TWI808069B - [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式 - Google Patents
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式 Download PDFInfo
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Abstract
本發明係關於化合物(I)之新穎固態形式，
Description
本發明係關於化合物(I)之新穎固態形式，
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯，及包含本文揭示之其固態形式之醫藥組合物，其等可用作TLR7促效劑，或用於治療或預防病患涉及HBV感染或由HBV感染引起之疾病之病毒性疾病。
慢性HBV感染之當前治療係基於兩種不同類型之藥物：傳統抗病毒核苷/核苷酸類似物及最近聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)。口服核苷/核苷酸類似物藉由抑制HBV複製發揮作用。此係期間常發生耐藥性之終生治療過程。作為替代選擇，聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)已用以在有限治療期間內治療一些慢性感染之HBV病患。儘管已至少在一小部分HBV
病患中達成HBeAg之血清轉化，但不良反應使其難以耐受。尤其，定義為HBsAg血清轉化之功能性治癒對於兩種當前治療而言極為罕見。因此，迫切需要新一代治療選擇以治療HBV病患以達成功能性治癒。使用口服TLR7促效劑之治療表示提供更大效用及更佳耐受性之有前景的解決方案。聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)當前用以治療慢性HBV及係使用抗病毒核苷/核苷酸類似物之潛在終生治療之替代。在一部分慢性HBV病患中，PEG-IFN-α治療可在有限之治療期間後誘發對病毒之持續免疫控制。然而，以干擾素治療達成血清轉化之HBV病患之百分率較低(就HBeAg-陽性病患而言，高達27%)且該治療通常難以耐受。此外，功能性治癒(定義為HBsAg損失及血清轉化)對於PEG-IFN-α及核苷/核苷酸治療而言亦極為罕見。鑒於此等限制，迫切需要針對慢性HBV治療及誘發功能性治癒之經改善之治療選擇。使用口服、小分子TLR7促效劑之治療係有前景之方法，其具有提供更大效用及耐受性之潛力。
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯(化合物(I))作為有效之TLR7促效劑揭示於WO2016091698中。
發現化合物(I)之非晶型形式易於結晶，結晶導致形式變化且使其不適用於進一步藥物研究。作為本專利之目標之一，數種新穎固態形式係經識別及表徵，其相較於化合物(I)之非晶型形式顯示經顯著改善之穩定性。同時，研究具有良好可加工性或可接受之水溶性之化合物(I)之新穎結晶形式亦係本發明之目標之一。一些新穎固態形式從根本上增強化合物(I)之可展性。
本發明通常係關於化合物(I)之新穎固態形式及製造其等之方法。
在另一實施例中，相較於化合物(I)之非晶型形式及/或其他固態形式，化合物(I)之形式C顯示經顯著改善之穩定性及相當視溶解度。藥物物質之物理穩定性因其對藥物化學穩定性性能及安全性之潛在影響而係用以藥物之穩定性評估之系統性方法之不可或缺之一部分。穩定性越大，則保質期可越長。因此，本發明中使用之加速及長期穩定性測試可用以預測保質期。此外，溶解度係在體循環中達成所需藥物濃度以用於所需藥理學反應之重要參數之一。一般而言，非晶型藥物比其等結晶對應體明顯更可溶。出乎意料地，相較於化合物(I)之非晶型形式，化合物(I)之形式C顯示相當視溶解度及確保活體內吸收。形式C之意外性質改善使其更適用於進一步藥物研究。
在另一實施例中，化合物(I)之形式D係乙酸乙酯溶劑合物。
在另一實施例中，化合物(I)之形式E係顯示極佳雜質純化效應之方法相關形式。
許多藥物之生物可用度可取決於顯示不同溶解度及吸收速率之多晶型物。此外，證實前藥至活性形式之活體內轉化為多晶型物依賴性。化合物(I)係雙重前藥，自雙重前藥至單一前藥及活性形式之轉化可依賴於本發明之固態形式。對形式A及C進行SDPK研究以證實此效應。因此，在活體內研究中，化合物(I)之形式A顯示對單一前藥之更快轉化率(更短Tmax及更高Cmax)及活性形式之高Cmax，且因此對於即釋口服調配物，化合物(I)之形式A係更佳。
在另一實施例中，對於口服懸浮液調配物，化合物(I)之形式B係更佳。觀測到在水性組合物中化合物(I)之非晶型形式或化合物(I)之形式A轉化成化合物(I)之形式B。因此，化合物(I)之形式B在水性環境中顯示更佳
之穩定性。
