KR20230035050A - 옥타히드로티에노퀴놀린 화합물의 숙신산염 및 그 결정 - Google Patents

옥타히드로티에노퀴놀린 화합물의 숙신산염 및 그 결정 Download PDF

Info

Publication number
KR20230035050A
KR20230035050A KR1020237002115A KR20237002115A KR20230035050A KR 20230035050 A KR20230035050 A KR 20230035050A KR 1020237002115 A KR1020237002115 A KR 1020237002115A KR 20237002115 A KR20237002115 A KR 20237002115A KR 20230035050 A KR20230035050 A KR 20230035050A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
salt
peaks
crystals
salt according
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
KR1020237002115A
Other languages
English (en)
Inventor
히데키 타케우치
카즈미치 조
Original Assignee
깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20230035050A publication Critical patent/KR20230035050A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

[과제] 본 발명은 높은 보존 안정성을 가지고, 의약품 원약으로서의 사용에 적합한 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
[해결 수단] 본 발명은 파킨슨병, 하지불안 증후군 또는 고프로락틴 혈증 등의 치료 또는 예방용으로서 유용한, 우수한 보존 안정성과 결정성을 가져 의약품 원약으로서 적합한 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소의 숙신산염에 관한 것이다.

Description

옥타히드로티에노퀴놀린 화합물의 숙신산염 및 그 결정
본 발명은 도파민 D2 수용체 아고니스트 작용을 가져, 파킨슨병, 하지불안 증후군 또는 고프로락틴 혈증 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소의 숙신산염(이하, 「본 발명의 숙신산염」으로 약칭하는 경우가 있음)에 관한 것이다.
도파민 D2 수용체 아고니스트 작용을 가져, 파킨슨병, 하지불안 증후군 또는 고프로락틴 혈증 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 식:
Figure pct00001
로 표시되는 화합물(화학명: 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소; 이하, 「화합물 B」로 약칭하는 경우가 있음), 또는 그 염산염이 특허문헌 1∼3에 개시되어 있다. 그러나, 화합물 (B)의 숙신산염에 대해서는, 일반적인 염으로서 기재되어 있을 뿐이며, 화합물 (B)의 숙신산염의 특성에 대해서는 조금도 보고되어 있지 않다.
국제공개 제2012/124649호 팸플릿 일본 특개 2014-088362호 공보 일본 특개 2014-073013호 공보
본 발명자가 예의 검토한 결과, 특허문헌 1∼3 기재의 화합물 (B)의 염산염은, 하기의 시험예 4 및 5의 안정성 시험에 기재된 바와 같이, 열에 대해 불안정한데다 높은 흡습성에 의한 결정형 전이가 확인되기 때문에 보존 안정성이 나빠, 의약품 원약으로서 사용하기 위해서는 물성의 개량이 필요하다.
본 발명은 높은 보존 안정성을 가지고, 의약품 원약으로서의 사용에 적합한 화합물 (B)의 특이한 형태를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여 예의 검토한 결과, 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소의 숙신산염이 대단히 우수한 보존 안정성을 갖추고, 게다가 대단히 양호한 결정성을 가져 공업적 생산에 적합한 점에서, 의약품 원약으로서 바람직한 화합물인 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 하기의 [1] 내지 [17] 등에 관한 것이다.
[1] 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소의 숙신산염.
[2] 이하의 식 (A-1) 또는 식 (A-2)로 표시되는 상기 [1] 기재의 염.
Figure pct00002
[3] 이하의 식 (A-1)로 표시되는 상기 [1] 기재의 염.
Figure pct00003
[4] 이하의 식 (A-2)로 표시되는 상기 [1] 기재의 염.
Figure pct00004
[5] 결정성인 상기 [3] 기재의 염.
[6] 결정성인 상기 [4] 기재의 염.
[7] 분말 X선 회절도에 있어서, 회절각(2θ(°))으로서 11.2±0.3 및 11.8±0.3에 피크를 가지는, 상기 [5] 기재의 염.
[8] 열중량 시차 열분석 차트에 있어서, 150℃ 부근에 흡열 피크를 가지는 것을 특징으로 하는, 상기 [5] 기재의 염.
[9] 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트에 있어서, 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 183.6±0.5, 180.5±0.5, 174.1±0.5, 170.0±0.5, 165.1±0.5 및 157.3±0.5에 피크를 가지는, 상기 [5] 기재의 염.
[10] 이하의 (a1)∼(a3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2 또는 3개의 물리적 특성에 의해 특징지어지는 상기 [5] 기재의 염:
(a1) 회절각(2θ(°))으로서 11.2±0.3 및 11.8±0.3에 피크를 가지는 분말 X선 회절도;
(a2) 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 183.6±0.5, 180.5±0.5, 174.1±0.5, 170.0±0.5, 165.1±0.5 및 157.3±0.5에 피크를 가지는 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트; 및
(a3) 150℃ 부근에 흡열 피크의 온셋 온도를 가지는 열중량 시차 열분석 차트.
[11] 분말 X선 회절도에 있어서, 회절각(2θ(°))으로서 8.3±0.3, 12.4±0.3, 15.6±0.3 및 23.2±0.3에 피크를 가지는, 상기 [6] 기재의 염.
[12] 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트에 있어서, 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 177.7, 176.4, 166.2, 160.4, 154.0 및 152.4에 피크를 가지는, 상기 [6] 기재의 염.
[13] 상기 [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 염을 함유하는 의약 조성물.
[14] 파킨슨병, 하지불안 증후군 또는 고프로락틴 혈증의 치료 또는 예방용인 상기 [13] 기재의 의약 조성물.
[15] 파킨슨병, 하지불안 증후군 또는 고프로락틴 혈증의 치료 또는 예방제를 제조하기 위한 상기 [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 염의 사용.
[16] 상기 [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 파킨슨병, 하지불안 증후군 또는 고프로락틴 혈증의 치료 또는 예방 방법.
