JP7187733B2 - オクタヒドロチエノキノリン化合物のコハク酸塩及びその結晶 - Google Patents

オクタヒドロチエノキノリン化合物のコハク酸塩及びその結晶 Download PDF

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Description

本発明は、ドパミンＤ２受容体アゴニスト作用を有し、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症等の予防又は治療薬として有用な、１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素のコハク酸塩（以下、「本発明のコハク酸塩」と略称する場合がある）に関するものである。
ドパミンＤ２受容体アゴニスト作用を有し、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症等の予防又は治療薬として有用な、式：
Figure 0007187733000001
 で表される化合物（化学名：１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素；以下、「化合物Ｂ」と略称する場合がある）、又はその塩酸塩が特許文献１～３に開示されている。しかし、化合物（Ｂ）のコハク酸塩については、一般的な塩として記載されているのみであり、化合物（Ｂ）のコハク酸塩の特性については何ら報告されていない。
国際公開第２０１２／１２４６４９号パンフレット 特開２０１４－０８８３６２号公報 特開２０１４－０７３０１３号公報
本発明者が鋭意検討した結果、特許文献１～３記載の化合物（Ｂ）の塩酸塩は、下記の試験例４及び５の安定性試験にて記載の通り、熱に対し不安定な上に高い吸湿性による結晶形転移が認められるため保存安定性が悪く、医薬品原薬として使用するには物性の改良が必要である。
本発明は、高い保存安定性を有し、医薬品原薬としての使用に適する化合物（Ｂ）の別異な形態を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素のコハク酸塩が、極めて優れた保存安定性を備え、しかも極めて良好な結晶性を有し工業的生産に適していることから、医薬品原薬として好適な化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記の〔１〕から〔１７〕等に関する。
〔１〕１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素のコハク酸塩。
〔２〕以下の式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）で表される前記〔１〕記載の塩。
Figure 0007187733000002
 〔３〕以下の式（Ａ－１）で表される前記〔１〕記載の塩。
Figure 0007187733000003
 〔４〕以下の式（Ａ－２）で表される前記〔１〕記載の塩。
Figure 0007187733000004
 〔５〕結晶性である、前記〔３〕記載の塩。
〔６〕結晶性である、前記〔４〕記載の塩。
〔７〕粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として１１．２±０．３及び１１．８±０．３にピークを有する、前記〔５〕記載の塩。
〔８〕熱重量示差熱分析チャートにおいて、１５０℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、前記〔５〕記載の塩。
〔９〕１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１８３．６±０．５、１８０．５±０．５、１７４．１±０．５、１７０．０±０．５、１６５．１±０．５及び１５７．３±０．５にピークを有する、前記〔５〕記載の塩。
〔１０〕以下の（ａ１）～（ａ３）からなる群から選択される２又は３つの物理的特性によって特徴付けられる、前記〔５〕記載の塩：
（ａ１）回折角（２θ（°））として１１．２±０．３及び１１．８±０．３にピークを有する粉末Ｘ線回折図；
（ａ２）化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１８３．６±０．５、１８０．５±０．５、１７４．１±０．５、１７０．０±０．５、１６５．１±０．５及び１５７．３±０．５にピークを有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャート；及び
（ａ３）１５０℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する熱重量示差熱分析チャート。
〔１１〕粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として８．３±０．３、１２．４±０．３、１５．６±０．３及び２３．２±０．３にピークを有する、前記〔６〕記載の塩。
〔１２〕１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７７．７、１７６．４、１６６．２、１６０．４、１５４．０及び１５２．４にピークを有する、前記〔６〕記載の塩。
〔１３〕前記〔１〕～〔１２〕のいずれかに記載の塩を含有する医薬組成物。
〔１４〕パーキンソン病、レストレスレッグス症候群または高プロラクチン血症の治療または予防用である、前記〔１３〕記載の医薬組成物。
〔１５〕パーキンソン病、レストレスレッグス症候群または高プロラクチン血症の治療または予防剤を製造するための、前記〔１〕～〔１２〕のいずれかに記載の塩の使用。
〔１６〕前記〔１〕～〔１２〕のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群または高プロラクチン血症の治療または予防方法。
〔１７〕医薬組成物の粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として１１．２±０．３及び１１．９±０．３にピークを有する、前記〔１〕記載の塩及び少なくとも一つの追加的な賦形剤を含む医薬組成物。
〔１８〕医薬組成物の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１８３．５±０．５及び１８０．４±０．５にピークを有する、前記〔１〕記載の塩及び少なくとも一つの追加的な賦形剤を含む医薬組成物。
本発明のコハク酸塩は、長期保存において吸湿することなく、また純度低下がほとんど認められないため保存安定性に優れている。また、極めて良好な溶解性、結晶性を有し、流動性にも優れているので、例えば、製剤化において取扱い易い化合物である。
