PT1710245E

PT1710245E - Forma cristalinade maleato de asenapina

Info

Publication number: PT1710245E
Application number: PT06112332T
Authority: PT
Inventors: Gerhardus Johannes Heeres
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2005-04-07
Filing date: 2006-04-06
Publication date: 2007-10-03
Also published as: BRPI0609741A8; AU2006231617A1; JP5058151B2; EP1710245A1; ATE370954T1; ATE418556T1; CY1108742T1; DE602006004463D1; SI1917267T1; RU2405786C2; KR101422843B1; BRPI0609741A2; ES2318742T3; KR20080005253A; CA2603509A1; DK1710245T3; SV2006002473A; EP1917267A1; EP1710245B1; AU2006231617B2

Description

ΕΡ 1 710 245/ΡΤ DESCRIÇÃO "Forma cristalina de maleato de asenapina" O invento refere-se a uma nova forma cristalina da asenapina, a processos para a preparação desta e a composições farmacêuticas compreendendo a referida forma cristalina. A asenapina é um composto para utilização no tratamento de doenças do sistema nervoso central, em particular a esquizofrenia. O nome químico da asenapina é trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5—c] — pirrole e a preparação deste é descrita em USP No. 4145434. A asenapina é desenvolvida sob a forma do seu sal maleato 2. Este sal é preparado por adição de um equivalente molar de uma solução etanólica de ácido maleico a uma solução etanólica de asenapina 1, de acordo com o exemplo 1. Para mais purificação, o maleato de asenapina 2 pode ser recristalizado a partir de etanol.

1 asenapina CnHuClNO Pm = 285,77 2 maleato de asenapina Pm = 401,84 C17H16CINO.C4H4O4

Esquema 1. Cristalização do maleato de asenapina O perfil farmacológico do trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole, a sua cinética e metabolismo, assim como os primeiros estudos de segurança e eficácia em voluntários humanos e em doentes esquizofrénicos foram revistos por De Boer et al. (Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117-1123). Foi estabelecido que a asenapina é um antagonista muito potente da dopamina e da serotonina com actividade antipsicótica.

Funke et al. {Arzneim.-Forsch. /Drug. 40 (1999), 536-539) descreveu as propriedades fisico-quimicas do maleato de 2 ΕΡ 1 710 245/ΡΤ asenapina. Este maleato de asenapina cristalino (forma H ou forma monoclinica) possui um ponto de fusão de 141-145°C e é tipicamente constituído por partículas cristalinas com uma dimensão de 100 pm, tal como observado em microfotografias.

Uma composição farmacêutica compreendendo maleato de asenapina para administração sublingual ou bucal foi descrita em WO 95/23600. Para o desenvolvimento de uma formulação sublingual, é desejado um fármaco com uma dimensão de partícula pequena. Em consequência, para reduzir a dimensão de partícula dos cristais é aplicado um passo de micronização. Contudo, tal como descrito abaixo, é difícil obter um fármaco com uma elevada natureza polimorfa por micronização da forma monoclinica da asenapina. A dimensão de partícula do fármaco influencia as propriedades biofarmacêuticas do fármaco. Por exemplo, a dimensão de partícula do fármaco afecta a produção e a dissolução do fármaco e, deste modo, a biodisponibilidade. Uma vez que a asenapina se dissolve na saliva a dimensão da partícula é importante. Quando as partículas do fármaco são pequenas, são apenas necessários pequenos períodos de tempo para se conseguirem elevadas concentrações. Nesta perspectiva as partículas pequenas são preferidas. Além disso, uma dimensão de partícula mais pequena tende a melhorar a homogeneidade de misturas em pó, o que pode resultar numa melhor uniformidade do conteúdo do fármaco. Para o maleato de asenapina, a dimensão de partícula, em termos de d95, é preferivelmente cerca de 100 pm ou menos, mais preferivelmente cerca de 50 pm ou menos e muito preferencialmente cerca de 30 pm ou menos. Tal como utilizado ao longo desta descrição, o termo d95 significa que 95% das partículas (com base em volume) são inferiores ou iguais à dimensão indicada.

