KR101781352B1 - 결정형의 바레니클린 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

결정형의 바레니클린 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 결정형의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀의 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

결정형의 바레니클린 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 {CRYSTALLINE FORMS OF NOVEL VARENICLINE SALTS, PREPARATION METHODS THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEREOF}
본 발명은 alpha4β2 신경세포성 니코틴 수용체에 대해 부분적 효능제로 작용하여 니코틴 중독과 관련된 니코틴 중변연계 도파민 시스템의 니코틴 자극을 차단하는 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀(이하, ‘바레니클린’이라함)의 결정형 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 경구용 금연 치료 보조제에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 상세히, 본 발명은 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물과 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
바레니클린은 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3] 벤자제핀 (또는 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11 .04,9]-헥사데카- 2(11), 3,5,7,9-펜타엔)으로서 신경 니코틴성 아세틸콜린 특이적 수용체 부위에 결합하여, 콜린성 기능을 개선하는데 유용하다. 이 화합물은 염증성 장 질환 (궤양성 결장 염, 괴저농피증 및 크론병이 포함되나 이에 제한되지는 않음), 과민성 대장 증후군, 경직 근긴장 이상, 만성 동통, 급성 동통, 비열대성 스프루, 맹낭염, 혈관수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 인지 기능장애, 약물/독성-유도성 인지 손상 (예를 들어, 알콜, 바르비투르산염, 비타민 결핍, 오락성 약물, 납, 비소, 수은으로부터 유도됨), 질환-유도성 인지 손상 예를 들어, 알쯔하이머병 (노인성치매), 혈관성 치매, 파킨슨병, 다발성 경화증, AIDS, 뇌염, 외상, 신장 및 간 뇌병증, 갑상선 저하증, 피크 (Pick)병, 코르사코프 증후군 및 전두 및 피질하 치매로부터 발병함, 고혈압, 병적과식증, 거식증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과다 분비증, 궤양, 크롬 친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존 및 중독 예를 들어, 니코틴 (및/또는 담배 제품), 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 오피오이드 또는 코카인에 대한 또는 이들에의 의존 또는 중독, 두통, 편두통, 졸중, 외상성 두뇌 손상 (TBI), 강박성 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연성 운동장애, 운동과다증, 독서장애, 정신분열증, 다발 경색 치매, 연령 관련 인지 저하, 소발작 결신 간질을 비롯한 간질, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 뚜렛 증후군의 치료, 특히 금연 요법에서의 사용을 비롯한 니코틴 의존, 중독 및 금단의 치료에 유용하다.
바레니클린 유리염기는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이며 미국 특허 제 6,410,550호, 및 유럽 특허 제 1044819호 및 제 1659114 호에 최초로 개시되어 있다.
[화학식 1]
Figure 112016111900946-pat00001
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 전반적으로 미국 특허 제 6,410,550호의 범위 내에 포함된다. 하지만 특정한 신규염이나 특정한 결정형(또는 결정성)의 신규염은 구체적으로 기재되어 있지 않기에 신규로 제조되어 물리화학적 성질과 함께 발명되고 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 6,809,927호 및 제 7,265,119호에서는 바레니클린 L-타르타르산염에 대하여 구체적으로 기재되어 있는데 이는 경구용 금연보조제로 시판되고 있는 챔픽스(챈틱스)Champix(Chantix)라는 상품명으로 판매되는 원료의약품의 유효 성분이다.
추가로 바레니클린의 신규염 또는 결정형의 신규염은 미국 특허 제 6,787,549호에서 시트르산염 및 그의 다형체 A(수화물)와 B(무수물), 미국 특허 제 6,794,388호에는 숙신산염의 무수물 형태와 수화물 형태, 미국 특허 제 8,178,537호에는 황산염 및 그의 결정형Ⅰ, 국제특허공보 제 2011/140431호에는 브롬산염 및 그의 결정형 Ⅰ과 결정형Ⅱ, 황산염 및 그의 결정형 Ⅳ, 국제특허공보 제 2009/109651호에는 말레인산염 결정형Ⅰ, 말산염 결정형Ⅰ, 푸마르산염 결정형Ⅰ, 헤미아디핀산 결정형Ⅰ, 피로글루타민산 결정형Ⅰ, 갈락타릭산 결정형Ⅰ, L-말산 결정형 Ⅰ, 결정형Ⅱ, 국제특허공보 제 2009/143347호에는 파라톨루엔술폰산염 등이 개시되어 있다.
하지만, 바레니클린이 최초로 개시된 미국 특허 제 6,410,550호 및 상기 문헌들에는 본 발명의 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물에 대하여는 구체적으로 기재되어 있지 않다.
[화학식 2]
Figure 112016111900946-pat00002
이에 본 발명은 종래의 선행기술에서 구체적으로 기재되어 있지 않은 결정형의 바레니클린의 신규염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하려 한다.