在另一實施例中，相較於化合物(I)之非晶型形式，化合物(I)之形式G顯示經改善之穩定性及相當視溶解度。關於一般固體調配物開發，合成物質之熔點應不低於80℃(Stefan Balbach,2004,Pharmaceutical evaluation of early development candidates「the 100mg-approach」，International Journal of Pharmaceutics 275(2004)1-12)。相較於本發明之其他形式，起始熔點分別在128.9℃、141.2℃及122.0℃下之化合物(I)之形式C、F及G係因此相對於固體調配物開發而言遠遠更佳。
本發明係關於多晶型物、鹽、溶劑合物、共晶或其組合及用於合成及產生[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之固態形式之方法。
在一項實施例中，本文提供化合物(I)之非晶型或固態形式或溶劑合物或其組合。
在另一實施例中，本文提供化合物(I)之非晶型或固態形式，其中該固態形式係形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I或形式J或其組合。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以6.0°±0.2°、11.3°±0.2°、15.4°±0.2°、16.2°±0.2°、20.0°±0.2°、21.4°±0.2°、24.6°±0.2°及26.1°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式C。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以6.0°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、15.4°±0.2°、16.2°±0.2°、18.1°±0.2°、
19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、21.4°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.6°±0.2°、26.1°±0.2°及32.5°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式C。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示圖3中顯示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式C。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係具有包含起始溫度在128.9℃±3℃之吸熱峰之示差掃描量熱法(DSC)熱曲線圖之形式C。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以6.6°±0.2°、17.5°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°、26.1°±0.2°及28.7°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式D。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以6.6°±0.2°、10.9°±0.2°、11.2°±0.2°、15.3°±0.2°、17.1°±0.2°、17.5°±0.2°、19.0°±0.2°、20.5°±0.2°、20.8°±0.2°、22.1°±0.2°、24.2°±0.2°、25.4°±0.2°、26.1°±0.2°、28.7°±0.2°及33.3°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式D。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示圖6中顯示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式D。
在另一實施例中，固態形式D係化合物(I)之乙酸乙酯溶劑合物。
在另一實施例中，該固態形式係具有圖7中顯示之X射線結晶結構之形式D。
在另一實施例中，形式D係化合物(I)之乙酸乙酯溶劑合物。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以6.4°±0.2°、7.4°±0.2°、7.6°±0.2°、9.0°±0.2°、13.4°±0.2°、16.2°±0.2°及21.7°±0.2°
