TW201302761A - Ｈｉｖ抑制劑之固態形式 - Google Patents
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Abstract
本發明關於(2S)-2-三級丁氧基-2-(4-(2,3-二氫吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酸之新穎結晶形式、其鹽酸鹽、該鹽酸鹽之新穎結晶形式、其製備方法、其醫藥組成物和彼等之治療人類免疫不全症病毒(HIV)感染的用途。
Description
本申請案根據美國法典35 U.S.C.§119(e)主張2011年4月4日申請的美國專利臨時申請案第61/471,655號和2011年5月3日申請的美國專利臨時申請案第61/481,908號的權益，該等申請案以其全文引用之方式併入本文中。
本發明關於如本文中所述之化合物(I)之新穎鹽形式、化合物(I)之新穎結晶形式和化合物(I)的鹽酸鹽之新穎結晶形式、其製備方法、其醫藥組成物、和其於治療人類免疫不全症病毒(HIV)感染之用途。
化合物(I)，(2S)-2-三級丁氧基-2-(4-(2,3-二氫吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酸，為一種HIV非催化位置整合酶抑制劑。
化合物(I)落在WO 2007/131350中所揭示之HIV抑制劑的範圍內。在WO 2009/062285中化合物(I)被具體揭示為化合物編號1144。化合物(I)可根據WO 2007/131350和WO 2009/062285(彼等特此以引用方式合併)中所發現之一般步驟製備。
在藥品開發中，需要產生一種可使調配物符合嚴格的製藥要求和規格之化合物。這通常透過使用藥物的穩定結晶形式達成。也希望產生一種非溶劑合物穩定結晶形式。當藥物呈溶劑合物的形式存在時，需要控制溶劑在藥物形式中的量。理想的是選擇很容易製造且可以成本效益的方式大規模生產的藥物形式。本發明滿足這些需求且提供進一步的相關優點。
本發明提供一種化合物(I)之新穎鹽形式、化合物(I)之新穎結晶形式和化合物(I)的鹽酸鹽之新穎結晶形式，彼等有效治療HIV感染。
對於熟習該項技術者可從下列的說明和實例產生本發明的進一步目的。
在一具體實例中，本發明係一種化合物(I)的鹽酸鹽：
上述之化合物(I)的鹽酸鹽可呈非結晶或結晶狀態，和其各個可以溶劑合物或非溶劑合物存在。在本發明一具體實例中，化合物(I)的鹽酸鹽係呈結晶形式。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A當使用CuKα輻射測量時，具有包含在8.1、9.3、11.2、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A當使用CuKα輻射測量
時，具有包含在8.1、9.3、11.2、13.0、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A當使用CuKα輻射測量時，具有包含在8.1、9.3、11.2、13.0、28.4、28.6、10.4、12.1、18.8、19.8、22.1和22.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有與圖1中所示者實質上相同的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有與圖2中所示為型A者實質上相同的DSC熱曲線。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A當使用CuKα輻射測量時，具有包含在8.1、9.3、11.2、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且具有與圖2中所示為型A者實質上相同的DSC熱曲線。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有在146.7、140.4、136.9、123.1、121.4和21.8 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有在171.0、146.7、
140.4、136.9、123.1、121.4、和21.8 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有在171.0、158.7、154.2、150.5、146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、28.7和21.8 ppm具有光譜化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有在171.0、158.7、154.2、150.5、146.7、140.4、136.9、133.0、129.8、128.8、125.8、123.1、121.4、118.5、115.9、110.7、78.1、72.2、65.2、28.7和21.8 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A當使用CuKα輻射測量時，具有包含在8.1、9.3、11.2、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且具有在146.7、140.4、136.9、123.1、121.4和21.8 ppm之化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有與圖3中所示者實質上相同的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型B，該結晶型B當使用CuKα輻射測量
時，具有包含在7.2、8.9和10.7度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型B，該結晶型B當使用CuKα輻射測量時，具有包含在7.2、8.9、9.7、10.7、12.0和12.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型B，該結晶型B當使用CuKα輻射測量時，具有包含在7.2、8.9、9.7、10.7、12.0、12.6、16.2、16.8、18.3和21.0度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型B，該結晶型B具有與圖4中所示為型B者實質上相同的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型B，該結晶型B具有與圖2中所示為型B者實質上相同的DSC熱曲線。
本發明另一具體實例為一種化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型B，該結晶型B當使用CuKα輻射測量時，具有包含在7.2、8.9和10.7度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且具有與圖2中所示為型B者實質上相同的DSC熱曲線。
本發明另一具體實例為化合物(I)，其係呈結晶形式，呈溶劑合物或非溶劑合物：
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I當使用CuKα輻射測量時，具有包含在11.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I當使用CuKα輻射測量時，具有包含在11.4和12.8度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I當使用CuKα輻射測量時，具有包含在10.3、11.4、12.3、12.8、14.3、18.9、19.4、19.8和21.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I具有與圖5中所示者實質上相同的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I具有在175.2、155.8、142.3、135.5、27.6和23.9 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I具有在175.2、158.5、155.8、150.5、148.1、147.9、144.9、142.3、135.5、27.6和23.9 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I具有在175.2、158.5、155.8、150.5、148.1、147.9、144.9、142.3、135.5、28.6、27.6和23.9 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I具有在175.2、158.5、155.8、150.5、148.1、147.9、144.9、142.3、135.5、132.0、131.0、129.5、129.2、127.0、118.6、118.2、110.7、75.7、71.6、65.4、28.6、27.6和23.9 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I當使用CuKα輻射測量時，具有包含在11.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，及在175.2、155.8、142.3、135.5、27.6和23.9 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I具有與圖6中所示者實質上相同
的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式II，該結晶形式II當使用CuKα輻射測量時，具有包含在6.0、6.7和13.5度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式II，該結晶形式II當使用CuKα輻射測量時，具有包含在6.0、6.7、10.5、10.9、13.5和16.7度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式II，該結晶形式II當使用CuKα輻射測量時，具有包含在6.0、6.7、10.5、10.9、12.5、13.5、16.7、17.8、19.8和21.8度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式II，該結晶形式II具有與圖8中所示者實質上相同的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式II，該結晶形式II具有與圖9中所示者實質上相同的DSC熱曲線。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式II，該結晶形式II具有包含在6.0、6.7和13.5度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且具有與圖9中所示者實質上相同的DSC熱曲線。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III當使用CuKα輻射測量時，具有包含在5.0和16.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III當使用CuKα輻射測量時，具有包含在5.0、9.7、10.0、10.5、10.9、11.8、12.2、13.5、13.8、14.8、15.6、17.0、17.6和19.8度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有與圖10中所示者實質上相同的X射線粉末繞射圖。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有與圖11中所示者實質上相同的DSC熱曲線。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有包含在5.0和16.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且具有與圖11中所示者實質上相同的DSC熱曲線。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有在173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有在173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm具有化學位移峰且另外在171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.5、147.5、147.0、145.1和142.7 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有在173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm之化學位移峰且另外在171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.5、147.5、147.0、145.1、142.7、28.5和23.1 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有在173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm具有化學位移峰且另外在171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.0、148.5、147.5、147.0、145.1、142.7、136,4、132.9、131.9、130.6、129.8、128.6、127.7、126.8、126.1、117.8、117.4、115.8、110.7、109.4、75.8、75.5、74.2、71.7、69.8、66.7、28.5和23.1 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III當使用CuKα輻射測量時，具有包含在5.0和16.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且在173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有與圖11中所示者實質上相同的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例為一種醫藥組成物，其包含一種化合物(I)的鹽酸鹽和至少一種醫藥上可接受的載體或稀釋劑。
