CZ303788B6 - Zpusob prípravy krystalové formy agomelatinu - Google Patents

Abstract

Zpusob prípravy agomelatinu vzorce I, v krystalické forme I charakterizované reflexemi RTG práskového záznamu v pozicích 11,92; 17,59; 18,41; 19,59; 19,82; 20,61; 21,86; 23,11 a 25,49.+-.0,2.degree. 2.theta. pri pouzitém zárení CuK.alfa. (.lambda.=0,1542 nm (1,542 A)), který zahrnuje: a) rozpustení agomelatinu v rozpoustedle vybraném ze skupiny skládající se z aromatických uhlovodíku C.sub.6.n.-C.sub.10.n. a jejich smesí; alifatických nebo cyklických esteru C.sub.3.n.-C.sub.10.n.; alifatických, alicyklických a alifaticko-aromatických ketonu C.sub.3.n.-C.sub.9.n.; alifatických alkoholu C.sub.1.n.-C.sub.5.n.; cyklických C.sub.3.n.-C.sub.6.n. étheru a acetalu; alifatických a cykloalifatických C.sub.3.n.-C.sub.10.n. éther-alkoholu a jejich methyl- nebo ethylétheru a acetátu; polyethylenglykolu s relativní molekulovou hmotností do 6 000; C.sub.2.n.-C.sub.7.n. halogenderivátu s jedním az tremi atomy halogenu; C.sub.2.n.-C.sub.7.n. nitrilu; C.sub.1.n.-C.sub.6.n. nitrolátek; C.sub.3.n.-C.sub.7.n. peti nebo sesticlenných heterocyklu s jedním nebo dvema heteroatomy, z nichz alespon jeden je dusík a druhý heteroatom muze být atom dusíku, kyslíku nebo síry a C.sub.1.n.-C.sub.5.n. alifatických a cyklických amidu kyselin, sulfoxidu a sulfonu a zahrátí roztoku na teplotu vyssí nez 60 .degree.C, b) pridávání roztoku podle a) do vody takovým zpusobem, aby teplota takto vzniklé krystalizacní smesi behem krystalizace nepresáhla 25 .degree.C,c) izolaci krystalu agomelatinu v krystalické forme I, d) prípadne susení agomelatinu v krystalické forme I.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobů přípravy krystalové formy agomelatinu.

Dosavadní stav techniky

Agomelatin, N-[2-(7-methoxy-l-naftyl)ethyl]acetamid reprezentovaný chemickým vzorcem I, O

má cenné farmakologické vlastnosti, Agomelatin je první melatonergický antidepresant. Je to agonista MT₂ a Mlj receptorů a 5-HT_2c antagonista.

Příprava agomelatinu ajeho použití byly popsány v EP 447 285.

U agomelatinu je známo několik polymorfních forem. Krystalová struktura jedné z polymorfních forem agomelatinu, později označována jako polymorf I, byla popsána v Acta Cryst., C: Crystal Struct. Commun. 50, 907 (1994) bez uvedení způsobu, jakým byl studovaný monokrystal připraven. Nelze vyloučit, že získání jediného krystalu polymorfně čisté formy I bylo ojedinělým výsledkem, jenž se autorům citované publikace později již nepodařilo zreprodukovat. Podle našich znalostí dosud žádný postup přípravy agomelatinu ve formě I nebyl ani jinými autory zveřejněn.

Difraktogramem získaným obvyklejší metodou rentgenové (RTG) práškové difrakce (XRPD) je v literatuře popsán polymorf II, uvedený například v EP 1 564 202. Polymorf III je popsán v US 2006/270876, polymorf IV v US 2006/270875, polymorf V v US2006/270877 a polymorf VI v US 2009/069434.

Je známo, že termodynamicky méně stálé (metastabilní) polymorfy mohou v případě, že se je podaří reprodukovatelně získávat v čisté podobě, za podmínek používání nepodléhající změně v jiné stálejší formy, být z hlediska svých vlastností pro určitou technickou aplikaci výhodnější nežli nejstabilnější forma. Patrně nejznámějším příkladem je diamant, který je termodynamicky méně stálou formou uhlíku než mnohem dostupnější grafit.

Při přípravě pevných lékových forem může být metastabilní polymorf výhodnější než termodynamicky stálá forma například v případech, kdy stálá forma jeví nižší rozpustnost, než jaká je pro dané použití potřebná. Metastabilní formy většinou nabízejí vyšší rozpustnost i rychlost rozpouštění, ale zároveň u nich často bývá mnohem obtížnější nežli u termodynamicky stálé formy splnit náročné požadavky, kladené ohledně jejich čistoty a stability obecně na všechny účinné látky pro farmaceutické použití.