Podem ser conseguidas partículas mais pequenas de fármacos por micronização. O resultado do processo de micronização, contudo, parece ser muito imprevisível quando os cristais da forma monoclinica são sujeitos a tal processo. As análises dos cristais a seguir à micronização revelam a presença de um segundo polimorfo (a forma ortorrômbica L) adicionalmente à forma monoclinica conhecida no material de partida. Quer a forma monoclinica quer a forma ortorrômbica, ou uma mistura de 3

ΕΡ 1 710 245/PT polimorfos, foi obtida após micronização partindo da forma monoclinica. Mesmo quando o material de partida foi retirado do mesmo lote de forma monoclinica do maleato de asenapina, a micronização resulta num produto que não é reprodutível (ver exemplos 9 e 10). Além disso, o fármaco com uma elevada pureza de polimorfo não pode ser obtido por micronização da forma monoclinica do maleato de asenapina. É geralmente desejável preparar agentes terapêuticos com uma composição uniforme e definida. Se for utilizada uma mistura de formas polimórficas como medicamento grandes desvantagens estão associadas, em comparação com a forma polimórfica pura. A diferença na estrutura cristalina pode conduzir a diferenças nos parâmetros físico-químicos, tais como estabilidade, velocidade de dissolução, biodisponibilidade e outros do género. Como tal, uma mistura de formas polimórficas de um composto possui frequentemente parâmetros físico-químicos diferentes dos das formas puras que compreendem a mistura, isto é da maior importância dado que na prática é difícil produzir cada lote de uma mistura de polimorfos de um composto idêntico no que respeita à sua composição. Como consequência destas diferenças é muitas vezes indesejável incorporar uma mistura de polimorfos de um composto em medicamentos que tipicamente exigem que apenas um dos polimorfos seja utilizado. O presente invento proporciona uma forma ortorrômbica de maleato de asenapina que, através da utilização de uma técnica de cristalização especial, pode ser preparada numa forma altamente pura. Para além disso, a forma ortorrômbica não fragmentada possui comparativamente uma dimensão de partícula mais pequena (com base em d95) do que a forma monoclinica não fragmentada de maleato de asenapina. Além disso, verificou-se que a micronização da forma ortorrômbica de maleato de asenapina resulta de modo reprodutível em maleato de asenapina microcristalino da forma ortorrômbica.

Deste modo, um aspecto do invento proporciona uma forma cristalina ortorrômbica de maleato de asenapina que contém 10% ou menos de outra forma cristalina, 5% ou menos de outra forma cristalina, ou sem quantidade detectável de outra forma cristalina, respectivamente. 4

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Outro aspecto do invento proporciona uma forma cristalina ortorrômbica de maleato de asenapina que é microcristalina. O termo "microcristalino" significa aqui que a forma compreende partículas possuindo uma distribuição da dimensão caracterizada por um d95 de 30 pm ou inferior.

Ainda outro aspecto do invento proporciona um processo para preparação da forma cristalina ortorrômbica do maleato de asenapina. O processo compreende a cristalização do maleato de asenapina por arrefecimento a partir de uma mistura de etanol/água contendo maleato de asenapina dissolvido. A mistura é preferivelmente etanol/água 9:1 em v/v. Opcionalmente, quando os cristais da forma ortorrômbica estão disponíveis, uma solução de maleato de asenapina na mistura etanol/água pode ser nucleada com tais cristais. O material cristalizado pode ser ainda desagregado ou peneirado para remover aglomerações de microcristais. O maleato de asenapina cristalino preparado de acordo com o invento é uma forma polimórfica particular, que possui um ponto de fusão na gama de 138-142°C. O cristal da forma ortorrômbica do presente invento pode ser caracterizado, e deste modo distinguido da forma monoclínica, através de várias técnicas analíticas conhecidas na arte, tais como a Espectroscopia de Infravermelhos, a Espectroscopia de Raman, a Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Estado Sólido, a Calorimetria de Exploração Diferencial, padrões de difracção de raios X em pó (XPRD) e muitas outras. Tais técnicas podem ser aplicadas individualmente ou em combinação. A Figura 1 apresenta os padrões XRPD da forma monoclínica (padrão superior) e da forma ortorrômbica (padrão inferior) do maleato de asenapina. Cada um dos padrões é caracterizado pela intensidade dos picos para certos valores específicos do ângulo de difracção 2 teta (Θ) . A forma monoclínica possui picos característicos a 2-teta = 9,6°, 20,4°, 22,0°, 23,4°, 25,2°, 26,1°, 26,7°, 26,8°, 29,1° e 30,0°, sendo mais característicos os picos a 9,6°, 20,4°, 22,0°, 23,4°, 25,2° e 26,8°. Os picos muito característicos são a 9,6° e 26,8°. A forma ortorrômbica é caracterizada pelos picos a 2-teta 5 ΕΡ 1 710 245/ΡΤ = 10,5°, 15,7°, 18,3°, 19,0°, 20,3°, 22,2°, 23,2°, 25,6° e 27,5°, sendo os picos mais característicos a 10,5°, 15,7°, 18,3°, 19,0°, 22,2°, 23,2° e 27,5°. Os mais característicos são a 10,5° e 15,7°.

