WO2013170738A1 - 阿戈美拉汀酸根复合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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池骋
池正明
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to an agomelatine acid complex and a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the agomelatine acid complex.
  • Agomelatine is a melatonin agonist developed by France Servier and has the effect of antagonizing the 5HT2C receptor.
  • the trade name is Vald 0Xan . It is the first melatonin antidepressant that can effectively treat depression, improve sleep parameters and maintain sexual function, and has fewer side effects.
  • the present invention aims to provide an acid complex of agomelatine which has good stability, high purity, specific crystal form and good reproducibility of preparation process, and is more soluble than agomelatine. Good, more conducive to the actual use of agomelatine in pharmaceutical preparations.
  • the reaction is carried out to form a stable complex by hydrogen bonding, wherein the agomelatine sulfuric acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid complex are further
  • the crystal form is the best, and the preparation has the best reproducibility, and its physicochemical properties can meet the needs of pharmaceutical preparations.
  • the present invention provides the following formula (I):
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the above-mentioned agomelatine acid complex by reacting agomelatine with the HX acid to form a complex.
  • the specific steps are: dissolving agomelatine in an organic solvent, then adding the corresponding HX acid, reacting to crystallize or precipitating the product, washing or drying the crystal or precipitated product; or dissolving agomelatine
  • the organic solvent is then added to the corresponding HX acid, followed by the addition of another poor solvent, reaction crystallization or precipitation to give the product, which is then washed and dried.
  • the agomelatine may also be added to an organic solvent containing the HX acid, reacted to crystallize or precipitate to precipitate a product, and the crystalline product is washed and dried.
  • the reaction temperature of the preparation method may be a usual temperature in the reaction in the art, as long as it is lower than the boiling point of the organic solvent used in the preparation process, but in order to obtain better crystallization and increase the reaction yield, the reaction temperature we select For room temperature or below, it is generally selected to be below room temperature, preferably at 0 °C to 25 °C.
  • the selection of the organic solvent requires both dissolution of the reaction raw material agomelatine and the HX acid, and precipitation of the agomelatine acid complex.
  • the organic solvent is determined to be a common organic solvent such as chloroform, chloroform, acetone, C 1 to C 4 alcohol, methyl acetate, ethyl acetate, tetrahydrofuran or acetonitrile.
  • HX H 2 S0 4
  • the "poor solvent" in the above production method means a solvent in which the product agomelatine acid complex is poorly soluble.
  • the "poor solvent” that can be used is methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, acetone, methyl isobutyl ketone, etc.
  • HX CH 3 S0 3 H is preferably ethyl acetate or isopropyl acetate.
  • HX CH3SO3H (agomelatine methanesulfonic acid complex) crystal form
  • HX CH3SO3H (agomelatine methanesulfonic acid complex) crystal form
  • HX 4-CH 3 PhS0 3 H (agomellatine p-toluenesulfonic acid complex) is an amorphous solid.
  • the molecular space structure shows that between NH in the agomelatine molecule and 0 in the benzenesulfonic acid molecule, 0H in the benzenesulfonic acid molecule and 0 in the agomelatine molecule are linked by hydrogen bonding.
  • the absolute molecular configuration of the agomelatine benzene sulfonic acid complex is shown.
  • agomelatine acid complexes are also characterized by nuclear magnetic resonance, mass spectrometry, infrared, TGA, DSC and other analytical means:
  • the dosage range can be in the range of 0. lmg ⁇ lg, the dosage can be adjusted according to the disease and the severity of the disease, the mode of administration, and the age and weight of the patient; It can vary from medium to single dose or multiple doses.
  • the term "pharmaceutically acceptable excipient” refers to excipients for the administration of therapeutic agents, including various excipients and diluents.
  • the term refers to pharmaceutical agents which are not themselves essential active ingredients and which are not excessively toxic after application. Suitable excipients are well known to those of ordinary skill in the art. A full discussion of pharmaceutically acceptable excipients can be found in Remi ngton's Pharmaceut i cal Sc ences (Mack Pub. Co., N. J. 1991).
  • Pharmaceutically acceptable excipients in the compositions can include liquids such as water, saline, glycerol and ethanol.
  • auxiliary substances such as disintegrants, wetting agents, emulsifiers, pH buffering substances and the like may also be present in these excipients.
  • Figure 1 is a powder X-ray diffraction (XRD) pattern of a crystalline agomelatine sulfuric acid complex
  • FIG. 2 is a differential scanning thermal analysis (DSC) chart of a crystalline agomelatine sulfuric acid complex
  • FIG. 3 is a thermogravimetric analysis (TGA) chart of a crystalline agomelatine sulfuric acid complex
  • Figure 4 is an infrared spectrum of the crystalline agomelatine sulfuric acid complex
  • FIG 5 is a crystalline form of agomelatine, the sulfate complexes of d 6 -DMS0 H NMR
  • FIG. 6 is a crystalline form of agomelatine, sulfate complexes d 6 -DMS0 + NMR in D 2 0 Resonance hydrogen spectrum
  • Figure ⁇ is the powder X-ray diffraction (XRD) pattern of the agomelatine methanesulfonic acid complex crystal form A
  • Figure 8 is the differential scanning of the agomelatine methanesulfonic acid complex crystal form A
  • DSC Thermal analysis
  • Figure 9 is a thermogravimetric analysis (TGA) diagram of the agomelatine methanesulfonic acid complex crystal form A
  • Figure 10 is an infrared spectrum of the agomelatine methanesulfonic acid complex crystal form A;
  • Figure 11 is a powder X-ray diffraction (XRD) pattern of the agomelatine methanesulfonic acid complex crystal form B;
  • Figure 12 is a nuclear magnetic resonance spectrum of the crystalline agomelatine methanesulfonic acid complex in CDC1 3
  • Figure 13 is a mass spectrometry data of crystalline agomelatine mesylate complex;
  • Figure 14 is a powder X-ray diffraction pattern of crystalline agomelatine benzenesulfonic acid complex
  • Figure 15 is a perspective view of a single crystal molecule of a crystalline agomelatine benzenesulfonic acid complex
  • Figure 16 is a cell stack projection of a crystalline agomelatine benzenesulfonic acid complex
  • Figure 17 is a differential scanning thermal analysis (DSC) chart of a crystalline agomelatine benzsulfonic acid complex
  • Figure 18 is a thermogravimetric analysis (TGA) chart of a crystalline agomelatine benzsulfonic acid complex
  • Figure 19 is an infrared spectrum of a crystalline agomelatine benzenesulfonic acid complex
  • Figure 20 is a nuclear magnetic resonance spectrum of crystalline agomelatine benzenesulfonic acid complex
  • Figure 21 is a nuclear magnetic resonance spectrum of agomelatine p-toluenesulfonic acid complex. detailed description
  • Example 1 The invention is further explained or illustrated by the following examples. However, the examples provided are not to be construed as limiting the scope of the invention.