的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式E。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以6.4°±0.2°、7.4°±0.2°、7.6°±0.2°、9.0°±0.2°、9.7°±0.2°、13.4°±0.2°、14.4°±0.2°、15.7°±0.2°、16.2°±0.2°、18.2°±0.2°、21.0°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、23.5°±0.2°及25.5°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式E。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示圖2中顯示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式E。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以3.7°±0.2°、6.5°±0.2°、7.5°±0.2°、12.6°±0.2°、15.2°±0.2°、16.4°±0.2°、22.4°±0.2°、22.7°±0.2°及23.4°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式A。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以3.7°±0.2°、6.5°±0.2°、7.5°±0.2°、12.1°±0.2°、12.6°±0.2°、15.2°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、20.8°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、22.4°±0.2°、22.7°±0.2°、23.4°±0.2°、24.6°±0.2°、26.2°±0.2°、26.2°±0.2°及26.8°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式A。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示圖8中顯示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式A。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以4.9°±0.2°、6.5°±0.2°、8.3°±0.2°、13.3°±0.2°、13.6°±0.2°、24.5°±0.2°及25.9°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式
B。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以4.9°±0.2°、6.5°±0.2°、8.3°±0.2°、10.0°±0.2°、10.3°±0.2°、13.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.7°±0.2°、18.3°±0.2°、19.3°±0.2°、20.6°±0.2°、22.3°±0.2°、23.1°±0.2°、24.5°±0.2°、25.3°±0.2°及25.9°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式B。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示圖9中顯示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式B。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以5.9°±0.2°、12.6°±0.2°、15.9°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°及24.7°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式G。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以5.9°±0.2°、9.6°±0.2°、12.6°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.9°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°、24.7°±0.2°、26.3°±0.2°、29.1°±0.2°、32.7°±0.2°及33.1°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式G。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示圖10中顯示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式G。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係具有包含起始溫度在122.0℃±3℃之吸熱峰之示差掃描量熱法(DSC)熱曲線圖之形式G。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以7.4°±0.2°、11.2°±0.2°、16.0°±0.2°、16.4°±0.2°、17.2°±0.2°、21.0°±0.2°、25.0°±0.2°及25.5°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)