[17] 의약 조성물의 분말 X선 회절도에 있어서, 회절각(2θ(°))으로서 11.2±0.3 및 11.9±0.3에 피크를 가지는, 상기 [1] 기재의 염 및 적어도 하나의 추가적인 부형제를 포함하는 의약 조성물.
[18] 의약 조성물의 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트에 있어서, 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 183.5±0.5 및 180.4±0.5에 피크를 가지는, 상기 [1] 기재의 염 및 적어도 하나의 추가적인 부형제를 포함하는 의약 조성물.
본 발명의 숙신산염은 장기 보존에서 흡습하지 않고, 또 순도 저하가 거의 확인되지 않기 때문에 보존 안정성이 우수하다. 또, 대단히 양호한 용해성, 결정성을 가지고, 유동성도 우수하므로, 예를 들면, 제제화에 있어서 취급하기 쉬운 화합물이다.
도 1은 염 (A-1)의 I형 결정의 분말 X선 회절도이다. 세로축은 X선의 회절강도(Counts)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ(°))을 나타낸다.
도 2는 염 (A-1)의 II형 결정의 분말 X선 회절도이다. 세로축은 X선의 회절강도(Counts)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ(°))을 나타낸다.
도 3은 염 (A-2)의 I형 결정의 분말 X선 회절도이다. 세로축은 X선의 회절강도(Counts)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ(°))을 나타낸다.
도 4는 염 (A-1)의 I형 결정의 열중량 시차 열분석 차트(TG-DTA 측정도)이다. 세로축(좌측)은 열중량(TG) 곡선에 있어서의 중량(%)을 나타내고, 세로축(우측)은 시차 열분석(DTA) 곡선에 있어서의 열류속(μV)을 나타내고, 가로축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 5는 염 (A-1)의 I형 결정의 DSC 측정도이다. 세로축(좌측)은 열중량(TG) 곡선에 있어서의 중량(%)을 나타내고, 세로축(우측)은 시차 열분석(DTA) 곡선에 있어서의 열류속(μV)을 나타내고, 가로축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 6은 염 (A-1)의 I형 결정의 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트이다. 세로축은 강도를 나타내고, 가로축은 화학 시프트값(δ(ppm))을 나타낸다.
도 7은 염 (A-2)의 I형 결정의 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트이다. 세로축은 강도를 나타내고, 가로축은 화학 시프트값(δ(ppm))을 나타낸다.
도 8은 비교예 1에서 얻어진 염산염의 분말 X선 회절도이다. 세로축은 X선의 회절강도(Counts)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ(°))을 나타낸다.
도 9는 비교예 2에서 얻어진 세박산염의 결정의 분말 X선 회절도이다. 세로축은 X선의 회절강도(Counts)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ(°))을 나타낸다.
도 10은 비교예 3에서 얻어진 아디프산염의 결정의 분말 X선 회절도이다. 세로축은 X선의 회절강도(Counts)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ(°))을 나타낸다.
도 11은 염 (A-1)의 I형 결정의 수분 흡탈착 등온선이다. 실선은 흡착 등온선을 나타내고, 파선은 탈착 등온선을 나타낸다. 세로축은 질량 변화(%)를 나타내고, 가로축은 상대습도(%RH)를 나타낸다.
도 12는 비교예 1에서 얻어진 염산염의 수분 흡탈착 등온선이다. 실선은 흡착 등온선을 나타내고, 파선은 탈착 등온선을 나타낸다. 세로축은 질량 변화(%)를 나타내고, 가로축은 상대습도(%RH)를 나타낸다.
도 13은 비교예 2에서 얻어진 세박산염의 결정의 수분 흡탈착 등온선이다. 실선은 흡착 등온선을 나타내고, 파선은 탈착 등온선을 나타낸다. 세로축은 질량 변화(%)를 나타내고, 가로축은 상대습도(%RH)를 나타낸다.
도 14는 실시예 4에서 얻어진 의약 조성물의 분말 X선 회절도이다. 세로축은 X선의 회절강도(Counts)를 나타내고, 가로축은 회절각(2θ(°))을 나타낸다.
도 15는 실시예 4에서 얻어진 의약 조성물의 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트이다. 세로축은 강도를 나타내고, 가로축은 화학 시프트값(δ(ppm))을 나타낸다.
(발명을 실시하기 위한 형태)
이하, 본 발명의 실시형태에 대해 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 숙신산염은, 예를 들면, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 예를 들면, 특허문헌 1에 기재된 방법 또는 그것에 준거한 방법에 따라 제조할 수 있는 화합물 (B)와, 0.5∼2당량의 숙신산을 적당한 용매 속에서 혼합하고, 가열하에 용해 후, 필요에 따라 적당하게 용매를 농축 또는 첨가하고, 냉각함으로써 석출한 숙신산염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 또한 동일한 용매를 사용하여 숙신산염을 재결정에 의해 정제할 수도 있다.
양용매로서는 염 형성을 방해하지 않는 용매이면 되고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등을 사용할 수 있다. 또, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 용매와 물의 2종류 이상의 양용매를 조합하여 사용해도 된다.
염 형성 후에 양용매에 적당하게 첨가할 수 있는 빈용매로서는, 예를 들면, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 이소프로필 등의 카르복실산 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 사용할 수 있다. 또, 2종류 이상의 빈용매를 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 숙신산염은 상기의 방법 등에 따라 제조한 숙신산염을, 필요에 따라, 예를 들면, 아세톤-물 혼합 용매, 메탄올-물 혼합 용매, 에탄올-물 혼합 용매, 디메틸술폭시드 등 적당한 재결정 용매를 사용하여 재결정을 행하여 정제할 수 있다.
본 발명의 숙신산염에는, 숙신산과의 염 공결정, 숙신산과의 공결정, 수화물, 또는 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 숙신산염은 도파민 D2 수용체 아고니스트 작용을 가지고, 파킨슨병, 하지불안 증후군 또는 고프로락틴 혈증 등의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 의약 조성물은 본 발명의 숙신산염을 유효 성분으로서 포함한다.
이들 의약 조성물은 통상의 조제학적 수법에 따라, 그 제형에 맞추어 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등의 의약품 첨가물을 적당히 혼합하고, 상법에 따라 조제함으로써 제조할 수 있다.
