JP6203170B2 - アゴメラチンの新しい結晶形ｖｉｉ、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

アゴメラチンの新しい結晶形ｖｉｉ、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP6203170B2
JP6203170B2 JP2014500243A JP2014500243A JP6203170B2 JP 6203170 B2 JP6203170 B2 JP 6203170B2 JP 2014500243 A JP2014500243 A JP 2014500243A JP 2014500243 A JP2014500243 A JP 2014500243A JP 6203170 B2 JP6203170 B2 JP 6203170B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
preparation
agomelatine
water
acetate
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014500243A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014516341A (ja
Inventor
ファン，ユ
トン，リン
ジュ，シュエヤン
シャン，ハンビン
ユアン，ジェドン
ユ，ション
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46855966&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6203170(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Publication of JP2014516341A publication Critical patent/JP2014516341A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6203170B2 publication Critical patent/JP6203170B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)

Description

本発明は、アゴメラチン、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの新しい結晶形、それの調製方法、適用及び医薬組成物に関する。
先行技術
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドという化学名及びValdoxanという商品名を持つアゴメラチンは、以下の化学構造（Ｉ）：

を有する。
これは、二重効果を有しており、メラトニン作動系受容体のアゴニストとして作用するだけでなく、５ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストとしても作用する。これの特性は、これが、中枢神経系において、特に重度の鬱病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、摂食障害並びに肥満症の処置において活性であることを意味する。アゴメラチンは、初めてのメラトニン作動性抗鬱薬であり、そして性機能には影響を及ぼさないが、鬱病の処置及び睡眠パラメーターの改善において有効である。
アゴメラチンの調製法及び治療上の使用は、ヨーロッパ特許EP0447285に報告されている。
該化合物の薬学的有用性を考慮すると、これが、医薬製剤に有利であるよう、かつ温度、光、湿度又は酸素レベルに関して特定の要件を定めることなく、長期保存のために充分に安定であるように、良好な再現性をもって高純度で安定な結晶形を得ることは重要である。
中国特許CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2、CN200910047329.2、CN200910245029.5は、アゴメラチンの種々の結晶形、更には調製方法を公開している。
これらの中で、結晶形IIは、エタノール及び水からの再結晶により調製される。結晶形IIIは、完全に融解するまでアゴメラチンを１１０℃に加熱し、次に結晶化が起こるまでゆっくり冷却することにより調製される。結晶形IVは、完全に融解するまでアゴメラチンを１１０℃で加熱し、次に５０〜７０℃まで急速に冷却し、そして結晶化が起こるまで７０℃の温度をおよそ５時間維持することにより調製される；結晶系Ｖは、アゴメラチンのいわゆる「高エネルギー」機械粉砕により調製されるが、一方結晶形VIは、酢酸及び水からの再結晶により得られる。
