BRPI0609741A2 - composto, método de preparação e uso do mesmo, e, composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, MéTODO DE PREPARAçãO E USO DO MESMO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A invenção refere-se a uma forma cristalina ortorrómbica de composto (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3 ,3 a, 1 2b-tetraidro-2-metil- 1H-dibenz[2,3 :6,7]oxepino[4,5-c]pirrol, aos métodos para a preparação desta forma de cristal e às composições farmacêuticas compreendendo uma forma cristalina ortorrómbica.
Description
"COMPOSTO, MÉTODO DE PREPARAÇÃO E USO DO MESMO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA TRATARDISTÚRBIOS MENTAIS EM UM MAMÍFERO"
A invenção refere-se a uma nova forma cristalina de asenapina,aos métodos para a sua preparação e às composições farmacêuticascompreendendo a citada forma cristalina.
Asenapina é um composto para uso no tratamento de distúrbiosdo sistema nervoso central, em particular de esquizofrenia. O nome químico deasenapina é trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetraidro-lH-dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol e a sua preparação é descrita em USP No. 4.145.434.
Asenapina está sendo desenvolvida como seu sal de maleato 2.Este sal é preparado pela adição de um equivalente molar de uma soluçãoetanólica de ácido maleico em uma solução etanólica de asenapina 1, de acordocom o exemplo 1. Para purificação adicional, o maleato de asenapina 2 assimobtido, pode ser recristalizado em etanol.
Esquema 1 Cristalização de maleato de asenapina
<formula>formula see original document page 2</formula>
O perfil farmacológico de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetraidro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol, sua cinética e seumetabolismo, bem como os primeiros estudos de segurança e de eficácia emvoluntários humanos e em pacientes esquizofrênicos foram revistos por De Bôeret al. (Drugs ofthe Future 1993, 18(12), 1117-1123). Tem sido estabelecido queasenapina é um antagonista de serotonina e de dopamina muito potente comatividade antipsicótica.Funke et al. {Arzneim.-Forsch./Drug Res. 40 (1999), 536-539)têm descrito propriedades físico-químicas de maleato de maleato de asenapina.Este maleato de asenapina cristalino conhecido (forma H ou forma monoclínica)possui um ponto de fusão de 141-145°C e é tipicamente compreendido departículas cristalinas acima de 100 um em tamanho como observado emmicrografias.
Uma composição farmacêutica compreendendo maleato deasenapina para administração sublingual ou bucal foi descrita em WO95/23600. Para o desenvolvimento de uma formulação sublingual, a substânciada droga com um tamanho de partícula pequeno é desejada. Portanto, parareduzir o tamanho de partícula dos cristais, uma etapa de micronização éaplicada. Entretanto, como descrito abaixo, é difícil obter substância de drogacom pureza polimórfica alta por micronização da forma monoclínica deasenapina.
O tamanho de partícula da substância de droga influencia aspropriedades biofarmacêuticas do produto de droga. Por exemplo, o tamanho departícula da substância de droga afeta o a manufatura e a dissolução do produtode droga e conseqüentemente sua biodisponibilidade. Visto que a asenapina sedissolve na saliva o tamanho de partícula é importante. Quando partículas desubstância de droga são pequenas, demora apenas períodos de tempo curtos parase alcançarem concentrações altas. Desta perspectiva as partículas pequenas sãopreferidas. Em adição, tamanho de partícula menor tende a melhorar ahomogeneidade das misturas de pó, que pode resultar em uniformidademelhorada dos conteúdos do produto de droga. Para maleato de asenapina, otamanho de partícula, em termos de d95, é preferivelmente de cerca de 100 umou menor, com maior preferência de cerca de 50 um ou menor, e maispreferivelmente de cerca de 30 um ou menor. Como usado em toda estadescrição, o termo d95 significa que 95% das partículas (baseado em volume)são menores do que ou iguais ao tamanho indicado.Partículas menores de substância de droga podem ser obtidas pormicronização. O resultado do processo de micronização, contudo, pareceu sermuito imprevisível quando os cristais da forma monoclínica foram submetidos aum tal processo. Análises dos cristais após micronização revelaram a presençade uma segunda forma polimorfa (forma ortorrômbica L) em adição à formamonoclínica conhecida no material inicial. Quer a forma monoclínica, quer aforma ortorrômbica ou uma mistura de formas polimorfas foi obtida apósmicronização partindo da forma monoclínica. Até mesmo quando o material foiobtido da mesma batelada de forma monoclínica de maleato de asenapina,micronização resultou em produto que não foi reproduzível (veja exemplos 9 e10). Em adição, substância de droga com forma polimorfa alta não pôde serobtida por micronização da forma monoclínica de maleato de asenapina.