예를 들면, 산제는 유효 성분에 필요에 따라 적당한 부형제, 활택제 등을 첨가하고, 잘 혼화하여 산제로 할 수 있다. 예를 들면, 정제는 유효 성분에 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등을 첨가하고, 상법에 따라 타정하여 정제로 할 수 있다. 또한 필요에 따라, 적당하게 코팅을 하여, 필름코팅정, 당의정, 장용성 피정 등으로 할 수 있다. 예를 들면, 캡슐제는 유효 성분에 적당한 부형제, 활택제 등을 첨가하고, 잘 혼화한 후, 또는 상법에 따라 과립 또는 세립으로 한 후, 적당한 캡슐에 충전하여 캡슐제로 할 수 있다. 또한, 이러한 경구투여 제제의 경우는 예방 또는 치료 방법에 따라, 속방성 혹은 서방성 제재로 할 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 그 유효 성분인 본 발명의 숙신산염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당하게 결정되지만, 예를 들면, 경구투여의 경우는 성인 1일당 대략 0.1∼300mg의 범위에서, 1회 또는 수 회로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 숙신산염이, 성인 1일당, 경구투여제에서는 0.1∼300mg의 범위에서 투여되도록, 상기 의약 조성물을 제조하는 것이 바람직하다.
분말 X선 회절 패턴에 있어서의 각 피크의 상대강도(상대적인 피크의 높이)가 시료 조건, 측정 조건 또는 측정 장치에 따라 변동할 수 있는 것은 공지이다. 그 때문에 상대강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건 등에 따라 약간 변할 수 있는 것이므로, 엄밀하게 해석되어서는 안 된다.
또, 분말 X선 회절에 있어서의 각 피크의 2θ값은 시료 조건이나 측정 조건에 따라 약간 변동하는 것도 공지이다. 본 발명은 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절각(2θ(°))이 완전하게 일치하는 결정뿐만 아니라, 전부 또는 일부의 피크의 회절각(2θ(°))이 ±0.3°의 범위에서 일치하는 결정도 포함한다.
열중량 시차 열분석 차트에 있어서, DTA 곡선에 있어서의 「흡열 피크」는 피크의 정점의 온도(피크톱) 또는 「외삽(外揷) 개시 온도」로 나타내어진다. 「외삽 개시 온도」란 DTA 곡선의 상승부 또는 히강부와 기선(基線)의 외삽이 교차하는 교점을 말하며, 「보외(補外) 개시 온도」라고도 말한다.
「외삽 개시 온도」는 피크의 개시점의 온도이며, 외삽에 의해 구한 발열 또는 흡열 개시 온도를 말한다. 열중량 시차 열분석 차트에 있어서의 피크톱 및 외삽 개시 온도도 측정 조건에 따라 다소 변동할 수 있다. 일반적인 온도의 변동으로서는, 예를 들면, ±5℃의 범위를 생각할 수 있다. 즉, 상기 피크로 특정되는 결정은 ±5℃의 범위에서 일치하는 것도 포함된다.
본 발명에 있어서, 열분석에서 사용하는 「부근」이란 ±5℃의 범위를 의미한다.
13C 고체 NMR 스펙트럼 차트에 있어서, 화학 시프트값(δ(ppm))은 측정 조건에 따라 다소 변동할 수 있는 것이기 때문에, 화학 시프트값이 조금 다른 경우이더라도 결정형의 동일성은 인정되어야 하고, 이러한 오차의 범위의 결정도 본 발명에 포함된다. 화학 시프트값의 오차로서는, 예를 들면, ±0.5ppm을 생각할 수 있다. 즉, 화학 시프트값(δ(ppm))으로 특정되는 결정에는, ±0.5ppm의 범위에서 일치하는 것도 포함된다. 또, 회전 주파수나 측정 기기의 차이에 따라, 피크 강도가 변화되거나, 피크가 출현 또는 소멸하는 경우가 있다.
실시예
본 발명의 내용을 이하의 실시예 및 시험예를 사용하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들의 내용에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소·세스퀴숙신산염1수화물(염 (A-1)의 I형 결정)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소(22.00g)에 아세톤 102.8g을 가하고, 현탁하고, 외측 온도 52℃로 가열 교반하여, 용해시켰다. 이 용액에 활성탄(2.2g)을 가하고, 10분간 교반했다. 이 현탁액을 식지 않게 하면서 여과하고, 아세톤 35.2g으로 세척했다. 또한, 아세톤 220.0g 가하고, 반응액을 외측 온도 52℃로 가열 교반했다. 이어서, 반응액에 물을 44.0g 가했다. 별도로, 숙신산 8.73g을 아세톤 156.1g과 물 19.8g의 혼합 용액에 용해했다. 이 숙신산 용액을 반응액에 약 10분간 걸쳐 적하했다. 적하 깔때기를 아세톤 17.4g과 물 2.2g의 혼합 용액으로 세척하고 반응액에 적하했다. 반응액을 내부 온도 50℃에서 1시간 교반하고, 30분 걸쳐서 15℃까지 냉각했다. 반응액을 외측 온도 10℃에서 2시간 교반하고, 결정을 여과하여 취했다. 결정을 아세톤 52.8g으로 2회 세정했다. 얻어진 젖은 결정을 감압하 50℃에서 37시간 건조하고, 감압하 3시간 걸쳐서 실온으로 되돌렸다. 결정을 대기하에 24시간 보존하여, 표제화합물의 결정(27.75g)을 얻었다.
Figure pct00005
단결정 X선 구조 해석
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소·세스퀴숙신산염1수화물(염 (A-1))의 I형의 단결정을 조제하고, X선 구조 해석을 실시했다.
(단결정 조제 및 측정 준비)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소(30g)를 아세톤 84g, 물 110g의 혼합 용액에 현탁하고, 숙신산 11.9g을 첨가하고, 내부 온도 51℃로 가열하여 용해시켰다. 이 용액을 여과지에 통과시키면서, 50℃의 아세톤 720mL에 교반하에 가했다. 아세톤 110g으로 용기 및 여과지를 세정했다. 여과액과 세정액의 혼합액에 염 (A-1)의 I형 결정 6mg을 첨가하여, 결정화를 개시시켰다. 내부 온도 50℃에서 1시간 교반하고, 빙랭하면서 2시간 30분간 교반했다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 여과지상의 고체를 아세톤 72g으로 2회 걸쳐 세정했다. 얻어진 젖은 결정을 50℃에서 18시간 감압 건조하여, 표제화합물의 결정(43.2g)을 얻었다. 얻어진 결정의 분말 X선 회절을 시험예 1의 방법으로 측정하고, 실시예 1에서 얻어진 결정의 결정형과 동일한 것을 확인했다. 분말의 속에서 단결정을 채취하고, 면도칼로 절단·정형하고, 그리스를 사용하여 마이크로 루프에 마운트하고, 저온 장치의 가스류로 급속 동결했다.
X선 회절 데이터는 XtaLAB P200 MM007(카부시키카이샤 리가쿠)을 사용하여 하기의 측정 조건에서 측정하여 취득했다.
(측정 조건)
X선원: CuKα
파장: 1.54187Å
관 전압·관 전류: 40kV, 30mA
측정 온도: -100℃
결정 사이즈: 0.15×0.08×0.04mm
진동각: 1°
노광 시간: 2초/매
전체 측정 매수: 1637매
전체 측정 시간: 55분
(데이터 해석 프로그램)
데이터 측정, 회절 데이터 처리: Crystal Clear
구조 해석·정밀화 수법: Crystal Structure, SIR2011, SHELXL2013
(측정 결과)
얻어진 측정 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00006
a, b, c = 단위 격자 길이
α, β, γ = 단위 격자 각도
Z = 단위 격자 중의 분자의 수
원소 분석은 CHN 자동 분석 장치 vario EL(엘레멘탈사)을 사용하여 측정했다.
(원소 분석 결과(C, H, N))
이론값: 52.40%, 7.07%, 13.10%
실측값: 52.25%, 7.07%, 12.98%
상기의 측정 결과로부터, 염 (A-1)의 I형 결정은 결정계는 Monoclinic, 공간군은 C2, z값은 4이며, 비대칭 단위 중에 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소가 2 분자, 숙신산이 3 분자, 및 물이 2 분자 존재하는 결정이다.
