CZ303787B6 - Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice - Google Patents
Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303787B6 CZ303787B6 CZ20110032A CZ201132A CZ303787B6 CZ 303787 B6 CZ303787 B6 CZ 303787B6 CZ 20110032 A CZ20110032 A CZ 20110032A CZ 201132 A CZ201132 A CZ 201132A CZ 303787 B6 CZ303787 B6 CZ 303787B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aliphatic
- agomelatine
- carbon atoms
- solvent
- ethers
- Prior art date
Links
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 101
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims abstract description 96
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 28
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethoxyethane Chemical compound CC(O)=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- DHNCFAWJNPJGHS-UHFFFAOYSA-J [C+4].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O Chemical class [C+4].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O DHNCFAWJNPJGHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZCQKMKXZCZKOU-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;heptane Chemical compound CC#N.CCCCCCC OZCQKMKXZCZKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- BTGRAWJCKBQKAO-UHFFFAOYSA-N adiponitrile Chemical compound N#CCCCCC#N BTGRAWJCKBQKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- MSKZUSKIQNZGEZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.C1CCCCC1 MSKZUSKIQNZGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FDOMEEULKNYULF-UHFFFAOYSA-N heptane;methanol Chemical compound OC.CCCCCCC FDOMEEULKNYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFPKOQFZFXZNS-UHFFFAOYSA-N hexane;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CCCCCC XXFPKOQFZFXZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002484 serotonin 2C antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- IAHFWCOBPZCAEA-UHFFFAOYSA-N succinonitrile Chemical compound N#CCCC#N IAHFWCOBPZCAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012855 volatile organic compound Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy agomelatinu vzorce I v krystalické forme I charakterizované reflexemi RTG práskového záznamu v pozicích 11,92; 17,59; 18,41; 19,59; 19,82; 20,61; 21,86; 23,11 a 25,49.+-.0,2.degree. 2.theta. pri pouzitém zárení Cu.KAPA..alfa..lambda. = 0,1542 nm tj.1,542 A, pricemz se agomelatin rozpustí v prvním rozpoustedle vybraném ze skupiny skládající se z aromatických uhlovodíku C.sub.6.n.-C.sub.10.n. a jejich smesí; alifatických nebo cyklických esteru C.sub.3.n.-C.sub.10.n.; alifatických, alicyklických a alifaticko-aromatických ketonu C.sub.3.n.-C.sub.9.n.; alifatických alkoholu C.sub.1.n.-C.sub.5.n.; cyklických C.sub.3.n.-C.sub.6.n. étheru a acetalu; alifatických a cykloalifatických C.sub.3.n.-C.sub.10.n. éther-alkoholu a jejich methyl- nebo ethyletheru a acetátu; polyethylenglykolu s relativní molekulovou hmotností do 6 000; C.sub.2.n.-C.sub.7.n. halogenderivátu s jedním az tremi atomy halogenu; C.sub.2.n.-C.sub.7.n. nitrilu; C.sub.1.n.-C.sub.6.n. nitrolátek; peti nebo sesticlenných heterocyklu s jedním nebo dvema heteroatomy, z nichz alespon jeden je dusík a druhý heteroatom muze být atom dusíku, kyslíku nebo síry a C.sub.1.n.-C.sub.5.n. alifatických a cyklických amidu kyselin, sulfoxidu a sulfonu a pripravený roztok se smísí s druhým rozpoustedlem vybraným ze skupiny skládající se z C.sub.3.n.-C.sub.25.n. kapalných alifatických a alicyklických uhlovodíku a jejich smesí a C.sub.4.n.-C.sub.10.n. alifatických étheru s jedním atomem kyslíku, pricemz první a druhé rozpoustedlo jsou spolu navzájem mísitelné v libovolném pomeru.
Description
Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice
Oblast techniky
Vynález se týká metastabilních krystalových forem agomelatinu, způsobů jejich přípravy, polymorfně a chemicky stálé farmaceutické kompozice obsahující agomelatin v jedné nebo více metastabilních formách a farmaceutického přípravku obsahujícího tuto kompozici.
Dosavadní stav techniky
Agomelatin, N-[2-(7-methoxy-l-naftyl)ethyl]acetamid reprezentovaný chemickým vzorcem I,
O (I) má cenné farmakologické vlastnosti, Agomelatin je první melatonergický antidepresant. Je to agonista MT2 a MT| receptorů a 5-HT2c antagonista.
Příprava agomelatinu ajeho použití byly popsány v EP 447 285.
U agomelatinu je známo několik polymorfních forem. Krystalová struktura jedné z polymorfních forem agomelatinu, později označována jako polymorf I, byla popsána v Acta Cryst., C: Crystal Struct. Commun. 50, 907 (1994) bez uvedení způsobu, jakým byl studovaný monokrystal připraven. Nelze vyloučit, že získání jediného krystalu polymorfně čisté formy I bylo ojedinělým výsledkem, jenž se autorům citované publikace později již nepodařilo zreprodukovat. Podle našich znalostí dosud žádný postup přípravy agomelatinu ve formě I nebyl ani jinými autory zveřejněn.
Difraktogramem získaným obvyklejší metodou rentgenové (RTG) práškové difrakce (XRPD) je v literatuře popsán polymorf II, uvedený například v EP 1 564 202. Polymorf lil je popsán v US 2006/27076, polymorf II, uvedený například v EP 1 564 202. Polymorf III je popsán v US 2006/270876, polymorf II, uvedený například v EP 1 564 202. Polymorf III je popsán v US 2006/270876, polymorf IV v US 2006/270875, polymorf V v US2006/270877 a polymorf VI v US 2009/069434.
Je známo, že termodynamicky méně stálé (metastabilní) polymorfý mohou v případě, že se je podaří reprodukovatelně získávat v čisté podobě, za podmínek používání nepodléhající změně v jiné stálejší formy, být z hlediska svých vlastností pro určitou technickou aplikaci výhodnější nežli nejstabilnější forma. Patrně nejznámějším příkladem je diamant, který je termodynamicky méně stálou formou uhlíku než mnohem dostupnější grafit.