  • Example 1 Example 1:
  • agomelatine in this product was determined by external standard method to be 71.48% (theoretical value: 71.27%).
  • the sulfate content was determined by barium sulfate gravimetric analysis to be 28.63% (theoretical value: 28.14%).
  • the agomelatine methanesulfonic acid complex obtained in the above Examples 6 to 10 was confirmed to have a crystal form by X-powder diffraction, and its typical X-powder diffraction pattern is shown in Fig. 7.
  • the 10. Og agomelatine methanesulfonic acid complex was heated and dissolved in a mixed solvent of 10 mL of methanol and 50 mL of ethyl acetate or an excess of ethyl acetate, and slowly cooled to -io°c, and maintained at this temperature for 12 hours.
  • the crystal of the agomelatine methanesulfonic acid complex can be slowly precipitated, and after filtration and drying, the crystal form is determined by X-powder diffraction (see Fig. 11), and the yield is 63%.
  • agomelatine was dissolved in 50 mL of dichloromethane, and 6.5 g of benzenesulfonic acid was added at room temperature, and the crystals were slowly precipitated under stirring, stirring was continued and the temperature was lowered to 10 ° C to complete the crystallization; The crystals were washed twice with 10 mL of dichloromethane, and dried at 80 ° C to obtain 15.6 g of white crystals; purity: 99.5%, yield: 94.5%. Mp: 131.0 ⁇ 136.0 °C.
  • Example 17 The crystals obtained in Examples 13 to 16 had X-powder diffraction results as in Example 12.
  • Example 17
  • agomelatine 1.0 g was dissolved in 5 mL of acetone with stirring, 0.7 g of p-toluenesulfonic acid was added at 10 ° C, and the solid was completely precipitated by stirring at 0 to 5 ° C; the solid was washed twice with acetone 2 mL. Drying under 60 gave 1.5 g of an off-white solid ; purity 99.0%, yield: 88.2%.
  • the purity of the product in the above examples was determined by an internal standard method.
  • the mobile phase was separately configured into a solution of 1 mg/mL, and each OL was injected into the liquid chromatograph. The chromatogram is recorded, and the obtained purity results are as shown in the above examples.
  • Control solution Precision weighed 5. Omg agomelatine standard in a 25ml volumetric flask, dissolved in the mobile phase, diluted to the mark.
  • Sample solution Precision weighed 6. 8 mg of the sample of Example 5 (agamelatine sulfuric acid complex) was dissolved in a 25 ml volumetric flask, diluted with mobile phase, and diluted to the mark.
  • w is the content of agomelatine in the sample
  • ⁇ ⁇ , ⁇ are the peak areas of agomelatine in the sample solution and the control solution, respectively
  • C T is the concentration of agomelatine sulfuric acid complex in the sample solution, mg/ml
  • C R is the concentration of agomelatine in the control solution, mg/ml
  • the solubility in the buffer solution of 0 is compared with the solubility of the commercially available agomelatine in the above solution, and the results are shown in the following table.
  • the singularity of the aqueous solution of the aqueous solution of the human gastric juice is 0. Imol / L hydrochloric acid aqueous solution, or at a pH of 7.0.
  • the solubility is better than that of agomelatine itself, and it can be seen that the bioavailability of the acid complex of the present invention may be better.
  • the dissolution test of the capsule group in Example 26 was carried out, and 0.1 mol/L hydrochloric acid was used as the dissolution medium, and the results are shown in the following table:
  • the agomelatine acid complex capsule group of the present invention is more crystalline than the original agomelatine II crystal in an aqueous solution of 0.1 mol/L hydrochloric acid which is close to the human gastric juice environment.
  • the capsule has a higher dissolution rate and a shorter peak time, so it is foreseen that the capsule group of the present invention has the advantageous feature of rapid complete dissolution in the human body.
  • the crystal was prepared using the single crystal obtained in Example 2.
  • the crystal used for the diffraction experiment is a colorless transparent block with a crystal size of 0.13X0.16X0.25mm, belonging to the orthorhombic system, and the space group is PS i.
  • the direct structure (Shelxs97) was used to analyze the crystal structure, and all 28 non-hydrogen atom positions were obtained.
  • the least squares method was used to modify the structural parameters and discriminate the atom types.
  • the geometric calculation method and the difference Fourier method were used to obtain the positions of all hydrogen atoms.
  • the final reliability factor was 0.0480.
  • S l.067. It was finally determined that the stoichiometric formula in one asymmetric unit was C 15 H 17 N0 2 * C 6 H 6 0 3 S, and the crystal density was calculated to be 1.331 g/cm 3 .
  • Step size 0.02; Scan speed: 0.2 seconds / step.
  • Test conditions Heating rate 10 ° C / min, temperature range: 30-280 ° C.
  • Test conditions Heating rate 10 ° C / min, temperature range: 25-350 ° C.

