NO340520B1 - Krystallform av asenapinmaleat, fremgangsmåte for fremstilling av slike, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom - Google Patents
Krystallform av asenapinmaleat, fremgangsmåte for fremstilling av slike, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO340520B1 NO340520B1 NO20075142A NO20075142A NO340520B1 NO 340520 B1 NO340520 B1 NO 340520B1 NO 20075142 A NO20075142 A NO 20075142A NO 20075142 A NO20075142 A NO 20075142A NO 340520 B1 NO340520 B1 NO 340520B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxepino
- dibenz
- pyrrole
- tetrahydro
- chloro
- Prior art date
Links
- GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N (S,S)-asenapine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.O1C2=CC=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N 0.000 title claims description 59
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 229960001615 asenapine maleate Drugs 0.000 title description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- VSWBSWWIRNCQIJ-HUUCEWRRSA-N (S,S)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 3
- NALWAKMXVXNWCO-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.OC(=O)\C=C/C(O)=O NALWAKMXVXNWCO-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 2
- 102100025490 Slit homolog 1 protein Human genes 0.000 description 2
- 101710123186 Slit homolog 1 protein Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- 102100027340 Slit homolog 2 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710133576 Slit homolog 2 protein Proteins 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en krystallform av asenapin, metoder for fremstillingen derav, og farmasøytiske preparater omfattende nevnte krystallform.
Asenapin er en forbindelse for anvendelse ved behandling av lidelser i sent-ralnervesystemet, spesielt schizofreni. Det kjemiske navnet til asenapin ertrans-5-klor-2-metyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrol, og fremstillingen derav er beskrevet i USP nr. 4.145.434.
Asenapin blir utviklet som dets maleatsalt 2. Dette saltet blir fremstilt ved tilsetning av én mol-ekvivalent av en etanolisk løsning av maleinsyre til en etanolisk løsning av asenapin 1, i henhold til eksempel 1. For ytterligere rensning kan det således oppnådde asenapinmaleat 2 omkrystalliseres fra etanol.
Den farmakologiske profilen til trans-5-klor-2-metyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrol, dets kinetikk og metabolisme, så vel som de første sikkerhets- og effektivitetsundersøkelser i frivillige mennesker og i schi-zofrene pasienter, er blitt gjennomgått av De Boer et al. (Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117-1123). Det er blitt fastslått at asenapin er en meget kraftig dopamin-og serotonin-antagonist med antipsykotisk aktivitet.
Funke et al (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 40 (1999), 536-539) har beskrevet de fysisk-kjemiske egenskaper til asenapinmaleat. Dette kjente krystallinske asenapinmaleat (form H eller monoklinisk form) har et smeltepunkt på 141-145°C, og utgjøres typisk av krystallinske partikler over 100 nm i størrelse, som observert i mikrografer.
Et farmasøytisk preparat omfattende asenapinmaleat for sublingual eller
bukkal administrering ble beskrevet i WO 95/23600. For utvikling av en sublingual formulering er en medikamentsubstans med liten partikkelstørrelse ønsket. Derfor anvendes det et mikroniseringstrinn for å redusere partikkelstørrelsen til krystallene. Imidlertid er det, som beskrevet nedenfor, vanskelig å oppnå en medikamentsubstans med høy polymorf renhet ved mikronisering av den monokliniske formen av asenapin.
Partikkelstørrelsen av medikamentsubstansen påvirker biofarmasøytiske
egenskaper til medikamentproduktet. Foreksempel påvirker partikkelstørrelsen til medikamentsubstansen produksjonen og oppløsningen av medikamentproduktet, og således dets biotilgjengelighet. Siden asenapin oppløses i spyttet, er partikkel-størrelsen viktig. Når medikamentsubstanspartikler er små, tar det kun kort tid å oppnå høy konsentrasjoner. Ut fra dette perspektiv er små partikler foretrukket. I tillegg har en mindre partikkelstørrelse en tendens til å forbedre homogeniteten til pulverblandinger, noe som kan resultere at innholdet i medikamentproduktet blir mer ensartet. For asenapinmaleat er partikkelstørrelsen, uttrykt som d95, for-trinnsvis ca. 100 um eller mindre, mer foretrukket ca. 50 nm eller mindre, og mest foretrukket ca. 30 nm eller mindre. Som anvendt i hele beskrivelsen, betyr betegnelsen d95 at 95% av partiklene (basert på volum) er mindre enn, eller lik, den angitte størrelse.
Mindre partikler av medikamentsubstans kan oppnås ved mikronisering. Resultatet av mikroniseringsprosessen syntes imidlertid å være meget uforutsig-bart når krystaller av den monokliniske form ble underkastet en slik fremgangsmåte. Analyser av krystallene etter mikronisering avslørte tilstedeværelse av en andre polymorf (orto-rombisk form L) i tillegg til den kjente monokliniske form i utgangsmaterialet. Enten den monokliniske form eller den orto-rombiske form, eller en blanding av polymorfer, ble oppnådd etter mikronisering, ved å starte med den monokliniske formen. Selv når utgangsmaterialet ble tatt fra samme batch av den monokliniske formen av asenapinmaleat, resulterte mikronisering i et produkt som ikke var reproduserbart (se eksempler 9 og 10). I tillegg kunne en medikamentsubstans med høy polymorf renhet ikke oppnås ved mikronisering av den monokliniske formen av asenapinmaleat.
