WO2011006387A1 - 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 - Google Patents

阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 Download PDF

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agomelatine
methoxy
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acetonitrile
crystal form
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周世伟
蹇峰
甘立新
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浙江华海药业股份有限公司
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    • C07C231/24—Separation; Purification

Definitions

  • the title of the invention is "a kind of agomelatine crystal form B, its preparation method and pharmaceutical composition containing it”
  • the title of the invention is "a preparation method of agomelatine crystal form", the entire content of which is approved The reference is incorporated in this application.
  • the present invention relates to the field of medicine, in particular to a method for preparing the antidepressant drug agomelatine, a method for preparing agomelatine crystal form A with a single endothermic peak near 100 °C in differential scanning thermal analysis, and a method for preparing agomelatine crystal form A.
  • N-[2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide is Agomelatine (Agomelatine), developed by the French company Servier. It is a new type
  • the antidepressants of the drug are melatonin receptor agonists and serotonin (5-HT) 2C receptor antagonists, which are mainly used for the treatment of melatonergic system diseases.
  • agomelatine was approved for marketing in the European Union. Its trade name is Va ldoxan®/Thymanax®.
  • the European Union currently approves the drug for the treatment of depression in adults. Its structural formula is as follows:
  • This method uses ethyl bromoacetate, followed by aromatization and saponification to obtain the acid, which is then converted to acetamide, and then dehydrated to obtain (7-methoxy-1-theanyl) acetonitrile, which is then reduced , And then the condensation of acetyl chloride.
  • the main problem with this process is that the aromatization is not complete, resulting in the inability to obtain pure compounds after saponification.
  • CN1680284 reported the synthesis process of (7-methoxy_1_tea-based) acetonitrile.
  • the method is mainly through the first reaction of 7_methoxy_1 -tetralone and cyanoacetic acid to form 2_ (1, 2 - ⁇ Hydrogen 6 methoxy tea-4-yl) acetonitrile, and then in the presence of hydrogenation catalyst Pd-C, using methyl methacrylate as a dehydrogenating agent for dehydrogenation, thereby obtaining (7-methoxy-1- (Tea-based) Acetonitrile.
  • the main problem with this process is that toxic methyl methacrylate is used as a dehydrogenating agent in the dehydrogenation process, which not only produces a lot of pollution, but also causes great harm to the human body.
  • the Chinese patent specification CN101041629 describes a method for preparing crystalline form II of agomelatine through a mixed solvent of ethanol and water.
  • Chinese patent specification CN1907959 describes a method of heating and melting agomelatine, and then slowly cooling to prepare crystal form III.
  • Chinese patent specification CN1907957 describes a method of heating and melting agomelatine, then rapidly cooling it between 50 and 70 °C, and maintaining it at 70 °C for about 5 hours to prepare crystal form IV.
  • the Chinese patent specification CN1907958 describes a method of heating and melting agomelatine, and then immediately placing it at room temperature while adding a small amount of newly prepared crystal form V and cooling to prepare crystal form V.
  • the Chinese patent specification CN101429134 describes a method of heating a solution of agomelatine in isopropyl ether under boiling and then rapidly cooling to 70 °C to prepare crystal form VI.
  • agomelatine crystal form is somewhat cumbersome.
  • heating and melting agomelatine and then cooling to obtain the crystal product of the corresponding morphology requires the use of specific equipment; some of the reproducibility is not good, and there are uncertain factors.
  • crystal form A, crystal form VI and their mixed crystals can be obtained using isopropyl ether crystallization; some use solvent recrystallization methods will cause agomelatine products Losses greatly increase the difficulty and cost of large-scale industrial production.
  • Different crystal forms of drugs may have different melting points, water absorption, stability, solubility and dissolution, crystal shape characteristics, bioavailability, etc.
  • the nature of the crystal form of these drugs must be considered. Therefore, it is very important to select and prepare the appropriate drug crystal form for the drug formulation. Summary of the invention
  • the applicant has developed a new industrial synthesis method and crystallization method.
  • the method is simple in operation and eliminates the cumbersome column purification process and the highly toxic substances that need to be used in the previous process, so as to obtain a medicinal purity Gomelatine.
  • This application provides a preparation method of agomelatine. It includes the following steps:
  • the temperature of the reaction can be controlled at -75 ⁇ -85°C, and the preferred temperature is -78°C.
  • the molar ratio of 7-methoxy-1-tetralone: n-butyllithium is 1: 2.28, and the reaction time is about 1 to 2 hours.
  • the 2-(1, 2, 3, 4 -tetrahydro-1-hydroxy-7-methoxynaphthalene-1-yl) acetonitrile obtained by the reaction in step (1) is used as a solvent in DDQ (2, Under the action of 3-dichloro_5, 6-dicyano-p-benzoquinone), aromatization dehydrogenation is used to prepare 2-( 1, 2-dihydro-1-hydroxy-7-methoxy tea_1- Base) Acetonitrile.
  • the temperature of the reaction can be controlled at about 25°C.
  • the reactant 2_ (1, 2, 3, 4_tetrahydro- 1_ hydroxy_7-methoxy tea_1 -yl) acetonitrile: DDQ molar ratio is 1: 1.2 ;
  • the reaction time can be controlled within 1 ⁇ 3 hours.
  • the temperature of the reaction can be controlled at 80-110°C, and preferably the reflux dehydration reaction is carried out at the boiling point of cyclohexane at 80°C.
  • the reactant 2_ (1, 2 -dihydro_1 -hydroxy_7 -methoxynaphthalene_ 1-base) Acetonitrile: p-toluenesulfonic acid molar ratio is 1:0.05, and the solvent is cyclohexane.
  • cyclohexane is used as the reaction solvent to avoid side chain olefination impurities during the reaction process, thereby improving the selectivity of the reaction and the purity of the product.
  • the structural formula of the side chain olefination impurities is as follows:
  • the (7-methoxy-1-theanyl) acetonitrile obtained in step (3) undergoes a reduction reaction in a certain organic solvent under the action of nickel and a certain hydrogen pressure, and then it is directly acetylated without any separation steps.
  • N_[2_(7_methoxy_1_teayl)ethyl]acetamide crystalline solid by solvent crystallization The N_[2_(7_methoxy_1_teayl) obtained in step (4) Ethyl]acetamide oily substance, using isopropyl ether or a mixed solvent of isopropyl ether and tetrahydrofuran as the crystallization solvent to prepare N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide crystalline solid.
  • reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, added with isopropyl ether, heated to 50 ⁇ 5°C, dissolved, then cooled to 10 ⁇ 5°C, stirred and crystallized for 2 ⁇ 0.5 hours to obtain N-[2- (7 -Methoxy-1-theanyl)ethyl]acetamide crystalline solid.
  • the obtained crude N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide solid crude product is not high in purity and requires more than 100 times the volume of isopropyl ether
  • the N-[2- (7-methoxy-1-theanyl)ethyl] acetamide oil obtained by the one-pot process of the present invention only needs to be directly added 20 to 30 times the volume of the isoform
  • the propyl ether can be dissolved and cleared, thereby achieving a better refining effect, greatly reducing the industrial cost, and the operation is simple.
  • the present invention also provides a method for preparing agomelatine crystal form A with a single endothermic peak near 100°C by differential scanning thermal analysis, the method comprising the following steps:
  • a benign solvent with good solubility is used to dissolve agomelatine, and then a poor solvent with poor solubility is used to dissolve the agomelatine into the methanol solution of agomelatine.
  • Water and methanol are mutually miscible, and water is dissolved in Methanol reduces the solubility of methanol to agomelatine, causing agomelatine to form supersaturation and precipitate out.