本發明另一具體實例為一種醫藥組成物，其包含一種化合物(I)之結晶形式和至少一種醫藥上可接受的載體或稀釋劑。
本發明另一具體實例為一種如上所述之醫藥組成物，其另外包含至少一種其他抗病毒劑。
本發明另一具體實例為如上所述之醫藥組成物的用途，其係用於治療具有或具有感染風險之人類HIV感染。
本發明之另一具體實例包括一種治療或預防人類HIV感染之方法，其係藉由將治療有效量之呈上所述之結晶形式的化合物(I)，或如上所述之包含呈結晶形式之化合物(I)的組成物投與至人類，單獨或與至少一種其他抗
病毒劑組合，一起或分開投與。
本發明之另一具體實例包括一種治療或預防人類HIV感染之方法，其係藉由將治療有效量之化合物(I)的鹽酸鹽之非結晶形式，或如上所述之包含化合物(I)的鹽酸鹽之非結晶形式的組成物投與至人類，單獨或與至少一種其他抗病毒劑組合，一起或分開投與。
本發明之另一具體實例包括一種治療或預防人類HIV感染之方法，其係藉由將治療有效量之化合物(I)的鹽酸鹽之結晶形式，或如上所述之包含化合物(I)的鹽酸鹽之結晶形式的組成物投與至人類，單獨或與至少一種其他抗病毒劑組合，一起或分開投與。
同樣在本發明範圍者為如本文中所述之呈結晶形式之化合物(I)用於製造供治療或預防人類HIV感染的醫藥之用途。
同樣在本發明範圍者為如本文中所述之化合物(I)的鹽酸鹽之非結晶形式用於製造供治療或預防人類HIV感染的醫藥之用途。
同樣在本發明範圍者為如本文中所述之化合物(I)的鹽酸鹽的結晶形式用於製造供治療或預防人類HIV感染的醫藥之用途。
本發明之另一具體實例為一種製備化合物(I)的鹽酸鹽之結晶形式型A的方法，其包含下列步驟：(i)將化合物(I)溶解在適當溶劑中，然後添加HCl之水溶液；
(ii)將步驟(i)中的混合物緩慢加熱攪拌至一溫度以獲得溶液或漿液；(iii)緩慢冷卻步驟(ii)中所得之混合物；(iv)緩慢添加反溶劑；及(v)收集在步驟(iv)中所得之固體物質以獲得之化合物(I)的鹽酸鹽，型A。
本發明之另一具體實例為一種製備化合物(I)的鹽酸鹽之結晶形式型A的方法，其包含下列步驟：(a)在大於室溫之溫度下將化合物(I)溶解在適當溶劑中，然後研磨過濾(polish-filtering)；(b)任意地，調整溶液體積；(c)冷卻溶液溫度；(d)添加在水或脂族醇中之稀HCl；(e)藉由添加化合物(I)的鹽酸鹽之晶體作為晶種而起始結晶作用；(f)藉由經控制地緩慢添加在水或脂族醇中之稀HCl來持續結晶；(g)以添加非極性溶劑而使產物從溶液進一步結晶出來；及(h)過濾和乾燥以提供化合物(I)的鹽酸鹽型A之晶體。
本發明之另一具體實例為一種製備化合物(I)的鹽酸鹽之結晶形式型B的方法，其包含下列步驟：(i)將化合物(I)溶解在適當溶劑中，然後添加
HCl之水溶液；(ii)除去溶劑；(iii)將適當的結晶溶劑加至步驟(ii)中所得之殘餘物中；(iv)將來自步驟(iii)之混合物靜置直到形成晶體；及(v)分離沉澱之晶體以獲得化合物(I)的鹽酸鹽，型B。
本發明之另一具體實例為製備結晶化合物(I)，形式I的方法，其包含下列步驟：(i)於室溫下將化合物(I)溶解在適當溶劑中；(ii)將該混合物攪拌一段時間；(iii)將步驟(ii)中之混合物緩慢加熱至一溫度以獲得溶液或漿液，並將該混合物在此溫度下保持一段時間；(iv)緩慢冷卻在步驟(iii)中所得之混合物；(v)將來自步驟(iii)之混合物於室溫下靜置並攪拌直到形成晶體；及(vi)分離晶體以獲得帶有溶劑之化合物(I)，形式I。
本發明之另一具體實例為製備結晶化合物(I)之形式II的方法，其包含下列步驟：(i)於室溫下將化合物(I)溶解在適當溶劑中；(ii)緩慢加熱在步驟(i)中之混合物至一溫度以獲
得溶液；(iii)緩慢冷卻在步驟(ii)中所得之溶液；(iv)將來自步驟(iii)之混合物靜置並攪拌直到形成晶體；及(v)分離沉澱之晶體而獲得帶有溶劑之化合物(I)，形式II。
本發明之另一具體實例為製備結晶化合物(I)之形式III的方法，其包含下列步驟：(i)將化合物(I)之形式II在水中製成漿液；(ii)將該混合物緩慢加熱至一溫度以獲得漿液，並將該混合物在此溫度下靜置並攪拌一段時間；(iii)緩慢冷卻在步驟(ii)中所得之漿液；及(iv)分離晶體以獲得化合物(I)之形式III。
如熟習該項技術者將了解：在每個前述合成方法中，所列步驟可(i)單獨發生或一或多個步驟可組合成單一步驟，(ii)以所列順序或替代順序發生和(iii)任意地發生。
對於熟習該項技術者可從下列的說明和實例產生本發明的進一步目的。
本文中沒有具體定義的術語應被賦予熟習該項技術者根據本揭示內容和上下文所給予彼等之意義。然而，如使
用在本申請案整篇中，除非特別指明為相反，下列術語具有所指示的意義：化合物(I)，(2S)-2-三級丁氧基-2-(4-(2,3-二氫吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酸：
可替代地描述為：
此外，如熟習該項技術者將了解，化合物(I)可以兩性離子形式替換地描述。
術語“溶劑合物”係指含有某量溶劑併入晶體結構內之結晶固體。如使用在本文中，術語“溶劑合物”包括水合物。
術語“非溶劑合物”係指結晶固體，其中沒有溶劑分子佔據特定晶體位置。
關於物質之術語“醫藥上可接受的”如使用在本文中表
示在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與人類和低等動物之組織接觸而無不適當的毒性、刺激性、過敏性反應、等等，相稱的合理效益/風險比，和當該物質用於醫藥組成物中時對於所欲用途是有效的物質。
如使用在本文中，“醫藥上可接受的鹽類”係指所揭示化合物之衍生物，其中該母化合物係藉由製造其酸或鹼鹽類改質。醫藥上可接受的鹽類之例子包括(但不限制於)鹼殘基諸如胺類之無機或有機酸鹽類；酸性殘基諸如羧酸類之鹼或有機鹽類；等等。例如，該等鹽類包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonates)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylates)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、依地酸Ca/依地酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/氫氯酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘醇酸鹽、乙內醯胂酸鹽、己基間苯二酸鹽(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、羥順丁烯二酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(isothionates)、乳酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽(mandelate)、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、泛酸鹽(panthothenate)、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽(polygalacturonate)、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬
脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、銨、苄星(benzathine)、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺和普魯卡因。其他醫藥上可接受的鹽類可與來自金屬如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等等之陽離子形成(也參見Pharmaceutical salts，Birge，S.M.等人，J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19)。
可藉由習知化學方法從含有鹼性或酸性部分之母化合物合成本發明之醫藥上可接受的鹽類。一般而言，可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足夠量之適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈、或其混合物)中反應製備該等鹽。
除彼等上文所述者以外的酸之鹽類，其例如可用於本發明化合物之純化或分離(例如三氟乙酸鹽類)，亦包含為本發明之一部分。
關於治療患者疾病狀態之術語“治療”包括(i)抑制或改善患者疾病狀態，例如，遏止或減緩疾病狀態之發展；或(ii)減輕患者的疾病狀態，即消退或治愈疾病狀態。在HIV之情形中，治療包括減少患者的HIV病毒載量。
術語“抗病毒劑”如使用在本文中意指有效抑制病毒在人類中的形成及/或複製之藥劑，包括但並不限於干擾病毒在人類中的形成及/或複製所需之宿主或病毒機制的藥劑。術語“抗病毒劑”包括(例如)選自下列所組成群組之HIV整合酶催化位置抑制劑：雷特格韋(raltegravir)(
ISENTRESS®；Merck)；艾特格韋(elvitegravir)(Gilead)；索特格韋(soltegravir)(GSK；ViiV)；和GSK 1265744(GSK；ViiV)；選自下列所組成群組之HIV核苷反轉錄酶抑制劑：阿巴卡韋(abacavir)(ZIAGEN®；GSK)；阿去羥肌苷(didanosine)(VIDEX®；BMS)；泰諾福韋(tenofovir)(VIREAD®；Gilead)；恩曲他濱(emtricitabine)(EMTRIVA®；Gilead)；拉米夫定(lamivudine)(EPIVIR®；GSK/Shire)；司他夫定(stavudine)(ZERIT®；BMS)；齊多夫定(zidovudine)(RETROVIR®；GSK)；艾夫他濱(elvucitabine)(Achillion)；和非替那韋(festinavir)(Oncolys)；選自下列所組成群組之HIV非核苷反轉錄酶抑制劑：奈韋拉平(nevirapine)(VIRAMUNE®；BI)；依法韋侖(efavirenz)(SUSTIVA®；BMS)；依曲韋林(etravirine)(INTELENCE®；J&J)；利匹韋林(rilpivirine)(TMC278，R278474；J&J)；否德韋林(fosdevirine)(GSK/ViiV)；及樂斯韋林(lersivirine(Pfizer/ViiV)；選自下列所組成群組之HIV蛋白酶抑制劑：阿扎那韋(atazanavir)(REYATAZ®；BMS)；地瑞那韋(darunavir)(PREZISTA®；J&J)；茚地那韋(indinavir)(CRIXIVAN®；Merck)；洛匹那韋(lopinavir)(KELETRA®；Abbott)；奈非那韋(nelfinavir)(VIRACEPT®；Pfizer)；沙奎那韋(saquinavir)(INVIRASE®；Hoffmann-LaRoche)；替拉
那韋(tipranavir)(APTIVUS®；BI)；利托那韋(ritonavir)(NORVIR®；Abbott)；及福沙那韋(fosamprenavir)(LEXIVA®；GSKA/Vertex)；選自下列之HIV進入抑制劑：美拉維克(maraviroc)(SELZENTRY®；Pfizer)；恩夫韋地(enfuvirtide)(FUZEON®；Trimeris)；及BMS-663068(BMS)和選自下列之HIV成熟抑制劑：貝韋立馬(bevirimat)(Myriad Genetics)。
化合物(I)的鹽酸鹽
化合物(I)的鹽酸鹽可單離成非結晶形式、結晶形式或二者之混合物。非結晶或結晶形式可呈溶劑合物或非溶劑合物存在。
化合物(I)的鹽酸鹽可單離成結晶多形體形式，包括本文中稱為“型A”和“型B”之結晶多形體形式。
型A為一種化合物(I)的鹽酸鹽之非溶劑合物結晶形式。型A在加熱到200℃期間為具有最小重量損失的熱穩定性。根據水分吸附/脫附測量型A為非吸濕性。型A在應力條件下呈現物理和化學的穩定性。型A在pH 2、4.5和6.8具有大於24 mg/ml的溶解度，和具有在pH 2.0緩衝液中之4528 μg/[cm2 x min]的固有解溶速率。型A之XRPD圖係顯示於圖1中。圖1中之型A的XRPD圖之特徵峰位置和相對強度係顯示於表1中：
圖2顯示型A晶體之DSC熱曲線，其中DSC在壓接杯中以每分鐘10℃之加熱速率進行。
本發明一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型A，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含在8.1、9.3、11.2、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖(XRPD)。
另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型A，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含如上所述之在8.1、9.3、11.2、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰且另外包含在13.0度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖。