化合物が様々な分子配列を示すことができ、そして様々な固体形を持つこと、即ち、同一化合物の多数の結晶形が存在することは周知である。薬剤では、様々な結晶形が、溶解及び生物学的利用能の違いをもたらすことがある。したがって薬剤の開発では、高純度であり、良好な再現性を示し、製造及び使用が容易であり、そして優れた溶解及び生物学的利用能を持つ結晶構造を探索することが特に重要である。
本発明の範囲
本発明の目的は、アゴメラチンの新しい結晶形、即ち、結晶形VIIを提供することであるが、またこのアゴメラチンの結晶形の調製プロセスを提供することである。現在利用可能なValdoxanの結晶形IIと比較すると、該新しい結晶形は、有用な特徴及び良好な再現性を示す調製方法を提供する。
本発明のアゴメラチンの結晶形VIIは、メラトニン作動系の疾患、睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害、重度の鬱病、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、統合失調症、恐怖症、及び鬱病の処置に使用することができる。
本発明はまた、アゴメラチンの結晶形VIIの調製方法であって、その操作が単純で、かつ良好な再現性を示す方法を提供することを目的とする。
本発明の更に別の目的は、本発明のアゴメラチンの結晶形VII、更には薬学的に許容しうる補助剤又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供することである。
該医薬組成物は、特に経口投与するか又は注射により投与するかのいずれかのとき、様々な適用経路で使用されるように構成することができる。
病気の性質及び重症度により、処置は、患者の年齢及び体重に基づき調節された用量により施すことができる。用量は、１日に０．１mgと１ｇの間で変化してよく、これが１回だけ又は数回で投与される。
本発明のアゴメラチンの結晶形のＸ線回折図の下記の例では、ブラッグ角２θ、結晶面間隔ｄ及び相対強度を用い、示される：
本発明の結晶化を測定するためにＸ線回折を使用するとき、時には測定装置又は試験条件のために、測定ピークは、測定においてわずかな偏差を示す；更に具体的には、例えば、２θ値の測定におよそ±０．２の偏差が存在する場合があり；たとえ極めて正確な装置を使用しても、およそ±０．１の偏差は見られるかもしれない。結果として、それぞれの結晶構造を決定するとき、この偏差を考慮に入れる必要がある。
ＸＲＤ試験条件：
機器モデル：Bruker D8 ADVANCE Ｘ線回折計
実験パラメーター：
検出器：LynxEye検出器
光源：ＣｕＫα ４０kV ４０mA
モノクロメータ：Ｎｉフィルターディスク
発散スリット：１°
DivH.L.スリット：１．０mm
プローブ： LynxEyeプローブ
走査方法：θ−θ連続走査
走査範囲：３°〜４５°
ステップ幅：０．０２°
走査速度：８．０°/分
走査時間：５分間
走査温度：室温
ＤＳＣ試験条件：
機器モデル：NETZSCH DSC 204F1
実験条件：
るつぼタイプ：標準的アルミニウムるつぼ（有孔）
スイープガス：高純度窒素 ２０ml/分；シールドガス：高純度窒素 ６０ml/分
温度範囲：室温〜１４０℃
昇温速度：１０℃/分
ＴＧＡ試験条件
機器モデル：NETZSCH TG 209F1
実験条件：
るつぼタイプ：Ａｌ２Ｏ３
スイープガス：Ｎ２ ２０ml/分；シールドガス：Ｎ２ １０ml/分
温度範囲：室温〜３００℃
昇温速度：１０℃／分
本発明の結晶形VIIの調製方法は、式（II）又は（III）のアゴメラチン化合物を酢酸に溶解し、次いでここに酢酸塩（好ましくは酢酸カリウム又は酢酸アンモニウム）を加えることを含む。次にこの反応混合物に水を滴下により加え、結晶化をもたらすために１７〜２３℃の温度で撹拌すると、結晶が溶液から分離してくる。
前述の本発明において、原料を溶解するために充分な量が使用される限り、添加すべき酢酸の量には特別な要件はないが、一方加熱もまた溶解を促進するために相応に適用することができる。
式（II）又は（III）のアゴメラチン化合物と酢酸塩とのモル比は、好ましくは１：１〜１．５、最適には１：１〜１．１程度である。該酢酸塩は、酢酸カリウム及び酢酸アンモニウムを含む。
前述の本発明の調製方法において、酢酸対水の容量比は、１：１０〜３０である。
本発明の結晶形VIIの調製方法の好ましい実施態様において、得られた反応混合物の温度が１９〜２５℃に達するとき、そして特に約２２℃又は２３℃で、結晶化をもたらすために水を滴下により加える。