구체적으로 결정형의 바레니클린 신규염에 대한 분말 X-선 회절 패턴(XRD), 열중량 분석(TGA), 미분주사열량계(DSC), 적외선흡수스펙트럼(IR), 핵자기공명 스펙트럼(NMR), 융점 등의 다양한 분석을 통하여 물리화학적 특성 도출하고 순도, 보존성, 흡습성, 용해성 등의 실험을 통한 물리화학적 장점을 확인하여 약학 조성물로서 응용 가능한 결정형의 바레니클린 신규염을 제공하려 한다.
(특허문헌 01) 미국특허 제 6,410,550호
(특허문헌 02) 미국특허 제 6,809,927호
(특허문헌 03) 미국특허 제 7,265,119호
(특허문헌 04) 미국특허 제 6,787,549호
(특허문헌 05) 미국특허 제 6,794,388호
(특허문헌 06) 미국특허 제 8,178,537호
(특허문헌 07) 국제공개특허공보 제 2011/140431호
(특허문헌 08) 국제공개특허공보 제 2009/109651호
(특허문헌 09) 국제공개특허공보 제 2009/143347호
본 발명의 목적은 우수한 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성 및 용해도 등을 보이면서 대량 생산의 적용이 가능하고 균질한 품질로 고순도로 얻어질 수 있는 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물과 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로서 포함하는 경구용 금연 치료 보조제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 화학식 2의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물을 제공한다.
구체적으로 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 하기 화학식 2 로 표시되는 화합물이다.
[화학식 2]
Figure 112016111900946-pat00003
또한, 본 발명은 결정형의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에서 결정형의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법은 화학식 1의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀(바레니클린 유리염기)와 화학식 3의 벤젠술폰산 일수화물(Benzenesulfonic acid monohydrate)을 용매 중에서 반응시켜 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물을 제조 하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112016111900946-pat00004
[화학식 3]
Figure 112016111900946-pat00005
본 발명은 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물을 제공하고 간단한 공정으로 제조할 수 있다. 또한, 상기 결정형의 바레니클린 신규염은 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성 및 용해도 등이 우수하고 경구용 금연 치료 보조제의 새로운 약학 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물의 분말 X-선 회절분광도("PXRD") 패턴을 도시한다.
도 2는 본 발명에 따른 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물의 시차주사열량도("DSC") 곡선을 도시한다.
도 3은 본 발명에 따른 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물의 열중량 분석("TGA") 곡선을 도시한다.
본 발명은 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물의 제조방법을 제공한다.
이하에서 각각에 대하여 상세히 설명하기로 한다.
결정형의 바레니클린 신규염
본 발명의 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이다
[화학식 2]
Figure 112016111900946-pat00006
본 발명의 일실시 양태에 따르면, 상기 화학식 2로 표시되는 일수화물은 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 15.9°및 16.5°각각 ±0.2°중 어느 하나 이상에서 분말 X-선 분말회절스펙트럼 특유의 피크를 나타낸다. 또한 위 일수화물은 19.0°및 19.1°각각 ±0.2°중 어느 하나 이상에서 추가로 분말 X-선 분말회절스펙트럼 특유의 피크를 나타낼 수 있다.
비제한적인 예로써 본 발명에 따른 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 13.1°15.4°15.9°16.1°16.5°19.0°19.1°및 20.9°각각 ±0.2°중 어느 하나 이상에서 분말 X-선 분말회절스펙트럼 특유의 피크를 나타낸다. 또한 도 2 의 DSC 결과에서 볼 수 있듯이 약 122℃의 흡열 피크를 나타낸다. 상기 화합물의 수분은 4 ~ 5 %를 함유하는 결정형의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 벤젠술폰산염 일수화물 화합물이다
본 발명에 따른 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 간단한 공정으로 제조되고 장기, 가속, 가혹의 보관조건에 따른 안정성, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성, 용해도 등이 우수하고, 경구용 금연보조제의 새로운 약학 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용할 수 있는 장점이 있다.
결정형의 바레니클린 신규염의 제조방법
본 발명의 결정형의 바레니클린 신규염인 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기의 화학식 1로 표시되는 바레니클린 유리염기와 부가산(벤젠술폰산 일수화물)을 용매 중에서 반응시켜 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물을 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112016111900946-pat00007
[화학식 2]
Figure 112016111900946-pat00008
본 발명에 있어서, 결정형의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 벤젠술폰산염 일수화물의 제조방법으로서,
(a) 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 (바레니클린 유리염기)을 유기용매와 혼합하고 가온하여 용해시키는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 반응액에 부가산을 적가하고 가온하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)의 혼합액을 냉각하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계를 포함하는 제조방법이다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기용매는 극성 양성자성 용매 및 극성 비양성자성 용매 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 사용할 수 있다. 상기에서 극성 양성자성 용매로는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸알코올, sec-부틸알코올, t-부틸알코올 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 용매를 사용할 수 있다. 극성 비양성자성 용매로는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 용매를 사용할 수 있다. 극성 양성자성 용매 및 극성 비양성자성 용매는 각각 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H- 피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 (바레니클린 유리염기) 1 g을 기준으로 1 내지 100 ml의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 15 ml의 양으로 사용할 수 있다. 극성 양성자성 용매와 극성 비양성자성 용매의 혼합 비율은 1 : 1 내지 1 : 5 부피비로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 2 부피비로 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 가온하는 온도는 0℃ 내지 반응 유기 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 50 ~ 55℃의 온도에서 수행하는 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 (b)의 부가산은 벤젠술폰산 일수화물이 바람직하며 벤젠술폰산 일수화물은 화학식 1의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 (바레니클린 유리염기) 1 당량에 대하여 1.0 내지 1.5 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.0 내지 1.1 당량의 양으로 사용할 수 있다.