另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多
形體，型A，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含如上所述之在8.1、9.3、11.2、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰且另外包含在10.4、12.1、13.0、18.8、19.8、22.1和22.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖。
另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型A，其呈現與圖1中所示者實質上相同的XRPD圖。
另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型A，其具有與圖2中所示為型A者實質上相同的DSC熱曲線。
另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型A，其具有包含如上所述之在8.1、9.3、11.2、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖且也呈現與圖2中所示為型A者實質上相同的DSC熱曲線。
圖3為化合物(I)之結晶多形體，型A的13C-固態核磁共振(ssNMR)光譜。
本發明一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型A，其具有在146.7、140.4、136.9、123.1、121.4和21.8 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型A，其具有在146.7、140.4、136.9、123.1、121.4和21.8 ppm具有化學位移峰且另外在171.0 ppm(各峰為±0.2 ppm)包含化學位移峰的13C-ssNMR
光譜。
本發明另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型A，其具有在146.7、140.4、136.9、123.1、121.4和21.8 ppm具有化學位移峰且另外在171.0、158.7、154.2、150.5和28.7 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型A，其具有在146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、和21.8 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)且另外在171.0、158.7、154.2、150.5、133.0、129.8、128.8、125.8、118.5、115.9、110.7、78.1、72.2、65.2和28.7 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型A，其具有包含如上所述之在8.1、9.3、11.2、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖或在146.7、140.4、136.9、123.1、121.4和21.8 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型A，其具有包含如上所述之在8,1、9.3、11.2、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖以及在146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、和21.8 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多
形體，型A，其呈現與圖3中所示者實質上相同的13C-ssNMR光譜。
另一具體實例係化合物(I)的鹽酸鹽之量，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之該物質係以結晶形式存在，例如，呈型A結晶多形體之形式，其特徵在於任何上述具體實例所定義之XRPD或13C-ssNMR光譜。該型A之量存在於化合物(I)的鹽酸鹽之量中通常可使用化合物之XRPD分析測量。
另外一個具體實例係一種醫藥組成物，其包含化合物(I)的鹽酸鹽和醫藥上可接受的載體或稀釋劑，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之該化合物(I)的鹽酸鹽在組成物中係以結晶形式存在，例如，呈型A結晶多形體之形式，其特徵在於任何上述具體實例所定義之XRPD或13C-ssNMR光譜。
另外一個具體實例係一種醫藥組成物，其包含化合物(I)的鹽酸鹽和醫藥上可接受的載體或稀釋劑且另外包含至少一種其他抗病毒劑，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之該化合物(I)的鹽酸鹽在組成物中係以結晶形式存在，例如，呈型A結晶多形體之形式，其特徵在於任何上述具體實例所定義之XRPD或13C-ssNMR光譜。
本發明提供一種製備型A之方法，其包含使化合物(
I)的鹽酸鹽在產生型A之條件下從在溶劑中之溶液結晶出來。型A在其下形成的精確條件可憑經驗確定且只可能產生在實務中已經發現為適合的方法。如熟習該項技術者將了解：在每個下列合成方法中，所列步驟可(i)單獨發生或一或多個步驟可組合成單一步驟，(ii)以所列順序或替代順序發生和(iii)任意地發生。
已發現化合物(I)的鹽酸鹽之型A可藉由一種包含下列步驟之方法製備，該方法也為本發明之一具體實例：(i)將化合物(I)溶解在適當溶劑中，然後添加HCl之水溶液；(ii)將步驟(i)中的混合物緩慢加熱攪拌至一溫度以獲得溶液或漿液；(iii)緩慢冷卻步驟(ii)中所得之混合物，例如以5℃/小時之速率；(iv)緩慢添加反溶劑，諸如，例如，異丙醇；及(v)收集在步驟(iv)中所得之固體物質以獲得化合物(I)的鹽酸鹽，型A。
在步驟(i)中，可使用於此方法中之適當溶劑包括脂族醇，例如，乙醇(例如，變性、200酒度或100%純)、甲基乙基酮、四氫呋喃、乙腈、二氯乙烷、甲基-三級丁基-醚或水。
所得型A之晶體可藉由此項技藝中已知的習用方法回收。
在最終步驟(v)中，在步驟(iv)中所得之固體可
使用習知收集和高溫乾燥技術(例如，過濾和真空烘箱)在高溫下收集和乾燥。
頃發現化合物(I)的鹽酸鹽之型A可藉由一種其包含下列步驟之方法替代地製備，該方法也為本發明之一具體實例：(a)在大於室溫之溫度下將化合物(I)溶解在適當溶劑中，然後研磨過濾(polish-filtering)；(b)任意地，調整溶液體積，諸如，例如，將溶液體積調整至原體積的50-75%；(c)冷卻溶液溫度，諸如，例如，降低溫度約10-40℃，較佳冷卻後的溫度為約40-60℃；(d)添加在水或脂族醇(諸如異丙醇或乙醇，較佳異丙醇)中之稀HCl；(e)藉由添加化合物(I)的鹽酸鹽之型A晶體作為晶種而起始結晶作用；(f)藉由經控制地緩慢添加在水或脂族醇(諸如異丙醇或乙醇，較佳異丙醇)中之稀HCl來持續結晶直到(例如)添加約1當量；(g)以添加非極性溶劑(諸如庚烷類、己烷、環己烷)和其他反溶劑(諸如甲基-三級丁基醚、乙酸丁酯，較佳庚烷類)而使產物從溶液進一步結晶出來；及(h)過濾和乾燥以提供化合物(I)的鹽酸鹽型A之晶體。
在步驟(a)中，適當溶劑可為脂族醇，較佳乙醇或
異丙醇，更佳乙醇。大於室溫之溫度可為例如50-90℃，較佳65-85℃，更佳75-80℃。
所得型A之晶體可藉由任何此項技藝中已知的習用方法回收。
在最終步驟(h)中，在步驟(g)中所得之固體可使用習知收集和高溫乾燥技術(例如，過濾和真空烘箱)在高溫下收集和乾燥。當然方法步驟可藉由習知攪拌技術(例如，攪拌)，和其他如所理解之用於促進方法的習知技術促進。
當然方法步驟可藉由習知攪拌技術(例如，攪拌)，和其他如所理解之用於促進方法的習知技術促進。
型B為化合物(I)的鹽酸鹽之溶劑合物結晶形式。化合物(I)的型B之XRPD圖係顯示於圖4中。圖4中之XRPD圖的型B之特徵峰位置和相對強度係顯示於表2中：
圖2顯示型B晶體之DSC熱曲線，其中DSC在壓接杯中以每分鐘10℃之加熱速率進行。
本發明一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，型B，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含在7.2、8.9和10.7度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，型B，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含在7.2、8.9和10.7度2θ(±0.2度2θ)之峰且另外包含在9.7、12.0和12.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，型B，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含在7.2、8.9和10.7度2θ(±0.2度2θ)之峰且另外包含在9.7、12.0、
12.6、16.2、16.8、18.3和21.0度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，型B，其具有與圖4中所示者實質上相同的XRPD圖。
本發明一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型B，其呈現與圖2中所示為型B者實質上相同的DSC熱曲線。
另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，型B，其具有包含如上所述之在7.2、8.9和10.7度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖且也呈現與圖2中所示為型B者實質上相同的DSC熱曲線。
另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之量，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之該物質係以結晶形式存在，例如，呈型B結晶多形體之形式，其特徵在於任何上述具體實例所定義之XRPD。該型B之量在化合物(I)的鹽酸鹽之量中通常可使用化合物之XRPD分析測量。
另外一個具體實例係一種醫藥組成物，其包含化合物(I)的鹽酸鹽和醫藥上可接受的載體或稀釋劑，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之該化合物(I)的鹽酸鹽在組成物中係以結晶形式存在，例如，呈如上述所定義之型B結晶多形體之形式。
另外一個具體實例係一種醫藥組成物，其包含化合物
(I)的鹽酸鹽和醫藥上可接受的載體或稀釋劑且另外包含至少一種其他抗病毒劑，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之該化合物(I)的鹽酸鹽在組成物中係以結晶形式存在，例如，呈如上述所定義之型B結晶多形體之形式。
本發明提供一種製備型B之方法，其包含使化合物(I)的鹽酸鹽在產生型B之條件下從在溶劑中之溶液結晶出來。型B在其下形成的精確條件可憑經驗確定且只可能產生在實務中已經發現為適合的方法。如熟習該項技術者將了解：在每個下列合成方法中，所列步驟可(i)單獨發生或一或多個步驟可組合成單一步驟，(ii)以所列順序或替代順序發生和(iii)任意地發生。
已發現化合物(I)的鹽酸鹽之型B可藉由一種包含下列步驟之方法製備，該方法也為本發明之一具體實例：(i)將化合物(I)溶解在適當溶劑中，然後添加HCl之水溶液；(ii)除去溶劑；(iii)將適當的結晶溶劑加至步驟(ii)中所得之殘餘物中；(iv)將來自步驟(iii)之混合物靜置直到形成晶體；及(v)分離沉澱之晶體以獲得化合物(I)的鹽酸鹽，型B。
在步驟(i)中，可使用於此方法中之適當溶劑包括
(例如)甲苯或大茴香醚。
所得型B之晶體可藉由此項技藝中已知的習用方法回收。
在最終步驟(v)中，在步驟(iv)中所得之固體可使用習知收集和高溫乾燥技術(例如，過濾和真空烘箱)在高溫下收集和乾燥。
當然方法步驟可藉由習知攪拌技術(例如，攪拌)，和其他如所理解之用於促進方法的習知技術促進。
化合物(I)可單離成非結晶形式、結晶形式或二者之混合物。非結晶或結晶形式可呈溶劑合物或非溶劑合物存在。
化合物(I)可單離成結晶多形體形式，包括本文中稱為“形式I”、“形式II”和“形式III”之結晶多形體形式。
化合物(I)，形式I之XRPD圖係顯示於圖5中。形式I為具有溶劑包封之結晶形式且該經包封之溶劑在熔化之前無法移除。溶劑是無法經由習知技術(諸如，例如，乾燥，水蒸汽擴散和熱漿液方法)移除。形式I溶劑合物，當從不同的溶劑系統產生時，具有不同的DSC輪廓，如圖7中所示。形式I之溶劑的包封由單晶體X-射線繞射確認。圖5中之形式I的XRPD圖之特徵峰位置和相對
強度係顯示於表3中：
本發明一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式I，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含在11.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式I，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含如上所述之在11.4度2θ(±0.2度2θ)之峰且另外包含在12.8度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式I，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含如上所述之在11.4度2θ(±0.2度2θ)之峰且另外包含在10.3、12.3、12.8、14.3、18.9、19.4、19.8和21.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式I，其呈現與圖5中所示者實質上相同的XRPD圖。
圖6為化合物(I)之結晶多形體，形式I的13C-固態核磁共振(ssNMR)光譜。
本發明一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式I，其具有在175.2、155.8、142.3、135.5、27.6和23.9 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式I，其具有在175.2、155.8、142.3、135.5、27.6和23.9 ppm具有化學位移峰且另外在158.5、150.5、148.1、147.9和144.9 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式I，其具有在175.2、155.8、142.3、135.5、27.6和23.9 ppm具有化學位移峰且另外在158.5、150.5、148.1、147.9、144.9和28.6 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式I，其具有在175.2、155.8、142.3、135.5、27.6和23.9 ppm具有化學位移峰且另外在158.5、150.5、148.1、147.9、144.9、132.0、131.0、129.5、129.2、127.0、118.6、118.2、110.7、75.7、71.6、65.4和28.6ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-
ssNMR光譜。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式I，其具有包含如上所述之在11.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖或在175.2、155.8、142.3、135.5、27.6和23.9 ppm(各峰為±0.2 ppm)具有光譜化學位移峰的13C-ssNMR。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式I，其具有包含如上所述之在11.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖以及在175.2、155.8、142.3、135.5、27.6和23.9 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式I，其呈現與圖6中所示者實質上相同的13C-ssNMR光譜。
另一具體實例係化合物(I)之量，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)的該物質係以結晶形式存在，例如，呈形式I結晶多形體之形式，其特徵在於任何上述具體實例所定義之XRPD或13C-ssNMR。該量之形式I存在於化合物(I)之量中通常可使用化合物之XRPD分析測量。
另外一個具體實例係一種醫藥組成物，其包含化合物(I)和醫藥上可接受的載體或稀釋劑，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之化合物(I)在組成物中係以結晶形式存在，例
如，呈形式I結晶多形體之形式，其特徵在於任何上述具體實例所定義之XRPD或13C-ssNMR。
另外一個具體實例係一種醫藥組成物，其包含化合物(I)和醫藥上可接受的載體或稀釋劑且另外包含至少一種其他抗病毒劑，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之化合物(I)在組成物中係以結晶形式存在，例如，呈形式I結晶多形體之形式，其特徵在於任何上述具體實例所定義之XRPD。
本發明提供一種製備形式I之方法，其包含使化合物(I)在產生形式I之條件下從在溶劑中之溶液結晶出來。形式I在其下形成的精確條件可憑經驗確定且只可能產生在實務中已經發現為適合的方法。如熟習該項技術者將了解：在每個下列合成方法中，所列步驟可(i)單獨發生或一或多個步驟可組合成單一步驟，(ii)以所列順序或替代順序發生和(iii)任意地發生。
已發現化合物(I)之形式I可藉由一種包含下列步驟之方法製備，該方法也為本發明之一具體實例：(i)於室溫下將化合物(I)溶解在適當溶劑中；(ii)將該混合物攪拌一段時間；(iii)將步驟(ii)中之混合物緩慢加熱至一溫度以獲得溶液或漿液，並將混合物在此溫度下保持一段時間；(iv)緩慢冷卻在步驟(iii)中所得之混合物；(v)將來自步驟(iii)之混合物於室溫下靜置並攪拌直到形成晶體；及
(vi)分離晶體以獲得帶有溶劑之化合物(I)，形式I。
在步驟(i)中，適當溶劑為(例如)丙酮、甲醇、乙醇(例如，變性、200酒度或100%純)、乙腈、四氫呋喃、丙酮/水、甲醇/水、乙醇/水或四氫呋喃/庚烷。
所得形式I之晶體可藉由任何此項技藝中已知的習用方法回收。
在最終步驟(vi)中，在步驟(v)中所得之固體可使用習知收集和高溫乾燥技術(例如，過濾和真空烘箱)在高溫下收集和乾燥。
當然方法步驟可藉由習知攪拌技術(例如，攪拌)，和其他如所理解之用於促進方法的習知技術促進。
形式II為一種溶劑合物結晶形式。化合物(I)，形式II之XRPD圖係顯示於圖8中。圖8中之形式II的XRPD圖之特徵峰位置和相對強度係顯示於表4中：
圖9顯示得自甲基-三級丁基醚/水溶劑系統的形式II晶體之DSC熱曲線，其中DSC在壓接杯中以每分鐘10℃之加熱速率進行。
本發明一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式II，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含在6.0、6.7和13.5度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式II，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含在6.0、6.7和13.5度2θ(±0.2度2θ)之峰且另外包含在10.5、10.9和16.7度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式II，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含在6.0、6.7和13.5度2θ(±0.2度2θ)之峰且另外包含在10.5、10.9
、12.5、16.7、17.8、19.8和21.8度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式II，其具有與圖8中所示者實質上相同的XRPD圖。
本發明一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，形式II，其呈現與圖9中所示者實質上相同的DSC熱曲線。
另一具體實例係一種化合物(I)的鹽酸鹽之結晶多形體，形式II，其具有包含如上所述之在6.0、6.7和13.5度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖且也呈現與圖9中所示者實質上相同的DSC熱曲線。
另一具體實例係一種化合物(I)之量，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之該物質係以結晶形式存在，例如，呈形式II結晶多形體之形式，其特徵在於任何上述之具體實例所定義之XRPD。該形式II之量存在於化合物(I)之量中通常可使用化合物之XRPD分析測量。
另外一個具體實例係一種醫藥組成物，其包含化合物(I)和醫藥上可接受的載體或稀釋劑，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之化合物(I)在組成物中係以結晶形式存在，例如，以如上述所定義之形式II結晶多形體的形式存在。
另外一個具體實例係一種醫藥組成物，其包含化合物(I)和醫藥上可接受的載體或稀釋劑且另外包含至少一
種其他抗病毒劑，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之化合物(I)在組成物中係以結晶形式存在，例如，以如上述所定義之形式II結晶多形體的形式存在。
本發明提供一種製備形式II之方法，其包含使化合物(I)在產生形式II之條件下從在溶劑中之溶液結晶出來。形式II在其下形成的精確條件可憑經驗確定且只可能產生在實務中已經發現為適合的方法。如熟習該項技術者將了解：在每個下列合成方法中，所列步驟可(i)單獨發生或一或多個步驟可組合成單一步驟，(ii)以所列順序或替代順序發生和(iii)任意地發生。
已發現化合物(I)之形式II可藉由一種包含下列步驟之方法製備，該方法也為本發明之一具體實例：(i)於室溫下將化合物(I)溶解在適當溶劑中；(ii)緩慢加熱在步驟(i)中之混合物至一溫度以獲得溶液；(iii)緩慢冷卻在步驟(ii)中所得之溶液，例如以5℃/小時之速率；(iv)將來自步驟(iii)之混合物靜置並攪拌直到形成晶體；及(v)分離沉澱之晶體而獲得帶有溶劑之化合物(I)，形式II。
在步驟(i)中，適當溶劑包括(例如)甲基-三級丁基醚、甲基-三級丁基醚/水或乙酸丁酯，較佳甲基-三級丁
基醚。
所得型II之晶體可藉由此項技藝中已知的習用方法回收。
在最終步驟(v)中，在步驟(iv)中所得之固體可使用習知收集和高溫乾燥技術(例如，過濾和真空烘箱)在高溫下收集和乾燥。
當然方法步驟可藉由習知攪拌技術(例如，攪拌)，和其他如所理解之用於促進方法的習知技術促進。
化合物(I)之形式III的XRPD圖係顯示於圖10中。形式III為非溶劑合物結晶形式。圖10中之形式III的XRPD圖之特徵峰位置和相對強度係顯示於表5中：
圖11顯示形式III晶體之DSC熱曲線，其中DSC在壓接杯中以每分鐘10℃之加熱速率進行。
本發明一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式III，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含在5.0和16.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式III，其當使用CuKα輻射測量時，具有包含在5.0和16.4度2θ(±0.2度2θ)之峰且另外包含在9.7、10.0、10.5、10.9、11.8、12.2、13.5、13.8、14.8、15.6、17.0、17.6和19.8度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式III，其呈現與圖10中所示者實質上相同的XRPD圖。
本發明一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式III，其具有與圖11中所示實質上相同的者DSC熱曲線。
本發明一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式III，其具有包含如上所述之在5.0和16.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖且也呈現與圖11中所示者實質上相同的DSC熱曲線。
圖12為化合物(I)之結晶多形體，形式III的13C-固態核磁共振(ssNMR)光譜。
本發明一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式III，其具有在173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式III，其具有在173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm具有化學位移峰且另外在171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.5、147.5、147.0、145.1和142.7 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形
體，形式III，其具有在173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm具有化學位移峰且另外在171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.5、147.5、147.0、145.1、142.7、28.5和23.1 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
本發明另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式III，其具有在173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm具有化學位移峰且另外在171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.5、147.5、147.0、145.1、142.7、136.4、132.9、131.9、130.6、129.8、128.6、127.7、126.8、126.1、117.8、117.4、115.8、110.7、109.4、75.8、75.5、74.2、71.7、69.8、66.7、28.5和23.1 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式III，其具有包含如上所述之在5.0和16.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的XRPD圖或在173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式III，其具有包含如上所述之在5.0和16.4度2θ(±0.2