  • the amount of methanol is 3 ⁇ 5ml relative to the amount required for 1g of agomelatine, and the amount of water is 8 ⁇ 10ml relative to the amount required for 1ml of methanol.
  • the temperature needs to be controlled at 10 ⁇ 20°C during the crystallization process.
  • the agomelatine crystal form A prepared according to the present invention has a D/max-rA rotating target X-ray diffractometer (copper to cathode) measured and measured by interplanar spacing d, Bragg 2 ⁇ angle, intensity and relative intensity (in terms of The following X-ray diffraction pattern expressed as a percentage relative to the strongest ray:
  • the preparation method of agomelatine crystal form A provided by the present invention uses methanol to dissolve agomelatine, and water backdrops to precipitate crystals. Compared with the known agomelatine crystallization method, the yield is greatly improved, reaching 98% Above, and no special equipment is required, the method is simple and easy to operate, the difficulty and cost of industrial production are greatly reduced, and it is more suitable for industrial production.
  • the present invention also provides an agomelatine crystal form B, the chemical structural formula of agomelatine is shown in formula (I),
  • the agomelatine crystal form B is characterized by the following X-ray powder diffraction pattern, measured by a D/max-rA rotating target X-ray diffractometer (copper to cathode) and measured by the interplanar spacing d and the Bragg 2 ⁇ angle , Intensity and relative intensity (expressed as a percentage relative to the strongest ray) are expressed as follows:
  • the present invention also provides a method for preparing agomelatine crystal form B.
  • the agomelatine is dissolved in ethanol, and water is added dropwise to the agomelatine ethanol solution at room temperature to make the agomelatine crystallize out.
  • the amount of ethanol is 3 ⁇ 5ml relative to 1g agomelatine
  • the amount of water is 8 ⁇ 10ml relative to the amount required for 1ml of ethanol.
  • the present invention uses ethanol, a benign solvent with good solubility, to dissolve agomelatine, and then uses a poor solvent with poor solubility to dissolve it into the ethanol solution of agomelatine.
  • Water and ethanol are miscible with each other.
  • Into ethanol reduces the ethanol's ability to dissolve agomelatine, causing agomelatine to form supersaturation and precipitate out.
  • the amount of ethanol is 3 ⁇ 5ml relative to the amount required for 1g agomelatine
  • the amount of water is 8 ⁇ 10ml relative to the amount required for 1ml of ethanol.
  • the preparation method of agomelatine crystal form B provided by the present invention uses ethanol to dissolve agomelatine, and water backdrops to precipitate crystals. Compared with the known agomelatine crystallization method, the yield is greatly improved, reaching 98% Above, and no special equipment is required, the method is simple and easy to operate, the difficulty and cost of industrial production are greatly reduced, and it is more suitable for industrial production.
  • the present invention also provides a crystal form C of agomelatine, the chemical structural formula is as shown in formula (I),
  • the present invention also provides a method for preparing the agomelatine crystal form c, in which the agomelatine crystal form c is obtained by heating and dissolving agomelatine in di-n-propylamine, and cooling to obtain the agomelatine crystal form c.
  • the preparation method of agomelatine crystal form c provided by the present invention prepares agomelatine crystal form C without special equipment, the method is simple and easy to operate, the difficulty and cost of industrial production are greatly reduced, and it is suitable for industrial production.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of agomelatine crystal form c combined with one or more pharmaceutical carriers.
  • the pharmaceutical composition of agomelatine crystal form c prepared by the present invention is suitable for the treatment of severe depression, seasonal depression disorders, sleep disorders, cardiovascular diseases, digestive system diseases, insomnia, and fatigue and appetite disturbances caused by jet lag , Schizophrenia and obesity.
  • Detailed ways
  • the invention discloses a preparation method of the antidepressant drug agomelatine, and differential scanning thermal analysis.
  • N_ [2- (7_methoxy_1_naphthyl) ethyl] acetamide oily substance prepared according to Example 4 was mixed with 200 ml of isopropyl ether, stirred at room temperature for 1 hour, and then cooled to 0°C and stirred for 2 Within hours, a large amount of off-white solid powder precipitated, filtered, and dried under vacuum at 50°C overnight to obtain a white solid powder 11. lg, HPLO 99.5%
  • N_ [2- (7 ⁇ _methoxy_1_naphthyl) ethyl] acetamide oily substance prepared according to Example 4 was mixed with 300 ml of isopropyl ether, stirred at room temperature for 1 hour, and then cooled to 0°C and stirred After 2 hours, a large amount of off-white solid powder precipitated, filtered, and dried under vacuum at 50°C overnight to obtain 11.3 g of white solid powder, HPLO 99.8%.
  • Example 7 Preparation of agomelatine crystal form A
  • agomelatine 100 g was added 100 g of agomelatine and 300 ml of methanol to the reaction flask, heat and stir to dissolve.
  • the obtained methanol solution of agomelatine was cooled to 10-20°C, and 2400ml of drinking water was slowly added dropwise, keeping the temperature at 10-20°C; after the addition was completed, the precipitated crystals were filtered and vacuum dried to obtain agomel Latin 99. lg, yield: 99.1%
  • the obtained product was measured by a D/max-rA rotating target X-ray diffractometer (copper to cathode) and expressed in terms of interplanar spacing d, Bragg 2 ⁇ angle, intensity and relative intensity (expressed as a percentage relative to the strongest rays) as follows:
  • agomelatine a compound prepared by the reaction flask, heat and stir to dissolve.
  • the obtained methanol solution of agomelatine was cooled to 10-20°C, and 3200ml of drinking water was slowly added dropwise, keeping the temperature at 10-20°C; after the addition was completed, the precipitated crystals were filtered and vacuum dried to obtain agomel Latin 98.4g, yield: 98.4% oo
  • agomelatine 100 g was added 100 g of agomelatine and 300 ml of ethanol to the reaction flask, and heat and stir to dissolve.
  • the obtained methanol solution of agomelatine was cooled to room temperature, and 2400ml of drinking water was slowly added dropwise; after the addition was completed, the precipitated crystals were filtered and vacuum dried to obtain 98.7g of agomelatine, yield: 98.7%
  • the obtained product was measured by a D/max-rA target X-ray diffractometer (copper to cathode) and expressed as follows:
  • agomelatine 100g agomelatine and 500ml di-n-propylamine to the reaction flask, heat and stir to dissolve; slowly cool to crystallization, filter the precipitated crystals, and vacuum dry to obtain agomelatine crystal form C 88. 5g, yield: 88. 5%.
  • the obtained product was measured by a D/max-rA rotating target X-ray diffractometer (copper to cathode) and expressed as the following:
  • agomelatine 100g agomelatine and 600ml di-n-propylamine to the reaction flask, heat and stir to dissolve; slowly cool to crystallization, filter the precipitated crystals, and vacuum dry to obtain agomelatine crystal form C 86.2g, yield: 86.2%.
  • Preparation method Pass Agomelatine crystal form C through an 80-mesh sieve, mix it with starch and microcrystalline cellulose, add starch slurry to make a soft material, granulate with a 14-mesh sieve, and dry at 70 ⁇ 80 °C. 12 mesh Granules, add magnesium stearate and mix well and compress.