7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 (바레니클린 유리염기)와 벤젠술폰산 일수화물과의 반응은 25 내지 65℃에서 진행할 수 있으며, 50 내지 55℃에서 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명은 결정형의 바레니클린의 신규염에 관한 내용 중에 종래 기술에서 사용되지 않았던 신규염을 발명하였고 종래 기술에서 도입하였더라도 구체적으로 명확한 구조 분석 및 결정형에 대한 자료 분석이 없는 신규염을 정확하게 분석하여 결정형을 확보하고 결정형의 바레니클린 신규염을 비교 대상인 바레니클린 L-타르타르산염, 시트르산염 일수화물, 숙신산염 무수물과 장기, 가속, 가혹조건, 광안정성 및 산성 수용액에서의 안정성을 비교한 결과 본 발명에 따라 얻어진 결정형의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 각각의 조건에서 비교 대상인 바레니클린 L-타르타르산염과 동등 이상의 효과를 나타냄을 확인하였고 제조 조건도 간단한 공정을 통해 고순도의 신규염을 고수율로 수득할 수 있으므로 경구용 금연 치료 보조제의 새로운 약학 조성물의 유효성분으로서 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 성분인 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물과 함께 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 임의의 희석제, 부형제 또는 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 투여가 가능하며, 일반적인 의약품 제제의 형태로 제형화될 수 있다. 경구로는 구강, 설하 등의 경로로, 비경구로는 정맥, 근육, 피하 등을 통한 경로로 투여될 수 있다.
경구투여 제제로는 캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 환제, 시럽제, 분산액제, 현탁액제 또는 필름제 등이 사용될 수 있다. 정제, 분말제 등의 고형 제제에는 하나 이상의 부형제를 사용할 수 있다. 비제한적인 예시로써 희석제로 미결정셀룰로오즈, 락토오즈, 만니톨, 인산칼슘, 무수인산수소칼슘 등을 사용할 수 있으며, 결합제로 히드록시프로필셀룰로오즈, 미세결정 셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 등을 사용할 수 있다. 붕해제로 전분, 크로스카멜로오스 나트륨 등을 사용할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 팔미트산, 폴리에틸렌 글리콜 같은 활택제들도 사용될 수 있다. 또한 오파드라이(Opadry®II Y-30-10671-A, 또는 오파드라이 II 32K-18425와 같은 코팅제로 제제의 표면을 코팅할 수도 있다. 경구용 액상 제제로는 현탁제, 유제, 시럽제 등이 해당되며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액상 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수성액제, 비수성액제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 등이 포함된다. 비수성액제 및 현탁제의 제조용 용제로는 비제한적인 예시로써 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 상기 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
참고예: 사용기기 및 측정조건
바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물의 분석법은 미국약전에 등록되어 있지 않기 때문에 고성능 액상 크로마토그래피 (HPLC) 분석을 통한 자가 기시법을 확립하고 불순물을 분석하였다. 하기 실시예에 있어서, 화합물의 순도는 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 정지상(Chromatopak 150 X 4.6mm X 5μ과 이동상A0.02M 암모늄 다이하이드로겐 포스페이트 완충액(buffer): 메틸알코올 =75:25와 이동상B0.02M 암모늄 다이하이드로겐 포스페이트 완충액(buffer) : 메틸알코올=20:80를 사용하였고, 유속 0.5mL/분, 컬럼 온도 25℃, 파장 210㎚ 에서 측정하였다. 이동상 A 및 B로 사용되는 상기완충액은 0.02M의 암모늄 다이 하이드로겐 포스페이트에 NH4OH를 가하여 pH 6.0으로 조절하여 조제하였다.
핵자기공명스펙트럼(NMR)은 600MHz FT-NMR 스펙트로미터(Bruker, Germany), 융점은 융점측정기(Auto Melting Point Apparatus, Buchi, B-540)를 사용하여 측정하였다.
X-선 회절분광 스펙트럼(Thin Film Xray Diffraction Spectrum)은 D8 어드밴스 X-선 분말 회절 스펙트로미터(D8 Advance X-ray Powder Diffraction Spectrometer; Bruker, Germany)를 사용하여 측정 하였다.
DSC(Differential Scanning Calorimeter)는 2010 DSC V4.4E Exo up. Universal V4.7A TA instrument를 사용하여 Method 10 to 200, Comment 10C/min, N2=50ml/min 의 조건으로 측정하였다.
TGA(Thermogravimetric Analysis)는 SDT Q600 V20.9 Build 20을 사용하여 Method Ramp, Comment 10C/min, 300C, N2=100ml/min 의 조건으로 측정하였다.