Det er generelt ønskelig å fremstille terapeutiske midler med en enhetlig og definert sammensetning. Hvis en blanding av polymorfe former blir anvendt som et medikament forbindes det med store ulemper, sammenlignet med en rent polymorf form. Forskjellen i krystallstruktur kan føre til forskjeller i fysisk-kjemiske parametere, så som stabilitet, oppløsningshastighet, biotilgjengelighet og lignende. Således har en blanding av polymorfe former av en forbindelse ofte andre fysisk-kjemisk parametere enn de rene formene som utgjør blandingen. Dette er desto viktigere siden det i praksis er vanskelig å lage hver batch av en blanding av polymorfe former av en forbindelse identisk med hensyn til dens sammensetning. Som en konsekvens av disse forskjellene, er det ofte uønsket å innlemme en blanding av polymorfe former av en forbindelse i medikamenter som typisk krever at bare én av de polymorfe formene blir anvendt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en orto-rombisk form av asenapinmaleat, som gjennom anvendelse av en spesiell krystalliseringsteknikk kan fremstilles i en meget ren form. Videre har den ikke-pulveriserte, orto-rombiske formen en relativt mindre partikkelstørrelse (basert på d95) enn den ik-ke-pulveriserte, monokliniske formen av asenapinmaleat. Videre er det funnet at mikronisering av den orto-rombiske formen av asenapinmaleat reproduserbart re-sulterer i mikrokrystallinsk asenapinmaleat av den orto-rombiske formen.
Således tilveiebringes det, i ett aspekt ved oppfinnelsen, en orto-rombisk, krystallinsk form av asenapinmaleat som inneholder henholdsvis 10% eller mindre av en annen krystallinsk form, 5% eller mindre av en annen krystallinsk form, eller ingen påvisbar mengde av en annen krystallinsk form.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer en orto-rombisk, krystallinsk form av asenapinmaleat som er mikrokrystallinsk. Her betyr betegnelsen "mikrokrystallinsk" at formen omfatter partikler som har en størrelsesfordeling kjennetegnet ved en d95 på 30 nm eller mindre.
Enda et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av den orto-rombiske, krystallinske formen av asenapinmaleat. Fremgangsmåten omfatter krystallisering av asenapinmaleat ved avkjøling fra en etanol/vann blanding inneholdende oppløst asenapinmaleat. Blandingen er fortrinns-vis 9:1 volum/volum etanol/vann. Eventuelt kan en løsning av asenapinmaleat i etanol/vannblandingen, når krystaller av den orto-rombiske formen er tilgjengelig, podes med slike krystaller. Det krystalliserte materialet kan videre oppløses eller screenes for å fjerne clustere av mikrokrystaller.
Det krystallinske asenapinmaleat fremstilt ifølge oppfinnelsen er en spesiell, polymorf form, som har et smeltepunkt i området 138-142°C.
Krystallene i den orto-rombiske formen ifølge foreliggende oppfinnelse kan karakteriseres og således adskilles fra den monokliniske formen ved hjelp av mange analytiske teknikker kjent på området, så som infrarød-spektroskopi, Raman-spektroskopi, faststoff-kjernemagnetisk resonans-spektroskopi, differensial-scanning-kalorimetri, røntgen-pulverdiffraksjonsmønstre (XPRD), og mange andre. Slike teknikker kan anvendes individuelt eller i kombinasjon.
Figur 1 viser XRPD-mønstre for den monokliniske formen (øvre mønster) og den orto-rombiske formen (nedre mønster) av asenapinmaleat. Hvert av mønstrene er kjennetegnet ved intensitetstopper ved visse spesifikke verdier av diffraksjonsvinkelen 2 theta (0). Den monokliniske formen har karakteristiske topper ved 2-theta = 9,6°, 20,4°, 22,0°, 23,4°, 25,2°, 26,1°, 26,7°, 26,8 ,29,1° og 30,0°, idet de mer karakteristiske toppene er ved 9,6°, 20,4°, 22,0°, 23,4°, 25,2° og 26,8°. De mest karakteristiske toppene er ved 9,6° og 26,8°.
Den orto-rombiske formen erkarakterisert vedtopper ved 2-theta = 10,5°, 15,7°, 18,3°, 19,0°, 20,3°, 20,8°, 22,2°, 23,2°, 25,6° og 27,5°, idet de mer karakteristiske toppene er ved 10,5°, 15,7°, 18,3°, 19,0°, 22,2°, 23,2° og 27,5°. De mest karakteristiske toppene er ved 10,5° og 15,7°.
En 2-theta-verdi som angitt, betyr typisk denne spesifikke verdien ± 0,2.
Den orto-rombiske formen kan også være kjennetegnet ved sine krystallografiske data. Krystallografiske data til den orto-rombiske og monokliniske formen oppnådd ved enkeltkrystall-røntgendiffraksjon er blitt sammenlignet med hverand-re. Den ble fastslått at krystallstrukturen som tilhører den monokliniske formen består av romgruppen P2i/n og 4 molekyler i enhetscellen, mens krystallstrukturen som tilhører den orto-rombiske formen består av romgruppen Pca2i og 8 molekyler i enhetscellen. Dataene er vist i tabeller 1a og 1b. En akselengde i tabell 1a betyr typisk denne spesifikke verdien + 0,2 Å. En cellevinkel i tabell 1a betyr typisk denne verdien + 0,2°. En atomposisjon (x, y, z) i tabell 1b betyr typisk disse verdi-ene ± 0,002.
