CN115803329A - 八氢噻吩并喹啉化合物的琥珀酸盐及其晶体 - Google Patents

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Abstract

[问题]本发明解决的技术问题是提供一种具有高储存稳定性并且适合用作原料药的化合物。[解决方案]本发明涉及一种1‑{[(4aR,6R,8aR)‑2‑氨基‑3‑氰基‑8‑甲基‑4,4a,5,6,7,8,8a,9‑八氢噻吩并[3,2‑g]喹啉‑6‑基]羰基}‑3‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑1‑丙基脲的琥珀酸盐，其适合作为原料药，具有优异的储存稳定性和结晶性，可用于治疗或预防帕金森病、不宁腿综合征、高泌乳素血症等。

Description

八氢噻吩并喹啉化合物的琥珀酸盐及其晶体
技术领域
本发明涉及1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲的琥珀酸盐(下文有时称为“本发明的琥珀酸盐”)，其具有多巴胺D2受体激动剂作用，可用作预防或治疗帕金森病、不宁腿综合征、高泌乳素血症等的药剂。
背景技术
在专利文献1至3中公开了由下式表示的化合物：
[化学式1]
Figure BDA0004024962270000011
(化学名称：1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲；下文有时称为“化合物(B)”)或其盐酸盐，其具有多巴胺D2受体激动剂作用，可用作预防或治疗帕金森病、不宁腿综合征、高泌乳素血症等的药剂。然而，化合物(B)琥珀酸盐仅作为一般盐描述，并且完全没有报告化合物(B)琥珀酸盐的特性。
引用文件列表
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2012/124649小册子。
专利文献2：日本专利公开第2014-088362号公报。
专利文献3：日本专利公开第2014-073013号公报。
发明内容
本发明所要解决的问题
作为发明人深入研究的结果，专利文献1至3中所述的化合物(B)盐酸盐对热不稳定并由于如下面的试验例4和5的稳定性试验所述的高吸湿性导致的晶体形式转变而具有不良储存稳定性，因此有必要改善物理性质以用作原料药。
本发明的目标是提供一种具有高储存稳定性并且适合用作原料药的不同形式的化合物(B)。
解决问题的手段
作为对上述问题深入研究的结果，发明人发现1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲的琥珀酸盐具有优异的储存稳定性和优异的结晶性，适合工业生产，因此是一种适合作为原料药的化合物，发明人由此完成了本发明。
即，本发明涉及以下[1]至[17]等。
[1]一种1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲的琥珀酸盐。
[2]根据上述[1]所述的盐，所述盐由下面的式(A-1)或式(A-2)表示。
[化学式2]
Figure BDA0004024962270000031
[3]根据上述[1]所述的盐，所述盐由下面的式(A-1)表示。
[化学式3]
Figure BDA0004024962270000032
[4]根据上述[1]所述的盐，所述盐由下面的式(A-2)表示。
[化学式4]
Figure BDA0004024962270000033
[5]根据上述[3]所述的盐，所述盐是结晶。
[6]根据上述[4]所述的盐，所述盐是结晶。
[7]根据上述[5]所述的盐，其在粉末X射线衍射图中具有在衍射角度(2θ(°))11.2±0.3和11.8±0.3处的峰。
[8]根据上述[5]所述的盐，其特征在于在热重-差热分析图中具有在约150℃处的吸热峰。
[9]根据上述[5]所述的盐，其在13C固态NMR谱图中具有在化学位移值(δ(ppm))183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5和157.3±0.5处的峰。
[10]根据上述[5]所述的盐，其特征在于具有选自以下(a1)至(a3)的2或3个物理特征：
(a1)具有在衍射角度(2θ(°))11.2±0.3和11.8±0.3处的峰的粉末X射线衍射图；
(a2)具有在化学位移值(δ(ppm))183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5和157.3±0.5处的峰的13C固态NMR谱图；以及
(a3)具有在约150℃处的吸热峰起始温度的热重-差热分析图。
[11]根据上述[6]所述的盐，其在粉末X射线衍射图中具有在衍射角度(2θ(°))8.3±0.3、12.4±0.3、15.6±0.3和23.2±0.3处的峰。
[12]根据上述[6]所述的盐，其在13C固态NMR谱图中具有在化学位移值(δ(ppm))177.7、176.4、166.2、160.4、154.0和152.4处的峰。
[13]一种包含根据上述[1]至[12]中任一项所述的盐的药物组合物。
[14]根据上述[13]所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防帕金森病、不宁腿综合征或高泌乳素血症。
[15]一种根据上述[1]至[12]中任一项所述的盐的用途，用于制造治疗或预防帕金森病、不宁腿综合征或高催乳素血症的药剂。
[16]一种治疗或预防帕金森病、不宁腿综合征或高泌乳素血症的方法，其特征在于施用有效量的根据上述[1]至[12]中任一项所述的化合物。
