는데 사용된다. 항-산란 확장제 및 He는 사용되지 않는다. 솔러 슬릿은 입사 빔(inci데nt beam) 및 회절 빔에 사용되어 축 발산(axial divergence)을 최소화한다. 회절 패턴은 검체로부터 240 mm 떨어져 위치한 스캐닝 위치 민감성 검출기(X'Celerator)를 이용하여 수집한다. 각 패턴에 대한 데이타 획득 파라미터는 데이타 섹션에서 이미지 상에 나타낸다.

시차주사 열량계( Differential Scanning Calorimetry ( DSC ))

염 결정형 A에 대한 DSC 스캔은 도 8에 도시한다. DSC 스캔은 178.8℃의 시작 온도, 180.8℃의 피크 온도 및 ΔH= 63.6 J/g의 단일 흡열을 보여준다. DSC 측정은 내부 냉각기 2P 냉장 단위가 설치된 Perkin Elmer Pyris 1 DSC 시스템을 이용하여 이루어졌다. Pyris 1 DSC는 질소로 퍼징된다. 교정은 분석 이전에 10℃/분 가열 속도에서 인듐 표준기를 이용하여 수행된다. 대략 1.7 mg의 샘플을 뚜껑(lid)에 구멍이 있는 본동(tared) Perkin Elmer 30 μL 유니버설 알루미늄 팬의 사토리우스 미량 천정(Sartorius microbalance)으로 측량하고, Perkin Elmer 팬 크라임퍼 프레스를 이용하여 밀봉한다. 샘플을 10℃/분로 실온에서 300℃로 가열한다.

열중량 분석( Thermogravimetric Analysis ( TGA ))

염 결정형 A의 TGA 스캔은 도 8에 도시한다. TGA 분석은 200℃ 통과시 총 중량의 0.46%의 두 영역의 중량 소실을 보여준다. TGA 측정은 질소로 퍼징한 Perkin Elmer Pyris 1 TGA 시스템을 이용하여 수집한다. 100 mg 표준 중량 및 Ni 금속을 사용하여 각각 밸런스 및 온도 교정을 확인한다. 염 결정형 A의 샘플을 10℃/분으로 실온에서 300℃로 가열한다.

용융점

용융점 측정은 전열 모세관 용융점 장치상에서 수행한다. 샘플은 2℃/분의 램프 속도로 160℃의 온도에서부터 가열한다. 모세관 용융점 데이타는 176.8 영역을 거쳐 181.0℃을 통과시 분해되는 물질로서 진짜 용융점을 보이지 않는다. 따라서, 흡열은 용융을 나타내지 않는다.

실시예 2 염 결정형 B의 제조

기계 교반기, 질소 주입기, 건조관 및 열전대가 구비된 500 mL 3-목 둥근바닥 플라스크를 준비한다. 에탄올 (200 proofl (50ml)) 중 톨루엔설폰산 부가염(7.62 g, 0.01936 mol, 1 당량)에 출발 물질 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논을 용해한다. 에탄올 중 출발 물질의 용액을 플라스크에 충전한다(단계 2). p-톨루엔설폰산 일수화물(3.68 g, 0.01936 mol, 1 eq) 일부 및 차콜 (3g)을 첨가한다. 생성 혼합물을 75-80℃로 가열하고 이 온도에서 5-10분 동안 교반한다. 이 시간 후 여과하여 차콜을 제거하고 에탄올로 필터 케이크를 세척한다(3 x 30 mL). 배합 여과액을 기계적 교반기, 질소 주입구, 건조관 및 열전대가 구비된 1L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 옮기고 냉각통에 둔다. 용액을 0-5℃로 냉각한다. 냉각동안 현탁액이 형성된다. 이 현탁액을 헵탄으로 희석하고 0-5℃에서 최소 13시간 동안 교반한다. 고체를 여과하여 수집한다. 찬 에탄올(20 mL, 0-5℃)로 고체를 세척한 후 헵탄으로 세척한다(실온, 50 mL). 35℃의 진공 오븐에서 고체를 항량으로 건조한다. 수율 7.2g, 0.0127 몰, 65.7%, HPLC: 96.4%, 키랄 HPLC: 데 100%, 용융점 182-183℃.