度2θ)之峰的XRPD圖以及在173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
另一具體實例係一種化合物(I)之結晶多形體，形式III，呈現與圖12中所示者實質上相同的13C-ssNMR光譜。
本發明提供一種製備形式III之方法，其包含使化合物(I)在產生形式III之條件下從在溶劑中之溶液結晶出來。形式III在其下形成的精確條件可憑經驗確定且只可能產生在實務中已經發現為適合的方法。如熟習該項技術者將了解：在每個下列合成方法中，所列步驟可(i)單獨發生或一或多個步驟可組合成單一步驟，(ii)以所列順序或替代順序發生和(iii)任意地發生。
已發現化合物(I)之形式III可藉由一種包含下列步驟之方法製備，該方法也為本發明之一具體實例：(i)將化合物(I)之形式II在水中製成漿液；(ii)將該混合物緩慢加熱至一溫度以獲得漿液，並將混合物在此溫度下靜置並攪拌一段時間；(iii)緩慢冷卻在步驟(ii)中所得之漿液，例如以5℃/小時之速率；及(iv)分離晶體以獲得化合物(I)，形式III。
在最終步驟(iv)中，在步驟(iii)中所得之固體可使用習知收集和高溫乾燥技術(例如，過濾和真空烘箱)
在高溫下收集和乾燥。
當然方法步驟可藉由習知攪拌技術(例如，攪拌)，和其他如所理解之用於促進方法的習知技術促進。
另一具體實例係一種化合物(I)之量，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之該物質係以結晶形式存在，例如，呈形式III結晶多形體之形式，其特徵在於任何上述具體實例所定義之XRPD。該形式III之量存在於化合物(I)之量中通常可使用化合物之XRPD分析測量。
另外一個具體實例係一種醫藥組成物，其包含化合物(I)和醫藥上可接受的載體或稀釋劑，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之化合物(I)在組成物中係以結晶形式存在，例如，以如上述所定義之形式III結晶多形體的形式存在。
另外一個具體實例係一種醫藥組成物，其包含化合物(I)和醫藥上可接受的載體或稀釋劑且另外包含至少一種其他抗病毒劑，其中至少50%(較佳至少75%，更佳至少95%，更佳至少99%，更佳100%)之化合物(I)在組成物中係以結晶形式存在，例如，以如上述所定義之形式III結晶多形體的形式存在。
鑑於已証明的化合物(I)對抗HIV整合酶之抑制活性，上述化合物(I)之結晶形式(包括形式I、形式II
和形式III)、化合物(I)的鹽酸鹽之非結晶形式、化合物(I)的鹽酸鹽之結晶形式(包括型A和型B)可用作抗-HIV劑。這些形式因此可用於治療人類HIV感染且可用於製備供治療病人之HIV感染或減輕其一或多種症狀的醫藥組成物。特定患者之適當劑量和治療方案可藉由在該技藝中已知的方法和藉由參考WO 2007/131350和WO 2009/062285中之揭示決定。
通常，投與用於治療人類HIV感染之治療有效量。在一具體實例中，每位成人每天以單一或多劑量投與約50 mg至1000 mg，更佳約50 mg至約400 mg。
針對任何特定病人的具體最佳劑量和治療方案當然取決於各種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄率、藥物組合、感染之嚴重程度和過程，患者對感染的性情和治療醫生的判斷。在一般情況下，該化合物的最想要投藥於一般會得到有效抗病毒的結果而不引起任何有害或有毒的副作用之濃度水平。
化合物(I)或其鹽酸鹽之結晶形式在選定的劑量含量通常是經由醫藥組成物投與至患者。關於可使用於本發明中之各種類型，參見，例如，WO 2007/131350和WO 2009/062285中之說明。醫藥組成物可以口服、胃腸外或經由植入庫投與。術語腸胃外如使用在本文中包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內和病灶內注射或輸注技術。口服投與或藉由注射投與為較佳。
本發明之醫藥組成物可包含任何習知無毒醫藥上可接受的載體、稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒液。在一些情況下，該調配物的pH值，可用醫藥上可接受的酸、鹼或緩衝液調整以增強所調配的化合物或其運載形式之穩定性。
醫藥組成物可於無菌注射製劑之形式，例如，呈無菌注射水溶液或油性懸浮液。此懸浮液可根據該項技藝中已知的技術，使用適當分散或潤濕劑(諸如，例如，Tween 80)和懸浮劑配製。
醫藥組成物也可於單獨口服醫藥組成物之形式，其包含結晶化合物(I)(形式I、形式II或形式III)、化合物(I)的非結晶鹽酸鹽、或化合物(I)的結晶鹽酸鹽(型A或型B)和至少一種醫藥上可接受的載體或稀釋劑。醫藥組成物也可於單獨口服醫藥組成物之形式，其包含結晶化合物(I)(形式I、形式II或形式III)、化合物(I)的非結晶鹽酸鹽、或化合物(I)的結晶鹽酸鹽(型A或型B)和一或多種另外的抗病毒劑。可以任何口服可接受的劑量形式包括但不限於錠劑、膠囊(例如，硬或軟明膠膠囊，包括液體填充的膠囊)和水性懸浮液和溶液口服投與。在用於口服使用之錠劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常也添加潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。關於口服膠囊形式，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。可使用之軟明膠膠囊的例子，包括該等在美國專利5985321中所揭示者。當水性懸浮液口服給藥時，活性成分與乳化劑和懸浮劑結合。如果需要，可添加某些甜味劑
及/或調味劑及/或著色劑。
用於上述調配物和組成物之其他適當媒液或載體可在標準藥物文本中發現，例如，在"Remington's Pharmaceutical Sciences"，第19版，Mack出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞，1995。
當然，當化合物(I)的結晶鹽酸鹽，型A或型B係調配在液體媒液中，例如，呈用於口服或藉由注射投與之液體溶液或懸浮液，包括例如呈液體填充的膠囊，化合物(I)的結晶鹽酸鹽，型A和型B失去其結晶性質。儘管如此，最終液體基醫藥組成物包含新穎化合物(I)的鹽酸鹽且因此其被考慮為本發明所包含之單獨具體實例。此只藉由發現製備鹽酸鹽的方法，其系於穩定結晶形式，本發明人使用鹽酸鹽形式能夠有效地醫藥處理和醫藥調配製造。因此，能藉此發現的含有鹽酸鹽形式之最終醫藥物調配物，被認為是本發明之另一方面和具體實例。
X-射線粉末繞射分析係在Bruker AXS X-射線粉末繞射計型號D8 Advance(可得自Bruker AXS,Inc.of Madison,W1)上，使用CuKα輻射(1.54 A)進行。該管功率設定於40kV和40毫安。步驟掃描從2進行至35° 2θ，以每步0.05°，每步4秒。使用參考石英標準檢查儀器校準。藉由填充零背景石英架製備用於分析的樣品。
DSC分析係在TA儀器DSC Q 1000上進行。微差掃描熱量法曲線係在壓接杯中在氮氣流下以10℃加熱之樣品上得到。
ssNMR數據係在Bruker Avance III NMR光譜儀(Bruker Biospin,Inc.,Billerica,MA)上以9.4T(1H =400.46 MHz，13C=100.70 MHz)獲得。將樣品裝在4 mm O.D.氧化鋯轉子Kel-F®驅動器尖端。Bruker型號4BL CP BB WVT探針用於數據採集且樣品旋轉約魔角(54.74°)。樣品光譜獲取使用14KHZ之旋轉速率。使用標準交叉極化脈衝順序，在質子通道上於室溫和室壓下之傾斜Hartman-Hahn匹配脈衝。脈衝順序使用5毫秒接觸脈衝和3秒循環延遲。也以脈衝順序採用兩脈衝相位調節(tppm)去偶。自由感應衰減(free induction decay)的傅立葉變換之前沒有使用指數線增寬。使用金剛烷的二級標準且高磁場共振設定於29.5 ppm參考化學位移。使用來自KBr粉末之79Br信號於5 kHz之旋轉速度設定魔角。
為了使本發明被更全面地理解，闡述下述實例。這些實例係為了說本發明具體實例之目的，且以任何方式不應被解釋為限制本發明的範圍。在下述實例中所用的反應物可如本文中所述獲得，或如果不是本文所述的，本身為商
業上可得者，或可藉由在該技藝中已知的方法從商業上可得之材料製備。某些起始材料，例如，可藉由國際專利申請案WO 2007/131350和WO 2009/062285中所述之方法獲得。
除非另有指明，否則溶劑、溫度、壓力、和其他反應條件可以由一般技藝人士容易地選擇。通常，如果需要，反應進展可以高壓液相層析法(HPLC)監測，且中間物和產物可藉由層析在矽凝膠上純化及/或藉由再結晶純化。
本文中所使用之縮寫或符號包括：Ac：乙醯基；AcOH：乙酸；Ac2O：乙酸酐；Bu：丁基；DMAc：N,N-二甲基乙醯胺；ee：鏡像異構物超越值；Eq：當量；Et：乙基；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；GC：氣相層析法；HPLC：高效液相層析法；IPA：異丙醇；’Pr或i-Pr：1-甲基乙基(異丙基)；KF：卡耳-費雪；LOD：檢測限限；Me：甲基；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；MS：質譜法(ES：電灑)；MTBE：甲基-三級丁基醚；BuLi：正丁基鋰；NMR：核磁共振光譜；Pr：丙基；三級丁基或三級丁基：1,1-二甲基乙基；TFA：三氟乙酸；和THF：四氫呋喃。
在氮氣下將1a(600 g，4.1 mol)進料至乾燥反應器，接著添加Ac2O(1257.5 g，12.3 mol，3 eq.)。將所得混合物在40℃下加熱至少2小時。然後將批料經30分鐘冷卻至30℃。如果沒有觀察到固體，添加1b在甲苯中的懸浮液以將批料種晶。經30分鐘添加甲苯(600 mL)之後，將批料冷卻至-5~-10℃並在此溫度下保持至少30分鐘。藉由在氮氣下過濾收集固體並用庚烷(1200 mL)沖洗。在真空下於室溫乾燥之後，將固體儲存在氮氣下至少低於20℃。以77%產率獲得產物1b。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ=6.36(s,1 H),3.68(s,2H),2.30(s,3H)。
在氮氣下將2a(100g，531 mmol)和1b(95 g，558
mmol)進料於乾淨且乾燥的反應器中，接著添加氟苯(1000 mL)。在35-37℃下加熱4小時之後，將批料冷卻至23℃。添加濃H2SO4(260.82 g，2659.3 mmol，5 eq.)，同時將批料溫度保持低於35℃。先將批料在30-35℃下加熱30分鐘並接著在40-45℃下經2小時。將4-甲基佅啉(215.19 g，2127 mmol，4 eq.)加至批料，同時將溫度保持低於50℃。接著將批料在40-50℃下攪拌30分鐘。接著添加MeOH(100 mL)，同時將溫度保持低於55℃。將批料在50-55℃下保持2小時之後，添加另一部分之MeOH(100 mL)。將批料在50-55℃下攪拌另2小時。將氟苯蒸餾至最低量之後，添加水(1000 mL)。進行進一步蒸餾以除去任何剩餘的氟苯。將批料冷卻至30℃之後，藉由用布過濾收集固體並用水(400 mL)和庚烷(200 mL)沖洗。將固體在真空下低於50℃乾燥以達到KF<0.1%。通常，以具有98 wt%之90%產率獲得產物2b。1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)：δ=10.83(s,1 H),9.85(s,bs,1H),7.6(d,1H,J=8.7 Hz),6.55(d,1H,J=8.7 Hz),6.40(s,1 H),4.00(s,2 H),3.61(s,3 H)。
將2b(20 g，64 mmol)進料於乾淨且乾燥的反應器中，接著添加THF(140 mL)。將所得混合物冷卻至0℃之後，添加在甲苯中之Vitride®(Red-Al，47.84 g，65 wt%，154 mmol)同時將將內溫保持在0-5℃下。將批料在5-10℃下攪拌4小時之後，添加IPA(9.24 g，153.8 mmol)，同時將溫度保持低於10℃。接著將批料在低於25℃下攪拌至少30分鐘。將在IPA中之HCl(84.73 g，5.5 M，512 mmol)的溶液添加於反應器中，同時將溫度保持低於40℃。在真空下低於40℃蒸餾約160 mL的溶劑之後，將批料冷卻至20-25℃且接著添加6M HCl水溶液(60 mL)，同時將溫度保持低於40℃。將批料冷卻至25℃並攪拌至少30分鐘。藉由過濾收集固體，用40 mL的IPA和水(1V/1V)、40 mL的水和40 mL的庚烷洗滌。將固體在真空烘箱中在低於60℃下乾燥以達到KF<0.5%。通常，以具有95 wt%之90-95%產率獲得產物3a。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ=10.7(s,1 H),9.68(s,1H),7.59(d,1 H,J=8.7 Hz),6.64(,1 H,J=8.7 Hz),6.27(s,1 H),4.62(bs,1 H),3.69(t,2H,J=6.3 Hz),3.21(t,2H,J=6.3 Hz)。
將3a(50 g，174.756 mmol)和乙腈(200 mL)進料至乾燥且乾淨的反應器中。將所得混合物加熱至65℃之後，添加POCl3(107.18 g，699 mmol，4 eq.)，同時將內溫保持低於75℃。接著將批料在70-75℃下加熱5-6小時。將批料冷卻至20℃。至少經30分鐘添加水(400 mL)，同時將內溫保持低於50℃。將批料經30分鐘冷卻至20-25℃之後，藉由過濾收集固體並用水(100 mL)洗滌。將濕濾餅回進料於反應器中接著添加1M NaOH(150 mL)。將批料在25-35℃下攪拌至少30分鐘之後，已證實的pH值大於12。否則，需要更多6M NaOH以調節pH>12。將批料在25-35℃下攪拌30分鐘之後，藉由過濾收集固體，用水(200 mL)和庚烷(200 mL)洗滌。在真空烘箱中低於50℃乾燥固體以達到KF<2%。通常，以約75-80%產率獲得產物4a。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=7.90(d,1 H,J=8.4 Hz),7.16(s,1H),6.89(d,1 H,J=8.4 Hz),4.44(t,2 H,J=5.9 Hz),3.23(t,2 H,J=5.9 Hz). 13C NMR(100 MHz,CDCl3)：δ=152.9,151.9,144.9,144.1,134.6,119.1,117.0,113.3,111.9,65.6,28.3。