[17]一种包含根据上述[1]所述的盐和至少一种附加赋形剂的药物组合物，具有在所述药物组合物的粉末X射线衍射图中在衍射角度(2θ(°))11.2±0.3和11.9±0.3处的峰。
[18]一种包含根据上述[1]所述的盐和至少一种附加赋形剂的药物组合物，具有在所述药物组合物的13C固态NMR谱图中在化学位移值(δ(ppm))183.5±0.5和180.4±0.5处的峰。
本发明的效果
本发明的琥珀酸盐具有优异的储存稳定性，因为其在长期储存过程中不吸收水分而且几乎不出现纯度下降。此外，所述琥珀酸盐具有优异的溶解性、结晶性和优异的流动性，因此是一种例如在配制时易于处理的化合物。
附图说明
[图1]图1是盐(A-1)形式I晶体的粉末X射线衍射图。垂直轴示出了X射线衍射强度(计数)，水平轴示出了衍射角度(2θ(°))。
[图2]图2是盐(A-1)形式II晶体的粉末X射线衍射图。垂直轴示出了X射线衍射强度(计数)，水平轴示出了衍射角度(2θ(°))。
[图3]图3是盐(A-2)形式I晶体的粉末X射线衍射图。垂直轴示出了X射线衍射强度(计数)，水平轴示出了衍射角度(2θ(°))。
[图4]图4是盐(A-1)形式I晶体的热重-差热分析图(TG-DTA测量图)。垂直轴(左)示出了热重(TG)曲线中的重量(％)，垂直轴(右)示出了差热分析(DTA)曲线中的热流(μv)，水平轴示出了温度(℃)。
[图5]图5是盐(A-1)形式I晶体的DSC测量图。垂直轴(左)示出了热重(TG)曲线中的重量(％)，垂直轴(右)示出了差热分析(DTA)曲线中的热流(μv)，水平轴示出了温度(℃)。
[图6]图6是盐(A-1)形式I晶体的13C固态NMR谱图。垂直轴示出了强度，水平轴示出了化学位移值(δ(ppm))。
[图7]图7是盐(A-2)形式I晶体的13C固态NMR谱图。垂直轴示出了强度，水平轴示出了化学位移值(δ(ppm))。
[图8]图8是比较例1获得的盐酸盐的粉末X射线衍射图。垂直轴示出了X射线衍射强度(计数)，水平轴示出了衍射角度(2θ(°))。
[图9]图9是比较例2获得的癸二酸盐晶体的粉末X射线衍射图。垂直轴示出了X射线衍射强度(计数)，水平轴示出了衍射角度(2θ(°))。
[图10]图10是比较例3获得的己二酸盐晶体的粉末X射线衍射图。垂直轴示出了X射线衍射强度(计数)，水平轴示出了衍射角度(2θ(°))。
[图11]图11是盐(A-1)形式I晶体的水吸附和解吸等温线。实线表示吸附等温线，虚线表示解吸等温线。垂直轴示出了质量变化(％)，水平轴示出了相对湿度(％RH)。
[图12]图12是比较例1获得的盐酸盐的水吸附和解吸等温线。实线表示吸附等温线，虚线表示解吸等温线。垂直轴示出了质量变化(％)，水平轴示出了相对湿度(％RH)。
[图13]图13是比较例2获得的癸二酸盐晶体的水吸附和解吸等温线。实线表示吸附等温线，虚线表示解吸等温线。垂直轴示出了质量变化(％)，水平轴示出了相对湿度(％RH)。
[图14]图14是实施例4获得的药物组合物的粉末X射线衍射图。垂直轴示出了X射线衍射强度(计数)，水平轴示出了衍射角度(2θ(°))。
[图15]图15是实施例4获得的药物组合物的13C固态NMR谱图。垂直轴示出了强度，水平轴示出了化学位移值(δ(ppm))。
具体实施方式
下文将更详细地描述本发明的实施方式。
本发明的琥珀酸盐可以例如使用以下方法产生。具体地，例如，它可以通过将使用专利文献1所述的方法或使用根据该方法的方法可以生产的化合物(B)与0.5至2当量琥珀酸混合在合适的溶剂中，在加热下溶解，然后根据需要适当地浓缩或加入溶剂，并分离通过冷却析出的琥珀酸盐来生产。此外，琥珀酸盐可以通过使用相同或类似的溶剂再结晶进行纯化。
良溶剂可以是任何溶剂，只要它不妨碍成盐即可，例如，可以使用如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。还可以组合使用两种或更多种良溶剂，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇，如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷等醚，如丙酮、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等溶剂，以及水。
作为可在成盐后适当加入到良溶剂中的不良溶剂，可以使用如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等羧酸酯，如丙酮、甲乙酮、甲异丁酮等酮，如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷等醚，乙腈，甲苯等。此外，可以组合使用两种或更多种不良溶剂。
本发明的琥珀酸盐可进行纯化：对根据上述方法等生产的琥珀酸盐在必要时使用适当的再结晶溶剂如丙酮-水混合溶剂、甲醇-水混合溶剂、乙醇-水混合溶剂、二甲基亚砜等再结晶。
本发明的琥珀酸盐还包括与琥珀酸的盐共晶、与琥珀酸的共晶、与药学上可接受的溶剂如乙醇等的水合物或溶剂合物。
本发明的琥珀酸盐具有多巴胺D2受体激动剂作用，可用作预防或治疗帕金森病、不宁腿综合征、高泌乳素血症等的药剂。
本发明的药物组合物包含本发明的琥珀酸盐作为活性成分。
这些药物组合物的生产可以因其制剂而异，任选地通过根据常规制药方法混合适当的药用添加剂如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等并根据常规方法配制混合物来进行。