Při přípravě pevných lékových forem může být metastabilní polymorf výhodnější než termodynamicky stálá forma například v případech, kdy stálá forma jeví nižší rozpustnost, než jaká je pro dané použití potřebná. Metastabilní formy většinou nabízejí vyšší rozpustnost i rychlost rozpouštění, ale zároveň u nich často bývá mnohem obtížnější nežli u termodynamicky stálé formy splnit náročné požadavky, kladené ohledně jejich čistoty a stability obecně na všechny účinné látky pro farmaceutické použití.
- 1 CZ 303787 B6
Podle zásad správné výrobní praxe, jejichž dodržování kontrolují úřady rozhodující v jednotlivých státech o schválení léčivých přípravků pro humánní nebo veterinární použití, je totiž nezbytné nejen reprodukovatelně a spolehlivě získávat účinnou látku ve specifikované chemické čistotě při její výrobě, ale také udržet jak tuto specifikovanou čistotu, tak i stálé polymorfní složení účinné látky během celé doby použitelnosti jakéhokoliv farmaceutického přípravku tuto substanci obsahujícího. Vývoj léčivých přípravků obsahujících účinnou substanci v metastabilní krystalové modifikaci tak ve srovnání s vývojem přípravku založeného na stálé formě nese s sebou zvýšené riziko neúspěchu spojené s hrozbou polymorfní nestability účinné látky, to jest přeměny metastabilní modifikace vjinou, stálejší pevnou formou, což by mělo za následek například nereprodukovatelnou biodostupnost účinné látky. Navíc se velmi často při stabilitních testech metastabilní pevná forma ukazuje i jako chemicky méně stálá ve srovnání s nejstálejší krystalickou modifikací. Takovéto chování bývá pozorováno zvláště u amorfních modifikací.
U agomelatinu dosud nebyla popsána stálá pevná kompozice obsahující jinou krystalovou formu než formu II.
V případě agomelatinu také nebylo dosud popsáno, zda kromě formy II lze některou další získat v dostatečně stálé podobně pro farmaceutické použití. Autorům vynálezu, jenž je předmětem této přihlášky, se podařilo problém získání stálé kompozice obsahující metastabilní formu agomelatinu rozřešit formulací této kompozice za použití formy I získané novým způsobem, případně využitím nového postupu přípravy kompozice agomelatinu za vzniku nových krystalových forem agomelatinu.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého řešení je způsob přípravy agomelatinu vzorce I
O) v krystalické formě I charakterizované reflexemi RTG práškového záznamu v pozicích 11,92; 17,59; 18,41; 19,59; 19,82; 20,61; 21,86; 23,11 a 25,49 ± 0,2° 20 při použitém záření CuKa λ= 0,1542 nm, tj. 1,542 Á, přičemž se agomelatin rozpustí v prvním rozpouštědle vybraném ze skupiny skládající se z aromatických uhlovodíků C6-Cio ajejich směsí; alifatických nebo cyklických esterů C3-C|0; alifatických, alicyklických a alifaticko-aromatických ketonů C3-C9; alifatických alkoholů C,-C5; cyklických C3-C6 etherů a acetalů; alifatických a cykloalifatických C3-C10 ether-alkoholů ajejich methyl nebo ethyletherů a acetátů; polyethylenglykolu s relativní molekulovou hmotností do 6000; C2-C7 halogenderivátů sjedním až třemi atomy halogenu; C2-C7 nitrilů; Ci-C6 nitrolátek; pěti nebo šestičlenných heterocyklů sjedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž alespoň jeden je dusík a druhý heteroatom může být atom dusíku, kyslíku nebo síry a CiC5 alifatických a cyklických amidů kyselin, sulfoxidů a sulfonů a připravený roztok se smísí s druhým rozpouštědlem vybraným ze skupiny skládající se, C3-C25 kapalných alifatických a alicyklických uhlovodíků ajejich směsí a C4-C10 alifatických etherů sjedním atomem kyslíku, přičemž první a druhé rozpouštědlo jsou spolu navzájem mísitelné v libovolném poměru.
Roztok agomelatinu v prvním rozpouštědle o teplotě nad 60 °C je přidáván do druhého rozpouštědla takovým způsobem, aby teplota takto vzniklé krystalizační směsi během krystalizace nepře-2 CZ 303787 B6 sáhla 25 °C, výhodně, že teplota krystalizační směsi během krystalizace nepřesáhne 5 °C a druhé rozpouštědlo je ve formě heterogenní směsi obsahující krystaly srážedla v rovnováze s kapalnou fází.
To znamená, že nárokovaným způsobem lze získat polymorfně stálou pevnou farmaceutickou kompozici agomelatinu obsahující metastabilní pevnou formu agomeltinu, případně obsahující směs více takovýchto metastabilních forem a farmaceutický prostředek obsahující farmaceutickou kompozici. Polymorfně stálou kompozicí nebo lékovou formou se myslí taková kompozice nebo léková forma, v níž během doby použitelnosti nedochází ke změně polymorfního složení, tedy k přeměně agomelatinu v jiné polymorfní formy než jaké byly přítomny při propuštění léčiva k prodeji, případně ke změně kvantitativního zastoupení jednotlivých pevných forem. Krystalové formy agomelatinu JR, JR2, JR3 a JR4 a způsob přípravy polymorfně stálých metastabilních krystalových forem agomelatinu, zejména krystalové formy I agomelatinu charakterizované typickými reflexemi v práškovém rentgenogramu uvedenými v tabulce 1.
Tabulka 1: typické reflexe RTG práškového záznamu polymorfu 1 agomelatinu podle vynálezu
| pozice [°20] | mezirovinná vzdálenost [nm] | relativní intenzita [%] |
| 11,92 | 0,7420 | 52,2 |
| 17,59 | 0,5038 | 39,1 |
| 18,41 | 0,4816 | 27,2 |
| 19,59 | 0,4529 | 90,2 |
| 19,82 | 0,4477 | 100,0 |
| 20,61 | 0,4306 | 22,5 |
| 21,86 | 0,4063 | 28,4 |
| 23,11 | 0,3846 | 25,5 |
| 25,49 | 0,3492 | 30,4 |
Podrobný popis vynálezu
Při zkoumání možností, jak získat polymorfně stálou farmaceutickou kompozici agomelatinu, v níž by tato látka byla obsažena v metastabilní pevné formě, zaměřili autoři tohoto vynálezu svou pozornost nejprve na získání polymorfně čisté krystalové formy I agomelatinu. Přitom se záhy ukázalo, že stabilní krystalová forma II agomelatinu krystalizuje z roztoků agomelatinu velmi snadno, takže obvyklými způsoby získávání pevných látek v krystalické podobě, například pozvolným chlazením míchaného nasyceného roztoku agomelatinu v organickém rozpouštědle, získáme formu II. Velmi rychlým zchlazením roztoků agomelatinu v organických rozpouštědlech jejich nástřikem na suchý led nebo do kapalného dusíku nebo velmi rychlým odpařením roztoku agomelatinu v rozprašovací sušárně se sice podařilo získat formu I, ale ve směsi s dalšími polymorfními modifikacemi agomelatinu.
