CZ2017732A3 - Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy - Google Patents
Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2017732A3 CZ2017732A3 CZ2017-732A CZ2017732A CZ2017732A3 CZ 2017732 A3 CZ2017732 A3 CZ 2017732A3 CZ 2017732 A CZ2017732 A CZ 2017732A CZ 2017732 A3 CZ2017732 A3 CZ 2017732A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tenapanor
- free base
- crystalline form
- solvent
- form according
- Prior art date
Links
- DNHPDWGIXIMXSA-CXNSMIOJSA-N tenapanor Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C[C@H]1C1=CC=CC(S(=O)(=O)NCCOCCOCCNC(=O)NCCCCNC(=O)NCCOCCOCCNS(=O)(=O)C=2C=C(C=CC=2)[C@H]2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 DNHPDWGIXIMXSA-CXNSMIOJSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 229950007506 tenapanor Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- IASCRFCWPXPWTQ-FQEVSTJZSA-N n-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethyl]-3-[(4s)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1([C@@H]2CN(CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C32)C)=CC=CC(S(=O)(=O)NCCOCCOCCN)=C1 IASCRFCWPXPWTQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- OVBFMUAFNIIQAL-UHFFFAOYSA-N 1,4-diisocyanatobutane Chemical compound O=C=NCCCCN=C=O OVBFMUAFNIIQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTNLNWMYMCIHHU-UQKRIMTDSA-N 3-[(4s)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]benzenesulfonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CN(CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C32)C)=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KTNLNWMYMCIHHU-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N Elagolix Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(N(C[C@H](NCCCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C(=O)N(CC=3C(=CC=CC=3F)C(F)(F)F)C=2C)=O)=C1F HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108091006649 SLC9A3 Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100030375 Sodium/hydrogen exchanger 3 Human genes 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229950004823 elagolix Drugs 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl) ether Chemical compound NCCOCCOCCN IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000000396 iron Nutrition 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical group O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká krystalické formy I tenapanoru volné báze a způsobu její přípravy. Tato forma je první připravenou krystalickou formou tenapanoru. Dále se řešení týká jejího použití pro přečištění tenapanoru a farmaceutických kompozic ji obsahujících.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká stabilní krystalické formy tenapanoru volné báze, způsobu její přípravy a jejího použití v lékové formě.
Dosavadní stav techniky
Tenapanor, což je chemicky 17-[[[3-[(4S)-6,8-dichloro-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4isochinolinyl]fenyl]sulfonyl]amino]-N-[2-[2-[2-[[[3-[(4S)-6,8-dichloro-l,2,3,4-tetrahydro-2methyl-4-isochinolinyl]fenyl]sulfonyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-8-oxo-12,15-dioxa-2,7,9triazaheptadekanamid, je selektivní inhibitor sodno-protonového antiportéru NHE3. Při perorálním podání tenapanor selektivně inhibuje absorpci sodíku ve střevě. To vede ke zvýšení obsahu vody v trávicím traktu, zlepšení průchodnosti střeva a normalizaci frekvence pohybu střev a formy stolice. Současně vykazuje antinociceptivní aktivitu a schopnost snižovat hladinu fosfátů v séru. Kvůli těmto vlastnostem je klinicky testován pro léčbu syndromu dráždivého střeva, a to zejména pokud je provázen zácpou, léčbu hyperfosfatémie, a to zejména u pacientů na dialýze s konečným stadiem selhání ledvin, léčbu chronického onemocnění ledvin, a pro prevenci nadbytku sodíku u pacientů s onemocněním ledvin a srdce. Molekula tenapanoru, která byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 2010/078449, má následující strukturní vzorec:
V tomto dokumentu byl tenapanor připraven ve formě bishydrochloridové soli. Bishydrochloridová sůl byla připravena pouze ve formě amorfní pěny, kterou je po ztuhnutí nutné pro další zpracování nadrtit. Takto získané částice však mají různou velikost, přičemž pro farmaceutické použití je s ohledem na zajištění uniformního chování požadováno úzké pásmo velikosti částic. Amorfní pěna získaná v tomto dokumentu představuje v podstatě zahuštěnou reakční směs nebo mírně přečištěnou reakční směs, obsahující kromě tenapanoru také různé nečistoty, přičemž její možnosti čištění jsou omezeny. Amorfní formy navíc obvykle mají tendenci adsorbovat rozpouštědla, a obvykle je obtížné zbytková rozpouštědla z amorfní substance odstranit (vysušit). To je pro farmaceutické použití nevhodné. Typickým znakem amorfní formy je velký specifický povrch. To způsobuje větší interakci substance s okolním prostředím. Výrazně se tak zvyšuje riziko rozkladu substance například působením vzdušného kyslíku, vlhkosti nebo světla.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje krystalickou formu tenapanoru volné báze, která má vysokou stabilitu a snadný způsob přípravy. Na rozdíl od bishydrochloridové soli známé ze stavu techniky vyniká popsaná forma vysokou krystalinitou a lze ji tedy s výhodou využít jak pro přípravu vysoce
- 1 CZ 2017 - 732 A3 čistého tenapanoru, tak do lékové formy. Krystalická forma tenapanoru dosud nebyla připravena.