圖案之形式F。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以7.4°±0.2°、9.8°±0.2°、11.2°±0.2°、15.7°±0.2°、16.0°±0.2°、16.4°±0.2°、17.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.0°±0.2°、21.2°±0.2°、22.9°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°、25.7°±0.2°及29.1°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式F。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示圖16中顯示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式F。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係具有包含起始熔化溫度在141.2℃±3℃之吸熱峰之示差掃描量熱法(DSC)熱曲線圖之形式F。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以11.4°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、21.1°±0.2°及21.9°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式H。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以6.7°±0.2°、9.4°±0.2°、11.1°±0.2°、11.4°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、17.6°±0.2°、18.9°±0.2°、19.5°±0.2°、21.1°±0.2°、21.9°±0.2°、23.2°±0.2°、25.8°±0.2°及29.0°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式H。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示圖17中顯示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式H。
在另一實施例中，形式H係化合物(I)之碳酸二甲酯溶劑合物。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以11.1°±0.2°、
15.4°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、20.9°±0.2°及21.7°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式I。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以9.4°±0.2°、11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、14.2°±0.2°、15.4°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.0°±0.2°、23.0°±0.2°、24.0°±0.2°、25.2°±0.2°及28.9°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式I。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示圖18中所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式I。
在另一實施例中，形式I係化合物(I)之甲基乙基酮溶劑合物。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以8.9°±0.2°、11.0°±0.2°、16.4°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、23.7°±0.2°及27.1°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式J。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示具有以8.9°±0.2°、11.0°±0.2°、13.3°±0.2°、15.0°±0.2°、16.4°±0.2°、16.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.7°±0.2°、22.6°±0.2°、23.7°±0.2°、27.1°±0.2°及33.4°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式J。