更に別の好ましい実施態様において、得られた反応混合物に水を滴下により加えるとき、次いで約２０℃の温度で撹拌が行われる。これは、結晶化をもたらすために約２時間の期間行うことができる。
別の好ましい実施態様において、酢酸塩の添加後、反応混合物を３０〜５０℃に加熱することにより、清澄な溶液を得る；次に該溶液をそのまま冷却させ、そして結晶化をもたらすために水を滴下により加える。
本発明により、高純度、安定な結晶形及び良好な再現性で、アゴメラチンの新しい結晶形VIIが得られるため、大量生産が容易になり、そして生産に有利である。現在利用可能な結晶形に比較して、これは、良好な安定性及び可溶性という性質を持つ。
中国特許出願CN 201010126254.X及びCN 201010126263.9では、前述の式（II）又は（III）のアゴメラチン化合物は、以下の調製方法を利用して製造することができるが、ここで該調製方法は、水和物を形成するために、アゴメラチンを種々の形のＨＣｌ又はＨＢｒと反応させることを含む。この２つの方法は、以下のとおりである：アゴメラチンを、最初に水含有有機溶媒に溶解し、次にＨＣｌ又はＨＢｒガスのいずれかを加え、固体結晶を洗浄して、次に乾燥する；あるいはアゴメラチンを、ＨＣｌ又はＨＢｒを含有する溶媒に加え、次に固体結晶を洗浄して乾燥する。第１の方法が用いられるならば、ＨＣｌ又はＨＢｒの過剰により収量が低下するが、一方第２の方法では、溶媒中に存在するＨＣｌ及びＨＢｒの量が容易に制御される。したがって第２の方法が好ましい。
具体的には、アゴメラチンを、水含有有機溶媒に加え、続いてＨＣｌ又はＨＢｒを含有する溶媒を滴下により加える。次に固体結晶を洗浄して次いで乾燥する。
同様に、またアゴメラチンを有機溶媒に加え、続いてＨＣｌ又はＨＢｒを含有する水溶液を滴下により加えることもできる。次に固体結晶を洗浄して次いで乾燥する。
本出願に引用されるか言及されるかのいずれかの参考文献は、全内容が参照されている。
本発明の実施態様１における結晶形VIIのＸ線回折を示す； 本発明の実施態様１における結晶形VIIのＤＳＣの熱吸収変化を示す； 本発明の実施態様５における生成物の熱重量分析ＴＧＡ曲線を示す； 本発明の実施態様６における生成物の熱重量分析ＴＧＡ曲線を示す。
実施態様の詳細
以下の実施態様により本発明を更に説明するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
実施態様１：
式（III）のアゴメラチン化合物７．６ｇをＡｃＯＨ １９mlに溶解し、ここにＫＯＡｃ ３．５ｇを加える；次にこの混合物を４０℃に加熱すると、清澄な溶液が得られる；次いでこれをそのまま冷却させると、徐々に混濁する。温度が２２℃に達したら、水２５０mlを滴下により加える。≒２０℃の温度で、２時間にわたり撹拌を行い、続いて濾過し、次にフィルタケーキを洗浄及び一定重量を達成するまで、５０℃で真空下、乾燥することにより、純度：９９．８％、融点：９８〜１００℃の白色固体４．５ｇが得られる。
実施態様２：
式（II）のアゴメラチン化合物２ｇをＡｃＯＨ ５mlに溶解し、次いでここにＮＨ４ＯＡｃ ０．５７ｇを加える；次にこの混合物を４０℃に加熱すると、清澄な溶液が得られる；次いでこれをそのまま冷却させると、徐々に混濁する；温度が２２℃に達したら、水１５０mlを滴下により加え、そして≒２０℃の温度で、２時間にわたり撹拌を行い、続いて濾過し、次にフィルタケーキを洗浄及び一定重量を達成するまで、５０℃で真空下、乾燥することにより、純度：９９．７％、融点９８〜１００℃の白色固体１．４ｇが得られる。
実施態様３：
式（III）のアゴメラチン化合物４０ｇをＡｃＯＨ １３０mlに溶解し、次いでここにＮＨ４ＯＡｃ １０ｇを加える；次にこの混合物を４０℃に加熱すると、清澄な溶液が得られる；次いでこれをそのまま冷却させると、徐々に混濁する；温度が２３℃に達したら、水２．６Ｌを滴下により加え、そして≒２０℃の温度で、２時間にわたり撹拌を行い、続いて濾過し、次にフィルタケーキを洗浄及び一定重量を達成するまで、５０℃で真空下、乾燥することにより、純度：９９．８％、融点９８〜１００℃の白色固体２５ｇが得られる。
実施態様４：
結晶形II、III、VI及びVII（実施態様３により得られる）をそれぞれ４０℃の温度で温度調節容器に入れて、２０日間保存し、高性能液体クロマトグラフィー法を用いてこれらの結晶試料の安定性を試験する。
１．試料の純度測定
クロマトグラフィー条件：オクタデシルシラン化学結合シリカを充填剤として使用する；容量比２：７の１０mmol/Lリン酸緩衝液（水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に調整）とアセトニトリルとの混合溶液は移動相として働く；カラム温度４０℃；及び検出波長２２０nm。純度は、内部標準法を用いて測定する。