용해도는 Agilent 1200 Infinity series를 사용하여 다음의 조건의 검액의 면적, STD 의 면적에 희석배수를 곱하여 계산하였다.
STD 제조 : 바레니클린으로써 20mg 을 취하여 200ml 볼륨플라스크에 넣고 각각의 시험액으로 표선을 채운다(바레니클린으로써 0.2mg/ml 농도).
검액의 제조 : 각각의 시험액 5ml 에 각각의 바레니클린 벤젠술폰산염, 바레니클린 L-타르타르산염, 바레니클린 시트르산염을 과량 첨가하여 30분 소니케이션 상온에 5시간 방치 후 0.45um 필터 여과 후 적당한 농도로 희석하여 검액으로 한다.
광안정성은 EYELA LSD-300D를 사용하여 바레니클린 벤젠술폰산염, 바레니클린 L-타르타르산염, 바레니클린 시트르산염, 바레니클린 숙신산염을 샬레에 넓게 퍼뜨려 광량 4500lux 로 조사하여 누적 조사량 1주차 735,000lux, 2주차 1,470,000lux, 3주차 2,205,000lux, 4주차 2,940,000lux일 때 검체를 취해 분석하였다.
반응에 사용한 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노 [2,3-h][3] 벤자제핀(바레니클린 유리염기)는 미국 특허 제 6,410,550의 실시예 조건으로 제조하였다.
실시예 1 : 7 ,8,9,10- 테트라히드로 -6,10- 메타노 -6H- 피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 벤젠술폰염 일수화물의 제조( 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물의 제조)
21.1g(0.10 몰)의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀을 211mL의 이소프로필알코올에 가하고 50∼55℃로 가열하여 용해시킨다. 19.4g(0.11 몰)의 벤젠술폰산 일수화물을 이소프로필알코올 105mL에 용해시킨 후 50∼55℃에서 적가한다. 생성된 결정을 50∼55℃ 유지하면서 2시간 이상 환류 교반한다. 10℃ 이하로 서서히 냉각한 후 생성된 결정을 감압 여과하고 이소프로필알콜 105mL로 세척 후 40∼45℃에서 진공 건조하여 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물 36.4g(94%)을 얻는다.
DSC : 122℃
원소분석(C19H21N3O4S, %): 이론치 C 58.9, H 5.5, N 10.9; 실측치 C 58.4,H 5.3, N 10.4
1H NMR (D2O, 600MHz, ppm): δ 2.05(d, 1H), 2.30(m, 1H), 3.18-3.20(d, 2H), 3.35-3.37(d, 2H), 3.50(m, 2H), 7.31-7.37(m, 3H), 7.56-7.57(m, 2H), 7.70(m, 2H), 8.60(s, 2H)
XRD : 13.1°15.4°15.9°16.1° 16.5°19.0°19.1°및 20.9°각각 ±0.2°
수분함량(Karl-Fisher 측정기): 4 ~ 5%
실시예 2 : 7 ,8,9,10- 테트라히드로 -6,10- 메타노 -6H- 피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 벤젠술폰염 일수화물의 제조( 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물의 제조)
21.1g(0.10 몰)의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀을 211mL의 에틸알코올에 가하고 50∼55℃로 가열하여 용해시킨다. 19.4g(0.11 몰)의 벤젠술폰산 일수화물을 에틸알코올 105mL에 용해시킨 후 50∼55℃에서 적가한다. 생성된 결정을 50∼55℃ 유지하면서 2시간 이상 환류 교반한다. 10℃ 이하로 서서히 냉각한 후 생성된 결정을 감압 여과하고 이소프로필알콜 105mL로 세척 후 40∼45℃에서 진공 건조하여 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물 34.1g(88%)을 얻는다.
여기서 융점, 원소분석, XRD 및 1H NMR spectrum data는 실시예 1과 동일함.
수분함량(Karl-Fisher 측정기): 4 ~ 5%
실시예 3 : 7 ,8,9,10- 테트라히드로 -6,10- 메타노 -6H- 피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 벤젠술폰염 일수화물의 제조( 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물의 제조)
21.1g(0.10 몰)의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀을 211mL의 메틸알코올에 가하고 50∼55℃로 가열하여 용해시킨다. 19.4g(0.11 몰)의 벤젠술폰산 일수화물을 메틸알코올 105mL에 용해시킨 후 50∼55℃에서 적가한다. 생성된 결정을 50∼55℃ 유지하면서 2시간 이상 환류 교반한다. 10℃ 이하로 서서히 냉각한 후 생성된 결정을 감압 여과하고 이소프로필알콜 105mL로 세척 후 40∼45℃에서 진공 건조하여 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물 33.3g(86%)을 얻는다.
여기서 융점, 원소분석, XRD 및 1H NMR spectrum data는 실시예 1과 동일함.