在另一實施例中，化合物(I)之固態形式係顯示圖19中所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式J。
在另一實施例中，形式J係化合物(I)之甲基異丁基酮溶劑合物。
在另一實施例中，本文提供包含本文揭示之固態形式及醫藥上可接
受之載劑、賦形劑、稀釋劑、佐劑、媒劑或其組合之醫藥組合物。
在另一實施例中，本文提供本文揭示之固態形式或醫藥組合物於製造治療或預防病患之病毒性疾病之藥劑之用途。
在另一實施例中，本文揭示之病毒性疾病係HBV感染或由HBV感染引起之疾病。
在另一實施例中，本文提供用於治療或預防HBV感染或由HBV感染引起之疾病之方法，該方法包括投與治療有效量之本文揭示之固態形式或醫藥組合物。
縮寫
圖1：非晶型形式之X射線粉末繞射圖案。
圖2：形式E之X射線粉末繞射圖案。
圖3：形式C之X射線粉末繞射圖案。
圖4：形式C之DSC熱曲線圖。
圖5：形式C之TGA圖。
圖6：形式D之X射線粉末繞射圖案。
圖7：形式D之X射線結晶結構。
圖8：形式A之X射線粉末繞射圖案。
圖9：形式B之X射線粉末繞射圖案。
圖10：形式G之X射線粉末繞射圖案。
圖11：形式E之DSC熱曲線圖。
圖12：形式A之DSC熱曲線圖。
圖13：形式B之DSC熱曲線圖。
圖14：形式G之DSC熱曲線圖。
圖15：形式F之DSC熱曲線圖。
圖16：形式F之X射線粉末繞射圖案。
圖17：形式H之X射線粉末繞射圖案。
圖18：形式I之X射線粉末繞射圖案。
圖19：形式J之X射線粉末繞射圖案。
實例
藉由參考下列實例將更充分瞭解本發明。然而，該等實例不應視為對本發明之範圍之限制。
用於化學純度及分析測試之HPLC方法
本文於表1中揭示HPLC條件。
實例1
化合物(I)之非晶型形式之製備。
使用旋轉蒸發器快速蒸發1.0g化合物(I)於7mL丙酮中之溶液。將固體在真空中在50℃下乾燥整夜。該固體係藉由XRPD分析。結果顯示於圖1中。
表徵方法：
XRPD：X射線繞射圖案係在周圍條件下以透射幾何用具有Cu-Kα1輻射之STOE STADI P粉末繞射儀(STOE & Cie GmbH)記錄。該繞射儀配備主要Ge光束單色器及矽條偵測器。管電壓係40kV及管電流係40mA。掃描範圍係自3至42度2θ。步輻係0.02度2θ及每步量測時間係20s。
實例2
化合物(I)之形式E之製備
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯檸檬酸(化合物(II))之製備
將[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯(化合物(I)，22.2mol)於乙腈(69.5kg)中之溶液加熱至45℃至52℃及在45℃至52℃下攪拌30分鐘。向該混合物添加單水合檸檬酸(4.67kg,22.2mol)及水(0.440kg，V水/V乙腈=0.005)。在45℃至52℃下將所得混合物攪拌4小時，然後冷卻至0℃，歷時10小時。經由離心機分離固體及濕餅係用乙腈(1.0kg)清洗，及在真空烘箱(30mmHg,40℃)中乾燥32小時以提供化合物(II)(9.04kg,74.5%產率)。基於NMR資料，化合物(I)及檸檬酸於化合物(II)中之比率係1：1。
化合物(II)：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)ppm：8.34(s,1H),6.91(br.s.,2H),5.82(s,1H),5.46-5.58(m,1H),4.70-4.82(m,2H),4.14-4.23(m,1H),2.60-2.80(m,4H),2.42-2.48(m,1H),1.98(s,3H),1.78-1.88(m,1H),1.55-1.70(m,1H),1.34-1.49(m,1H),0.82(t,J=7.40Hz,3H)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]：355。
化合物(I)之形式E之製備
於50L玻璃夾套反應器中裝入Na2CO3(0.819kg,7.73mol)及水(19.8kg)。在20℃至30℃下將混合物攪拌30分鐘及然後添加乙酸異丙酯
(18.2kg)及[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯檸檬酸(化合物(II))(3.0kg,5.49mol)。在20℃至30℃下將該反應混合物再攪拌3小時。在相分離後，有機相係用飽和Na2CO3水溶液(20.2kg)、水(20.0kg)、飽和NaCl水溶液(21.7kg)清洗。將此萃取重複兩次。在真空中濃縮經組合之有機溶液以移除揮發物以提供粗溶液(13.04kg)，然後向該粗溶液添加乙酸異丙酯(6.05kg)。然後將該反應混合物加熱至40℃至50℃及攪拌1小時，接著緩慢添加正庚烷(8.05kg)。在40℃至50℃下將所得混合物再攪拌12小時。在歷時4小時緩慢冷卻至0℃至10℃及在0℃至10℃下攪拌30分鐘後，添加正庚烷(10.1kg)及將所得混合物維持在0℃至10℃下，歷時2小時。懸浮液係藉由真空過濾分離及濕餅係用正庚烷(6kg)清洗及在真空烘箱(30mmHg,45℃)中乾燥19小時。