(실시예 2)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소·세스퀴숙신산염(염 (A-1)의 II형 결정)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소·세스퀴숙신산염 121mg을 1,4-디옥산/물(체적비 1:1) 혼합 용매(3mL)에 60℃로 가열하고, 용해하고, 여과했다. 얻어진 여과액을 동결건조했다. 얻어진 분말에 n-헵탄 2.5mL를 첨가하고, 현탁 상태에서 60℃로 가열하고, 1시간 교반했다. 실온에서 1일간 교반한 후, 고체를 여과하여 취하고, 40℃에서 감압 건조하여, 표제화합물의 결정(92mg)을 얻었다.
Figure pct00007
(실시예 3)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소·모노숙신산염(염 (A-2)의 I형 결정)
1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소(357mg)를 아세톤 3.5mL에 내부 온도 50∼55℃로 가열하에 용해한 후, 빙욕에 넣고 내부 온도 4℃로 냉각하여 반응액으로 했다. 별도로, 숙신산(94mg)을 아세톤/물(체적비 1:1) 혼합 용매(0.3mL)에 내부 온도 55℃로 가열하에 용해했다. 냉각한 반응액에 숙신산 용액을 적하하고 감압하에 농축 건고했다. 잔사에 아세톤/물(체적비 1:1) 혼합 용매(1.35mL)를 가하고, 내부 온도 55℃로 가열하에 용해했다. 실온에서 교반하여 결정을 석출시켰다. 10분간 교반 후, 현탁액에, 또한, 아세톤/물(체적비 1:1) 혼합 용매(0.45mL)를 가하고 실온에서 10분간 교반했다. 또한, 아세톤 7.2mL를 2시간 중에 3회로 나누어 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 소량의 아세톤으로 세정하고 감압하 실온에서 1시간 건조하여 표제화합물의 결정(393mg)을 얻었다.
Figure pct00008
(실시예 4)
염 (A-1)의 I형 결정을 함유하는 의약 조성물
만니톨(49부), 결정 셀룰로오스(50부), 푸마르산 스테아릴나트륨(1부)의 혼합물(78.1mg)에, 실시예 1의 염 (A-1)의 I형 결정(8.7mg)을 가하고 실온하에서 잘 혼합하여, 염 (A-1)을 10% 함유하는 의약 조성물을 얻었다.
(시험예 1) 분말 X선 회절의 측정
염 (A-1)의 I형 결정 및 염 (A-2)의 I형 결정의 분말 X선 회절은, 결정을 가볍게 유발 분쇄하여 조대한 입자를 분쇄한 후, 분말 X선 회절 장치 X'Pert Pro MPD(스펙트리스 카부시키카이샤 파날리티칼 지교부)를 사용하여 이하의 측정 조건으로 측정했다.
(측정 조건)
방사선원: CuKα선(CuKα1 및 CuKα2), 1.5418Å
관 전압: 45kV
관 전류: 40mA
데이터 해석 소프트: X'Pert HighScore(스펙트리스 카부시키카이샤 파날리티칼 지교부)
데이터 해석 방법(피크 서치): 최소 유의도(1.00), 최소 피크팁(0.01, 2θ(°)), 최대 피크팁(1.00, 2θ(°)), 피크 베이스(2.00, 2θ(°)), 방법(smoothing한 피크톱)(2θ(°))
염 (A-1)의 II형 결정의 분말 X선 회절은 결정을 가볍게 유발 분쇄하여 조대한 입자를 분쇄한 후, 분말 X선 회절 장치 SmartLab(카부시키카이샤 리가쿠)을 사용하여 이하의 측정 조건으로 측정했다.
(측정 조건)
방사선원, 파장: CuKα선(CuKα1 및 CuKα2), 1.5418Å
관 전압: 40kV
관 전류: 50mA
데이터 해석 소프트: SmartLabStudioII(카부시키카이샤 리가쿠)
데이터 해석 방법(피크 정의): 피크 위치(피크톱 위치, CuKα1 및 CuKα2 조사 시의 회절각), 피크 높이(백그라운드를 포함하지 않음)
염 (A-1)의 I형 결정의 회절도를 도 1에 도시하고, 대표적인 회절 피크의 회절각(2θ(°)) 및 회절 피크의 상대강도(%)를 표 2에 나타냈다. 또, 염 (A-1)의 II형 결정의 회절도를 도 2에 도시하고, 대표적인 회절 피크의 회절각(2θ(°)) 및 회절 피크의 상대강도(%)를 표 3에 나타냈다. 또, 염 (A-2)의 I형 결정의 회절도를 도 3에 도시하고, 대표적인 회절 피크의 회절각(2θ(°)) 및 회절 피크의 상대강도(%)를 표 4에 나타냈다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
염 (A-1)의 I형 결정의 동정은, 예를 들면, 이하의 회절각(2θ(°))의 피크 세트를 사용할 수 있다. 하나의 피크 세트로서는 11.2±0.3 및 11.8±0.3이다. 또 다른 피크 세트로서는 11.2±0.3, 11.8±0.3 및 16.2±0.3이다. 또 다른 피크 세트로서는 11.2±0.3, 11.8±0.3 및 23.6±0.3이다. 또 다른 피크 세트로서는 11.2±0.3, 11.8±0.3, 23.6±0.3 및 25.4±0.3이다. 또 다른 피크 세트로서는 11.2±0.3, 11.8±0.3, 16.2±0.3, 19.7±0.3, 22.3±0.3, 22.4±0.3, 23.0±0.3, 23.6±0.3 및 25.4±0.3이다.
염 (A-1)의 II형 결정의 동정은, 예를 들면, 이하의 회절각(2θ(°))의 피크 세트를 사용할 수 있다. 하나의 피크 세트로서는 5.8±0.3, 20.4±0.3 및 24.4±0.3이다. 또 다른 피크 세트로서는 5.8±0.3, 11.7±0.3, 11.9±0.3, 16.0±0.3, 20.4±0.3 및 24.4±0.3이다.
염 (A-2)의 I형 결정의 동정은, 예를 들면, 이하의 회절각(2θ(°))의 피크 세트를 사용할 수 있다. 하나의 피크 세트로서는 8.3±0.3, 12.4±0.3, 15.6±0.3 및 23.2±0.3이다. 또 다른 피크 세트로서는 8.3±0.3, 11.5±0.3, 12.4±0.3, 15.6±0.3, 22.1±0.3, 22.7±0.3, 23.2±0.3, 24.1±0.3 및 24.7±0.3이다.
(시험예 2) 열분석의 측정
열분석은 차동형 시차 열천칭 TG-DTA TG8120(카부시키카이샤 리가쿠)을 사용하여 질소 가스 분위기하에서 이하의 측정 조건으로 측정했다.
(측정 조건)
승온 속도: 10℃/분
기준 물질: 산화알루미늄
분위기: 질소 기류하
염 (A-1)의 I형 결정의 TG-DTA 측정도를 도 4에 도시한다.
염 (A-1)의 I형 결정의 흡열 피크: 80∼130℃의 폭넓은 흡열 피크, 150℃ 부근(피크톱(외삽 개시 온도 142℃ 부근(융해))
질량 감소(23℃∼150℃ 부근): 2.7%
염 (A-1)의 I형 결정의 DSC 차트를 도 5에 도시한다.
염 (A-1)의 I형 결정의 흡열 피크: 80∼130℃의 폭넓은 흡열 피크, 153℃ 부근(피크톱)(외삽 개시 온도 145℃ 부근)
(시험예 3) 13C 고체 NMR 스펙트럼의 측정
염 (A-1)의 I형 결정 및 염 (A-2)의 I형 결정의 13C 고체 NMR 스펙트럼은 검체를 내경 3.2mm의 고체 NMR 스펙트럼 측정용 로터에 충전하고, 이하의 측정 조건으로 측정하여 NMR 차트를 얻었다.
(측정 조건)
NMR 장치: 600MHz AVANCE III(브루커)
프로브: 교차분극 요술각 회전(CP/MAS) 액세서리
접촉 시간: 3밀리 초
리사이클 지연: 5초
1H 펄스: 3마이크로 초
회전 속도: 15kHz
적산 횟수: 2048
화학 시프트 보정: 글리신을 참조로 했다. (C=O 공명에 대하여, δ=176.46 ppm)
실시예 1에서 얻어진 염 (A-1)의 I형 결정의 고체 NMR 스펙트럼을 도 6에 도시하고, 화학 시프트(ppm)를 표 5에 나타냈다. 또, 실시예 3에서 얻어진 염 (A-2)의 I형 결정의 고체 NMR 스펙트럼을 도 7에 도시하고, 화학 시프트(ppm)를 표 6에 나타냈다.
Figure pct00012
Figure pct00013