Přesto se nakonec podařilo nalézt dvě cesty, jak zabránit krystalizací jiných forem agomelatinu a dosáhnout reprodukovatelně tvorby čistého polymorfu I. První z nich je pomalé chlazení horkého nasyceného roztoku agomelatinu ve vhodném rozpouštědle, při němž je vyloučeno míchání, případně i přítomnost jiných otřesů a vibrací celého krystalizačního zařízení. Horkým roztokem se myslí roztok s teplotou nejméně 60 °C. Krystalizace formy I ze získaného přesyceného roztoku nastane spontánně nebo naočkováním formou I po vychlazení roztoku. Vhodná rozpouštědla pro tuto variantu provedení vynálezu jsou aromatické uhlovodíky se šesti až deseti uhlíky ajejich směsi, např. toluen, ethylbenzen, kumen, tetralin nebo xyleny. Zvláště výhodným rozpouštědlem
-3 CZ 303787 B6 pro tuto variantu je toluen. Výhodným způsobem pomalého chlazení je samovolné chladnutí horkého roztoku.
Druhou variantou provedení způsobu podle vynálezu je velmi rychlé snížení rozpustnosti agomelatinu, vyvolané rychlým snížením teploty roztoku agomelatinu v prvním rozpouštědle, provázeným dalším snížením rozpustnosti agomelatinu vlivem míšení prvního rozpouštědla s horším rozpouštědlem čili „srážedlem“. Prvním rozpouštědlem agomelatinu je míněno takové rozpouštědlo, v němž lze při teplotách nad 50 °C dosáhnout rozpustnosti agomelatinu alespoň 1 kg na 10 1 rozpouštědla, horším rozpouštědlem je míněno rozpouštědlo, v němž je rozpustnost agomelatinu při teplotách nižších než 30 °C menší než 1 kg na 100 1 rozpouštědla.
Příkladem prvních rozpouštědel agomelatinu vhodných pro tuto variantu způsobu podle vynálezu jsou aromatické uhlovodíky se šesti až deseti uhlíky nebo jejich směsi, např. toluen, ethylbenzen, kumen, tetralin nebo xyleny; alifatické nebo cyklické estery se třemi až sedmi uhlíky, např. methylacetát, ethylacetát, propylacetát, isopropylacetát, butylacetát, ethylpropionát, γ-butyrolakton, δ-valerolakton, ethylenkarbonát nebo propylenkarbonát; alifatické, alicyklické nebo alifaticko-aromatické ketony s třemi až devíti uhlíky, např. aceton, butanon, methylisobutylketon, cyklohexanon nebo acetofenon; alifatické jedno- až pětiuhlíkaté alkoholy, například methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-l-propanol, 2methyl-2-propanol nebo amylalkoholy; cyklické tří až šestiuhlíkaté éthery nebo acetály jako tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxolan nebo dioxan; alifatické nebo cykloalifatické C3-C10 éther-alkoholy jako 2-methoxyethanol, diethylenglykol, triethylenglykol nebo tetrahydrofurfurylalkohol ajejich methyl- nebo ethylethery a acetáty; polyethylenglykol s relativní molekulovou hmotností do 6000, halogenderiváty se dvěma až sedmi uhlíky a jedním až třemi atomy halogenu jako 1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan nebo chlorbenzen; dvou až sedmiuhlíkaté nitrily jako acetonitril, propionitril, butyronitril, adipodinitril, sukcinodinitril nebo benzonitril; jedno až šestiuhlíkaté nitrolátky jako nitromethan, nitroethan, nitropropan nebo nitrobenzen; pěti nebo šestičlenné heterocykly sjedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž alespoň jeden je dusík a druhý heteroatom může být atom dusíku, kyslíku nebo síry, jako jsou pyridin a pyridinové báze, morfolin, N-methylmorfolin nebo Ν,Ν-dimethylpropylenurea (DMPU) a dipolární aprotická rozpouštědla jako jsou alifatické nebo cyklické jedno až pětiuhlíkové amidy kyselin, sulfoxidy a sulfony, například dimethylsulfoxid, dimethylsulfon, sulfolan, tetramethylmočovina, formamid, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo N-methylpyrrolidon.
Příklady druhých rozpouštědel („srážedel“) agomelatinu jsou voda, C3-C25 kapalné alifatické a alicyklické uhlovodíky a jejich směsi jako například pentan, hexan, heptan, cyklohexan, methylcyklohexan, dekalin, benzín či petrolether, C4-C10 alifatické éthery sjedním atomem kyslíku jako diethyléther, methyl-tert-butyléther (MTBE), diisopropyléther nebo dibutyléther. Při druhé variantě postupu přípravy polymorfně čisté formy I podle vynálezu je zapotřebí, aby první a druhé rozpouštědlo spolu při výsledné teplotě krystalizace tvořily homogenní směs alespoň při takovém poměru množství obou složek, v němž jsou při provedení způsobu přípravy polymorfu I podle vynálezu použity. Je-li jako prvního rozpouštědla použito polárního rozpouštědla v širokém rozmezí složení mísitelného s vodou, například nižšího alifatického alkoholu, éther-alkoholu nebo ketonu, je možné jako srážedla použít s výhodou vody. Naopak při použití aromatického uhlovodíku k rozpuštění agomelatinu je k dosažení dostatečně rychlého snížení rozpustnosti vedoucího k tvorbě polymorfně čisté formy 1 výhodné použít srážedlo vybrané ze skupiny tvořené alifatickými a alicyklickými uhlovodíky ajejich směsmi nebo ze skupiny tvořené alifatickými éthery, případně směsné srážedlo tvořené směsí dvou srážedel vybraných ztěchto skupin. Výhodné je, pokud roztok agomelatinu v prvním rozpouštědle je připraven při teplotě přesahující 60 °C a s touto teplotou nastřikován do srážedla takovým způsobem, aby teplota krystalizační směsi během srážení nikdy nepřesáhla 25 °C, zvláště výhodně pak takovým způsobem, aby teplota při krystalizací nepřesáhla 5 °C. Vhodný režim krystalizace přitom může být nastaven a řízen množstvím a teplotou předchlazení srážedla, intenzitou chlazení a míchání během krystalizace i koncentrací, teplotou a rychlostí přidávání roztoku agomelatinu.