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Description

阿戈美拉汀的制备方法、 阿戈美拉汀晶形及其制备方法
本申请要求于 2009 年 7 月 1 1 日提交中国专利局、 申请号为 200910140338. 6、 发明名称为 "一种 N- [2- ( 7_甲氧基 _1_茶基） 乙基]乙 酰胺的制备方法" 的中国专利申请、 于 2009年 1 1月 21 日提交中国专利 局、 申请号为 200910225969. 8、 发明名称为 "一种阿戈美拉汀晶形 A制 备方法" 的中国专利申请、 于 2009年 11月 21 日提交中国专利局、 申请 号为 20091 0225970. 0 、 发明名称为 "一种阿戈美拉汀晶形 B, 它的制备 方法和包含它的药物组合物 "的中国专利申请以及于 2010年 3月 1 3 日提 交中国专利局、 申请号为 201010149348. 9、 发明名称为 "一种阿戈美拉 汀晶形的制备方法"的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合 在本申请中。 技术领域
本发明涉及医药领域， 具体涉及了抗抑郁药物阿戈美拉汀的制备方 法、差示扫描热分析在 100 °C附近有单一吸热峰的阿戈美拉汀晶形 A的制 备方法、阿戈美拉汀晶形 B及其制备方法、阿戈美拉汀晶形 c及其制备方 法以及包含它的药物组合物。 背景技术
N- [2- (7-甲氧基 -1-萘基） 乙基] 乙酰胺的通用名为阿戈美拉汀 ( Agome la t ine ), 由法国施维雅公司研制， 是一种新型的抗抑郁药， 为褪 黑激素受体激动剂和 5-羟色胺（5-HT) 2C受体拮抗剂， 主要用于褪黑激素 能系统疾病的治疗。 2009年 2月 24 日， 阿戈美拉汀在欧盟获得了上市批 准。 其商品名为 Va ldoxan®/Thymanax® 。 欧盟目前批准该药物用于治疗 成人抑郁症的治疗。 其结构式如下：
NHCOCH EP 0447285 报道了阿戈美拉汀其制备及其治疗用途以及它的合成方
30%。 该方法通过溴乙酸乙酯作用， 其后进行芳构化和皂化得到酸， 然后 将它转化为乙酰胺， 并随后脱水， 得到 （7-甲氧基 -1-茶基） 乙腈， 随后 进行还原，然后进行乙酰氯的缩合。该工艺主要存在的问题是芳构化不完 全， 导致皂化后得不到纯的化合物。
CN1680284 报道了 （7-甲氧基 _1_茶基） 乙腈的合成工艺， 该方法主 要是通过 7_甲氧基 _1 -四氢萘酮首先与氰乙酸反应生成 2_ ( 1 , 2 -二氢 _6_ 甲氧基茶 -4-基）乙腈， 然后在氢化催化剂 Pd-C存在下， 以甲基丙烯酸烯 甲酯为脱氢剂进行脱氢， 从而得到 （7-甲氧基 -1-茶基） 乙腈， 该工艺主 要存在的问题是脱氢工艺中使用到有毒的甲基丙烯酸烯甲酯为脱氢剂，不 但产生了大量的污染， 而且对人体伤害较大。
《合成通讯》 （ synthes i s communicat ion ) , 2001 , 31 ( 4 ) 621-629 中报道了 （7-甲氧基 -1-茶基） 乙腈的合成工艺， 该方法在脱水步骤中使 用到剧毒的苯做溶剂， 对人体伤害较大， 不符合工业化生产的要求。
中国专利说明书 CN101041629 中描述了阿戈美拉汀通过乙醇和水混 合溶剂制备晶形 II的方法。
中国专利说明书 CN1907959中描述了将阿戈美拉汀加热熔化，然后緩 慢冷却制备晶形 III的方法。
中国专利说明书 CN1907957中描述了将阿戈美拉汀加热熔化，然后在 50至 70 °C之间迅速冷却， 并在 70 °C维持约 5小时制备晶形 IV的方法。
中国专利说明书 CN1907958中描述了将阿戈美拉汀加热熔化，然后立 即放置于室温下并同时加入少量新制备的晶型 V冷却制备晶形 V的方法。
中国专利说明书 CN101429134 中描述了将阿戈美拉汀的异丙醚溶液 在沸腾下加热， 然后快速冷却至 70 °C制备晶形 VI的方法。
上述阿戈美拉汀晶形制备方法有些较为繁瑣，例如将阿戈美拉汀加热 熔化， 然后冷却得到相应形态的晶体产物， 需要使用特定的设备装置； 有 些重现性不好， 存在不确定因素， 例如使用异丙醚结晶可以得到晶形 A、 晶形 VI以及它们的混晶；有些使用溶剂重结晶方法会造成阿戈美拉汀产品 损失， 大大增大了工业化大规模生产的难度和成本。
而药物不同的晶形可能具有不同的熔点， 吸水性， 稳定性， 溶解度及 溶出度， 晶形特性， 生物利用度等。 在制备有效的药物制剂中， 这些药物 晶形的性质都是必须要考虑的。因此选择制备合适的药物晶形对药物制剂 是十分重要的。 发明内容
本申请人开发出新的工业化合成方法和结晶方法， 该方法操作筒单， 革除了繁瑣的过柱纯化的工艺， 以及以前工艺中需使用到的剧毒物，从而 得到符合药用纯度的阿戈美拉汀。
本申请提供阿戈美拉汀的制备方法。 包括以下步骤：
( 1 )氰基化制备 2- ( 1, 2, 3, 4-四氢 -1-羟基 -7-甲氧基茶- 1-基） 乙腈
以 7_甲氧基 _1 -四氢茶酮为起始原料， 在一定的温度下， 以四氢呋喃 和乙腈为溶剂， 在正丁基锂的作用下氰基化反应得到 2- ( 1, 2, 3, 4-四 氢- 1 -羟基 _7 -甲氧基茶 _1 -基） 乙腈。
该反应的温度可控制在 -75 ~-85°C, 优选温度为 -78°C。 其中 7-甲氧 基- 1 -四氢萘酮： 正丁基锂摩尔比为 1: 2.28,反应所需的时间大概为 1 ~ 2小时。
( 2) 芳构化脱氢制备 2_ ( 1, 2 -二氢 _1 -羟基 _7 -甲氧基茶 _1 -基） 乙腈
将步骤（1 )反应得到的 2_ ( 1, 2, 3, 4 -四氢 _1 -羟基 _7 -甲氧基萘 _1 -基） 乙腈， 以二氯甲烷作为溶剂， 在 DDQ ( 2， 3 -二氯 _5， 6_二氰基对苯 醌）的作用下， 芳构化脱氢制备得到 2- ( 1, 2-二氢 -1-羟基 -7-甲氧基茶 _1 -基） 乙腈。
该反应的温度可控制在 25°C左右， 反应物 2_ ( 1, 2, 3, 4_四氢- 1_ 羟基 _7 -甲氧基茶 _1 -基） 乙腈： DDQ摩尔比为 1: 1.2; 反应时间可控制 在 1 ~ 3小时。
( 3 ) 回流脱水制备 ( 7_甲氧基 _1 -萘基 ) 乙腈 将步骤（ 2 )得到的 2_ ( 1, 2 -二氢 _1 -羟基 _7 -甲氧基茶 _1 -基） 乙腈 在 80-110°C下， 以环己烷为溶剂， 在对甲苯磺酸的作用下回流脱水制备 得到 （7_甲氧基 _1_萘基） 乙腈。
该反应的温度可控制在 80-110°C, 优选在环己烷沸点 80°C下进行回 流脱水反应， 反应物 2_ ( 1, 2 -二氢 _1 -羟基 _7 -甲氧基萘 _1 -基） 乙腈： 对甲苯磺酸摩尔比为 1: 0.05, 溶剂为环己烷。 在该步骤中采用环己烷作 为反应溶剂，可以避免反应过程中生成侧链烯烃化杂质，从而提高反应的 选择性和产物的纯度。 侧链烯烃化杂质的结构式如下：
Figure imgf000005_0001
而且以往的 （7-甲氧基 -1-茶基） 乙腈的合成工艺， 在该脱水步骤中 使用剧毒的苯做溶剂，对人体伤害较大，不符合工业化生产的要求。 （《合 成通讯》 ( synthesis communication) , 2001 , 31 ( 4 ) 621-629 )
(4)还原和乙酰化一锅法制备 Ν_[2_(7_甲氧基 _1_茶基）乙基]乙酰 胺
将步骤（3)得到的 （7-甲氧基 -1-茶基） 乙腈在一定的有机溶剂中， 在镍的作用下，一定氢气压力下，发生还原反应然后不带任何分离步骤直 接乙酰化的一锅法制备得到 Ν_[2_(7_甲氧基 _1_茶基）乙基]乙酰胺。
步骤（ 4 )所述反应温度为 40_50°C; 所述的压力位为 0.5-10Mpa; 所 述的溶剂为四氢呋喃， 乙醇或甲醇， 所用的乙酰化试剂为乙酐； （7-甲氧 基 _1_萘基） 乙腈： 乙酐摩尔比为 1: 2.2, (7_甲氧基 _1_茶基） 乙腈： 镍： 溶剂 W: W: V=5: 1: 75, 反应时间为 5-10小时， 优选为 6小时。
(5)溶剂结晶制备 N_[2_(7_甲氧基 _1_茶基）乙基]乙酰胺结晶固体 将步骤（4 )得到的 N_[2_(7_甲氧基 _1_茶基）乙基]乙酰胺油状物， 以异丙醚或异丙醚和四氢呋喃的混合溶剂为结晶溶剂制备 N- [2- (7-甲氧 基 -1-萘基）乙基]乙酰胺结晶固体。 将反应液减压浓缩至干， 加入异丙醚， 加热至 50±5°C, 溶清， 然后 冷至 10±5°C, 搅拌析晶 2 ±0.5小时， 得到 N- [2- (7-甲氧基 -1-茶基）乙 基]乙酰胺结晶固体。
依据专利 EP 0447285 中的合成方法， 得到的 N- [2- (7-甲氧基 -1-萘 基）乙基]乙酰胺固体粗品，纯度不高，需要体积 100倍量以上的异丙醚才 能精制，采用本发明的一锅法工艺得到的 N- [2- (7-甲氧基 -1-茶基）乙基] 乙酰胺油状物， 只需直接加入 20 ~ 30倍量体积的异丙醚就能溶清， 从而 起到较好的精制效果， 大大降低了工业成本， 而且操作筒单。