移動相に、結晶形II、III、VI及びVIIを分配して１mg/mL溶液とし、次にそれぞれ１０μLを液体クロマトグラフィーに通して、そのクロマトグラムを記録する。
２．試料のアッセイ
標準試料純度測定法を使用したが、測定は外部標準法を用いて行い、結果は表Ｉに示す。
３．水溶性の測定
水溶性を決定するためにＨＰＬＣ法を使用したが、測定は外部標準法を用いて行った。結果は表IIに示す。
４．結晶安定性の決定
局方の安定性評価法を用いて測定した：
１） 影響因子試験（１０日間曝露）：高温（６０℃）、光照射（４５００lx）、高湿度（９２．５％ＲＨ、２５℃）
２） 加速試験（６ヶ月間密閉）：温度４０℃、湿度７５％ＲＨ
３） 長期試験（１２ヶ月間密閉）：温度２５℃、湿度６０％ＲＨ
試験結果から分かるとおり、その調製プロセスにおいて、アゴメラチンの新しい結晶形VIIの安定性及び純度は、現在利用可能な結晶形と比較すると、特に医薬品製造において、明らかに優位を示す。
５．医薬組成物の安定性に関する調査（結晶形、純度及び含量）
生成物（実施態様７により得られた）は、局方の安定性評価法に付して、影響因子試験（１０日間曝露）：高温（４０℃）、光照射（４５００lx）、高湿度（９２．５％ＲＨ、２５℃）；加速試験（６ヶ月間密閉）：温度４０℃、湿度７５％ＲＨ；長期試験（８ヶ月間密閉）：温度２５℃、湿度６０％ＲＨを受けた。評価結果は、上記条件下で生成物の結晶形、純度又は含量のいずれも何ら変化を受けなかったことを立証する。
結果的に、この生成物の医薬成分及びカプセルの試験結果は、結晶形VIIが医薬品製造において大きな可能性を有することを示している。
実施態様５：式（II）のアゴメラチン化合物
アゴメラチン１０ｇを酢酸エチルの１００ml溶液に加える。１０℃の温度で、ＨＣｌの水溶液（３６％）４．６ｇをゆっくり滴下により加える。次に１時間撹拌を行い、続いて濾過して、得られた固体を酢酸エチル１０ml中で２回洗浄し、次いで４０℃の温度で乾燥することにより、純度：９９．８％、収率：８８．７％の結晶形IIの白色固体１０．２ｇが得られる。
Ｃｌ元素分析：
理論計算値：Ｃｌ含量 １１．９１重量％
測定値：Ｃｌ含量 １１．８６重量％
式（II）のアゴメラチン化合物の結晶水含量の決定：
Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの計算された理論結晶水含量は、６．０６重量％である。
５．１ フィッシャー法（Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII M）
実施態様５により得られた生成物は、上記のフィッシャー法により測定して、記録された結晶水含量は６．１５重量％であった。
５．２ 熱重量分析（Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII Q）
実施態様５により得られた生成物は、上記の熱重量分析により測定して、記録された結晶水の減量は、６．６７重量％であった、即ち、元の生成物の結晶水含量は、６．６７重量％であった。ＴＧＡ曲線については、図３を参照のこと。
実施態様６：式（III）のアゴメラチン化合物
アゴメラチン１００ｇを撹拌して、酢酸エチル８００mlに溶解する。低温で、ＨＢｒの水溶液（８．３２ｇ、４０％）を滴下により加え、次に１時間撹拌して次いで濾過する。次に得られた固体を酢酸エチル１００ml中で２回洗浄し、次いで４０℃の温度で乾燥することにより、純度：９９．９％、収率：８５．３％の白色の固体１２０ｇが得られる。
分析結果（Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏ）
計算値：Ｂｒ％（２３．３５％）
測定値：Ｂｒ％（２３．２９％）
式（III）のアゴメラチン化合物の結晶水含量の決定：
Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏの計算された理論結晶水含量は、５．２６重量％である。
６．１ フィッシャー法（Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII M）
実施態様６により得られた生成物は、上記のフィッシャー法により測定して、記録された結晶水含量は５．１０重量％であった。
６．２ 熱重量分析（Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII Q）
実施態様６により得られた生成物は、上記の熱重量分析により測定して、記録された結晶水の減量は、５．７０重量％であった、即ち、元の生成物の結晶水含量は、５．７０重量％であった。ＴＧＡ曲線については、図４を参照のこと。
実施態様７：医薬組成物の調製

