JP6203171B2 - 混晶アゴメラチン(viii型)、その調製方法及び使用、並びにこれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、アゴメラチン、N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミドの混晶形、それの調製方法、適用及び医薬組成物に関する。
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミドという化学名及びValdoxanという商品名を持つアゴメラチンは、以下の化学構造(I):
を有する。
本発明の目的は、アゴメラチンの混晶形である、VIII型を提供することであり、その一方で調製工程を提供することである。VI型結晶と比較すると、該VIII型は、高温下で高い安定性を示す。更に、これは有用な医薬製剤の性質を示す。
機器モデル:Bruker D8 ADVANCE X線回折計
実験パラメーター:
検出器:LynxEye検出器
光源:CuKα 40kV 40mA
モノクロメータ:Niフィルターディスク
発散スリット:1°
DivH.L.スリット:1.0mm
プローブ: LynxEyeプローブ
走査方法:θ−θ連続走査
走査範囲:3°〜45°
ステップ幅:0.02°
走査速度:8.0°/分
走査時間:5分間
走査温度:室温
機器モデル:NETZSCH DSC 204F1
実験条件:
るつぼタイプ:標準的アルミニウムるつぼ(有孔)
シールドガス:高純度窒素 20ml/分
スイープガス:高純度窒素 60ml/分
昇温速度:10℃/分
温度範囲:室温〜140℃
機器モデル:NETZSCH TG 209F1
実験条件:
るつぼタイプ:Al2O3
スイープガス:N2 20ml/分;シールドガス:N2 10ml/分
温度範囲:室温〜300℃
昇温速度:10℃/分
以下の実施態様により本発明を更に説明するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
式(II)のアゴメラチン化合物14gを酢酸55mlに溶解し、次いでここに酢酸ナトリウム4.5gを加える;次にこの混合物を60℃に加熱し、それから活性炭0.5gを加える。2時間撹拌を行い、それから混合物を濾過する;次に15℃の温度で、水1Lを滴下により加える。この溶液は徐々に混濁し、そして〜10℃の温度で1.5時間にわたり撹拌を行い、続いて濾過し、次に一定重量が実現するまで45℃で真空下、濾滓を洗浄及び乾燥することにより、白色の固体9.6gが得られる;
(X線回折図については図1を参照のこと;DSCの熱吸収変化図については図2を参照のこと)
式(II)のアゴメラチン化合物140gを酢酸490mlに溶解し、次いでここに酢酸ナトリウム60gを加える;次にこの混合物を60℃に加熱し、それから活性炭1.4gを加える。1時間撹拌を行い、それから混合物を濾過する;次に15℃の温度で、水8.8Lを滴下により加える。この溶液は徐々に混濁し、そして〜10℃の温度で1.5時間にわたり撹拌を行い、続いて濾過し、次に一定重量が実現するまで45℃で真空下、濾滓を洗浄及び乾燥することにより、白色の固体94gが得られる;
(X線回折図については図3を参照のこと;DSCの熱吸収変化図については図4を参照のこと)
式(II)のアゴメラチン化合物66gを酢酸230mlに溶解し、次いでここに酢酸ナトリウム21gを加える;次にこの混合物を60℃に加熱し、それから活性炭1.3gを加える。1時間撹拌を行い、それから混合物を濾過する;次に15℃の温度で、水6.9Lを滴下により加える。この溶液は徐々に混濁し、そして〜10℃の温度で1.5時間にわたり撹拌を行い、続いて濾過し、次に一定重量が実現するまで50℃で真空下、濾滓を洗浄及び乾燥することにより、白色の固体49gが得られる;
(X線回折図については図5を参照のこと;DSCの熱吸収変化図については図6を参照のこと)
アゴメラチンのVI型結晶及びVIII型(実施態様2により得られる)をそれぞれ40℃の温度で温度調節容器に入れて、20日間保存し、高速液体クロマトグラフィーの方法を用いてこれらの試料の安定性を試験する。
