TWI364423B - Crystal form of asenapine maleate - Google Patents
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Description
(3) 1364423 小者。 * 如本揭示內容從頭到尾所用者，術語d95意指95%的粒 子（以體積計算）小於或等於所示尺寸。 藥用物質的更小粒子可經由微粉化而達到。不過，微 粉化程序的結果在對單斜晶型晶體施加此一程序時顯然爲 非常不可預測者。微粉化之後對晶體的分析揭露出除了在 起始物中已知的單斜晶型之外，還含有第二種多形體（斜 φ 方晶型L )"在甩單斜晶型起始微粉化之後，得到罕斜晶 型、斜方晶型、或多種多形體的混合物。即使從相同批的 單斜晶型阿仙能盼順丁烯二酸鹽採取起始物，微粉化也會 導致不能複現的產品（參閱實施例9和10)。此外，經由 單斜晶型阿仙能盼順丁烯二酸鹽的微粉化不能得到具有高 多形體純度的藥用物質。 通常有需要製備具有均勻且明確組成物的治療藥劑。 若使用多種多形體形式的混合物作爲藥劑，會伴隨著與使 鲁 用純多形體形式時相比之下的缺陷。晶體結構的差異可能 導致物理化學參數上的差異’諸如在穩定性、溶解速率、 生物利用率、和類似者。因此，一化合物的多種多形體形 式之混合物時常具有與構成該混合物的純形式不同之物理 化學數。此點爲更重要者，因爲在實用中難以使每一批_ 化合物的多種多形體之混合物製得在其組成上都相同。由 於此等差異的結果’時常不宜於在典型地需要只用到—種 多形體的藥劑中摻入一化合物的多種多形體之混合物。
-6 - (4) 1364423 【發明內容】 本發明提供一種阿仙能盼順丁稀二酸鹽的斜方晶型， 其可透過特別的結晶化技術之使用而製成高度純形式β再 者’未硏粉過的斜方晶型具有比未經硏粉的單斜晶型阿仙 目1盼順丁稀一酸鹽相對較小的粒子尺寸（以d95爲基準） 。再者’業經發現者’斜方晶型阿仙能盼順丁稀二酸鹽的 微粉化可再製地導致斜方晶型的微晶阿仙能盼順丁烯二酸 JXSL· 因此’本發明的一方面提供斜方晶型的阿仙能盼順丁 烯二酸鹽’其分別包含10%或更少的另—種晶型，5%或更 少的另一種晶型，或不可偵測量的另一種晶型。 本發明另一方面提供一種微晶阿仙能盼順丁烯二酸鹽 的斜方晶型。此處，術語“微晶”意指該晶型包含具有.由30 微米或更小的d95所示性的尺寸分布之粒子。 本發明又另一方面提供一種製備阿仙能盼順丁烯二酸 • 鹽斜方晶型之方法。該方法包括經由從含有溶解阿仙能盼 順丁烯二酸鹽的乙醇/水混合物冷卻而結晶化出阿仙能盼 順丁烯二酸鹽。該混合物較佳者爲9: 1 v/v乙醇/水。隨意 地，在可取得斜方晶型的晶體時，可用此晶體接種阿仙能 盼順丁烯二酸鹽在乙醇/水混合物中的溶液。結晶化的材 料可進一步解聚集或篩分以移除微晶體集團。 根據本發明製成的結晶阿仙能盼順丁烯二酸鹽爲一種 特別的多形體形式，具有在138-142 °C範圍內之熔點。 本發明斜方晶型的晶體可經示性且因而與單斜晶型區 (5) 1364423 ♦ * 別，包括使用數種技藝中已知的分析技術諸如紅外光譜術 * 、拉曼光譜術、固態核磁共振光譜術、差示掃描熱量分析 法、X-射線粉末繞射圖樣（XRPD )和許多種別的技術。 此等技術可個別地或組合地使用。 圖1繪示出阿仙能盼順丁烯二酸鹽單斜晶型（上圖樣 )和斜方晶型（下圖樣）之XRPD圖樣。每一圖樣的特徵 在於在某些特定繞射角20値的強度譜峰。單斜晶型具有 ▲ 〇 /3=0 Α°、 Ο Π A ° . 0 Ο Π0、 Ο -3 d°、 Ο0、 Ί ^ 1。、 Ο Α 7β、 m ΛΛ v ^ · « W · A. mm W · · 26.8°、29.1° 和 30.0° 的特性譜峰，且在 9.6°、20.4°、22.0° 、23.4°、25.2°和26.8°有更特性譜峰。