Claims (16)

  1. アゴメラチンの結晶であって、そのＸ線回折図が、下記のピーク回析角２θの値：

    を有する結晶（ピーク回折角が上記の２θ±０．２°以内である結晶を包含する）。
  2. アゴメラチンの結晶であって、そのＸ線回折図が下記のピーク回析角２θ及び相対強度の値を有し、かつ、下記の結晶面間隔ｄ：

    を有する結晶（ピーク回折角が上記の２θ±０．２°以内である結晶を包含する）。
  3. 請求項１又は請求項２に記載のアゴメラチンの結晶の調製方法であって、式（II）又は（III）のアゴメラチン化合物を酢酸に溶解し、次いでここに酢酸塩を加え、続いてこの反応混合物に水を滴下により加え、次に結晶化をもたらすために１７〜２３℃の温度で撹拌すると、結晶が溶液から分離される、方法。
  4. 式（II）又は（III）のアゴメラチン化合物と酢酸塩とのモル比が、１：１〜１．５である、請求項３に記載の調製方法。
  5. 式（II）又は（III）のアゴメラチン化合物と酢酸塩とのモル比が、１：１〜１．１である、請求項３又は４に記載の調製方法。
  6. 酢酸対水の容量比が、１：１０〜３０である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の調製方法。
  7. 該酢酸塩が、酢酸カリウム又は酢酸アンモニウムである、請求項３〜６のいずれか１項に記載の調製方法。
  8. 得られた反応混合物の温度が１９〜２５℃に達するとき、結晶化をもたらすために水を滴下により加える、請求項３〜７のいずれか１項に記載の調製方法。
  9. 得られた反応混合物の温度が２２℃又は２３℃に達するとき、結晶化をもたらすために水を滴下により加える、請求項３〜８のいずれか１項に記載の調製方法。
  10. 得られた反応混合物に水を滴下により加え、次に結晶化をもたらすために２０℃の温度でこれを撹拌する、請求項３〜８のいずれか１項に記載の調製方法。
  11. 酢酸塩の添加後、反応混合物を３０〜５０℃に加熱することにより、清澄な溶液を得て；次に該溶液をそのまま冷却させ、そして結晶化をもたらすために水を滴下により加える、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の調製方法。
  12. 請求項１又は２に記載のアゴメラチンの結晶及び薬学的に許容しうる補助剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  13. 医薬品の調製に使用される、請求項１２に記載の医薬組成物であって、この医薬品が、メラトニン作動系の疾患を処置するために使用される、組成物。
  14. 医薬品の調製に使用される、請求項１２に記載の医薬組成物であって、この医薬品が、睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、統合失調症、恐怖症、又は鬱病を処置するために使用される、組成物。
  15. 請求項１又は２に記載のアゴメラチンの結晶の、メラトニン作動系の疾患の処置に用いられる、医薬組成物の製造のための使用。
  16. 請求項１又は２に記載のアゴメラチンの結晶の、睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、統合失調症、恐怖症、又は鬱病の処置に用いられる、医薬組成物の製造のための使用。
JP2014500243A 2011-03-23 2012-03-22 アゴメラチンの新しい結晶形ｖｉｉ、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物 Expired - Fee Related JP6203170B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011100708280A CN102690210A (zh) 2011-03-23 2011-03-23 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
CN201110070828.0 2011-03-23
PCT/CN2012/072816 WO2012126385A1 (zh) 2011-03-23 2012-03-22 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014516341A JP2014516341A (ja) 2014-07-10
JP6203170B2 true JP6203170B2 (ja) 2017-09-27