염 (A-1)의 I형 결정의 동정은, 예를 들면, 이하의 13C 고체 NMR 스펙트럼의 화학 시프트값(δ(ppm))의 세트를 사용할 수 있다. 하나의 세트로서는 183.6±0.5, 180.5±0.5, 174.1±0.5, 170.0±0.5, 165.1±0.5 및 157.3±0.5이다. 다른 세트로서는 183.6±0.5, 180.5±0.5, 174.1±0.5, 170.0±0.5, 165.1±0.5, 157.3±0.5, 129.7±0.5, 115.7±0.5, 81.7±0.5, 66.7±0.5, 58.9±0.5, 22.7±0.5 및 11.1±0.5이다. 다른 세트로서는 183.6±0.5, 180.5±0.5, 174.1±0.5, 170.0±0.5, 165.1±0.5, 157.3±0.5, 129.7±0.5, 115.7±0.5, 58.9±0.5, 22.7±0.5 및 11.1±0.5이다. 다른 세트로서는 183.6±0.5, 180.5±0.5, 174.1±0.5, 170.0±0.5, 165.1±0.5, 157.3±0.5, 129.7±0.5, 118.7±0.5, 115.7±0.5, 81.7±0.5, 66.7±0.5, 58.9±0.5, 57.0±0.5, 50.1±0.5, 44.7±0.5, 41.7±0.5, 41.1±0.5, 37.6±0.5, 36.9±0.5, 36.5±0.5, 35.0±0.5, 33.4±0.5, 32.1±0.5, 31.8±0.5, 29.8±0.5, 27.6±0.5, 22.7±0.5 및 11.1±0.5이다.
염 (A-2)의 I형 결정의 동정은, 예를 들면, 이하의 화학 시프트값(δ(ppm))의 세트를 사용할 수 있다. 하나의 세트로서는 177.7, 176.4, 166.2, 160.4, 154.0 및 152.4이다. 다른 세트로서는 177.7, 177.2, 176.4, 175.9, 166.2, 160.4, 154.0 및 152.4이다. 다른 세트로서는 177.7, 177.2, 176.4, 175.9, 168.8, 168.2, 167.3, 166.2, 160.4, 154.0 및 152.4이다. 다른 세트로서는 177.7, 176.4, 166.2, 160.4, 154.0, 152.4, 125.2, 114.4, 110.9, 77.1, 62.2, 54.6 및 7.5이다. 또 다른 세트로서는 177.7, 177.2, 176.4, 175.9, 168.8, 168.2, 167.3, 166.2, 160.4, 154.0, 152.4, 125.2, 114.4, 110.9, 77.1, 62.2, 54.6, 53.6, 44.3, 43.5, 41.0, 39.1, 37.0, 36.4, 33.8, 33.2, 32.6, 31.8, 29.3, 28.7, 27.5, 27.3, 25.3, 23.1, 17.9, 17.5, 16.9, 16.5, 10.2, 9.0, 7.5 및 6.6이다.
본 발명에 있어서, 염 (A-1)의 I형 결정은 분말 X선 회절, 13C 고체 NMR 스펙트럼 및 열중량 시차 열분석 차트의 상기 피크를 조합하여, 동정할 수도 있다.
염 (A-1)의 I형 결정을 동정하는 태양으로서, 예를 들면, 이하의 (c1)∼(c4)의 태양을 들 수 있다.
(c1) 회절각(2θ(°))으로서 11.2±0.3 및 11.8±0.3에 피크를 가지는 분말 X선 회절도; 및 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 183.6±0.5, 180.5±0.5, 174.1±0.5, 170.0±0.5, 165.1±0.5 및 157.3±0.5에 피크를 가지는 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트.
(c2) 회절각(2θ(°))으로서 11.2±0.3 및 11.8±0.3에 피크를 가지는 분말 X선 회절도; 및 150℃ 부근에 흡열 피크의 외삽 개시 온도(이하, 「외삽 개시 온도」를 「온셋 온도」라고 칭함)를 가지는 열중량 시차 열분석 차트.
(c3) 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 183.6±0.5, 180.5±0.5, 174.1±0.5, 170.0±0.5, 165.1±0.5 및 157.3±0.5에 피크를 가지는 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트; 및 150℃ 부근에 흡열 피크의 온셋 온도를 가지는 열중량 시차 열분석 차트.
(c4) 회절각(2θ(°))으로서 11.2±0.3 및 11.8±0.3에 피크를 가지는 분말 X선 회절도; 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 183.6±0.5, 180.5±0.5, 174.1±0.5, 170.0±0.5, 165.1±0.5 및 157.3±0.5에 피크를 가지는 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트; 및 150℃ 부근에 흡열 피크의 온셋 온도를 가지는 열중량 시차 열분석 차트.
(비교예 1)
화합물 (B)의 염산염의 결정
특허문헌 1의 실시예 4-1에 기재된 방법으로 얻어진 화합물 (B)의 염산염의 결정의 분말 X선 회절을 시험예 1과 동일하게 측정했다. 얻어진 회절도를 도 8에 도시한다.
(비교예 2)
화합물 (B)의 세박산염의 결정
화합물 (B)(500mg)와 세박산(226mg)을 에탄올(3mL)에 가하고 50℃로 가열하여 용해했다. 얻어진 용액을 실온하에서 1시간 교반한 후, 디이소프로필에테르(3mL)를 가하고, 실온하에서 3일간 더 교반했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고 에탄올 및 디이소프로필에테르의 혼합액(1:1)으로 세정한 후, 실온하에서 3시간 풍건하고, 또한 60℃에서 3시간 감압 건조하여, 표제의 화합물(0.4938g)을 얻었다.
1H-NMR(MeOH-d4)(δ(ppm)): 0.95(3H, t, J=7.6Hz), 1.33(6H, br), 1.52(1H, q, J=12.4Hz), 1.55-1.70(5H, m), 1.72-1.85(1H, m), 2.04-2.10(1H, m), 2.10-2.21(2H, m), 2.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.29-2.40(4H, m), 2.45(1H, t, J=11.2Hz), 2.51(6H, s), 2.57-2.65(1H, m), 2.78(2H, t, J=6.4Hz), 2.95-3.06(2H, m), 3.13-3.23(1H, m), 3.45-3.52(2H, m), 3.63-3.81(2H, m).
얻어진 화합물 (B)의 세박산염의 결정의 분말 X선 회절을 시험예 1과 동일하게 측정하고, 얻어진 회절도를 도 9에 도시한다.
(비교예 3)
화합물 (B)의 아디프산염의 결정
화합물 (B)(500mg)와 아디프산(164mg)과 에탄올 3mL를 가하고, 50℃로 가열하여 용해했다. 얻어진 용액을 실온하에서 1시간 교반한 후, 디이소프로필에테르 3mL를 가하고, 실온하에서 1시간 더 교반했다. 혼합물을 50℃로 10분 가열한 후, 실온하에서 1시간 교반했다. 석출한 고체를 취출하고, 에탄올 1mL로 세정했다. 얻어진 고체를 실험실 분위기하에서 밤새 풍건한 후, 60℃에서 3시간 감압 건조하여, 표제의 화합물(0.3854g)을 얻었다.
Figure pct00014
얻어진 화합물 (B)의 아디프산염의 결정의 분말 X선 회절을 시험예 1과 동일하게 측정하고, 얻어진 회절도를 도 10에 도시한다.
(시험예 4) 안정성 시험 1
염 (A-1)의 I형 결정, 염 (A-2)의 I형 결정, 화합물 (B)의 염산의 결정, 화합물 (B)의 세박산염의 결정 및 아디프산염의 결정을 60℃ 개방하에서 보존하고, 각각의 결정형의 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 조사했다. 검체의 개시 시와 2개월 후의 시료의 분말 X선 회절을 시험예 1과 동일하게 측정하여 결정형의 물리적 안정성, 유연 물질의 양을 하기의 HPLC 측정 조건을 사용하여 측정하여 화학적 안정성을 확인했다. 또 동시에 외관의 변화도 관찰했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