最特性譜峰係在9.6° 和 2 6 · 8 ° ° 斜方晶型的特性譜峰係在2-0=10.5°、15.7°、18.3°、 19.0°、20.3°、20.8°、22_2°、23.2°、25.6°及 27.5°，更特性 譜峰在 10.5。' 15.7。、18.3°、19.0。、22.2°' 23.2° 及 27.5°。 最特性譜峰在10.5°和15.7°。 φ 所示2- 0値典型地意指特定値±0.2。 斜方晶型也以其晶體學數據予以示性。經由單晶X射 線繞射所得斜方晶型和單斜晶型的晶體學數據業經相互比 較。經確定者，屬於單斜晶型的晶體結構係由空間群P2!/η 及單位晶胞中的4個分子所組成，而屬於斜方晶型的晶體 結構係由空間群Pca2 ,及單位晶胞中的8個分子所組成。該 等數據皆顯示於表la和lb中。表la中的軸長度典型地意指 特定値±〇.2A。表la中的晶胞角度典型地意指特定値±0.2° 。表lb中的原子位置（X，y，z)典型地意指彼等値±0.002 -8- (6) 1364423 表1 A :有關阿仙能盼順丁烯二酸鹽單斜晶型和斜方晶型的 單位晶胞之晶體學數據 單斜晶型 斜方晶型 空間群 Ρ2,/η Pca2 1 Z 4 8 a( A) 17.8 11.0 Λ ^ Λ X 1 . U f\ 、 KJ . Δ. c( A) 10.3 17.3 a (°) 90 90 β η 101.0 90 τ (°) 90 90 ν(Α3) 1976 3 824 Dc(gcm'3) 1.3 5 1.40
® 得自表1A和1B的晶體學數據可以用來計算阿仙能盼順 丁烯二酸鹽的單斜晶型和斜方晶型之X-射線粉末繞射圖樣 (XRPD圖樣）。此等經計算出的阿仙能盼的單斜晶型與 斜方晶型之XRPD圖樣可用來與實驗圖樣相比較。再者， 可以使用表〗a的數據進行Pawley配合以將實驗XRPD圖樣 與阿仙能盼順丁烯二酸鹽的單斜晶型和斜方晶型之晶體學 數據相比對。更且，可以使用表lb的數據進行Riet veld精 化以將實驗XRPD圖樣與阿仙能盼順丁烯二酸鹽單斜晶型 和斜方晶型的晶體學數據相比對。 -9- (7) (7)1364423
本發明斜方晶型的晶體也可用彼等的拉曼光譜予以示 性，且因而與單斜晶型區別。 圖2繪出阿仙能盼順丁烯二酸鹽單斜晶型（上光譜） 與斜方晶型（下光譜）的拉曼光譜。 -10- (8)1364423
表1 B :有關阿仙能盼順丁烯二酸鹽單斜晶型和斜方晶型的 分數原子位置之晶體學數據 單斜晶型 斜方晶型 原子 X y ζ 原子 X y Z N 0.7358 0.3853 0.1998 N 0.0882 0.1628 0.2804 C1 0.4562 0.1357 0.4683 C1 0.2828 •0.0176 -0.0076 0 0.5082 0.6250 0.2880 0 -0.1458 -0.0394 0.1668 0 0.2213 0.2168 0.4130 0 0.6740 0.2238 0.0820 0 0.2148 0.3418 0.5767 0 0.8039 0.2030 0.1658 0 0.1918 0.3674 0.0222 0 0.6810 0.2732 -0.0309 υ U.2124 αζζ» U.l/45 0 0.8217 -0.0987 C 0.6925 0.3634 0.3095 C -0.0373 -0.0366 0.1285 C 0.6283 0.4583 0.2908 C -0.0233 -0.0883 0.0727 C 0.5546 0.4192 0.3302 C 0.08133 -0.0807 0.0326 C 0.4951 0.5053 0.3174 C 0.1576 -0.0253 0.0457 C 0.5233 0.6628 0.1686 C 0.1478 0.0243 