De krystallografiske dataene fra tabeller 1A og 1B kan anvendes til å be-regne røntgenpulver-diffraksjonsmønstre (XRPD-mønstre) til den monokliniske formen og til den orto-rombiske formen av asenapinmaleat. Disse beregnede XRPD-mønstrene til den monokliniske formen og den orto-rombiske formen av asenapinmaleat kan anvendes til å sammenligne med eksperimentelle mønstre. Videre kan dataene fra tabell 1a anvendes til en Pawley-tilpasning for å sammenligne eksperimentelle XRPD-mønstre med de krystallografiske dataene for den monokliniske og orto-rombiske formen av asenapinmaleat. Dataene fra tabell 1b kan til og med anvendes til en Rietveld Refinement for å sammenligne eksperimentelle XRPD-mønstre med de krystallografiske dataene for den monokliniske og orto-rombiske formen av asenapinmaleat.
Krystallen i den orto-rombiske formen ifølge foreliggende oppfinnelse, kan også karakteriseres, og således adskilles fra den monokliniske formen, ved hjelp av sine Raman-spektre.
Figur 2 viser Raman-spektre for monoklinisk form (øvre spektrum) og orto-rombisk form (nedre spektrum) av asenapinmaleat.
Hvert av spektrene er kjennetegnet ved intensitetstopper ved visse spesifikke verdier for bølgetall (cm-<1>). Den monokliniske formen har karakteristiske topper ved 3070 cm"<1>, 3020 cm"<1>, 2900 cm"<1>, 2871 cm"<1>, 2829 cm"<1>, 1253 cm"<1>, 1238 cm"<1>, 849 cm"<1>, 743 cm-<1>og 711 cm-<1>, idet de mer karakteristiske toppene er ved 3070cm"<1>, 3020 cm"<1>, 2871 cm"<1>, 849 cm"<1>og 711 cm"<1>.
De mest karakteristiske toppene er ved 2871 cm-<1>og 849 cm-<1>.
Den orto-rombiske formen er kjennetegnet ved topper ved 3072 cm-<1>, 3051 cm-<1>, 3029 cm-<1>, 3011 cm"<1>, 2909cm"<1>, 2888cm"<1>, 1245 cm"<1>, 824 cm"<1>, 747 cm"<1>, 717 cm-<1>og 194 cm-<1>, idet de mer karakteristiske toppene er ved 3051 cm-<1>, 3029 cm-<1>, 3011 cm-<1>, 2888 cm-<1>, 824 cm-<1>og 717 cm-<1>. De mest karakteristiske toppene er ved 2888 cm"<1>og 824 cm"<1>.
En bølgetall-verdi som angitt ovenfor, betyr typisk denne spesifikke verdien ±2 cm-1.
Den fordelaktige egenskapen som nylig er funnet tilveiebringer, som et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen, anvendelse av asenapinmaleat i den orto-rombiske formen for fremstilling av fine krystallsuspensjoner.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer farmasøytiske preparater omfattende den orto-rombiske, krystallinske formen av asenapinmaleat sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable additiver eller tilsetningsmidler. I tillegg til den orto-rombiske, krystallinske formen kan amorft asenapinmaleat være til stede.
Slike farmasøytiske preparater er generelt i form av en doseenhet så som en tablett, en kapsel eller et suppositorium, men andre farmasøytiske preparater i faststoff-form eller tørre farmasøytiske preparater er innbefattet. En foretrukket farmasøytisk fremstilling er i form av en tablett. En tablett kan inneholde visse tilsetningsmidler i tillegg til den aktive bestanddelen asenapinmaleat i den krystallinske, orto-rombiske formen, så som fortynningsmidler, bindemidler, flytfremmen-de midler og glattemidler, som tjener til å bibringe tilfredsstillende bearbeidings- og kompresjonskarakteristika til tabletten, så vel som desintegreringsmidler og smaksgivende midler, som gir ytterligere ønskelige, fysiske karakteristika til den endelige tabletten.
Metoder for fremstilling av slike doseenheter er vel kjent, for eksempel i henhold til standard teknikker, så som dem beskrevet i standardreferansen, Gen-naro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. utg., Mack Publishing Company, 1990, spesielt del 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufac-ture).
En doseenhet av asenapinmaleat, egnet for behandling av mentale lidelser, så som psykose, bipolar lidelser og schizofreni, kan inneholde fra ca. 0,005 til 500 mg av den aktive bestanddel. En foretrukket doseenhet kan inneholde 1-50 mg asenapinmaleat i den krystallinske, orto-rombiske formen.
Kort beskrivelse av figurene.
Figur 1 viser XRPD-mønstre for den monokliniske formen (øvre), og den or-to-rombiske formen (nedre) av trans-5-klor-2-metyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrol(Z)-2-butendioat målt som refleksjon. Figur 2 viser Raman-spektre for den monokliniske formen (øvre) og den or-to-rombiske formen (nedre) av trans-5-klor-2-metyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrole (Z)-2-butendioat.