化合物(I)之形式E之XRPD圖案顯示於圖2中。XRPD圖案中之主峰及其等相對強度顯示於表2中。取決於溶劑合狀態，形式E可為化合物(I)之溶劑合物(與不同溶劑同構)或多晶型物。
表徵方法：
DSC分析：TA Q2000，30-200℃，加熱速率10℃/min。
XRPD：具有Cu-Kα輻射之PANalytical EMPYREAN X射線粉末繞射儀。管電壓係40kV及管電流係40mA。掃描範圍係自4至40度2θ。在3.463°/min之掃描速度下，步輻係0.026°。
圖11中顯示之DSC結果指示化合物(I)之形式E在約76.4℃下開始吸熱。
實例3
化合物(I)之形式E之替代製備
稱重約50mg如實例1中製備之化合物(I)之非晶型形式，及轉移至玻璃小瓶。添加0.1mL乙酸異丙酯以形成澄清溶液。將0.4mL正庚烷添加至該溶液。將該小瓶安裝至搖動器及在25℃下以1200rpm保持搖動4h以產生沈澱。收集固體沈澱用於XRPD分析。固體之XRPD圖案與表2中之圖案相同及經證實為化合物(I)之形式E。
實例4
化合物(I)之形式C之製備。
於50L玻璃夾套反應器中裝入水(35.65kg)、EtOH(3.00kg)及3.15kg如實例2中製備之化合物(I)之形式E。將該混合物加熱至40℃至50℃及攪拌19小時。然後，在歷時4小時冷卻至0℃至10℃後，形成懸浮液及係經由真空過濾分離。濕餅係用水(5.00kg)清洗兩次及然後在真空烘箱(30mmHg,50℃)中乾燥24小時。收集固體用於XRPD分析、DSC分析及TGA分析。
化合物(I)之形式C之XRPD圖案顯示於圖3中。XRPD圖案中之主峰及其等相對強度顯示於表3中。形式C係化合物(I)之多晶型物。
表徵方法：
XRPD：X射線繞射圖案係在周圍條件下以透射幾何用具有Cu-Kα1輻射之STOE STADI P繞射儀記錄。該繞射儀配備主要Ge光束單色器及矽條偵測器。管電壓係40KV及管電流係40mA。掃描範圍係自3至42度2θ。步輻係0.02度2θ及每步量測時間係20s。樣品係經製備且該物質無需進一步處理(例如，研磨或篩選)即可進行分析。
DSC分析：Mettler Toledo DSC1，25至180℃，加熱速率10℃/min。
TGA分析：Mettler Toledo TGA/DSC1，25至350℃，加熱速率5℃/min。
圖4及圖5中顯示之DSC及TGA結果指示化合物(I)之形式C具有約128.9℃之起始熔化溫度。
實例5
化合物(I)之形式C之替代製備。
稱重約20mg如實例1中製備之非晶型形式至玻璃小瓶內及添加約0.05mL甲醇。在25℃將所得溶液攪動整夜。離心所得懸浮液，用移液管移除上清液，及藉由嵌入一小條濾紙將固體殘餘物進一步乾燥數分鐘。收集固體用於XRPD分析。該固體之XRPD圖案與表3中之圖案相同及經證實為化合物(I)之形式C。
實例6
化合物(I)之形式C之替代製備
稱重約100mg如實例1中製備之非晶型形式至玻璃小瓶內及添加約0.05mL甲醇。在25℃將所得懸浮液攪動2h，然後藉由過濾收集固體及藉由XRPD分析。該固體之XRPD圖案與表3中之圖案相同及經證實為化合物(I)之形式C。
實例7
化合物(I)之形式C之替代製備
稱重約40mg如實例1中製備之化合物(I)之非晶型形式及轉移至玻璃小瓶，向其中添加約0.02mL乙醇以形成漿體。將該小瓶安裝至搖動器及在25℃以1200rpm保持搖動2h。過濾懸浮液及收集固體用於XRPD分析。固體之XRPD圖案係與表3中之圖案相同及經證實為化合物(I)之形式C。
實例8
化合物(I)之形式C之替代製備
稱重約40mg如實例1中製備之化合物(I)之非晶型形式及轉移至玻璃小瓶，向其中添加約0.02mL丙酮以形成漿體。將該小瓶安裝至搖動器及在25℃以1200rpm保持搖動4h。過濾懸浮液及收集固體用於XRPD分析。固體之XRPD圖案與表3中之圖案相同及經證實為化合物(I)之形式C。
實例9
化合物(I)之形式D之製備
稱重約2.0g如實例4中製備之化合物(I)之形式C及轉移至玻璃小瓶，向其中添加20mL乙酸乙酯以形成懸浮液。過濾該懸浮液，緩慢蒸發濾液及收集固體用於XRPD分析。
化合物(I)之形式D之XRPD圖案顯示於圖6中。XRPD圖案中之主峰及其等相對強度顯示於表4中。形式D係化合物(I)之乙酸乙酯溶劑合物。
表徵方法：
XRPD：具有Cu-Kα輻射之PANalytical EMPYREAN X射線粉末繞射儀。管電壓係40kV及管電流係40mA。掃描範圍係自4至40度2θ。在
3.463°/min之掃描速度下，步輻係0.026°。
圖7顯示乙酸乙酯溶劑合物形式D之X射線結構。在130(2)K下使用具有Cu-K-α-輻射(1.54184Å)之Gemini R Ultra繞射儀(Rigaku)收集單晶X射線強度資料及用Crysalis軟體包處理。結構解析及細化係使用ShelXTL軟體(Bruker AXS,Karlsruhe)進行。結晶資料及結構細化顯示於表5中。