수분함량(Karl-Fisher 측정기): 4 ~ 5%
실시예 4 : 7 ,8,9,10- 테트라히드로 -6,10- 메타노 -6H- 피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 벤젠술폰염 일수화물의 제조( 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물의 제조)
21.1g(0.10 몰)의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀을 211mL의 아세토니트릴에 가하고 50∼55℃로 가열하여 용해시킨다. 19.4g(0.11 몰)의 벤젠술폰산 일수화물을 아세토니트릴 105mL에 용해시킨 후 50∼55℃에서 적가한다. 생성된 결정을 50∼55℃ 유지하면서 2시간 이상 환류 교반한다. 10℃ 이하로 서서히 냉각한 후 생성된 결정을 감압 여과하고 이소프로필알콜 105mL로 세척 후 40∼45℃에서 진공 건조하여 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물 35.7g(92%)을 얻는다.
여기서 융점, 원소분석, XRD 및 1H NMR spectrum data는 실시예 1과 동일함.
수분함량(Karl-Fisher 측정기): 4 ~ 5%
실시예 5 : 7 ,8,9,10- 테트라히드로 -6,10- 메타노 -6H- 피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 벤젠술폰염 일수화물의 제조( 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물의 제조)
21.1g(0.10 몰)의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀을 211mL의 이소프로필알코올 및 211mL의 에틸아세테이트에 가하고 50∼55℃로 가열하여 용해시킨다. 19.4g(0.11 몰)의 벤젠술폰산 일수화물을 이소프로필알코올 105mL에 용해시킨 후 50∼55℃에서 적가한다. 생성된 결정을 50∼55℃ 유지하면서 2시간 이상 환류 교반한다. 10℃ 이하로 서서히 냉각한 후 생성된 결정을 감압 여과하고 이소프로필알콜 105mL로 세척 후 40∼45℃에서 진공 건조하여 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물 36.0g(93%)을 얻는다.
여기서 융점, 원소분석, XRD 및 1H NMR spectrum data는 실시예 1과 동일함.
수분함량(Karl-Fisher 측정기): 4 ~ 5%
비교예 1 바레니클린 L- 타르타르산염의 제조
16.5g(0.11 몰)의 L-타르타르산을 158mL의 메틸알코올에 용해 후 여과한다. 여액에 21.1g(0.10 몰)의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀을 158mL의 메틸알코올에 용해시킨 액을 45분 동안 적가한다. 생성된 결정을 밤샘 교반한 후 감압 여과하고 35∼45℃에서 진공 건조하여 바레니클린 L-타르타르산염 30.2g(84%)을 얻는다.
순도 : 99.44% by HPLC
DSC의 흡열피크 : 233.9℃
비교예 2 바레니클린 시트르산염 일수화물의 제조
21.1g(0.10 몰)의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀에 211mL의 이소프로필알코올과 10.5mL의 물을 가한다. 혼합물을 50∼55℃로 가온하여 용해시킨다. 26.9g(0.14 몰)의 시트르산을 42mL의 이소프로필알코올과 42mL의 물의 혼합용액에 용해시킨 후 15분 동안 적가한다. 혼합물을 50∼55℃에서 약 1시간 동안 교반하여 결정화를 시킨다. 생성된 결정을 0∼5℃로 냉각하여 약 1시간 동안 교반한 후 감압여과하고 20∼30℃에서 진공 건조하여 바레니클린 시트르산염 일수화물 36.5g(87%)을 얻는다.
순도 : 99.98% by HPLC
DSC의 흡열피크 : 181.6℃
비교예 3 바레니클린 숙신산염 무수물의 제조
21.1g(0.10 몰)의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀에 211mL의 이소프로필알코올을 가한다. 혼합물을 50∼55℃로 가온하여 용해시킨다. 16.5g(0.14 몰)의 숙신산을 84mL의 이소프로필알코올 에 용해시킨 후 15분 동안 적가한다. 혼합물을 50∼55℃에서 약 1시간 동안 교반하여 결정화를 시킨다. 생성된 결정을 0∼5℃로 냉각하여 약 1시간 동안 교반한 후 감압여과하고 20∼30℃에서 진공 건조하여 바레니클린 숙신산염 무수물 27.2g(83%)을 얻는다.
순도 : 99.79% by HPLC
DSC의 흡열피크 : 205.4℃
제제 제조예 1 정제의 제조
화학식 2의 화합물 10 mg
무수인산수소칼슘 190 mg
미결정셀룰로오스 80 mg
크로스카멜로오스나트륨 20 mg
스테아르산마그네슘 3 mg
통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제 제조예 2 캡슐제의 제조
화학식 2의 화합물 10 mg
무수인산수소칼슘 190 mg
미결정셀룰로오스 80 mg
크로스카멜로오스나트륨 20 mg
스테아르산마그네슘 3 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<시험예>
본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물이 의약 용도로 사용가능한지 여부를 판단하기 위하여 다음과 같이 다양한 시험을 실시하였다. 시험예로 사용한 바레니클린 L-타르타르산염은 비교예처럼 제조 하였으며 바레니클린 시트르산염 일수화물과 바레니클린 숙신산염 무수물은 각각 미국 특허 제 6,787,549호와 미국 특허 제 6,794,388호의 실시예를 참고로 제조하였다.