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Abstract

本发明涉及式I的阿戈美拉汀酸根复合物及其制备方法（HX=H2S04，RSO3H（R=CH3，Ph，4-CH3Ph））。本发明方法得到的阿戈美拉汀酸根复合物溶解性对比阿戈美拉汀均有显著提高，且产品稳定性好、纯度高，适合成品药物制剂应用需要。制备工艺非常简单，无需特殊操作即可得到高纯度的产品。

Description

阿戈美拉汀酸根复合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一种阿戈美拉汀酸根复合物及其制备方法， 以及包含阿戈美 拉汀酸根复合物的药物组分。 背景技术
阿戈美拉汀， 其英文名为 Agomelat i ne ,化学名称为 N- [2- (7-甲氧基 _1_ 萘基）乙基]乙酰胺， CAS 号： [ 1381 12-76-2]， 分子式： C15H17N02， 分子量： 243. 31。 结构式：
Figure imgf000002_0001
阿戈美拉汀是法国 Servi er公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗 5HT2C 受体的作用， 商品名为 Vald0Xan。 它是第一个褪黑激素类抗抑郁药， 能有效 治疗抑郁症， 改善睡眠参数和保持性功能， 不良反应较少。
关于阿戈美拉汀的制备、 晶型和在治疗中的应用， 在 EP0447285、 EP15694202 , CN200510071611. 6 , CN200610108396. 7 , CN200610108394. 8 , CN200610108395. 2及 CN200910047399. 2等专利中均有公开描述， 但是阿戈 美拉汀相关酸根复合物的报道，只有在 CN201010126254. X公开了阿戈美拉汀 氯化氢水合物及其制备方法； CN201010126263. 9公开了阿戈美拉汀溴化氢水 合物及其制备方法； CN201010187158. 6公开了阿戈美拉汀醋酸溶剂化物， 其 余酸根复合物均无报道。
鉴于阿戈美拉汀的药学价值， 获得产品稳定性好、 纯度高、 具有确定的 晶型且重现性极好、 溶解度更佳并适合成品药物制剂使用的复合物是相当重 要的。 发明内容
本发明旨在提供一种阿戈美拉汀的酸根复合物， 该类复合物稳定性好、 纯度高、具有特定的晶型且制备工艺重现性好，相比阿戈美拉汀溶解度更佳， 更有利于阿戈美拉汀做成药物制剂的实际使用。 本发明的发明人为了获得阿戈美拉汀新的酸根复合物， 进行了大量的试 验， 发现阿戈美拉汀化合物能和特定的含硫、 氧的 HX酸类（HX = H2S04， RSO3H (R = CH3, Ph， 4-CH3Ph ) ) 进行反应， 通过氢键的方式形成稳定的复合物， 其中更以阿戈美拉汀硫酸、 甲磺酸和苯磺酸复合物晶型最佳， 且制备的重现 性最好， 其物理化学性质能满足药物制剂的需要。
本发明提供的 如下式 （I ) 所示：
Figure imgf000003_0001
( HX = H2S04， RSO3H ( R= CH3， Ph或 4— CH3Ph ) ) 。
本发明的另一目的是提供上述阿戈美拉汀酸根复合物的制备方法， 该方 法是将阿戈美拉汀与所述 HX酸反应形成复合物。具体步骤为： 将阿戈美拉汀 溶解于有机溶剂， 然后加入所述相应的 HX酸， 反应结晶或沉淀析出得产物， 再将结晶或沉淀产物洗涤、 干燥； 或者将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂， 然后 加入所述相应的 HX酸， 再加入另外一种不良溶剂， 反应结晶或者沉淀析出得 产物， 再将结晶产物洗涤、 干燥。
也可将阿戈美拉汀加入到含有所述 HX酸的有机溶剂中，反应结晶或沉淀 析出得产物， 再将结晶产物洗涤、 干燥。
本制备方法的反应温度可以是本领域反应时的常用温度， 只要低于制备 过程中所使用的有机溶剂的沸点即可， 但为了得到更好的结晶及提高反应收 率， 我们选择的反应温度为室温或室温以下， 一般选择在室温以下， 最好在 0 °C〜25 °C。
上述阿戈美拉汀酸根复合物的制备方法中， 有机溶剂的选择需要兼能够 溶解反应原料阿戈美拉汀及所述 HX酸， 又能使阿戈美拉汀酸根复合物析出。 根据此原则确定有机溶剂为二氯甲垸、 氯仿、 丙酮、 C 1〜C4 醇、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 乙腈等常用的有机溶剂， HX = H2S04时优选为二氯甲 垸、 丙酮； HX = RS03H (R = Ph, 4-CH3Ph) 时优选为二氯甲垸、 丙酮和 C 1〜C4 醇； HX = CH3S03H时优选为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯。 上述制备方法中所述 "不 良溶剂" 系指产物阿戈美拉汀酸根复合物在其中溶解性差的溶剂。 可使用的 "不良溶剂"为乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 丙酮、 甲基异丁基酮等， HX = H2S04， RSO3H (R = Ph, 4-CH3Ph ) 时优选为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 丙 酮； HX = CH3S03H时优选为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯。
上述阿戈美拉汀酸根复合物， 其中 HX = H2S04 RSO3H (R = CH3 Ph) 均 表现为晶体， 其晶体的晶型通过 X-粉末衍射技术测定并以布拉格 2 Θ 角 (Bragg 2-Theta) , 晶面间距（Interplanar spacing, d)、 相对强度（Relative intensity, I)表征如下： （附图 1 7 11 14)
HX = ¾S04 (阿戈美拉汀硫酸复合物）
2-Theta d(A) 相对强度 （Relative Intensity) (1%)
6.959 12.6922 13.7
11.621 7.6087 64.8
14.139 6.2587 18.1
16.979 5.2177 22.3
17.640 5.0236 56.7
18.660 4.7512 90.6
19.818 4.4762 17.1
20.541 4.3202 56.6
21.659 4.0996 19.9
23.420 3.7953 76.5
23.961 22.9
24.461 3.6361 88.0
24.841 100.0
25.799 3.4505 15.8
27.040 3.2949 19.7
27.881 26.3
30.220 2.9550 17.9
30.781 2.9024 16.9
HX = CH3SO3H (阿戈美拉汀甲磺酸复合物） 晶型 A