塩（Ａ－１）のＩ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の回折強度（Ｃｏｕｎｔｓ）を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。 塩（Ａ－１）のＩＩ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の回折強度（Ｃｏｕｎｔｓ）を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。 塩（Ａ－２）のＩ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の回折強度（Ｃｏｕｎｔｓ）を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。 塩（Ａ－１）のＩ形結晶の熱重量示差熱分析チャート（ＴＧ－ＤＴＡ測定図）である。縦軸（左）は熱重量（ＴＧ）曲線における重量（％）を示し、縦軸（右）は示差熱分析（ＤＴＡ）曲線における熱流束（μＶ）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 塩（Ａ－１）のＩ形結晶のＤＳＣ測定図である。縦軸（左）は熱重量（ＴＧ）曲線における重量（％）を示し、縦軸（右）は示差熱分析（ＤＴＡ）曲線における熱流束（μＶ）を示し、横軸は温度（℃）を示す。 塩（Ａ－１）のＩ形結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。縦軸は強度を示し、横軸は化学シフト値（δ（ｐｐｍ））を示す。 塩（Ａ－２）のＩ形結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。縦軸は強度を示し、横軸は化学シフト値（δ（ｐｐｍ））を示す。 比較例１で得られた塩酸塩の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の回折強度（Ｃｏｕｎｔｓ）を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。 比較例２で得られたセバシン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の回折強度（Ｃｏｕｎｔｓ）を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。 比較例３で得られたアジピン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の回折強度（Ｃｏｕｎｔｓ）を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。 塩（Ａ－１）のＩ形結晶の水分吸脱着等温線である。実線は吸着等温線を示し、破線は脱着等温線を示す。縦軸は質量変化（％）を示し、横軸は相対湿度（％ＲＨ）を示す。 比較例１で得られた塩酸塩の水分吸脱着等温線である。実線は吸着等温線を示し、破線は脱着等温線を示す。縦軸は質量変化（％）を示し、横軸は相対湿度（％ＲＨ）を示す。 比較例２で得られたセバシン酸塩の結晶の水分吸脱着等温線である。実線は吸着等温線を示し、破線は脱着等温線を示す。縦軸は質量変化（％）を示し、横軸は相対湿度（％ＲＨ）を示す。 実施例４で得られた医薬組成物の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の回折強度（Ｃｏｕｎｔｓ）を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。 実施例４で得られた医薬組成物の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。縦軸は強度を示し、横軸は化学シフト値（δ（ｐｐｍ））を示す。
以下、本発明の実施形態についてより詳細に説明する。
本発明のコハク酸塩は、例えば、以下の方法により製造することができる。すなわち、例えば、特許文献１に記載の方法又はそれに準拠した方法に従い製造できる化合物（Ｂ）と、０．５～２当量のコハク酸とを適当な溶媒中で混合し、加熱下に溶解後、必要に応じて適宜溶媒を濃縮又は添加し、冷却することにより析出したコハク酸塩を単離することにより製造することができる。更に、同様の溶媒を用いてコハク酸塩を再結晶により精製することもできる。
良溶媒としては、塩形成を妨害しない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどを用いることができる。また、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの溶媒と水の二種類以上の良溶媒を組み合わせて用いてもよい。
塩形成後に良溶媒に適宜添加することができる貧溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのカルボン酸エステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、トルエンなどを用いることができる。また、二種類以上の貧溶媒を組み合わせて用いてもよい。
本発明のコハク酸塩は、上記の方法等に従い製造したコハク酸塩を、必要に応じて、例えば、アセトン－水混合溶媒、メタノール－水混合溶媒、エタノール－水混合溶媒、ジメチルスルホキシドなど適当な再結晶溶媒を用いて再結晶を行い精製することができる。
本発明のコハク酸塩には、コハク酸との塩共結晶、コハク酸との共結晶、水和物、又はエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明のコハク酸塩は、ドパミンＤ２受容体アゴニスト作用を有し、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症等の予防又は治療薬として有用である。
本発明の医薬組成物は、本発明のコハク酸塩を有効成分として含む。
これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とすることができる。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とすることができる。さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにすることができる。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とすることができる。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である本発明のコハク酸塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合は成人１日当たり概ね０．１～３００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。本発明のコハク酸塩が、成人１日当たり、経口投与剤では０．１～３００ｍｇの範囲で投与されるように、上記医薬組成物を製造するのが好ましい。
粉末Ｘ線回折パターンにおける各ピークの相対強度（相対的なピークの高さ）が、試料条件、測定条件又は測定装置によって変動しうることは公知である。そのため、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって僅かに変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