Oppfinnelsen er illustrert ved hjelp av de følgende, ikke-begrensende eksempler.
EKSEMPLER
Generelle metoder.
Røntgen- pulverdiffraksions- (XRPD) spektre ble oppnådd med et XPert pro Panalytical Reflection-diffraktometer i et Bragg-Brantano-oppsett, Cu-Ka-stråling, innstillinger 45 kV og 40 mA sammen med en X'celerator-detektor. Spaltene anvendt: anti-spredningsspalte 1°, spredningsspalte 1/2°, "sollef-spalter 0,02 "rad". Målebetingelser: scan-område 5-40° 2-theta, trinnstørrelse 0,0167° 2-theta. Prø-vene ble målt på en roterende prøveskive av Si med en hastighet på 15 rpm. XRPD-spektrene for krystallinsk ren monoklinisk form og ren orto-rombisk form er vist på figur 1.
Enkeltkrystall- strukturmålinger. De målte krystallene ble festet med inert perfluor-olje til tuppen av et Lindemann-glasskapillarrør og overført til den kalde nitrogenstrømmen på et Nonius KappaCCD på roterende anode. Strukturene ble oppløst ved direkte metoder (SHELX86), og raffineringer ("refinements") på F<2>ble utført ved full-matrise, minste kvadraters-teknikker (SHELXL-97-2), og ingen ob-serverings-kriterier ble anvendt under raffinering. Nøytrale atomspredningsfaktorer og unormale dispersjonskorreksjoner ble tatt fra International Tables for Crystallo- graphy. Geometriske beregninger og illustrasjoner ble utført med PLATON. Alle beregninger ble utført med et Transtec 3.0 GHz Xeon PC under Debian Linux.
FT- Raman- spektre ble registrert ved anvendelse av et Bruker RFS 100/S FT-Raman-spektrometer utstyrt med en 1064 nm Adlas DPY 421 Nd:YAG-laser med maksimal effekt på 1550 mW og en Ge-detektor avkjølt med flytende nitrogen. For hver prøve ble 128 scanninger oppsamlet ved anvendelse av en fokusert stråle (laserbildepunkt 100 nm), en lasereffekt på 150 mW og en oppløsning på 2 cm-1.
LDS- metode. Det er blitt laget en dispersjonsvæske bestående av (0,7 mg/ml) lecitin (anvendt som overflateaktivt middel) i iso-oktan mettet med asenapinmaleat. Løsningen blir omrørt natten over. Deretter blir løsningen filtrert gjennom et 0,22 um filter. Prøvene ble fremstilt ved å veie opp omtrent 30 mg asenapinmaleat i en sentrifugerar og tilsette 2 ml av dispersjonsvæsken. Ultralyd-behandling av prøvene ble utført i 2 minutter i et ultralydbad (Transsonic 310). Deretter ble partikkelstørrelsesfordelingen i prøven analysert ved anvendelse av laserdiffraksjon (Malvern Mastersizer S, UK). Partikkelstørrelsesfordelingen blir beregnet ved anvendelse av Fraunhofer-algoritmen.
DSC- metode. Differensial-scanning-kalorimetri (DSC) er blitt anvendt for bestemmelse av smeltepunktet (start-temperatur i °C) for asenapinmaleat. DSC-utstyret inneholdt en målecelle basert på varmestrømtetthetsprinsippet med en keramisk sensor og en brennkammer-forsyning ("furnace supply") som kan anvendes i temperaturområdet 0 til 300°C. Oppvarmningshastigheten var minst i området 1-20°C/min. Spylegassen var nitrogen (N2) med en kontrollert strømning på 50 ml/min. Asenapinmaleat-medikamentsubstansen (2-5 mg) ble nøyaktig veiet opp i en aluminiumsprøveskål. Den anvendte oppvarmningshastighet var 5°C/min. og temperaturprogrammet var lineært fra 0-250 °C.
Eksempel 1: Syntese av asenapinmaleat fra asenapin og maleinsyre.
Fri base-forbindelsen (1), trans-5-klor-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyl-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrol (30 kg), ble oppløst i 60 liter etanol og inn-dampet under vakuum ved 65°C. Etanol (90 liter) ble satt til residuet, og 1,8 kg trekull ble satt til løsningen ved 60°C. Omrøring ble fortsatt i 30 minutter ved 60°C, og løsningen ble filtrert støvfritt på f i I te rhj e I pestoff. Filterhjelpestoffet ble vasket med 30 liter etanol på 60°C. Ved 60°C ble en løsning av 13,5 kg maleinsyre i 90 liter etanol tilsatt til de samlede filtrater og omrøring fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20°C og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -10°C (± 2°C), omrørt i 2 timer og krystallene filtrert. Krystallene ble vasket med 5 liter etanol (-10°C) og oppsamlet. De våte krystallene blir direkte anvendt i omkrystalliseringen som er beskrevet i eksempler 2-8.
Eksempel 2: Krystallisering av batch C1 ( monoklinisk polymorf).
Asenapinmaleat (10 kg), fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i 24 liter etanol ved koketemperatur. Etter avkjøling ved 20°C ble løsningen omrørt i 1 time og avkjølt til -10°C (± 2°C). Omrøring ble fortsatt i 2 timer, krystallene ble oppsamlet og vasket to ganger med 3,5 liter kald (-10°C) etanol. Urenhetsprofilen til produktet ble bestemt ved GLC-analyse. Krystallene ble tørket under vakuum ved 60°C.