-4CZ 303787 B6
Při použití dvojic rozpouštědlo - srážedlo s natolik rozdílnou polaritou, že obě rozpouštědla nejsou mísitelná v libovolném poměru, jako jsou například dvojice methanol - heptan, dimethylsulfoxid - hexan, acetonitril - heptan, dimethylformamid -cyklohexan, byly i při poměru obou složek dvojice, který sám o sobě (bez další rozpuštěné složky jako je agomelatin) poskytuje ve výsledku homogenní směs, pozorovaný krystalizace, kdy místo formy 1 vznikla nová metastabilní forma JR4. Při provedení způsobu podle vynálezu přispívá k tvorbě jiných metastabilních forem agomelatinu, než je forma I, též snižování rozdílu teplot srážecího a sráženého roztoku. Pro přípravu polymorfně čisté formy 1 tak může být výhodné použít srážedla vychlazeného až k teplotě tuhnutí nebo dokonce podchlazeného pod teplotu tuhnutí, případně ve formě heterogenní směsi obsahující krystaly srážedla v rovnováze s kapalnou fází. Zejména v případě, že je jako srážedla použito vody, představuje použití směsi vody a ledu výhodný způsob provedení pro přípravu polymorfně čisté formy 1. Zvláště výhodné provedení pak při tomto způsobu představuje použití jemně drceného ledu nebo ledu uměle připraveného v jemně krystalické podobě.
Měřením rentgenové práškové difřakce vzorků agomelatinu formy I získaného oběma variantami způsobu podle vynálezu byla získána data uvedená výše v tabulce 1.
Porovnáním RTG práškových záznamů vzorků agomelatinu formy I s práškovým záznamem vypočtených z dat v Acta Cryst., C: Crystal Struct. Commun. 50, 907 (1994) bylo prokázáno, že způsob přípravy podle vynálezu poskytuje agomelatin ve stejné krystalové formě jako je forma popsaná ve výše uvedené publikaci.
Při následujícím studiu vlastností připravených vzorků polymorfně čistého agomelatinu v krystalové formě I bylo shledáno, že rychlost přeměny ve stálou modifikaci II velmi záleží jak na způsobu, jímž byl vzorek připraven, tak na podmínkách, jimž je pak vystaven.
Bylo například zjištěno, že při několikahodinovém zahřívání suchého vzorku vznikne měřitelné množství formy II v čisté formě I již při teplotách nad 60 °C a při přechovávání formy I ve vlhkém stavu byl vznik měřitelného množství formy II pozorován i při teplotách kolem dvaceti stupňů Celsia. Například mícháním krystalů formy I ve vodě vzniklo několik procent formy II již během několika hodin. Bylo zjištěno, že rychlost přeměny formy I ve formu II ovlivňuje nejen kontakt krystalů s rozpouštědlem v kapalném stavu, ale v případě vody i zbytková vlhkost okludovaná v připravené krystalické látce. Ve vzorku polymorfně čisté formy I se zbytkovou vlhkostí 0,42 % hmotnostních, přechovávaném v uzavřené nádobě při laboratorní teplotě, bylo po dvou měsících nalezeno více než 5 % formy II, zatímco při vlhkosti pod 0,1 % hmotnostních nebyla ani po čtyřech měsících skladování forma II detekována. Lze tedy konstatovat, že krystalizace formy I prosté stop formy II musí probíhat při teplotách pod 60 °C, podle konkrétního způsobu provedení však může být nutno provádět navazující operace nebo celý způsob při teplotách nižších, aby byla zajištěna dlouhodobá polymorfní stabilita.
Pokud jde o chemickou čistotu připravených vzorků agomelatinu v krystalové modifikaci I, i ta výrazně závisí na zvolené variantě způsobu krystalizace. Bylo zjištěno, že krystalizace z rozpouštědel, která umožňují buď první variantu provedení pomalým chlazením horkého roztoku (aromatické uhlovodíky), nebo druhou variantu v podobě rychlého míšení roztoku agomelatinu v prvním rozpouštědle s málo polárním srážedlem (příklady prvních rozpouštědel a málo polárních srážedel uvedeny výše, s výhodou v podobě nástřiku horkého roztoku agomelatinu do vychlazeného srážedla, poskytuje produkt vysoké chemické čistoty měřené metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), který však i po dlouhodobém sušení ve vakuu za teplot do 60 °C stále obsahoval tak vysoká množství použitých organických rozpouštědel, že nevyhovoval limitům stanoveným Mezinárodní konferencí pro harmonizaci (ICH) nebo jednotlivými lékopisy pro obsah těkavých organických látek v účinných léčivých látkách. Tento způsob krystalizace formy I agomelatinu tedy může sloužit jako výhodný způsob čištění agomelatinu od organických nečistot stanovitelných metodou HPLC, obecně však není vhodný jako finální krok výroby farmaceuticky účinné substance určené pro použití k výrobě léčivých přípravků.
-5 CZ 303787 B6
Naproti tomu varianta postupu podle vynálezu využívající krystalizace formy I agomelatinu rychlým smísením roztoku agomelatinu v prvním rozpouštědle s vodou se obecně ukázala jako méně účinná ke snižování obsahu organických nečistot. Zato tato varianta poskytuje po vysušení běžnými způsoby při teplotách pod 60 0 agomelatin s nízkým obsahem zbytkových rozpouštědel, plně vyhovujícím předpisům ICH. Tuto variantu krystalizace lze zvláště výhodně použít jako finální čisticí krok, poskytující případně v kombinaci s předcházející krystalizací formy 1 z nevodného prostředí agomelatin v krystalické formě I, splňující všechny výše zmíněné požadavky kladené na účinnou léčivou látku.