また、粉末X線回折における各ピークの2θ値は、試料条件や測定条件によって僅かに変動することも公知である。本発明は、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角(2θ(°))が完全に一致する結晶だけでなく、全部又は一部のピークの回折角(2θ(°))が±０．３°の範囲で一致する結晶も含む。
熱重量示差熱分析チャートにおいて、ＤＴＡ曲線における「吸熱ピーク」はピークの頂点の温度（ピークトップ）又は「外挿開始温度」で示される。「外挿開始温度」とは、ＤＴＡ曲線の立ち上がり部又は立ち下り部と基線の外挿が交わる交点のことを言い、「補外開始温度」とも言う。
「外挿開始温度」は、ピークの開始点の温度であり、外挿により求めた発熱又は吸熱開始温度をいう。熱重量示差熱分析チャートにおけるピークトップ及び外挿開始温度も測定条件によって多少変動しうる。一般的な温度の変動としては、例えば、±５℃の範囲が考えられる。すなわち、上記ピークで特定される結晶は、±５℃の範囲で一致するものも含まれる。
本発明において、熱分析で用いる「付近」とは、±５℃の範囲を意味する。
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））は測定条件によって多少変動しうるものであるため、化学シフト値がわずかに異なる場合であっても結晶形の同一性は認定されるべきであり、かかる誤差の範囲の結晶も本発明に含まれる。化学シフト値の誤差としては、例えば、±０．５ｐｐｍが考えられる。すなわち、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））で特定される結晶には、±０．５ｐｐｍの範囲で一致するものも含まれる。また、回転周波数や測定機器の相違により、ピーク強度が変化したり、ピークが出現又は消滅することがある。
本発明の内容を以下の実施例及び試験例を用いてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
（実施例１）
１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素・セスキコハク酸塩一水和物（塩（Ａ－１）のＩ形結晶）
１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素（２２．００ｇ）にアセトン１０２．８ｇを加え、懸濁し、外温５２℃で加熱撹拌し、溶解させた。この溶液に活性炭（２．２ｇ）を加え、１０分間撹拌した。この懸濁液を熱時ろ過し、アセトン３５．２ｇで洗いこんだ。さらに、アセトン２２０．０ｇ加え、反応液を外温５２℃に加熱し撹拌した。次いで、反応液に水を４４．０ｇ加えた。別に、コハク酸８．７３ｇをアセトン１５６．１ｇと水１９．８ｇの混合溶液に溶解した。このコハク酸溶液を反応液に約１０分間かけて滴下した。滴下ロートをアセトン１７．４ｇと水２．２ｇの混合溶液で洗いこみ反応液に滴下した。反応液を内温５０℃で１時間撹拌し、３０分かけて１５℃まで冷却した。反応液を外温１０℃で２時間撹拌し、結晶をろ取した。結晶をアセトン５２．８ｇで２回洗浄した。得られた湿晶を減圧下５０℃で３７時間乾燥し、減圧下３時間かけて室温に戻した。結晶を大気下に２４時間保存し、標題化合物の結晶（２７．７５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：０.８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），１．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），１．４２‐１．５７（２Ｈ，ｍ），１．５７‐１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８９‐２．００（２Ｈ，ｍ），２．２０‐２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１３‐２．２８（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．３５‐２．４８（１Ｈ，ｍ），２．４０（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８１‐２．９６（２Ｈ，ｍ），３．００‐３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２１‐３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４７‐３．６６（２Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｓ），８．５０‐８．９０（１Ｈ，ｂｒ）．
単結晶Ｘ線構造解析
１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素・セスキコハク酸塩一水和物（塩（Ａ－１））のＩ形の単結晶を調製し、Ｘ線構造解析を実施した。
（単結晶調製及び測定準備）
１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素（３０ｇ）をアセトン８４ｇ、水１１０ｇの混合溶液に懸濁し、コハク酸１１．９ｇを添加し、内温５１℃に加熱し溶解させた。この溶液をろ紙に通しながら、５０℃のアセトン７２０ｍＬに撹拌下加えた。アセトン１１０ｇで容器及びろ紙を洗浄した。ろ液と洗液の混合液に塩（Ａ－１）のＩ形結晶 ６ｍｇを添加し、結晶化を開始させた。内温５０℃で１時間撹拌し、氷冷しながら２時間３０分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ろ紙上の固体をアセトン７２ｇで２回かけ洗浄した。得られた湿晶を５０℃で１８時間減圧乾燥し、標題化合物の結晶（４３．２ｇ）を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を試験例１の方法で測定し、実施例１で得られた結晶の結晶形と同一であることを確認した。 粉末の中から 単結晶を採取し、カミソリで切断・整形し、グリースを用いてマイクロループにマウントし、低温装置のガス流にて急速凍結した。
Ｘ線回折データは、ＸｔａＬＡＢ Ｐ２００ ＭＭ００７（株式会社リガク）を用いて下記の測定条件で測定し取得した。
（測定条件）
Ｘ線源：ＣｕＫα
波長：１．５４１８７Å
管電圧・管電流：４０ｋＶ、３０ｍＡ
測定温度：－１００℃
結晶サイズ：０．１５×０．０８×０．０４ｍｍ
振動角：１°
露光時間：２秒／枚
全測定枚数：１６３７枚
全測定時間：５５分
（データ解析プログラム）
データ測定、回折データ処理：Ｃｒｙｓｔａｌ Ｃｌｅａｒ
構造解析・精密化手法：Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、ＳＩＲ２０１１、ＳＨＥＬＸＬ２０１３
（測定結果）