Utbytte: 10 kg = 100 % (m/m) trans-5-klor-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyl-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrol(Z)-2-butendioat (1:1) (asenapinmaleat 2).
DSC: 140,6 °C.
XRPD: overensstemmer med referansen monoklinisk polymorf ("complies to reference of monoclinic polymorph").
Polymorf-renhet: -90% i monoklinisk form og 10% i orto-rombisk form. Partikkelstørrelse ifølge LDS: d95< 199^m.
Eksempel 3: Krystallisering av orto- rombisk polymorf.
Asenapinmaleat (260 g), som fremstilt i henhold til eksempel 1, ble oppløst i en blanding av etanol (480 ml) og vann (50 ml) ved oppvarmning til 57°C. Deretter fikk løsningen langsomt avkjøles og krystalliseringen startet. Etter omrøring i 72 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til -10°C og omrørt i noen timer til. Deretter ble krystallene oppsamlet ved filtrering. Dette ga asenapinmaleat i orto-rombisk form (224 g, 86%).
XRPD: >95% i orto-rombisk form.
Eksempel 4: Krystallisering av batch C2 ( monoklinisk polymorf).
Enda en batch ble fremstilt i henhold til eksempel 2.
Utbytte: 10 kg = 100 % (m/m) asenapinmaleat.
DSC: 141,0°C.
XRPD: overensstemmer med referansen monoklinisk polymorf. Polymorf-renhet: >95% i monoklinisk form.
Partikkelstørrelse ifølge LDS: d95< 221 nm-
Eksempel 5: Krystallisering av batch C3 ( orto- rombisk polymorf).
Asenapinmaleat (-30 kg), fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i 57 liter etanol og 6,5 liter avmineralisert vann ved 55°C. Løs-ningen ble filtrert støvfritt og filtratet blir langsomt avkjølt til 20 ± 5°C. Filtratet ble podet med 30 g Org 5222 (polymorf, orto-rombisk form) og avkjølt i 48 ± 6 timer ved 20 ± 5°C. Krystallene ble oppsamlet og tørket under vakuum ved 60°C.
Utbytte: 20,06 kg = 69 % (m/m) asenapinmaleat.
DSC: 139,1°C.
XRPD: overensstemmer med referansen den orto-rombiske polymorf >95% ren.
Eksempel 6: Krystallisering av batch C4 ( orto- rombisk polymorf).
Metoden var som beskrevet under eksempel 5, med 28,9 kg asenapinfri base.
Utbytte: 20,88 kg = 72 % (m/m) asenapinmaleat (1, orto-rombisk form). DSC: 139,2°C.
XRPD: overensstemmer med referansen orto-rombisk polymorf >95% ren.
Eksempel 7: Krystallisering av batch C5 ( orto- rombisk polymorf).
Metoden var som beskrevet under eksempel 4, med 26,9 kg asenapinfri base.
Utbytte: 22,85 kg = 85 % (m/m) asenapinmaleat (1, orto-rombisk form). DSC: 139,9°C.
XRPD: overensstemmer med referanse orto-rombisk polymorf >95% ren. LDS: gjennomsnittlig partikkelstørrelse -30 nm.
Mikroskopisk bilde: partikkel opptil 100 nm.
Eksempel 8: Krystallisering av batch C6 ( orto- rombisk polymorf).
Metoden var som beskrevet under eksempel 5, med 28,9 kg asenapinfri base.
Utbytte: 24,2 kg = 84 % (m/m) asenapinmaleat.
DSC: 139,2°C.
XRPD: overensstemmer med referansen orto-rombisk polymorf >95% ren.
Eksempel 9- 15: Mikronisering av batcher C1- C6, hvilket gir M1- M6.
De rene produktene fra batcher C1 til C6, som beskrevet i eksempler 2 og 4-8, ble mikronisert i en Chrispro MC200-strålemølle i rustfritt stål, ved anvendelse av nitrogen som bærergass og et mikroniseringstrykk på 7 bar.
Resultatene er vist i tabell 2.
Det ble demonstrert at mikronisering av krystaller av asenapinmaleat med den orto-rombiske polymorf konsekvent finner sted med bibehold av den polymorfe formen. Dette viser seg ved resultatene av mikroniseringen av batcher C3-C5, som ga de mikroniserte batchene M4, M5, M6 og M7 (eksempler 12-15). De mikroniserte batchene M4-M7 ble allekarakterisertsom den orto-rombiske polymorf med liten partikkel, dvs.: d95<30nm, slik det er vist i tabell 2. I tillegg er polymorf-renheten til produktet meget høy (>95% orto-rombisk form), siden substans med den monokliniske polymorf ikke kunne påvises ved XRPD.
Eksempel 16: Farmasøytisk preparat.
Prinsipp.
Asenapinmaleat med den orto-rombiske formen ble blandet i en gelatin/- mannitolmatriks og dosert etter vekt i forhåndsdannede lommer. Matriksen ble frosset inne i lommene ved å føre dem gjennom en frysetunnel. De frosne tablettene ble deretter tørket ved å sublimere isen i en frysetørker.
Metode for fremstilling.