0.0979 C 0.5739 0.6068 0.1009 C 0.0479 0.0182 0.1397 C 0.6168 0.4892 0.1436 C 0.0327 0.0700 0.1998 C 0.6986 0.4912 0.1216 C 0.1111 0.1377 0.2085 C 0.8191 0.4003 0.2426 C 0.0042 0.2304 0.2844 C 0.5417 0.3050 0.3766 C 0.0412 0.0918 0.3158 C 0.4704 0.2787 0.4075 C 0.0409 0.0281 0.2624 C 0.4126 0.3625 0.3904 C -0.0561 -0.0353 0.2780 C 0.4253 0.4761 0.3477 C -0.0564 -0.0657 0.3412 C 0.4869 0.7719 0.1217 C -0.1415 -0.1239 0.3604 C 0.5008 0.8240 0.0104 C -0.2254 -0.1491 0.3134 C 0.5508 0.7718 -0.0586 C -0.2204 -0.1209 0.2504 C 0.5858 0.6647 -0.0133 C -0.1360 -0.0650 0.2325 C 0.2015 0.4272 0.3663 C 0.7791 0.2274 0.1077 C 0.2133 0.3209 0.4577 C 0.8836 0.2608 0.0697 C 0.1969 0.4327 0.2377 C 0.8897 0.2887 0.0086 C 0.2008 0.3373 0.1384 C 0.7927 0.2950 -0.0432
-11 - CC (9) 1364423 • * 毎一光譜係以在某一特定波數値（cnT1 )的強度譜峰 ’予以示性。單斜晶型具有在3070CHT1、3020cm·1、 2900cm·1 ' 287 1 cm·1、2829cm·1、1 2 5 3 cm-1、1 23 8cm·1、 849^^1^ 74301^1及711CJIT1的特性譜峰；更特性譜峰係在 3070cm·1、3 020cm.1、2 8 7 1 cm·1、849cm.1、和 711cm·1處。 最特性譜峰係在2871cm·1和849cnT1。 斜方晶型的'特性譜峰出現於3072cm·1、3 05 1 CHT1、 φ 3029cm·1、3011cm1 ' 2909cm'1 ' 2 8 8 8cm·1 ' 1245cm·1 . 824cm·1 ' 747cm·1、717cm·1、和 194cm·1，更特性譜峰係 在 3 0 5 1 cm.1、3 029cm·1、3011cm·1 ' 2 8 8 8 cm·1、824cm·1 和 7 17(:1^1。最特性譜峰係在 288 8cm·1 和 824cm·1。 上示波數値典型地意指特性値±2cm·1。 該新發現的有利性質提供本發明另一方面，呈斜方晶 型的阿仙能盼順丁烯二酸鹽在細晶體懸浮液的製備上之用 途。 φ 本發明另一方面提供藥學製劑，其包含阿仙能盼順丁 烯二酸鹽斜方晶型結合一或多種藥學上可接受的添加劑或 賦形劑。除了斜方晶型之外，也可能含有非晶態阿仙能盼 順丁烯二酸鹽。 此等藥學製劑通常採劑量單位形式諸如片劑、膠囊或 栓藥，不過也包括其他固體或乾藥學製劑。較佳的藥學製 劑呈片劑形式。片劑中除了呈斜方晶型的活性成分阿仙能 盼順丁烯二酸鹽之外，也包含某些賦形劑諸如稀釋劑、黏 合劑、助流劑和潤滑劑，彼等係用來賦予該片劑令人滿意 -12- (11) 1364423 之速度測量。圖1繪示出具晶體純性單斜晶型和斜方晶型 之XRPD光譜。 單晶結構測量。將待測晶體以惰性全氟油固定在 Lindem an η-玻璃毛細管的尖部且在旋轉陽極的Nonius KappaC CD上轉移到冷氮氣流中。該結構係以直接方法解 決（SHELX86 )且經由全矩陣最小平方技術（SHELXL-97-2 )進行F2上的精化；於精化中沒有應用觀察準則。中