得られた測定結果を表１に示す。
Figure 0007187733000005
ａ、ｂ、ｃ＝単位格子長さ
α、β、γ＝単位格子角度
Ｚ＝単位格子中の分子の数
元素分析は、ＣＨＮ自動分析装置ｖａｒｉｏ ＥＬ（エレメンタール社）を用いて測定した。
（元素分析結果（Ｃ、Ｈ、Ｎ））
理論値：５２．４０％、７．０７％、１３．１０％
実測値：５２．２５％、７．０７％、１２．９８％
上記の測定結果より、塩（Ａ－１）のＩ形結晶は、晶系はＭｏｎｏｃｌｉｎｉｃ、空間群はＣ２、ｚ値は４であり、非対称単位中に１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素が２分子、コハク酸が３分子、及び水が２分子存在する結晶である。
（実施例２）
１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素・セスキコハク酸塩（塩（Ａ－１）のＩＩ形結晶）
１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素・セスキコハク酸塩１２１ｍｇを１，４－ジオキサン／水（体積比１：１）混合溶媒（３ｍＬ）に６０℃に加熱し、溶解し、ろ過した。得られたろ液を凍結乾燥した。得られた粉末にｎ－ヘプタン２.５ｍＬを添加し、懸濁状態で６０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温で１日間撹拌した後、固体をろ取し、４０℃で減圧乾燥して、標題化合物の結晶（９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４）（δ（ｐｐｍ））：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，１２．４Ｈｚ），１．５７‐１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７５‐１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０３‐２．２６（３Ｈ，ｍ），２．３１‐２．４６（４Ｈ，ｍ），２．４６‐２．５６（７Ｈ，ｍ），２．５８‐２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７１（６Ｈ，ｓ），２．９８‐３．１０（４Ｈ，ｍ），３．１５‐３．２５（１Ｈ，ｍ），３．５２‐３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６２‐３．７２（２Ｈ，ｍ）．
（実施例３）
１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素・モノコハク酸塩（塩（Ａ－２）のＩ形結晶）
１－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素（３５７ｍｇ）をアセトン３．５ｍＬに内温５０～５５℃で加熱下溶解した後、氷浴につけ内温４℃に冷却し反応液とした。別に、コハク酸（９４ｍｇ）をアセトン／水（体積比１：１）混合溶媒（０．３ｍＬ）に内温５５℃で加熱下溶解した。冷却した反応液にコハク酸溶液を滴下し減圧下濃縮乾固した。残渣にアセトン／水（体積比１：１）混合溶媒（１．３５ｍＬ）を加え、内温５５℃で加熱下溶解した。室温で撹拌し結晶を析出させた。１０分間撹拌後、懸濁液に、さらに、アセトン／水（体積比１：１）混合溶媒（０．４５ｍＬ）を加え室温で１０分間撹拌した。さらに、アセトン７．２ｍＬを２時間のうちに３回に分けて添加し室温で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、少量のアセトンで洗浄し減圧下室温で１時間乾燥し標題化合物の結晶（３９３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４）（δ（ｐｐｍ））：０.９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１２．４，１２．４Ｈｚ），１．５９‐１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７３‐１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０３‐２．２１（３Ｈ，ｍ），２．３０‐２．４２（４Ｈ，ｍ），２．４３‐２．５５（５Ｈ，ｍ），２．５７‐２．７０（７Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９７‐３．０７（２Ｈ，ｍ），３．４９‐３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６３‐３．８２（２Ｈ，ｍ）．
（実施例４）
塩（Ａ－１）のＩ形結晶を含有する医薬組成物
マンニトール（４９部）、結晶セルロース（５０部）、フマル酸ステアリルナトリウム（１部）の混合物（７８．１ｍｇ）に、実施例１の塩（Ａ－１）のＩ形結晶（８．７ｍｇ）を加え室温下でよく混合し、塩（Ａ－１）を１０％含有する医薬組成物を得た。
（試験例１）粉末Ｘ線回折の測定
塩（Ａ－１）のＩ形結晶及び塩（Ａ－２）のＩ形結晶の粉末Ｘ線回折は、結晶を軽く乳鉢粉砕して粗大な粒子を粉砕した後、粉末Ｘ線回折装置Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ（スペクトリス株式会社パナリティカル事業部）を用いて以下の測定条件で測定した。
（測定条件）
放射線源：ＣｕＫα線（ＣｕＫα１及びＣｕＫα２）、１.５４１８Å
管電圧：４５ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
データ解析ソフト：Ｘ’Ｐｅｒｔ ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ（スペクトリス株式会社パナリティカル事業部）
データ解析方法（ピークサーチ）：最小有意度（１．００）、最小ピークチップ（０．０１、２θ（°））、最大ピークチップ（１．００、２θ（°））、ピークベース（２．００、２θ（°））、方法（スムージングしたピークトップ）（２θ（°））
塩（Ａ－１）のＩＩ形結晶の粉末Ｘ線回折は、結晶を軽く乳鉢粉砕して粗大な粒子を粉砕した後、粉末Ｘ線回折装置ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク）を用いて以下の測定条件で測定した。
（測定条件）
放射線源、波長：ＣｕＫα線（ＣｕＫα１及びＣｕＫα２）、１.５４１８Å
管電圧：４０ｋＶ
管電流：５０ｍＡ
データ解析ソフト：ＳｍａｒｔＬａｂＳｔｕｄｉｏII（株式会社リガク）
データ解析方法（ピーク定義）：ピーク位置（ピークトップ位置、ＣｕＫα１及びＣｕＫα２照射時の回折角）、ピーク高さ（バックグラウンドを含めない）
塩（Ａ－１）のＩ形結晶の回折図を図１に示し、代表的な回折ピークの回折角（２θ（°））及び回折ピークの相対強度（％）を表２に示した。また、塩（Ａ－１）のＩＩ形結晶の回折図を図２に示し、代表的な回折ピークの回折角（２θ（°））及び回折ピークの相対強度（％）を表３に示した。また、塩（Ａ－２）のＩ形結晶の回折図を図３に示し、代表的な回折ピークの回折角（２θ（°））及び回折ピークの相対強度（％）を表４に示した。