Přitom se překvapivě ukázalo, že přes přítomnost vody v krystal izačním prostředí lze běžným postupem sušení při teplotách pod 60 °C i u produktu získaného krystalizací z vodných směsí získat polymorfně čistou formu 1, a že pokud je tento produkt vysušen až na obsah vody nižší než 0,1 % hmotnostních, zůstává i dlouhodobě polymorfně stabilní.
Agomelatin v dlouhodobě polymorfně stabilní formě 1 získané postupem podle vynálezu byl následně použit k přípravě farmaceutických kompozic, jež byly testovány na polymorfní a chemickou stabilitu. Kromě toho byly též zkoumány i další možnosti přípravy kompozic obsahujících metastabilní pevné formy agomelatinu a jejich stabilita testována souběžně s kompozicemi založenými na čisté formě 1. Přitom bylo překvapivě zjištěno, že polymorfně stabilní kompozice obsahující metastabilní formy agomelatinu lze připravit i na základě některých dalších, nových metastabilních forem agomelatinu nebo jejich směsí s formou 1.
Při krystalizačních pokusech s agomelatinem se podařilo získat a charakterizovat několik nových metastabilních forem agomelatinu. Formu JR1, charakteristickou typickými XRPD reflexemi uvedenými v tabulce 2, se podařilo získat přetavením agomelatinu ve vroucí vodě a pomalým chlazením vzniklé emulze. Při rychlém chlazení vznikla obdobným způsobem forma JR2. Forma JR3 byla získána krystalizací z vodné octové kyseliny, zatímco krystalizací z bezvodé octové kyseliny vznikla směs formy I a JR1.
Tabulka 2: typické reflexe RTG práškového záznamu formy JR1 agomelatinu
| pozice [°2Θ] | mezirovinná vzdálenost [nm] | relativní intenzita [%1 |
| 10,71 | 0,8256 | 15,5 |
| 13,49 | 0,6557 | 3,5 |
| 1631 | 0,5430 | 7,5 |
| 17,45 | 0,5078 | 4,7 |
| 18,00 | 0,4925 | 100,0 |
| 19,53 | 0,4542 | 10,0 |
| 20,27 | 0,4377 | 8,0 |
| 23,52 | 0,3779 | 23,0 |
| 25,09 | 0,3547 | 22,7 |
| 26,28 | 0,3388 | 10,4 |
| 29,74 | 0,3002 | 6,1 |
| 30,61 | 0,2918 | 3,6 |
| 34,60 | 0,2590 | 2,4 |
Kompozice podle vynálezu založenou na metastabilní krystalové formě agomelatinu lze připravit způsoby, které omezují nebo vylučují používání rozpouštědel a teplot zpracovávaného materiálu nad 60 °c. Vhodnými způsoby jsou přímé komprese a postupy využívající suché granulace, napří-6CZ 303787 B6 klad kompaktace. Přímou kompresí se rozumí způsob výroby, kdy je agomelatin připravený v polymorfně metastabilní krystalové formě nebo jako polymorfně směs metastabilních krystalových forem homogenizován s nejméně jedním pevným excipientem v jednom či několika výrobních krocích a vzniklá směs je použita na výrobu tablet. Kompaktací se rozumí způsob výroby, kdy je agomelatin připravený v polymorfně metastabilní krystalové formě nebo jako polymorfní směs metastabilních krystalových forem homogenizován s nejméně jedním pevným excipientem v jednom či několika výrobních krocích a následně se působením tlaku v kompaktoru vylisuje pás kompaktní hmoty, který se pak rozemele na sítovacím zařízení na definovanou velikost částic podle velikosti ok síta. Vzniklý granulát se může použít na výrobu pevných lékových forem, například tablet, kapslí nebo sáčků, buď přímo, nebo po přimíchání jednoho či více excipientů. Preferovanou lékovou formou jsou tablety.
Kompozici založenou na polymorfně stabilní směsi metastabilních krystalových forem agomelatinu lze připravit také tak, že směs metastabilních krystalových forem s alespoň jedním pevným excipientem vznikne přímo během procesu přípravy kompozice. Toho se podařilo dosáhnout například rychlým sušením roztoku agomelatinu rozpuštěného spolu s rozpustným polymerním excipientem v organickém rozpouštědle za přítomnosti alespoň jednoho pevného excipientů nerozpustného v daném rozpouštědle. Volitelně lze pak k získané pevné směsi přimísit další excipienty a provést přípravu finální formy, například tabletování, plnění kapslí, potahování tablet a podobně. Kompozici ve formě tablet lze například připravit nástřikem ethanolického roztoku agomelatinu a povidonu na směs laktózy, mikrokrystalické celulózy a crospovidonu v procesu fluidní granulace, usušením granulátu, přimíšením dalších excipientů za sucha a tabletováním.
Překvapivě bylo zjištěno, že i tehdy, když použité excipienty, například celulóza nebo laktóza, nejsou zcela bezvodé, je možno za jejich použití připravit polymorfně stálé kompozice agomelatinu, ať již založené na polymorfně čisté formě připravené předem, nebo na směsi metastabilních forem vznikající přímo v procesu přípravy pevné lékové formy. Rovněž není zcela vyloučeno použití vody při finálních operacích přípravy lékové formy, jako je například potahování tablet.
Bylo zjištěno, že stabilita kompozice je zejména za vyšších hodnot relativní vlhkosti vzduchu (nad 60 %) a teplot nad 25 °C ovlivněna také použitým způsobem balení a skladování. Volba vhodného způsobu balení může pomoci udržet polymorfní stabilitu kompozice podle vynálezu i v nepříznivých podmínkách, jako je distribuce v zemích s vlhkým a teplým podnebím. Pro polymorfní stabilitu připravené kompozice může být výhodné použít k výrobě farmaceutického prostředku obsahujícího kompozici podle vynálezu materiálu, který brání přístupu vzdušné vlhkosti, případně provádět balení v prostředí suchého vzduchu nebo inertního plynu. Tato opatření mohou být dále kombinována s použitím sušidla (desikantu). Výhodným provedením takového farmaceutického prostředku obsahujícího kompozici podle vynálezu například ve formě tablet nebo kapslí je například blistr zhotovený z hliníkové fólie nebo skleněná lahvička s plastovým uzávěrem, v němž je umístěno vhodné sušidlo pohlcující vlhkost difundující uzávěrem nebo proniknuvší dovnitř pri otevření lahvičky.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: RTG práškový záznam krystalové formy JR1 Agomelatinu.