Podle zásad správné výrobní praxe, jejichž dodržování kontrolují úřady rozhodující v jednotlivých státech o schválení léčivých přípravků pro humánní nebo veterinární použití, je totiž nezbytné nejen reprodukovatelně a spolehlivě získávat účinnou látku ve specifikované chemické čistotě při její výrobě, ale také udržet jak tuto specifikovanou čistotu, tak i stálé polymorfní složení účin- 1 CZ 303788 B6 né látky během celé doby použitelnosti jakéhokoliv farmaceutického přípravku tuto substanci obsahujícího. Vývoj léčivých přípravků obsahujících účinnou substanci v metastabilní krystalové modifikaci tak ve srovnání s vývojem přípravku založeného na stálé formě nese s sebou zvýšené riziko neúspěchu spojené s hrozbou polymorfní nestability účinné látky, to jest přeměny metastabilní modifikace vjinou, stálejší pevnou formou, což by mělo za následek například nereprodukovatelnou biodostupnost účinné látky. Navíc se velmi často při stabilitních testech metastabilní pevná forma ukazuje i jako chemicky méně stálá ve srovnání s nejstálejší krystalickou modifikací. Takovéto chování bývá pozorováno zvláště u amorfních modifikací.

U agomelatinu dosud nebyla popsána stálá pevná kompozice obsahující jinou krystalovou formu než formu II.

V případě agomelatinu také nebylo dosud popsáno, zda kromě formy II lze některou další získat v dostatečně stálé podobně pro farmaceutické použití. Autorům vynálezu, jenž je předmětem této přihlášky, se podařilo problém získání stálé kompozice obsahující metastabilní formu agomelatinu rozřešit formulací této kompozice za použití formy I získané novým způsobem, případně využitím nového postupu přípravy kompozice agomelatinu za vzniku nových krystalových forem agomelatinu.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého řešení je způsob přípravy agomelatinu vzorce I O (I) v krystalické formě I charakterizované reflexemi RTG práškového záznamu v pozicích 11,92;

17,59; 18,41; 19,59; 19,82; 20,61; 21,86; 23,11 a 25,49 ± 0,2° 2Θ při použitém záření CuKa (λ = 0,1542 nm (1,542 A)), který zahrnuje:

a) rozpuštění agomelatinu v rozpouštědle vybraném ze skupiny skládající se z aromatických uhlovodíků C₆-C,o a jejich směsí; alifatických nebo cyklických esterů C₃-Ci₀; alifatických, alicyklických a alifaticko-aromatických ketonů C₃-C₉; alifatických alkoholů C]-C₅; cyklických C₃-C₆ étherů a acetalů; alifatických a cykloalifatických C₃-C|₀ ether-alkoholů ajejich methyl nebo ethyletheru a acetátu; polyethylenglykolu s relativní molekulovou hmotností do 6000; C₂-C₇ halogenderivátů s jedním až třemi atomy halogenu; C₂-C₇ nitrilů; Ci-C₆ nitrolátek; C₃-C₇ pěti nebo šestičlenné heterocyklů s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž alespoň jeden je dusík a druhý heteroatom může být atom dusíku, kyslíku nebo síry a C1-C5 alifatických a cyklických amidů kyselin, sulfoxidů a sulfonů a zahřátí roztoku na teplotu vyšší než 60 °C

b) přidávání roztoku podle a) do vody takovým způsobem, aby teplota takto vzniklé krystalizační směsi během krystalizace nepřesáhla 25 °C

c) izolaci krystalů agomelatinu v krystalické formě I

-2CZ 303788 B6

d) případně sušení agomelatinu v krystalické formě I

Tabulka 1: typické reflexe RTG práškového záznamu polymorfu 1 agomelatinu podle vynálezu

pozice [°2θ]	mezirovinná vzdálenost [nm]	relativní intenzita [%]
11,92	0,7420	52,2
17,59	0,5038	39,1
18,41	0,4816	27,2
19,59	0,4529	90,2
19,82	0,4477	100,0
20,61	0,4306	22,5
21,86	0,4063	28,4
23,11	0,3846	25,5
25,49	0,3492	30,4

Podrobný popis vynálezu

Při zkoumání možností, jak získat polymorfně stálou farmaceutickou kompozici agomelatinu, v níž by tato látka byla obsažena v metastabilní pevné formě, zaměřili autoři tohoto vynálezu svou pozornost nejprve na získání polymorfně čisté krystalové formy 1 agomelatinu. Přitom se záhy ukázalo, že stabilní krystalová forma II agomelatinu krystalizuje z roztoků agomelatinu velmi snadno, takže obvyklými způsoby získávání pevných látek v krystalické podobě, například pozvolným chlazením míchaného nasyceného roztoku agomelatinu v organickém rozpouštědle, získáme formu II. Velmi rychlým zchlazením roztoků agomelatinu v organických rozpouštědlech jejich nástřikem na suchý led nebo do kapalného dusíku nebo velmi rychlým odpařením roztoku agomelatinu v rozprašovací sušárně se sice podařilo získat formu I, ale ve směsi s dalšími polymorfními modifikacemi agomelatinu.