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Tables for Crystallography。幾何學計算和例圖是用 PLATON實施。所有計算都是在Transtec 3.0 GHz Xeon PC 上於Debian Linux下實施。 FT-拉曼光譜係使用Bruker RFS 100/S FT-Raman光譜 儀，力口上1 064奈米Adlas DPY 421 Nd: YAG雷射，以 155 OmW最大功率及經液氮冷卻的Ge偵測器記錄。使用聚 焦光束（雷射點1〇〇微米）收集128掃描，雷射功率爲 150mW且解析度爲acnr1。 LDS法。製備一分散液，其包含（0.7毫克/毫升）卵 磷脂（用爲界面活性劑），在異辛烷中且以阿仙能盼順丁 烯二酸鹽予以飽和。攪拌該溶液整夜。隨後，將該溶液濾 過0.22微米濾器。經由稱取約30毫克阿仙能盼順丁烯二酸 鹽在一離心管中且添加2毫升的分散液體以製備樣品。於 一超音波槽（Transsonic 310)中實施樣品的超音波處理2 分鐘。隨後，使用雷射繞射（Malvern Mastersizer S，UK )分析樣品的粒子尺寸分布。粒子尺寸分布係使用 -14- (14) 1364423 • 實施例4 :批次C2 (單斜多形體）之結晶化 根據實施例2製備另一批次。
產率：10仟克=100% ( m/m )阿仙能盼順丁烯二酸鹽 DSC： 1 4 1.0 °C XRPD :合乎單斜多形體的參考資料 多形體純度：>95%單斜晶型 φ L D S所得粒子尺寸：d 9 5 <2 2 1徵米 實施例5 :批次C3 (斜方多形體）之結晶化 將根據實施例1中所述程序製備的阿仙能盼順丁烯二 酸鹽（〜3 0仟克）溶解在55 °C的57升乙醇和6.5升去礦質水 中。將溶液無塵過濾且將濾液慢慢地冷卻到20 ±5。(：。用 3 0克的Org 5 222 (多形體斜方晶型）接種該濾液且在2〇 ±5 °C冷卻48 ±6小時。收集晶體且在6(rc真中空乾燥。
φ 產率：20·06仟克=69%(m/m)阿仙能盼順丁烯二酸鹽 DSC ： 1 3 9.1 °C XRPD:合乎斜方多形體的參考資料>95 %純度 實施例6 :批次C4 (斜方多形體）之結晶化 使用28_9仟克阿仙能盼游離鹼，採用實施例5下所述 程序。 產率：20.8 8仟克=72% ( m/m )阿仙能盼順丁烯二酸鹽（1 ，斜方晶型） -17- (15) 1364423
' DSC ： 1 3 9.2 °C • XRPD :合乎斜方多形體的參考資料>9 5%純度 實施例7 :批次C5 (斜方多形體）之結晶化 使用26.9仟克阿仙能盼游離鹼，採用實施例4下所述 程序。 產率：22.85仟克=8 5% ( m/m )阿仙能盼順丁烯二酸鹽（1 _ ，必丨.七旦开丨I、 y
DSC ： 1 3 9.9 °C XRPD :合於斜方多形體的參考資料>95%純度 LDS :平均粒子尺寸〜30微米 顯微照片：最大到100微米之粒子 實施例8 :批次C6(斜方多形體）之結晶化 使用2 8 · 9仟克阿仙能盼游離鹼，採用實施例5下所述 φ 程序。
產率：24.2仟克=84% ( m/m )阿仙能盼順丁烯二酸鹽 DSC ： 1 3 9.2 °C XRPD :合於斜方多形體的參考資料>95%純度 實施例9-15:批次C1-C6微粉化而得M1-M6 將如實施例2和4-8中所述的批次C1至C6純產物在一 Chrispro MC200不銹鋼噴射磨機中，使用氮氣作爲載氣及 7巴之微粉化壓力進行微粉化。
Claims (1)