É geralmente desejável preparar agentes terapêuticos decomposição uniforme e definida. Se uma mistura de formas polimórficas forusada como um medicamento grandes desvantagens estão associadas com amesma em comparação com uma forma polimórfica pura. A diferença naestrutura cristalina pode acarretar diferenças em parâmetros físico-químicos taiscomo estabilidade, velocidade de dissolução, biodisponibilidade, e semelhante.Como conseqüência, uma mistura de formas polimórficas de um compostofreqüentemente possui parâmetros físico-químicos diferentes dos das formaspuras que compreendem a mistura. Isto é o mais importante para tornar cadabatelada de uma mistura de formas polimorfas de um composto mutuamenteidênticas com respeito à sua composição. Como uma conseqüência destasdiferenças, é muitas vezes indesejável incorporar uma mistura de formaspolimorfas de um composto em medicamentos que tipicamente demandam queapenas uma das formas polimorfas seja usada.
A presente invenção proporciona uma forma ortorrômbica demaleato de asenapina, que por intermédio do uso de uma técnica decristalização especial, pode ser preparada em uma forma elevadamente pura.Além disso, a forma ortorrômbica não-cominuída possui um tamanho departícula comparativamente menor - (baseado em d95) do que o da formamonoclínica não-cominuída de maleato de asenapina. Em adição, tem sidoverificado que a micronização da forma ortorrômbica de maleato de asenapinaresulta reprodutivamente em maleato de asenapina microcristalina da formaortorrômbica.
Assim um aspecto da invenção proporciona uma forma cristalinaortorrômbica de maleato de asenapina, que contém 10% ou menos de outraforma cristalina, 5% ou menos de outra forma cristalina, ou nenhumaquantidade detectável de outra forma cristalina, respectivamente.
Outro aspecto da invenção proporciona uma forma cristalinaortorrômbica de maleato de asenapina que é microcristalina. Aqui o termo"microcristalina" significa que a forma compreende partículas possuindo umadistribuição de tamanhos caracterizada por um d95 de 30 um ou menor.
Ainda outro aspecto da invenção proporciona um processo para apreparação da forma cristalina ortorrômbica de maleato de asenapina. Oprocesso compreende a cristalização de maleato de asenapina por esfriamentode uma mistura de etanol/água contendo maleato de asenapina dissolvido. Amistura preferivelmente é 9:1 v/v de etanol/água. Opcionalmente, quandocristais da forma ortorrômbica estão disponíveis, uma solução de maleato deasenapina na mistura de etanol/água pode ser semeada com tais cristais. Omaterial cristalizado pode ser adicionalmente desagregado ou peneirado pararemover os agrupamentos de microcristais.
O maleato de asenapina cristalino preparado de acordo com ainvenção é uma forma polimórfica particular, que possui um ponto de fusãodentro da faixa de 138-142 °C.
O cristão da forma ortorrômbica da presente invenção pode sercaracterizado, e assim distinguido da forma monoclínica, por várias técnicasanalíticas conhecidas na técnica tais como Espectroscopia no Infravermelho,Espectroscopia Raman, Espectroscopia de Ressonância Nuclear Magnética noEstado Sólido, Calorimetria Diferencial de Varredura, Padrões de Difração deRaios-X em Pó (XPRD) e muitas outras. Tais técnicas podem ser aplicadasindividualmente ou em combinação.
Figura 1 mostra os padrões de XRPD para a forma monoclínica(padrão superior) e a forma ortorrômbica (padrão inferior) de maleato deasenapina. Cada um destes padrões é caracterizado pelos picos de intensidadeem certos valores específicos do ângulo de difração 2-teta (9). A formamonoclínica possui picos característicos em 2-teta = 9,6°, 20,4°, 22,0°, 23,4°,25,2°, 26,1°, 26,7°, 26,8 , 29,1° e 30,0°, com os picos mais característicos sendoem 9,6°, 20,4°, 22,0°, 23,4°, 25,2° e 26,8°. Os picos muito mais característicosestão em 9,6° e 26,8°.