Figure 0007187733000006
Figure 0007187733000007
Figure 0007187733000008
塩（Ａ－１）のＩ形結晶の同定は、例えば、以下の回折角（２θ（°））のピークセットを使用することができる。一つのピークセットとしては、１１．２±０．３及び１１．８±０．３である。さらに別のピークセットとしては、１１．２±０．３、１１．８±０．３及び１６．２±０．３である。さらに別のピークセットとしては、１１．２±０．３、１１．８±０．３及び２３．６±０．３である。さらに別のピークセットとしては、１１．２±０．３、１１．８±０．３、２３．６±０．３及び２５．４±０．３である。さらに別のピークセットとしては、１１．２±０．３、１１．８±０．３、１６．２±０．３、１９．７±０．３、２２．３±０．３、２２．４±０．３、２３．０±０．３、２３．６±０．３及び２５．４±０．３である。
塩（Ａ－１）のＩＩ形結晶の同定は、例えば、以下の回折角（２θ（°））のピークセットを使用することができる。一つのピークセットとしては、５．８±０．３、２０．４±０．３及び２４．４±０．３である。さらに別のピークセットとしては、５．８±０．３、１１．７±０．３、１１．９±０．３、１６．０±０．３、２０．４±０．３及び２４．４±０．３である。
塩（Ａ－２）のＩ形結晶の同定は、例えば、以下の回折角（２θ（°））のピークセットを使用することができる。一つのピークセットとしては、８．３±０．３、１２．４±０．３、１５．６±０．３及び２３．２±０．３である。さらに別のピークセットとしては、８．３±０．３、１１．５±０．３、１２．４±０．３、１５．６±０．３、２２．１±０．３、２２．７±０．３、２３．２±０．３、２４．１±０．３及び２４．７±０．３である。
（試験例２）熱分析の測定
熱分析は、差動型示差熱天秤ＴＧ－ＤＴＡ ＴＧ８１２０（株式会社リガク）を用いて窒素ガス雰囲気下にて以下の測定条件で測定した。
（測定条件）
昇温速度：１０℃／分
基準物質：酸化アルミニウム
雰囲気：窒素気流下
塩（Ａ－１）のＩ形結晶のＴＧ－ＤＴＡ測定図を図４に示す。
塩（Ａ－１）のＩ形結晶の吸熱ピーク：８０～１３０℃の幅広い吸熱ピーク、１５０℃付近（ピークトップ（外挿開始温度１４２℃付近（融解））
質量減少（２３℃～１５０℃付近）：２．７％
塩（Ａ－１）のＩ形結晶のＤＳＣチャートを図５に示す。
塩（Ａ－１）のＩ形結晶の吸熱ピーク：８０～１３０℃の幅広い吸熱ピーク、１５３℃付近（ピークトップ）(外挿開始温度１４５℃付近）
（試験例３）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定
塩（Ａ－１）のＩ形結晶及び塩（Ａ－２）のＩ形結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは、検体を内径３．２ｍｍの固体ＮＭＲスペクトル測定用ローターに充填し、以下の測定条件で測定しＮＭＲチャートを得た。
（測定条件）
ＮＭＲ装置：６００ＭＨｚ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ（ブルカー）
プローブ：交差分極マジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）アクセサリー
接触時間：３ミリ秒
リサイクル遅れ：５秒
１Ｈパルス：３マイクロ秒
回転速度：１５ｋＨｚ
積算回数：２０４８
化学シフト補正：グリシンを参照とした。（Ｃ＝Ｏ共鳴に対し、δ＝１７６．４６ｐｐｍ）
実施例１で得られた塩（Ａ－１）のＩ形結晶の固体ＮＭＲスペクトルを図６に示し、化学シフト（ｐｐｍ）を表５に示した。また、実施例３で得られた塩（Ａ－２）のＩ形結晶の固体ＮＭＲスペクトルを図７に示し、化学シフト（ｐｐｍ）を表６に示した。
Figure 0007187733000009
Figure 0007187733000010
塩（Ａ－１）のＩ形結晶の同定は、例えば、以下の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの化学シフト値（ δ （ ｐ ｐ ｍ ） ）のセットを使用することができる。一つのセットとしては、１８３．６±０．５、１８０．５±０．５、１７４．１±０．５、１７０．０±０．５、１６５．１±０．５及び１５７．３±０．５である。別のセットとしては、１８３．６±０．５、１８０．５±０．５、１７４．１±０．５、１７０．０±０．５、１６５．１±０．５、１５７．３±０．５、１２９．７±０．５、１１５．７±０．５、８１．７±０．５、６６．７±０．５、５８．９±０．５、２２．７±０．５及び１１．１±０．５である。別のセットとしては、１８３．６±０．５、１８０．５±０．５、１７４．１±０．５、１７０．０±０．５、１６５．１±０．５、１５７．３±０．５、１２９．７±０．５、１１５．７±０．５、５８．９±０．５、２２．７±０．５及び１１．１±０．５である。さらに別のセットとしては、１８３．６±０．５、１８０．５±０．５、１７４．１±０．５、１７０．０±０．５、１６５．１±０．５、１５７．３±０．５、１２９．７±０．５、１１８．７±０．５、１１５．７±０．５、８１．７±０．５、６６．７±０．５、５８．９±０．５、５７．０±０．５、５０．１±０．５、４４．７±０．５、４１．７±０．５、４１．１±０．５、３７．６±０．５、３６．９±０．５、３６．５±０．５、３５．０±０．５、３３．４±０．５、３２．１±０．５、３１．８±０．５、２９．８±０．５、２７．６±０．５、２２．７±０．５及び１１．１±０．５である。
塩（Ａ－２）のＩ形結晶の同定は、例えば、以下の化学シフト値（ δ （ ｐ ｐ ｍ ） ）のセットを使用することができる。一つのセットとしては、１７７．７、１７６．４、１６６．２、１６０．４、１５４．０及び１５２．４である。別のセットとしては、１７７．７、１７７．２、１７６．４、１７５．９、１６６．２、１６０．４、１５４．０及び１５２．４である。別のセットとしては、１７７．７、１７７．２、１７６．４、１７５．９、１６８．８、１６８．２、１６７．３、１６６．２、１６０．４、１５４．０及び１５２．４である。別のセットとしては、１７７．７、１７６．４、１６６．２、１６０．４、１５４．０、１５２．４、１２５．２、１１４．４、１１０．９、７７．１、６２．２、５４．６及び７．５である。さらに別のセットとしては、１７７．７、１７７．２、１７６．４、１７５．９、１６８．８、１６８．２、１６７．３、１６６．２、１６０．４、１５４．０、１５２．４、１２５．２、１１４．４、１１０．９、７７．１、６２．２、５４．６、５３．６、４４．３、４３．５、４１．０、３９．１、３７．０、３６．４、３３．８、３３．２、３２．６、３１．８、２９．３、２８．７、２７．５、２７．３、２５．３、２３．１、１７．９、１７．５、１６．９、１６．５、１０．２、９．０、７．５及び６．６である。