该方法的反应式: ¾口下：
Figure imgf000006_0001
本发明还提供一种差示扫描热分析在 100°C附近有单一吸热峰的阿 戈美拉汀晶形 A制备方法， 该方法包括如下步骤：
(a)将阿戈美拉汀加热溶解于甲醇中；
(b)将阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至 10 ~20°C;
( c )控制温度 10 ~ 20°C向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水， 使阿戈美 拉汀结晶析出。
本发明使用溶解性好的良性溶剂甲醇溶解阿戈美拉汀，然后使用溶解 性很差的不良溶剂水滴加溶入阿戈美拉汀甲醇溶液中，水和甲醇是相互混 溶的，水溶入甲醇中降低了甲醇对阿戈美拉汀的溶解能力，使阿戈美拉汀 形成过饱和而沉淀析出。 其中甲醇用量相对于 lg阿戈美拉汀所需用量为 3~5ml, 水用量相对于 1ml 甲醇所需用量为 8 ~ 10ml，结晶过程中需要控 温 10~20°C.实验研究发现， 当甲醇用量相对于 lg阿戈美拉汀所需用量 为 3 ~ 5ml时， 阿戈美拉汀甲醇溶液在 10 ~ 20°C能形成饱和溶液； 当水用 量相对于 1ml甲醇所需用量为 8 ~ 10ml时，甲醇水混合溶液对阿戈美拉汀 已经几乎没有溶解度； 结晶过程中控温 10 ~ 20 °C是由于向阿戈美拉汀甲 醇溶液加水使阿戈美拉汀结晶析出过程中，阿戈美拉汀溶液体系会放出大 量的热量， 温度会急剧升高； 但是当温度维持在较低时， 甲醇对阿戈美拉 汀溶解度急剧降低， 阿戈美拉汀会过饱和析出生成别的晶形； 而当温度维 持在较高时， 加水结晶析出的阿戈美拉汀晶体不是单一晶形。
根据本发明制备得到的阿戈美拉汀晶形 A具有使用 D/max-rA转靶 X 射线衍射仪（铜对阴极）测定并以晶面间距 d、 布拉格 2 Θ角、 强度和相 对强度（以相对于最强射线的百分数表示）表达的以下 X射线衍射图：
2 Θ角 （° ) d ( λ ) 强度（％ )
实测值 实测值 实测值
9. 641 9. 1663 2. 6
10. 822 8. 1687 5. 4
11. 180 7. 9075 8. 5
11. 878 7. 4443 27. 6
1 3. 460 6. 5730 2. 1
1 3. 800 6. 41 17 2. 7
14. 557 6. 0798 1. 9
14. 919 5. 9331 4. 0
15. 358 5. 7646 2. 1
17. 541 5. 0519 26. 2
18. 360 4. 8283 20. 5
19. 761 4. 4890 1 00. 0
20. 559 4. 3165 1 1. 2
21. 001 4. 2267 6. 3
21. 240 4. 1796 6. 6
21. 801 4. 0734 15. 7
22. 559 3. 9381 14. 7
23. 058 3. 85 39 12. 3 23. 979 3. 7081 5. 1
24. 620 3. 6129 8. 1
24. 881 3. 5756 3. 2
25. 439 3. 4985 15. 0
26. 081 3. 41 38 2. 8
26. 362 3. 3780 2. 9
27. 080 3. 2900 8. 5
27. 739 3. 21 34 3. 8
28. 919 3. 0849 2. 7
30. 1 39 2. 9627 5. 1
31. 581 2. 8307 9. 7
31. 961 2. 7979 7. 2
33. 059 2. 7074 2. 5
33. 380 2. 6821 2. 0
本发明提供的阿戈美拉汀晶形 A制备方法采用甲醇溶解阿戈美拉汀， 水反滴析出晶体，相较于已知的阿戈美拉汀结晶方法， 收率大大提高， 达 98%以上， 且不需要特别的设备装置， 方法操作筒单易行， 工业生产的难 度和成本大大降低， 更适合于工业化生产。
本发明还提供一种阿戈美拉汀晶形 B , 阿戈美拉汀化学结构式如式 ( I )所示，
Figure imgf000008_0001
( I ) 所述阿戈美拉汀晶形 B 通过以下 X 射线粉末衍射图表征， 应用 D/max-rA转靶 X射线衍射仪 (铜对阴极）测定并以晶面间距 d、 布拉格 2 Θ角、 强度和相对强度（以相对于最强射线的百分数表示）表示如下：
2 Θ角 （° ) d ( λ ) 强度（％ )
实测值 实测值 实测值 震s/u O卜 OsIdAV
i ~ oo oo ο· ο·
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oo oo oo r\ oo r\ oo oo oo
oo oo oo oo
Figure imgf000009_0001
25. 438 3. 4985 16. 1
26. 061 3. 4163 7. 4
27. 099 3. 2878 7. 8
27. 740 3. 2133 2. 6
30. 139 2. 9627 4. 8
31. 598 2. 8292 7. 5
31. 979 2. 7963 7. 8
本发明还提供阿戈美拉汀晶形 B的制备方法，将阿戈美拉汀溶解于乙 醇中，室温下再向阿戈美拉汀乙醇溶液中滴加水，使阿戈美拉汀结晶析出。 其中乙醇用量相对于 lg阿戈美拉汀所需用量为 3 ~ 5ml ,水用量相对于 1ml 乙醇所需用量为 8 ~ 10ml。
本发明使用溶解性好的良性溶剂乙醇溶解阿戈美拉汀，然后使用溶解 性 4艮差的不良溶剂水滴加溶入阿戈美拉汀乙醇溶液中，水和乙醇是相互混 溶的，水溶入乙醇中降低了乙醇对阿戈美拉汀的溶解能力，使阿戈美拉汀 形成过饱和而沉淀析出。 其中乙醇用量相对于 l g阿戈美拉汀所需用量为 3 ~ 5ml , 水用量相对于 lml 乙醇所需用量为 8 ~ 10ml.实验研究发现， 当 乙醇用量相对于 l g阿戈美拉汀所需用量为 3 ~ 5ml时，阿戈美拉汀乙醇溶 液在室温下能形成饱和溶液； 当水用量相对于 lml 乙醇所需用量为 8 ~ 10ml时， 乙醇水混合溶液对阿戈美拉汀已经几乎没有溶解度。
本发明提供的阿戈美拉汀晶形 B制备方法采用乙醇溶解阿戈美拉汀， 水反滴析出晶体，相较于已知的阿戈美拉汀结晶方法， 收率大大提高， 达 98%以上， 且不需要特别的设备装置， 方法操作筒单易行， 工业生产的难 度和成本大大降低， 更适合于工业化生产。
本发明还提供一种阿戈美拉汀晶形 C, 化学结构式如式（ I )所示，
Figure imgf000011_0001
(I) 其通过以下 X射线粉末衍射图表征，应用 D/max-rA 转靶 X射线衍射 仪（铜对阴极）测定并以晶面间距 d、布拉格 2 Θ角、强度和相对强度（以 相对于最强射线的百分数表示）表示如下：
2 Θ角 （° ) d ( A ) 强度（％ )
实测值 实测值 实测值
7. 462 11 . 8368 0. 4
9. 258 9. 5445 0. 9
9. 665 9. 1433 2. 0
9. 862 8. 9614 1. 3
10. 857 8. 1421 7. 3
11. 200 7. 8936 8. 1
11. 901 7. 4306 23. 3
1 3. 8 37 6. 3945 2. 7
14. 580 6. 0704 1. 5
14. 957 5. 9183 3. 3
15. 379 5. 7568 2. 0
15. 846 5. 5884 1. 6
16. 8 35 5. 2620 0. 8
17. 561 5. 0461 21. 3
18. 381 4. 8228 9. 7
19. 579 4. 5304 50. 3
19. 802 4. 4798 100. 0
20. 597 4. 3086 12. 9 21. 024 4. 2222 1. 8
21. 263 4. 1752 3. 0
21. 858 4. 0629 12. 5
22. 503 3. 9479 11. 6
23. 079 3. 8506 9. 7
24. 018 3. 7021 4. 3
24. 640 3. 61 02 6. 3
25. 465 3. 4950 20. 6
26. 1 05 3. 41 07 1. 7
26. 382 3. 3755 1. 2
27. 081 3. 2900 5. 2
27. 298 3. 2643 6. 3
27. 800 3. 2065 2. 9
30. 160 2. 9608 4. 8
31. 265 2. 8586 4. 3
31. 600 2. 8290 6. 2
32. 002 2. 7945 6. 9
33. 763 2. 6526 2. 0
36. 846 2. 4374 0. 7
37. 338 2. 4064 0. 9
本发明还提供所述阿戈美拉汀晶形 c的制备方法，该方法将阿戈美拉 汀加热溶解于二正丙胺中， 冷却得到阿戈美拉汀晶形 c。