2-Theta d(A) 相对强度 （Relative Intensity) (1%)
12.1977 10.5
9.5005 5.6 1.680 7.5704 15.5
2.879 6.8680 4.9
4.258 6.2068 7.4
5.641 5.6609 100.0
7.498 5.0640 59.0
8.660 4.7512 10.1
0.217 4.3886 21.5
1.041 4.2187 11.0
2.038 4.0300 39.7
2.801 3.8969 53.5
4.839 3.5815 19.9
3.3987 31.4
6.841 3.3188 5.5
7.841 3.2018 32.2
1.581 2.8306 13.5
2.7825 10.9
HX = CH3SO3H (阿戈美拉汀甲磺酸复合物） 晶型 B
-Theta d(A) 相对强度 （Relative Intensity) (1%)
7.679 11.5031 9.7
4.302 6.1878 2.8
5.420 5.7415 100.0
6.221 5.4596 3.3
8.416 4.8138 2.4
9.060 4.6524 4.9
0.040 4.4271 10.5
0.600 4.3081 21.0
1.221 4.1834 6.1
2.060 4.0261 12.2
2.439 3.9589 10.9
Figure imgf000006_0001
上述结果也包含衍射峰的角度符合误差范围在 ± 0. 2°以内的晶体。 此外， HX = 4-CH3PhS03H (阿戈美拉汀对甲苯磺酸复合物） 为无定形固 体。
上述阿戈美拉汀苯磺酸复合物（HX = PhS03H)的晶型， 其单晶 X-衍射显 示属正交晶系， 空间群为 PS , 晶胞参数： a=8.0780 (5) A， b=8.5765 (6) A， c=28.920 (2)A, α = β = y =90.0° , 晶胞体积 V=2003.6 (2) A3， 晶胞内不对 称单位数 Z=4。 （附图 15和 16) 。 分子空间结构显示阿戈美拉汀分子中的 NH和苯磺酸分子中的 0之间、 苯磺酸分子中的 0H和阿戈美拉汀分子中的 0 之间是通过氢键相连的， 显示了阿戈美拉汀苯磺酸复合物的绝对分子构型。
上述阿戈美拉汀酸根复合物还通过核磁共振、 质谱、 红外、 TGA、 DSC等 分析手段进行了表征：
对阿戈美拉汀硫酸复合物进行核磁共振研究结果显示， 在 d6-DMS0 中的 核磁共振氢谱清晰显示了硫酸的两个活泼氢和阿戈美拉汀分子中酰胺基团的 一个活泼氢 （见图 5) ， 说明阿戈美拉汀硫酸复合物中含有一分子硫酸， 同 时也表明这三个活泼氢由于分子之间有氢键的作用被稳定下来， 从而证明阿 戈美拉汀和硫酸不是简单的混合， 而是形成了复合物。 我们在 d6-DMS0 中加 入了少量 D20， 再做核磁共振氢谱测定， 图谱显示三个活泼氢都被交换掉了 (见图 6) ， 进一步印证了式 （I) HX = H2S04结构的存在。
另还通过以下三种方法确认了上述阿戈美拉汀硫酸复合物，即式（I) (HX
= H2S04) 的结构组成：
1) 元素分析法： 针对阿戈美拉汀硫酸复合物中硫元素 （S) 进行了元 素分析， 实测 5%为 9.23%， 与式 （I) (HX = H2S04) 的理论含 S值 9.39%接 近。
2) HPLC 外标含量分析法： 以阿戈美拉汀标准品为对照， 测定阿戈美 拉汀硫酸复合物中阿戈美拉汀的含量， 实测阿戈美拉汀在复合物中含量为 71.48%， 与式 （I) (HX = H2S04) 中阿戈美拉汀理论值 71.27%接近。
3) 硫酸钡重量分析法： 将定量的阿戈美拉汀硫酸复合物溶解于甲醇 和盐酸中， 用氯化钡使硫酸根完全沉淀， 通过测定硫酸钡的重量， 折算得上 述复合物中硫酸根占 28.63%， 与式 （I) (HX = H2S04) 的理论硫酸根含量 28.14%接近。
对上述阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶体进行核磁共振研究结果显示， 在 CDC13中的核磁共振氢谱显示出甲磺酸的活泼氢和阿戈美拉汀分子中酰胺基 团的活泼氢， 以及甲基磺酸的甲基峰 （附图 12) ， 说明阿戈美拉汀甲磺酸复 合物中含有一分子甲磺酸， 同时也表明活泼氢由于分子之间有氢键的作用被 稳定下来。 通过质谱的研究， ESI+显示了准分子离子峰 m/z为 244.1 [M+H] +， 与阿戈美拉汀的分子量 243. 3 —致。 ES I—显示准分子离子峰 m/z 为 94. 93 [M-H] +， 与甲基磺酸的分子量 96. 1 1—致 （附图 13 ) 。 上述结果证明阿戈美 拉汀和甲磺酸不是简单的混合， 而是形成了复合物。
本发明所提供的阿戈美拉汀酸根 （HX = H2S04， RS03H (R = CH3, Ph， 4-CH3Ph ) )复合物， 对其进行药理研究结果显示， 可用于治疗褪黑激素能系 统疾病、 睡眠障碍、 紧张、 焦虑症、 季节性情感障碍或严重抑郁症、 心血管 疾病、 消化系统疾病、 疲劳、 精神分裂症、 恐惧症、 抑郁症等疾病。
本发明所提供的阿戈美拉汀酸根 （HX = H2S04， RSO3H (R = CH3, Ph， 4-CH3Ph ) )复合物， 可与药学上可接受的各种辅料一起制得各种药物剂型， 用于口服或注射使用； 有效剂量可以根据所治疾病和严重程度、 给药方式、 以及患者的年龄和体重进行适当调整；每日的剂量可以在 0. lmg〜l g范围内不 等， 可以是单一剂量或者多次间隔给药。
如本文所用， 术语 "药学上可接受的辅料" 指用于治疗剂给药的辅料， 包括各种赋形剂和稀释剂。 该术语指这样一些药剂辅料： 它们本身并不是必 要的活性成分， 且施用后没有过分的毒性。 合适的辅料是本领域普通技术人 员所熟知的。 在 Remi ngton' s Pharmaceut i cal Sc i ence s (Mack Pub. Co.， N. J. 1991)中可找到关于药学上可接受的辅料的充分讨论。 在组合物中药学 上可接受的辅料可包括液体， 如水、 盐水、 甘油和乙醇。 另外， 这些辅料中 还可能存在辅助性的物质， 如崩解剂、 润湿剂、 乳化剂、 pH缓冲物质等。 附图说明
为了更清楚地说明本发明的目的、 特点和优点， 以下将结合附图对本发 明的较佳实施例进行详细描述， 其中：
图 1为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物的粉末 X-衍射（XRD)图；
图 2为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物的差示扫描热分析（DSC)图； 图 3为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物的热重分析（TGA)图；
图 4为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物的红外光谱图；