Přesto se nakonec podařilo nalézt dvě cesty, jak zabránit krystalizací jiných forem agomelatinu a dosáhnout reprodukovatelně tvorby čistého polymorfu I. První z nich je pomalé chlazení horkého nasyceného roztoku agomelatinu ve vhodném rozpouštědle, při němž je vyloučeno míchání, případně i přítomnost jiných otřesů a vibrací celého krystalizačního zařízení. Horkým roztokem se myslí roztok s teplotou nejméně 60 °C. Krystalizace formy I ze získaného přesyceného roztoku nastane spontánně nebo naočkováním formou I po vychlazení roztoku. Vhodná rozpouštědla pro tuto variantu provedení vynálezu jsou aromatické uhlovodíky se šesti až deseti uhlíky a jejich směsi, např. toluen, ethylbenzen, kumen, tetralin nebo xyleny. Zvláště výhodným rozpouštědlem pro tuto variantu je toluen. Výhodným způsobem pomalého chlazení je samovolné chladnutí horkého roztoku.

Druhou variantou provedení způsobu podle vynálezu je velmi rychlé snížení rozpustnosti agomelatinu, vyvolané rychlým snížením teploty roztoku agomelatinu v prvním rozpouštědle, provázeným dalším snížením rozpustnosti agomelatinu vlivem míšení prvního rozpouštědla s horším rozpouštědlem čili „srážedlem“. Prvním rozpouštědlem agomelatinu je míněno takové rozpouštědlo, v němž lze při teplotách nad 50 °C dosáhnout rozpustnosti agomelatinu alespoň 1 kg na 10 1 rozpouštědla, horším rozpouštědlem je míněno rozpouštědlo, v němž je rozpustnost agomelatinu při teplotách nižších než 30 °C menší než 1 kg na 100 1 rozpouštědla.

Příkladem prvních rozpouštědel agomelatinu vhodných pro tuto variantu způsobu podle vynálezu jsou aromatické uhlovodíky se šesti až deseti uhlíky nebo jejich směsi, např. toluen, ethylbenzen, kumen, tetralin nebo xyleny; alifatické nebo cyklické estery se třemi až sedmi uhlíky, např.

- j CZ 303788 B6 methylacetát, ethylacetát, propylacetát, isopropylacetát, butylacetát, ethylpropionát, γ-butyrolakton, δ-valerolakton, ethylenkarbonát nebo propylenkarbonát; alifatické, alicyklické nebo alifaticko-aromatické ketony s třemi až devíti uhlíky, např. aceton, butanon, methylisobutylketon, cyklohexanon nebo acetofenon; alifatické jedno- až pětiuhlíkaté alkoholy, například methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-l-propanol, 2-methyl-2-propanol nebo amylalkoholy; cyklické tří až šestiuhlíkaté éthery nebo acetály jako tetrahydrofuran, methyletetrahydrofuran, dioxolan nebo dioxan; alifatické nebo cykloalifatické C3-C10 étheralkoholy jako 2-methoxyethanol, diethylenglykol, triethylenglykol nebo tetrahydrofurfurylalkohol ajejich methyl- nebo ethylethéry a acetáty; polyethylenglykol s relativní molekulovou hmotností do 6000, halogenderiváty se dvěma až sedmi uhlíky a jedním až třemi atomy halogenu jako 1,2-dichlorethan, 1,1,1-tríchIorethan nebo chlorbenzen; dvou až sedmiuhlíkaté nitrily jako acetonitril, propionitril, butyronitril, adipodinitril, sukcinodinitril nebo benzonitril; jedno až šestiuhlíkaté nitrolátky jako nitromethan, nitroethan, nitropropan nebo nitrobenzen; tří až sedmiuhlíkaté pěti nebo šestičlenné heterocykly s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž alespoň jeden je dusík a druhý heteroatom může být atom dusíku, kyslíku nebo síry, jako jsou pyridin a pyridinové báze, morfolin, N-methylmorfolin nebo Ν,Ν-dimethylpropylenurea (DMPU) a dipolární aprotická rozpouštědla jako jsou alifatické nebo cyklické jedno až pětiuhlíkové amidy kyselin, sulfoxidy a sulfony, například dimethylsulfoxid, dimethylsulfon, sulfolan, tetramethylmočovina, formamid, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo N-methylpyrrolidon.

Příklady druhých rozpouštědel („srážedel“) agomelatinu jsou voda, C3-C25 kapalné alifatické a alicyklické uhlovodíky a jejich směsi jako například pentan, hexan, heptan, cyklohexan, methylcyklohexan, dekalin, benzín či petrolether, C4-C10 alifatické éthery sjedním atomem kyslíku jako diethy léther, methyl-tert-butyléther (MTBE), diisopropyléther nebo dibutylether.