Um valor 2-teta, tal como tipicamente indicado significa esse valor específico ±0,2. A forma ortorrômbica pode ser também caracterizada pelos seus dados cristalográficos. Os dados cristalográficos da forma ortorrômbica e monoclínica obtida por difracção de raios X de cristal único foram comparados entre si. Foi estabelecido que a estrutura cristalina que pertence à forma monoclínica consiste do grupo espacial P2i/n e de 4 moléculas na célula unitária, enquanto que a estrutura cristalina que pertence à forma ortorrômbica consiste do grupo espacial Pca2i e de 8 moléculas na célula unitária. Os dados são mostrados nas Tabelas la e lb. Um comprimento do eixo na Tabela la significa tipicamente esse valor específico ±0,2 Ã. Um ângulo de célula na Tabela la significa tipicamente esse valor ±0,2°. Uma posição atómica (x,y,z) na Tabela 1B significa tipicamente aqueles valores ±0,002.

Tabela IA: Dados cristalográficos referentes a células unitárias da forma monoclínica e da forma ortorrômbica de maleato de asepina

Forma monoclínica Forma ortorrômbica Grupo espacial P2jn Pca21 Z 4 8 a (Á) 17,8 11,0 b (Á) 11,0 20,2 c (Â) 10,3 17,3 Oí (°) 90 90 β (°) 101,0 90 Y (°) 90 90 Y (Á3) 1976 3824 Dc (g cm"3) 1,35 1,40

Os dados cristalográficos das Tabelas IA e 1B podem ser utilizados para calcular os padrões de difracção de raios X em pó (padrões XRPD) da forma monoclínica e da forma ortorrômbica do maleato de asenapina. Estes padrões XRPD calculados da forma monoclínica e da forma ortorrômbica de maleato de asepina podem ser utilizados para comparação com os padrões experimentais. Além disso, os dados da Tabela la podem ser usados para um ajuste de Pawley para comparação dos padrões de XRPD experimentais com os dados cristalográficos da forma 6 ΕΡ 1 710 245/ΡΤ monoclínica e da forma ortorrômbica de maleato de asepina. Os dados da Tabela lb podem ainda ser utilizados para uma Afinação de Ritveld para comparar os padrões de XRPD experimentais com os dados cristalográficos da forma monoclínica e da forma ortorrômbica de maleato de asepina. O cristal da forma ortorrômbica do presente invento pode ser também caracterizado e, deste modo, distinguido da forma monoclínica, através do seu espectro de Raman. A Figura 2 apresenta o espectro de Raman para a forma monoclínica (espectro superior) e forma ortorrômbica (espectro inferior) do maleato de asenapina.

Tabela 1B: Dados cristalográficos referentes a posições atómicas fraccionais da forma monoclínica e da forma ortorrômbica de maleato de asepina