图 5为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物在 d6-DMS0中的核磁共振氢谱； 图 6为结晶型阿戈美拉汀硫酸复合物在 d6-DMS0+D20中的核磁共振氢谱； 图 Ί为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型 A的粉末 X-衍射（XRD)图； 图 8为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型 A的差示扫描热分析（DSC)图； 图 9为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型 A的热重分析（TGA)图； 图 10为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型 A的红外光谱图；
图 11为阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型 B的粉末 X-衍射（XRD)图； 图 12为结晶型阿戈美拉汀甲磺酸复合物在 CDC13中的核磁共振氢谱； 图 13为结晶型阿戈美拉汀甲磺酸复合物的质谱数据；
图 14是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的粉末 X-衍射图；
图 15是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的单晶分子立体结构投影图； 图 16是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的晶胞堆积投影图；
图 17是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的差示扫描热分析（DSC)图； 图 18是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的热重分析（TGA)图；
图 19是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的红外光谱图；
图 20是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的核磁共振氢谱；
图 21是阿戈美拉汀对甲苯磺酸复合物的核磁共振氢谱。 具体实施方式
以下通过实施例进一步解释或说明本发明内容。 但所提供的实施例不应 被理解为对本发明保护范围构成限制。 实施例 1:
将 10. Og阿戈美拉汀于搅拌下溶解于 50mL二氯甲垸中， 10°C下加入 4. lg 浓硫酸， 搅拌下缓慢析出固体， 继续搅拌并降温到 o°c使析固完全； 过滤， 固体用二氯甲垸 10mL洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色固体 13.4g;纯度 99.5% 收率： 95.5/ mp: 154.0 158· 0°C KF: 0.465% 实施例 2:
将 10. Og阿戈美拉汀搅拌下溶解于 50mL丙酮中， 10°C下加入 4.2g浓硫 酸（或者预先配制的浓硫酸丙酮溶液） 室温下搅拌过夜使析晶完全； 过滤， 结晶用丙酮 10mL洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色结晶 13.6g; 纯度 99.6% 收率： 96.9% mp: 154.5 158.0°C (400MHz, d6- DMS0) δ 10.88 (s 2H), 8.21 (s 1H) 7.82 (d 1H) 7.70 (d 1H) 7.61 (s 1H) 7.32^7.24 (m, 2H) , 7. 16 (d 1H) 3.94 (s 3H) 3.34 (b 2H) , 3.12 (t 2H), 1.85 (s， 3H)。 -匿 (400MHz, d6-DMS0+D20) ： δ 7.80 (d， 1H)， 7.69 (d， 1H)， 7.56 (s， 1H)， 7.32〜7.23 (m, 2H) , 7.15 (dd， 1H)， 3.92 (s， 3H)， 3.34 (t， 2H), 3.12 (t， 2H) , 1.84 (s， 3H)。 KF: 0.620%。 S 元素分析结 果： (C15H17N02- H2S04) 计算值 S% (9.39%) ， 实测值 S% (9.23%) 。 X-粉末 衍射图如图 1所示。 实施例 3:
将 10.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于 20mL甲醇中，降温至 0°C加入 4. lg硫酸， 搅拌反应， 加入 40mL 丙酮， 继续搅拌过夜使析固完全； 过滤， 固体用丙酮 10mL洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色固体 12.8g; 纯度 99.8%， 收率： 91.2%。 实施例 4:
将 4.2g硫酸搅拌溶解于 50mL丙酮中， 25°C下加入 10.0g阿戈美拉汀， 搅拌析出固体， 继续搅拌过夜使析固完全； 过滤， 固体用丙酮 10mL 洗涤 2 次， 80°C下干燥得到白色固体 13.5g; 纯度 99.3%， 收率： 96.2%。 实施例 5:
将 100.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于 500mL丙酮中， 20°C以下加入预先配制 好的 41.5g硫酸 /lOOmL丙酮溶液， 维持 20°C以下搅拌过夜析出晶体； 过滤， 结晶用丙酮 lOOmL洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色结晶 132. lg; 纯度 99.9%， 收率： 94.1%。 mp: 154.5〜158· 0°C。 KF: 0.521%。 X-粉末衍射结果和实施例
2一致。
外标法测定本品中阿戈美拉汀的含量为 71.48% (理论值： 71.27%) 。 硫 酸钡重量分析法测定硫酸根含量为 28.63% (理论值： 28.14%) 。 实施例 6:
将 10.00g阿戈美拉汀搅拌下溶解于 50mL乙酸乙酯中， 10°C下加入 3.95g 甲磺酸， 搅拌下缓慢析出晶体， 继续搅拌并降温至 0°C使析晶完全； 过滤， 结晶用乙酸乙酯 10mL洗涤 2次， 30°C下减压干燥得到白色结晶 9. 14g; 纯度 99.1%, 收率： 65.5。/。。 mp: 75.0〜80.0°C。 — NMR (400MHz， CDC13) ： δ 11.09 (b， 1H)， 9.82 (s， 1H)， 7.75 (d， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 7.35 (s， 1H)， 3.97 (s， 3H)， 3.71 (b， 2H) , 3.34 (b，