Family

ID=46855966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014500243A Expired - Fee Related JP6203170B2 (ja) 2011-03-23 2012-03-22 アゴメラチンの新しい結晶形ｖｉｉ、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9527803B2 (ja)
EP (1) EP2690087B1 (ja)
JP (1) JP6203170B2 (ja)
KR (1) KR20130136544A (ja)
CN (2) CN102690210A (ja)
AR (1) AR085543A1 (ja)
AU (1) AU2012231547B2 (ja)
BR (1) BR112013024219A2 (ja)
CA (1) CA2829687C (ja)
CY (1) CY1119625T1 (ja)
DK (1) DK2690087T3 (ja)
EA (1) EA023297B1 (ja)
ES (1) ES2650604T3 (ja)
GE (1) GEP20156386B (ja)
HK (1) HK1193087A1 (ja)
HR (1) HRP20171831T1 (ja)
HU (1) HUE037264T2 (ja)
LT (1) LT2690087T (ja)
MA (1) MA34958B1 (ja)
MD (1) MD4391C1 (ja)
ME (1) ME02921B (ja)
MX (1) MX355552B (ja)
MY (1) MY185235A (ja)
NO (1) NO2690087T3 (ja)
PL (1) PL2690087T3 (ja)
PT (1) PT2690087T (ja)
RS (1) RS56444B1 (ja)
SG (1) SG193300A1 (ja)
SI (1) SI2690087T1 (ja)
UA (1) UA113058C2 (ja)
WO (1) WO2012126385A1 (ja)
ZA (1) ZA201306760B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12012000132A1 (en) * 2011-06-09 2014-10-20 Servier Lab New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT3027588T (pt) * 2013-07-29 2020-06-02 Shanghai Inst Pharmaceutical Ind Complexos de agomelatina e ácidos sulfónicos, processos para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm.
KR101470794B1 (ko) * 2014-06-30 2014-12-08 순천향대학교 산학협력단 아고멜라틴 공결정의 제조 방법 및 이를 포함하는 조성물
ES2959460T3 (es) 2015-03-31 2024-02-26 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Forma sólida de agomelatina
EP3466413A1 (en) 2017-10-09 2019-04-10 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof
EP3466923A1 (en) 2017-10-09 2019-04-10 KRKA, d.d., Novo mesto Process for the preparation of agomelatine in crystalline form