시험예 1 : 용해도 시험
실시예 1에서 얻어진 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물과 비교예 1의 바레니클린 L-타르타르산염 및 비교예 2의 바레니클린 시트르산염 일수화물의 용해도를 생체내의 다양한 pH조건을 반영한 pH 1.2, 4.0, 6.8, 및 7.5에서 측정하였고 그 결과를 표 1에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물의 용해도는 타르타르산염에 비해 1.2 내지 2.0배 우수하였고, 시트르산염일수화물에 비해 2.7 내지 3.1배 우수하였다. 이처럼 용해도가 우수하다는 것은 경구투여용 고형제제로의 완제의약품의 제조공정에 있어 특별한 곤란함을 가중하지 않는다는 이점과 수득된 완제의약품을 복용했을 때 생체이용률의 증진을 가져올 수 있다는 이점을 나타낸다. 또한 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 비교예 1 및 2 에 비해 pH 변화에 대한 고른 용해도를 나타내었는데, 이는 본 발명에 따른 원료를 채택하여 고형의 완제의약품을 구현한 후 경구복용했을 때 비교예 1 또는 2 의 원료를 채택한 경우에 비해 식전, 식후의 pH 변화에 따른 생체이용률의 차이가 덜할 수 있다는 이점을 나타낸다.
다양한 pH 조건에서의 바레니클린의 용해도
완충용액에서의 포화용해도 (mg/mL)
pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 pH 7.5 평균(Mean)
편차(CV%)
[비교예1]
L-타르타르산염		 359 339 202 189 272
(33)
[비교예2]
시트르산염 일수화물		 162 148 127 137 143
(10)
[실시예1]
벤젠술폰산염 일수화물		 442 414 388 377 405
(7)
비교예1 대비
실시예1의 용해도		 1.2배 우수 1.2배 우수 1.9배 우수 2.0배 우수 1.6배 우수
비교예2 대비
실시예1의 용해도		 2.7배우수 2.8배 우수 3.1배 우수 2.8배 우수 2.8배 우수
시험예 2 : 산, 염기, 및 산소 조건에서의 안정성 시험
경구용 제제의 경우 위액의 산성 pH에서 순도가 유지되며 유연물질 생성 비율이 낮은 것이 필수적으로 요구된다. 이에, 실시예 1에서 얻어진 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물과 비교예 1의 바니클린 L-타르타르산염, 비교예 2의 바레니클린 시트르산염 및 비교예 3의 바레니클린 숙신산염 무수물의 산, 염기, 및 과산화수소 용액에서의 안정성을 HPLC를 이용하여 불순물인 유연물질의 증가량으로 평가하였고 그 결과를 표 2에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 비교예 1,2,3에 비해 우수하였으며, 특히 산소 조건 (6일)에서는 비교예 1, 2, 3 대비 각각 2.6배, 1.9배, 3.7배 우수하였으므로 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 상기의 조건에서 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있다.
산, 염기 및 산소 조건에서의 바레니클린의 안정성
유연물질의 양(%)
산(0.1N HCl) 염기(0.1N NaOH) 산소(10% H2O2)
1일 6일 1일 6일 1일 6일
[비교예1]
L-타르타르산염		 0.00 0.67 0.00 0.00 2.61 29.84
[비교예2]
시트르산염 일수화물		 0.00 0.00 0.00 0.00 2.85 21.13
[비교예3]
숙신산염 무수물		 0.00 0.11 0.00 0.60 6.23 41.39
[실시예1]
벤젠술폰산염 일수화물		 0.00 0.00 0.00 0.00 0.92 11.31
비교예1 대비
실시예1의 유연물질양		 - 우수 - 동등 2.8배 우수 2.6배 우수
비교예2 대비
실시예1의 유연물질양		 - 동등 - 동등 3.1배 우수 1.9배 우수
비교예3 대비
실시예1의 유연물질양		 - 우수 - 우수 6.8배 우수 3.7배 우수
시험예 3 : 광 조건에서의 안정성 시험
본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 광에 따라 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 광안정성시험을 원료 및 정제화하여 각각 진행하고, 그 결과를 표 3 및 4에 나타내었다.
실시예 1에서 얻어진 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물을 비교예에서 제조된 종래의 L-타르타르산염, 시트르산염 일수화물, 숙신산염 무수물과 함께 장기간 광 조사하고, 초기, 1주, 2주, 3주, 4주의 시험 결과 안정한 결과를 확인할 수 있었다.
광 조건에서의 바레니클린 원료의 안정성
바레니클린의 염 초기 1주 2주 3주 4주
바레니클린 L-타르타르산염
(비교예1)		 100 99.95 99.91 99.62 99.53
바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물
(실시예1)		 100 99.99 99.99 99.99 99.98
바레니클린 시트르산염 일수화물
(비교예2)		 100 99.92 99.85 99.22 99.13
바레니클린 숙신산염 무수물
(비교예3)		 100 99.98 99.97 99.93 99.92
상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 상기의 조건에서 우수한 광안정성을 나타냄을 알 수 있다.