本发明提供的阿戈美拉汀晶形 c制备方法制备阿戈美拉汀晶形 C ,不 需要特别的设备装置，方法操作筒单易行，工业生产的难度和成本大大降 低， 适合于工业化生产。
将本发明提供的阿戈美拉汀晶形 c 的三个批次在加速试验条件下进 行测试， 即在温度（40 ± 2 ) °C、 相对湿度 ± 5 ) %条件下储存 0、 1、 2、 3、 6个月， 各批次中总的有关物质含量百分比测定结果如下表所示： 时间 （月） 第一批 第二批 第三批 0 0. 1 3 0. 11 0. 15
1 0. 1 3 0. 12 0. 15
2 0. 1 3 0. 12 0. 15
3 0. 1 3 0. 1 3 0. 17
6 0. 15 0. 1 3 0. 18 通过上表可以得知本发明制得的阿戈美拉汀晶形 C 在加速试验条件 下，总的有关物质含量随时间没有显著的变化，说明本发明制备得到的阿 戈美拉汀稳定性非常好， 这对于评价一个药物安全性方面是非常有利的。
本发明还提供包含治疗有效量的阿戈美拉汀晶形 c 与一种或多种药 用载体结合的药物组合物。
本发明制得的阿戈美拉汀晶形 c 的药物组合物适用于治疗严重性抑 郁、 季节性压抑紊乱、 睡眠障碍、 心血管疾病、 消化系统疾病、 失眠及由 于时差所导致的疲劳、 食欲紊乱、 精神分裂和肥胖症。 具体实施方式
本发明公开了抗抑郁药物阿戈美拉汀的制备方法、差示扫描热分析在
100 °C附近有单一吸热峰的阿戈美拉汀晶形 A的制备方法、 阿戈美拉汀晶 形 B及其制备方法、阿戈美拉汀晶形 c及其制备方法以及包含它的药物组 合物， 本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别 需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见 的， 它们都被视为包括在本发明。 本发明的产品、 方法及应用已经通过较 佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围 内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本 发明技术。 下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护 范围不限于此： 实施例 1 2- (1, 2, 3, 4-四氢 _1-羟基 _7-甲氧基茶- 1-基） 乙腈的制备方法： 向反应瓶中加入乙腈（ 7ml， 132匪 ol ) , THF (150ml) , 冷却到 - 78°C, 氮气保护下滴加 2.2N正丁基锂（60ml， 132mol) , 滴毕， - 78°C搅拌 0.5h, 滴加 7_甲氧基 - 1 -四氢萘酮（15.5g， 88匪 ol)/THF(50ml)溶液; 滴毕， -78 °C搅拌 lh, 饱和氯化铵水溶液（300ml)淬灭， 乙酸乙酯（200ml*2)提取水 层， 合并有机层， 无水 MgS04干燥， 过滤， 减压蒸去多余溶剂， 得棕黄色 油状液体 18.2g, 收率 95.2%。 实施例 2
2- (1, 2 -二氢 _1 -羟基 _7 -甲氧基萘 _1 -基） 乙腈的制备方法： 向反应瓶中加入（1-羟基- 7_甲氧基 -1, 2, 3, 4_四氢- 1_茶基） 乙腈 ( 12g, 55mmol ) ,二氯甲烷（250ml) , DDQ(15.5g, 66mmol)，室温搅拌 1.5h, 过滤， 10% NaOH水溶液（200ml*2)洗涤， 水洗（300ml*2) , 无水 MgS04干 燥， 过滤， 减压浓缩去除多余溶剂， 得棕红色油状液体 10.7g, 收率 90%。 实施例 3
(7-甲氧基 _1_茶基） 乙腈的制备方法：
向反应瓶中加入 （ （ 1-羟基 -7_甲氧基 _3, 4_二氢 -1-萘基） 乙腈 ( llg, 51mmol ) , 环己烷（110ml) , TsOH. H20 (0.2g， 1.06mmol)，加热回流 1.5h, 热过滤， 搅拌下 0°C冷却析晶， 得棕黄色至类白色固体粉末 8g, 收 率 80%。 。 实施例 4
N- [2- (7-甲氧基 -1-茶基）乙基]乙酰胺的制备方法：
向氢化釜中加入 （ 7_甲氧基 _1_萘基） 乙腈 （ 10g， 50匪 ol ) , THF (150ml) , 乙酐 （12g， HOmmol), Raney-Ni (2g) , 然后 40°C, 3MPa 下氢化 6小时， 过滤， 滤液活性炭脱色减压浓缩至油状液体。 实施例 5 N_[2_(7_甲氧基 _1_茶基）乙基]乙酰胺固体的制备
将依据实施例 4制备的 N_ [2- (7_甲氧基 _1_萘基）乙基]乙酰胺油状物 与 200ml异丙醚混合， 室温搅拌 1小时， 然后冷却至 0°C搅拌 2小时， 有 大量灰白色固体粉末析出， 过滤， 50°C真空干燥过夜得白色固体粉末 11. lg, HPLO 99.5% 实施例 6
N_[2_(7_甲氧基 _1_茶基）乙基]乙酰胺固体的制备
将依据实施例 4制备的 N_ [2- (7 οο_甲氧基 _1_萘基）乙基]乙酰胺油状物 与 300ml异丙醚混合， 室温搅拌 1小时， 然后冷却至 0°C搅拌 2小时， 有 大量灰白色固体粉末析出， 过滤， 50°C真空干燥过夜得白色固体粉末 11.3g, HPLO 99.8% 实施例 7: 阿戈美拉汀晶形 A制备
向反应瓶中加入 100g阿戈美拉汀、 300ml甲醇， 加热升温搅拌溶解。 将所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至 10 ~ 20°C ,緩慢緩慢滴加 2400ml饮 用水， 保持温度 10~20°C; 滴加完毕， 过滤析出的晶体， 真空干燥后得 到阿戈美拉汀 99. lg, 收率： 99.1%
所得产品经 D/max-rA转靶 X射线衍射仪（铜对阴极）测定并以晶面 间距 d、 布拉格 2Θ角、 强度和相对强度（以相对于最强射线的百分数表 示 )表示如下：
2Θ角 （° ) d (λ) 强度（％ )
实测值 实测值 实测值
9.641 9.1663 2.6
10.822 5.4
11.180 7.9075 8.5
11.878 7.4443 27.6
13.460 6.5730 2.1
13.800 6.4117 2.7 14. 557 6. 0798 1. 9
14. 919 5. 9331 4. 0
15. 358 5. 7646 2. 1
17. 541 5. 0519 26. 2
18. 360 4. 8283 20. 5
19. 761 4. 4890 100. 0
20. 559 4. 3165 11. 2
21. 001 4. 2267 6. 3
21. 240 4. 1796 6. 6
21. 801 4. 0734 15. 7
22. 559 3. 9381 14. 7
23. 058 3. 8539 12. 3
23. 979 3. 7081 5. 1
24. 620 3. 6129 8. 1
24. 881 3. 5756 3. 2
25. 439 3. 4985 15. 0
26. 081 3. 4138 2. 8
26. 362 3. 3780 2. 9
27. 080 3. 2900 8. 5
27. 739 3. 2134 3. 8
28. 919 3. 0849 2. 7
30. 139 2. 9627 5. 1
31. 581 2. 8307 9. 7
31. 961 2. 7979 7. 2
33. 059 2. 7074 2. 5
33. 380 2. 6821 2. 0 实施例 8 : 阿戈美拉汀晶形 A制备
向反应瓶中加入 100g阿戈美拉汀、 500ml甲醇， 加热升温搅拌溶解。 将所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至 10 ~ 20°C ,緩慢緩慢滴加 5000ml饮 用水， 保持温度 10~20°C; 滴加完毕， 过滤析出的晶体， 真空干燥后得 到阿戈美拉汀 98.7g, 收率： 98.7% 实施例 9: 阿戈美拉汀晶形 A制备
向反应瓶中加入 100g阿戈美拉汀、 400ml甲醇， 加热升温搅拌溶解。 将所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至 10 ~ 20°C ,緩慢緩慢滴加 3200ml饮 用水， 保持温度 10~20°C; 滴加完毕， 过滤析出的晶体， 真空干燥后得 到阿戈美拉汀 98.4g, 收率： 98.4% oo
实施例 10: 阿戈美拉汀晶形 A制备
向反应瓶中加入 100g阿戈美拉汀、 300ml甲醇， 加热升温搅拌溶解。 将所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至 10 ~ 20°C,緩慢滴加 3000ml饮用水， 保持温度 10~20°C; 滴加完毕， 过滤析出的晶体， 真空干燥后得到阿戈 美拉汀 99.3g, 收率： 99.3% 实施例 11: 阿戈美拉汀晶形 B制备