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US7498466B2 (en) * 2004-02-13 2009-03-03 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine
FR2866335B1 (fr) * 2004-02-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2889521B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2889523B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US7358395B2 (en) * 2005-08-03 2008-04-15 Les Laboratories Servier Crystalline form V of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
FR2889522B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
CN101585779B (zh) * 2009-03-10 2014-04-02 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用
CN101781225A (zh) 2009-11-21 2010-07-21 浙江华海药业股份有限公司 一种阿戈美拉汀晶形a制备方法
EP2319827A1 (en) * 2009-11-09 2011-05-11 Ratiopharm GmbH Process for the production of polymorph form I of agomelatine
CN101704763B (zh) * 2009-11-25 2012-03-28 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法
CN101781226B (zh) * 2009-12-23 2012-03-28 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀及其药物组合物
CN101792400B (zh) * 2010-03-16 2013-01-30 华东师范大学 一种阿戈美拉汀的合成方法
CN101921205B (zh) 2010-08-30 2013-11-20 江苏恩华药业股份有限公司 阿戈美拉汀ⅰ晶型的制备方法
CN102452951B (zh) * 2010-10-25 2014-02-19 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀及其药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014516341A (ja) 2014-07-10
DK2690087T3 (en) 2017-12-04
MX355552B (es) 2018-04-23
MD20130073A2 (en) 2014-03-31
ES2650604T3 (es) 2018-01-19
EA201301066A1 (ru) 2014-02-28
NZ615707A (en) 2016-02-26
ZA201306760B (en) 2014-05-28
CA2829687A1 (en) 2012-09-27
PT2690087T (pt) 2017-10-04
AR085543A1 (es) 2013-10-09
BR112013024219A2 (pt) 2016-12-20
ME02921B (me) 2018-10-20
US9527803B2 (en) 2016-12-27
AU2012231547A8 (en) 2013-10-24
CN102690210A (zh) 2012-09-26
MA34958B1 (fr) 2014-03-01
AU2012231547A1 (en) 2013-10-03
RS56444B1 (sr) 2018-01-31
CY1119625T1 (el) 2018-04-04
US20140011883A1 (en) 2014-01-09
SI2690087T1 (sl) 2017-12-29
EA023297B1 (ru) 2016-05-31
LT2690087T (lt) 2017-10-25
HRP20171831T1 (hr) 2017-12-29
EP2690087A4 (en) 2014-09-17
AU2012231547B2 (en) 2015-11-19
HUE037264T2 (hu) 2018-08-28
NO2690087T3 (ja) 2018-01-27
SG193300A1 (en) 2013-10-30
CA2829687C (en) 2016-08-09
MY185235A (en) 2021-04-30
EP2690087A1 (en) 2014-01-29
HK1193087A1 (en) 2014-09-12
KR20130136544A (ko) 2013-12-12
CN103476742B (zh) 2015-04-29
MX2013010702A (es) 2013-10-01
MD4391B1 (ro) 2016-01-31
WO2012126385A1 (zh) 2012-09-27
EP2690087B1 (en) 2017-08-30
CN103476742A (zh) 2013-12-25
UA113058C2 (xx) 2016-12-12
GEP20156386B (en) 2015-10-26
PL2690087T3 (pl) 2018-01-31
MD4391C1 (ro) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5634532B2 (ja) アゴメラチン塩酸塩水和物およびその製造
JP6203170B2 (ja) アゴメラチンの新しい結晶形ｖｉｉ、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物
JP6203171B2 (ja) 混晶アゴメラチン（ｖｉｉｉ型）、その調製方法及び使用、並びにこれを含有する医薬組成物
JP2015521179A (ja) アゴメラチン酸基複合体およびその製造方法と用途
NZ615707B2 (en) New crystalline form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same
NZ615714B2 (en) Mixed crystalline form-VIII of agomelatine, its method of preparation, application and pharmaceutical use

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20141216

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150218

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150310

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150403

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150515

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150528

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150804

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170309

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170619

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170829

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6203170

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees