KR101422843B1 - 아세나핀 말레에이트의 결정형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물 트랜스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈 [2,3:6,7] 옥세피노 [4,5-c] 피롤 (Z)-2-부텐디오에이트의 사방정계 결정형, 상기 결정형의 제조 방법, 및 상기 사방정계 결정형을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

아세나핀 말레에이트의 결정형{CRYSTAL FORM OF ASENAPINE MALEATE}
본 발명은 아세나핀의 신규 결정형, 이의 제조 방법 및 상기 결정형을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
아세나핀은 중추 신경계 질환, 구체적으로 정신분열증의 치료에서 사용하기 위한 화합물이다. 아세타핀의 화학명은 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라히드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]-옥세피노-[4,5-c]-피롤이며 이의 제조법은 미국특허 제4,145,434호에 개시되어 있다.
아세나핀은 이의 말레에이트 염(2)으로서 개발되어 있다. 상기 염은 실시예 1에따라서, 아세나핀의 에탄올성 용액(1)에 말레산의 에탄올성 용액 1 몰당량을 첨가하여 제조된다. 추가 정제를 위하여, 상기와 같이 얻어진 아세나핀 말레에이트(2)를 에탄올로부터 재결정화시킬 수 있다.
[반응식 1] 아세나핀 말레에이트의 결정화
Figure 112007078738970-pct00001
트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라히드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]-옥세피노-[4,5-c]-피롤의 약리학적 프로파일, 이의 동력학 및 대사 작용을 비롯하여, 인간 지원자 및 정신 분열증 환자에서의 안정성 및 효능에 대한 첫 실험은 De Boer 등 (Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117-1123)에 의해서 검토되었다. 여기서, 아세나핀이 항정신병성 활성을 갖는 매우 강력한 도파민 및 세로토닌 길항제인 것으로 확인되었다.
Funke 등 (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 40 (1999), 536-539)은 아세나핀 말레에이트의 물리화학적 특성을 기술하였다. 이러한 공지의 결정성 아세나핀 말레에이트 (H형 또는 단사정계형)는 융점이 141-145℃이며, 현미경으로 관찰시 대체로 크기가 100 ㎛ 이상인 결정성 입자를 포함한다.
아세나핀 말레에이트를 포함하는 설하 또는 구강 투여용 약학 조성물이 WO 95/23600에 기술되었다. 설하용 제제의 개발을 위해서는, 소립자 크기의 약물 물질이 바람직하다. 따라서, 결정의 입자 크기를 감소시키기 위하여 미세화 단계가 적용된다. 그러나, 이하에 기술하는 바와 같이, 아세나핀의 단사정계형을 미세화시켜서 높은 다형체 순도로 약물 물질을 수득하는 것은 어려운 일이다.
약물 물질의 입자 크기는 약물 생성물의 생약학적 특성에 영향을 미친다. 예를 들어, 약물 물질의 입자 크기는 약물 생성물의 제조 및 용해도에 영향을 주게 되며 따라서 이의 생체 이용률에 영향을 주게 된다. 아세나핀은 타액에 용해되므로 그 입자 크기가 중요하다. 약물 물질 입자가 작은 경우, 고농도를 취하는데 매우 짧은 시간만이 걸리게 된다. 이러한 관점에서 소립자가 바람직하다. 또한, 입자 크기가 보다 작을수록 분말 블렌드의 균질성을 향상시키는 경향이 있으며, 그 결과 약물 생성물의 내용물에 대한 균일성이 향상될 수 있다. 아세나핀 말레에이트에 있어서, d95로 나타내는 입자 크기는 바람직하게 약 100 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 약 50 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 약 30 ㎛ 이하이다. 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어 d95는 입자의 95% (부피 기준)가 상기 표시한 크기보다 작거나 동일한 것을 의미한다.
약물 물질의 보다 작은 입자는 미세화를 통해 이룰 수 있다. 그러나, 단사정계형의 결정에 대하여 이러한 공정을 적용한 경우에는 미세화의 결과를 예측하는 것이 매우 불가능한 것으로 여겨지고 있다. 미세화 이후 결정의 분석에 의하면 출발 물질에 공지의 단사정계형 이외에도 2차 다형체 (사방정계형 L)가 존재하는 것으로 밝혀졌다. 단사정계형으로부터 출발한 미세화 이후에 단사정계형이나 사방정계형 또는 다형체의 혼합물이 얻어진다. 상기 출발 물질을 아세나핀 말레에이트의 단사정계형의 동일 뱃치로부터 취한 경우에도, 미세화로 인해 재현가능성이 없는 생성물이 생성되었다 (실시예 9 및 10). 뿐만 아니라 아세나핀 말레에이트의 단사정계형의 미세화를 통해서 높은 다형체 순도로 약물 물질을 얻을 수 없었다.