Při druhé variantě postupu přípravy polymorfně čisté formy I podle vynálezu je zapotřebí, aby první a druhé rozpouštědlo spolu při výsledné teplotě krystalizace tvořily homogenní směs alespoň při takovém poměru množství obou složek, v němž jsou při provedení způsobu přípravy polymorfu I podle vynálezu použity. Je-li jako prvního rozpouštědla použito polárního rozpouštědla v širokém rozmezí složení mísitelného s vodou, například nižšího alifatického alkoholu, ether-alkoholu nebo ketonu, je možné jako srážedla použít s výhodou vody. Naopak při použití aromatického uhlovodíku k rozpuštění agomelatinu je k dosažení dostatečně rychlého snížení rozpustnosti vedoucího k tvorbě polymorfně čisté formy I výhodné použít srážedlo vybrané ze skupiny tvořené alifatickými a alicyklickými uhlovodíky ajejich směsmi nebo ze skupiny tvořené alifatickými éthery, případně směsné srážedlo tvořené směsí dvou srážedel vybraných z těchto skupin. Výhodné je, pokud roztok agomelatinu v prvním rozpouštědle je připraven při teplotě přesahující 60 °C a s touto teplotou nastřikován do srážedla takovým způsobem, aby teplota krystalizační směsi během srážení nikdy nepřesáhla 25 °C, zvláště výhodně pak takovým způsobem, aby teplota při krystalizaci nepřesáhla 5 °C. Vhodný režim krystalizace přitom může být nastaven a řízen množstvím a teplotou předchlazení srážedla, intenzitou chlazení a míchání během krystalizace i koncentrací, teplotou a rychlostí přidávání roztoku agomelatinu.

Při použití dvojic rozpouštědlo - srážedlo s natolik rozdílnou polaritou, že obě rozpouštědla nejsou mísitelná v libovolném poměru, jako jsou například dvojice methanol - heptan, dimethylsulfoxid - hexan, acetonitril - heptan, dimethylformamid - cyklohexan, byly i při poměru obou složek dvojice, který sám o sobě (bez další rozpuštěné složky jako je agomelatin) poskytuje ve výsledku homogenní směs, pozorovaný krystalizace, kdy místo formy I vznikla nová metastabilní forma JR4. Při provedení způsobu podle vynálezu přispívá k tvorbě jiných metastabilních forem agomelatinu, než je forma I, též snižování rozdílu teplot srážecího a sráženého roztoku. Pro přípravu polymorfně čisté formy I tak může být výhodné použít srážedla vychlazeného až k teplotě tuhnutí nebo dokonce podchlazeného pod teplotu tuhnutí, případně ve formě heterogenní směsi obsahující krystaly srážedla v rovnováze s kapalnou fází. Zejména v případě, že je jako srážedla použito vody, představuje použití směsi vody a ledu výhodný způsob provedení pro přípravu polymorfně čisté formy I. Zvláště výhodné provedení pak při tomto způsobu představuje použití jemně drceného ledu nebo ledu uměle připraveného v jemně krystalické podobě.

-4CZ 303788 B6

Měřením rentgenové práškové difřakce vzorků agomelatinu formy I získaného oběma variantami způsobu podle vynálezu byla získána data uvedená výše v tabulce 1.

Porovnáním RTG práškových záznamů vzorků agomelatinu formy I s práškovým záznamem vypočtených z dat v Acta Cryst., C: Crystal Struct. Commun. 50, 907 (1994) bylo prokázáno, že způsob přípravy podle vynálezu poskytuje agomelatin ve stejné krystalové formě jako je forma popsaná ve výše uvedené publikaci.

Při následujícím studiu vlastností připravených vzorků polymorfně čistého agomelatinu v krystalové formě I bylo shledáno, že rychlost přeměny ve stálou modifikaci II velmi záleží jak na způsobu, jímž byl vzorek připraven, tak na podmínkách, jimž je pak vystaven.

Bylo například zjištěno, že při několikahodinovém zahřívání suchého vzorku vznikne měřitelné množství formy II v čisté formě I již při teplotách nad 60 °C a při přechovávání formy I ve vlhkém stavu byl vznik měřitelného množství formy II pozorován i při teplotách kolem dvaceti stupňů Celsia. Například mícháním krystalů formy I ve vodě vzniklo několik procent formy 11 již během několika hodin. Bylo zjištěno, že rychlost přeměny formy I ve formu II ovlivňuje nejen kontakt krystalů s rozpouštědlem v kapalném stavu, ale v případě vody i zbytková vlhkost okludovaná v připravené krystalické látce. Ve vzorku polymorfně čisté formy I se zbytkovou vlhkostí 0,42 % hmotnostních, přechovávaném v uzavřené nádobě při laboratorní teplotě, bylo po dvou měsících nalezeno více než 5 % formy II, zatímco při vlhkosti pod 0,1 % hmotnostních nebyla ani po čtyřech měsících skladování forma II detekována. Lze tedy konstatovat, že krystalizace formy I prosté stop formy II musí probíhat při teplotách pod 60 °C, podle konkrétního způsobu provedení však může být nutno provádět navazující operace nebo celý způsob při teplotách nižších, aby byla zajištěna dlouhodobá polymorfní stabilita.