Forma monoclínica Forma ortorrômbica átomo X y Z átomo X y Z N 0,7358 0,3853 0,1998 N 0,0882 0,1628 0,2804 Cl 0,4562 0,1357 0,4683 Cl 0,2828 -0,0176 -0,0076 0 0,5082 0,6250 0,2880 0 -0,1458 -0,0394 0,1668 0 0,2213 0,2168 0,4130 0 0,6740 0,2238 0,0820 0 0,2148 0,3418 0,5767 0 0,8039 0,2030 0,1658 0 0,1918 0,3674 0,0222 0 0,6810 0,2732 -0,0309 0 0,2124 0,2255 0,1745 0 0,8217 0, 3188 -0,0987 c 0,6925 0,3634 0,3095 c -0,0373 -0,0366 0,1285 c 0,6283 0,4583 0,2908 c -0,0233 -0,0883 0,0727 c 0,5546 0,4192 0,3302 c 0,08133 -0,0807 0,0326 c 0,4951 0,5053 0,3174 c 0,1576 -0,0253 0,0457 c 0,5233 0,6628 0,1686 c 0,1478 0,0243 0,0979 c 0,5739 0,6068 0,1009 c 0,0479 0,0182 0,1397 c 0,6168 0,4892 0,1436 c 0,0327 0,0700 0,1998 c 0,6986 0,4912 0,1216 c 0,1111 0,1377 0,2085 c 0,8191 0,4003 0,2426 c 0,0042 0,2304 0,2844 c 0,5417 0,3050 0,3766 c 0,0412 0,0918 0,3158 c 0,4704 0,2787 0,4075 c 0,0409 0,0281 0,2624 c 0,4126 0,3625 0,3904 c -0,0561 -0,0353 0,2780 c 0,4253 0,4761 0,3477 c -0,0564 -0,0657 0,3412 c 0,4869 0,7719 0,1217 c -0,1415 -0,1239 0,3604 c 0,5008 0,8240 0,0104 c -0,2254 -0,1491 0,3134 c 0,5508 0,7718 -0,0586 c -0,2204 -0,1209 0,2504 c 0,5858 0,6647 -0,0133 c -0,1360 -0,0650 0,2325 c 0,2015 0,4272 0,3663 c 0,7791 0,2274 0,1077 c 0,2133 0,3209 0,4577 c 0,8836 0,2608 0,0697 c 0,1969 0,4327 0,2377 c 0,8897 0,2887 0,0086 c 0,2008 0,3373 0,1384 c 0,7927 0,2950 -0,0432

Cada um dos espectros é caracterizado por picos de intensidade para certos valores específicos de número de onda 7 ΕΡ 1 710 245/ΡΤ (cm-1) . A forma monoclínica possui picos caracteristicos a 3070 cm”1, 2900 cm”1, 2871 cm”1, 2829 cm”1, 1253 cm”1, 1238 cm”1, 848 cm”1, 743 cm”1 e 711 cm”1, sendo os picos mais caracteristicos a 3070 cm”1, 3020 cm”1, 2871 cm”1, 849 cm”1 e 711 cm”1. Os picos muito caracteristicos são a 2871 cm”1 e 849 cm”1. A forma ortorrômbica é caracterizada por picos a 3072 cm”1, 3051 cm 1, 3029 cm1, 3011 cm 1, 2909 cm 1, 2888 cm 1, 1245 cm”1, 824 cm”1, 747 cm”1, 717 cm”1 e 194 cm”1, sendo os picos mais caracteristicos a 3051 cm 1, 3029 cm”1, 3011 cm”1, 2888 cm”1, 824 cm 1 e 717 cm 1. Os picos muito caracteristicos são a 2888 cm”1 e 824 cm”1.

Um valor de número de onda, tal como indicado acima, significa tipicamente esse valor específico ±2 cm”1. A propriedade vantajosa agora verificada proporciona como outro aspecto do invento a utilização de maleato de asenapina na forma ortorrômbica para a preparação de suspensões cristalinas finas.

Um outro aspecto do invento proporciona preparações farmacêuticas compreendendo a forma cristalina ortorrômbica do maleato de asenapina em associação com um ou mais aditivos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente à forma cristalina ortorrômbica, pode estar presente maleato de asenapina amorfo.