A forma ortorrômbica é caracterizada por picos em 2-teta =10,5°, 15,7°, 18,3°, 19,0°, 20,3°, 20,8°, 22,2°, 23,2°, 25,6° e 27,5°, com picosmais característicos sendo em 10,5°, 15,7°, 18,3°, 19,0°, 22,2°, 23,2° e 27,5°. Ospicos muito mais característicos estão eml0,5° e 15,7°.
Um valor de 2-teta é como tipicamente indicado significa aquelevalor específico ± 0,2.
A forma ortorrômbica também podem ser caracterizadas por seusdados cristalográficos. Os dados cristalográficos da forma ortorrômbica e daforma monoclínica obtidos por difração de raios-X de cristal único têm sidocomparados uns com os outros. Foi estabelecido que a estrutura cristalinapertencendo à forma monoclínica consiste do grupo espacial P2!/n e 4moléculas na célula unitária, enquanto que a estrutura cristalina pertencente àforma ortorrômbica consiste do grupo espacial Pca2! e 8 moléculas na célulaunitária. Os dados são mostrados nas Tabelas la e lb. Um comprimento de eixona Tabela la tipicamente significa aquela valor específico ± 0,02 nm. Umângulo de célula na Tabela la tipicamente significa aquele valor ± 0,2°. Umaposição atômica (x, y, z) um Tabela lb tipicamente significa aqueles valores ±0,002.
Tabela lA:Dados cristalográficos referentes às células unitárias de formamonoclínica e de forma ortorrômbica de maleato de asenapina
<table>table see original document page 7</column></row><table>
Os dados cristalográficos das Tabelas IA e 1B podem ser usadospara calcular padrões de difração de raios-X em pó (padrões de XRPD) daforma monoclínica e da forma ortorrômbica de maleato de asenapina. Estespadrões de XRPD calculados de forma monoclínica e de forma ortorrômbica demaleato de asenapina podem ser usados para comparar com padrõesexperimentais. Além disso, os dados da Tabela la podem ser usados para umajuste de Pawley para comparar padrões de XRPD experimentais com dadoscristalográficos da forma monoclínica e da forma ortorrômbica de maleato deasenapina. Ainda mais, os dados da Tabela lb podem ser usados para umRefinamento de Rietveld para comparar padrões de XRPD experimentais dadoscristalográficos da forma monoclínica e da forma ortorrômbica de maleato deasenapina.
O cristal da forma ortorrômbica da presente invenção tambémpode ser caracterizado, e portanto distinguido da forma monoclínica, porespectros Raman.
Figura 2 mostra espectros Raman para a forma monoclínica(espectro superior) e a forma ortorrômbica (espectro inferior) de maleato deasenapina.
Tabela 1B: Dados cristalográficos referentes às posições atômicasfracionárias de forma monoclínica e de forma ortorrombica de maleato deasenapina
<table>table see original document page 8</column></row><table>
Cada um dos espectros é caracterizado por picos de intensidadeem certos valores específicos de número de onda (cm"1). A forma monoclínicapossui picos característicos em 3070 cm"1, 3020 cm"1, 2900 cm"1, 2871 cm"1,2829 cm'1, 1253 cm"1, 1238 cm"1, 849 cm"1, 743 cm"1 e 711 cm"1, com os picosmais característicos estando em 3070 cm"1, 3020 cm"1, 2871 cm -1, 849 cm"1 e711 cm"1. Os picos muito mais característicos estão em 2871 cm"1 e 849 cm"1.
A forma ortorrombica é caracterizada por picos em 3072 cm"1,3051 cm"1, 3029 cm"1, 3011 cm'1, 2909 cm"1, 2888 cm"1, 1245 cm"1, 824 cm"1,747 cm"1, 717 cm"1 e 194 cm"1, com os picos mais característicos estando em3051 cm"1, 3029 cm"1, 3011 cm"1, 2888 cm"1, 824 cm"1 e 717 cm"1. Os picosmuito mais característicos estão em 2888 cm"1 e 824 cm"1.
Um valor de número de onda como indicado acima tipicamentesignifica aquele valor específico ± 2 cm"1.