실시예 3: 염 결정형 B의 제조

출발 물질, 66-H-113 피크 1 (9.32 g, 0.02368 mol, 1 eq)을 에탄올 (200 proof, 80 mL)에 용해시킨다. 차콜 (0.5 g)을 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 10-20분 동안 교반한다. 이 시간 후, 여과하여 차콜을 제거한다. 필터 케이크를 에탄올로 세척한다(2 x 30 mL). (이전 단계의) 에탄올 중 출발 물질의 용액을 기계적 교반기, 질소 주입기, 건조관 및 열전대가 구비된 1L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 충전하고 플라스크를 냉각통에 둔다. 실온에서 p-톨루엔설폰산 일수화물 (4.51 g, 0.02368 mol, 1 eq)을 일부 첨가한다. 맑은 호박색(amber) 용액이 형성된다. 바로 고체가 형성되기 시작한다. 생성 현탁액을 0-5℃로 냉각하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 헵탄으로 희석한다(300 mL). 0-5℃에서 최소 13 시간 동안 현탁액을 교반한다. 이 시간 후, 여과하여 고체를 수득한다(tan). 고체를 찬 헵탄(실온, 50 mL)으로 냉각 세척한다. 35℃의 진공 오븐에서 고체를 항량으로 건조한다. 수율: 10.93 g, 0.01932 mol, 81.59%.

염 결정형 B은 하기 XPRD를 갖는다: 염 결정형 B의 XPRD 패턴은 도 9에 도시된다. 표 5는 가장 주요한 2θ각, d-간격 및 상대 강도의 값을 보여준다.

실시예 4 - 본 발명의 염 결정 또는 고체 염의 제조

출발 물질, 66-H-113 피크 1 (5.28 g, 0.01342 mol, 1 eq)을 에탄올(200 proof, 35 mL)에 용해한다. 이 시간 후에, 여과하여 차콜을 제거한다. 필터 케이크를 에탄올로 세척한다(2 x 15 mL). (이전 단계의) 에탄올 중 출발 물질의 용액을 기계적 교반기, 질소 주입구, 건조관 및 열전대가 구비된 500 mL 3-목 둥근바닥 플라스트에 충전한다. 플라스크를 냉각통에 둔다. 실온에서 p-톨루엔 설폰산 일수화물 (4.51 g, 0.02368 mol, 1 eq) 일부를 첨가한다. 맑고 어두운 호박색 용액이 형성된다. 바로 고체가 형성되기 시작한다. 생성 현탁액을 0-5℃로 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후 헵탄(200 mL)으로 희석한다. 0-5℃에서 최소 13 시간 동안 현탁액을 교반한다. 이 시간 이후, 고체를 여과하여 제거한다(tan). 고체를 찬 헵탄으로 세척(실온, 40 mL)한다. 35℃의 진공 오븐에서 고체를 항량으로 건조한다. 수율: 5.95 g, 0.010617 mol, 78.37%

실시예 5 - 본 발명의 염 결정 또는 고체 염의 제조

미정제 유리 염기를 EtOH (3000 mL)에 용해시키고 기계적 교반기, N₂ 주입구 및 온도 프로브가 구비된 12 L 3-목 둥근 바닥 플라스크에 옮긴다. 그 후 교반 용액에 178.3 g 의 pTSA 일수화물(0.94 mol, 미정제 유리 염기에 대하여 1 당량)을 첨가한다. 배치를 실온에서 약 1 시간 동안 교반한 후 내부 온도를 아이스 배쓰에서 2-4℃로 낮춘다. 배치를 추가 1 시간 동안 2 내지 4℃에서 교반하고 배치는 갈색빛의 흰 슬러리가 된다. 그 후 배치에 약 3시간 동안 천천히 추가로를 통해 헵탄(6000 mL)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 추가 1 시간 동안 2 내지 4℃에서 교반하고 약 15 시간 동안 어두운 저온 실에서 보관한다. 그후 배치를 여과하고 고체를 헵탄(10000 mL)로 헹군다. 35 내지 40℃의 진공 오븐에서 4 시간 동안 건조한 후, 345.8 g(61% 수율)의 tan이 갈색 고체로서 수득되었다. HPLC 분석은 96.9% 순도의 소정의 생성물을 보여준다. LC-MS 분석은 M/e = 394 (M+1)의 주된 피크를 보여준다. 키랄 HPLC 분석은 약 99.7% e.e.의 소정의 에난티오머(1차 유출 피크)를 보여준다.

Claims

4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논의 톨루엔설폰산 부가염 결정형.
제1항에 있어서, 상기 염 결정은 임의의 다른 형이 존재하지 않거나(free) 실질적으로 존재하지 않는 것인 염 결정.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염 결정은 비용매화물이며 비수화물 결정형인 것인 염 결정.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정은 하기에서 선택되는 적어도 2-세타(theta) 값을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정:
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정은 실질적으로 하기기술된 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정:
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정은 실질적으로 표 4 또는 도 7에 기술된 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염 결정은 실질적으로 도 7a 또는 도 7b에 기술된 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정은 실질적으로 도 8에 기술된 시차 주사 열랑계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정은 실질적으로 도 8에 기술된 열중량 분석 프로파일을 나타내는 것인 염 결정.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정은 실질적으로 표 1에 기술된 푸리에 변환 적외선 분광광도법 밴드(Fourier Transform Infared Spectrometry Band) 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 결정은 실질적으로 표 5 또는 도 9 또는 10에 기술된 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
하기의 단계를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 염 결정을 제조하는 방법:
a) 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴나졸린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논 유리 염기와 p-톨루엔설폰산을 반응시키는 단계; 또는
b) 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴나졸린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논을 용매에 용해시키는 단계; 및
c) 임의적으로 상기 반응 혼합물을 예를 들어, 0-25℃로 냉각시키는 단계.
제12항에 있어서, 상기 용매는 C₁ _-4알콜, 아세톤, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 부타논, 헵탄, 헥산, 물, 톨루엔 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 용매는 2-프로판올인 것인 방법.
활성 성분으로서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 염 결정과 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 사용하기 위한 염 결정.
비만, 식욕부진, 대식증, 우울증, 불안증, 정신병, 정신분열증, 편두통, 강박-충동 장애, 성 장애, 우울증, 정신분열증, 편두통, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박-충동 장애, 수면 장애, 두통(cephalic pain) 관련 증상, 사회공포증, 위장관 운동 이상과 같은 위장 장애에서 선택되는 장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
치료학적으로 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 염 결정, 제15항에 따른 약학 조성물, 또는 제12항 또는 제14항 중 어느 한 항의 방법에 따라 형성된 염 결정을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 예방 또는 치료 방법.
제17항에 있어서, 상기 장애는 수면 장애 또는 정신병인 것인 방법.
실시예 1-5 중 어느 한 방법에 따라 제조되는 본 발명의 염 결정.
비만, 식욕부진, 대식증, 우울증, 불안증, 정신병, 정신분열증, 편두통, 강박-충동 장애, 성 장애, 우울증, 정신분열증, 편두통, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 강박-충동 장애, 수면 장애, 두통과 관련된 증상, 사회공포증, 위장관 운동 이상과 같은 위장 장애에서 선택되는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 염 결정, 제15항에 따른 약학 조성물, 또는 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항의 방법에 따라 형성된 염 결정의 용도.