Tais preparações farmacêuticas tomam geralmente a forma de uma unidade de dosagem, tal como um comprimido, uma cápsula ou um supositório, mas estão incluídas outras preparações farmacêuticas sólidas ou secas. Uma preparação farmacêutica preferida está sob a forma de um comprimido. Um comprimido pode conter certos excipientes para além do princípio activo de maleato de asepina na forma ortorrômbica cristalina, tais como diluentes, ligantes, agentes de deslizamento e lubrificantes, que servem para conferir ao comprimido características de processamento e compressão satisfatórias, assim como agentes desintegrantes e aromatizantes, que proporcionam características físicas desejáveis adicionais ao comprimido acabado. 8

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Processos para produzir tais doses unitárias são bem conhecidas, por exemplo de acordo com técnicas correntes, tais como as descritas na referência padrão, Gennaro et al., "Remington's Pharmaceutical Sciences", (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, em especial «Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture»).

Uma unidade de dosagem do maleato de asenapina, adequado para tratamento de distúrbios mentais, tais como psicose, distúrbios bipolares e esquizofrenia pode conter de cerca de 0,005 a 500 mg do ingrediente activo. Uma unidade de dosagem preferida pode conter 1-50 mg de maleato de asenapina na forma ortorrômbica cristalina.

Breve descrição das Figuras A Figura 1 mostra os padrões XRPD da forma monociclica (superior) e da forma ortorrômbica (inferior) do (Z)-2-butanodioato do trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetra-hidro-lH-dibenz [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole medido em reflexão. A Figura 2 mostra o espectro de Raman da forma monociclica (superior) e da forma ortorrômbica (inferior) do ((Z)-2-butanodioato do trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a, 12b- tetra-hidro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole. O invento é ilustrado através dos seguintes exemplos não limitativos.

Exemplos Métodos gerais

Os espectros de difracção de raios X em pó (XRPD) foram obtidos num difractómetro XPert pro Panalytical Reflection numa montagem Bragg-Brantano, radiação Cu-Κα, ajustado a 45 kv e 40 mA em conjunto com um detector X'celerator. Fendas utilizadas: fenda anti-dispersão Io, fenda de divergência 1/2°, fendas Soller 0,02 rad. Condições de medição: gama de varrimento 5-40° 2-teta, dimensão do passo 0,0167° 2-teta. As amostras foram medidas num disco amostra rotativo de Si com uma velocidade de 15 rpm. Os espectros de XRPD de forma 9

ΕΡ 1 710 245/PT cristalina pura monoclinica e de forma ortorrômbica pura são apresentados na Figura 1.

Medições de estrutura cristalina única. Os cristais medidos foram fixados com perfluoro-óleo inerte na ponta de um capilar de vidro de Lindemann e transferidos para uma corrente de azoto fria num equipamento Nonius KappaCCD num ânodo rotativo. As estruturas foram resolvidas através de processos directos (SHELX86) e as afinações em F2 foram realizadas através de técnicas dos mínimos quadros de matriz completa (SHELXL-97-2); não foram aplicados critérios de observância durante a afinação. Factores de difusão atómica neutros e correcções de dispersão anómalas foram retirados das International Tables for Cristallography. Os cálculos geométricos e as ilustrações foram realizados com PLATON. Todos os cálculos foram realizados num equipamento Transtec 3.0 GHz Xeon PC com Debian Linux.

Os espectros de Raman foram registados utilizando um espectrómetro Bruker RFS 100/S FT-Raman equipado com um laser 1064 nm Adias DPY 421 Nd: YAG com uma potência máxima de 150 mW e um detector Ge arrefecido com azoto líquido. Para cada amostra, foram efectuados 128 varrimentos utilizando um feixe focado (ponto do laser de 100 pm), uma potência de laser de 150 mW e uma resolução de 2 cnT1. Método LDS. Foi produzido um líquido de dispersão consistindo de (0,7 mg/ml) de lecitina (utilizada como tensio-activo) em iso-octano saturado com maleato de asenapina. A solução é agitada durante a noite. Subsequentemente a solução é filtrada num filtro de 0,22 pm. As amostras foram preparadas pesando aproximadamente 30 mg de maleato de asenapina num tubo de centrífuga e adicionando 2 ml de dispersão líquida. O tratamento ultrassónico das amostras foi realizado durante 2 minutos num banho ultrassónico (Transsonic 310) . Subsequentemente, a distribuição da dimensão das partículas da amostra foi analisada utilizando difracção laser (Malvern Mastersizer S, UK) . A distribuição da dimensão de partícula foi calculada utilizando o algoritmo de Fraunhofer. Método DSC. Foi utilizada Calorimetria de Exploração 10 ΕΡ 1 710 245/ΡΤ