例如，如果需要，可以通过将活性成分与适当的赋形剂、润滑剂等充分混合来配制粉末。例如，可以根据常规方法通过将活性成分与适当的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等一起制片来配制片剂。此外，如果需要，则可以对片剂进行适当包衣以提供膜衣片剂、糖衣片剂、肠溶包衣片剂等。例如，可以通过将活性成分与适当的赋形剂、润滑剂等充分混合或根据常规方法配制成颗粒或细颗粒，然后装在适当的胶囊中来配制胶囊。此外，在此类口服施用制剂的情况下，取决于预防或治疗方法，所述制剂还可以是快速释放或保持释放制剂。
当本发明的药物组合物用于实际预防或治疗时，取决于各个患者的年龄、性别、体重、病症程度和治疗等，适当地决定作为有效成分的本发明琥珀酸盐的剂量。然而，例如，在口服施用的情况下，剂量大约在每个成年人每天0.1至300mg的范围内，并且可以一次或分若干次施用所述剂量。优选地，在口服施用药剂的情况下，以在每个成年人每天0.1至300mg范围内施用本发明的琥珀酸盐的方式生产上述药物组合物。
粉末X射线衍射图中各个峰的相对强度(相对峰高)可能取决于样品条件、测量条件或测量设备而波动，这是常识。因此，相对强度可以取决于晶体生长方向、粒子尺寸、测量条件等而略有变化，因此不应严格地解释。
粉末X射线衍射中各个峰的2θ值取决于样品条件和测量条件而略有波动，这也是常识。本发明不仅涵盖粉末X射线衍射中峰的衍射角度(2θ(°))完全符合的晶体，而且涵盖全部或部分峰的衍射角度(2θ(°))在±0.3°范围内符合的晶体。
在热重-差热分析图中，DTA曲线中的“吸热峰”由峰顶温度(峰顶)或“外推起始温度”表示。“外推起始温度”意指DTA曲线中起始点或偏移点与基线外推的交点，也称为“外推的起始温度”。
“外推起始温度”是峰值起始点的温度，它意指通过外推计算的放热或吸热起始温度。热重-差热分析图中的峰顶和外推起始温度也会取决于测量条件略有波动。例如，一般来说，温度可以在±5℃的范围内波动。即，由上述峰规定的晶体涵盖在±5℃范围内符合的晶体。
在本发明中，热分析所用的“约”意指±5℃的范围。
在13C固态NMR谱图中，由于化学位移值(δ(ppm))可能会取决于测量条件而略有变化，因此即使当化学位移值略有变化时，也应当认定晶体形式的同一性，本发明还包括在此类误差范围内的晶体。可设想例如±0.5ppm的化学位移值误差。即，由化学位移值(δ(ppm))规定的晶体涵盖在±0.5ppm范围内符合的晶体。此外，由于旋转频率或测量装置的差异，峰强度可能变化，或者峰可能出现或消失。
实施例
通过以下实施例和试验例更详细地进一步说明本发明的内容。然而，本发明不限于此。
(实施例1)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲倍半琥珀酸盐单水合物(盐(A-1)形式I晶体)
向1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲(22.00g)中加入102.8g丙酮，使混合物悬浮，在52℃外部温度下加热并搅拌以使混合物溶解。向溶液中加入活性炭(2.2g)，将混合物搅拌10分钟。对悬浮液进行热过滤，用35.2g丙酮洗涤。此外，向混合物中加入220.0g丙酮，将反应液体加热至52℃外部温度并搅拌。然后，向反应液体中加入44.0g水。单独地将8.73g琥珀酸溶解在156.1g丙酮和19.8g水的混合溶液中。在约10分钟内将琥珀酸溶液滴加到反应液体中。用17.4g丙酮和2.2g水的混合溶液洗涤滴液漏斗，并将洗涤液滴加到反应液体中。将反应液体在50℃内部温度下搅拌1小时，并在30分钟内冷却至15℃。将反应液体在10℃外部温度下搅拌2小时，通过过滤收集晶体。晶体用52.8g丙酮洗涤两次。所获得的湿晶体在50℃下减压干燥37小时，在3小时内在减压下回到室温。这些晶体在大气中储存24小时，得到标题化合物的晶体(27.75g)。
1H-NMR(DMSO-d6)(δ(ppm)):0.85(3H,t,J＝7.4Hz),1.32(1H,ddd,J＝12.2Hz,12.2Hz,12.2Hz),1.42-1.57(2H,m),1.57-1.70(1H,m),1.89-2.00(2H,m),2.20-2.13(1H,m),2.13-2.28(2H,m),2.21(3H,s),2.24(6H,s),2.35-2.48(1H,m),2.40(6H,s),2.46(2H,t,J＝6.4Hz),2.81-2.96(2H,m),3.00-3.12(1H,m),3.21-3.33(2H,m),3.47-3.66(2H,m),6.99(2H,s),8.50-8.90(1H,br)。
单晶X射线结构分析
制备了1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲倍半琥珀酸盐单水合物(盐(A-1))的形式I单晶并进行X射线结构分析。
(单晶制备和测量准备)
将1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲(30g)悬浮在84g丙酮和110g水的混合溶液中，加入11.9g琥珀酸。将混合物加热至51℃内部温度以使混合物溶解。将溶液加入720mL丙酮中，在50℃搅拌的同时通过滤纸。用110g丙酮洗涤容器和滤纸。将6mg量的盐(A-1)形式I晶体加入滤液和洗涤液的混合液体中，开始结晶。将混合物在50℃内部温度下搅拌1小时，并在冰冷却下搅拌2小时30分钟。过滤所获得的悬浮液，滤纸上的固体用72g丙酮洗涤两次。所获得的湿晶体在50℃减压干燥18小时，得到标题化合物的晶体(43.2g)。通过试验例1的方法测量所获得的晶体的粉末X射线衍射，确认晶体形式与实施例1所获得的晶体的相同。从粉末收集单晶，用剃刀切割并成形，用油脂固定在微环中，并在低温设备的气流中快速冷冻。