또한 실시예 1에서 얻어진 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물과 비교예 1의 바니클린 L-타르타르산염, 비교예 2의 바레니클린 시트르산염, 및 비교예 3의 바레니클린 숙신산염 무수물을 제제 제조예 1에 따라 동일한 조건 하에서 정제화하였고, 그 정제를 분쇄하여 광조에서의 안정성을 평가하였다.
안정성은 HPLC를 이용하여 불순물인 유연물질의 증가량으로 평가하였고 그 결과를 표 4에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 광(1,500,000 lux) 조건에서는 비교예 1, 2, 3 대비 각각 2.1배, 3.8배, 5.5배 우수하였다.
광 조건에서의 바레니클린의 안정성 (정제화 후)
유연물질의 양(%)
광(조사량(lux)
900,000 1,500,000
L-타르타르산염 [비교예 1] 1.43 2.49
시트르산염 일수화물 [비교예 2] 3.03 4.49
숙신산염 무수물 [비교예 3] 3.62 6.48
벤젠술폰산염 일수화물 [실시예 1] 0.99 1.18
비교예 1 대비
실시예 1의 유연물질양		 1.4배 우수 2.1배 우수
비교예 2 대비
실시예 1의 유연물질양		 3.1배 우수 3.8배 우수
비교예 3 대비
실시예 1의 유연물질양		 3.7배 우수 5.5배 우수
[열안정성 시험]
실시예 1에서 제조된 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물과 바레니클린 L-타르타르산염, 바레니클린 시트르산염 일수화물과 바레니클린 숙신산염 무수물의 열안정성을 평가하였다. 그 결과 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 실제 열안정성 확인 시험 결과 안정한 결과를 확인할 수 있었다.
본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물이 열에 따라 어떠한 양태를 보이 는지 확인하고자 열안정성 시험을 25℃, 40℃, 60℃에서 각각 진행하고, 그 결과를 표 5 내지 6에 나타내었다.
시험예 4 : 장기 안정성 시험
화학적 안정성을 고려할 때, 고체상태의 우수한 안정성은 정제 및 캅셀제에 매우 중요한 한편, 용액 내에서의 우수한 안정성은 수성 주사제에 필요하다. 이에 따라 상기 실시예에서 제조된 바레니클린 신규염의 시간 경과에 따른 안정성을 평가하기 위해, 바레니클린 L-타르타르산염, 시트르산염 일수화물, 숙신산 무수물을 대조군으로 하여 안정성 실험을 실시하였다.
구체적으로, 실험은 각각의 화합물을 25℃, 습도 대기 (약 60%)에서 장기 화학적 안정성을 HPLC(순도, %)로 분석하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.
장기 안정성 조건에서의 바레니클린의 안정성
바레니클린의 염 초기 1주 2주 3주 4주
바레니클린 L-타르타르산염
(비교예1)		 100 99.98 99.97 99.97 99.96
바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물
(실시예1)		 100 100 100 100 100
바레니클린 시트르산염 일수화물
(비교예2)		 100 100 99.97 99.96 99.96
바레니클린 숙신산염 무수물
(비교예3)		 100 99.99 99.99 99.98 99.97
상기 표 5에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 매우 안정한 물질임을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 유연물질의 발생을 극소화하여 높은 순도를 장기간 유지할 수 있으며, 보관이 용이하여 보관안정성이 뛰어난 약물임을 알 수 있다.
시험예 5 : 가속 안정성 시험
본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 가속시험 조건 따라 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 가속 안정성시험을 원료 및 정제화하여 각각 진행하고, 그 결과를 표 6 및 7에 나타내었다.
원료 물질에 대한 실험은 바레니클린 L-타르타르산염, 시트르산염 일수화물 및 숙신산염 무수물을 대조군으로 하여 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물을 가지고 가속시험(40℃, 상대습도 75%)을 실시하여 HPLC(순도, %)로 분석하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.
가속 조건(40℃, 상대습도 75%)에서의 바레니클린 원료의 안정성
바레니클린의 염 초기 1주 2주 3주 4주
바레니클린 L-타르타르산염
(비교예1)		 100 99.98 99.98 99.98 99.97
바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물
(실시예1)		 100 100 100 100 100
바레니클린 시트르산염 일수화물
(비교예2)		 100 99.99 99.99 99.99 99.99
바레니클린 숙신산염 무수물
(비교예3)		 100 99.99 100 100 99.99
상기 표 6에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 상기의 조건에서 매우 안정한 물질임을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 제조공정상 안정성이 있고 취급이 용이하며 대량생산에 매우 유용하다.
또한 실시예 1에서 얻어진 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물과 비교예 1의 바니클린 L-타르타르산염, 비교예 2의 바레니클린 시트르산염, 및 비교예 3의 바레니클린 숙신산염 무수물을 제제 제조예 1에 따라 정제화하여 가속시험 조건(40℃, 상대습도 75%)에서의 안정성을 HPLC를 이용하여 불순물인 유연물질의 증가량으로 평가하였고 그 결과를 표 7에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 비교예1, 2, 3대비 각각 2.4배, 5.8배, 18.1배 우수하였다.