將Zn粉(54 g，825 mmol，2.5 eq.)和TFA(100 mL)進料至乾燥且乾淨的反應器中。將所得混合物加熱至60-65℃。將4a(100 g，330 mmol)在150 mLTFA中的懸浮液加至反應器，同時將溫度保持低於70℃。用TFA(50 mL)沖洗進料管路至反應器中。在65±5℃下1小時之後，將批料冷卻至25-30℃。藉由將批料通過Celit墊將Zn粉過濾出來並用甲醇(200 mL)洗滌。在真空下蒸餾掉約400 mL的溶劑。將批料冷卻至20-25℃之後，至少經30分鐘添加20%NaOAc(約300 mL)以達到pH 5-6。藉由過濾收集固體，用水(200 mL)和庚烷(200 mL)洗滌，並在真空下低於45℃乾燥以達到KF2%。將固體進料於乾燥反應器中，接著添加鬆散碳(10 wt%)和甲苯(1000 mL)。將批料在45-50℃下加熱至少30分鐘。在高於35℃下將碳過濾出來並用甲苯(200 mL)沖洗。將濾液進料於乾淨且乾燥的反應器中。在真空下低於50℃蒸餾約1000 mL的甲苯之後，經30分鐘在40-50℃下添加1000 mL的庚烷。接著將批料冷卻至0±5℃經30分鐘。30分鐘之後，收集固體固體並用200 mL的庚烷沖洗。在真空下低於45℃乾燥固體以達到KF500 ppm。通常，以約90-
95%產率獲得產物5a。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ=8.93(m,1 H),7.91(dd,1H,J=1.5,8 Hz),7.17(m 1 H),6.90(dd,1 H,J=1.6,8.0 Hz),4.46-4.43(m,2 H),3.28-3.23(m,2 H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3)：δ=152.8,151.2,145.1,141.0,133.3,118.5,118.2,114.5,111.1,65.8,28.4。
將5a(1.04 kg，4.16 mol)和甲苯(8 L)進料至反應器。將批料攪拌並冷卻至-50至-55℃。緩慢進料BuLi溶液(在己烷中之2.5M，1.69 L，4.23 mol)，同時將內溫保持在-45至-50℃之間。添加之後將批料在-45℃下攪拌1小時。進料硼酸三異丙酯(0.85 kg，4.5 mol)在MTBE(1.48 kg)中的溶液。將批料加熱到10℃經30分鐘。在10℃下緩慢進料5N HCl在IPA(1.54 L)中的溶液，及將批料加熱到20℃並攪拌30分鐘。將其以6a晶體(10 g)種晶。在20℃下以三部分於20分鐘間隔緩慢進料濃HCl溶液(0.16 L)在IPA(0.16 L)中的溶液，並將批料在20℃下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，用MTBE
(1 kg)沖洗，和乾燥以提供6a(943 g，88.7%純度，80%產率)。1H NMR(400 MHz,D2O)：δ 8.84(d,1H,J=4 Hz),8.10(m,1H),7.68(d,1H,J=6 Hz),7.09(m,1H),4.52(m,2H),3.47(m,2H)。
藉由將碘(57.4 g，0.23 mol)和碘化鈉(73.4 g，0.49 mol)在水(270 mL)中混合製備碘儲備溶液。將氫氧化鈉(28.6 g，0.715 mol)進料至220 mL的水。進料4-羥-2-甲基喹啉7a(30 g，0.19 mol)，接著乙腈(250 mL)。將混合物冷卻至10℃並攪拌。經30分鐘緩慢進料上述碘儲備溶液，藉由添加在水(60 mL)中之亞硫酸氫鈉(6.0 g)停止反應。經1小時期間進料乙酸(23 mL)以調整反應混合物之pH介於6和7之間。藉由過濾收集產物，用水和乙腈洗滌，和乾燥以產生7b(53 g，98%)。MS 286[M+1]。
將4-羥-3-碘-2-甲基喹啉7b(25 g，0.09 mol)進料至1-L反應器。進料乙酸乙酯(250 mL)將，接著三乙胺(2.45 mL，0.02 mol)和氧氯化磷(12 mL，0.13 mol)。將反應混合物加熱至回流直至完全轉化(~1小時)，接著將混合物冷卻至22℃。進料碳酸鈉(31.6 g，0.3 mol)在水(500 mL)中的溶液。將混合物攪拌20分鐘。用乙酸乙酯(120 mL)萃取水層。將有機層合併且在真空下濃縮至乾。進料丙酮(50 mL)。將溶液加熱至60℃。進料水(100 mL)，並將混合物冷卻至22℃。
藉由過濾收集產物和乾燥以產生8a(25 g，97.3%純，91.4%產率)。MS304[M+1]。
(註：8a為具有CAS # 1033931-93-9之已知化合物。參見參考資料：(a) J. Org Chem. 2008, 73, 4644-4649. (b) Molecules 2010, 15, 3171-3178. (c) Indian J. Chem. Sec B: Org. Chem. Including Med Chem. 2009, 488 (5) , 692-696)。
將8a(100 g，0.33 mol)進料至反應器，接著溴化銅(I)二甲基硫醚錯合物(3.4 g，0.017 mol)和無水THF(450 mL)。將批料冷卻至-15至-12℃。以保持批料溫度<-10℃之速率將i-PrMgCl(在THF中之2.0 M，173 mL，0.346 mol)進料至反應器中。在第2個反應器中，進料甲基草醯氯(methyl chlorooxoacetate)(33 mL，0.36 mol)和無水THF(150 mL)。將溶液冷卻至-15至-10℃。以保持批料溫度<-10℃之速率將第1個反應器之內容物(格任亞/銅酸鹽)進料至第2個反應器中。將批料在-10℃下攪拌30分鐘。進料氯化銨水溶液(10%，300 mL)。將批料在20-25℃下攪拌20分鐘且使靜置20分鐘。分離水層。將氯化銨水溶液(10%，90 mL)和碳酸鈉溶液(10%，135 mL)進料至反應器。將批料在20-25℃下攪拌20分鐘且使靜置20分鐘。分離水層。將鹽水(10%，240 mL)進料至反應器。將批料在20-25℃下攪拌20分鐘。分離水層。將批料在真空下濃縮至體積之~1/4(留下約80 mL)。進料2-丙醇(300 mL)。將批料在真空下濃縮至體積之~1/3(留下約140 mL)，並加熱至50℃。進料水(70 mL)。將批料冷卻至20-25℃，攪拌2小時，冷卻至-10℃並攪拌另2小時。藉由過濾收集固體，用冷2-丙
醇和水洗滌以在乾燥之後提供58.9 g的所得9a(67.8%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.08(d,1H,J=12 Hz),7.97(d,1H,J=12 Hz),7.13(t,1H,J=8 Hz),7.55(t,1H,J=8 Hz),3.92(s,3H),2.63(s,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3)：δ 186.6,161.1,155.3,148.2,140.9,132.0,129.0,128.8,127.8,123.8,123.7,53.7,23.6。
催化劑製備：將二氯(五甲基環戊二烯基)銠(III)二聚物(800 ppm相對於9a，188.5 mg)和配位子(2000 ppm相對於9a，306.1 mg)進料至合適大小之清潔且乾燥的反應器。用氮氣吹洗系統並接著將3 mL的乙腈和0.3 mL的三乙胺進料至系統。將所得溶液在室溫下攪拌不小於45分鐘且不超過6小時。
反應：將9a(1.00當量，100.0 g(99.5 wt%)，377.4 mmol)進料至合適大小之清潔且乾燥的反應器。用氮氣吹洗反應。將乙腈(ACS級，4 L/Kg的9a，400 mL)和三乙胺(2.50當量，132.8 mL，943 mmol)進料至反
應器。開始攪拌。將9a溶液冷卻至Tint=-5至0℃並接著以保持Tint不超過20℃之速率將甲酸(3.00當量，45.2 mL，1132 mmol)進料至溶液。接著將批料溫度調整至Tint=-5至-0℃。經由多孔氣體分散單元(Wilmad-LabGlass號LG-8680-110，VWR目錄號14202-962)將氮氣鼓泡通過批料直到獲得細氣泡流。在Tint=-5至0℃下將得自上述觸媒製備之所製得的觸媒溶液進料至攪拌溶液。以將氮氣鼓泡通過批料使溶液在Tint=-5至0℃下攪拌直到批料之HPLC分析指示不小於98 A%轉化率(記錄於220 nm，10-14 h)。將乙酸異丙酯(6.7 L/Kg的9a，670 mL)進料反應器。將批料溫度調整至Tint=18至23℃。將水(10 L/Kg的9a，1000 mL)進料至溶液並將批料在Tint=18至23℃下攪拌不小於20分鐘。減少或停止攪拌並使各層分離。切斷顏色較淺的水層。將水(7.5 L/Kg的9a，750 mL)進料至溶液並將批料在Tint=18至23℃下攪拌不小於20分鐘。減少或停止攪拌並使各層分離。切斷顏色較淺的水層。接著經由蒸餾將批料減少至300 mL(3 L/Kg的9a)，同時保持Text不大於65℃。將批料冷卻至Tint=35至45℃並將批料種晶(10 mg)。經不小於1.5小時在Tint=35至45℃下將庚烷(16.7 L/Kg的9a,1670 mL)進料至批料。將批料溫度調整至Tint=-2至3℃，經不小於1小時，並將批料在Tint=-2至3℃下攪拌不小於1小時。藉由過濾收集固體。將濾液用於沖洗反應器(過濾之前將濾液冷卻至Tint=-2至3℃)和將固體
抽吸乾燥不小於2小時。乾燥固體直到LOD不大於4%以獲得82.7 g的10a(99.6-100 wt%，98.5%ee，82.5%產率)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ：8.20(d,J=8.4 Hz,1 H),8.01(d,J=8.4 Hz,1H),7.73(t,J=7.4 Hz,1H),7.59(t,J=7.7 Hz,1H),6.03(s,1H),3.93(s,1H),3.79(s,3H),2.77(s,3H). 13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ：173.5,158.3,147.5,142.9,130.7,128.8,127.7,127.1,125.1,124.6,69.2,53.4,24.0。
將10a(2.45 kg，96.8%純度，8.9 mol)、6a(2.5 kg，88.7%純度，8.82 mol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3，40 g，0.044 mol)、(S)-3-三級丁基-4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[d][1,3]氧雜磷雜環戊二烯(oxaphosphole)(32 g，0.011 mol)、碳酸鈉(1.12 kg，10.58 mol)、1-戊醇(16.69 L)和水(8.35 L)進料至反應器。藉由用氬氣噴射10-15分鐘將混合物除氣，加熱至60-63℃，並攪拌直到反應之HPLC分析顯示<1A%(220 nm)的6a，相對於組合的兩個阻轉異構物(atropisomer)產物(~15小時)。將批料冷卻至18-23℃。
進料水(5L)和庚烷(21L)。使漿料攪拌3-5小時。藉由過濾收集固體，用水(4 L)和庚烷/甲苯混合溶劑(2.5 L甲苯/5 L庚烷)洗滌，和乾燥。將固體溶解在甲醇(25 L)中並將所得溶液加熱至50℃和通過CUNO碳堆疊過濾器循環。將溶液在真空下蒸餾至~5 L。進料甲苯(12 L)。將混合物在真空下蒸餾至~5 L並冷卻至22℃。經1小時將庚烷(13 L)進料至內容物並將所得漿料在20-25℃下攪拌3-4小時。藉由過濾收集固體並用庚烷洗滌以在乾燥之後提供2.58 Kg的所得11a(73%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.63(d,1H,J=8 Hz),8.03(d,1H,J=12 Hz),7.56(t,1H,J=8 Hz),7.41(d,1H,J=8 Hz),7.19(t,1H,J=8 Hz),7.09(m,2H),7.04(d,1H,J=8 Hz),5.38(d,1H,J=8 Hz),5.14(d,1H,J=8 Hz),4.50(t,2H,J=4 Hz),3.40(s,3H),3.25(t,2H,J=4 Hz),2.91(s,3H). 13C NMR(100 MHz,CDCl3)：δ 173.6,158.2,154.0,150.9,147.3,147.2,145.7,141.3,132.9,123.0,129.4,128.6,127.8,126.7,126.4,125.8,118.1,117.3,109.9,70.3,65.8,52.3,28.5,24.0。
在氮氛圍下將11a(5.47 kg，93.4 wt%，1.00當量，12.8 mol)和氟苯(10 vols，51.1 kg)接著三氟甲磺醯亞胺(4 mol%，143 g，0.51 mol)呈在DCM(1.0 Kg)中之0.5M溶液進料至適當清潔且乾燥的反應器。將批料溫度調整至35-41℃並攪拌以形成細漿。經不小於4小時在Tint=35-41℃下將三級丁基-2,2,2-三氯乙醯亞胺酸酯12b呈50 wt%溶液(26.0 Kg的三級丁基-2,2,2-三氯乙醯亞胺酸酯(119.0 mol，9.3 equiv)緩慢進料至混合物，該試劑為-48-51wt%與其餘52-49wt%之溶液為~1.8：1 wt：wt庚烷：氟苯)。將批料在Tint=35-41℃下攪拌直到HPLC轉化率(308 nm)為>96 A%，接著冷卻至Tint=20-25℃並接著經不小於30分鐘進料三乙胺(0.14當量，181 g，1.79 mol)接著庚烷(12.9 Kg)。將批料在Tint=20-25℃下攪拌不小於1小時。藉由過濾收集固體。用濾液沖洗反應器以收集所有的固體。所收集之固體在過濾器中用庚烷(11.7 Kg)沖洗。將固體與54.1 Kg的DMAc一起進料至反應器且將批料溫度調整至Tint=70-75℃。經不小於30分鐘進料水(11.2 Kg)，同時將批料溫度保持於Tint=65-75℃。將在水(680 g)中之12a晶種(34 g)進料至在Tint=65-75℃下之批料。經不小於2小時進料另外的水(46.0 Kg)，同時將批料溫度保持在Tint=65-75℃。經不小於2小時將批料溫度調整至Tint=18-25℃並攪拌不小於1小時。藉由過濾收集固體且濾液用以沖洗反應器。將固