使用XtaLAB P200 MM007(Rigaku公司)，在以下测量条件下测量和采集X射线衍射数据。
(测量条件)
X射线源：CuKα
波长：
Figure BDA0004024962270000111
管电压和管电流：40kV，30mA
测量温度：-100℃
晶体尺寸：0.15×0.08×0.04mm
振动角度：1°
曝光时间：2秒/张：
总测量张数：1637
总测量时间：55分钟
(数据分析程序)
数据测量、衍射数据处理：Crystal Clear
结构分析和精修方法：Crystal Structure，SIR2011，SHELXL2013
(测量结果)
表1示出了所获得的测量结果。
[表1]
Figure BDA0004024962270000121
a，b，c＝单位晶格长度
α，β，γ＝单位晶格长度角度
Z＝单位晶格中的分子数目。
使用CHN自动分析仪vario EL(Elemental)进行元素分析。(元素分析结果(C，H，N))
理论值：52.40％，7.07％，13.10％
测量值：52.25％，7.07％，12.98％。
从上述测量结果可知，盐(A-1)形式I晶体是具有单斜晶系、C2空间群和z值为4的晶体，其中不对称单元中存在2分子1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲、3分子琥珀酸和2分子水。
(实施例2)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲倍半琥珀酸盐(盐(A-1)形式II晶体)
将1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲倍半琥珀酸盐以121mg的量加入1,4-二氧杂环己烷/水(体积比1:1)的混合溶剂(3mL)中，将混合物加热至60℃，溶解并过滤。将所获得的滤液冻干。向所获得的粉末中加入2.5mL正庚烷，混合物在悬浮液状态下加热至60℃并搅拌1小时。在室温下搅拌1天后，通过过滤收集固体并在40℃减压干燥，得到标题化合物的晶体(92mg)。
1H-NMR(MeOH-d4)(δ(ppm)):0.96(3H,t,J＝7.2Hz),1.50(1H,ddd,J＝12.0Hz,12.4Hz,12.4Hz),1.57-1.70(2H,m),1.75-1.88(1H,m),2.03-2.26(3H,m),2.31-2.46(4H,m),2.46-2.56(7H,m),2.58-2.66(1H,m),2.71(6H,s),2.98-3.10(4H,m),3.15-3.25(1H,m),3.52-3.59(2H,m),3.62-3.72(2H,m)。
(实施例3)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲单琥珀酸盐(盐(A-2)形式I晶体)
将1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲(357mg)在以50至55℃内部温度加热下溶解在3.5mL丙酮中，然后在冰浴中将溶液冷却至4℃内部温度以制备反应液体。单独地将琥珀酸(94mg)在以55℃内部温度加热下溶解在丙酮/水(体积比1:1)的混合溶剂(0.3mL)中。向所述冷却的反应液体中滴加琥珀酸溶液，将混合物减压浓缩至干燥。向残余物中加入丙酮/水(体积比1:1)的混合溶剂(1.35mL)，在以55℃内部温度加热下使混合物溶解。室温搅拌混合物以使晶体析出。搅拌10分钟后，再向悬浮液中加入丙酮/水(体积比1:1)的混合溶剂(0.45mL)，并室温搅拌混合物10分钟。此外，在2小时内分3份加入7.2mL丙酮，室温搅拌混合物1小时。通过过滤收集析出的晶体，用少量丙酮洗涤，在室温下减压干燥1小时，得到标题化合物的晶体(393mg)。
1H-NMR(MeOH-d4)(δ(ppm)):0.96(3H,t,J＝7.6Hz),1.50(1H,ddd,J＝12.4,12.4,12.4Hz),1.59-1.69(2H,m),1.73-1.86(1H,m),2.03-2.21(3H,m),2.30-2.42(4H,m),2.43-2.55(5H,m),2.57-2.70(7H,m),2.92(2H,t,J＝6.8Hz),2.97-3.07(2H,m),3.49-3.55(2H,m),3.63-3.82(2H,m)。
(实施例4)
含有盐(A-1)形式I晶体的药物组合物
在甘露醇(49份)、结晶纤维素(50份)和硬脂富马酸钠(1份)的混合物(78.1mg)中加入实施例1的盐(A-1)形式I晶体(8.7mg)并在室温下充分混合，获得含有10％盐(A-1)的药物组合物。
(试验例1)粉末X射线衍射测量
盐(A-1)形式I晶体和盐(A-2)形式I晶体的粉末X射线衍射是在将所述晶体略微研钵粉碎以粉碎粗粒子后使用粉末X射线衍射仪X'Pert Pro MPD(Panalytical，Spectris有限公司)在以下测量条件下进行测量。
(测量条件)
辐射源：CuKα射线(CuKα1和CuKα2)，
Figure BDA0004024962270000141
管电压：45kV
管电流：40mA
数据分析软件：X'Pert HighScore(Panalytical，Spectris有限公司)
数据分析方法(寻峰法)：最小显著性(1.00)，最小峰尖(0.01，2θ(°))和最大峰尖(1.00，2θ(°))，峰底(2.00，2θ(°))，方法(平滑峰顶)(2θ(°))
盐(A-1)形式II晶体的粉末X射线衍射是在将所述晶体略微研钵粉碎以粉碎粗粒子后使用粉末X射线衍射仪SmartLab(Rigaku公司)在以下测量条件下进行测量。
(测量条件)