일반적으로, 균일하고 한정된 조성의 치료제를 제조하는 것이 바람직하다. 다형체의 혼합물을 약물로 사용하는 경우, 순수한 다형체를 사용하는 것에 비하여 이와 연관되어 상당한 결점이 존재한다. 결정 구조의 차이는 물리화학적 변수 예컨대 안정성, 용해율, 생체 이용률 등의 차이로 이어질 수 있다. 따라서, 화합물의 다형체의 혼합물은 대체로, 혼합물에 포함되는 순수 형태들과는 생리화학적 변수가 상이하다. 실제로, 화합물의 다형체 혼합물의 각 뱃치를 그 조성에 대하여 동일하게 만드는 것은 어렵기 때문에 이는 매우 중요하다. 이러한 상이함으로 인하여, 통상 다형체 중 하나만을 사용하는 것이 요구되는 약물에 화합물의 다형체의 혼합물을 혼입시키는 것은 대체로 바람직하지 않다.
본 발명은 특정 결정화 방법의 사용을 통하여 고순도 형태로 제조할 수 있는, 아세나핀 말레에이트의 사방정계형을 제공한다. 또한, 미분쇄성 사방정계형은 아세나핀 말레에이트의 미분쇄성 단사정계형에 비하여 입자 크기(d95 기준)가 상당히 작다. 뿐만 아니라, 아세나핀 말레에이트의 사방정계형의 미세화를 통해 재현가능하게 사방정계형의 미정질 아세나핀 말레에이트를 생성할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 각각, 다른 결정형을 10% 이하, 5% 이하로 함유하거나, 또는 검출가능한 양으로 다른 결정형을 함유하지 않는 아세나핀 말레에이트의 사방정계 결정형을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 미정질인 아세나핀 말레에이트의 사방정계 결정형을 제공한다. 본 발명에서 용어 "미정질 (microcrystalline)"은 d95가 30 ㎛ 이하로 특징되는 크기 분포를 갖는 입자들을 포함하는 형태임을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면은 아세나핀 말레에이트의 사방정계 결정형의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 용해된 아세나핀 말레에이트를 함유하는 에탄올/물 혼합물로부터 냉각을 통하여 아세나핀 말레에이트를 결정화시키는 것을 포함한다. 상기 혼합물은 바람직하게 에탄올/물의 비율이 9:1 (v/v)이다. 선택적으로, 사방정계형의 결정을 이용가능할 경우, 에탄올/물 혼합물 중의 아세나핀 말레에이트 용액에 이러한 결정을 종자 결정으로 파종할 수 있다. 미세 결정들의 덩어리를 제거하기 위하여 상기 결정화된 물질을 더욱 탈응집시키거나 스크리닝할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 결정성 아세나핀 말레에이트는 특정 다형체로서, 융점이 138-142℃의 범위이다.
본 발명의 사방정계형 결정은 당분야에서 공지인 몇몇 분석 방법, 예컨대 적외 흡광 분광법, 라만 분광법, 고상 핵자기공명 분광법, 시차 주사 열계량법, X-선 분말 회절 패턴(XPRD) 분석법 등을 통해 특징지을 수 있으며, 따라서 단사정계형과 는 구별된다. 이러한 방법들을 개별적으로 적용하거나 조합하여 적용할 수 있다.
도 1에는 아세나핀 말레에이트의 단사정계형 (상단 패턴) 및 사방정계형 (하단 패턴)에 대한 XRPD 패턴을 나타내는 그래프를 도시하였다. 각 패턴은 회절각 2 θ의 일정한 특정값에서의 강도 피크로 특징된다. 단사정계형은 2θ = 9.6o , 20.4o, 22.0o, 23.4o, 25.2o, 26.1o, 26.7o, 26.8o, 29.1o 및 30.0o에서 특징적인 피크가 나타나며, 9.6o , 20.4o, 22.0o, 23.4o, 25.2o 및 26.8o에서 보다 특징적인 피크가 나타난다. 가장 특징적인 피크는 9.6o 및 26.8o에서 나타난다.