本発明において、塩（Ａ－１）のＩ形結晶は、粉末Ｘ線回折、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル及び熱重量示差熱分析チャートの上記ピークを組み合わせて、同定することもできる。
塩（Ａ－１）のＩ形結晶を同定する態様として、例えば、以下の（ｃ１）～（ｃ４）の態様が挙げられる。
（ｃ１）回折角（２θ（°））として１１．２±０．３及び１１．８±０．３にピークを有する粉末Ｘ線回折図；及び化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１８３．６±０．５、１８０．５±０．５、１７４．１±０．５、１７０．０±０．５、１６５．１±０．５及
び１５７．３±０．５にピークを有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャート。
（ｃ２）回折角（２θ（°））として１１．２±０．３及び１１．８±０．３にピークを有する粉末Ｘ線回折図；及び１５０℃付近に吸熱ピークの外挿開始温度（以下、「外挿開始温度」を「オンセット温度」と称する）を有する熱重量示差熱分析チャート。
（ｃ３）化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１８３．６±０．５、１８０．５±０．５、１７４．１±０．５、１７０．０±０．５、１６５．１±０．５及び１５７．３±０．５にピークを有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャート；及び１５０℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する熱重量示差熱分析チャート。
（ｃ４）回折角（２θ（°））として１１．２±０．３及び１１．８±０．３にピークを有する粉末Ｘ線回折図；化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１８３．６±０．５、１８０．５±０．５、１７４．１±０．５、１７０．０±０．５、１６５．１±０．５及び１５７．３±０．５にピークを有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャート；及び１５０℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する熱重量示差熱分析チャート。
（比較例１）
化合物（Ｂ）の塩酸塩の結晶
特許文献１の実施例４－１に記載の方法で得られた化合物（Ｂ）の塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折を試験例１と同様に測定した。得られた回折図を図８に示す。
（比較例２）
化合物（Ｂ）のセバシン酸塩の結晶
化合物（Ｂ）（５００ｍｇ）とセバシン酸（２２６ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に加え５０℃に加熱し溶解した。得られた溶液を室温下で１時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）を加え、さらに室温下にて３日間撹拌した。析出した固体をろ取しエタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液（１：１）で洗浄した後、室温下にて３時間風乾し、さらに６０℃で３時間減圧乾燥し、標題の化合物（０．４９３８ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４）（δ（ｐｐｍ））：０.９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｂｒ），１．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．５５‐１．７０（５Ｈ，ｍ），１．７２‐１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０４‐２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０‐２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９‐２．４０（４Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．５１（６Ｈ，ｓ），２．５７‐２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９５‐３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１３‐３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４５‐３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６３‐３．８１（２Ｈ，ｍ）．
得られた化合物（Ｂ）のセバシン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折を試験例１と同様に測定し、得られた回折図を図９に示す。
（比較例３）
化合物（Ｂ）のアジピン酸塩の結晶
化合物（Ｂ）（５００ｍｇ）とアジピン酸（１６４ｍｇ）とエタノール３ｍＬを加え、５０℃に加熱し溶解した。得られた溶液を室温下で１時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル３ｍＬを加え、さらに室温下にて１時間撹拌した。混合物を５０℃で１０分加熱した後、室温下で１時間撹拌した。析出した固体を取り出し、エタノール１ｍＬで洗浄した。得られた固体を実験室雰囲気下にて終夜風乾した後、６０℃で３時間減圧乾燥し、標題の化合物（０．３８５４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４）（δ（ｐｐｍ））：０.９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．５８‐１．６９（４Ｈ，ｍ），１．７１‐１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０３‐２．２２（３Ｈ，ｍ），２．２３‐２．４０（６Ｈ，ｍ），２．４０‐２．５４（７Ｈ，ｍ），２．５６‐２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９６‐３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１０‐３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４５‐３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２‐３．８１（２Ｈ，ｍ）．
得られた化合物（Ｂ）のアジピン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折を試験例１と同様に測定し、得られた回折図を図１０に示す。