辐射源，波长：CuKα射线(CuKα1和CuKα2)，
Figure BDA0004024962270000152
管电压：40kV
管电流：50mA
数据分析软件：SmartLabStudio II(Rigaku公司)
数据分析方法(峰定义)：峰位置(峰顶位置，用CuKα1和CuKα2照射时的衍射角度)，峰高度(不含背景)
图1示出了盐(A-1)形式I晶体的衍射图，表2示出了代表性衍射峰的衍射角度(2θ(°))和所述衍射峰的相对强度(％)。此外，图2示出了盐(A-1)形式II晶体的衍射图，表3示出了代表性衍射峰的衍射角度(2θ(°))和所述衍射峰的相对强度(％)。此外，图3示出了盐(A-2)形式I晶体的衍射图，表4示出了代表性衍射峰的衍射角度(2θ(°))和所述衍射峰的相对强度(％)。
[表2]
Figure BDA0004024962270000151
Figure BDA0004024962270000161
[表3]
衍射角度(2θ(°)) 相对强度(％)
5.8 98
11.7 88
11.9 98
16.0 100
19.7 46
20.4 75
24.4 57
[表4]
衍射角度(2θ(°)) 相对强度(％)
8.3 26
11.5 34
12.4 100
15.6 28
22.1 34
22.7 28
23.2 69
24.1 25
24.7 42
为了鉴定盐(A-1)形式I晶体，例如，可以使用以下衍射角度(2θ(°))的各组峰。一组峰是11.2±0.3和11.8±0.3。另一组峰是11.2±0.3、11.8±0.3和16.2±0.3。另一组峰是11.2±0.3、11.8±0.3和23.6±0.3。另一组峰是11.2±0.3、11.8±0.3、23.6±0.3和25.4±0.3。另一组峰是11.2±0.3、11.8±0.3、16.2±0.3、19.7±0.3、22.3±0.3、22.4±0.3、23.0±0.3、23.6±0.3和25.4±0.3。
为了鉴定盐(A-1)形式II晶体，例如，可以使用以下衍射角度(2θ(°))的各组峰。一组峰是5.8±0.3、20.4±0.3和24.4±0.3。另一组峰是5.8±0.3、11.7±0.3、11.9±0.3、16.0±0.3、20.4±0.3和24.4±0.3。
为了鉴定盐(A-2)形式II晶体，例如，可以使用以下衍射角度(2θ(°))的各组峰。一组峰是8.3±0.3、12.4±0.3、15.6±0.3和23.2±0.3。另一组峰是8.3±0.3、11.5±0.3、12.4±0.3、15.6±0.3、22.1±0.3、22.7±0.3、23.2±0.3、24.1±0.3和24.7±0.3。
(试验例2)热分析测量
在氮气气氛下，使用差热天平TG-DTA TG8120(Rigaku公司)在以下测量条件下进行热分析。
(测量条件)
加热速率：10℃/min
参比材料：氧化铝
气氛：在氮气流下
图4示出了盐(A-1)形式I晶体的TG-DTA测量图。
盐(A-1)形式I晶体的吸热峰：宽吸热峰在80至130℃，约150℃(峰顶(外推起始温度是约142℃(熔融))
质量减少：约23℃至150℃：2.7％
图5示出了盐(A-1)形式I晶体的DSC图。
盐(A-1)形式I晶体的吸热峰：宽吸热峰在80至130℃，约153℃(峰顶(外推起始温度是约145℃)。
(试验例3)13C固态NMR图谱测量
盐(A-1)形式I晶体和盐(A-2)形式I晶体的13C固态NMR图谱是通过在以下测量条件下对填充在内径为3.2mm的固态NMR图谱测量转子中的样本进行测量以得到NMR图而获得。
(测量条件)
NMR仪器：600MHz AVANCE III(Bruker)
探针：交叉极化魔角旋转(CP/MAS)附件
接触时间：3毫秒
循环延迟：5秒
1H脉冲：3微秒
旋转速度：15kHz
积分次数：2048
化学位移校正：参照甘氨酸。(对于C＝O共振，δ＝176.46ppm)
图6示出了实施例1所获得的盐(A-1)形式I晶体的固态NMR图谱，表5示出了化学位移(ppm)。此外，图7示出了实施例3所获得的盐(A-2)形式I晶体的固态NMR图谱，表6示出了化学位移(ppm)。
[表5]
Figure BDA0004024962270000191
[表6]
Figure BDA0004024962270000192
为了鉴定盐(A-1)形式I晶体，例如，可以使用以下各组13C固态NMR图谱的化学位移值(δ(ppm))。一组是183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5和157.3±0.5。另一组是183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5、157.3±0.5、129.7±0.5、115.7±0.5、81.7±0.5、66.7±0.5、58.9±0.5、22.7±0.5和11.1±0.5。另一组是183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5、157.3±0.5、129.7±0.5、115.7±0.5、58.9±0.5、22.7±0.5和11.1±0.5。另一组是183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5、157.3±0.5、129.7±0.5、118.7±0.5、115.7±0.5、81.7±0.5、66.7±0.5、58.9±0.5、57.0±0.5、50.1±0.5、44.7±0.5、41.7±0.5、41.1±0.5、37.6±0.5、36.9±0.5、36.5±0.5、35.0±0.5、33.4±0.5、32.1±0.5、31.8±0.5、29.8±0.5、27.6±0.5、22.7±0.5和11.1±0.5。