體用水(30 Kg)洗滌且在真空下在不大於45℃下乾燥直到LOD<4%以獲得12a(5.275 kg，99.9 A%，於220 nm，99.9 wt%經由HPLC wt%分析，90.5%產率)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ：8.66-8.65(m,1H),8.05(d,J=8.3 Hz,1H),7.59(t,J=7.3 Hz,1H),7.45(d,J=7.8 Hz,1H),7.21(t,J=7.6 Hz,1H),7.13-7.08(m,3H),5.05(s,1H),4.63-4.52(m,2H),3.49(s,3H),3.41-3.27(m,2H),3.00(s,3H),0.97(s,9H). 13C-NMR(CDCl3,100 MHz)δ：172.1,159.5,153.5,150.2,147.4,146.9,145.4,140.2,131.1,130.1,128.9,128.6,128.0,127.3,126.7,125.4,117.7,117.2,109.4,76.1,71.6,65.8,51.9,28.6,28.0,25.4。
在氮氛圍下將12a(9.69 kg，21.2 mol)和乙醇(23.0 Kg)進料至適當清潔且乾燥的反應器。將混合物攪拌並將批料溫度保持於Tint=20至25℃。在Tint=20至25℃下將2M氫氧化鈉(17.2 Kg)進料並經不小於30分
鐘將批料溫度調整至Tint=60-65℃。將批料在Tint=60-65℃下攪拌2-3小時直到HPLC轉化率為>99.5%面積(12a為<0.5面積%)。將批料溫度調整至Tint=50至55℃並進料2M水溶液HCl(14.54 Kg)。經由在Tint=50至55℃下緩慢進料2M HCl水溶液(0.46 Kg)將批料的pH調整至pH 5.0至5.5(目標pH 5.2至5.3)。在Tint=50至55℃下將乙腈進料至批料(4.46 Kg)。在Tint=50至55℃下將晶種之漿料(1001，20 g在155 g的乙腈中)進料至批料。將批料在Tint=50至55℃下攪拌不小於1小時(1-2小時)。將內容物真空蒸餾至~3.4體積(32 L)，同時將內溫保持在45-55℃下。移出批料之樣品和以GC分析測定乙醇含量；標準是不大於10%乙醇。如果乙醇wt%超過10%，蒸餾另外原體積的10%，和採樣用於乙醇wt%。經不小於1小時將批料溫度調整至Tint=18-22℃時。證實批料的pH為pH=5-5.5且如有必要，以緩慢添加2M HCl或2M NaOH水溶液調整pH。將批料在Tint=18-22℃下攪拌不小於6小時並藉由過濾收集固體。使用濾液/母液來從反應器移除所有固體。用水(19.4 Kg)(水溫不大於20℃)洗滌濾餅。將濾餅在真空下在不大於60℃下乾燥12小時或直到LOD不大於4%以獲得1001(9.52 kg，99.6 A%220 nm，97.6 wt%，如以HPLC wt%分析測量，99.0%產率)。
化合物(I)的鹽酸鹽，型A
將化合物(I)(263 mg)加至乙醇(1.5 mL)的小瓶中，且然後添加36.5% HCl水溶液(59 mg)。將混合物加熱至70℃；並在此溫度下攪拌直到獲得固體物質。經期間10小時將混合物冷卻至20℃，冷卻之後，經期間3小時添加異丙醇(400 μL)。收集所得固體且示性為化合物(I)的鹽酸鹽，型A。
類似於上述步驟使用甲基乙基酮、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯乙烷和甲基-三級丁基醚代替乙醇製備化合物(I)的鹽酸鹽，型A。
化合物(I)的鹽酸鹽，型B
將化合物(I)(40 mg)加至四氫呋喃(500μL)和水(100 μL)的小瓶中。將36.5% HCl水溶液(~10 mg)加至混合物。將小瓶蒸發至乾，並添加甲苯(1 mL)。將混合物攪拌過夜。收集所得固體且示性為帶有甲苯之化合物(I)的鹽酸鹽，型B。
也可類似於上述步驟使用大茴香醚代替甲苯製備化合物(I)的鹽酸鹽，型B。
化合物(I)，形式I
將化合物(I)(15.36 mg)於室溫下加至150 μL乙
腈。將混合物攪拌過夜。將混合物以2℃/分鐘之速率加熱至70℃並在此溫度下保持30分鐘。將混合物以0.2℃/分鐘之速率冷卻至20℃。將混合物於室溫下攪拌約96小時。收集所得固體且示性為帶有乙腈之化合物(I)，形式I。
也可類似於上述步驟使用丙酮、甲醇、乙醇代替乙腈製備形化合物(I)，式I。
化合物(I)，形式II
將化合物(I)(150 mg)於室溫下加至1.5 mL甲基-三級丁基醚(具有1.5%水)。將混合物加熱至50℃以提供一種溶液。將溶液冷卻至20℃並攪拌經4小時期間。將溶液在20℃下攪拌另48小時且攪拌時晶體沉澱。收集所得固體且示性為帶有甲基-三級丁基醚之化合物(I)，形式II。
也可類似於上述步驟使用乙酸丁酯代替甲基-三級丁基醚製備化合物(I)，形式II。
化合物(I)，形式III
將化合物(I)，形式II(250 mg)加至水(15 mL)中。將混合物加熱至80℃以提供漿料，其接著在80℃下攪拌8小時。經2小時冷卻至20℃之後，收集所得固體且
示性為化合物(I)，形式III。
化合物(I)的鹽酸鹽，型A
在適當反應器中，將化合物(I)(30g，95.6 wt%)在約78℃下溶解於135 mL的乙醇(200酒度，SDA2B級，以甲苯變性)中。將溶液研磨(polish)過濾和在減壓下蒸餾(約60-65℃和200-250托)約75-95 mL至之體積。接著為了部分添加鹽酸在異丙醇(IPA)的稀溶液，將溶液溫度調整至50±2℃。製備約1.05當量的無水HCl(75 mL，在IPA中之0.905M)用於添加。進料約30-40%的稀HCl溶液(22-30 mL)之後，將溶液用化合物(I)的鹽酸鹽之型A晶體(約0.15 g，0.5 wt%)種晶。一旦加入結晶緩慢進行，且批料在50±5℃下老化至少0.5hr之後，形成晶體漿料床。經至少1-5 hr在50±5℃下將剩餘60-70%的HCl溶液(45-52 mL)緩慢進料至該批料。以經至少1-5 hr在50±5℃下緩慢添加庚烷(150 mL，103 g)將產物從溶液結晶出來。然後經至少2-5小時線性地將批料冷卻至10±5℃且漿料在10±5℃下老化至少2小時。漿料過濾和用100 mL的SDA2B EtOH/庚烷混合物(1：5 v/v或13.2 g：57.0 g)洗滌濾餅。濾餅在60±5℃和100 mm Hg下乾燥至少24 hr(直到EtOH、IPA和庚烷0.5%(GC分析)以提供29.69 g的化合物(I)的鹽酸鹽，型A(95%產率，純度=99.76面積%，以HPLC和
99.86 ee)。
12b的製備
在氮氛圍下將3mol%(10.2 g，103 mmol)的三級丁醇鈉和1.0當量的三級丁醇(330.5 mL，3.42 mol)進料至2 L 3-頸乾燥反應器。將批料在Tint=50至60℃下加熱直到大部分的固體溶解(~1至2 h)。將氟苯(300 mL)進料至批料中。將批料冷卻至Tint=<-5℃(-10至-5℃)並將1.0當量的三氯乙腈(350 mL，3.42 mol)進料至批料中。添加是放熱的，所以控制該添加以保持Tint=<-5℃。將批料溫度增加至Tint=15至20℃並進料庚烷(700 mL)。將批料在Tint=15至20℃下攪拌不小於1h。將批料通過短矽藻土(Celite 545)塞以產生1.256 Kg的12b。具有內部標準品之質子NMR指示54.6 wt%12b、27.8 wt%庚烷和16.1 wt%氟苯(總產率：92%)。
本申請案中所引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案和公開刋物以其全文引用方式併入本文中，即使彼等業已各別併入。此外，應當瞭解的是，在上述本發明技術中，熟習該項技術者可對本發明進行某些變化和修改，且這些等同物仍在由本申請案之所附申請專利範圍所定
義的本發明之範圍內。
圖1為化合物(I)的鹽酸鹽，型A之XRPD。
圖2為化合物(I)的鹽酸鹽，型A和型B之DSC(微差掃描熱量法)。
圖3為化合物(I)的鹽酸鹽，型A之13C-固態NMR光譜。
圖4為結晶化合物(I)，型A和型B之XRPD。
圖5為結晶化合物(I)，形式I之XRPD。
圖6為結晶化合物(I)，形式I之13C-固態NMR光譜。
圖7為得自不同溶劑系統的結晶化合物(I)，形式I之DSC。
圖8為結晶化合物(I)，形式II之XRPD。
圖9為結晶化合物(I)，形式II之DSC。
圖10為結晶化合物(I)，形式III之XRPD。
圖11為結晶化合物(I)，形式III之DSC。
圖12為化合物(I)，形式III之13C-固態NMR光譜。
Claims (58)
- 一種化合物(I)的鹽酸鹽：
- 根據申請專利範圍第1項之化合物(I)的鹽酸鹽，其係呈結晶形式。
- 根據申請專利範圍第2項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A當使用CuKα輻射測量時，具有包含在8.1、9.3、11.2、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第3項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A當使用CuKα輻射測量時，具有另外包含在13.0度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第4項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A當使用CuKα輻射測量時，具有另外包含在10.4、12.1、18.8、19.8、22.1和22.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第2項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有與圖1中所示者實質上相同的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第2項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有與圖2中所示為型 A者實質上相同的DSC熱曲線。
- 根據申請專利範圍第2項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A當使用CuKα輻射測量時，具有包含在8.1、9.3、11.2、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且具有與圖2中所示為型A者實質上相同的DSC熱曲線。
- 根據申請專利範圍第2項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有在146.7、140.4、136.9、123.1、121.4和21.8 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第9項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有另外在171.0 ppm包含化學位移峰(±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第10項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有另外在158.7、154.2、150.5和28.7 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第11項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有另外在133.0、129.8、128.8、125.8、118.5、115.9、110.7、78.1、72.2和65.2ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第2項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A當使用CuKα輻射測 量時，具有包含在8.1、9.3、11.2、28.4和28.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且具有在146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、和21.8 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第2項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型A，該結晶型A具有與圖3中所示者實質上相同的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第2項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型B，該結晶型B當使用CuKα輻射測量時，具有包含在7.2、8.9和10.7度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第15項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型B，該結晶型B當使用CuKα輻射測量時，具有另外包含在9.7、12.0和12.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第16項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型B，該結晶型B當使用CuKα輻射測量時，具有另外包含在16.2、16.8、18.3和21.0度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第2項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型B，該結晶型B具有與圖4中所示為型B者實質上相同的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第2項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型B，該結晶型B具有與圖2中所示為 型B者實質上相同的DSC熱曲線。