Předmětem vynálezu je tenapanor volná báze v krystalické formě.
Ve výhodném provedení je tenapanor volná báze v krystalické formě I, která vykazuje charakteristické reflexe v záznamu rentgenové práškové difrakce s použitím záření CuKa: 11,1; 19,8 a 22,7+ 0,2° 2-theta. Ve zvláště výhodném provedení vykazuje forma dále následující charakteristické reflexe v záznamu rentgenové práškové difrakce s použitím záření CuKa: 13,2; 15,5; 19,4; 22,1 a 24,4 + 0,2° 2-theta.
V nej výhodnějším provedení vykazuje forma I charakteristické reflexe v záznamu rentgenové práškové difrakce s použitím záření CuKa: 11,1; 11,7; 13,2; 13,5; 15,0; 15,5; 15,9; 17,2; 19,4; 19,8; 20,8; 22,1; 22,7; 23,0; 23,3; 23,7; 24,4 a 24,9.
V jiném provedení vykazuje forma I diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 130,5 ± 2 °C.
S výhodou vykazuje forma I charakteristické difrakce s použitím záření CuKa: 11,1; 19,8 a 22,7+ 0,2° 2-theta, a zároveň diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 130,5 ± 2 °C. Ve zvláště výhodném provedení vykazuje forma dále následující charakteristické difrakce s použitím záření CuKa: 13,2; 15,5; 19,4; 22,1 a 24,4 + 0,2° 2-theta.
Výhodněji vykazuje forma I charakteristické difrakce s použitím záření CuKa: 11,1; 11,7; 13,2; 13,5; 15,0; 15,5; 15,9; 17,2; 19,4; 19,8; 20,8; 22,1; 22,7; 23,0; 23,3; 23,7; 24,4 a 24,9, a zároveň diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 130,5 + 2 °C.
Příprava krystalické formy tenapanoru volné báze zahrnuje následující kroky:
a) rozpuštění a/nebo suspendace tenapanoru volné báze v rozpouštědle; a
b) krystalizace tenapanoru z rozpouštědla;
c) odstranění rozpouštědla.
Zejména vhodným rozpouštědlem pro přípravu krystalické formy tenapanoru může být organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny polárních organických rozpouštědel majících 1 až 6 uhlíkových atomů, jejich směsí, a jejich směsí s vodou. S výhodou jsou polárními organickými rozpouštědly C1-C6 alkoholy, C3-C6 ketony, C2-C6 nitrily, C2-C6 amidy, C2-C6 estery, C2-C6 ethery, ClC6 sulfoxidy a C1-C6 sulfony, popřípadě substituované alespoň jedním halogenem. Příkladem vhodných alkoholů jsou methanol, ethanol, propan-l-ol, propan-2-ol nebo trifluorethanol. Příkladem vhodných ketonů jsou aceton, butanon a 4-metylpentan-2-on. Příkladem vhodného nitrilu je acetonitril. Příkladem vhodných amidů jsou dimethylformamid a dimethylacetamid. Příkladem vhodného etheru je 1,2-dimethoxyetan. Příkladem vhodného sulfoxidu je dimethylsulfoxid. Příkladem vhodného sulfonuje sulfolan.