为了鉴定盐(A-2)形式I晶体，例如，可以使用以下各组化学位移值(δ(ppm))。一组是177.7、176.4、166.2、160.4、154.0和152.4。另一组是177.7、177.2、176.4、175.9、166.2、160.4、154和152.4。另一组是177.7、177.2、176.4、175.9、168.8、168.2、167.3、166.2、160.4、154.0和152.4。另一组是177.7、176.4、166.2、160.4、154.0、152.4、125.2、114.4、110.9、77.1、62.2、54.6和7.5。另一组是177.7、177.2、176.4、175.9、168.8、168.2、167.3、166.2、160.4、154.0、152.4、125.2、114.4、110.9、77.1、62.2、54.6、53.6、44.3、43.5、41.0、39.1、37.0、36.4、33.8、33.2、32.6、31.8、29.3、28.7、27.5、27.3、25.3、23.1、17.9、17.5、16.9、16.5、10.2、9.0、7.5和6.6。
在本发明中，盐(A-1)形式I晶体还可以通过组合上述粉末X射线衍射峰、13C固态NMR图谱和热重-差热分析图进行鉴定。
例如，作为鉴定盐(A-1)形式I晶体的一个实施方式，说明了以下实施方式(c1)至(c4)。
(c1)粉末X射线衍射图的峰在衍射角度(2θ(°))11.2±0.3和11.8±0.3处；13C固态NMR谱图的峰在化学位移值(δ(ppm))183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5和157.3±0.5处。
(c2)粉末X射线衍射图的峰在衍射角度(2θ(°))11.2±0.3和11.8±0.3处；热重-差热分析图的吸热峰外推起始温度是约150℃(下文中将“外推起始温度”称为“起始温度”)。
(c3)13C固态NMR谱图的峰在化学位移值(δ(ppm))183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5和157.3±0.5处；以及热重-差热分析图的吸热峰起始温度是约150℃。
(c4)粉末X射线衍射图的峰在衍射角度(2θ(°))11.2±0.3和11.8±0.3处；13C固态NMR谱图的峰在化学位移值(δ(ppm))183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5和157.3±0.5处；以及热重-差热分析图的吸热峰起始温度是约150℃。
(比较例1)
化合物(B)盐酸盐晶体
通过专利文献1实施例4-1所述方法获得的化合物(B)盐酸盐晶体的粉末X射线衍射是以与试验例1相同的方式进行测量。图8示出了所获得的衍射图。
(比较例2)
化合物(B)癸二酸盐晶体
将化合物(B)(500mg)和癸二酸(226mg)加入乙醇(3mL)，加热至50℃并溶解。将所获得的溶液室温搅拌1小时，然后向其中加入二异丙醚(3mL)。将混合物在室温下再搅拌3天。通过过滤收集析出的固体，用乙醇和二异丙醚(1:1)的混合溶液洗涤，然后室温风干3小时并在60℃再减压干燥3小时，得到标题化合物(0.4938g)。1H-NMR(MeOH-d4)(δ(ppm)):0.95(3H,t,J＝7.6Hz),1.33(6H,br),1.52(1H,q,J＝12.4Hz),1.55-1.70(5H,m),1.72-1.85(1H,m),2.04-2.10(1H,m),2.10-2.21(2H,m),2.24(3H,t,J＝7.2Hz),2.29-2.40(4H,m),2.45(1H,t,J＝11.2Hz),2.51(6H,s),2.57-2.65(1H,m),2.78(2H,t,J＝6.4Hz),2.95-3.06(2H,m),3.13-3.23(1H,m),3.45-3.52(2H,m),3.63-3.81(2H,m)。
所获得的化合物(B)癸二酸盐晶体的粉末X射线衍射是以与试验例1相同的方式测量，图9示出了所获得的衍射图。
(比较例3)
化合物(B)己二酸盐晶体
将化合物(B)(500mg)和己二酸(164mg)加入3mL乙醇，加热至50℃并溶解。将所获得的溶液室温搅拌1小时，然后向其中加入3mL二异丙醚。将混合物再室温搅拌1小时。将混合物加热至50℃后持续10分钟，然后室温搅拌1小时。取出析出的固体，用1mL乙醇洗涤。所获得的固体在实验室气氛下风干过夜，然后在60℃减压干燥3小时，得到标题化合物(0.3854g)。
1H-NMR(MeOH-d4)(δ(ppm)):0.95(3H,t,J＝7.6Hz),1.49(1H,q,J＝12.4Hz),1.58-1.69(4H,m),1.71-1.85(1H,m),2.03-2.22(3H,m),2.23-2.40(6H,m),2.40-2.54(7H,m),2.56-2.66(1H,m),2.74(2H,t,J＝6.4Hz),2.96-3.05(2H,m),3.10-3.23(1H,m),3.45-3.52(2H,m),3.62-3.81(2H,m)。
所获得的化合物(B)己二酸盐晶体的粉末X射线衍射是以与试验例1相同的方式测量，图10示出了所获得的衍射图。
(试验例4)稳定性试验1
将盐(A-1)形式I晶体、盐(A-2)形式I晶体、化合物(B)盐酸晶体、化合物(B)癸二酸盐晶体和己二酸盐晶体储存在60℃开放条件下，并检查每一种晶体形式的物理稳定性和化学稳定性。试样开始时和2个月后的样品的粉末X射线衍射是以与试验例1相同的方式测量，并使用以下HPLC测量条件测量晶体形式的物理稳定性和相关物质的量，从而观察化学稳定性。同时，还观察到了外观变化。表7示出了结果。