A propriedade vantajosa recém-descoberta proporciona como umoutro aspecto da invenção o uso de maleato de asenapina na forma ortorrômbicapara a preparação de suspensões de cristais finos.
Um outro aspecto da invenção proporciona preparaçõesfarmacêuticas compreendendo a forma cristalina ortorrômbica de maleato deasenapina em associação com um ou mais excipientes ou aditivosfarmaceuticamente aceitáveis. Em adição à forma cristalina ortorrômbica,maleato de asenapina amorfo pode estar presente.
Tais preparações farmacêuticas geralmente tomam a forma deuma unidade de dosagem tal como um tablete, uma cápsula ou um supositório,ácido metano-sulfônico outras preparações farmacêuticas secas ou sólidas estãoincluídas. Uma preparação farmacêutica preferida está na forma de um tablete.Um tablete pode conter certos excipientes em adição ao princípio ativo maleatode asenapina na forma cristalina ortorrômbica tais como diluentes, aglutinantes,agentes de deslizamento e lubrificantes, que servem para proporcionarcaracterísticas de processamento e de compressão satisfatórias ao tablete, bemcomo agentes desintegrantes e aromatizantes, que dão características físicasdesejáveis adicionais ao tablete acabado.
Métodos para preparar tais unidades de dosagem são bemconhecidos, por exemplo de acordo com técnicas padrão como aquelas descritasna referência padrão, Gennaro et ai., "Remington's Pharmaceutical Sciences",(18* ed., Mack Publishing Company, 1990, especialmente "Part 8:Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture").
Uma unidade de dosagem de maleato de asenapina, adequadapara o tratamento de distúrbios mentais tais como psicose, distúrbios bipolares eesquizofrenia pode conter de cerca de 0,005 a 500 mg de ingrediente ativo. Umaunidade de dosagem preferida pode conter 1-50 mg de maleato de asenapina naforma cristalina ortorrômbica.
Breve descrição das figuras
Figura 1 mostra padrões de XRPD da forma monoclínica(superior) e da forma ortorrômbica (inferior) de (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2-metil-23,3a,12b-tetraidro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrolmedidos em reflexão.
Figura 2 mostra espectros Raman da forma monoclínica(superior) e da forma ortorrômbica (inferior) de (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetraidro-lH-dibenz[2,3:6,7]- oxepino[4,5-c]pirrol.
A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.
Exemplos
Métodos gerais
Espectros de difração de raios-X em pó (XRPD) foramobtidos em um difractômetro XPert pro Panalytical Reflection em umaconfiguração de Bragg-Brantano, radiação Cu-Ka, ajustes de 45 kV e 40 mAjuntamente com um detector X'celerator. As fendas usadas: fenda anti-espalhamento Io, fenda de divergência 1/2°, fendas soller 0,02 rad. Condiçõesde medição: faixa de varredura 5 - 40° 2- teta, tamanho de degrau 0,0167° 2-teta. As amostras foram medidas em um disco de amostra rotativo de Si comuma velocidade de 15 rpm. Os espectros de XRPD da forma monoclínicacristalina pura e da forma ortorrômbica pura são mostrados na Figura 1.
Medições de estrutura cristalina única. Os cristais medidosforam fixados com perfluoro-óleo inerte na ponta de um capilar de vidroLindemann e transferidos para dentro da corrente de nitrogênio frio em umNonius KappaCCD no modo rotativo. As estruturas foram solucionadas pormétodos diretos (SHELX86) e refinamentos em F2 foram realizados portécnicas de mínimos quadrados de matriz completa (SHELXL-97-2); critériosde observação não foram aplicados durante refinamento. Correções de dispersãoanômala e fatores de espalhamento de átomo neutro foram obtidos de"International Tables for Crystallography". Ilustrações e cálculos geométricosforam realizados com PLATON. Todos os cálculos foram realizados em umTranstec 3,0 GHz Xeon PC sob Debian Linux.
Os espectros FT-Raman registrados usando um espectrômetroFT-Raman Bruker RFS 100/S equipado com um laser Adias DPY 421 Nd:YAGde 1064 nm com uma potência máxima de 1550 mW e um detector de Geesfriado com nitrogênio líquido. Para cada amostra, 128 varreduras foramcoletadas usando um feixe focado (ponto de laser de 100 um), uma potência delaser de 150 mW e uma resolução de 2 cm"1.