60℃ 개방하에서의 보존에서, 염 (A-1)의 I형 결정 및 염 (A-2)의 I형 결정의 결정형의 변화는 확인되지 않았다. 또, 염 (A-1)의 I형 결정 및 염 (A-2)의 I형 결정은 화학적으로 안정하고, 외관의 변화도 거의 없었다. 한편, 화합물 (B)의 염산염 및 화합물 (B)의 세박산염은 결정형이 변화되고, 화학적으로도 불안정했다. 또, 화합물 (B)의 염산염, 화합물 (B)의 세박산염 및 화합물 (B)의 아디프산염은 착색되어 버렸다.
(HPLC 조건)
검출기: 자외 가시 흡광 광도계/파장: 225nm
컬럼: L-column2 ODS, 3㎛, 4.6×150mm(일반재단법인 화학물질평가연구기구제)
컬럼 온도: 30℃ 부근 일정 온도
유량: 1.0mL/분
이동상 A: 물에 인산 2수소칼륨 및 인산 수소2칼륨을 각각 10mmol/L가 되도록 혼합한 용액(pH6.9)
이동상 B: 아세토니트릴
이동상 비율
0∼25분: 이동상 A/이동상 B=79/21
25∼45분: 이동상 A/이동상 B=79/21∼25/75(그래디언트)
45∼50분: 이동상 A/이동상 B=25/75
주입량: 5μL
샘플 쿨러: 4℃
용해 용매: pH3으로 조정한 20mmol/L 인산 2수소칼륨 수용액 80부에 아세토니트릴 20부를 가하여 조제한 혼합액.
시료 용액: 검체를 용해 용매에 용해하고, 화합물 (B)로서 약 1.0mg/mL로 조제한 액.
블랭크에 유래하는 피크를 제외하고, 각각의 피크 면적을 자동적분법에 의해 측정하고, 면적 백분율법에 의해 그것들의 값을 구했다.
Figure pct00015
(시험예 5) 안정성 시험 2
염 (A-1)의 I형 결정, 염 (A-2)의 I형 결정, 화합물 (B)의 염산염의 결정, 화합물 (B)의 세박산염의 결정 및 아디프산염의 결정을 40℃ 75% 상대습도 개방하에서 보존하고, 각각의 결정형의 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 조사했다. 검체의 개시 시와 2개월 후의 시료의 분말 X선 회절을 시험예 1과 동일하게 측정하여 결정형의 물리적 안정성을, 유연 물질의 양을 하기의 HPLC 측정 조건을 사용하여 측정하여 화학적 안정성을 확인했다. 또, 동시에 외관의 변화도 관찰했다. 결과를 표 8에 나타낸다.
40℃ 75% 상대습도 개방하에서의 보존에서, 염 (A-1)의 I형 결정 및 염 (A-2)의 I형 결정의 결정형의 변화는 확인되지 않았다. 또, 염 (A-1)의 I형 결정 및 염 (A-2)의 I형 결정은 화학적으로 안정하며, 외관의 변화도 없었다. 한편, 화합물 (B)의 염산염 및 화합물 (B)의 세박산염의 결정형은 변화되었다. 또, 화합물 (B)의 세박산염은 화학적으로도 불안정하며, 화합물 (B)의 아디프산염은 화학적으로 불안정하고, 외관도 착색되어 버렸다.
(HPLC 조건)
검출기: 자외 가시 흡광 광도계/파장: 225nm
컬럼: L-column2 ODS, 3㎛, 4.6×150mm(일반재단법인 화학물질평가연구기구제)
컬럼 온도: 30℃ 부근 일정 온도
유량: 1.0mL/분
이동상 A: 물에 인산 2수소칼륨 및 인산 수소2칼륨을 각각 10mmol/L가 되도록 혼합한 용액(pH6.9)
이동상 B: 아세토니트릴
이동상 비율
0∼25분: 이동상 A/이동상 B=79/21
25∼45분: 이동상 A/이동상 B=79/21∼25/75(그래디언트)
45∼50분: 이동상 A/이동상 B=25/75
주입량: 5μL
샘플 쿨러: 4℃
용해 용매: pH3으로 조정한 10mmol/L 인산 2수소 칼륨 수용액 80부에 아세토니트릴 20부를 가하여 조제한 혼합액.
시료 용액: 검체를 용해 용매에 용해하여, 화합물 (B)로서 약 1.0mg/mL로 조제한 액.
블랭크에 유래하는 피크를 제외하고, 각각의 피크 면적을 자동적분법에 의해 측정하고, 면적 백분율법에 의해 그것들의 값을 구했다.
Figure pct00016
(시험예 6) 수분 흡탈착 시험
염 (A-1)의 I형 결정, 화합물 (B)의 염산염의 결정 및 화합물 (B)의 세박산염의 결정의 수분 흡탈착 거동을, IGA-Sorp(HIDEN isochema사제)를 사용하여 이하의 조건으로 측정했다. 염 (A-1)의 I형 결정의 수분 흡탈착 등온선을 도 11, 화합물 (B)의 염산염의 수분 흡탈착 등온선을 도 12, 화합물 (B)의 세박산염의 수분 흡탈착 등온선을 도 13에 나타낸다.
측정에 사용한 검체 및 양
염 (A-1)의 I형 결정: 14.7mg
화합물 (B)의 염산염의 결정: 10.4mg
화합물 (B)의 세박산염의 결정: 13.2mg
전처리: 평형화
각 검체를 수분 흡탈착 측정 장치 내에 놓고, 온도, 습도를 25℃/40% RH 또는 50% RH로 설정하고, 60분 이상 평형화하여 질량을 안정화시켰다.
측정
질량 평형화한 상기 각 검체에 대하여, 흡착 및 탈착에 있어서 5% RH마다 상대습도를 변화시키면서 검체 질량을 연속적으로 측정했다. 수분 흡탈착 측정 장치의 각 측정 조건 설정은 표 9와 같이 하고, 각각 공통되는 습도 범위에서의 질량 변화량을 표 10에 나타냈다.
Figure pct00017
Figure pct00018
질량%는 건조 시료를 기준으로 하여, 흡착(또는 탈착) 전후에 있어서의 질량 변화를 질량백분율로 표시했다. 상기 조건에 있어서, 염 (A-1)의 I형 결정은 흡습성을 나타내지 않는 것에 반해, 화합물 (B)의 염산염은 25∼41배나 흡습성이 있고, 화합물 (B)의 세박산염은 염 (A-1)의 I형 결정과 비교하여 6∼15배나 흡습성이 있는 것이 판명되었다.
이상과 같이, 본 발명의 숙신산염은 흡습성이 없으므로 의약품 원약으로서 보다 바람직하다.
(시험예 7) 의약 조성물의 분말 X선 회절도
의약 조성물의 검체를 X선 회절 측정용의 측정판 위에 충전하고, 이하의 측정 조건으로 측정하여 회절도를 얻었다. 실시예 4에서 얻어진 의약 조성물의 분말 X선 회절도를 도 14에 도시하고, 대표적인 회절 피크의 회절각(2θ(°))을 표 11에 나타냈다.
(측정 조건)
분말 X선 회절 장치: SmartLab(카부시키카이샤 리가쿠)
방사선원: CuKα선
관 전압: 40kV
관 전류: 50mA
데이터 해석 소프트: SmartLabStudioII(카부시키카이샤 리가쿠)
데이터 해석 방법(피크 정의): 피크 위치(피크톱 위치, CuKα1 및 CuKα2 조사 시의 회절각), 피크 높이(백그라운드를 포함하지 않음)
Figure pct00019
의약 조성물 중의 염 (A-1)의 I형 결정의 동정은, 예를 들면, 이하의 회절각(2θ(°))의 피크 세트를 사용할 수 있다. 하나의 피크 세트로서는 11.2±0.3 및 11.9±0.3이다. 또 다른 피크 세트로서는 11.2±0.3, 11.9±0.3 및 16.2±0.3이다.
(시험예 8) 의약 조성물의 13C 고체 NMR 스펙트럼
의약 조성물의 검체를 내경 3.2mm의 고체 NMR 스펙트럼 측정용 로터에 충전하고, 이하의 측정 조건으로 측정하여 고체 NMR 스펙트럼 차트를 얻었다. 실시예 4에서 얻어진 의약 조성물의 고체 NMR 스펙트럼을 도 15에 도시하고, 염 (A-1)의 I형 결정 유래의 화학 시프트(ppm)를 표 12에 나타냈다.
(측정 조건)
핵자기공명 장치: 600MHz AVANCE III(브루커)
프로브: 교차분극 요술각 회전(CP/MAS) 액세서리
접촉 시간: 3밀리 초
리사이클 지연: 5초
1H 펄스: 3마이크로 초
회전 속도: 15kHz
적산 횟수: 2048
화학 시프트 보정: 글리신을 참조로 했다. (C=O 공명에 대하여, δ=176.46ppm)
Figure pct00020
의약 조성물 중의 염 (A-1)의 I형 결정의 동정은, 예를 들면, 이하의 13C 고체 NMR 스펙트럼 화학 시프트(ppm)의 피크 세트를 사용할 수 있다. 하나의 피크 세트로서는 183.5±0.5 및 180.4±0.5이다. 또 다른 피크 세트로서는 183.5±0.5, 180.4±0.5, 174.0±0.5, 169.8±0.5, 164.9±0.5 및 157.0±0.5이다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 숙신산염은 우수한 보존 안정성과 그 밖의 물성을 가지고 있어, 의약품 원약으로서 유용함과 아울러, 의약품의 공업적 생산에 적합하다.