Rozpouštění nebo dispergování tenapanoru volné báze v rozpouštědle může probíhat v rozmezí od 20 °C po teplotu varu rozpouštědla.
Krystalizace tenapanoru volné báze může být prováděna krystalizačními technikami, jako je například ochlazení roztoku nebo suspenze v rozpouštědle či očkování. Krystalizace ochlazením roztoku nebo suspenze v rozpouštědle se s výhodou provede tak, že směs se ochladí na teplotu 0 °C až 30 °C, s výhodou na rozmezí 20 °C až 25 °C a ponechá krystalovat.
Rozpouštědlo může být ze vzniklé krystalické formy tenapanoru odstraněno filtrací nebo odstředěním. Alternativně lze směs obsahující krystaly tenapanoru ošetřit lyofilizací, sprejovým sušením nebo odpařením. Odpaření může probíhat volně nebo za zvýšené teploty, např. 40 až 80 °C, a/nebo za sníženého tlaku, např. 10 kPa (100 mbar).
-2CZ 2017 - 732 A3
Přípravu nové krystalické formy tenapanoru lze s výhodou používat pro zvýšení chemické čistoty tenapanoru. Tato forma dobře krystaluje a zbavuje tenapanor nečistot. Zejména lze novou krystalickou formu tenapanoru použít pro přípravu tenapanoru o chemické čistotě dle HPLC vyšší než 96,5 %, s výhodou vyšší než 97 %, nebo vyšší než 97,5 %, nebo vyšší než 98 %, nebo vyšší než 98,5 %, nebo vyšší než 98,8 %. Nejvýhodněji lze dosáhnout čistoty vyšší než 99 % nebo vyšší než 99,5 %.
Připravená nová krystalická forma tenapanoru podle tohoto vynálezu může být použita při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných, polotuhých i tekutých lékových forem, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické směsi mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů. Dále mohou farmaceutické kompozice volitelně obsahovat alespoň jeden další excipient vybraný ze skupiny zahrnující barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky, chuťová a čichová korigencia. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky obsahujícími např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol.
Farmaceutická kompozice může být připravena v prakticky jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je tableta nebo potahovaná tableta. Tu lze s výhodou připravit tak, že se elagolix smíchá s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a podrobí tabletování, po kterém případně následuje potahování.
Obsah účinné látky v tabletě se může pohybovat od 1 do 100 mg, s výhodou je obsah tenapanoru v tabletě 1 až 50 mg, nebo 10 až 50 mg, nebo 15 až 50 mg, nebo 20 až 50 mg, nebo 30 až 50 mg, nebo 35 až 50 mg, výhodněji je obsah tenapanoru v tabletě 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 35, nebo 50 mg. Kompozice může být určena pro užívání jednou nebo dvakrát denně.
Popis obrázků na výkresech
Obr. 1: Záznam rentgenové práškové difirakce (XRPD záznam) krystalické formy I.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Srovnávací příklad
Tenapanor volná báze ve formě amorfní tuhé pěny byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce WO 2010/078449, příkladu 202. Chemická čistota takto připraveného tenapanoru byla 96,5 % (HPLC). Struktura tenapanoru byla ověřena pomocí MS a II a 13C NMR spektra.
Krok A
Příprava (S)-N-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichloro-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonamidu
-3 CZ 2017 - 732 A3
V dichlormethanu (500 ml) byl rozpuštěn 2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethylamin HC1 (30 g; 0,2 mol) s triethylaminem (5,2 g; 52 mmol) a směs byla ochlazena v ledové lázni. K ochlazené reakční směsi byl během 40 minut po částech přidán (S)-3-(6,8-dichloro-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonyl chlorid hydrochlorid (10 g; 26 mmol). Chlazení bylo odstaveno a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě ještě dalších 30 minut.
Dichlormethanový roztok byl třikrát extrahován solankou (3x 250 ml), vysušen síranem sodným a zahuštěn za vakua. Získaný zbytek byl čištěn pomocí preparativní chromatografie na silikagelu s mobilní fází dichlormethan-methanol.
Výtěžek 7,2 g. HRMS 502,1247 [M+H]+, C22H29CI2N3O4S.