- 根據申請專利範圍第2項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，其係呈結晶型B，該結晶型B當使用CuKα輻射測量時，具有包含在7.2、8.9和10.7度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且具有與圖2中所示為型B者實質上相同的DSC熱曲線。
- 一種呈結晶形式的化合物(I)：
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I當使用CuKα輻射測量時，具有包含在11.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第22項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I當使用CuKα輻射測量時，具有另外包含在12.8度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第23項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I當使用CuKα輻射測量時，具有另外包含在10.3、12.3、14.3、18.9、19.4、19.8 和21.6度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I具有與圖5中所示者實質上相同的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I具有在175.2、155.8、142.3、135.5、27.6和23.9 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第26項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I具有另外在158.5、150.5、148.1、147.9和144.9包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I具有另外在28.6 ppm包含化學位移峰(±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第28項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I具有另外在132.0、131.0、129.5、129.2、127.0、118.6、118.2、110.7、75.7、71.6和65.4包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I當使用CuKα輻射測量時，具有包含在11.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且具有在175.2、155.8、142.3、135.5、27.6和 23.9 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式I，該結晶形式I具有與圖6中所示者實質上相同的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式II，該結晶形式II當使用CuKα輻射測量時，具有包含在6.0、6.7和13.5度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第32項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式II，該結晶形式II當使用CuKα輻射測量時，具有另外包含在10.5、10.9和16.7度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第33項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式II，該結晶形式II當使用CuKα輻射測量時，具有另外包含在12.5、17.8、19.8和21.8度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式II，該結晶形式II具有與圖8中所示者實質上相同的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式II，該結晶形式II具有與圖9中所示者實質上相同的DSC熱曲線。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其 係呈結晶形式II，該結晶形式II具有包含在6.0、6.7和13.5度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且具有與圖9中所示者實質上相同的DSC熱曲線。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III當使用CuKα輻射測量時，具有包含在5.0和在16.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第38項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III當使用CuKα輻射測量時，具有另外包含在9.7、10.0、10.5、10.9、11.8、12.2、13.5、13.8、14.8、15.6、17.0、17.6和19.8度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有與圖10中所示者實質上相同的X射線粉末繞射圖。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有與圖11中所示者實質上相同的DSC熱曲線。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有包含在5.0和16.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且具有與圖11中所示者實質上相同的DSC熱曲線。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有在173.1、172.6、 161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第43項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有另外在171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.5、147.5、147.0、145.1和142.7 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第44項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有另外在28.5和23.1 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第45項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有另外在136.4、132.9、131.9、130.6、129.8、128.6、127.7、126.8、126.1、117.8、117.4、115.8、110.7、109.4、75.8、75.5、74.2、71.7、69.8和66.7 ppm包含化學位移峰(各峰為±0.2 ppm)的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式1II具有當使用CuKα輻射測量時，具有在5.0和16.4度2θ(±0.2度2θ)之峰的X射線粉末繞射圖，且具有在173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8和25.1 ppm具有化學位移峰(各峰為±0.2 ppm) 的13C-ssNMR光譜。
- 根據申請專利範圍第21項之結晶化合物(I)，其係呈結晶形式III，該結晶形式III具有與圖12中所示者實質上相同的13C-ssNMR光譜。
- 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物(I)的結晶鹽酸鹽，和至少一種醫藥上可接受的載體或稀釋劑。
- 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第21至48項中任一項之結晶化合物(I)，和至少一種醫藥上可接受的載體或稀釋劑。
- 根據申請專利範圍第49或50項之醫藥組成物，其另外包含至少一種其他抗病毒劑。
- 一種根據申請專利範圍第49至51項中任一項之醫藥組成物的用途，其係用於製造供治療具有或具有感染風險之人類HIV感染的藥物。
- 一種製備根據申請專利範圍第3至14項中任一項之化合物(I)的鹽酸鹽之結晶形式型A的方法，其包含下列步驟：(i)將化合物(I)溶解在適當溶劑中，然後添加HCl之水溶液；(ii)將步驟(i)中的混合物緩慢加熱攪拌至一溫度以獲得溶液或漿液；(iii)緩慢冷卻步驟(ii)中所得之混合物；(iv)緩慢添加反溶劑；及 (v)收集在步驟(iv)中所得之固體物質以獲得根據申請專利範圍第3至14項中任一項之化合物(I)的鹽酸鹽。
- 一種製備根據申請專利範圍第3至14項中任一項之化合物(I)的鹽酸鹽之結晶形式型A的方法，其包含下列步驟：(a)在大於室溫之溫度下將化合物(I)溶解在適當溶劑中，然後研磨過濾(polish-filtering)；(b)任意地，調整溶液體積；(c)冷卻溶液溫度；(d)添加在水或脂族醇中之稀HCl；(e)藉由添加根據申請專利範圍第3至14項中任一項之化合物(I)的鹽酸鹽之晶體作為晶種而起始結晶作用；(f)藉由經控制地緩慢添加在水或脂族醇中之稀HCl來持續結晶；(g)以添加非極性溶劑而使產物從溶液進一步結晶出來；及(h)過濾和乾燥以提供根據申請專利範圍第3至14項中任一項之化合物(I)的鹽酸鹽之晶體。
- 一種製備根據申請專利範圍第15至20項中任一項之化合物(I)的鹽酸鹽之結晶形式型B的方法，其包含下列步驟：(i)將化合物(I)溶解在適當溶劑中，然後添加 HCl之水溶液；(ii)除去溶劑；(iii)將適當的結晶溶劑加至步驟(ii)中所得之殘餘物中；(iv)將來自步驟(iii)之混合物靜置直到形成晶體；及(v)分離沉澱之晶體以獲得根據申請專利範圍第15至20項中任一項之化合物(I)的鹽酸鹽。
- 一種製備根據申請專利範圍第22至31項中任一項之結晶化合物(I)的結晶形式I的方法，其包含下列步驟：(i)於室溫下將化合物(I)溶解在適當溶劑中；(ii)將該混合物攪拌一段時間；(iii)將步驟(ii)中之混合物緩慢加熱至一溫度以獲得溶液或漿液，並將該混合物在此溫度下保持一段時間；(iv)緩慢冷卻在步驟(iii)中所得之混合物；(v)將來自步驟(iii)之混合物於室溫下靜置並攪拌直到形成晶體；及(vi)分離晶體以獲得帶有溶劑之根據申請專利範圍第22至31項中任一項之化合物(I)。
- 一種製備根據申請專利範圍第32至37項中任一項之結晶化合物(I)的結晶形式II的方法，其包含下列步驟： (i)於室溫下將化合物(I)溶解在適當溶劑中；(ii)緩慢加熱在步驟(i)中之混合物至一溫度以獲得溶液；(iii)緩慢冷卻在步驟(ii)中所得之溶液；(iv)將來自步驟(iii)之混合物靜置並攪拌直到形成晶體；及(v)分離沉澱之晶體而獲得帶有溶劑之根據申請專利範圍第32至37項中任一項之化合物(I)。
- 一種製備根據申請專利範圍第38至48項中任一項之結晶化合物(I)的結晶形式III的方法，其包含下列步驟：(i)將化合物(I)之形式II在水中製成漿液；(ii)將該混合物緩慢加熱至一溫度以獲得漿液，並將該混合物在此溫度下靜置並攪拌一段時間；(iii)緩慢冷卻在步驟(ii)中所得之漿液；及(iv)分離晶體以獲得根據申請專利範圍第38至48項中任一項之化合物(I)。
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| US9376392B2 (en) | 2012-01-04 | 2016-06-28 | Gilead Sciences, Inc. | 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS |
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| WO2014055618A1 (en) * | 2012-10-03 | 2014-04-10 | Gilead Sciences, Inc. | Solid state forms of hiv inhibitor: hemi-succinate of (2s)-2-tert-butoxy-2-(4-(2,3-dihydropyrano[4,3,2-de]quinolin-7-yl)-2-methylquinolin-3-yl)acetic acid) |
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