實例10
化合物(I)之形式A之製備
1000mg化合物(I)之非晶型形式係經稱重及轉移至玻璃小瓶，然後添加0.3mL乙腈以形成漿體。將該小瓶安裝至搖動器及在25℃下以1200rpm保持搖動4小時。過濾懸浮液及收集固體用於XRPD分析。化合物(I)之形式A之XRPD圖案顯示於圖8中。XRPD圖案中之主峰及其等相對強度顯示於表6中。取決於溶劑合狀態，形式A可為化合物(I)之溶劑合物、水合物或多晶型物。
表徵方法：
DSC分析：TA Q2000，30至200℃，加熱速率10℃/min。
XRPD：X射線繞射圖案係在周圍條件下以透射幾何用具有Cu-Kα1輻射之STOE STADI P繞射儀記錄。該繞射儀配備主要Ge光束單色器及矽條偵測器。管電壓係40KV及管電流係40mA。掃描範圍係自3至42度2θ。步輻係0.02度2θ及每步量測時間係20s。
圖12中顯示之DSC結果指示化合物(I)之形式A在約75.9℃下開始吸熱。
實例11
化合物(I)之形式B之製備
在室溫下將如實例10中製備之形式A懸浮於水中以形成漿體歷時2小時以提供形式B，然後藉由過濾收集固體及在真空中乾燥。形式B係藉由圖9中顯示之XRPD表徵。XRPD圖案中之主峰及其等相對強度顯示於表7中。取決於溶劑合狀態，形式B可為化合物(I)之溶劑合物、水合物或多晶型物。
表徵方法：
DSC分析：TA Q2000，30至200℃，加熱速率10℃/min。
XRPD：就晶型分析而言，將樣品安裝於測角儀上之樣品支架中及在周圍條件下量測。以自4至40°的2θ以0.05°之步輻及1s/步之掃描速度於Bruker D8 Advance X射線粉末繞射儀上在40kV及40mA下收集資料。使用1.54Å波長之Cu-輻射進行資料收集。
圖13中顯示之DSC結果指示化合物(I)之形式B在約77.3℃下開始吸熱。
實例12
化合物(I)之形式G之製備
在周圍溫度下將15g化合物(I)懸浮於44.4g丙酮中。將該懸浮液加熱至60℃直至達成完全溶解。在約1小時內使深黃色溶液自60℃冷卻至15
℃。在15℃下，將該溶液精密過濾及邊攪拌邊添加至112.8g正庚烷(預冷至15℃)。在15℃下將所得懸浮液攪拌3天，然後藉由過濾分離固體。形式G係藉由圖10中顯示之XRPD表徵。XRPD圖案中之主峰及其等相對強度顯示於表8中。單晶資料可參見表9。形式G係化合物(I)之多晶型物。
表徵方法：
DSC分析：Mettler Toledo DSC 2，25至200℃，加熱速率10℃/min。
XRPD：X射線繞射圖案係在周圍條件下以透射幾何用Stoe Stadi P繞射儀(Cu Kα1輻射(1.5406Å)，40kV及40mA，主要光束單色器，矽條偵測器，以0.02° 2θ之步輻之角度範圍3°至42° 2θ，約30分鐘總量測時間)記錄。樣品係經製備且該物質無需進一步處理(例如，研磨或篩選)即可進行分析。
圖14中顯示之DSC結果指示化合物(I)之形式G具有約122.0℃之起始熔化溫度。
單晶繞射：將單晶安裝至迴路中及在氮流中冷卻至100K。在使用具有同步加速器輻射(0.70Å)之Pilatus偵測器之Swiss光源光束線X10SA下收集資料及資料用程序XDS處理。結晶結構係用程序ShelXTL(Bruker AXS,Karlsruhe)解析及細化。
實例13
化合物(I)之形式F之製備
將101.1mg化合物(I)之形式C懸浮於1mL水中。在60℃下使該懸浮液滾動22天，及藉由過濾將固體分離為形式F。產物係在真空烘箱中以50℃/5mbar乾燥4天。
化合物(I)之形式F之XRPD圖案顯示於圖16中。XRPD圖案中之主峰及其等相對強度顯示於表10中。形式F係化合物(I)之多晶型物。
表徵方法：
DSC分析：Mettler Toledo DSC 2，25至200℃，加熱速率10℃/min。
XRPD：X射線繞射圖案係在周圍條件下以透射幾何用Stoe Stadi P繞射儀(Cu Kα1輻射(1.5406Å)，40kV及40mA，主要光束單色器，矽條偵測器，以0.02° 2θ之步輻之角度範圍3°至42° 2θ，約30分鐘總量測時間)記錄。樣品係經製備且該物質無需進一步處理(例如，研磨或篩選)即可進行分析。
圖15中顯示之DSC結果指示化合物(I)之形式F具有約141.2℃之起始熔化溫度。
實例14
化合物(I)之形式H之製備
在周圍溫度下將153.5mg化合物(I)之形式C溶解於2.85mL碳酸二甲酯中。過濾該溶液(0.45μm PTFE過濾器)。添加6.3mL正庚烷及可見沈澱。在22℃下將懸浮液攪拌一天。藉由過濾將固體分離為形式H及在真空烘箱中以50℃/5mbar乾燥2天。
化合物(I)之形式H之XRPD圖案顯示於圖17中。XRPD圖案中之主峰及其等相對強度顯示於表11中。形式H係化合物(I)之碳酸二甲酯溶劑合物。
表徵方法：
XRPD：X射線繞射圖案係在周圍條件下以透射幾何用Stoe Stadi P繞射儀(Cu Kα1輻射(1.5406Å)，40kV及40mA，主要光束單色器，矽條偵測器，以0.02° 2θ之步輻之角度範圍3°至42° 2θ，約30分鐘總量測時間)記錄。樣品係經製備且該物質無需進一步處理(例如，研磨或篩選)即可進行分析。