（試験例４）安定性試験１
塩（Ａ－１）のＩ形結晶、塩（Ａ－２）のＩ形結晶、化合物（Ｂ）の塩酸の結晶、化合物（Ｂ）のセバシン酸塩の結晶及びアジピン酸塩の結晶を６０℃開放下で保存し、それぞれの結晶形の物理的安定性及び化学的安定性を調べた。検体の開始時と２箇月後の試料の粉末Ｘ線回折を試験例１と同様に測定して結晶形の物理的安定性、類縁物質の量を下記のＨＰＬＣ測定条件を用いて測定して化学的安定性を確認した。また同時に外観の変化も観察した。結果を表７に示す。
６０℃開放下での保存において、塩（Ａ－１）のＩ形結晶及び塩（Ａ－２）のＩ形結晶の結晶形の変化は認められなかった。また、塩（Ａ－１）のＩ形結晶及び塩（Ａ－２）のＩ形結晶は化学的に安定で、外観の変化もほとんど無かった。一方、化合物（Ｂ）の塩酸塩及び化合物（Ｂ）のセバシン酸塩は結晶形が変化し、化学的にも不安定であった。また、化合物（Ｂ）の塩酸塩、化合物（Ｂ）のセバシン酸塩及び化合物（Ｂ）のアジピン酸塩は着色してしまった。
（ＨＰＬＣ条件）
検出器：紫外可視吸光光度計／波長：２２５ｎｍ
カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、３μｍ、４．６×１５０ｍｍ（一般財団法人化学物質評価研究機構製）
カラム温度：３０℃付近一定温度
流量：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：水にリン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムをそれぞれ１０ｍｍｏｌ／Ｌとなるように混合した溶液（ｐＨ６．９）
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率
０～２５分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７９／２１
２５～４５分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７９／２１～２５／７５（グラジエント）
４５～５０分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝２５／７５
注入量：５μＬ
サンプルクーラー：４℃
溶解溶媒：ｐＨ３に調整した２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液８０部にアセトニトリル２０部を加えて調製した混液。
試料溶液：検体を溶解溶媒に溶解し、化合物（Ｂ）として約１．０ｍｇ／ｍＬに調製した液。
ブランクに由来するピークを除き、各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの値を求めた。
Figure 0007187733000011
（試験例５）安定性試験２
塩（Ａ－１）のＩ形結晶、塩（Ａ－２）のＩ形結晶、化合物（Ｂ）の塩酸塩の結晶、化合物（Ｂ）のセバシン酸塩の結晶及びアジピン酸塩の結晶を４０℃７５％相対湿度開放下で保存し、それぞれの結晶形の物理的安定性及び化学的安定性を調べた。検体の開始時と２箇月後の試料の粉末Ｘ線回折を試験例１と同様に測定して結晶形の物理的安定性を、類縁物質の量を下記のＨＰＬＣ測定条件を用いて測定して化学的安定性を確認した。また、同時に外観の変化も観察した。結果を表８に示す。
４０℃７５％相対湿度開放下での保存において、塩（Ａ－１）のＩ形結晶及び塩（Ａ－２）のＩ形結晶の結晶形の変化は認められなかった。また、塩（Ａ－１）のＩ形結晶及び塩（Ａ－２）のＩ形結晶は化学的に安定であり、外観の変化もなかった。一方、化合物（Ｂ）の塩酸塩及び化合物（Ｂ）のセバシン酸塩の結晶形は変化した。また、化合物（Ｂ）のセバシン酸塩は化学的にも不安定で、化合物（Ｂ）のアジピン酸塩は化学的に不安定であり、外観も着色してしまった。
（ＨＰＬＣ条件）
検出器：紫外可視吸光光度計／波長：２２５ｎｍ
カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ、３μｍ、４．６×１５０ｍｍ（一般財団法人化学物質評価研究機構製）
カラム温度：３０℃付近一定温度
流量：１．０ｍＬ／分
移動相Ａ：水にリン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムをそれぞれ１０ｍｍｏｌ／Ｌとなるように混合した溶液（ｐＨ６．９）
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率
０～２５分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７９／２１
２５～４５分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７９／２１～２５／７５（グラジエント）
４５～５０分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝２５／７５
注入量：５μＬ
サンプルクーラー：４℃
溶解溶媒：ｐＨ３に調整した１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液８０部にアセトニトリル２０部を加えて調製した混液。
試料溶液：検体を溶解溶媒に溶解し、化合物（Ｂ）として約１．０ｍｇ／ｍＬに調製した液。
ブランクに由来するピークを除き、各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの値を求めた。
Figure 0007187733000012
（試験例６）水分吸脱着試験
塩（Ａ－１）のＩ形結晶、化合物（Ｂ）の塩酸塩の結晶及び化合物（Ｂ）のセバシン酸塩の結晶の水分吸脱着挙動を、ＩＧＡ－Ｓｏｒｐ（ＨＩＤＥＮ ｉｓｏｃｈｅｍａ社製）を用いて以下の条件で測定した。塩（Ａ－１）のＩ形結晶の水分吸脱着等温線を図１１、化合物（Ｂ）の塩酸塩の水分吸脱着等温線を図１２、化合物（Ｂ）のセバシン酸塩の水分吸脱着等温線を図１３に示す。
測定に使用した検体及び量
塩（Ａ－１）のＩ形結晶：１４．７ｍｇ
化合物（Ｂ）の塩酸塩の結晶：１０．４ｍｇ
化合物（Ｂ）のセバシン酸塩の結晶：１３．２ｍｇ
前処理：平衡化
各検体を水分吸脱着測定装置内に置き、温湿度を２５℃／４０％ＲＨ又は５０％ＲＨに設定し、６０分以上平衡化し質量を安定化させた。
測定
質量平衡化した上記各検体につき、吸着及び脱着において５％ＲＨ毎に相対湿度を変化させながら検体質量を連続的に測定した。水分吸脱着測定装置の各測定条件設定は表９の通りとし、それぞれ共通する湿度範囲における質量変化量を表１０に示した。
Figure 0007187733000013
Figure 0007187733000014
質量％は、乾燥試料を基準とし、吸着（又は脱着）前後における質量変化を質量百分率で表した。上記条件において、塩（Ａ－１）のＩ形結晶は吸湿性を示さないのに対し、化合物（Ｂ）の塩酸塩は２５～４１倍も吸湿性があり、化合物（Ｂ）のセバシン酸塩は、塩（Ａ－１）のＩ形結晶と比較し６～１５倍も吸湿性があることが判明した。