Método LDS. Um líquido de dispersão tem sido preparadoconsistindo de lecitina (0,7 mg/mL) (usada como um tensoativo) em iso-octanosaturado com maleato de asenapina. A solução é agitada durante a noite.Subseqüentemente a solução é filtrada sobre um filtro de 0,22 um. As amostrasforam preparadas por pesagem de aproximadamente 30 mg de maleato deasenapina em um tubo centrífugo e adição de 2 mL do líquido de dispersão.Tratamento ultra-sônico das amostras foi realizado por 2 minutos em um banhoultra-sônico (Transsonic 310). Subseqüentemente, a distribuição de tamanhos departícula da amostra foi analisada usando difração de laser (MalvernMastersizer S, UK). A distribuição de tamanhos de partícula tem sido calculadausando o algoritmo de Fraunhofer.
Método DSC. Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) temsido usada para a determinação do ponto de fusão (temperatura inicial em °C) demaleato de asenapina. O equipamento de DSC continha uma célula de mediçãobaseada em princípio de fluxo de calor com um sensor cerâmico e umequipamento de forno que pode ser usado na faixa de temperatura de 0°C a300°C. A velocidade de aquecimento esteve pelo menos dentro da faixa de 1-20°C/min. Gás de purga foi nitrogênio (N2) com um fluxo controlado de 50mL/min. Substância de droga maleato de asenapina (2-5 mg) foi acuradamentepesada em um cadinho de alumínio de amostra. A velocidade de aquecimentoaplicada foi de 5°C/min e o programa de temperatura foi linear de 0-250°C.
Exemplo 1: Síntese de maleato de asenapina a partir de asenapina e ácidomaleico
O composto (1) como base livre, trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetraidro-2-metil-lH-dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c] pirrol (30 kg), foidissolvido em 60 L de etanol e evaporado em vácuo a 65°C. Etanol (90 L) foiadicionado no resíduo e 1,8 kg de carvão foram adicionados na solução a 60°C.Agitação foi continuada por 30 minutos a 60°C e a solução foi filtrada até ficarlivre de pó sobre um auxiliar de filtração. O auxiliar de filtração foi lavado com30 L de etanol de 60°C. A 60°C, uma solução de 3,5 kg de ácido maleico em 90L de etanol foi adicionada nos filtrados combinados e agitação foi continuadapor 30 minutos. A mistura reacional foi esfriada para 20°C e agitada por 2horas. A mistura reacional foi então esfriada para -10°C (± 2°C), agitada por 2horas e os cristais foram filtrados. Os cristais foram lavados com 5 L de etanol(-10°C) e colhidos. Os cristais úmidos são diretamente usados na recristalizaçãoque é descrita nos exemplos 2-8.
Exemplo 2: Cristalização de batelada Cl (forma polimorfa monoclínica)
Maleato de asenapina (10 kg) preparado de acordo com oprocedimento descrito em exemplo 1 foi dissolvido em 24 L de etanol emtemperatura de ebulição. Após esfriamento a 20°C a solução foi agitada por 1hora e esfriada para -10°C (± 2°C). Agitação foi continuada por 2 horas, oscristais foram colhidos e lavados duas vezes com 3,5 L de etanol frio (-10°C). Operfil de impureza do produto foi determinado por análise por GLC. Os cristaisforam secos em vácuo a 60°C.
Rendimento: 10 kg = 100 % (m/m) de (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetraidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c] pirrol (1:1)(maleato de asenapina 2).
DSC: 140,6°CXRPD: corresponde à referência da forma polimorfa monoclínica.Pureza polimórfica: -90% de forma monoclínica e 10% de forma ortorrômbica.
Tamanho de partícula por LDS: d95< 199 um
Exemplo 3: Cristalização de forma ortorrômbica
Maleato de asenapina (260 g) como preparado de acordo com oexemplo 1 foi dissolvido em uma mistura de etanol (480 mL) e água (50 mL)por aquecimento para 57°C. Então a solução foi lentamente permitida esfriar e acristalização iniciou. Após agitação por 72 horas a mistura reacional foi esfriadapara -10°C e agitada por outras horas. Então os cristais foram colhidos porfiltração. Isto proporcionou forma ortorrômbica de maleato de asenapina (224 g,86%).