Diferencial (DSC) para a determinação do ponto de fusão (temperatura de inicio em °C) do maleato de asenapina. O equipamento de DSC continha uma célula de medição baseada no principio do fluxo de calor com um sensor cerâmico e um forno que pode ser utilizado na gama de temperatura de 0 a 300°C. A velocidade de aquecimento estava pelo menos na gama de 1-20 °C/min. O gás de purga foi azoto (N2) com um caudal controlado de 50 ml/min. O fármaco de maleato de asenapina (2-5 mg) foi pesado com precisão num recipiente de alumínio para amostras. A velocidade de aquecimento foi de 5°C/min e o programa de temperatura foi linear de 0-250°C.

Exemplo 1: Síntese do maleato de asenapina a partir de asenapina e ácido maleico O composto (1) de base livre, trans-5-cloro-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole (30 kg) foi dissolvido em 60 1 de etanol e evaporado em vácuo a 65°C. Foi adicionado etanol (90 1) ao resíduo e 1,8 kg de carvão foi adicionado à solução a 60°C. A agitação foi continuada durante 30 minutos a 60°C e a solução foi filtrada num filtro até ficar sem pó. O filtro foi lavado com 30 1 de etanol a 60°C. A 60°C, uma solução de 13,5 kg de ácido maleico em 90 1 de etanol foi adicionado aos filtrados combinados e a agitação foi continuada durante 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida a 20°C e agitada durante 2 horas. A mistura reaccional foi então arrefecida a -10°C (±2°C), agitada durante 2 horas e os cristais foram filtrados. Os cristais foram lavados com 5 1 de etanol (-10°C) e recolhidos. Os cristais húmidos foram directamente utilizados na recristalização que é descrita nos Exemplos 2-8.

Exemplo 2: Cristalização do lote Cl (polimorfo monoclínico)

Maleato de asenapina (10 kg) preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 foi dissolvido em 24 1 de etanol à temperatura de ebulição. Após arrefecimento a 20° a solução foi agitada durante 1 hora e arrefecida a -10°C (j^2°C) . A agitação foi continuada durante 2 horas, os cristais foram recolhidos e lavados duas vezes com 3,5 1 etanol frio (-10°C). O perfil de impurezas do produto foi determinado por análise de GLC. Os cristais foram secos em 11 ΕΡ 1 710 245/ΡΤ vácuo a 60°C.

Rendimento: 10 kg = 100% (m/m) de (Z)-2-butenodioato do trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6, 7] -oxepino[4,5-c]pirrole (1:1) (maleato de asenapina 2). DSC: corresponde ao polimorfo monoclínico de referência.

Pureza polimórfica: -90% de forma monoclinica e 10% de forma ortorrômbica.

Dimensão da partícula por LDS: d95 <199 pm.

Exemplo 3: Cristalização do polimorfo ortorrômbico O maleato de asenapina (260 g) preparado de acordo com o Exemplo 1 foi dissolvido numa mistura de etanol (480 ml) e água (50 ml) por aquecimento a 57°C. Depois, a solução foi lentamente deixada a arrefecer e a cristalização iniciada. Após agitação durante 72 horas, a mistura reaccional foi arrefecida a -10°C e agitada durante mais horas. Então os cristais foram arrefecidos por filtração. Isto proporcionou a forma ortorrômbica de maleato de asenapina (224 g, 86%). XRPD: >95% de forma ortorrômbica.

Exemplo 4: Cristalização do lote C2 (polimorfo monoclínico)

Outro lote foi preparado de acordo com o Exemplo 2.

Rendimento: 10 kg = 100% (m/m) de maleato de asenapina. DSC: 141,0°C. XRPD: corresponde ao polimorfo monoclínico de referência.

Pureza polimórfica: >95% de forma monoclinica.

Dimensão da partícula por LDS: d95 <221 pm.