사방정계형의 특징적인 피크는 2θ = 10.5 o, 15.7 o, 18.3 o, 19.0 o, 20.3 o, 20.8 o, 22.2 o, 23.2 o, 25.6 o 및 27.5 o에서의 피크이고, 보다 특징적인 피크는 10.5 o, 15.7 o, 18.3 o, 19.0 o, 22.2 o, 23.2 o 및 27.5 o에서의 피크이다. 가장 특징적인 피크는 10.5 o 및 15.7 o에서의 피크이다.
표시된 2θ값은 통상적으로, 특정값 ±0.2를 의미한다.
상기 사방정계형은 또한 이의 결정학적 데이타로 특징지울 수 있다. 단일 결정 X-선 회절법으로 획득한 사방정계형 및 단사정계형의 결정학적 데이타를 각각에 대하여 비교하였다. 그에 따르면 단사정계형에 속하는 결정 구조는 단위 셀 내에 4분자 및 공간군 P21/n으로 이루어져 있는 반면, 사방정계형에 속하는 결정 구조는 단위 셀에 8분자 및 공간군 Pca21으로 이루어져 있음을 확인하였다. 그 데이타를 하기 표 1a 및 1b에 나타내었다. 하기 표 1a의 축 길이는 대체로 특정값 ±0.2Å을 의미한다. 하기 표 1a의 셀 각은 통상 값 ±0.2°를 의미한다. 하기 표 1b의 전자 위치 (x, y, z)는 통상 이들 값 ±0.002를 의미한다.
아세나핀 말레에이트 단사정계형 및 사방정계형의 단위 셀에 대한 결정학적 데이타
단사정계형 사방정계형
공간군 P2 1 /n Pca2 1
Z 4 8
a (Å) 17.8 11.0
b (Å) 11.0 20.2
c (Å) 10.3 17.3
α(°) 90 90
β (°) 101.0 90
γ (°) 90 90
V (Å3) 1976 3824
D c (g cm-3) 1.35 1.40
상기 표 1a 및 1b의 결정학적 데이타를 사용하여 아세나핀 말레에이트의 단사정계형 및 사방정계형에 대한 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD 패턴)을 산출할 수 있다. 이렇게 산출한 아세타핀 말레에이트의 단사정계형 및 사방정계형의 XRPD 패턴을 실험 패턴과 비교하는데 사용할 수 있다. 또한, 표 1a의 데이타를, 아세나핀 말레에이트의 단사정계형 및 사방정계형의 결정학적 데이타와 실험 XRPD 패턴을 비교하기 위한 폴리 핏(Pawley fit)에 사용할 수 있다. 그외에도, 표 1b의 데이타를, 아세나핀 말레에이트의 단사정계형 및 사방정계형의 결정학적 데이타와 실험 XRPD 패턴을 비교하기 위한 리트벨트 정밀화 방법(Rietveld Refinement)에 사용할 수 있다. 본 발명의 사방정계형의 결정을 또한, 라만 스펙트럼을 통해 특징규명할 수 있고, 따라서 단사정계형과 구별할 수 있다.
도 2는 아세나핀 말레에이트의 단사정계형 (상단 스펙트럼) 및 사방정계형 (하단 스펙트럼)에 대한 라만 스펙트럼을 나타내는 그래프를 도시하였다.