XRPD: >95% de forma ortorrômbica
Exemplo 4: Cristalização de batelada C2 (forma polimorfa monoclínica)
Outra batelada foi preparada de acordo com o exemplo 2.Rendimento: 10 kg = 100 % (m/m) de maleato de asenapina.
DSC: 141,0°C
XRPD: corresponde à referência de forma polimorfa monoclínica.
Pureza polimórfica: >95% de forma monoclínica.
Tamanho de partícula por LDS: d95< 221 um
Exemplo 5: Cristalização de batelada C3 (forma polimorfa ortorrômbica)
Maleato de asenapina (-30 kg) preparado de acordo com oprocedimento descrito no exemplo 1, foi dissolvido em 57 L de etanol e 6,5 Lde água desmineralizada a 55°C. A solução foi filtrada para ficar livre de pó e ofiltrado foi esfriado lentamente para 20°C ± 5°C. O filtrado foi semeado com 30g de Org 5222 (forma polimórfica ortorrômbica) e esfriada por 48 horas ± 6horas a 20°C ± 5°C. Os cristais foram colhidos e secos em vácuo a 60°C.
Rendimento: 20,06 kg = 69 % (m/m) de maleato de asenapina.
DSC: 139,1°C
XRPD: corresponde à referência da forma polimorfa ortorrômbica >95% pura.Exemplo 6: Cristalização de batelada C4 (forma polimorfa ortorrômbica)
O procedimento foi como descrito sob o exemplo 5 com 28,9 kgde base livre asenapina.
Rendimento: 20,88 kg = 72 % (m/m) de maleato de asenapina (1, forma ortorrômbica).DSC: 139,2°C
XRPD: corresponde à referência da forma ortorrômbica >95% pura
Exemplo 7: Cristalização de batelada C5 (forma polimorfa ortorrômbica)
O procedimento foi como descrito sob exemplo 4 com 26,9 kgde base livre asenapina.
Rendimento: 22,85 kg = 85 % (m/m) de maleato de asenapina (1, formaortorrômbica).
DSC: 139,9°C
XRPD: corresponde à referência da forma polimorfa ortorrômbica >95% pura.
LDS: tamanho médio de partícula -30 um
Figura microscópica: partícula até 100 um
Exemplo 8: Cristalização de batelada C6 (forma polimorfa ortorrômbica)
O procedimento foi como descrito sob exemplo 5 com 28,9 kgde base livre asenapina.
Rendimento: 24,2 kg = 84 % (m/m) de maleato de asenapina.
DSC: 139,2°C
XRPD: corresponde à referência da forma polimorfa ortorrômbica >95% pura.
Exemplos 9-15: Micronização de bateladas C1-C6 para dar M1-M6
Os produtos puros das bateladas Cl a C6 como descritos emexemplos 2, e 4-8 foram micronizados em um Moinho de Jato de aço inoxidávelChrispro MC200, usando nitrogênio como o gás carreador e um pressão demicronização de 700 kPa.
Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Foi demonstrado que a micronização de cristais de maleato deasenapina da forma polimorfa ortorrômbica ocorre consistentemente comretenção da forma polimorfa. Isto é evidenciado pelos resultados damicronização das bateladas C3-C5, que forneceu as bateladas micronizadas M4,M5, M6, e M7 (exemplos 12-15). As bateladas micronizadas M4-M7 foramtodas caracterizadas como a forma polimorfa ortorrômbica com uma partículapequena i.e.: d95<30 um, como é mostrado na Tabela 1. Em adição, a purezapolimórfica do produto é muito alta (>95% de forma ortorrômbica) visto que aforma polimorfa ortorrômbica não pôde ser detectada por XRPD.
Exemplo 16: Composição farmacêutica
Princípio
Maleato de asenapina da forma ortorrômbica foi misturado emuma matriz de gelatina / manitol e dosado por peso em bolsas pré-formadas. Amatriz foi congelada dentro das bolsas pela passagem através de um túnel decongelamento. Os tabletes congelados foram então secos por sublimação dogelo em um secador por congelamento.