가속 조건(40℃, 상대습도 75%)에서의 바레니클린의 안정성 (정제화 후)
유연물질의 양(%)
11일 60일
[비교예1]
L-타르타르산염		 0.00 0.19
[비교예2]
시트르산염 일수화물		 0.00 0.46
[비교예3]
숙신산염 무수물		 0.00 1.45
[실시예1]
벤젠술폰산염 일수화물		 0.00 0.08
비교예1 대비
실시예1의 유연물질양		 동등 2.4배 우수
비교예2 대비
실시예1의 유연물질양		 동등 5.8배 우수
비교예3 대비
실시예1의 유연물질양		 동등 18.1배 우수
시험예 6 : 가혹 안정성 시험
본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 가혹시험 조건 따라 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 가혹 안정성시험을 원료 및 정제화하여 각각 진행하고, 그 결과를 표 8 및 9에 나타내었다.
원료 물질에 대한 실험은 바레니클린 L-타르타르산염, 시트르산염 일수화물 및 숙신산염 무수물을 대조군으로 하여 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물을 가지고 가혹시험(60℃, 상대습도 75%)을 실시하여 HPLC(순도, %)로 분석하여 그 결과를 표 8에 나타내었다
가혹 조건(60℃, 상대습도 75%)에서의 바레니클린 원료의 안정성
바레니클린의 염 초기 1주 2주 3주 4주
바레니클린 L-타르타르산염
(비교예1)		 100 99.99 99.98 99.99 99.98
바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물
(실시예1)		 100 99.99 99.99 99.99 99.99
바레니클린 시트르산염 일수화물
(비교예2)		 100 100 99.96 99.96 99.96
바레니클린 숙신산염 무수물
(비교예3)		 100 99.98 99.92 99.91 99.90
상기 표 8에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 상기의 조건에서 우수한 열안정성을 나타냄을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 향상된 안정성을 가지며 보다 더 고순도의 우수한 약제로서 환자에게 제공될 수 있다.
또한 실시예 1에서 얻어진 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물과 비교예 1의 바니클린 L-타르타르산염, 비교예 2의 바레니클린 시트르산염, 및 비교예 3의 바레니클린 숙신산염 무수물을 제제 제조예 1에 따라 정제화하여 가혹시험 조건(60℃, 상대습도 75%)에서의 안정성을 HPLC를 이용하여 불순물인 유연물질의 증가량으로 평가하였고 그 결과를 표 9에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 비교예 1, 2, 3대비 각각 6.5배, 1.9배, 4.2배 우수하였다.
가혹 조건(60℃, 상대습도 75%)에서의 바레니클린의 안정성 (정제화 후)
유연물질의 양(%)
11일 60일
[비교예1]
L-타르타르산염		 0.09 2.94
[비교예2]
시트르산염 일수화물		 0.50 0.86
[비교예3]
숙신산염 무수물		 0.70 1.89
[실시예1]
벤젠술폰산염 일수화물		 0.00 0.45
비교예1 대비
실시예1의 유연물질양		 우수 6.5배 우수
비교예2 대비
실시예1의 유연물질양		 우수 1.9배 우수
비교예3 대비
실시예1의 유연물질양		 우수 4.2배 우수
이상의 시험예를 통해 본 발명에 따른 바레니클린 벤젠술폰산염 일수화물은 제조 또는 보관 조건상 발생할 수 있는 다양한 조건에서 안정성이 우수함이 확인되었으며, 이러한 높은 안정성으로 인해 고순도의 우수한 약제로 환자에게 제공될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 결정형의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 벤젠술폰염 일수화물로서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 13.1°, 15.4°, 15.9°, 16.1°, 16.5°, 19.0°, 19.1° 및 20.9° 각각 ±0.2°중 어느 하나 이상에서 분말 X-선 회절분광도 패턴의 특유의 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 벤젠술폰염 일수화물.
    [화학식 2]
    Figure 112017036569078-pat00009
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 따른 결정형의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 벤젠술폰염 일수화물의 제조방법으로서,
    (a) 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀을 유기용매와 혼합하고 가온하여 용해시키는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 반응액에 부가산을 적가하고 가온하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 혼합액을 냉각하는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계를 포함하는 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기용매는 극성 양성자성 용매 및 극성 비양성자성 용매 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 용매이고, 상기에서 극성 양성자성 용매는 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸알코올,sec-부틸알코올, t-부틸알코올 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 용매이며, 극성 비양성자성 용매는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤,테트라히드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 단계 (b)의 부가산이 벤젠술폰산 일수화물이고, 벤젠술폰산 일수화물은 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀에 대하여 1.0 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 4항에 있어서, 가온하는 온도는 반응 유기 용매의 50~55℃에서 수행 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 1항의 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자제핀 벤젠술폰염 일수화물을 유효성분으로 포함하는 경구용 금연 보조제용 약학 조성물.
KR1020160152680A 2016-09-23 2016-11-16 결정형의 바레니클린 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 KR101781352B1 (ko)

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100004451A1 (en) 2008-05-22 2010-01-07 Suhail Ahmad Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
WO2011140431A1 (en) * 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof

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