2000 g gelatin og 1500 g mannitol ble dispergert i 45,01 kg renset vann under omrøring og oppvarmning i en vakuumblander. Etter oppløsning ble matriksen filtrert, 1406 g trans-5-klor-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyl-1H-dibenz[2,3:6,7]-oksepino[4,5-c]pyrrol(Z)-2-butendioat i orto-rombisk form ble tilsatt og blandet.
Blandingen ble ved anvendelse av doseringspumper tappet i forhåndsdannede blærelommer (250 mg i hver pocket). De fylte lommene ble frosset ved å føre dem gjennom en flytende nitrogen-frysetunnel. De frosne tablettene ble tørket i en fry-setørker ved anvendelse av en forhåndsprogrammert tørkesyklus. Hver lomme inneholdt en farmasøytisk enhetsdose omfattende 7,03 mg trans-5-klor-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyl-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrol(Z)-2-buten-dioat, 10,0 mg gelatin og 7,5 mg mannitol.
Eksempel 17: Omkrystallisering for å oppnå orto- rombisk form.
Rått asenapinmaleat i monoklinisk form (20 kg) ble oppløst i aceton (87,6 kg) og oppvarmet til 55°C. Løsningen ble ført gjennom et filter for å fjerne uopp-løste materialer. Heptan (25,5 kg) ble tilsatt og temperaturen ble bragt tilbake til 55°C. Podekrystaller av asenapinmaleat i orto-rombisk form (omtrent 100 g) ble tilsatt og omrørt i 1 time. Deretter ble heptan (62,8 kg) tilsatt med konstant hastighet i løpet av 2 timer. Etter omrøring av blandingen ved 57°C i 2 timer, ble temperaturen bragt til 10°C i løpet av 6 timer. Asenapinmaleat ble isolert ved filtrering og vasket med en 1:1-blanding av aceton og heptan (30 kg) avkjølt til 10°C. Materialet ble deretter tørket. Utbyttet var 90-96%. XPRD-analyse viste at >95% orto-rombisk form ble oppnådd.
Claims (17)
1. Forbindelsekarakterisert vedat den er ortorombisk trans-5-klor-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-metyl-1 H-dibenz [2,3: 6,7] oksepino [4,5-c] pyrrol (Z) -2-butendioat.
2. Forbindelsen ifølge krav 1karakterisert vedat forbindelsen er i en ortorombisk krystallform som inneholder 10% eller mindre av en annen krystallinsk form, 5% eller mindre av en annen krystallinsk form, eller ingen påvisbar mengde av en annen krystallinsk form.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, som erkarakterisertav et røntgenpulver-diffraksjonsmønster oppnådd med CuKa stråling med topper ved verdier på 2-theta (29) på 10,5° og 15,7°.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, som erkarakterisertav et røntgenpulver-diffraksjonsmønster oppnådd med CuKa stråling med topper ved verdier på 2-theta (29) på 10,5 °, 15,7 °, 18,3 °, 19.°, 22,2 °, 23,2 ° og 27,5 °.
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, som erkarakterisertav et røntgenpulver-diffraksjonsmønster oppnådd med CuKa stråling med topper ved verdier på 2-theta (29) på 10,5 °, 15,7 °, 18,3 °, 19,0 °, 20,3 °, 20,8 °, 22,2 °, 23,2 °, 25,6 ° og 27,5 °.
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, som erkarakterisertav et Råman spektroskopisk mønster med topper ved verdier på 2888 cm-<1>og 824 cm-<1>.
7. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, som erkarakterisertav en Råman spektroskopisk mønster med topper på verdier på 3051 cm"<1>, 3029 cm"<1>, 3011 cm"<1>, 2888 cm"<1>, 824 cm-<1>og 717 cm-<1>.
8. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, som erkarakterisertav en Råman spektroskopisk mønster med topper på verdier på 3072 cm"<1>, 3051 cm"<1>, 3029 cm"<1>, 3011 cm"<1>, 2909 cm-<1>, 2888 cm"<1>, 1245 cm"<1>, 824 cm"<1>, 747 cm"<1>717 cm"<1>og 194 cm"<1>.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge kravene 1-8,karakterisertved attrans-5-klor-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-metyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oksepino [4,5-c] pyrrol (Z) -2-butendioat krystalliseres fra en etanol / vann-blanding.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9karakterisert vedat etanol / vann-blandingen er 9 : 1 i volumandelen.
11. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel eksipiens og trans-5-klor-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-metyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oksepino [4,5-c] pyrrol (Z) -2-butendioat i ortorombisk krystallform.
12. Anvendelse av trans-5-klor-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-metyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oksepino [4,5-c] pyrrol (Z) -2-butendioat i ortorombisk krystallform ved fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av mentale forstyrrelser hos et pattedyr, inkludert et menneske.
13. Anvendelse av trans-5-klor-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-metyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oksepino [4,5-c] pyrrol (Z) -2-butendioat ifølge kravene 1-8 ved fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av schizofreni eller bipolar lidelse.
14. Forbindelse ifølge krav 1karakterisert vedat den består i partikler med en par-tikkelstørrelsesfordeling med en D95 på 100 um eller mindre.
15. Krystallinske form ifølge krav 14,karakterisert vedat partikkelstørrelsesfordeling-en har en D95 på 50 um eller mindre.