Obr. 2: Srovnání práškových rentgenogramů krystalových forem JR4, JR2, II a JR1
Obr. 3: RTG práškový záznam krystalové formy JR3 Agomelatinu.
Podmínky měření: Difraktometr X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ = 0,1542 nm (1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné
-7CZ 303787 B6 divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka A°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny. Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Vynález je doložen následujícími příklady. Uvedené příklady provedení jsou pouze ilustrativní a rozsah vynálezu nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava polymorfu I
Agomelatin (1 g; 4 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (12 ml) za horka. Vzniklý čirý roztok byl oddestilováním 2/3 toluenu zakoncentrován a během 2 hodin volně ochlazen na laboratorní teplotu. Vyloučený krystalický produkt byl izolován filtrací a sušen 7 dní ve vakuu při teplotě 30 °C a tlaku pod 4 kPa. Byl získán agomelatin krystalická forma 1 ve výtěžku 0,45 g (45 %) s chemickou čistotou 99,9 % (HPLC) a obsahem zbytkového toluenu 1500 ppm.
Příklad 2
Příprava polymorfu I
Agomelatin (25 g; 0,1 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (125 ml) za horka. Vzniklý čirý roztok byl oddestilováním 1/2 toluenu zakoncentrován a volně ochlazen na laboratorní teplotu. Poté byl roztok nalit do diisopropyletheru (250 ml) vychlazeného na -6 °C. Směs byla míchána 1 h a poté byl vyloučený produkt izolován filtrací. Produkt byl sušen 7 dní ve vakuu při teplotě 50°C a tlaku pod 4 kPa. Byl získán agomelatin krystalická forma I ve výtěžku 22,8 g (91 %) s chemickou čistotou 100 % (HPLC) a obsahem zbytkového toluenu 1500 ppm a zbytkového diisopropyletheru 1070 ppm.
Příklad 3
Příprava polymorfu I
Agomelatin (0,25 g; 10 mmol) byl roztaven v polyethylenglykolu (PEG 600; 0,5 g) při teplotě 100 °C. Vzniklá tavenina byla ochlazena na 0 °C. Ztuhlá hmota byla rozmíchána ve vodě (5 ml). Vyloučený produkt byl izolován filtrací. Produkt byl sušen 7 dní. Byl získán agomelatin krystalická forma I ve výtěžku 0,1 g (45 %) s chemickou čistotou 99,8 % (HPLC) a vysokým obsahem PEG 600.
Příklad 4
Příprava polymorfu I
Agomelatin (0,25 g; 10 mmol) byl roztaven v polyethylenglykolu (PEG 1500; 0,5 g) při teplotě 100 °C. Do vzniklé taveniny byla nalita studená voda (10 ml). Vyloučený produkt byl izolován filtrací. Produkt byl sušen volně 7 dní. Byl získán agomelatin krystalická forma I ve výtěžku 0,21 g (84 %) s chemickou čistotou 99,7 % (HPLC) a vysokým obsahem PEG 1500 (stanoveno metodou jaderné magnetické rezonance (NMR)).
-8CZ 303787 B6
Příklad 5
Příprava polymorfu I
Agomelatin (362 g; 1,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (1100 ml) při teplotě okolo 50 °C. Vzniklý čirý roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a během 30 minut připuštěn do energicky míchané směsi vody (1850 ml) a ledu (1850 g). Vzniklá hustá bílá suspenze byla dál míchána dalších 30 minut. Vyloučený krystalický produkt byl izolován filtrací a sušen 7 dní volně při laboratorní teplotě. Byl získán agomelatin krystalická forma 1 ve výtěžku 349,3 g (96,5 %) s chemickou čistotou 100 % (HPLC) a obsahem vody 0,07 % a obsahem zbytkového methanolu 150 ppm. DSC: Tonset 98 °C, Tpeak 99,7 °C.
Příklad 6
Příprava polymorfu JR1
Agomelatin (0,5 g) se přidá do vroucí, intenzívně míchané destilované vody (10 ml). Vzniklá emulze se míchá za varu 5 minut a poté se za stálého intenzivního míchání ochladí během 20 minut na laboratorní teplotu. Vzniklá suspenze se odfiltruje a získaný produkt se suší v proudu vzduchu. Teplota tání 92,4 až 95 °C.
Příklad 7
Příprava polymorfu JR2
Agomelatin (0,5 g) se přidá do vroucí, intenzívně míchané destilované vody (10 ml). Vzniklá emulze se míchá za varu 5 minut a poté se za stálého intenzivního míchání ochladí během 2 minut na laboratorní teplotu. Vzniklá suspenze se odfiltruje a získaný produkt se suší v proudu vzduchu. Teplota tání 96 až 99,2 °C.
Příklad 8
Příprava polymorfu JR3
Agomelatin (1 g; 4,1 mmol) se rozpustí v kyselině octové (5 ml, 80%) za horka a získaný čirý roztok se nechá volně chladnout na laboratorní teplotu. Vykrystalizovaný produkt se odsaje a volně usuší. Získá se agomelatin krystalická forma JR3 ve výtěžku 0,85 g (85 %) s chemickou čistotou 100 % (HPLC).
Příklad 9
Příprava polymorfu JR4
Agomelatin (1 g) se rozpustí v methanolu (1 ml) a nalije se za míchání do n-heptanu (5ml) při °C. Po 30 min míchání se krystaly odsají a promyjí n-heptanem.