Pokud jde o chemickou čistotu připravených vzorků agomelatinu v krystalové modifikaci I, i ta výrazně závisí na zvolené variantě způsobu krystalizace. Bylo zjištěno, že krystalizace z rozpouštědel, která umožňují buď první variantu provedení pomalým chlazením horkého roztoku (aromatické uhlovodíky), nebo druhou variantu v podobě rychlého míšení roztoku agomelatinu v prvním rozpouštědle s málo polárním srážedlem (příklady prvních rozpouštědel a málo polárních srážedel uvedeny výše), s výhodou v podobě nástřiku horkého roztoku agomelatinu do vychlazeného srážedla, poskytuje produkt vysoké chemické čistoty měřené metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), který však i po dlouhodobém sušení ve vakuu za teplot do 60 °C stále obsahoval tak vysoká množství použitých organických rozpouštědel, že nevyhovoval limitům stanoveným Mezinárodní konferencí pro harmonizaci (ICH) nebo jednotlivými lékopisy pro obsah těkavých organických látek v účinných léčivých látkách. Tento způsob krystalizace formy I agomelatinu tedy může sloužit jako výhodný způsob čištění agomelatinu od organických nečistot stanovitelných metodou HPLC, obecně však není vhodný jako finální krok výroby farmaceuticky účinné substance určené pro použití k výrobě léčivých přípravků.

Naproti tomu varianta postupu podle vynálezu využívající krystalizace formy 1 agomelatinu rychlým smísením roztoku agomelatinu v prvním rozpouštědle s vodou se obecně ukázala jako méně účinná ke snižování obsahu organických nečistot. Zato tato varianta poskytuje po vysušení běžnými způsoby při teplotách pod 60 °C agomelatin s nízkým obsahem zbytkových rozpouštědel, plně vyhovujícím předpisům ICH. Tuto variantu krystalizace lze zvláště výhodně použít jako finální čisticí krok, poskytující případně v kombinaci s předcházející krystalizací formy I z nevodného prostředí agomelatin v krystalické formě I, splňující všechny výše zmíněné požadavky kladené na účinnou léčivou látku.

Přitom se překvapivě ukázalo, že přes přítomnost vody v krystalizačním prostředí lze běžným postupem sušení při teplotách pod 60 °C i u produktu získaného krystalizací z vodných směsí získat polymorfně čistou formu I, a že pokud je tento produkt vysušen až na obsah vody nižší než 0,1 % hmotnostních, zůstává i dlouhodobě polymorfně stabilní.

- 5 CZ 303788 B6

Agomelatin v dlouhodobě polymorfně stabilní formě I získané postupem podle vynálezu byl následně použit k přípravě farmaceutických kompozic, jež byly testovány na polymorfní a chemickou stabilitu. Kromě toho byly též zkoumány i další možnosti přípravy kompozic obsahujících metastabilní pevné formy agomelatinu ajejich stabilita testována souběžně s kompozicemi založenými na čisté formě I. Přitom bylo překvapivě zjištěno, že polymorfně stabilní kompozice obsahující metastabilní formy agomelatinu lze připravit i na základě některých dalších, nových metastabilních forem agomelatinu.

Při krystal izačních pokusech s agomelatinem se podařilo získat a charakterizovat několik nových metastabilních forem agomelatinu. Formu JR1, charakteristickou typickými XRPD reflexemi uvedenými v tabulce 2, se podařilo získat přetavením agomelatinu ve vroucí vodě a pomalým chlazením vzniklé emulze. Při rychlém chlazení vznikla obdobným způsobem forma JR2. Forma JR3 byla získána krystalizací z vodné octové kyseliny, zatímco krystalizací zbezvodé octové kyseliny vznikla směs formy 1 a JR1.

Tabulka 2: typické reflexe RTG práškového záznamu formy JR1 agomelatinu

pozice [°20j	mezirovinná vzdálenost [nm]	relativní intenzita [%]
10,71	0.8256	15,5
13.49	0,6557	3,5
16,31	0,5430	7,5
17,45	0,5078	4,7
18,00	0,4925	100.0
19,53	0.4542	10,0
20,27	0.4377	8.0
23,52	0.3779	23.0
25,09	0,3547	22.7
26,28	0,3388	10,4
29,74	0,3002	6,1
30.6!	0,2918	3,6
34,60 í	0,2590	2,4

Kompozice založenou na metastabilní krystalové formě agomelatinu lze připravit způsoby, které omezují nebo vylučují používání rozpouštědel a teplot zpracovávaného materiálu nad 60 °C. Vhodnými způsoby jsou přímé komprese a postupy využívající suché granulace, například kompaktace. Přímou kompresí se rozumí způsob výroby, kdy jsou homogenizovány agomelatin a další excipienty vjednom či několika výrobních krocích a vzniklá směs je použita na výrobu tablet. Kompaktací se rozumí způsob výroby, kdy jsou homogenizovány agomelatin a další excipienty vjednom či několika výrobních krocích, následně se působením tlaku v kompaktoru vylisuje pás kompaktní hmoty, který se následně rozemele na sítovacím zařízení na definovanou velikost částic podle velikosti ok síta. Vzniklý granulát se může použít na výrobu tablet buď přímo, nebo po přimíchání jednoho či více excipientů.