單晶繞射：將單晶安裝至迴路中及在氮流中冷卻至100K。在使用具有同步加速器輻射(0.70Å)之Pilatus偵測器之Swiss光源光束線X10SA下收集資料及資料用程序XDS處理。結晶結構係用程序ShelXTL(Bruker AXS,Karlsruhe)解析及細化。
實例15
化合物(I)之形式I之製備
將約306mg化合物(I)(形式C)懸浮於1.5mL甲基乙基酮中。在22℃下使該懸浮液滾動55天。藉由過濾將固體分離為形式I及在周圍溫度下在400mbar下乾燥整夜。
化合物(I)之形式I之XRPD圖案顯示於圖18中。XRPD圖案中之主峰及其等相對強度顯示於表13中。形式I係化合物(I)之甲基乙基酮溶劑合物。
表徵方法：
XRPD：X射線繞射圖案係在周圍條件下以透射幾何用Stoe Stadi P繞射儀(Cu Kα1輻射(1.5406Å)，40kV及40mA，主要光束單色器，矽條偵測器，以0.02° 2θ之步輻之角度範圍3°至42° 2θ，約30分鐘總量測時間)記錄。樣品係經製備且該物質無需進一步處理(例如，研磨或篩選)即可進
行分析。
實例16
化合物(I)之形式J之製備
在22℃下將49.6mg化合物(I)之形式B溶解於2mL甲基異丁基酮中。打開小瓶及儲存五天以容許在周圍條件下蒸發溶劑，所得固體係作為形式J獲得。
化合物(I)之形式J之XRPD圖案顯示於圖19中。XRPD圖案中之主峰及其等相對強度顯示於表14中。形式J係化合物(I)之甲基異丁基酮溶劑合物。
表徵方法：
XRPD：X射線繞射圖案係在周圍條件下以透射幾何用Stoe Stadi P繞射儀(Cu Kα1輻射(1.5406Å)，40kV及40mA，主要光束單色器，矽條偵測器，以0.02° 2θ之步輻之角度範圍3°至42° 2θ，約30分鐘總量測時間)記錄。樣品係經製備且該物質無需進一步處理(例如，研磨或篩選)即可進行分析。
實例17
固態形式之穩定性
將呈不同固態形式之40mg化合物(I)儲存於溫度及濕度分別控制在40℃及75%-RH下之穩定室中。1個月後，該等樣品係藉由XRPD分析以檢查其等固態形式及與其等初始固態形式比較。根據表15中顯示之結果，形式A、B、C及G顯示比如實例1中製備之原始非晶型形式更佳之穩定性。
實例18
視溶解度研究
視溶解度係藉由將5mg化合物(I)懸浮於包括pH緩衝劑、SGF、FaSSIF及FeSSIF之不同生物相關介質中測定。在25℃下使該等懸浮液平衡24小時。然後使該等懸浮液濾過0.22μm PVDF過濾器至2-mL HPLC小瓶內。濾液之定量係藉由HPLC參照標準溶液進行。本發明中所選新穎固態形式之溶解度結果顯示於表16中。出乎意料地，本發明之新穎固態形式顯示相當於非晶型形式之視溶解度。
實例19
單劑量PK(SDPK)研究
向五隻雄性Wistar Han大鼠投與單一口服劑量100或200mg/kg化合
物(I)(形式A或形式C)。藥物係作為於2%羥丙基纖維素、0.1%聚山梨醇酯80及0.1%對羥基苯甲酸酯於水中之懸浮液投與。在各種時間直至24h下取樣及分析血漿中之化合物(I)(雙重前藥)、化合物(Ia)(單一前藥)及化合物(Ib)(單一前藥)及化合物(III)(活性形式)。
化合物(Ia)(單一前藥)；化合物(Ib)(單一前藥)；化合物(III)(活性形式)
在活體內研究中，相較於在200mg/kg下給藥之化合物(I)之形式C，在100mg/kg下給藥之化合物(I)之形式A顯示更快轉化率及就單一前藥(Ia)(0.5h相比於0.67h；24767ng/mL相比於23233ng/mL)而言更短Tmax及更高Cmax，及活性形式之更高Cmax(7103ng/mL相比於5900ng/mL)。出乎意料地，即使在後期之一半劑量下，形式A仍顯示相當於或優於形式C之SDPK曲線，因此效用由Cmax驅動之化合物(I)之形式A更適合調配成即釋口服調配物。
Claims (5)
- 一種化合物(I)之固態形式，
- 如請求項1之固態形式，其中該固態形式係顯示具有以6.0°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、15.4°±0.2°、16.2°±0.2°、18.1°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、21.4°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.6°±0.2°、26.1°±0.2°及32.5°±0.2°的度數2θ表示之特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案之形式C。
- 如請求項2之固態形式，其中形式C顯示圖3中所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之固態形式及醫藥上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑、佐劑、媒劑或其組合。
- 一種如請求項1至3中任一項之固態形式或如請求項4之醫藥組合物之用途，其用於製造治療病患之HBV感染或由HBV感染引起之疾病之藥劑。
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