Exemplo 5: Cristalização do lote C3 (polimorfo ortorrômbico) O maleato de asenapina (-30 kg) preparado de acordo com o Exemplo 1, foi dissolvido 57 1 de etanol e 6,5 1 de água desmineralizada a 55°C. A solução foi filtrada até ficar sem pó e o filtrado foi arrefecido lentamente a 20±5°C. O filtrado foi nucleado com 30 g de Org 5222 (forma ortorrômbica polimorfa) e arrefecido durante 48±5 horas a 20±5°C. Os cristais foram recolhidos e secos em vácuo a 60°C.

Rendimento: 20,06 kg = 69% (m/m) de maleato de asenapina. DSC: 139,1°C. XRPD: corresponde ao polimorfo ortorrômbico de referência 12

ΕΡ 1 710 245/PT >95% puro.

Exemplo 6: Cristalização do lote C4 (polimorfo ortorrômbico) O procedimento foi como descrito no Exemplo 5, com 28,9 kg da base livre de asenapina.

Rendimento: 20,88 kg = 72% (m/m) de maleato de asenapina (forma ortorrômbica 1). DSC: 139,2°C. XRPD: corresponde ao polimorfo ortorrômbico de referência >95% puro.

Exemplo 7: Cristalização do lote C5 (polimorfo ortorrômbico) O procedimento foi como descrito no Exemplo 4, com 26,9 kg da base livre de asenapina.

Rendimento: 22,85 kg = 85% (m/m) de maleato de asenapina (forma ortorrômbica 1). DSC: 139,9°C. XRPD: corresponde ao polimorfo ortorrômbico de referência >95% puro. LDS: dimensão de partícula média ~30 pm.

Microscopia: partículas até 100 pm.

Exemplo 8: Cristalização do lote C6 (polimorfo ortorrômbico) O procedimento foi como descrito no Exemplo 5, com 28,9 kg da base livre de asenapina.

Rendimento: 24,2 kg = 84% (m/m) de maleato de asenapina. DSC: 139,2°C. XRPD: corresponde ao polimorfo ortorrômbico de referência >95% puro.

Exemplos 9-15: Micronização dos lotes C1-C6 para gerar M1-M6

Os produtos puros dos lotes Cl até C6 como descritos nos Exemplos 2 e 4-8 foram micronizados num Moinho de Jacto de aço inox Chrispro MC200, utilizando azoto como gás portador e uma pressão de micronização de 7 bar.

Os resultados são apresentados na Tabela 2. 13

ΕΡ 1 710 245/PT

Foi demonstrado que a micronização dos cristais de maleato de asenapina do polimorfo ortorrômbico ocorre consistentemente com retenção da forma polimórfica. Isto é evidenciado pelos resultados da micronização dos lotes C3-C5, que forneceram os lotes micronizados M4, M5, M6 e M7 (Exemplos 12-15). Os lotes M4-M7 micronizados foram todos caracterizados como polimorfo ortorrômbico com uma partícula pequena i.e.: d95 <30 pm, como mostrado na Tabela 2. Adicionalmente, a pureza polimórfica do produto é muito elevada (>95% de forma ortorrômbica) dado que não se consegue detectar a substância do polimorfo monoclínico por XRPD.

Exemplo 16: Composição farmacêutica

Princípio

Maleato de asenapina de forma ortorrômbica foi misturado numa matriz de gelatina/manitol e doseada em peso em bolsas pré-formadas. A matriz foi congelada dentro das bolsas por passagem através de um túnel de congelação. Os comprimidos congelados foram então secos por sublimação do aço num secador por congelação.

Procedimento para a produção 2000 g de gelatina e 1500 g de manitol foram dispersos em 45,01 g de água purificada, enquanto se agitava e aquecia num misturador de vácuo. Após dissolução a matriz foi filtrada, e foi adicionado e misturado 406 g da forma ortorrômbica do (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole. A mistura foi dispensada utilizando bombas de doseamento em bolsas de blísteres pré-formadas (250 mg em cada bolsa). As bolsas cheias foram congeladas por passagem num túnel de congelação com azoto líquido. Os comprimidos congelados foram secos num secador por congelação utilizando um ciclo de secagem pré-programado. Cada bolsa continha uma dosagem unitária farmacêutica compreendendo 7,03 mg de (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrole, 10,0 mg de gelatina e 7,5 mg de manitol. 14 ΕΡ 1 710 245/ΡΤ