Kompozici založenou na polymorfně stabilní směsi metastabilních krystalových forem agomelatinu se podařilo připravit rychlým sušením roztoku agomelatinu rozpuštěného spolu s rozpustným polymemím excipientem v organickém rozpouštědle za přítomnosti alespoň jednoho pevného excipientů nerozpustného v daném rozpouštědle. Volitelně lze pak k získané pevné směsi přimísit další excipienty a provést přípravu finální formy, například tabletování, plnění kapslí, potahování tablet a podobně. Kompozici ve formě tablet lze například připravit nástřikem ethanolického

-6CZ 303788 B6 roztoku agomelatinu a povidonu na směs laktosy, mikrokrystalické celulosy a crospovidonu v procesu fluidní granulace, usušením granulátu, přimíšením dalších excipientů za sucha a tabletováním.

Překvapivě bylo zjištěno, že i tehdy, když použité excipienty, například celulósa nebo laktósa, nejsou zcela bezvodé, je možno za jejich použití připravit polymorfně stálé kompozice agomelatinu, ať již založené na polymorfně čisté formě připravené předem, nebo na směsi metastabilních forem vznikající přímo v procesu přípravy pevné lékové formy. Rovněž není zcela vyloučeno použití vody při finálních operacích přípravy lékové formy, jako je například potahování tablet.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1: RTG práškový záznam krystalové formy JR1 Agomelatinu.

Obr. 2: Srovnání práškových rentgenogramů krystalových forem JR4, JR2,1, II a JR1 Obr. 3: RTG práškový záznam krystalové formy JR3 Agomelatinu.

Podmínky měření: Difraktometr X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ = 0,1542 nm (1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01 ° 2Θ, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 'á°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny. Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Vynález je doložen následujícími příklady. Uvedené příklady provedení jsou pouze ilustrativní a rozsah vynálezu nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava polymorfu I

Agomelatin (1 g; 4 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (12 ml) za horka. Vzniklý čirý roztok byl oddestilováním 2/3 toluenu zakoncentrován a během 2 hodin volně ochlazen na laboratorní teplotu. Vyloučený krystalický produkt byl izolován filtrací a sušen 7 dní ve vakuu při teplotě 30 °C a tlaku pod 4 kPa. Byl získán agomelatin kiystalická forma I ve výtěžku 0,45 g (45 %) s chemickou čistotou 99,9 % (HPLC) a obsahem zbytkového toluenu 1500 ppm.

Příklad 2

Příprava polymorfu I

Agomelatin (25 g; 0,1 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (125 ml) za horka. Vzniklý čirý roztok byl oddestilováním 1/2 toluenu zakoncentrován a volně ochlazen na laboratorní teplotu. Poté byl roztok nalit do diisopropyletheru (250 ml) vychlazeného na -6 °C. Směs byla míchána 1 h a poté byl vyloučený produkt izolován filtrací. Produkt byl sušen 7 dní ve vakuu při teplotě 50°C a tlaku pod 4 kPa. Byl získán agomelatin krystalická forma I ve výtěžku 22,8 g (91 %) s chemickou

-7CZ 303788 B6 čistotou 100 % (HPLC) a obsahem zbytkového toluenu 1500 ppm a zbytkového diisopropyletheru 1070 ppm.

Příklad 3

Příprava polymorfů 1

Agomelatin (0,25 g; 10 mmol) byl roztaven v polyethyíenglykolů (PEG 600; 0,5 g) při teplotě 100 °C. Vzniklá tavenina byla ochlazena na 0 °C. Ztuhlá hmota byla rozmíchána ve vodě (5 ml). Vyloučený produkt byl izolován filtrací. Produkt byl sušen 7 dní. Byl získán agomelatin krystalická forma I ve výtěžku 0,1 g (45 %) s chemickou čistotou 99,8 % (HPLC) a vysokým obsahem PEG 600.

Příklad 4

Příprava polymorfů 1

Agomelatin (0,25 g; 10 mmol) byl roztaven v polyethyíenglykolů (PEG 1500; 0,5 g) při teplotě 100 °C. Do vzniklé taveniny byla nalita studená voda (10 ml). Vyloučený produkt byl izolován filtrací. Produkt byl sušen volně 7 dní. Byl získán agomelatin krystalická forma I ve výtěžku 0,21 g (84 %) s chemickou čistotou 99,7 % (HPLC) a vysokým obsahem PEG 1500 (stanoveno metodou jaderné magnetické rezonance (NMR)).

Příklad 5

Příprava polymorfů I

Agomelatin (362 g; 1,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (1100 ml) při teplotě okolo 50 °C. Vzniklý čirý roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a během 30 minut připuštěn do energicky míchané směsi vody (1850 ml) a ledu (1850 g). Vzniklá hustá bílá suspenze byla dál míchána dalších 30 minut. Vyloučený krystalický produkt byl izolován filtrací a sušen 7 dní volně při laboratorní teplotě. Byl získán agomelatin krystalická forma I ve výtěžku 349,3 g (96,5 %) s chemickou čistotou 100 % (HPLC) a obsahem vody 0,07 % a obsahem zbytkového methanolu 150 ppm. DSC: Tonset 98 °C, Tpeak 99,7 °C.

Příklad 6

Příprava polymorfů JR1:

Agomelatin (0,5 g) se přidá do vroucí, intenzívně míchané destilované vody (10 ml). Vzniklá emulze se míchá za varu 5 minut a poté se za stálého intenzivního míchání ochladí během 20 minut na laboratorní teplotu. Vzniklá suspenze se odfiltruje a získaný produkt se suší v proudu vzduchu. Teplota tání 92,4 až 95 °C.