在60℃开放条件下储存过程中没有观察到盐(A-1)形式I晶体和盐(A-2)形式I晶体的晶体形式变化。此外，盐(A-1)形式I晶体和盐(A-2)形式I晶体的化学性质稳定，外观几乎没有变化。另一方面，化合物(B)盐酸盐和化合物(B)癸二酸盐的晶体形式发生了变化，化学性质不稳定。此外，化合物(B)盐酸盐、化合物(B)癸二酸盐和化合物(B)己二酸盐发生了变色。
(HPLC条件)
检测器：紫外可见吸光光度计/波长：225nm
柱：L-柱2ODS，3μm，4.6×150mm(由日本化学品评价研究所制造)
柱温：恒温约30℃
流速：1.0mL/min
流动相A：磷酸二氢钾和磷酸氢二钾混合在水中各自达到10mmol/L的溶液(pH6.9)
流动相B：乙腈
流动相比率
0至25分钟：流动相A/流动相B＝79/21
25至45分钟：流动相A/流动相B＝79/21至25/75(梯度)
45至50分钟：流动相A/流动相B＝25/75
注入体积：5μL
样品冷却器：4℃
溶解溶剂：通过将20份乙腈加入80份调节至pH 3的20mmol/L磷酸二氢钾水溶液中而制备的混合溶液。
样品溶液：通过将试样溶解在溶解溶剂中并调节至约1.0mg/mL化合物(B)而获得的液体。
除去得自于空白的峰，通过自动积分方法测量相应峰的峰面积，并通过面积归一化法确定其值。
[表7]
相关物质的增加量 晶体形式变化 外观
盐(A-1)形式I晶体 不增加 不变 白色(观察到轻微着色)
盐(A-2)形式I晶体 +0.05％ 不变 白色(观察到轻微着色)
化合物(B)盐酸盐晶体 +12.6％ 改变 从白色变成棕色
化合物(B)癸二酸盐晶体 +2.20％ 改变 从白色变成深灰色
化合物(B)己二酸盐晶体 +0.54％ 不变 从浅棕色变成棕色
(试验例5)稳定性试验2
将盐(A-1)形式I晶体、盐(A-2)形式I晶体、化合物(B)盐酸盐晶体、化合物(B)癸二酸盐晶体和己二酸盐晶体储存在40℃和75％相对湿度开放条件下，并检查每一种晶体形式的物理稳定性和化学稳定性。试样开始时和2个月后的样品的粉末X射线衍射是以与试验例1相同的方式测量，并使用以下HPLC测量条件测量晶体形式的物理稳定性和相关物质的量，从而观察化学稳定性。同时，还观察到了外观变化。表8示出了结果。
在40℃和75％相对湿度开放条件下储存过程中没有观察到盐(A-1)形式I晶体和盐(A-2)形式I晶体的晶体形式变化。此外，盐(A-1)形式I晶体和盐(A-2)形式I晶体的化学性质稳定，外观没有变化。另一方面，化合物(B)盐酸盐和化合物(B)癸二酸盐的晶体形式发生了变化。此外，化合物(B)癸二酸盐的化学性质不稳定。化合物(B)己二酸盐的化学性质不稳定，外观也发生了变色。
(HPLC条件)
检测器：紫外可见吸光光度计/波长：225nm
柱：L-柱2ODS，3μm，4.6×150mm(由日本化学品评价研究所制造)
柱温：恒温约30℃
流速：1.0mL/min
流动相A：磷酸二氢钾和磷酸氢二钾混合在水中各自达到10mmol/L的溶液(pH6.9)
流动相B：乙腈
流动相比率
0至25分钟：流动相A/流动相B＝79/21
25至45分钟：流动相A/流动相B＝79/21至25/75(梯度)
45至50分钟：流动相A/流动相B＝25/75
注入体积：5μL
样品冷却器：4℃
溶解溶剂：通过将20份乙腈加入80份调节至pH 3的10mmol/L磷酸二氢钾水溶液中而制备的混合溶液。
样品溶液：通过将试样溶解在溶解溶剂中并调节至约1.0mg/mL化合物(B)而获得的液体。
除去得自于空白的峰，通过自动积分方法测量相应峰的峰面积，并通过面积归一化法确定其值。
[表8]
相关物质的增加量 晶体形式变化 外观
盐(A-1)形式I晶体 +0.01％ 不变 白色不变
盐(A-2)形式I晶体 不增加 不变 白色不变
化合物(B)盐酸盐晶体 +0.19％ 改变 白色不变
化合物(B)癸二酸盐晶体 +6.16％ 改变 从浅棕色变成深棕色
化合物(B)己二酸盐晶体 +0.94％ 不变 从浅棕色变成红棕色
(试验例6)水吸附和解吸试验
在以下条件下，使用IGA-Sorp(由HIDEN isochema制造)测量盐(A-1)形式I晶体、化合物(B)盐酸盐晶体和化合物(B)癸二酸盐晶体的水吸附和解吸特性。图11示出了盐(A-1)形式I晶体的水吸附和解吸等温线，图12示出了化合物(B)盐酸盐的水吸附和解吸等温线。图13示出了化合物(B)癸二酸盐的水吸附和解吸等温线。
用于测量的试样和用量
盐(A-1)形式I晶体：14.7mg
化合物(B)盐酸盐晶体：10.4mg
化合物(B)癸二酸盐晶体：13.2mg
预处理：平衡
将各个试样放在水吸附和解吸测量装置中。将温度和湿度设为25℃/40％ RH或50％ RH，平衡60分钟或更长时间以使质量稳定。
测量
在吸附和解吸中，在相对湿度改变每5％ RH时连续测量进行质量平衡的各试样的质量。表9示出了水吸附和解吸测量设备所设定的测量条件，表10示出了常用湿度范围内的质量变化量。
[表9]
Figure BDA0004024962270000261
[表10]
Figure BDA0004024962270000271
质量％可以表示为吸附(或解吸)前后基于干样品的质量变化的质量百分比。在上述条件下，发现盐(A-1)形式I晶体不表现出吸湿性，而与盐(A-1)形式I晶体相比，化合物(B)盐酸盐的吸湿性是25至41倍，化合物(B)癸二酸盐的吸湿性是6至15倍。
如上所述，本发明的琥珀酸盐由于不具有吸湿性而更优选作为原料药。