-9CZ 303787 B6
Příklad 10
Příprava kompozice založené na polymorfně stabilní směsi krystalových forem agomelatinu
Do fluidního granulátoru byly předloženy suroviny mikrokrystalická celulóza (65,7 g), monohydrát laktózy (198,8 g) a crospovidon (8 g). Směs těchto tří pomocných látek se v granulátoru ohřála proudícím vstupním vzduchem (o teplotě 55 °C) na teplotu 27 °C. Agomelatin (77,5 g), polymorf II a povidon (25,1 g) byly v kádince rozpuštěny v absolutním ethanolu za intenzivního míchání (15 min). Po dosažení teploty v granulátoru 27 °C byl zahájen postřik fluidující směsi pomocných látek ethanolovým roztokem agomelatinu a povidonu K30 za pomoci peristaltického čerpadla a trysky připojené k tlakovému vzduchu o tlaku 250 kPa (2,5 bar). Proces postřiku trval 60 min. Poté byl vzniklý granulát sušen po dobu 20 min proudícím vstupním vzduchem (po celou dobu postřiku a sušení o teplotě 55 °C) až do dosažení teploty granulátu 34 °C. Teplota produktu v granulátoru se po dobu postřiku pohybovala v rozmezí 27 až 31 °C a po dobu sušení v rozmezí 31 až 34 °C. Vysušený granulát byl prosítován přes síto o velikosti ok 0,8 mm. Vlhkost granulátu měřená jako ztráta sušením při 105 °C, 10 min byla 1,4%. Ke granulátu (331,9 g) byly prosítovány další pomocné látky koloidní oxid křemičitý (3,2 g) a crospovidon (11,4 g). Směs byla homogenizována 12 min. Poté byla ktéto směsi ještě přimíchána prosítovaná kluzná látka kyselina stearová (5,6 g) a směs byla homogenizována 3 min. Vlhkost tabletoviny měřená jako ztráta sušením při 105 °C, 10 min byla 1,7 %. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla použita pro výrobu jader tvaru oblong o hmotnosti 129,2 mg (specifikace 122 až 134 mg), pevnosti 99 N (specifikace min. 40 N), rozpadavosti 3 min (specifikace max. 15 min), rozměrech 9 x 4,5 mm (délka x šířka). Tato jádra byla pak potažena předem připravenou potahovací suspenzí na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Suspenze byla připravena rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulózy (61,2 g) v teplé (80 °C) vodě (300 g) za intenzivního míchání (15 min), po rozpuštění byl přidán polyethylenglykol (14,7 g) za intenzivního míchání (5 min) do rozpuštění. Zvlášť byly rozsuspendovány oxid titaničitý (7,8 g), talek (15,6 g) a oxid železitý žlutý (3 g) ve vodě (100 g, laboratorní teplota). Pak byly obě části suspenze smíchány a přidána k nim voda (200 g, laboratorní teplota). Jádra byla vložena do bubnu potahovacího zařízení, ohřátá vstupním proudícím vzduchem (o teplotě 60 °C) na teplotu výstupního vzduchu 50 °C, hned poté byl zahájen postřik potahovací suspenzí za pomoci peristaltického čerpadla a trysky připojené k tlakovému vzduchu o tlaku 100 až 125 kPa (1 až 1,25 bar). Teplota vstupního vzduchu byla udržována po celou dobu postřiku (60 min) a 60 °C a po dobu sušení (10 min) v rozmezí 45 až 55 °C. Konečná průměrná hmotnost potahovaných tablet byla 130,7 mg (specifikace 126 až 138 mg), pevnost 102 N (specifikace min. 40 N), rozpadavost 5 min (specifikace max. 30 min). V potahovaných tabletách byla detekována směs polymorfu I a polymorfu JR1.
Příklad 11
Příprava kompozice založené na polymorfně čisté nestabilní formě agomelatinu
Agomelatin (192,8 g) polymorf 1, monohydrát laktózy (494,5 g), mikrokrystalická celulóza (163,5 g), povidon K30 (62,5 g), koloidní oxid křemičitý (4 g) a crospovidon (20 g) byly prosítovány (přes 0,8 mm) stearan hořečnatý (5 g) a směs byla míchána 2 min. Homogenizovaná směs byla na kompaktoru granulována za tlaku 4,5 MPa (45 bar), granulát byl prosítován pes síto o velikosti ok 0,8 mm. Vlhkost granulátu měřená jako ztráta sušením při 105 °C, 10 min byla 2,3 %. Ke granulátu (917,8 g) byly přidány prosítováné (velikost ok 0,8 mm) suroviny koloidní oxid křemičitý (4,8 g) a crospovidon (31,4 g). Směs byla míchána 12 min. Poté byly přidány prosítováné (velikost ok 0,8 mm) suroviny kyselina stearová (15,2 g) a stearan hořečnatý (6,3 g). Směs byla míchána 3 min. Vlhkost vzniklé tabletoviny měřená jako ztráta sušením při 105 °C, 10 min byla 2,3 %. Vzniklá tabletovina byla použita pro výrobu jader tvaru oblong o hmotnosti
134,8 mg (specifikace 124 až 136 mg), pevnosti 69 N (specifikace min. 40 N), rozpadavosti 5 min (specifikace max. 15 min), rozměrech 9 x 4,5 mm (délka x šířka). Tato jádra byla pak potažena předem připravenou potahovací suspenzí na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Suspenze
- 10CZ 303787 B6 byla připravena rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulózy (61,2 g) v teplé (80 °C) vodě (300 g) za intenzivního míchání (15 min), po rozpuštění byl přidán polyethylenglykol (14,7 g) za intenzivního míchání (5 min) do rozpuštění. Zvlášť byly rozsuspendovány oxid titaničitý (7,8 g), talek (15,6 g) a oxid železitý žlutý (3 g) ve vodě (100 g, laboratorní teplota). Pak byly obě části suspenze smíchány a přidána k nim voda (200 g, laboratorní teplota). Jádra byla vložena do bubnu potahovacího zařízení, ohřátá vstupním proudícím vzduchem (o teplotě 60 °C) na teplotu výstupního vzduchu 50 °C, hned poté byl zahájen postřik potahovací suspenzí za pomoci peristaltického čerpadla a trysky připojené k tlakovému vzduchu o tlaku 100 až 125 kPa (1 až 1,25 bar). Teplota vstupního vzduchu byla udržována po celou dobu postřiku (60 min) a 60 °C a po dobu sušení (10 min) v rozmezí 45 až 55 °C. Konečná průměrná hmotnost potahovaných tablet byla 137,4 mg (specifikace 128 až 140 mg), pevnost 97 N (specifikace min. 40 N), rozpadavost 9 min (specifikace max. 30 min). V potahovaných tabletách byl detekován polymorf I.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy agomelatinu vzorce I (I) v krystalické formě I charakterizované reflexemi RTG práškového záznamu v pozicích 11,92; 17,59; 18,41; 19,59; 19,82; 20,61; 21,86; 23,11 a 25,49 ± 0,2° 2Θ při použitém záření CuKa λ = 0,1542 nm, vyznačující se tím, že se agomelatin rozpustí v prvním rozpouštědle vybraném ze skupiny skládající se z aromatických uhlovodíků C6-C]o ajejich směsí; alifatických nebo cyklických esterů C3-Ci0; alifatických, alicyklických a alifaticko-aromatických ketonů C3C9; alifatických alkoholů C,-C5; cyklických C3-C6 etherů a acetalů; alifatických a cykloalifatických C3-C|0 ether-alkoholů a jejich methyl- nebo ethyletherů a acetátů; polyethylenglykolu s relativní molekulovou hmotností do 6000; C2—C7 halogenderivátů s jedním až třemi atomy halogenu; C2-C7 nitrilu; C|-Cé nitrolátek; pěti nebo šestičlenných heterocyklů sjedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž alespoň jeden je dusík a druhý heteroatom může být atom dusíku, kyslíku nebo síry a C[-C5 alifatických a cyklických amidů kyselin, sulfoxidů a sulfonů a připravený roztok se smísí s druhým rozpouštědlem vybraným ze skupiny skládající se z C3-C?5 kapalných alifatických a alicyklických uhlovodíků ajejich směsí a C4-C10 alifatických etherů sjedním atomem kyslíku, přičemž první a druhé rozpouštědlo jsou spolu navzájem mísitelné v libovolném poměru.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok agomelatinu v prvním rozpouštědle mající teplotu nad 60 °C je přidáván do druhého rozpouštědla takovým způsobem, aby teplota takto vzniklé krystalizační směsi během krystalizace nepřesáhla 25 °C