向反应瓶中加入 100g阿戈美拉汀、 300ml乙醇， 加热升温搅拌溶解。 将所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至室温， 緩慢滴加 2400ml饮用水； 滴 加完毕， 过滤析出的晶体， 真空干燥后得到阿戈美拉汀 98.7g, 收率： 98.7%
所得产品经 D/max-rA转靶 X射线衍射仪（铜对阴极）测定并以晶面 间距 d、 布拉格 2 Θ角、 强度和相对强度（以最强射线的百分数表示）表 示如下：
2Θ角 （° ) d ( λ ) 强度（％ )
实测值 实测值 实测值
9.259 9.5437 6.5
9.659 9.1489 2.0
10.539 7.3 /:/:/ O εΏί/-οοϊοίζ>1£ποίAV
Figure imgf000018_0001
27. 740 3. 2133 2. 6
30. 139 2. 9627 4. 8
31. 598 2. 8292 7. 5
31. 979 2. 7963 7. 8 实施例 12: 阿戈美拉汀晶形 B制备
向反应瓶中加入 100g阿戈美拉汀、 500ml乙醇， 加热升温搅拌溶解。 将所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至室温，緩慢緩慢滴加 5000ml饮用水； 滴加完毕， 过滤析出的晶体， 真空干燥后得到阿戈美拉汀 98. 5g, 收率： 98. 5%。 实施例 13: 阿戈美拉汀晶形 B制备
向反应瓶中加入 100g阿戈美拉汀、 400ml乙醇， 加热升温搅拌溶解。 将所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至室温，緩慢緩慢滴加 3200ml饮用水； 滴加完毕， 过滤析出的晶体， 真空干燥后得到阿戈美拉汀 98. 2g, 收率： 98. 2%。 实施例 14: 阿戈美拉汀晶形 B制备
向反应瓶中加入 100g阿戈美拉汀、 300ml乙醇， 加热升温搅拌溶解。 将所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至室温，緩慢緩慢滴加 3000ml饮用水； 滴加完毕， 过滤析出的晶体， 真空干燥后得到阿戈美拉汀 98. 8g, 收率： 98. 8%。 实施例 15 : 阿戈美拉汀晶形 C制备
向反应瓶中加入 100g阿戈美拉汀、 500ml二正丙胺， 加热升温搅拌 溶解； 緩慢冷却析晶， 过滤析出的晶体， 真空干燥后得到阿戈美拉汀晶形 C 88. 5g, 收率： 88. 5%。 所得产品经 D/max-rA转靶 X射线衍射仪（铜对阴极）测定并以晶面 间距 d、 布拉格 2 Θ角、 强度和相对强度（以最强射线的百分数表示）表 示如下：
2 Θ角 ( ° ) d ( A ) 强度（％ )
实测值 实测值 实测值
7. 462 11 . 8368 0. 4
9. 258 9. 5445 0. 9
9. 665 9. 1433 2. 0
9. 862 8. 9614 1. 3
10. 857 8. 1421 7. 3
11. 200 7. 8936 8. 1
11. 901 7. 4306 23. 3
1 3. 8 37 6. 3945 2. 7
14. 580 6. 0704 1. 5
14. 957 5. 9183 3. 3
15. 379 5. 7568 2. 0
15. 846 5. 5884 1. 6
16. 8 35 5. 2620 0. 8
17. 561 5. 0461 21. 3
18. 381 4. 8228 9. 7
19. 579 4. 5304 50. 3
19. 802 4. 4798 100. 0
20. 597 4. 3086 12. 9
21. 024 4. 2222 1. 8
21. 263 4. 1752 3. 0
21. 858 4. 0629 12. 5
22. 503 3. 9479 11. 6
23. 079 3. 8506 9. 7
24. 018 3. 7021 4. 3 24. 640 3. 61 02 6. 3
25. 465 3. 4950 20 . 6
26. 1 05 3. 41 07 1. 7
26. 382 3. 3755 1. 2
27. 081 3. 2900 5. 2
27. 298 3. 2643 6. 3
27. 800 3. 2065 2. 9
30. 160 2. 9608 4. 8
31. 265 2. 8586 4. 3
31. 600 2. 8290 6. 2
32. 002 2. 7945 6. 9
33. 763 2. 6526 2. 0
36. 846 2. 4374 0. 7
37. 338 2. 4064 0. 9 实施例 16 : 阿戈美拉汀晶形 C制备
向反应瓶中加入 100g阿戈美拉汀、 600ml二正丙胺， 加热升温搅拌 溶解； 緩慢冷却析晶， 过滤析出的晶体， 真空干燥后得到阿戈美拉汀晶形 C 86. 2g , 收率： 86. 2%。
Figure imgf000021_0001
制备方法： 将阿戈美拉汀晶形 C过 80目筛后与淀粉、 微晶纤维素混 匀， 加入淀粉浆制成软材， 用 14目筛制粒后， 70 ~ 80 °C干燥后于 12目整 粒， 加入硬脂酸镁混匀后压片。 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进 和润饰， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

权 利 要 求
1. 一种阿戈美拉汀的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤：
( 1 ) 以 7_甲氧基 _1 -四氢茶酮为起始原料， 以四氢呋喃为溶剂， 在 正丁基锂的作用下氰基化反应得到 2- ( 1, 2, 3, 4-四氢 -1-羟基 -7-甲氧 基萘- 1 -基） 乙腈；
( 2 )将步骤（ 1 )反应得到的 2_ ( 1, 2, 3, 4 -四氢 _1 -羟基 _7 -甲氧 基茶- 1 -基） 乙腈， 以二氯甲烷作为溶剂， 在 DDQ ( 2， 3_二氯- 5， 6_二氰基 对苯醌）的作用下， 芳构化脱氢制备得到 2- ( 1, 2-二氢 -1-羟基 -7-甲氧 基萘- 1 -基） 乙腈；
( 3 )将步骤（ 2 )得到的 2_ ( 1, 2 -二氢 _1 -羟基 _7 -甲氧基茶 _1 -基） 乙腈在 80-110°C下， 以环己烷为溶剂， 在对甲苯磺酸的作用下回流脱水 制备得到 （7-甲氧基 _1_茶基） 乙腈；
(4)将步骤（3)得到的 （7_甲氧基 -1-茶基） 乙腈在一定的有机溶 剂中， 在镍的作用下， 0.5-1幌 pa氢气压力下， 发生还原反应然后不带任 何分离步骤直接乙酰化的一锅法制备得到 N_[2_(7_甲氧基 _1_茶基）乙基: 乙酰胺；
( 5 )将步骤（ 4 )得到的 N- [2- (7-甲氧基 _1_茶基）乙基]乙酰胺油状 物， 以异丙醚为结晶溶剂制备 N_[2_(7_甲氧基 _1_茶基）乙基]乙酰胺结晶 固体。
2. 根据权利要求 1所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法， 其特 征在于步骤（1)所述的 7-甲氧基 -1 -四氢萘酮，正丁基锂的摩尔比为 1: 2~ 3; 其中优选为 1： 2.28。
3.根据权利要求 1所述的制备方法，步骤（ 1 )的反应温度为 -75 ~ -85 °C， 优选温度为- 78°C。
4.根据权利要求 1所述的制备方法， 步骤（ 3 )所述的 2_ ( 1, 2-二 氢 _1_羟基- 7_甲氧基萘- 1 -基） 乙腈和对甲苯磺酸摩尔比为 1: 0.05。
5.根据权利要求 1所述的制备方法， 步骤（ 4 )所述的溶剂为四氢呋 喃， 乙醇或甲醇。
6.根据权利要求 1所述的制备方法， 步骤（ 4 )所用的乙酰化试剂为 乙酐； 且（7-甲氧基 _1_茶基） 乙腈： 乙酐摩尔比优选为 1: 2.2; (7 -甲 氧基— 1—萘基） 乙腈（ g ) ： 镍（ g ) ： 溶剂 （ ml ) W: W: V优选为 5: 1: 75。
7.根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于步骤（5)使用的异丙 醚与 N- [2- (7-甲氧基 -1-茶基）乙基]乙酰胺的体积质量比以 ml/g 计为 20 ~ 30。
8.一种差示扫描热分析在 100°C附近有单一吸热峰的阿戈美拉汀晶 形 A的制备方法， 包括如下步骤：
(a)将阿戈美拉汀加热溶解于甲醇中；
(b)将阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至 10 ~20°C;
( c )控制温度 10 ~ 20°C向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水， 使阿戈美 拉汀结晶析出。