Příklad 7

Příprava polymorfů JR2

Agomelatin (0,5 g) se přidá do vroucí, intenzívně míchané destilované vody (10 ml). Vzniklá emulze se míchá za varu 5 minut a poté se za stálého intenzivního míchání ochladí během

-8CZ 303788 B6 minut na laboratorní teplotu. Vzniklá suspenze se odfiltruje a získaný produkt se suší v proudu vzduchu. Teplota tání 96 až 99,2 °C.

Příklad 8

Příprava polymorfu JR3

Agomelatin (1 g; 4,1 mmol) se rozpustí v kyselině octové (5 ml, 80%) za horka a získaný čirý roztok se nechá volně chladnout na laboratorní teplotu. Vykrystalizovaný produkt se odsaje a volně usuší. Získá se agomelatin krystalická forma JR3 ve výtěžku 0,85 g (85 %) s chemickou čistotou 100% (HPLC).

Příklad 9

Příprava polymorfu JR4

Agomelatin (1 g) se rozpustí v methanolu (1 ml) a nalije se za míchání do n-heptanu (5ml) při 0 °C. Po 30 min míchání se krystaly odsají a promyjí n-heptanem.

Příklad 10

Příprava kompozice založené na polymorfně stabilní směsi krystalových forem agomelatinu

Do fluidního granulátoru byly předloženy suroviny mikrokrystalická celulóza (65,7 g), monohydrát laktósy (198,8 g) a crospovidon (8 g). Směs těchto tří pomocných látek se v granulátoru ohřála proudícím vstupním vzduchem (o teplotě 55 °C) na teplotu 27 °C. Agomelatin (77,5 g), polymorf II a povidon (25,1 g) byly v kádince rozpuštěny v absolutním ethanolu za intenzivního míchání (15 min). Po dosažení teploty v granulátoru 27 °C byl zahájen postřik fluidující směsi pomocných látek ethanolovým roztokem agomelatinu a povidonu K30 za pomoci peristaltického čerpadla a trysky připojené k tlakovému vzduchu (2,5 bar). Proces postřiku trval 60 min. Poté byl vzniklý granulát sušen po dobu 20 min proudícím vstupním vzduchem (po celou dobu postřiku a sušení o teplotě 55 °C) až do dosažení teploty granulátu 34 °C. Teplota produktu v granulátoru se po dobu postřiku pohybovala v rozmezí 27 až 31 °C a po dobu sušení v rozmezí 31 až 34 °C. Vysušený granulát byl prosítován přes síto o velikosti ok 0,8 mm. Vlhkost granulátu měřená jako ztráta sušením při 105 °C, 10 min byla 1,4%. Ke granulátu (331,9 g) byly prosítovány další pomocné látky koloidní oxid křemičitý (3,2 g) a crospovidon (11,4 g). Směs byla homogenizována 12 min. Poté byla ktéto směsi ještě přimíchána prosítovaná kluzná látka kyselina stearová (5,6 g) a směs byla homogenizována 3 min. Vlhkost tabletoviny měřená jako ztráta sušením při 105 °C, 10 min byla 1,7 %. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla použita pro výrobu jader tvaru oblong o hmotnosti 129,2 mg (specifikace 122 až 134 mg), pevnosti 99 N (specifikace min. 40 N), rozpadavosti 3 min (specifikace max. 15 min), rozměrech 9 x 4,5 mm (délka x šířka). Tato jádra byla pak potažena předem připravenou potahovací suspenzí na bázi hydroxypropylmethylcelulósy. Suspenze byla připravena rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulósy (61,2 g) v teplé (80 °C) vodě (300 g) za intenzivního míchání (15 min), po rozpuštění byl přidán polyethylenglykol (14,7 g) za intenzivního míchání (5 min) do rozpuštění. Zvlášť byly rozsuspendovány oxid titaničitý (7,8 g), talek (15,6 g) a oxid železitý žlutý (3 g) ve vodě (100 g, laboratorní teplota). Pak byly obě části suspenze smíchány a přidána k nim voda (200 g, laboratorní teplota). Jádra byla vložena do bubnu potahovacího zařízení, ohřátá vstupním proudícím vzduchem (o teplotě 60 °C) na teplotu výstupního vzduchu 50 °C, hned poté byl zahájen postřik potahovací suspenzí za pomoci peristaltického čerpadla a trysky připojené k tlakovému vzduchu o tlaku 100 až 125 kPa (1 až 1,25 bar). Teplota vstupního vzduchu byla udržována po celou dobu postřiku (60 min) a 60 °C a po dobu sušení (10 min) v rozmezí 45 až 55 °C. Konečná průměrná

-9CZ 303788 B6 hmotnost potahovaných tablet byla 130,7 mg (specifikace 126 až 138 mg), pevnost 102 N (specifikace min. 40 N), rozpadavost 5 min (specifikace max. 30 min). V potahovaných tabletách byla detekována směs polymorfu I a polymorfu JR1.