아세나핀 말레에이트 단사정계형 및 사방정계형의 분수식 원자 위치에 대한 결정학적 데이타
단사정계형 사방정계형
원자 x y z 원자 x y z
N 0.7358 0.3853 0.1998 N 0.0882 0.1628 0.2804
Cl 0.4562 0.1357 0.4683 Cl 0.2828 -0.0176 -0.0076
O 0.5082 0.6250 0.2880 O -0.1458 -0.0394 0.1668
O 0.2213 0.2168 0.4130 O 0.6740 0.2238 0.0820
O 0.2148 0.3418 0.5767 O 0.8039 0.2030 0.1658
O 0.1918 0.3674 0.0222 O 0.6810 0.2732 -0.0309
O 0.2124 0.2255 0.1745 O 0.8217 0.3188 -0.0987
C 0.6925 0.3634 0.3095 C -0.0373 -0.0366 0.1285
C 0.6283 0.4583 0.2908 C -0.0233 -0.0883 0.0727
C 0.5546 0.4192 0.3302 C 0.08133 -0.0807 0.0326
C 0.4951 0.5053 0.3174 C 0.1576 -0.0253 0.0457
C 0.5233 0.6628 0.1686 C 0.1478 0.0243 0.0979
C 0.5739 0.6068 0.1009 C 0.0479 0.0182 0.1397
C 0.6168 0.4892 0.1436 C 0.0327 0.0700 0.1998
C 0.6986 0.4912 0.1216 C 0.1111 0.1377 0.2085
C 0.8191 0.4003 0.2426 C 0.0042 0.2304 0.2844
C 0.5417 0.3050 0.3766 C 0.0412 0.0918 0.3158
C 0.4704 0.2787 0.4075 C 0.0409 0.0281 0.2624
C 0.4126 0.3625 0.3904 C -0.0561 -0.0353 0.2780
C 0.4253 0.4761 0.3477 C -0.0564 -0.0657 0.3412
C 0.4869 0.7719 0.1217 C -0.1415 -0.1239 0.3604
C 0.5008 0.8240 0.0104 C -0.2254 -0.1491 0.3134
C 0.5508 0.7718 -0.0586 C -0.2204 -0.1209 0.2504
C 0.5858 0.6647 -0.0133 C -0.1360 -0.0650 0.2325
C 0.2015 0.4272 0.3663 C 0.7791 0.2274 0.1077
C 0.2133 0.3209 0.4577 C 0.8836 0.2608 0.0697
C 0.1969 0.4327 0.2377 C 0.8897 0.2887 0.0086
C 0.2008 0.3373 0.1384 C 0.7927 0.2950 -0.0432
각각의 스펙트럼은 일정한 특정 값의 파장수 (cm-1)에서의 강도 피크로 특징된다. 단사정계형은 3070 cm-1, 3020 cm-1, 2900 cm-1, 2871 cm-1, 2829 cm-1, 1253 cm-1, 1238 cm-1, 849 cm-1, 743 cm-1 및 711 cm-1에서 특징적인 피크를 가지며, 보다 특징적으로는 3070 cm-1, 3020 cm-1, 2871 cm-1, 849 cm-1 및 711 cm-1에서 피크를 갖는다. 가장 특징적인 피크는 2871 cm-1 및 849 cm-1에서의 피크이다.
사방정계형은 3072 cm-1, 3051 cm-1, 3029 cm-1, 3011 cm-1, 2909 cm-1, 2888 cm-1, 1245 cm-1, 824 cm-1, 747 cm-1, 717 cm-1 및 194 cm-1에서의 피크로 특징되며, 보다 특징적인 피크는 3051 cm-1, 3029 cm-1, 3011 cm-1, 2888 cm-1, 824 cm-1 및 717 cm-1에서의 피크이다. 가장 특징적인 피크는 2888 cm-1 및 824 cm-1에서의 피크이다.
상기에 표시한 파장수 값은 통상 특정값 ±2 cm-1을 의미한다.
본 발명의 다른 측면에서는 미세 결정성 현탁물의 제조에서의 사방정계형 아세나핀 말레에이트의 용도를 제공하는 새로운 잇점이 있다.
본 발명의 다른 측면에서는 아세나핀 말레에이트의 사방정계형 및 하나 이상의 약학적 허용 첨가제 또는 부형제를 함께 포함하는 약학 조제물을 제공한다. 사방정계 결정형 이외에도, 비정질 아세나핀 말레에이트가 존재할 수 있다.
이러한 약학 조제물은 일반적으로, 정제, 캡슐 또는 좌제 등의 단위 제형 형태를 취할 수 있지만, 다른 고상 또는 건상 약학적 조제물도 포함한다. 바람직한 약학 조제물은 정제 형태이다. 정제는 주요 활성 성분인 결정성 사방정계형의 아세나핀 말레에이트이외에도 최종 정제에 추가의 바람직한 물성을 부여하는, 붕해제 및 감미제 등을 비롯하여, 예컨대 희석제, 결합제, 광택제 및 윤활제 등, 정제에 만족할만한 가공성 및 압착성을 부여하는 일정 부형제를 함유할 수 있다.