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že teplota krystalizační směsi během krystalizace nepřesáhne 5 °C
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že druhé rozpouštědlo je ve formě heterogenní směsi obsahující krystaly srážedla v rovnováze s kapalnou fází.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110032A CZ303787B6 (cs) | 2011-01-21 | 2011-01-21 | Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice |
| PCT/CZ2012/000007 WO2012097764A1 (en) | 2011-01-21 | 2012-01-17 | Metastable crystal forms of agomelatine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110032A CZ303787B6 (cs) | 2011-01-21 | 2011-01-21 | Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ201132A3 CZ201132A3 (cs) | 2012-08-01 |
| CZ303787B6 true CZ303787B6 (cs) | 2013-05-02 |
Family
ID=45755292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110032A CZ303787B6 (cs) | 2011-01-21 | 2011-01-21 | Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ303787B6 (cs) |
| WO (1) | WO2012097764A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2590908T3 (es) | 2012-12-17 | 2016-11-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Cocristal de agomelatina con ácido fosfórico |
| CN103690499B (zh) * | 2013-12-23 | 2015-05-06 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种稳定的晶i型阿戈美拉汀片剂及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060270877A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-11-30 | Les Laboratoires Servier | Crystalline form V of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| AU2006203336A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-22 | Les Laboratoires Servier | New crystalline form III of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| CN101704763A (zh) * | 2009-11-25 | 2010-05-12 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法 |
| WO2011006387A1 (zh) * | 2009-07-11 | 2011-01-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 |
| EP2319827A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-11 | Ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form I of agomelatine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658818B1 (fr) | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| US7645905B2 (en) | 2005-08-03 | 2010-01-12 | Les Laboratoires Servier | Crystalline form IV of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US7635721B2 (en) | 2005-08-03 | 2009-12-22 | Les Laboratoires Servier | Crystalline form III of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| FR2923482B1 (fr) | 2007-11-09 | 2010-01-29 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| EP2558440B1 (en) * | 2010-04-15 | 2016-11-16 | ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form i of agomelatine |
| WO2012046253A2 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms |
-
2011
- 2011-01-21 CZ CZ20110032A patent/CZ303787B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-01-17 WO PCT/CZ2012/000007 patent/WO2012097764A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060270877A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-11-30 | Les Laboratoires Servier | Crystalline form V of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| AU2006203336A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-22 | Les Laboratoires Servier | New crystalline form III of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| WO2011006387A1 (zh) * | 2009-07-11 | 2011-01-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 |
| EP2319827A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-11 | Ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form I of agomelatine |
| CN101704763A (zh) * | 2009-11-25 | 2010-05-12 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Acta Cryst., (1994), C50, 907-910; str. 908 * |
| J. Med. Chem., 1994, 37, 3231-3239; tab. 1, 2, str. 3236 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ201132A3 (cs) | 2012-08-01 |
| WO2012097764A1 (en) | 2012-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3969449A1 (en) | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer | |
| KR20190020753A (ko) | 트리아졸로피리미딘 화합물의 결정질 형태 | |
| SK279813B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a | |
| CA2802990A1 (en) | Asenapine maleate | |
| WO2017085573A1 (en) | Amorphous sacubitril-valsartan complex and process for preparation thereof | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| WO2010062321A1 (en) | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto | |
| CN104797580A (zh) | 阿哌沙班的晶型或无定形及其制备工艺 | |
| CA3205231A1 (en) | Solid forms of a compound | |
| WO2016165677A1 (en) | New forms of ixazomib citrate | |
| CZ2015110A3 (cs) | Pevné formy empagliflozinu | |
| JP7274000B2 (ja) | ペラミビル三水和物の新規な製造方法及びその水系乾燥 | |
| JP6203170B2 (ja) | アゴメラチンの新しい結晶形ｖｉｉ、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物 | |
| EA019689B1 (ru) | Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-n-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристаллы, его полиморфы и способы их получения | |
| CZ303787B6 (cs) | Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice | |
| EP3530271A1 (en) | Crystalline form ii of dextral oxiracetam, preparation method therefor and use thereof | |
| CZ303789B6 (cs) | Zpusob prípravy krystalové formy agomelatinu a jeho pouzití | |
| CZ303788B6 (cs) | Zpusob prípravy krystalové formy agomelatinu | |
| JP2016533361A (ja) | ピラゾロピリジン化合物の固体形態 | |
| WO2011152411A1 (ja) | チエノピリミジン誘導体の結晶 | |
| CN117377658A (zh) | 喹啉衍生物化合物的制备方法 | |
| CN118647618A (zh) | Rabeximod化合物 | |
| WO2018078383A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous selexipag | |
| KR102170422B1 (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| CZ2015633A3 (cs) | Amorfní forma vortioxetin hydrobromidu stabilizovaná cyklodextrinem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200121 |