- 1364423 附件3A :第0951 12187號申請專利範圍修正本 申請專利範圍 1. —種反-5 -氯-2,3,3a，12b -四氫-2 -甲基-1H -二 [2，3:6,7]氧呼并[4,5-c]吡咯（Z) -2-丁烯二酸鹽’係 方晶型。 2. —種反-5 -氯-2,3,3a，12b -四氯-2 -甲基-1H -— Γ9 K 71莒晒#丨4.5-ηΙΠΗ:眩Γ Z) -2 -丁烧二酶鹽化合 ^ — t — · ~ t λ ·« · ,· . j *—· ·- 係呈單離之斜方晶型，其包含至少90%斜方晶型物質 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其 一使用CuKa輻射所得包括在20値爲10.5°和15.7' 譜峰之X-射線粉末繞射圖樣。 ' 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其 —使用CuKali射所得包括在20値爲10.5°、15.7、 。、19.0°、22.2°、23.2°和27.5°處的譜峰之乂-射線粉 射圖樣。 5.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其 一使用CuKa輻射所得包括在20値爲10.5°、15.7°、 °、 19.0°、 20.3° ' 20.8°、 22.2°、 23.2°、 25.6°和 27.5° 譜峰之X-射線粉末繞射圖樣。 6·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其 包括在28 8 8CHT1和824<^」値處的譜峰之拉曼光譜圖 Raman spectroscopic pattern )。 7.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其 曰修正 苯并 呈斜 苯并 物， 〇 具有 '處的 具有 18.3 末繞 具有 18.3 處的 具有 樣（ 具有 1364423 包括在 305 1 CHT1、3029cm·1、3011cm·1、2888cm·1、 824CHT1和717(:11^1½處的譜峰之拉曼光譜圖樣。 8. 根據申.請專利範圍第1或2項之化合物，其具有 包括在 3 072cm1、305 1 cm — 1、3029cm·1、3011 cm'1、 2909cm·1、2 8 8 8cm'1、1 245cm'1、824cm-1、747cm-1、 717(::^1和194CHT1値處的譜峰之拉曼光譜圖樣。 9. 一種製備根據申請專利範圍第1-8項之化合物之 方法，其特徵在於從乙醇/水混合物結晶化反-5-氯-2,3,3%121)-四氫-2-甲基-111-二苯并[2,3:6,7]氧呼并[4,5-<5] 吡咯（Ζ ) -2-丁烯二酸鹽。 10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該乙醇/ 水混合物具有9 : 1的體積比例》 1 1.—種根據申請專利範圍第 1-8項之反-5-氯-2,3,3a,12b-四氫-2-甲基-1Η-二苯并[2,3:6,7]氧呼并[4,5-c] 吡咯（Z) -2-丁烯二酸鹽在治療精神分裂症或躁鬱症（ bipolar disorder)所用藥學調合物的製備上之用途。 12. —種治療哺乳動物（包括人類）的精神障礙所用 的藥學組成物，其包含藥學上可接受的賦形劑和呈斜方晶 型的反-5-氯-2,3,3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2,3·· 6,7] 氧呼并[4,5-c]吡咯（Z ) -2-丁烯二酸鹽。
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