KrokB
Příprava 17-[[[3-[(4S)-6,8-dichloro-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-isochinolinyl]fenyl]sulfonyl] amino]-N-[2-[2-[2-[[[3-[(4S)-6,8-dichloro-l,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-isochinolinyl]fenyl] sulfonyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethyl]-8-oxo-12,15-dioxa-2,7,9-triazaheptadekanamidu (tenapanor volná báze)
(S)-N-(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(6,8-dichloro-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-4-yl)benzensulfonamid (5g; 10 mmol) připravený v kroku A byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml). K roztoku byl přidán triethylamin (1,5 g; 14,9 mmol) a 1,4diisokyanatobutan (0,48 g; 3,4 mmol). Reakční směs byla ochlazena ledem a míchána přes noc. Výsledná jemná suspenze byla odfiltrována. Filtrát byl zahuštěn a získaný produkt byl čištěn pomocí preparativní chromatografie na silikagelu se směsí methanolu a dichlormethanu jako mobilní fází.
Výtěžek byl 2 g tenapanoru ve formě tuhé amorfní pěny. HPLC ukázala čistotu 96,5 %.
HRMS 1143,3186 [M+H]+, CsoHeeCfiNsOic^. II NMR (500MHz, DMSO, ppm):7,69-7,66 (m, 6H), 7,54-7,50 (m, 6H), 6,89 (bs, 2H), 5,9 (t, 2H), 5,79 (t, 2H), 4,4 (dd, 2H), 3,7 (dd, 4H), 3,443,44 (m, 8H), 3,35 (dd, 8H), 3,12 (dd, 4H), 2,96-2,64 (m, 12H), 2,37 (s, 6H), 1,31 (bs, 4H)
-4CZ 2017 - 732 A3
Krok C
Příprava bishydrochloridové soli tenapanoru
Tenapanor volná báze (1 g; 0,85 mmol) připravený v kroku B byl za mírného refluxu rozpuštěn ve směsi methanolu (10 ml) a 4M vodné HC1 (0,5 ml; 2 mmol). Po zahuštění roztoku na rotační vakuové odparce byl získán v názvu uvedený produkt. Výtěžek byl 1 g ve formě amorfní tuhé pěny.
Příklad 1
Příprava tenapanoru, krystalické formy 1
Tenapanor volná báze (200 mg, 0,17 mmol), připravený shora uvedeným způsobem ve srovnávacím příkladu, v kroku B, byl za mírného refluxu rozpuštěn v 0,4 ml acetonitrilu. Čirý roztok byl za stálého míchání ochlazen rychlostí 1 °C/ min na laboratorní teplotu (tj. teplotu v rozmezí od 22 °C do 26 °C) a následně byl při této teplotě míchán další 2 hodiny. Vzniklé krystaly byly izolovány filtrací na skleněné fritě a sušeny 6 hodin ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Výtěžek krystalizace byl 170 mg krystalické formy tenapanoru. HPLC ukázala čistotu 99,5 %.
RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 1. Úplný seznam reflexí s relativní intenzitou vyšší než 14 % je uveden v Tabulce 1.
Tabulka 1: Difrakční píky krystalické formy tenapanoru
| Pos. [°20] | d[Á] | Rel. Int. [%] |
| 11,07 | 7,986 | 84,9 |
| 11,70 | 7,555 | 18,9 |
| 13,16 | 6,721 | 42,9 |
| 13,45 | 6,579 | 36,1 |
| 14,95 | 5,920 | 14,9 |
| 15,47 | 5,724 | 17,3 |
| 15,90 | 5,571 | 12,3 |
| 17,16 | 5,164 | 14,1 |
| 19,38 | 4,577 | 75,0 |
| 19,80 | 4,481 | 75,5 |
| 20,77 | 4,274 | 45,9 |
| 22,08 | 4,022 | 63,8 |
| 22,67 | 3,920 | 100,0 |
| 23,03 | 3,859 | 28,9 |
| 23,28 | 3,817 | 36,0 |
| 23,71 | 3,749 | 32,5 |
| 24,40 | 3,646 | 42,7 |
| 24,85 | 3,580 | 25,5 |
DSC analýzou byla zjištěna teplota tání krystalické formy tenapanoru 130,5 ± 2 °C.