이러한 단위 제형의 제조 방법은 공지되어 있으며, 예를 들어 기준 참조 문헌 [Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, especially Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)] 등에 기술된 바와 같은 표준 방법에 따라 수행한다.
정신 질환, 예컨대 정신병, 양극성 장애 및 정신 분열증 등의 치료에 적합한 아세나핀 말레에이트의 단위 제형은 활성 성분을 약 0.005 mg∼500 mg으로 함유할 수 있다. 바람직한 단위 제형은 결정성 사방정계형의 아세나핀 말레에이트를 1 mg∼50 mg으로 함유할 수 있다.
도 1은 반사하여 측정한 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라히드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]-옥세피노-[4,5-c]-피롤 (Z)-2-부텐디오에이트의 단사정계형(상단) 및 사방정계형(하단)의 XRPD 패턴을 나타내는 그래프이다.
도 2는 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라히드로-1H-디벤즈 [2,3:6,7]-옥세피노-[4,5-c]-피롤 (Z)-2-부텐디오에이트의 단사정계형(상단) 및 사방정계형(하단)의 라만 스펙트럼을 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 구체적으로 설명하지만, 이에 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
일반적인 방법
X-선 분말 회절 ( XRPD ) 분석법. X-선 분말 회절 스펙트럼은 X'celerator 검출기와 함께, 45 kV 및 40 mA의 설정, Cu-Kα 방사선, Bragg-Brantano 셋업 상태인 XPert pro Panalytical Reflection diffractometer에서 획득하였다. 슬리트는 산란 방지 슬리트 1°, 발산 슬리트 1/2°, 솔러 슬리트 (soller slit) 0.02 rad를 사용하였다. 측정 조건: 주사 범위 5∼40°2θ, 스텝 크기 0.0167°2θ. 15 rpm의 속도로 회전 Si 샘플 디스크 상에서 샘플을 측정하였다. 순수한 결정성 단사정계형 및 순수한 사방정계형의 XRPD 스펙트럼을 도 1에 도시하였다.
단일 결정 구조 측정법. 상기 측정한 결정을 불활성 퍼플루오로-오일을 사용하여 린데만-유리 캐필러리 첨단에 고정시키고, 애노드를 회전하면서 Nonius KappaCCD 상의 냉질소 스트림으로 운반하였다. 구조는 직접 방법 (SHELX86)으로 해석하였고 F2 상의 정밀화(refinement)는 전체 메트릭스 최소 제곱법 (full-matrix least-squares techniques) (SHELXL-97-2)으로 수행하였는데; 정밀화동안 어떠한 관찰 기준(obervance criteria)도 적용하지 않았다. 결정학의 국제 규약에 따라 중성 원자 산란 인자 및 비정상 분산 교정을 채택하였다. 기하학적 도면 및 산출법은 PLATON을 사용하여 수행하였다. Debian Linux 조건 하의 Transtec 3.0 GHz Xeon PC에서 모든 산출법을 수행하였다.
FT-라만 분석법. 라만 스펙트럼은 Bruker RFS 100/S FT-라만 분광계를 사용하여 기록하였는데, 상기 분광계는 최대 전력이 1550 mW인 1064 nm Adlas DPY 421 Nd:YAG 레이저 및 액체 질소 냉각형 Ge 검출기를 구비한 것이다. 각 샘플에 대하여 집속빔 (레이저스팟 100 ㎛), 150 mW의 레이저 출력, 및 2 cm-1의 해상력을 이용하여 128 주사를 수집하였다.
LDS 방법. 아세나핀 말레에이트로 포화된 이소-옥탄 중의 레시틴(계면활성제로 사용함)(0.7 mg/mL)으로 이루어진 분산액을 제조하였다. 상기 용액을 밤새 교반하였다. 이후, 상기 용액을 0.22 ㎛ 필터로 여과하였다. 원심분리 튜브에 대략 30 mg 아세나핀 말레에이트를 측량하여 넣고, 2 mL의 상기 분산액을 부가하여 샘플을 제조하였다. 초음파 배쓰 (Transsonic 310)에서 2분간 상기 샘플에 대해 초음파 처리를 수행하였다. 이후, 상기 샘플의 입자 분포도를 레이저 회절 분석기(Malvern Mastersizer S, UK)를 사용하여 분석하였다. 입자 크기 분포도는 프라운호퍼 알고리즘을 이용하여 산출하였다.