(试验例7)药物组合物的粉末X射线衍射图
将药物组合物的试样填充在测量板上以进行X射线衍射测量，在以下测量条件下进行测量以获得衍射图。图14示出了实施例4所获得的药物组合物的粉末X射线衍射图，表11示出了代表性衍射峰的衍射角度(2θ(°))。
(测量条件)
粉末X射线衍射仪：SmartLab(Rigaku公司)
辐射源：CuKα射线
管电压：40kV
管电流：50mA
数据分析软件：SmartLabStudio II(Rigaku公司)
数据分析方法(峰定义)：峰位置(峰顶位置，用CuKα1和CuKα2照射时的衍射角度)，峰高度(不含背景)
[表11]
衍射角度(2θ(°))
11.2
11.9
16.2
为了鉴定药物组合物中的盐(A-1)形式I晶体，例如，可以使用以下衍射角度(2θ(°))的各组峰。一组峰是11.2±0.3和11.9±0.3。另一组峰是11.2±0.3、11.9±0.3和16.2±0.3。
(试验例8)药物组合物的13C固态NMR图谱
将药物组合物的试样填充在内径为3.2mm的固态NMR图谱测量转子上，并在以下测量条件下进行测量以获得固态NMR图。图15示出了实施例4所获得的药物组合物的固态NMR图谱，表12示出了得自于盐(A-1)形式I晶体的化学位移(ppm)。
(测量条件)
核磁共振设备：600MHz AVANCE III(Bruker)
探针：交叉极化魔角旋转(CP/MAS)附件
接触时间：3毫秒
循环延迟：5秒
1H脉冲：3微秒
旋转速度：15kHz
积分次数：2048
化学位移校正：参照甘氨酸。(对于C＝O共振，δ＝176.46ppm)
[表12]
Figure BDA0004024962270000281
Figure BDA0004024962270000291
为了鉴定药物组合物中的盐(A-1)形式I晶体，例如，可以使用以下13C固态NMR图谱化学位移(ppm)的各组峰。一组峰是183.5±0.5和180.4±0.5。另一组峰是183.5±0.5、180.4±0.5、174.0±0.5、169.8±0.5、164.9±0.5和157.0±0.5。
工业实用性
本发明的琥珀酸盐具有优异的储存稳定性和其他物理性质，可用作原料药，适用于药物产品的工业生产。

Claims (16)

1.1-{[(4aR,6R,8aR)-2-氨基-3-氰基-8-甲基-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢噻吩并[3,2-g]喹啉-6-基]羰基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-丙基脲的琥珀酸盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐由以下的式(A-1)或式(A-2)表示：
[化学式1]
Figure FDA0004024962260000011
3.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐由以下的式(A-1)表示：
[化学式2]
Figure FDA0004024962260000012
4.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐由以下的式(A-2)表示：
[化学式3]
Figure FDA0004024962260000021
5.根据权利要求3所述的盐，所述盐是结晶。
6.根据权利要求4所述的盐，所述盐是结晶。
7.根据权利要求5所述的盐，其在粉末X射线衍射图中具有在衍射角度(2θ(°))11.2±0.3和11.8±0.3处的峰。
8.根据权利要求5所述的盐，其在热重-差热分析图中具有在约150℃处的吸热峰。
9.根据权利要求5所述的盐，其在13C固态NMR谱图中具有在化学位移值(δ(ppm))183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5和157.3±0.5处的峰。
10.根据权利要求5所述的盐，其特征在于选自以下(a1)至(a3)的2或3个物理特征：
(a1)具有在衍射角度(2θ(°))11.2±0.3和11.8±0.3处的峰的粉末X射线衍射图；
(a2)具有在化学位移值(δ(ppm))183.6±0.5、180.5±0.5、174.1±0.5、170.0±0.5、165.1±0.5和157.3±0.5处的峰的13C固态NMR谱图；以及
(a3)具有在约150℃处的吸热峰起始温度的热重-差热分析图。
11.根据权利要求6所述的盐，其在粉末X射线衍射图中具有在衍射角度(2θ(°))8.3±0.3、12.4±0.3、15.6±0.3和23.2±0.3处的峰。
12.根据权利要求6所述的盐，其在13C固态NMR谱图中具有在化学位移值(δ(ppm))177.7、176.4、166.2、160.4、154.0和152.4处的峰。
13.一种包含根据权利要求1至12中任一项所述的盐的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防帕金森病、不宁腿综合征或高泌乳素血症。
15.一种包含根据权利要求1所述的盐和至少一种附加赋形剂的药物组合物，具有在所述药物组合物的粉末X射线衍射图中在衍射角度(2θ(°))11.2±0.3和11.9±0.3处的峰。
16.一种包含根据权利要求1所述的盐和至少一种附加赋形剂的药物组合物，具有在所述药物组合物的13C固态NMR谱图中在化学位移值(δ(ppm))183.5±0.5和180.4±0.5处的峰。
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