9. 根据权利要求 8所述的制备方法， 制备得到的阿戈美拉汀晶形 A 具有使用 D/max-rA 转靶 X射线衍射仪测定并以晶面间距 d、 布拉格 2 Θ 角、 强度和相对强度表示如下：
2Θ角 （ ° )实测值 d ( A)实测值 强度（％) 实测值
9.641 9. 1663 2.6
10. 822 8. 1687 5.4
11. 180 7. 9075 8.5
11. 878 7. 4443 27.6
13. 460 6. 5730 2.1
13. 800 6. 4117 2.7
14. 557 6. 0798 1.9
14. 919 5. 9331 4.0
15. 358 5. 7646 2.1
17. 541 5. 0519 26.2
18. 360 4. 8283 20.5
19. 761 4. 4890
20. 559 4. 3165 11.2
21. 001 4. 2267 6. 3
21. 240 4. 1796 6. 6
21. 801 4. 0734 15. 7
22. 559 3. 9381 14. 7
23. 058 3. 8539 12. 3
23. 979 3. 7081 5. 1
24. 620 3. 6129 8. 1
24. 881 3. 5756 3. 2
25. 439 3. 4985 15. 0
26. 081 3. 41 38 2. 8
26. 362 3. 3780 2. 9
27. 080 3. 2900 8. 5
27. 739 3. 21 34 3. 8
28. 919 3. 0849 2. 7
30. 1 39 2. 9627 5. 1
31. 581 2. 8307 9. 7
31. 961 2. 7979 7. 2
33. 059 2. 7074 2. 5
33. 380 2. 6821 2. 0
10.根据权利要求 8所述的制备方法，其中甲醇用量相对于 l g阿戈美 拉汀所需用量为 3 ~ 5ml
11. 根据权利要求 8所述的制备方法，其中水用量相对于 lml甲醇所 需用量为 8 ~ 10ml
12.—种阿戈美拉汀晶形 B ,其应用 D/max-rA转靶 X射线衍射仪测定 并以晶面间距 d、 布拉格 2 Θ角、 强度和相对强度表示如下：
2 Θ角 （° ) 实测值 d ( A )实测值 强度（％) 实测值
9. 259 9. 5437 6. 5
9. 659 9. 1489 2. 0
10. 539 7. 3 /:/:/ O εΏί/-οοϊοίζ>1£ποίAV
i ~ 1 oo oo i ~ 1 oo ο· ο· oo
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i ~ 1 i ~ 1 oo oo i ~ 1
i ~ 1 i ~ 1 i ~ 1 i ~ 1 i ~ 1 i ~ 1 i ~ 1 i ~ 1
27.740 3.2133 2.6
30. 139 2. 9627 4. 8
31. 598 2. 8292 7. 5
31. 979 2. 7963 7. 8
13.权利要求 12所述阿戈美拉汀晶形 B的制备方法，其特征在于，将 阿戈美拉汀溶解于乙醇中， 室温下再向阿戈美拉汀乙醇溶液中滴加水，使 阿戈美拉汀结晶析出。
14.根据权利要求 13所述的制备方法， 其中乙醇用量相对于 lg阿戈 美拉汀所需用量为 3~5ml。
15. 根据权利要求 13所述的制备方法， 其中水用量相对于 lml 乙醇 所需用量为 8 ~ 10ml
16. 一种阿戈美拉汀晶形 C, 其 X射线粉末衍射值以布拉格 2Θ角、 晶面间距 d和相对强度表示如下：
26角 （° ) 实测值 d ( A) 实测值 强度（％) 实测值
7. 462 11 .8368 0.4
9. 258 9. 5445 0.9
9. 665 9. 1433 2.0
9. 862 8. 9614 1.3
10 857 8. 1421 7.3
11 200 7. 8936 8.1
11 901 7. 4306 23.3
13 837 6. 3945 2.7
14 580 6. 0704 1.5
14 957 5. 9183 3.3
15 379 5. 7568 2.0
15 846 5. 5884 1.6
16 835 5. 2620 0.8
17 561 5. 0461 21.3
18 381 4. 8228 9.7
19. 579 4. 5304 50. 3
19. 802 4. 4798 100. 0
20. 597 4. 3086 12. 9
21. 024 4. 2222 1. 8
21. 263 4. 1752 3. 0
21. 858 4. 0629 12. 5
22. 503 3. 9479 11. 6
23. 079 3. 8506 9. 7
24. 018 3. 7021 4. 3
24. 640 3. 61 02 6. 3
25. 465 3. 4950 20. 6
26. 1 05 3. 41 07 1. 7
26. 382 3. 3755 1. 2
27. 081 3. 2900 5. 2
27. 298 3. 2643 6. 3
27. 800 3. 2065 2. 9
30. 160 2. 9608 4. 8
31. 265 2. 8586 4. 3
31. 600 2. 8290 6. 2
32. 002 2. 7945 6. 9
33. 763 2. 6526 2. 0
36. 846 2. 4374 0. 7
37. 338 2. 4064 0. 9
17、 权利要求 16所述阿戈美拉汀晶形 C的制备方法， 其特征在于， 将阿戈美拉汀加热溶解于二正丙胺中， 冷却得到阿戈美拉汀晶形 C。
18、 一种药物组合物， 包含有效量的权利要求 16所述的阿戈美拉汀 晶形 C和一种或多种药物载体。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011154140A2 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gador S.A. New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide and new crystalline form
EP2556824A1 (fr) 2011-08-10 2013-02-13 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
CZ303787B6 (cs) * 2011-01-21 2013-05-02 Zentiva, K.S. Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice
WO2013120463A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Zentiva, K.S. A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine
EP2703383A1 (en) 2012-08-27 2014-03-05 Procos S.p.A. Process for the preparation of agomelatine
EP2743255A1 (en) 2012-12-17 2014-06-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Cocrystal of agomelatine with phosphoric acid
JP2014516921A (ja) * 2011-03-23 2014-07-17 上海医薬工業研究院 混晶アゴメラチン（ｖｉｉｉ型）、その調製方法及び使用、並びにこれを含有する医薬組成物
WO2014122405A1 (fr) 2013-02-08 2014-08-14 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique solide pour l'administration buccale d'agomélatine
WO2015021949A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Zentiva, K.S. A thermodynamically stable solid solution of agomelatine for use in a pharmaceutical formulation
WO2015124496A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous agomelatine
EP3075724A1 (en) 2015-03-31 2016-10-05 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Solid form of agomelatine