Ověření stability krystalické formy: Tenapanor báze krystalická forma I byl suspendován v
CZ 2017 - 732 A3 rozpouštědle v takovém poměru, při kterém množství tenapanoru výrazně převýší jeho rozpustnost v příslušném rozpouštědle při laboratorních podmínkách. Získaná suspenze byla intenzivně míchána 10 dní při laboratorní teplotě. Jako rozpouštědlo byl použit 4-metylpentan-2on; cyklopentyl methyl ether; ethylacetát; toluen; dichlormethan; aceton; voda nebo směs propan2-ol:voda (9:1).
Ani v jednom z uvedených rozpouštědel při daných podmínkách nedošlo ke změně krystalové formy a neobjevila se ani žádná nová krystalová forma v detekovatelném množství.
Příklad 2
Alternativní způsob přípravy krystalické formy I
Tenapanor volná báze (200 mg, 0,17 mmol), připravený shora uvedeným způsobem ve srovnávacím příkladu, byl suspendován v 0,5 ml acetonu. Suspenze byla za mírného refluxu míchána 30 minut. Výsledná suspenze byla za stálého míchání ochlazena na laboratorní teplotu a následně míchána 2 hodiny. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny 6 hodin ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Výtěžek krystalizace byl 100 mg krystalické formy tenapanoru. HPLC ukázala čistotu 98,9 %. RTG a DSC analýza potvrdily, že se jedná o formu I, shodnou s formou podle příkladu 1.
Příklad 3
Farmaceutická kompozice
| Substance | Množství - jádro /mg/ |
| Tenapanor forma I | 50,0 |
| Laktóza monohydrát | 160,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | 50 |
| Kroskarmelóza sodná | 37,3 |
| Stearát hořečnatý | 2,7 |
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: Tenapanor (krystalická forma I), laktóza, mikrokrystalická celulóza a kroskarmelóza sodná. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 minuty při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tableto vačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 300 mg.
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difiraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2-40 °20, velikost kroku: 0,01 °20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator
-6CZ 2017 - 732 A3 s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla naměřena na přístroji Bruker Avance 500. H spektra byla měřena při frekvenci 500,13 MHz, 13C při frekvenci 125,8 MHz. Vzorek byl měřen v deuterovaném rozpouštědle, standardně při 25 °C (pokud není u konkrétní analýzy uvedeno jinak). Chemický posun δ je vyjádřen jako ppm, interakční konstanty 7 jsou uvedeny v Hz. Spektra byla standardně referencována na zbytkový signál rozpouštědla.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 2-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C / min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Pro kontrolu průběhu reakcí a kvality získaných produktů byla použita HPLC na koloně XSelect C18, 2.5 pm, 4.6x100 mm s použitím gradientově metody a mobilní fází acetonitril-pufr (10 mM (NH4)2HPO4-pH 7,8). Průtok mobilní fáze 1,2 ml/min.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Tenapanor volná báze v krystalické formě.
2. Tenapanor volná báze podle nároku 1 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v záznamu rentgenové práškové difrakce s použitím CuKa záření: 11,1; 19,8 a 22,7 ± 0,2° 2-theta.
3. Tenapanor volná báze v krystalické formě podle nároku 2, která dále vykazuje charakteristické reflexe v záznamu rentgenové práškové difrakce s použitím CuKa záření: 13,2; 15,5; 19,4; 22,1 a 24,4 ± 0,2° 2-theta.
4. Tenapanor volná báze v krystalické formě podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, která vykazuje diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 130,5 ± 2 °C.
5. Způsob přípravy tenapanoru volné báze v krystalické formě podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
a) rozpuštění a/nebo suspendace tenapanoru volné báze v rozpouštědle;
b) krystalizace tenapanoru volné báze z rozpouštědla;
c) odstranění rozpouštědla z krystalického tenapanoru volné báze.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny polárních organických rozpouštědel majících 1 až 6 uhlíkových atomů, jejich směsí a jejich směsí s vodou; s výhodou ze skupiny zahrnující C1-C6 alkoholy, C3-C6 ketony, C2-C6 nitrily, C2C6 amidy, C2-C6 estery, C2-C6 ethery, C1-C6 sulfoxidy a C1-C6 sulfony, přičemž alkoholy, nitrily, amidy, estery, ethery, sulfoxidy a sulfony jsou popřípadě substituované alespoň jedním halogenem, a jejich směsi.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že krystalizace tenapanoru volné báze z rozpouštědla se provede ochlazením roztoku nebo suspenze na teplotu 0 °C až 30 °C, s výhodou na rozmezí 20 °C až 25 °C a ponecháním krystalovat.