16. Krystallinsk form ifølge krav 14,karakterisert vedat partikkelstørrelsesfordelingen har en D95 på 30 um eller mindre.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av rene polymorfe mikrokrystallinske partikler av trans-5-klor-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-metyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oksepino [4,5-c] pyrrol (Z) -2-butendioat, idet fremgangsmåten omfatter fremstilling av partikler ved mikronisering av trans-5-klor-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2-metyl-1H-dibenz [2,3: 6,7] oksepino [4,5-c] pyrrol (Z) -2-butendioat i ortorombisk krystallform.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05102742 | 2005-04-07 | ||
| EP05102969 | 2005-04-14 | ||
| PCT/EP2006/061408 WO2006106135A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-04-06 | Crystal form of asenapine maleate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20075142L NO20075142L (no) | 2007-11-05 |
| NO340520B1 true NO340520B1 (no) | 2017-05-02 |
Family
ID=36617328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20075142A NO340520B1 (no) | 2005-04-07 | 2007-10-10 | Krystallform av asenapinmaleat, fremgangsmåte for fremstilling av slike, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1710245B1 (no) |
| JP (1) | JP5058151B2 (no) |
| KR (1) | KR101422843B1 (no) |
| AR (1) | AR056306A1 (no) |
| AT (2) | ATE418556T1 (no) |
| AU (1) | AU2006231617B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0609741A8 (no) |
| CA (1) | CA2603509C (no) |
| CY (2) | CY1106902T1 (no) |
| DE (2) | DE602006000080T2 (no) |
| DK (2) | DK1710245T3 (no) |
| DO (1) | DOP2006000082A (no) |
| ES (2) | ES2318742T3 (no) |
| GT (1) | GT200600135A (no) |
| HN (1) | HN2006014095A (no) |
| HR (1) | HRP20070429T3 (no) |
| IL (1) | IL186355A (no) |
| MX (1) | MX2007012445A (no) |
| MY (1) | MY137969A (no) |
| NO (1) | NO340520B1 (no) |
| NZ (1) | NZ562124A (no) |
| PE (1) | PE20061311A1 (no) |
| PL (2) | PL1917267T3 (no) |
| PT (2) | PT1917267E (no) |
| RS (1) | RS50532B (no) |
| RU (1) | RU2405786C2 (no) |
| SI (2) | SI1710245T1 (no) |
| SV (1) | SV2006002473A (no) |
| TW (1) | TWI364423B (no) |
| UY (1) | UY29459A1 (no) |
| WO (1) | WO2006106135A1 (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200831514A (en) * | 2006-10-06 | 2008-08-01 | Organon Nv | Amorphous asenapine and processes for preparing same |
| US8658687B2 (en) * | 2009-06-24 | 2014-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Injectable formulations containing asenapine and method of treatment using same |
| US8779161B2 (en) | 2010-06-18 | 2014-07-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Asenapine maleate |
| WO2012066565A2 (en) * | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Cadila Healthcare Limited | Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof |
| EP2468750A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-27 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation |
| WO2012123325A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Medichem S.A. | NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID |
| ITMI20110734A1 (it) * | 2011-05-02 | 2012-11-03 | Olon Spa | Sali cristallini di asenapina |
| EP2524920A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel Crystalline Asenapine Hydrochloride Salt Forms |
| EP2524919A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids |
| EP2524921A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sandoz AG | Novel Crystalline Salts of Asenapine |
| JP6014656B2 (ja) * | 2011-05-18 | 2016-10-25 | ラビラトリオス レスビ エス エレ | 化合物の多形体 |
| US9533994B2 (en) | 2011-05-18 | 2017-01-03 | Laboratorios Lesvi S.L. | Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution |
| EP2572703A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-27 | Hexal AG | Compressed oral dosage form for asenapine maleate |
| WO2013041604A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Sandoz Ag | Crystal form of asenapine maleate |
| TWI603748B (zh) * | 2012-07-26 | 2017-11-01 | 久光製藥股份有限公司 | Adhesive |
| ITMI20121810A1 (it) | 2012-10-24 | 2014-04-25 | Chemo Iberica Sa | Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione |
| US9597291B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-03-21 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Orally disintegrating tablet containing asenapine |
| WO2014127786A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Zentiva, K.S. | Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine |
| US10786520B2 (en) | 2015-09-02 | 2020-09-29 | Eloxx Pharmaceuticals Ltd. | Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating genetic disorders |
| EP3558276A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene |
| CN115813888A (zh) | 2016-12-20 | 2023-03-21 | 罗曼治疗系统股份公司 | 包含阿塞那平的透皮治疗系统 |
| JP2020525545A (ja) | 2017-06-26 | 2020-08-27 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する経皮治療システム |