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225442A (en) * 1990-02-27 1993-07-06 Adir Et Compagnie Compounds having a naphthalene structure
CN1680284A (zh) * 2004-02-13 2005-10-12 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物
CN1907958A (zh) * 2005-08-03 2007-02-07 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新晶形ⅴ、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN1907959A (zh) * 2005-08-03 2007-02-07 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新晶形ⅲ、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN1907957A (zh) * 2005-08-03 2007-02-07 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新晶形ⅳ、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN101429134A (zh) * 2007-11-09 2009-05-13 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新晶形vi、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN101585779A (zh) * 2009-03-10 2009-11-25 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的新晶型ⅵ及其制备方法和应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225442A (en) * 1990-02-27 1993-07-06 Adir Et Compagnie Compounds having a naphthalene structure
CN1680284A (zh) * 2004-02-13 2005-10-12 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物
CN1907958A (zh) * 2005-08-03 2007-02-07 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新晶形ⅴ、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN1907959A (zh) * 2005-08-03 2007-02-07 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新晶形ⅲ、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN1907957A (zh) * 2005-08-03 2007-02-07 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新晶形ⅳ、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN101429134A (zh) * 2007-11-09 2009-05-13 瑟维尔实验室 阿戈美拉汀的新晶形vi、它的制备方法和包含它的药物组合物
CN101585779A (zh) * 2009-03-10 2009-11-25 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的新晶型ⅵ及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHU, GUOHUA ET AL.: "synthesis of naphthalenic melatonin receptor ligands", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 31, no. 4, 2001, pages 621 - 629 *
TANG, JIA DENG ET AL.: "synthesis of agomelatine", CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICALS, vol. 39, no. 3, 2008, pages 161 - 162 *
TINANT, B. ET AL.: "N-[2-(7-methoxyl-1-naphthyl)ethyl]acetamide, a potent melatonin analog", ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION C, vol. C50, 1994, pages 907 - 910 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011154140A2 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gador S.A. New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide and new crystalline form
CZ303787B6 (cs) * 2011-01-21 2013-05-02 Zentiva, K.S. Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice
JP2014516921A (ja) * 2011-03-23 2014-07-17 上海医薬工業研究院 混晶アゴメラチン（ｖｉｉｉ型）、その調製方法及び使用、並びにこれを含有する医薬組成物
EP2556824A1 (fr) 2011-08-10 2013-02-13 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
WO2013021139A1 (fr) 2011-08-10 2013-02-14 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
WO2013120463A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Zentiva, K.S. A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine
EP2703383A1 (en) 2012-08-27 2014-03-05 Procos S.p.A. Process for the preparation of agomelatine
EP2743255A1 (en) 2012-12-17 2014-06-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Cocrystal of agomelatine with phosphoric acid
WO2014122405A1 (fr) 2013-02-08 2014-08-14 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique solide pour l'administration buccale d'agomélatine
WO2015021949A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Zentiva, K.S. A thermodynamically stable solid solution of agomelatine for use in a pharmaceutical formulation
WO2015124496A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous agomelatine
EP3075724A1 (en) 2015-03-31 2016-10-05 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Solid form of agomelatine

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