Procedimento de manufatura
2000 g de gelatina e 1500 g manitol foram dispersados em 45,01kg de água purificada, mantendo agitação e aquecimento em um misturador avácuo. Após dissolução a matriz foi filtrada, 1406 g de forma ortorrômbica de(Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetraidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol foram adicionados e misturados. A misturafoi dispensada usando bombas dosadoras para dentro de bolsas de bolhas pré-formadas. (250 mg em cada bolsa). As bolsas cheias foram congeladas pelapassagem através de um túnel de congelamento de nitrogênio líquido. Ostabletes congelados foram secos em um secador por congelamento usando umciclo de secagem pré-programado. Cada bolsa continha uma dosagem unitáriafarmacêutica compreendendo 7,03 mg de Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetraidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol, 10,0 mgde gelatina e 7,5 mg de manitol.Exemplo 17: Recristalização para obter a forma ortorrômbica
Forma monoclínica de maleato de asenapina bruto (20 kg) foidissolvida em acetona (87,6 kg) e aquecida para 55°C. A solução foi passadaatravés de um filtro para remover materiais não dissolvidos. Heptano (25,5 kg)foi adicionado e a temperatura foi retornada para 55°C. Cristais semente deforma ortorrômbica de maleato de asenapina (aproximadamente 100 g) foramadicionados e agitados por 1 hora. Depois heptano (62,8 kg) foi adicionado emuma velocidade constante durante 2 horas. Após agitação da mistura a 57°C porhoras, a temperatura foi trazida para 10°C durante 6 horas. Maleato deasenapina foi isolado por filtração e lavado com uma mistura 1:1 de acetona eheptano (30 kg) esfriada para 10°C. O material foi depois seco. O rendimentofoi de 90-96%. Análise por XPRD mostrou que foi obtida >95% de formaortorrômbica.Tabela 2 Micronização de maleato de asenapina
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Claims (13)
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser (Z)-2-butenodioatode trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetraidro-2-metil-lH-dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c] pirrol ortorrômbico.
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser (Z)-2-butenodioatode trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetraidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c] pirrol, em que o composto está em uma forma cristalina ortorrômbica quecontém 10% ou menos de outra forma cristalina, 5% ou menos de outra formacristalina, ou nenhuma quantidade detectável de outra forma cristalina.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de apresentar um padrão de difração de raios-X em pócom radiação CuKa com picos em valores de 2-teta (29) de 10,5° e 15,7°.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de apresentar um padrão de difração de raios-X em pócom radiação CuKa com picos em valores de 2-teta (29) de 10,5°, 15,7°,-18,3°, 19,0°, 22,2°, 23,2°e 27,5°.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2caracterizado pelo fato de apresentar um padrão de difração de raios-X em pócom radiação CuKa com picos em valores de 2-teta (29) de 10,5°, 15,7°,-18,3°, 19,0°, 20,3°, 20,8°, 22,2°, 23,2°, 25,6° e 27,5°.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de apresentar um padrão espectroscópico Raman compicos em valores de 2888 cm"1 e 824 cm"1.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de apresentar um padrão espectroscópico Raman compicos em valores de 3051 cm"1, 3029 cm"1, 3011 cm"1, 2888 cm'1, 824 cm"1 e-717 cm"1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de apresentar um padrão espectroscópico Raman compicos em valores de 3072 cm"1, 3051 cm"1, 3029 cm"1, 3011 cm"1, 2909 cm"1,-2888 cm"1, 1245 cm"1, 824 cm"1, 747 cm"1, 717 cm"1 e 194 cm"1 .
9. Método de preparação do composto como definido nareivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que (Z)-2-butenodioato detrans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetraidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol é cristalizado de uma mistura de etanol/água.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que a mistura de etanol/água está em uma proporção em volumede 9:1.
11. Uso de um composto, o referido composto sendo (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a, 12b-tetraidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol como definido nas reivindicações 1-8, caracterizado pelofato de ser na preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamentode esquizofrenia ou de distúrbio bipolar.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um excipiente farmaceuticamente aceitável e (Z)-2-butenodioatode trans-5-cloro-2,3,3a, 12b-tetraidro-2-metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol na forma cristalina ortorrômbica
13. Método para tratar distúrbios mentais em um mamífero,incluindo um humano, caracterizado pelo fato de compreender administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetraidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol naforma cristalina ortorrômbica.
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