Příklad 11

Příprava kompozice založené na polymorfně čisté nestabilní formě agomelatinu

Agomelatin (192,8 g) polymorf 1, monohydrát laktósy (494,5 g), mikrokrystalická celulóza (163,5 g), povidon K30 (62,5 g), koloidní oxid křemičitý (4 g) a crospovidon (20 g) byly prosítovány (přes 0,8 mm) stearan hořečnatý (5 g) a směs byla míchána 2 min. Homogenizovaná směs byla na kompaktoru granulována za tlaku 45 bar, granulát byl prosítován pes síto o velikosti ok 0,8 mm. Vlhkost granulátu měřená jako ztráta sušením při 105 °C, 10 min byla 2,3 %. Ke granulátu (917,8 g) byly přidány prosítované (velikost ok 0,8 mm) suroviny koloidní oxid křemičitý (4,8 g) a crospovidon (31,4 g). Směs byla míchána 12 min. Poté byly přidány prosítované (velikost ok 0,8 mm) suroviny kyselina stearová (15,2 g) a stearan hořečnatý (6,3 g). Směs byla míchána 3 min. Vlhkost vzniklé tabletoviny měřená jako ztráta sušením pří 105 °C, 10 min byla 2,3 %. Vzniklá tabletovina byla použita pro výrobu jader tvaru oblong o hmotnosti 134,8 mg (specifikace 124 až 136 mg), pevnosti 69 N (specifikace min. 40 N), rozpadavosti 5 min (specifikace max. 15 min), rozměrech 9 x 4,5 mm (délka x šířka). Tato jádra byla pak potažena předem připravenou potahovací suspenzí na bázi hydroxypropylmethylcelulósy. Suspenze byla připravena rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulósy (61,2 g) v teplé (80 °C) vodě (300 g) za intenzivního míchání (15 min), po rozpuštění byl přidán polyethylenglykol (14,7 g) za intenzivního míchání (5 min) do rozpuštění. Zvlášť byly rozsuspendovány oxid titaničitý (7,8 g), talek (15,6 g) a oxid železitý žlutý (3 g) ve vodě (100 g, laboratorní teplota). Pak byly obě části suspenze smíchány a přidána k nim voda (200 g, laboratorní teplota). Jádra byla vložena do bubnu potahovacího zařízení, ohřátá vstupním proudícím vzduchem (o teplotě 60 °C) na teplotu výstupního vzduchu 50 °C, hned poté byl zahájen postřik potahovací suspenzí za pomoci peristaltického čerpadla a trysky připojené k tlakovému vzduchu o tlaku 100 až 125 kPa (1 až 1,25 bar). Teplota vstupního vzduchu byla udržována po celou dobu postřiku (60 min) a 60 °C a po dobu sušení (10 min) v rozmezí 45 až 55 °C. Konečná průměrná hmotnost potahovaných tablet byla 137,4 mg (specifikace 128 až 140 mg), pevnost 97 N (specifikace min. 40 N), rozpadavost 9 min (specifikace max. 30 min). V potahovaných tabletách byl detekován polymorf I.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy agomelatinu vzorce 1

   O

   O) v krystalické formě 1 charakterizované reflexemi RTG práškového záznamu v pozicích 11,92;

   17,59; 18,41; 19,59; 19,82; 20,61; 21,86; 23,11 a 25,49 ± 0,2° 20 při použitém záření CuKa λ = 0,1542 nm,

   -10CZ 303788 B6 vyznačující se t í m , že zahrnuje:

   a) rozpuštění agomelatinu v rozpouštědle vybraném ze skupiny skládající se z aromatických uhlovodíků Cj)^—Cio a jejich směsí; alifatických nebo cyklických esterů C₃-C|₀; alifatických, alicyklických a alifaticko-aromatických ketonů C3-C9; alifatických alkoholů C,-C₅; cyklických C₃-C₆ étherů a acetalů; alifatických a cykloalifatických C₃-Cio ether-alkoholů ajejich methylnebo ethyletherů a acetátů; polyethylenglykolu s relativní molekulovou hmotností do 6000; C2-C7 halogenderivátů sjedním až třemi atomy halogenu; C2-C7 nitrilů; Ci-C₆ nitrolátek; C₃-C₇ pěti nebo šestičlenné heterocyklů sjedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž alespoň jeden je dusík a druhý heteroatom může být atom dusíku, kyslíku nebo síry a C,-C₅ alifatických a cyklických amidů kyselin, sulfoxidů a sulfonů a zahřátí roztoku na teplotu vyšší než 60 °C,

   b) přidávání roztoku podle a) do vody takovým způsobem, aby teplota takto vzniklé krystalizační směsi během krystalizace nepřesáhla 25 °C,

   c) izolaci krystalů agomelatinu v krystalické formě I,

   d) případně sušení agomelatinu v krystalické formě I.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota krystalizační směsi během krystalizace nepřesáhne 5 °C.
3. 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že voda je ve formě heterogenní směsi obsahující led v rovnováze s kapalnou fází.