クロマトグラフィー条件:オクタデシルシラン化学結合シリカを充填剤として使用する;体積比2:7の10mmol/Lリン酸緩衝液(水酸化ナトリウムでpH7.0に調整)とアセトニトリルとの混合溶液は移動相の役割を果たす;カラム温度40℃;及び検出波長220nm。純度は、内部標準法を用いて測定する。
標準試料純度測定法を使用したが、測定は外部標準法を用いて行い、結果は表Iに示す。
水溶性を決定するためにHPLC法を使用したが、測定は外部標準法を用いて行った。結果は表IIに示す。
局方の安定性評価法を用いて測定した:
1) 影響因子試験(10日間曝露):高温(60℃)、光照射(4500lx)、高湿度(92.5%RH、25℃)
2) 加速試験(6ヶ月間密閉):温度30℃、湿度65%RH
3) 長期試験(12ヶ月間密閉):温度25℃、湿度60%RH
アゴメラチン10gを酢酸エチルの100ml溶液に加える。10℃の温度で、HClの水溶液(36%)4.6gをゆっくり滴下により加える。次に1時間撹拌を行い、続いて濾過して、生じた固体を酢酸エチル10ml中で2回洗浄し、次いで40℃の温度で乾燥することにより、純度:99.8%、収率:88.7%で式(II)の白色固体10.2gが得られる。
理論計算値:Cl含量 11.91重量%
測定値:Cl含量 11.86重量%
C15H17NO2・HCl・H2Oの計算された理論結晶水含量は、6.06重量%である。
実施態様5により得られた生成物は、上記のフィッシャー法により測定して、記録された結晶水含量は6.15重量%であった。
実施態様5により得られた生成物は、上記の熱重量分析により測定して、記録された結晶水の減量は、6.67重量%であった、即ち、元の生成物の結晶水含量は、6.67重量%であった。TGA曲線については、図7を参照のこと。
Claims (13)
- アゴメラチンの結晶であって、そのX線回折図が、下記のピーク回析角2θの値:
を有するVIII型結晶(ピーク回折角が上記の2θ±0.2°以内である結晶を包含する)。 - アゴメラチンの結晶であって、そのX線回折図が下記のピーク回析角2θ及び相対強度の値を有し、かつ、下記の結晶面間隔d:
を有するVIII型結晶(ピーク回折角が上記の2θ±0.2°以内である結晶を包含する)。 - 請求項1又は2に記載のアゴメラチンのVIII型結晶の調製方法であって、式(II):
のアゴメラチン化合物を酢酸に溶解し、次いでここに酢酸ナトリウムを加え、続いてこの反応混合物に水を滴下により加え、次に結晶化をもたらすために7〜13℃の温度で撹拌すると、結晶が溶液から分離される方法。 - 式(II)のアゴメラチン化合物と酢酸ナトリウムとのモル比が、1:1〜1.5である、請求項3に記載の調製方法。
- 酢酸対水の体積比が、1:15〜30である、請求項3又は4に記載の調製方法。
- 生じた反応混合物の温度が12〜18℃に達するとき、結晶化をもたらすために水を滴下により加える、請求項3〜5のいずれか1項に記載の調製方法。
- 生じた反応混合物に水を滴下により加え、次に結晶化をもたらすために10℃の温度でこれを撹拌する、請求項3〜6のいずれか1項に記載の調製方法。
- 酢酸ナトリウムの添加後、反応混合物を40〜80℃に加熱し;次に該溶液を放置して冷却させ、そして結晶化をもたらすために水を滴下により加える、請求項3〜7のいずれか1項に記載の調製方法。
- 請求項1又は2に記載のアゴメラチンのVIII型結晶及び薬学的に許容しうる補助剤又は賦形剤を包含する、医薬組成物。
- 医薬の調製に使用される、請求項9に記載の医薬組成物であって、この医薬が、メラトニン作動系の疾患を処置するために使用される組成物。
- 医薬の調製に使用される、請求項9に記載の医薬組成物であって、この医薬が、睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、統合失調症、恐怖症、又は鬱病を処置するために使用される組成物。
- 請求項1又は2に記載のアゴメラチンのVIII型結晶を包含する医薬製剤であって、該医薬製剤が、メラトニン作動系の疾患の処置に用いられる製剤。
- 請求項1又は2に記載のアゴメラチンのVIII型結晶を包含する医薬製剤であって、該医薬製剤が、睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、統合失調症、恐怖症、又は鬱病の処置に用いられる製剤。
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