DSC 방법. 아세나핀 말레에이트의 융점 (개시 온도 (℃))을 측정하기 위하여 시차 주사 열계량법 (DSC)을 사용하였다. DSC 장비는 온도 범위 0∼300℃에서 이용할 수 있는 로 서플라이 및 세라믹 센서와 함께 열류 원리를 기초로 하는 측정 셀을 함유한다. 가열 속도는 적어도 1∼20℃/분의 범위였다. 퍼지 가스는 질소 (N2)로서, 50 mL/분으로 흐름을 제어하였다. 알루미늄 샘플 팬에서 아세나핀 말레에이트 약물 재료를 정확하게 측량하였다 (2∼5 mg). 상기 적용된 가열 속도는 5℃/분이고 온도 프로그램은 0∼250℃ 범위에서 선형이었다.
실시예 1: 아세나핀 및 말레산으로부터 아세나핀 말레에이트의 합성
유리 염기 화합물 (1), 트랜스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈 [2,3:6,7]옥세피노[4,5-c] 피롤 (30 kg)을 60 L의 에탄올에 용해시키고 65℃에서 진공 증발시켰다. 잔류물에 에탄올 (90 L)을 부가하고 60℃에서 상기 용액에 1.8 kg의 차콜을 첨가하였다. 60℃에서 30분간 계속 교반시키고, 분진 무함유 필터 보조기상에서 상기 용액을 여과하였다. 여과 보조기를 60℃의 에탄올 30 L로 세정하였다. 60℃에서, 에탄올 90 L 중의 말레산 13.5 kg 의 용액을 배합 여과물에 첨가하고 30분간 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 -10℃ (±2℃)로 냉각시켰으며, 2시간 동안 교반하고 결정을 여과하였다. 결정을 5 L의 에탄올 (-10℃)로 세정하고 회수하였다. 습윤성 결정을 이하 실시예 2-8에서 기술한 재결정화에 직접 사용하였다.
실시예 2: 뱃치 C1 (단사정계 다형체 )의 재결정화
실시예 1에서 기술한 과정에 따라서 제조한 아세나핀 말레에이트 (10 kg)를 비등 온도에서 24 L의 에탄올에 용해시켰다. 상기 용액을 20℃에서 냉각시킨 후 1시간 동안 교반시키고 -10℃ (±2℃)로 냉각시켰다. 2시간 동안 교반을 계속하고, 결정을 회수하여 3.5 L의 냉에탄올 (-10℃)로 2회 세정하였다. 상기 생성물의 불순물 프로파일은 GLC 분석법으로 측정하였다. 상기 결정을 60℃에서 진공 건조시켰 다.
수율: 10 kg = 100 % (m/m)의 트랜스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈 [2,3:6,7] 옥세피노 [4,5-c] 피롤 (Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) (아세나핀 말레에이트 2).
DSC: 140.6℃
XRPD: 단사정계 다형체의 참조 데이타에 따름
다형성 순도: ∼90%의 단사정계형 및 10%의 사방정계형
LDS에 의해 측정한 입자 크기: d95< 199 ㎛
실시예 3: 사방정계 다형체의 결정화
57℃로 가열하여서, 실시예 1에 따라 제조된 아세나핀 말레에이트 (260 g)를 에탄올 (480 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이후, 상기 용액을 서서히 냉각시켜서 결정화를 시작하였다. 72시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰으며 추가 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 여과를 통해 결정을 회수하였다. 이를 통해 아세나핀 말레에이트 사방정계형이 제공되었다 (224 g, 86%).
XRPD: >95% 사방정계형
실시예 4: 뱃치 C2 (단사정계 다형체 )의 결정화
다른 뱃치를 실시예 2에 따라 제조하였다.
수율: 10 kg = 100 % (m/m) 아세나핀 말레에이트
DSC: 141.0℃
XRPD: 단사정계 다형체의 참조 데이타에 따름
다형성 순도: >95% 단사정계형
LDA로 측정한 입자 크기: d95< 221 ㎛
실시예 5: 뱃치 C3 (사방정계 다형체 )의 결정화
55℃에서, 실시예 1에 기술된 과정에 따라서 제조한 아세나핀 말레에이트 (∼30 kg)를 57 L의 에탄올 및 6.5 L의 탈염수에 용해시켰다. 상기 용액을 분진 무함유로 여과하고 그 여과물을 서서히 20 ± 5℃로 냉각시켰다. 상기 여과물에 30 g의 Org 5222 (다형성 사방정계형)를 파종하고 48 ± 6시간 동안 20 ± 5℃에서 냉각시켰다. 상기 결정을 회수하고 60℃에서 진공 건조시켰다.
수율: 20.06 kg = 69 % (m/m)의 아세나핀 말레에이트
DSC: 139.1℃
XRPD: 사방정계 다형체의 참조 데이타에 따름 >95% 순도
실시예 6: 뱃치 C4 (사방정계 다형체 )의 결정화
28.9 kg의 아세나핀 유리 염기를 사용하여 실시예 5에서 기술한 과정을 수행하였다.
수율: 20.88 kg = 72 % (m/m)의 아세나핀 말레에이트 (1, 사방정계형).
DSC: 139.2℃
XRPD: 사방정계 다형체의 참조 데이타에 따름 >95% 순도
실시예 7: 뱃치 C5 (사방정계 다형체 )의 결정화
26.9 kg의 아세나핀 유리 염기를 사용하여 실시예 4에 기술된 과정을 수행하 였다.
수율: 22.85 kg = 85 % (m/m)의 아세나핀 말레에이트 (1, 사방정계형).
DSC: 139.9℃
XRPD: 사방정계형의 참조 데이타에 따름 >95% 순도
LDS: 평균 입자 크기 ∼30 ㎛
현미경 사진: 최대 100 ㎛ 입자
실시예 8: 뱃치 C6 (사방정계 다형체 )의 결정화
28.9 kg의 아세나핀 유리 염기를 사용하여 실시예 5에 기술된 과정을 수행하였다.
수율: 24.2 kg = 84 % (m/m)의 아세나핀 말레에이트
DSC: 139.2℃
XRPD: 사방정계 다형체의 참조 데이타에 따름 >95% 순도
실시예 9-15: 뱃치 C1 - C6 의 미세화로 M1 - M6 제공
운반 가스로 질소를 사용하고 7 bar의 미세화 압력으로, Chrispro MC200 스테인레스 스틸 제트 밀에서, 실시예 2, 및 4-8에서 기술한 뱃치 C1 내지 C6의 순수 생성물을 미세화시켰다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
사방정계 다형체의 아세나핀 말레에이트 결정의 미세화는 상기 다형성 형태가 체류하면서 일관성 있게 발생하는 것이 증명되었다. 이는 미세화 뱃치 M4, M5, M6, 및 M7 (실시예 12-15)을 제공하는, 뱃치 C3-C5의 미세화 결과를 통해 증명되었다. 상기 미세화된 뱃치 M4-M7은 모두, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 작은 입자 크기, 즉 d95 < 30 ㎛의 사방정계 다형체로서 특징규명되었다. 또한, XRPD를 통해서 단사정계 다형체의 물질을 검출할 수 없었으므로, 생성물의 다형성 순도는 매우 높다 (>95% 사방정계형).
실시예 16: 약학 조성물
원리
사방정계형의 아세나핀 말레에이트를 젤라틴/만니톨 메트릭스 내로 혼합하고 사전형성된 포켓에 중량으로 적정 용량을 나누어 넣었다. 동결 터널을 통과시켜서 상기 메트릭스를 포켓 내에 동결시켰다. 이후 동결 건조기에서 얼음을 승화시키면서 상기 동결 정제를 건조시켰다.
제조 과정
진공 혼합기 내에서 교반 및 가열시키면서, 2000 g 젤라틴 및 1500 g 만니톨을 45.01 kg의 정제수에 분산시켰다. 용해 후, 상기 메트릭스를 여과시키고, 1406 g 트랜스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈 [2,3:6,7] 옥세피노 [4,5-c] 피롤 (Z)-2-부텐디오에이트의 사방정계형을 부가하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 정량 분배 펌프를 사용하여 사전 형성시킨 발포성(blister) 포켓에 분배하였다 (각 포켓에 250 mg). 액체 질소 동결 터널을 통해 통과시켜서 상기 충진된 포켓을 동결시켰다. 상기 동결 정제를 사전에 프로그래밍한 건조 사이클을 이용하여 동결 건조기에서 건조시켰다. 각 포켓은, 7.03 mg의 트랜스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈 [2,3:6,7] 옥세피노 [4,5-c] 피롤 (Z)-2-부텐디오에이트, 10.0 mg 젤라틴 및 7.5 mg 만니톨을 포함하는 약학 단위 제형을 함유한다.
실시예 17: 사방정계형을 얻기 위한 재결정화
미정제 아세나핀 단사정계형 (20 kg)을 아세톤 (87.6 kg)에 용해시키고 55℃로 가열하였다. 상기 용액을 필터로 여과하여서 용해되지 않은 물질을 제거하였다. 헵탄 (25.5 kg)을 부가하고 온도를 55℃로 되돌렸다. 아세나핀 사방정계형의 종자 결정 (대략 100 g)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이후, 헵탄 (62.8 kg)을 일정한 속도로 2시간 동안 부가하였다. 상기 혼합물을 57℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 온도를 6시간에 걸쳐서 10℃에 이르게 하였다. 여과를 통해 아세나핀 말레에이트를 분리하고 아세톤 및 헵탄의 1:1 혼합물 (30 kg)로 세정하고 10℃로 냉각시켰다. 이후 상기 물질을 건조시켯다. 수율은 90∼96%였다. XPRD 분석을 통하여 >95%의 사방정계형이 수득되었음을 확인하였다.
Figure 112007078738970-pct00002

Claims (14)

  1. 단리된 양의 사방정계 결정형의 트랜스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈 [2,3:6,7] 옥세피노 [4,5-c] 피롤 (Z)-2-부텐디오에이트 화합물로서, 상기 사방정계 결정형은 CuKα 방사선으로 얻은 X-선 분말 회절 패턴이 10.5o 및 15.7o의 2θ 값에서 피크를 갖는 것인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 다른 결정형 또는 비정질 형을 10% 미만으로 함유하는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, CuKα 방사선으로 얻은 X-선 분말 회절 패턴이 10.5 o, 15.7 o, 18.3 o, 19.0 o, 22.2 o, 23.2 o 및 27.5 o의 2θ 값에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, CuKα 방사선으로 얻은 X-선 분말 회절 패턴이 10.5 o, 15.7 o, 18.3 o, 19.0 o, 22.2 o, 23.2 o 및 27.5 o의 2θ 값에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, CuKα 방사선으로 얻은 X-선 분말 회절 패턴이 10.5 o, 15.7 o, 18.3 o, 19.0 o, 20.3 o, 20.8 o, 22.2 o, 23.2 o, 25.6 o 및 27.5 o의 2θ 값에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 라만 분광 패턴이 2888 cm-1 및 824 cm-1의 값에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 라만 분광 패턴이 3051 cm-1, 3029 cm-1, 3011 cm-1, 2888 cm-1, 824 cm-1 및 717 cm-1의 값에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 라만 분광 패턴이 3072 cm-1, 3051 cm-1, 3029 cm-1, 3011 cm-1, 2909 cm-1, 2888 cm-1, 1245 cm-1, 824 cm-1, 747 cm-1, 717 cm-1 및 194 cm-1의 값에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 9:1 부피비의 에탄올/물의 혼합물 중 트랜스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈 [2,3:6,7] 옥세피노 [4,5-c] 피롤 (Z)-2-부텐디오에이트의 용액을 제공하는 단계; 및
    상기 용액을 교반과 함께 천천히 냉각시켜 사방정계 결정형을 침전시키는 단계
    를 포함하는 사방정계 결정형의 트랜스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈 [2,3:6,7] 옥세피노 [4,5-c] 피롤 (Z)-2-부텐디오에이트 화합물의 제조방법.
  10. 제2항에 있어서, 상기 사방정계 결정형의 트랜스-5-클로로-2,3,3a,12b-테트라히드로-2-메틸-1H-디벤즈 [2,3:6,7] 옥세피노 [4,5-c] 피롤 (Z)-2-부텐디오에이트가 미정질인 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, d95로 나타내는 입자 크기 분포가 100 ㎛ 이하인 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, d95로 나타내는 입자 크기 분포가 50 ㎛ 이하인 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, d95로 나타내는 입자 크기 분포가 30 ㎛ 이하인 것인 화합물.
  14. 제10항에 있어서, CuKα 방사선으로 얻은 X-선 분말 회절 패턴이 10.5 o, 15.7 o, 18.3 o, 19.0 o, 22.2 o, 23.2 o 및 27.5 o의 2θ 값에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
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