-7 CZ 2017 - 732 A3
8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že k odstranění rozpouštědla z krystalického tenapanoru volné báze se použije filtrace, odstředění, lyofilizace, sprejové sušení nebo odpaření rozpouštědla.
5 9. Použití tenapanoru volné báze v krystalické formě podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro přípravu tenapanoru o chemické čistotě dle HPLC vyšší než 96,5 %, s výhodou vyšší než 97 %, nebo vyšší než 97,5 %, nebo vyšší než 98 %, nebo vyšší než 98,5 %, nebo vyšší než 98,8 %.
to lO.Farmaceutická kompozice s obsahem tenapanoru, vyznačující se tím, že obsahuje tenapanor volnou bázi v krystalické formě podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, s výhodou vybraný ze skupiny plniv, pojiv, desintegrantů, lubrikantů a surfaktantů, výhodněji vybraný ze skupiny zahrnující laktózu, mikrokrystalickou celulózu, kroskarmelózu sodnou, stearát hořečnatý.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-732A CZ2017732A3 (cs) | 2017-11-13 | 2017-11-13 | Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy |
| PCT/CZ2018/050055 WO2019091503A1 (en) | 2017-11-13 | 2018-11-12 | Solid forms of tenapanor and method of preparation of tenapanor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-732A CZ2017732A3 (cs) | 2017-11-13 | 2017-11-13 | Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2017732A3 true CZ2017732A3 (cs) | 2019-05-22 |
Family
ID=66533670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-732A CZ2017732A3 (cs) | 2017-11-13 | 2017-11-13 | Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2017732A3 (cs) |
-
2017
- 2017-11-13 CZ CZ2017-732A patent/CZ2017732A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101409597B1 (ko) | (ｒ)-5-［3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈［ｚ］일리덴］-2-(［ｚ］-프로필이미노)-3-0-톨릴-티아졸리딘-4-온의 결정 형태 | |
| WO2020230028A1 (en) | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer | |
| CZ364696A3 (en) | Novel crystalline modification of 1-cyclopropyl-7-(/s,s/-2,8-diazabicyclo/4.3.0/non-8-yl)-6-fluoro- -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JP2006513131A (ja) | ケチアピンヘミフマレートの結晶形 | |
| CZ2015110A3 (cs) | Pevné formy empagliflozinu | |
| KR20170057441A (ko) | Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| WO2019091503A1 (en) | Solid forms of tenapanor and method of preparation of tenapanor | |
| TW201617347A (zh) | 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其製備方法 | |
| TWI808069B (zh) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式 | |
| US20220002302A1 (en) | Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| CN114591307B (zh) | 一种异喹啉类化合物硫酸盐晶型及其制备方法与应用 | |
| US12012420B2 (en) | Solid forms of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| US12012421B2 (en) | Solid forms of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| CZ2017732A3 (cs) | Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy | |
| CN111732586B (zh) | 含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用 | |
| EP3083552B1 (en) | Stable solid forms of enclomiphene and enclomiphene citrate | |
| TWI336695B (en) | Stable polymorph of bifeprunox mesilate (7-[4-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3h)-benzoxazolone monomethanesulfonate) | |
| CZ20165A3 (cs) | Způsoby přípravy amorfního apremilastu | |
| AU2018298154A1 (en) | Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof | |
| US20240228438A1 (en) | Solid forms of salts of 4-[5-[(3s)-3-aminopyrrolidine-1-carbonyl]-2-[2-fluoro-4-(2- hydroxy-2-ethylpropyl)phenyl]phenyl]-2-fluoro-benzonitrile | |
| WO2018042320A1 (en) | Salts of betrixaban and processes for preparation thereof | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
| EP3960742A1 (en) | Crystals of alkynyl-containing compound, salt and solvate thereof, preparation method, and applications | |
| CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
| WO2016127962A1 (en) | An amorphous solid form of suvorexant with sulphuric acid |