| MX2020014286A (es) | 2018-06-20 | 2021-03-25 | Lts Lohmann Therapie Systeme Ag | Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina. |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995023600A1 (en) * | 1994-03-02 | 1995-09-08 | Akzo Nobel N.V. | Sublingual or buccal pharmaceutical composition |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
| WO1999032108A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Akzo Nobel N.V. | Org-5222 in the treatment of depression |
| TWI327915B (en) * | 2003-06-12 | 2010-08-01 | Organon Nv | Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight |
-
2006
- 2006-04-06 RU RU2007141198/04A patent/RU2405786C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-04-06 DE DE602006000080T patent/DE602006000080T2/de active Active
- 2006-04-06 CA CA2603509A patent/CA2603509C/en active Active
- 2006-04-06 MY MYPI20061554A patent/MY137969A/en unknown
- 2006-04-06 AU AU2006231617A patent/AU2006231617B2/en active Active
- 2006-04-06 UY UY29459A patent/UY29459A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-06 RS RSP-2007/0436A patent/RS50532B/sr unknown
- 2006-04-06 SI SI200630006T patent/SI1710245T1/sl unknown
- 2006-04-06 ES ES06725622T patent/ES2318742T3/es active Active
- 2006-04-06 AT AT06725622T patent/ATE418556T1/de active
- 2006-04-06 DK DK06112332T patent/DK1710245T3/da active
- 2006-04-06 PT PT06725622T patent/PT1917267E/pt unknown
- 2006-04-06 WO PCT/EP2006/061408 patent/WO2006106135A1/en active Application Filing
- 2006-04-06 JP JP2008504776A patent/JP5058151B2/ja active Active
- 2006-04-06 NZ NZ562124A patent/NZ562124A/en unknown
- 2006-04-06 MX MX2007012445A patent/MX2007012445A/es active IP Right Grant
- 2006-04-06 DO DO2006P000082A patent/DOP2006000082A/es unknown
- 2006-04-06 PL PL06725622T patent/PL1917267T3/pl unknown
- 2006-04-06 TW TW095112187A patent/TWI364423B/zh active
- 2006-04-06 AR ARP060101358A patent/AR056306A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-06 GT GT200600135A patent/GT200600135A/es unknown
- 2006-04-06 KR KR1020077025428A patent/KR101422843B1/ko active IP Right Grant
- 2006-04-06 BR BRPI0609741A patent/BRPI0609741A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-06 SI SI200630190T patent/SI1917267T1/sl unknown
- 2006-04-06 EP EP06112332A patent/EP1710245B1/en active Active
- 2006-04-06 DE DE602006004463T patent/DE602006004463D1/de active Active
- 2006-04-06 AT AT06112332T patent/ATE370954T1/de active
- 2006-04-06 ES ES06112332T patent/ES2293626T3/es active Active
- 2006-04-06 PE PE2006000377A patent/PE20061311A1/es active IP Right Grant
- 2006-04-06 SV SV2006002473A patent/SV2006002473A/es unknown
- 2006-04-06 HN HN2006014095A patent/HN2006014095A/es unknown
- 2006-04-06 EP EP06725622A patent/EP1917267B1/en active Active
- 2006-04-06 DK DK06725622T patent/DK1917267T3/da active
- 2006-04-06 PT PT06112332T patent/PT1710245E/pt unknown
- 2006-04-06 PL PL06112332T patent/PL1710245T3/pl unknown
-
2007
- 2007-09-19 HR HR20070429T patent/HRP20070429T3/xx unknown
- 2007-10-02 CY CY20071101258T patent/CY1106902T1/el unknown
- 2007-10-07 IL IL186355A patent/IL186355A/en active IP Right Grant
- 2007-10-10 NO NO20075142A patent/NO340520B1/no unknown
-
2009
- 2009-01-30 CY CY20091100111T patent/CY1108742T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995023600A1 (en) * | 1994-03-02 | 1995-09-08 | Akzo Nobel N.V. | Sublingual or buccal pharmaceutical composition |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FUNKE C W ET AL: "PHYSICO-CHEMICAL PROPERTIES AND STABILITY OF TRANS-5-CHLORO-2- METHYL-2,3,3A, 12B-TETRAHYDRO-1H-DIBENZ-2,3:6,70 OXEPINO-4,5-C) PYRROLIDINE MALEATE" ARZNEIMITTEL FORSCHUNG. DRUG RESEARCH, ECV EDITIO CANTOR VERLAG, AULENDORF, DE, vol. 40, no. 5, 1 May 1990 (1990-05-01), side 536-539, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO340520B1 (no) | Krystallform av asenapinmaleat, fremgangsmåte for fremstilling av slike, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom | |
| US7741358B2 (en) | Crystal form of asenapine maleate | |
| USRE48825E1 (en) | 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone toluenesulfonic acid salt crystal forms | |
| CN1861604B (zh) | 阿色纳品马来酸盐的晶型 | |
| WO2012123325A1 (en) | NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID | |
| IL267464B2 (en) | Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s-4-(difluoromethyl)-2-oxoxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][ 1,4]oxazepine-9-yl)amino)propanamide and methods of production | |
| US20020173648A1 (en) | Novel polymorphic forms of cipamfylline | |
| US7435738B2 (en) | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate) | |
| AU2004265104A1 (en) | Stable polymorph of bifeprunox mesilate | |
| WO2011039670A1 (en) | Novel forms of (2,8-dimethyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b] indole) | |
| CN116041323A (zh) | Sigma-1受体激动剂的酸式盐、其晶型及其制备方法和应用 | |
| WO2010123441A1 (en) | Crystalline form of 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n-propylcinnoline-3- carboxamide hydrogen sulphate, for treatment of anxiety disorders | |
| KR20060073939A (ko) | 비페프루녹스메실레이트(7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3ｈ)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트)의 안정한 결정질형태 |