。 MS: ESI+ m/z = 244.1 [M+H]+ ， ESI—
实施例 7:
将 10. OOg 阿戈美拉汀搅拌下溶解于 50mL 乙酸异丙酯中， 10°C下加入 3.95g甲磺酸， 然后室温（20°C )搅拌过夜析出晶体， 降温到 0°C使析晶完全； 过滤， 结晶用乙酸异丙酯 10mL 洗涤 2 次， 30°C下减压干燥得到白色结晶 9.95g; 纯度 99.7%， 收率： 71.3%。 实施例 8:
将 10. OOg阿戈美拉汀搅拌下溶解于 10mL甲醇中， 降温至 0°C加入 3.95g 甲磺酸，搅拌溶解， 加入 70mL乙酸异丙酯， 继续于 0°C搅拌过夜使析晶完全； 过滤， 结晶用乙酸异丙酯 10mL 洗涤 2 次， 30°C下减压干燥得到白色结晶 8.40g; 纯度 99.8%， 收率： 60.2%。 实施例 9:
将 3.95g 甲磺酸搅拌下溶解于 50mL 乙酸异丙酯中， 20°C下加入 10.00g 阿戈美拉汀， 搅拌析出结晶， 降温到 0°C搅拌过夜使析晶完全； 过滤， 结晶 用乙酸异丙酯 10mL洗涤 2 次， 30°C下减压干燥得到白色结晶 9.85g; 纯度 99.1%, 收率： 70.6%。 实施例 10:
将 100.0g阿戈美拉汀搅拌下溶解于 500mL乙酸异丙酯中， 20°C以下加入 40.5g 甲磺酸， 维持 20°C以下搅拌过夜析出晶体， 继续降温到 0°C搅拌使析 晶完全； 过滤， 结晶用乙酸异丙酯 60mL洗涤 2次， 30°C下减压干燥得到白色 结晶 91.6g; 纯度 99.7%， 收率： 65.7。/。。 KF: 0.643%。 mp: 75.5〜80.0°C。
上述实施例 6〜10 中所得的阿戈美拉汀甲磺酸复合物， 经 X-粉末衍射确 定其晶型均为 A型， 其典型的 X-粉末衍射图如图 7所示。 将 10. Og阿戈美拉汀甲磺酸复合物加热溶解于 10mL甲醇与 50mL乙酸乙 酯的混合溶剂或者过量的乙酸乙酯中， 缓慢冷却到 -io°c， 并维持在此温度 12小时或以上， 可以缓慢析出阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶体， 过滤烘干后经 X-粉末衍射确定其晶型为 B型 （见图 11所示） ， 收率 63%。 实施例 12:
将 10. Og阿戈美拉汀搅拌下溶解于 50mL二氯甲垸中， 常温下加入 6.5g 苯磺酸， 搅拌下缓慢析出晶体， 继续搅拌并降温到 10°C使析晶完全； 过滤， 结晶用二氯甲垸 10mL洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色结晶 15.6g;纯度 99.5%， 收率： 94.5%。 mp: 131.0〜136.0°C。 -匿 (400MHz, CD30D) δ 7.84〜7.87 (m, 2H), 7.78 (d， 1H)， 7.69 (d， 1H)， 7.49 (d， 1H)， 7.44〜7.47 (m, 3H)， 7.33 (d， 1H)， 7.27 (t， 1H)， 7.15 (dd， 1H)， 3.98 (s， 3H)， 3.60 (t， 2H) , 3.28 (t， 2H), 2.09 (s， 3H)。 X-粉末衍射图见图 14所示。 实施例 13:
将 10.0g阿戈美拉汀搅拌下溶解于 50mL丙酮中， 10°C下加入 6.5g苯磺 酸， 搅拌过夜使析晶完全； 过滤， 结晶用丙酮 10mL洗涤 2次， 80°C下干燥得 到白色结晶 15.4g; 纯度 99.6%， 收率： 93.3%。 mp: 133. (Tl35.0°C。 另重复 上述实验， 反应液搅拌均匀后， 停止搅拌， 静置过夜， 次日析出晶体， 挑选 出单晶用 X-衍射测定结构。 结果如图 15， 16所示。 实施例 14:
将 10.0g阿戈美拉汀搅拌下溶解于 20mL甲醇中，降温至 0°C后加入 6.5g 苯磺酸， 搅拌溶解， 加入 40mL丙酮， 继续搅拌过夜使析晶完全； 过滤， 结晶 用丙酮 10mL洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色结晶 15.0g; 纯度 99.8%， 收率： 90.9%。 mp: 133.0〜135· 0°C。 实施例 15：
将 6.5g苯磺酸搅拌下溶解于 50mL丙酮中， 25°C下加入 10.0g阿戈美 拉汀， 搅拌析出固体， 继续搅拌过夜使析晶完全； 过滤， 结晶用丙酮 10mL 洗涤 2次， 80°C下干燥得到白色结晶 15.8g; 纯度 99.3%， 收率： 95.8%。 mp: 131.0〜136· 0°C。 实施例 16:
将 100. Og阿戈美拉汀搅拌下溶解于 600mL丙酮中，常温以下加入 65. Og 苯磺酸， 维持室温以下搅拌过夜析出晶体； 过滤， 固体用丙酮 lOOmL洗涤 2 次， 80°C下干燥得到白色结晶 150. lg; 纯度 99.9%， 收率： 91.0%。 mp： 133.0〜134.5°C。
实施例 13〜16所得晶体， 其 X-粉末衍射结果与实施例 12—致。 实施例 17:
将 1.0g阿戈美拉汀搅拌下溶解于 5mL丙酮中， 10°C下加入 0.7g对甲苯 磺酸， 0〜5°C搅拌过夜使固体析出完全； 过滤， 固体用丙酮 2mL洗涤 2次， 60 下干燥得到类白色固体 1.5g; 纯度 99.0%， 收率： 88.2%。 -NMR (400MHz, CDC13) δ 12.28 (br-s, 1H)， 10.50 (s， 1H)， 7.87〜7.89 (m, 2H) , 7.72 (d， 1H)， 7.64〜7.66 (dd， 1H)， 7.42〜7.48 (m, 3H)， 7.20〜7.23 (m, 2H) , 7.1 7.14 (dd， 1H)， 3.81 (s， 3H)， 3.65〜3.70 (m, 2H) , 3.26〜3.30 (m, 2H) , 2.58 (s， 3H)， 2.20 (s， 3H)。 实施例 18〜25
实施例 HX类型 参考方法 反应溶剂 不良溶剂 收率
18 ¾S04 实施例 3 二氯甲烷 乙酸乙酯 92.6%
19 ¾S04 实施例 3 二氯甲烷 丙酮 92.0%
20 RSO3H (R = CH3) 实施例 8 四氢呋喃 乙酸乙酯
21 RSO3H (R = CH3) 实施例 8 丙酮 乙酸异丙酯 63.2%
22 RSO3H (R = Ph) 实施例 14 乙腈 乙酸乙酯
23 RSO3H (R = Ph) 实施例 14 氯仿 丙酮 91.4%
24 RSO3H (R = Ph) 实施例 14 二氯甲烷 甲基异丁基酮 91.9%
25 RSO3H 实施例 14 甲醇 乙酸乙酯 73.2%
(R = CH3Ph) 上述实施例中所用的阿戈美拉汀均为市售可得， 或者也可以按照现有的 方法制得。 实施例 26
阿戈美拉汀酸根复合物药物组合
分别以实施例 5， 10， 16制得的硫酸复合物、 甲磺酸复合物、 苯磺酸复 合物为原料药， 制备 1000粒胶囊， 每粒含 25mg阿戈美拉汀。 同时使用市售 阿戈美拉汀 （AG ) I I晶型作为对照组同样制得 1000粒胶囊。
Figure imgf000014_0001
以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普 通技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和优 化， 这些改进和优化也应视为本发明的保护范围。 检测方法和结果：
1.样品纯度测定
色谱条件： 用十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂； 以甲醇-乙腈-磷酸盐缓 冲液 （10mM/L， 磷酸调 pH至 2. 7 ) = 40： 20： 40的混合液作为流动相； 柱温 为 40 °C， 检测波长为 220nm。 用内标法分别测定上述实施例中产物的纯度。
用流动相分别配置成 lmg/mL 的溶液， 各取 l O L注入液相色谱仪， 记 录色谱图， 所得纯度结果如上述实施例所示,
2.样品的稳定性测定
取本发明提供的阿戈美拉汀酸根复合物各三个批次在加速试验条件下进 行测试，即在温度（40 ± 2) °C、相对湿度（75 ± 5) %的恒温恒湿箱中储存 6个月， 通过高效液相色谱法对各批次样品的稳定性进行研究， 分别测定除阿戈美拉 汀峰和酸根以外的总有关物质（总杂质）含量百分比， 测定结果如下表所示：
Figure imgf000015_0002
通过上表可以得知本发明制得的阿戈美拉汀酸根复合物在加速试验条 件下， 总有关物质 （总杂质） 含量随时间没有显著变化， 说明本发明制备得 到的阿戈美拉汀酸根复合物稳定性都非常好， 这对于药物安全性是非常有利 的。
3.样品外标法含 ί
Figure imgf000015_0001
溶液配制：
对照溶液： 精密称取 5. Omg 阿戈美拉汀标准品于 25ml 容量瓶中， 用流 动相溶解， 稀释至刻度。
样品溶液： 精密称取 6. 8mg实施例 5产品 （阿戈美拉汀硫酸复合物） 的 样品于 25ml容量瓶中， 用流动相溶解， 稀释至刻度。
分别取对照溶液和样品溶液注入色谱仪， 记录色谱图。 计算方法：
其中 w为样品中阿戈美拉汀的含量；
Ατ， ^分别是样品溶液和对照溶液中阿戈美拉汀的峰面积
CT是样品溶液中阿戈美拉汀硫酸复合物的浓度， mg/ml
CR是对照溶液中阿戈美拉汀的浓度， mg/ml
4.样品的水溶性测定：
分别以实施例 5， 10， 16 为阿戈美拉汀硫酸、 甲磺酸、 苯磺酸复合物样 品， 使用外标法， 测定它们在纯水、 0. Imol/L盐酸水溶液和 pH=7. 0 的缓冲 溶液中的溶解度，并以市售品阿戈美拉汀 Π晶型在上述溶液中的溶解度进行 对比， 对比结果如下表所示。
Figure imgf000016_0001
从上表的对比数据可见， 本发明制得的阿戈美拉汀酸根复合物在纯水中 或者在与人体胃液环境接近的 0. Imol/L盐酸水溶液中， 或者在 pH为 7. 0的 缓冲盐溶液中， 其溶解度都要比阿戈美拉汀本身要好， 可见本发明的酸根复 合物生物利用度可能更好。
5.溶出度的代表性实验：
对实施例 26中的胶囊组进行溶出度检测，以 0. Imol/L盐酸为溶出介质， 结果见下表： 阿戈美拉汀各酸根复合物组分别以 HX = H2S04组、 HX = CH3S03H 组、 HX = PhS03H组表示。
Figure imgf000017_0001
以表格溶出度数据可以明显看出， 在与人体胃液环境接近的 0. lmol/L盐 酸水溶液中， 本发明的阿戈美拉汀酸根复合物胶囊组较原有的阿戈美拉汀 II 晶型胶囊溶出度更高， 达到峰值的时间更短， 因此可以预见本发明的胶囊组 具有在人体内迅速完全溶出的优势特点。
6.晶体的结构分析：
6.1 衍射实验：
晶体制备使用实施例 2中制得的单晶。衍射实验用晶体呈无色透明块状， 晶体大小为 0.13X0.16X0.25mm， 属正交晶系， 空间群为 PS i, 晶胞参数： a=8.0780 (5) A, b=8.5765 (6) A， c=28.920 (2) A， α = β = y =90.0° , 晶胞体积 V=2003.6 (2)A3， 晶胞内不对称单位数 Z=4。
用 Bruker SMART APEX-II 衍射仪收集衍射强度数据， CuKa辐射， 石墨 单色器，单导管直径 Φ =0.50mm,晶体与 CCD探测器距离 d=60.3mm,管压 40kV， 管流 30mA， 扫描方式： Φ/ω扫描， 收集总衍射点数为 9647个， 独立衍射点 数为 3395个， 可观察点数（|F|2 2D |F|2)为 3221个。
6.2 单晶结构解析：
采用直接法（Shelxs97)解析晶体结构， 获得全部 28个非氢原子位置， 使 用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类， 使用几何计算法和差值 Fourier 法获得全部氢原子位置 ， 最终可靠 因子 0.0480， wR2=0.1379 (w=l/a|F|2) , S=l.067。 最终确定 1 个不对称单位内化学计量式 为 C15H17N02* C6H603S， 计算晶体密度为 1.331g/cm3。
分子立体结构投影图参阅图 15 ， 晶胞堆积投影图请参阅图 16。 7.晶型分析：
7.1 X-粉末衍射分析：
仪器型号： BRUKER- AXS D8 ADVANCE粉末 X-射线衍射仪 测试条件： 铜耙 Ka 1； 工作电压： 40kv/40mA;
步长： 0.02; 扫描速度： 0.2秒 /步。
7.2 差示扫描热分析 （DSC) ：
仪器型号： PerkinElmer Thermal Analysis System- 7 差示扫描 仪；
测试条件： 升温速度 10°C/min， 温度范围： 30-280°C。
7.3 热（失）重分析 （TGA) ：
仪器型号： PerkinElmer Thermal Analysis;
测试条件： 升温速度 10°C/min， 温度范围： 25-350°C。

Claims

权 利 要 求
1. 式 I所示的阿戈美拉汀酸根复合物： I
Figure imgf000019_0001
其中， HX选自 H2S04或 RS03H R选自- CH3 Ph或 4- CH3Ph
2.根据权利要求 1 所述的阿戈美拉汀酸根复合物， 当 HX 选自 H2S04或 RS03H (R为 -CH3或 Ph)时表现为晶体 其晶体的晶型通过 X-粉末衍射技术测定 并以布拉格 2 Θ 角（Bragg 2-Theta) , 晶面间距（Interpl r spacing, d) 相对强度（Relat ive intens ity, I)分别表征如下：
HX = H2S04 (阿戈美拉汀硫酸复合物）
2-Theta d (A) 相对强度（Relat ive Intens i ty ) (1%)
6. 959 12. 6922 13. 7
11. 621 7. 6087 64. 8
14. 139 6. 2587 18. 1
16. 979 5. 2177 22. 3
17. 640 5. 0236 56. 7
18. 660 4. 7512 90. 6
19. 818 4. 4762 17. 1
20. 541 4. 3202 56. 6
21. 659 4. 0996 19. 9
23. 420 3. 7953 76. 5
23. 961 3. 7107 22. 9
24. 461 3. 6361 88. 0
24. 841 3. 5813 100. 0
25. 799 3. 4505 15. 8
27. 040 3. 2949 19. 7
27. 881 3. 1973 26. 3
30. 220 2. 9550 17. 9 30. 781 2. 9024 16. 9
CM HX = CH3SO3H (阿戈美拉汀甲磺酸复合物） 晶型 A
-Theta d (A) 相对强度（Relat ive Intens i ty ) (1%)
7. 241 12. 1977 10. 5
9. 301 9. 5005 5. 6
11. 680 7. 5704 15. 5
12. 879 6. 8680 4. 9
14. 258 6. 2068 7. 4
15. 641 5. 6609 100. 0
17. 498 5. 0640 59. 0
18. 660 4. 7512 10. 1
20. 217 4. 3886 21. 5
21. 041 4. 2187 11. 0
22. 038 4. 0300 39. 7
22. 801 3. 8969 53. 5
24. 839 3. 5815 19. 9
3. 3987 31. 4
26. 841 3. 3188 5. 5
27. 841 3. 2018 32. 2
31. 581 2. 8306 13. 5
2. 7825 10. 9
HX = CH3SO3H (阿戈美拉汀甲磺酸复合物） 晶型 B
-Theta d (A) 相对强度（Relat ive Intens i ty ) (1%)
7. 679 11. 5031 9. 7
14. 302 2. 8
15. 420 5. 7415 100. 0
16. 221 5. 4596 3. 3
18. 416 4. 8138 2. 4 170738 PCT/CN2013/075574
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
也包含衍射峰的角度符合误差范围在 ± 0. 2°以内的晶体。
3.根据权利要求 2所述的阿戈美拉汀苯磺酸复合物， 当 R为 Ph时的晶 体，其单晶 X-衍射显示属正交晶系，空间群为 P212121 ,晶胞参数： a=8. 0780 (5) A，b=8. 5765 (6) A，c=28. 920 (2) Α , α = β = y =90. 0°，晶胞体积 V=2003. 6 (2) A3， 晶胞内不对称单位数 Z=4。
4.根据权利要求 1所述的阿戈美拉汀酸根复合物的制备方法， 其包括： 将阿戈美拉汀与相应的酸 HX反应形成复合物。
5.根据权利要求 4所述的阿戈美拉汀酸根复合物的制备方法， 其包括： 将阿戈美拉汀与相应的酸在有机溶剂中反应形成复合物。
6.根据权利要求 4所述的阿戈美拉汀酸根复合物的制备方法， 其包括： 将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂， 然后加入相应的酸， 反应过程中结晶或沉淀 析出得产物。
7.根据权利要求 4所述的阿戈美拉汀酸根复合物的制备方法， 其包括： 将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂， 然后加入相应的酸， 再加入另外一种不良溶 剂， 反应过程中结晶或沉淀析出得产物。
8.根据权利要求 4所述的阿戈美拉汀酸根复合物的制备方法， 其包括： 将阿戈美拉汀加入到含有相应酸的有机溶剂中， 反应过程中结晶或沉淀析出 得产物。
9.根据权利要求 5、 6、 7或 8所述的阿戈美拉汀酸根复合物的制备方法， 其还包括： 将析出的结晶或沉淀洗涤、 干燥。
10.根据权利要求 5、 6、 7 或 8所述的阿戈美拉汀酸根复合物的制备方 法， 其特征在于： 所述反应的反应温度为 35 °C或以下， 优选为 0 °C〜20 °C。
11.根据权利要求 5、 6、 7 或 8所述的阿戈美拉汀酸根复合物的制备方 法， 其特征在于： 所述有机溶剂为二氯甲垸、 氯仿、 丙酮、 甲基异丁基酮、 0Γ04 醇、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 乙腈的一种或几种的混合。
12. 根据权利要求 11 所述的阿戈美拉汀酸根复合物的制备方法， 其特 征在于： 当 HX为 H2S04时，所述有机溶剂为二氯甲垸、丙酮； 当 HX为 RS03H， 并且 R为 Ph或 4-CH3Ph时， 所述有机溶剂为二氯甲垸、 丙酮和 C 1〜C4醇； 当 R为 -CH3时， 所述有机溶剂为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯。
13.根据权利要求 Ί 所述的阿戈美拉汀酸根复合物的制备方法， 其特征 在于： 所述不良溶剂为乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 丙酮、 甲基异丁 基酮的一种或几种的混合。
14. 根据权利要求 13 所述的阿戈美拉汀酸根复合物的制备方法， 其特 征在于： 当 HX 为 H2S04时， 所述不良溶剂为乙酸乙酯、 乙酸异丙酯或丙酮； 当 HX为 RS03H ， 并且 R为 Ph或 4-CH3Ph时， 所述不良溶剂为乙酸乙酯、 乙 酸异丙酯或丙酮； 当 R为 -CH3时， 所述不良溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
15.根据权利要求 2所述的阿戈美拉汀甲磺酸复合物晶型 B的制备方法， 其包括： 将阿戈美拉汀甲磺酸复合物加热溶解于甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂 或者过量的乙酸乙酯中， 缓慢冷却到 -10 °C， 并维持在此温度 12小时或以上， 缓慢析出晶型 B的阿戈美拉汀甲磺酸复合物。
16.—种药物组合物， 由有效量的权利要求 1 所述的阿戈美拉汀酸根复 合物和一种或多种药学上可接受的辅料组成。
17.—种权利要求 1所述的阿戈美拉汀酸根复合物， 在制备治疗褪黑激素 能系统疾病、 睡眠障碍、 紧张、 焦虑症、 季节性情感障碍、 心血管疾病、 消 化系统疾病、 疲劳、 精神分裂症、 恐惧症、 抑郁症疾病的药物中的应用。
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