Exemplo 17: Recristalização para obter a forma ortorrômbica A forma monoclínica de maleato de asenapina em bruto (20 kg) foi dissolvida em acetona (87,6 kg) e aquecida a 55°C. A solução foi feita passar através de um filtro para remover materiais não dissolvidos. Foi adicionado heptano (25,5 kg) e a temperatura retornou a 55°C. Cristais de nucleação da forma ortorrômbica do maleato de asenapina (aproximadamente 100 g) foram adicionados e agitou-se durante 1 hora. Depois disto foi adicionado heptano (62,8 kg) com um caudal constante durante 2 horas. Após agitação da mistura a 57°C durante 2 horas, a temperatura foi levada até 10°C ao longo de 6 horas. O maleato de asenapina foi isolado por filtração e lavado com uma mistura de 1:1 de acetona e heptano (30 kg) arrefecido a 10 kg. Depois disto o material foi seco. O rendimento foi de 90-96%. Análise de XPRD mostrou que foi obtido >95% de forma ortorrômbica.

Tabela 2. Micronização do maleato de asenapina

Exemplo Amostra de cristalização D95 (pm) DSC Polimorfo Amostra de micronização D95 (pm) DSC Polimorfo 9 Cl 199 140,6 monoclínico Ml <12 >95% ortorrômbico 10 C2 221 141 monoclínico M2 <14 141 >95%monoclínico 11 C2 141 monoclínico M3 <16 138 80% ortorrômbico, 20% monoclínico 12 C3 139,1 ortorrômbico M4 <9 138,2 >95% ortorrômbico 13 C4 139,2 ortorrômbico M5 <6 139,2 >95% ortorrômbico 14 C5 30-100 139, 9 ortorrômbico M6 <10 139,9 >95% ortorrômbico 15 C6 139,2 ortorrômbico M7 <12 139,2 >95% ortorrômbico

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 710 245/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. (Ζ)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole ortorrômbico.
2. Composto (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrole de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto estar sob uma forma de cristal ortorrômbico que contém 10% ou menos de outra forma cristalina, 5% ou menos de outra forma cristalina, ou não tem quantidade detectável de outra forma cristalina.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é caracterizado por um padrão de difracção de raios X em pó obtido com uma radiação CuKa com picos a valores de 2-teta (2Θ) de 10,5° e 15,7°.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é caracterizado por um padrão de difracção de raios X em pó obtido com uma radiação CuKa com picos a valores de 2-teta (2Θ) de 10,5°, 15,7°, 18,3°, 19,0°, 22,2°, 23,2° e 27,5°.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é caracterizado por um padrão de difracção de raios X em pó obtido com uma radiação CuKa com picos a valores de 2-teta (2Θ) de 10,5°, 15,7°, 18,3°, 19,0°, 20,2°, 20,8°, 22,2°, 23,2°, 25,6° e 27,5°.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é caracterizado por um padrão de espectroscopia de Raman com picos a valores de 2888 cnf1 e 824 cnf1.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é caracterizado por um padrão de espectroscopia de Raman com picos a valores de 3051 cm-1, 3029 cm-1, 3011 cnT1, 2888 cm-1, 824 cnT1 e 717 cm-1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é caracterizado por um padrão de espectroscopia de Raman com picos a valores de 3072 cm-1, 3051 cm-1, 3029 cnT1, 3011 cm-1, ΕΡ 1 710 245/PT 2/2 2909 cm-1, 2888 cm-1, 1245 crtf1, 824 crrf1, 747 cm-1, 717 cm-1 e 194 cnf1.
9. Processo de preparação do composto de acordo com as reivindicações 1-8, caracterizado por o (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3, 3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrole ser cristalizado a partir de uma mistura de etanol/água.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a mistura etanol/água estar numa proporção de 9:1 em volume.
11. Composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e o (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6, 7]-oxepino[4,5-c]pirrole sob a forma de cristal ortorrômbico.
12. Utilização de (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]-pirrole sob a forma de cristal ortorrômbico na preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de doenças mentais em mamíferos, incluindo os humanos.
13. Utilização de (Z)-2-butenodioato de trans-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]-pirrole de acordo com as reivindicações 1-8 na preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de esquizofrenia ou doença bipolar. Lisboa,