以上の通り、本発明のコハク酸塩は吸湿性が無いので医薬品原薬としてより好ましい。
（試験例７）医薬組成物の粉末Ｘ線回折図
医薬組成物の検体をＸ線回折測定用の測定板上に充填し、以下の測定条件で測定し回折図を得た。実施例４で得られた医薬組成物の粉末Ｘ線回折図を図１４に示し、代表的な回折ピークの回折角（２θ（°））を表１１に示した。
（測定条件）
粉末Ｘ線回折装置：ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク）
放射線源：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：５０ｍＡ
データ解析ソフト：ＳｍａｒｔＬａｂＳｔｕｄｉｏII（株式会社リガク）
データ解析方法（ピーク定義）：ピーク位置（ピークトップ位置、ＣｕＫα１及びＣｕＫα２照射時の回折角）、ピーク高さ（バックグラウンドを含めない）
Figure 0007187733000015
医薬組成物中の塩（Ａ－１）のＩ形結晶の同定は、例えば、以下の回折角（２θ（°））のピークセットを使用することができる。一つのピークセットとしては、１１．２±０．３及び１１．９±０．３である。さらに別のピークセットとしては、１１．２±０．３、１１．９±０．３及び１６．２±０．３である。
（試験例８）医薬組成物の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル
医薬組成物の検体を内径３．２ｍｍの固体ＮＭＲスペクトル測定用ローターに充填し、以下の測定条件で測定し固体ＮＭＲスペクトルチャートを得た。実施例４で得られた医薬組成物の固体ＮＭＲスペクトルを図１５に示し、塩（Ａ－１）のＩ形結晶由来の化学シフト（ｐｐｍ）を表１２に示した。
（測定条件）
核磁気共鳴装置：６００ＭＨｚ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ（ブルカー）
プローブ：交差分極マジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）アクセサリー
接触時間：３ミリ秒
リサイクル遅れ：５秒
１Ｈパルス：３マイクロ秒
回転速度：１５ｋＨｚ
積算回数：２０４８
化学シフト補正：グリシンを参照とした。（Ｃ＝Ｏ共鳴に対し、δ＝１７６．４６ｐｐｍ）
Figure 0007187733000016
医薬組成物中の塩（Ａ－１）のＩ形結晶の同定は、例えば、以下の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル化学シフト（ｐｐｍ）のピークセットを使用することができる。一つのピークセットとしては、１８３．５±０．５及び１８０．４±０．５である。さらに別のピークセットとしては、１８３．５±０．５、１８０．４±０．５、１７４．０±０．５、１６９．８±０．５、１６４．９±０．５及び１５７．０±０．５である。
本発明のコハク酸塩は、優れた保存安定性やその他物性を有しており、医薬品原薬として有用である上、医薬品の工業的生産に適している。

Claims (16)

  1. １－｛［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロチエノ［３，２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素のコハク酸塩。
  2. 以下の式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）で表される請求項１記載の塩。
    Figure 0007187733000017
  3. 以下の式（Ａ－１）で表される請求項１記載の塩。
    Figure 0007187733000018
  4. 以下の式（Ａ－２）で表される請求項１記載の塩。
    Figure 0007187733000019
  5. 請求項３記載の塩の結晶。
  6. 請求項４記載の塩の結晶。
  7. 粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として１１．２±０．３及び１１．８±０．３にピークを有する、請求項５記載の結晶。
  8. 熱重量示差熱分析チャートにおいて、１５０℃付近に吸熱ピークを有する、請求項５記載の結晶。
  9. １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１８３．６±０．５、１８０．５±０．５、１７４．１±０．５、１７０．０±０．５、１６５．１±０．５及び１５７．３±０．５にピークを有する、請求項５記載の結晶。
  10. 以下の（ａ１）～（ａ３）からなる群から選択される２又は３つの物理的特性によって特徴付けられる、請求項５記載の結晶：
    （ａ１）回折角（２θ（°））として１１．２±０．３及び１１．８±０．３にピークを有する粉末Ｘ線回折図；
    （ａ２）化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１８３．６±０．５、１８０．５±０．５、１７４．１±０．５、１７０．０±０．５、１６５．１±０．５及び１５７．３±０．５にピークを有する１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャート；及び
    （ａ３）１５０℃付近に吸熱ピークのオンセット温度を有する熱重量示差熱分析チャート。
  11. 粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として８．３±０．３、１２．４±０．３、１５．６±０．３及び２３．２±０．３にピークを有する、請求項６記載の結晶。
  12. １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１７７．７±０．５、１７６．４±０．５、１６６．２±０．５、１６０．４±０．５、１５４．０±０．５及び１５２．４±０．５にピークを有する、請求項６記載の結晶。
  13. 請求項１～１２の何れか一項に記載の塩、または結晶を含有する医薬組成物。
  14. パーキンソン病、レストレスレッグス症候群または高プロラクチン血症の治療または予防用である、請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 医薬組成物の粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として１１．２±０．３及び１１．９±０．３にピークを有する、請求項１記載の塩及び少なくとも一つの追加的な賦形剤を含む医薬組成物。
  16. 医薬組成物の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１８３．５±０．５及び１８０．４±０．５にピークを有する、請求項１記載の塩及び少なくとも一つの追加的な賦形剤を含む医薬組成物。
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