Claims (16)

1-{[(4aR,6R,8aR)-2-아미노-3-시아노-8-메틸-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로티에노[3,2-g]퀴놀린-6-일]카르보닐}-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-프로필요소의 숙신산염.
제1항에 있어서, 이하의 식 (A-1) 또는 식 (A-2)로 표시되는 염.
Figure pct00021
제1항에 있어서, 이하의 식 (A-1)로 표시되는 염.
Figure pct00022
제1항에 있어서, 이하의 식 (A-2)로 표시되는 염.
Figure pct00023
제3항에 있어서, 결정성인 염.
제4항에 있어서, 결정성인 염.
제5항에 있어서, 분말 X선 회절도에서, 회절각(2θ(°))으로서 11.2±0.3 및 11.8±0.3에 피크를 가지는 염.
제5항에 있어서, 열중량 시차 열분석 차트에서, 150℃ 부근에 흡열 피크를 가지는 염.
제5항에 있어서, 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트에서, 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 183.6±0.5, 180.5±0.5, 174.1±0.5, 170.0±0.5, 165.1±0.5 및 157.3±0.5에 피크를 가지는 염.
제5항에 있어서, 이하의 (a1)∼(a3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2 또는 3개의 물리적 특성에 의해 특징지어지는 염:
(a1) 회절각(2θ(°))으로서 11.2±0.3 및 11.8±0.3에 피크를 가지는 분말 X선 회절도;
(a2) 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 183.6±0.5, 180.5±0.5, 174.1±0.5, 170.0±0.5, 165.1±0.5 및 157.3±0.5에 피크를 가지는 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트; 및
(a3) 150℃ 부근에 흡열 피크의 온셋 온도를 가지는 열중량 시차 열분석 차트.
제6항에 있어서, 분말 X선 회절도에서, 회절각(2θ(°))으로서 8.3±0.3, 12.4±0.3, 15.6±0.3 및 23.2±0.3에 피크를 가지는 염.
제6항에 있어서, 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트에서, 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 177.7, 176.4, 166.2, 160.4, 154.0 및 152.4에 피크를 가지는 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 염을 함유하는 의약 조성물.
제13항에 있어서, 파킨슨병, 하지불안 증후군 또는 고프로락틴 혈증의 치료 또는 예방용인 의약 조성물.
의약 조성물의 분말 X선 회절도에 있어서, 회절각(2θ(°))으로서 11.2±0.3 및 11.9±0.3에 피크를 가지는 제1항에 기재된 염 및 적어도 하나의 추가적인 부형제를 포함하는 의약 조성물.
의약 조성물의 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트에 있어서, 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 183.5±0.5 및 180.4±0.5에 피크를 가지는 제1항에 기재된 염 및 적어도 하나의 추가적인 부형제를 포함하는 의약 조성물.
KR1020237002115A 2020-07-06 2021-07-05 옥타히드로티에노퀴놀린 화합물의 숙신산염 및 그 결정 KR20230035050A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020116507 2020-07-06
JPJP-P-2020-116507 2020-07-06
PCT/JP2021/025233 WO2022009815A1 (ja) 2020-07-06 2021-07-05 オクタヒドロチエノキノリン化合物のコハク酸塩及びその結晶

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230035050A true KR20230035050A (ko) 2023-03-10

Family

ID=79553115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237002115A KR20230035050A (ko) 2020-07-06 2021-07-05 옥타히드로티에노퀴놀린 화합물의 숙신산염 및 그 결정

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230286998A1 (ko)
EP (1) EP4177257A4 (ko)
JP (1) JP7187733B2 (ko)
KR (1) KR20230035050A (ko)
CN (1) CN115803329A (ko)
CA (1) CA3183361A1 (ko)
TW (1) TW202216726A (ko)
WO (1) WO2022009815A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012124649A1 (ja) 2011-03-14 2012-09-20 キッセイ薬品工業株式会社 新規なオクタヒドロチエノキノリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2014073013A (ja) 2012-09-28 2014-04-21 Asmo Co Ltd 回転電機
JP2014088362A (ja) 2012-09-12 2014-05-15 Kissei Pharmaceutical Co Ltd オクタヒドロチエノキノリン誘導体の製造方法及びその製造中間体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6177061B2 (ja) * 2012-09-12 2017-08-09 キッセイ薬品工業株式会社 新規なドパミンｄ２受容体アゴニスト

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012124649A1 (ja) 2011-03-14 2012-09-20 キッセイ薬品工業株式会社 新規なオクタヒドロチエノキノリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2014088362A (ja) 2012-09-12 2014-05-15 Kissei Pharmaceutical Co Ltd オクタヒドロチエノキノリン誘導体の製造方法及びその製造中間体
JP2014073013A (ja) 2012-09-28 2014-04-21 Asmo Co Ltd 回転電機

Also Published As

Publication number Publication date
US20230286998A1 (en) 2023-09-14
EP4177257A4 (en) 2024-07-17
WO2022009815A1 (ja) 2022-01-13
CN115803329A (zh) 2023-03-14
EP4177257A1 (en) 2023-05-10
JPWO2022009815A1 (ko) 2022-01-13
TW202216726A (zh) 2022-05-01
CA3183361A1 (en) 2022-01-13
JP7187733B2 (ja) 2022-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20160214950A1 (en) Vortioxetine salt and crystal thereof, their preparation method, pharmaceutical compositions and usage
US9149539B1 (en) Crystalline naloxol-PEG conjugate
AU2020382214B2 (en) Novel salt of terphenyl compound
PT1710245E (pt) Forma cristalinade maleato de asenapina
JP2020516642A (ja) オピオイド受容体（ｍｏｒ）アゴニスト塩、そのフマレート塩ｉ結晶形態、およびその製造方法
EP3205653A1 (en) Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor
WO2016131431A1 (en) Solid forms of empagliflozin
EP2752414A1 (en) Crystalline form of apixaban
US20160046615A1 (en) Novel Crystal Form of Dabrafenib Mesylate and Preparation Method Thereof
WO2020065667A1 (en) Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CA3108007A1 (en) Highly stable crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d1
KR20230035050A (ko) 옥타히드로티에노퀴놀린 화합물의 숙신산염 및 그 결정
TWI745764B (zh) 一種鴉片類物質受體激動劑的結晶形式及製備方法
US11214547B2 (en) Crystalline Eltrombopag monoethanolamine salt form D
JP2023521985A (ja) Ｓ－ピンドロールの有機酸付加塩
CA3080657A1 (en) Crystalline salt of a tricyclic poly(adp-ribose) polymerase inhibitor
US9981912B2 (en) Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP4349835A1 (en) Hydrate crystal form of lazertinib methanesulfonate, preparation method therefor and use thereof
WO2022199707A1 (zh) 哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用
TW202333694A (zh) 稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用
WO2019134970A1 (en) Novel salts of a bcl-2 inhibitor,related crystalline forms,method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
KR20160099101A (ko) 피라지노[２,１－ｃ][１,２,４]트리아진 화합물의 결정 (１)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination