EA024952B1 - Бензотиазолы и их применение для лечения вич-инфекции - Google Patents

Бензотиазолы и их применение для лечения вич-инфекции Download PDF

Info

Publication number
EA024952B1
EA024952B1 EA201391395A EA201391395A EA024952B1 EA 024952 B1 EA024952 B1 EA 024952B1 EA 201391395 A EA201391395 A EA 201391395A EA 201391395 A EA201391395 A EA 201391395A EA 024952 B1 EA024952 B1 EA 024952B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aryl
heterocycle
compound
heteroaryl
Prior art date
Application number
EA201391395A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391395A1 (ru
Inventor
Майкл Л. Митчелл
Пол А. Роэтл
Лянхун Сюй
Хун Ян
Райан Макфадден
Керим Бабаоглу
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201391395A1 publication Critical patent/EA201391395A1/ru
Publication of EA024952B1 publication Critical patent/EA024952B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В изобретении предложены соединения формулы Iaили их соли, где R, R, R, R, Rи Rопределены в формуле изобретения. В изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы Ia; композиции, содержащие соединения формулы Ia, для лечения ВИЧ-инфекции у пациента; способы лечения ВИЧ-инфекции у пациента и применение предложенных соединений для лечения ВИЧ-инфекции у пациента.

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент США № 61/477922, поданной 21 апреля 2011 г., содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Уровень техники
Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и родственные заболевания являются важнейшей проблемой здравоохранения по всему миру. Вирус иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) кодирует три фермента, которые необходимы для репликации вируса: обратную транскриптазу, протеазу и интегразу. Несмотря на то, что лекарственные средства, действие которых направлено на транскриптазу и протеазу, находят широкое применение и являются эффективными, в частности, в случае применения в комбинации, токсичность и развитие резистентных штаммов ограничивают возможность их применения (Ра1е11а, е! а1. N. Еид1. 1. Меб. (1998) 338:853-860; ЮсЬтаи, И. И. Ыа1иге (2001) 410:995-1001). Соответственно, сохраняется необходимость в получении новых агентов, которые ингибируют репликацию ВИЧ. Также существует необходимость в получении агентов, действие которых направлено на альтернативные участки цикла жизни вируса, включая агенты, направленные на взаимодействие фактора роста, выделяемого из эпителия (ЬЕИСР/р75), и интегразы ВИЧ-1.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения и способы для лечения инфекции ВИЧ. Соответственно, в одном из вариантов реализации в изобретении предложено соединение формулы 1а
К5 представляет собой К5а или К56;
К1а представляет собой:
а) галоген или
б) Н,
К16 представляет собой циано;
К2 представляет собой (Ц-СДалкил;
К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил; К3 представляет собой Н;
К4 представляет собой
К5а представляет собой:
а) Н, (С1-С6)алкил, (Ц-СДгалогеналкил, (С3-С7)карбоцикл, гетероцикл, содержащий одно кольцо, -С(=О)-КП, -С(=О)-О-Р. -О-К11 или -(С1-С6)алкил-К11, где каждый К11 независимо представляет собой
Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С3-С7)карбоцикл или гетероцикл, содержащий одно кольцо, и при этом гетероцикл, содержащий одно кольцо, возможно замещен одной-тремя группами Ζ ; или
б) -^К9)К10 и -С(=О)-^К9)К10, где каждый К9 независимо представляет собой Н или (Ц-СДалкил, и при этом каждый К10 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С6-С20)арил, гетероцикл, содержащий одно кольцо, -(С1-С6)алкил-К11 или -С(=О)-К11, при этом каждый К11 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С6-С20)арил или гетероцикл, содержащий одно кольцо;
К56 представляет собой:
а) -(С2-С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикл или
б) зд;
каждый Ζ11 независимо представляет собой галоген, -О(С1-С6)алкил, -8О2(С1-С6)алкил или (С1С6)алкил;
каждый Ке независимо представляет собой (С1-С6)алкил; каждый К£ независимо представляет собой -(Ц-СДалкил^6; каждый Ζ6 независимо представляет собой -N4,4, или -С(О)N4с4^; каждый Ка представляет собой (С1-С6)алкил и
Кс и Кб, каждый независимо, представляет собой (С1-С6)алкил;
- 1 024952 причем каждый гетероцикл, содержащий одно кольцо, представляет собой одно насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, которое содержит от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;
или его соль.
В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1а или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В изобретении также предложен способ лечения (например, предотвращения, ослабления или подавления) пролиферации вируса ВИЧ, лечения СПИД или отсрочки проявления СПИД или симптомов АКС (СПИД-ассоциированного комплекса) у млекопитающего (например, у человека), включающий введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли указанному млекопитающему.
В изобретении также предложен способ лечения ВИЧ-инфекции у млекопитающего (например, у человека), включающий введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли указанному млекопитающему.
В изобретении также предложен способ лечения ВИЧ-инфекции у млекопитающего (например, у человека), включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов др41, ингибиторов СХСК4, ингибиторов др120, ингибиторов ССК5, ингибиторов полимеризации в капсиде и других лекарственных средств для лечения ВИЧ и их комбинаций.
В изобретении также предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лекарственной терапии (например, для применения для лечения (например, предотвращения, ослабления или подавления) пролиферации вируса ВИЧ или СПИД или отсрочки проявления СПИД или симптомов ЛКС у млекопитающего (например, у человека)).
В изобретении также предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лекарственной терапии (например, для применения для лечения (например, предотвращения, ослабления или подавления) ВИЧ-инфекции у млекопитающего (например, у человека)).
В изобретении также предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения для получения лекарственного средства для лечения (например, предотвращения, ослабления или подавления) пролиферации вируса ВИЧ или СПИД или отсрочки проявления СПИД или симптомов АКС у млекопитающего (например, у человека).
В изобретении также предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения для профилактического или терапевтического лечения (например, предотвращения, ослабления или подавления) пролиферации вируса ВИЧ или СПИД или для применения для терапевтического лечения для отсрочки проявления СПИД или симптомов АКС.
В изобретении также предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции у млекопитающего (например, у человека).
В изобретении также предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения для профилактического или терапевтического лечения ВИЧ-инфекции у млекопитающего (например, у человека).
В изобретении также предложены способы и промежуточные соединения, описанные в настоящей заявке, которые подходят для получения соединений формулы I или их солей.
Подробное описание изобретения
Определения.
Если не указано иное, предполагается, что приведенные ниже термины и фразы, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения.
Если в настоящем описании используют названия торговых марок, то предполагается, что в заявку независимо включены продукт, реализуемый под торговой маркой, и активный(е) фармацевтический(е) ингредиент(ы) продукта, реализуемого под торговой маркой.
Алкил представляет собой углеводород, содержащий первичные, вторичные или третичные атомы. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. (С1-С20)алкил), от 1 до 10 атомов углерода (т.е. (С1-С10)алкил), от 1 до 8 атомов углерода (т.е. (С1-С8)алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. (С1-С6)алкил). Примеры подходящих алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Ме, -СН3), этил (Εΐ, -СН2СН3), 1-пропил (η-Рг, н-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (ί-Рг, изопропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (η-Ви, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (ί-Ви, изобутил, -Сн2СН(СН3)2), 2-бутил (δ-Ви, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (ΐ-Ви, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -Сн2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1- 2 024952 бутил (-СЩСЩСНССНзЪ), 2-метил-1-бутил (-СЩСЩСЩ^ЩСЩ), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН (СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3 и октил (-(СН2)7СН3). Алкил также относится к насыщенному разветвленному или линейному углеводородному радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода в исходном алкане. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода (т.е. (С1-С10)алкил), от 1 до 6 атомов углерода (т.е. (С1-С6)алкил) или 1-3 атома углерода (т.е. (С1-С3)алкил). Типичные алкильные радикалы включают, но не ограничиваются указанными, метилен (-СН2-), 1,1-этил (-СН(СН3)-), 1,2-этил (-СН2СН2-), 1,1пропил (-СН(СН2СН3)-), 1,2-пропил (-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и т.д.
Термин галоген- или галоген, используемый в настоящем описании, относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин галогеналкил, используемый в настоящем описании, относится к алкилу, такому как определено в настоящем описании, где один или более атомов водорода заменены на галогеновый заместитель. Например, (С1-С6)галогеналкил представляет собой (С1-С6)алкил, в котором один или более атомов водорода заменены на галогеновый заместитель. В указанный диапазон включены алкильные группы, содержащие один галогеновый заместитель, и полностью галогенированные алкильные группы.
Термин арил, используемый в настоящем описании, относится к одному ароматическому кольцу или к бициклическому или полициклическому кольцу. Например, арильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Арил включает фенильный радикал или ортоконденсированный бициклический или полициклический радикал, содержащий от 9 до 14 атомов, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, арил, конденсированный с одним или более арилами или карбоциклами). Указанные бициклические или полициклические кольца могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами при любом фрагменте карбоцикла бициклического или полициклического кольца. Следует понимать, что место присоединения бициклического или полициклического радикала, определенного выше, может находиться при любом положении кольца, включая арильный или карбоциклический фрагмент кольца. Типовые арильные группы включают, но не ограничиваются указанными, фенил, инденил, нафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, антраценил и т.д.
Арилалкил относится к алкильному радикалу, такому как определено в настоящем описании, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменен на арильный радикал, описанный в настоящей заявке (т.е. к арилалкильному фрагменту). Алкильная группа арилалкила, как правило, содержит от 1 до 6 атомов углерода (т.е. арил-(С1-С6)алкил). Арилалкильные группы включают, но не ограничиваются указанными, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 1-фенилпропан-1-ил, нафтилметил, 2нафтилэтан-1-ил и т.д.
Термин гетероарил, используемый в настоящем описании, относится к одному ароматическому кольцу или к нескольким конденсированным кольцам. Термин включает одно ароматическое кольцо, содержащее примерно от 1 до 6 атомов углерода и примерно 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в кольце. Атомы серы и азота могут содержаться в окисленной форме при условии, что кольцо остается ароматическим. Указанные кольца включают, но не ограничиваются указанными, пиридил, пиримидинил, оксазолил или фурил. Термин также включает системы нескольких конденсированных колец (например, системы колец, содержащие 2 или 3 кольца), где гетероарильная группа, такая как определено выше, может быть конденсирована с одним или более гетероарилами (например, нафтиридинил), карбоциклами (например, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил) или арилами (например, индазолил) с образованием нескольких конденсированных колец. Указанные системы нескольких конденсированных колец могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами при карбоциклических фрагментах конденсированных колец. Следует понимать, что место присоединения гетероарильной системы нескольких конденсированных колец, определенной выше, может быть при любом положении кольца, включая гетероарильный, арильный или карбоциклический фрагмент кольца. Типовые гетероарилы включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, тиенил, индолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, фурил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензотиазолил, бензоксазолил, индазолил, хиноксалил, хиназолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, бензофуранил, бензимидазолил и тианафтенил.
Термин гетероциклил или гетероцикл, используемый в настоящем описании, относится к одному насыщенному или частично ненасыщенному кольцу или к нескольким конденсированным кольцам. Термин включает одно насыщенное или частично ненасыщенное кольцо (например, 3-, 4-, 5-, 6- или 7членное кольцо), содержащее примерно от 1 до 6 атомов углерода и примерно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в кольце. Кольцо может быть замещено одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами, а атомы серы и азота также могут содержаться в
- 3 024952 окисленных формах. Указанные кольца включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, тетрагидрофуранил или пиперидинил. Термин также включает системы нескольких конденсированных колец (например, системы колец, содержащие 2 или 3 кольца), где гетероциклическая группа (определенная выше) может быть присоединена через два соседних атома (конденсированный гетероцикл) с одним или более гетероциклами (например, декагидронафтиридинил), гетероарилами (например, 1,2,3,4тетрагидронфтиридинил), карбоциклами (например, декагидрохинолил) или арилами. Следует понимать, что место присоединения гетероциклической системы нескольких конденсированных колец может находиться при любом положении кольца, включая гетероциклический гетероарильный, арильный или карбоциклический фрагмент кольца. Типовые гетероциклы включают, но не ограничиваются указанными, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, дигидрооксазолил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,2,3,4тетрагидрохинолил, бензоксазинил, дигидрооксазолил, хроманил, 1,2-дигидропиридинил, 2,3дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил и 1,4-бензодиоксанил.
Термин мостиковый гетероцикл, используемый в настоящем описании, относится к 4-, 5-, 6-, 7или 8-членному гетероциклу, такому как определено в настоящем описании, соединенному через два несоседних атома 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членного гетероцикла с одним или более (например, с 1 или 2) 3-, 4-, 5- или 6-членными гетероциклами или (С3-С7)карбоциклами, такими как определено в настоящем описании. Указанные мостиковые гетероциклы включают бициклические и трициклические системы колец (например, 2-азабицикло[2.2.1]гептан и 4-азатрицикло[4.3.1.13’8]ундекан).
Термин спирогетероцикл, используемый в настоящем описании, относится к 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8членному гетероциклу, такому как определено в настоящем описании, соединенному через один или более (например, 1 или 2) отдельных атомов 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членного гетероцикла с одним или более (например, с 1 или 2) 3-, 4-, 5-, 6-членными гетероциклами или (С3-С7)карбоциклами, такими как определено в настоящем описании. Указанные спирогетероциклы включают бициклические и трициклические системы колец (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-енил).
Термин макрогетероцикл, используемый в настоящем описании, относится к насыщенному или частично ненасыщенному 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членному кольцу, содержащему примерно от 5 до 11 атомов углерода и примерно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в кольце, которое может быть конденсировано через два соседних атома макрогетероцикла с одним или более (например, с 1, 2 или 3) арилами, карбоциклами, гетероарилами или гетероциклами. Макрогетероцикл может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами, а также атомы серы и азота могут содержаться в окисленных формах.
Гетероарилалкил относится к алкильному радикалу, такому как определено в настоящем описании, в котором один из атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменен на гетероарильный радикал, описанный в настоящей заявке (т.е. к гетероарилалкильному фрагменту). Алкильная группа гетероарилалкила, как правило, содержит от 1 до 6 атомов углерода (т.е. гетероарил(С1-С6)алкил). Гетероарилалкильные группы включают, но не ограничиваются указанными, гетероарил-СН2-, гетероарилСН(СН3)-, гетероарил-СН2СН2-, 2-(гетероарил)этан-1-ил и т.д., где гетероарильный фрагмент включает любые гетероарильные группы, описанные выше. Специалистам в данной области техники будет понятно, что гетероарильная группа может быть присоединена к алкильному фрагменту гетероарилалкила посредством углерод-углеродной связи или связи углерод-гетероатом при условии, что полученная группа является химически стабильной. Примеры гетероарилалкилов включают в качестве примера, но не ограничения, 5-членные серо-, кислород- и/или азотсодержащие гетероарилы, такие как тиазолилметил, 2тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и т.д., 6-членные серо-, кислород- и/или азотсодержащие гетероарилы, такие как пиридинилметил, пиридизилметил, пиримидилметил, пиразинилметил и т.д.
Гетероциклилалкил относится к алкильному радикалу, такому как определено в настоящем описании, в котором один из атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменен на гетероциклильный радикал, описанный в настоящей заявке (т.е. к гетероциклилалкильному фрагменту). Алкильная группа гетероциклилалкила, как правило, содержит от 1 до 6 атомов углерода (т.е. гетероциклил(С1С6)алкил). Типовые гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются указанными, гетероциклил-СН2-, гетероциклил-СН(СН3)-, гетероциклил-СН2СН2-, 2-(гетероциклил)этан-1-ил и т.д., где гетероциклильный фрагмент включает любые гетероциклильные группы, описанные выше. Специалистам в данной области техники будет понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкильному фрагменту гетероциклилалкила посредством углерод-углеродной связи или связи углеродгетероатом при условии, что полученная группа является химически стабильной. Примеры гетероциклилалкилов включают в качестве примера, но не ограничения, 5-членные серо-, кислород- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как тетрагидрофуранилметил и пирролидинилметил и т.д., и 6-членные серо-, кислород- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил и т.д.
Термин карбоцикл или карбоциклил относится к насыщенному (т.е. к циклоалкильному) или частично ненасыщенному (например, к циклоалкенильному, циклоалкадиенильному и т.д.) кольцу, со- 4 024952 держащему от 3 до 7 атомов углерода в виде моноциклической или полициклической системы колец. В одном из вариантов реализации карбоцикл представляет собой моноцикл, содержащий 3-6 атомов углерода (т.е. (С3-С6)карбоцикл). Карбоцикл включает полициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов углерода в случае бицикла и примерно до 20 атомов углерода в случае полицикла при условии, что самое крупное кольцо полициклического карбоцикла может содержать 7 атомов углерода. Термин спиробициклический карбоцикл относится к карбоциклической бициклической системе колец, где кольца бициклической системы колец соединены посредством одного атома углерода (например, к спиропентану, спиро[4,5]декану, спиро[4.5]декану и т.д.). Термин конденсированный бициклический карбоцикл относится к карбоциклической бициклической системе колец, где кольца бициклической системы колец соединены посредством двух соседних атомов углерода, такой как бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6.6] система, или к системе, в которой 9 или 10 атомов распределены в виде бицикло[5,6] или [6.6] системы (например, к декагидронафталину, норсабинану, норкарану). Термин мостиковый бициклический карбоцикл относится к карбоциклической бициклической системе колец, где кольца бициклической системы колец соединены посредством двух несоседних атомов углерода (например, к норборнану, бицикло[2.2.2]октану и т.д.) Карбоцикл или карбоциклил могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил и 1-циклогекс-3-енил.
Термин галогенкарбоцикл, используемый в настоящем описании, относится к карбоциклу, такому как определено в настоящем описании, в котором один или более атомов водорода заменены на галогеновый заместитель. Например, (С3-С7)галогенкарбоцикл представляет собой (С3-С7)карбоцикл, в котором один или более атомов водорода заменены на галогеновый заместитель. В указанный диапазон включены карбоциклильные группы, содержащие один галогеновый заместитель, и полностью галогенированные карбоциклильные группы.
Термин макрокарбоцикл, используемый в настоящем описании, относится к насыщенному или частично ненасыщенному 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членному кольцу, содержащему от 8 до 12 атомов углерода, которое может быть конденсировано через два соседних атома макрокарбоцикла с одним или более (например, с 1, 2 или 3) арилами, карбоциклами, гетероарилами или гетероциклами. Макрокарбоцикл может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) оксогруппами.
Карбоциклилалкил относится к алкильному радикалу, такому как определено в настоящем описании, в котором один из атомов водорода, соединенных с атомом углерода, заменен на карбоциклильный радикал, описанный в настоящей заявке (т.е. к карбоциклилалкильному фрагменту). Алкильная группа карбоциклилалкила, как правило, содержит от 1 до 6 атомов углерода (т.е. карбоциклил(С1-С6)алкил). Типовые карбоциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, карбоциклил-СН2-, карбоциклил-СН(СН3)-, карбоциклил-СН2СН2-, 2-(карбоциклил)этан-1-ил и т.д., где карбоциклильный фрагмент включает любые карбоциклильные группы, описанные выше.
Следует понимать, что если переменная является замещенной и, например, описана фразой (С1С6)алкил отдельно или в составе группы возможно замещен, то фраза означает, что переменная (С1С6)алкил может быть замещена, если используется отдельно, а также может быть замещена, если переменная (С;-С6)алкил является частью более крупной группы, такой как, например, арил-(С1-С6)алкильная или -(С1-С6)алкил-8О2-(С1-С6)алкил-(С3-С7)карбоциклильная группа. Аналогично и другие переменные (например, (С;-С6)алкенил, (С;-С6)алкинил, арил, гетероарил, гетероцикл и т.д.) также могут быть замещенными отдельно или в составе группы, если это указано в описании.
Следует понимать, что определенные переменные в формуле I, которые связывают две химические группы, могут быть ориентированы в обоих направлениях. Таким образом, в случае группы X в формуле I (например, О, -С(О)-, -С(О)О-, -8-, -8(О)-, -δθ2-, -(С1-С6)алкил-О-, -(С1-С6)алкил-С(О)-, -(С1-С6)алкилС(О)О-, -(С1-С6)алкил-8-, -(С1-С6)алкил-8(О)- и -(С1-С6)алкил-8О2-) определенные значения X, которые являются несимметричными, могут быть ориентированы в обоих направлениях. Например, -С(О)О- может быть ориентирован как -С(О)О- или -ОС(О)- относительно групп, которые он соединяет.
Следует понимать, что атом азота, который включен в состав ядра соединения формулы I, может присутствовать в окисленной форме. Например, атом азота тиазола в С1 или С2 в формуле I может представлять собой Ν-оксид. Соответственно, в изобретение включено соединение формулы I (такое как определено в кратком описании изобретения) или его соль или Ν-оксид.
Для специалистов в данной области техники будет очевидно, что следует выбирать заместители и другие фрагменты соединений формулы I, которые обеспечивают соединение, обладающее достаточной стабильностью для обеспечения фармацевтически подходящего соединения, которое можно вводить в состав приемлемой стабильной фармацевтической композиции. Подразумевается, что соединения формулы I, которые имеют указанную стабильность, включены в объем настоящего изобретения.
Определение примерно, используемое в отношении количества, включает указанное значение и имеет значение, обусловленное контекстом (например, включает ошибку измерения конкретного количества).
Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством несовместимости со
- 5 024952 своим зеркальным отражением, тогда как термин ахиральный относится к молекулам, которые являются совместимыми со своим зеркальным отражением.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но различное расположение атомов или групп в пространстве.
Диастереомеры относится к стереоизомерам, имеющим два или более центров или осей хиральности, молекулы которых не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры, как правило, имеют различные физические свойства, например температуру плавления, температуру кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделять при помощи аналитических способов с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография.
Энантиомеры относятся к двум стереоизомерам соединения, которые являются несовместимыми зеркальными отражениями друг друга.
Определенные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде атропизомеров. Например, обнаружили, что атропизомеры существуют у определенных заместителей в положении К4 в формуле I, отмеченном * в приведенной ниже формуле
Хиральность, которая обусловлена атропоизомерией заместителей в положении, отмеченном *, является отличительным признаком определенных соединений согласно настоящему изобретению. Соответственно, в изобретение включены все атропизомеры соединений согласно настоящему изобретению, включая смеси атропизомеров, а также смеси, обогащенные одним из атропизомеров, и отдельные атропизомеры, где смеси и соединения обеспечивают полезные свойства, описанные в настоящей заявке.
В одном из вариантов реализации соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, содержат более 50% одного из атропизомеров заместителя К4 в положении, отмеченном *. В одном из вариантов реализации соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, содержат по меньшей мере 60% одного из атропизомеров заместителя К4 в положении, отмеченном *. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, содержат по меньшей мере 70% одного из атропизомеров заместителя К4 в положении, отмеченном *. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, содержат по меньшей мере 80% одного из атропизомеров заместителя К4 в положении, отмеченном *. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, содержат по меньшей мере 90% одного из атропизомеров заместителя К4 в положении, отмеченном *. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, содержат по меньшей мере 95% одного из атропизомеров заместителя К4 в положении, отмеченном *. В одном из вариантов реализации атом углерода, отмеченный *, содержащий заместитель К4, показанный выше в формуле I, имеет (К)-конфигурацию. В другом варианте реализации атом углерода, отмеченный *, содержащий заместитель К4, показанный выше в формуле I, имеет (^-конфигурацию.
В определенных соединениях согласно настоящему изобретению стереохимия атома углерода, содержащего заместитель К3, определенный для формулы I, отмеченного * в приведенной ниже формуле, является другим аспектом настоящего изобретения.
В одном из вариантов реализации атом углерода, отмеченный *, показанный выше в формуле I, имеет (З)-конфигурацию. В другом варианте реализации атом углерода, отмеченный *, показанный выше в формуле I, имеет (К)-конфигурацию.
В одном из вариантов реализации соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, содержат более 50% одного из стереоизомеров, содержащих асимметрический атом углерода в положении, отмеченном *. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, содержат по меньшей мере 60% одного из стереоизомеров, содержащих асимметрический атом углерода в положении, отмеченном *. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, содержат по меньшей мере 70% одного из стереоизомеров, содержащих асимметрический атом углерода в положении, отмеченном *. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, содержат по меньшей мере 80% одного из стереоизомеров, содержащих асимметрический атом углерода в положе- 6 024952 нии, отмеченном *. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, содержат по меньшей мере 90% одного из стереоизомеров, содержащих асимметрический атом углерода в положении, отмеченном *. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу I, содержат по меньшей мере 95% одного из стереоизомеров, содержащих асимметрический атом углерода в положении, отмеченном *.
Термин лечение или вылечивать, если он относится к заболеванию или состоянию, включает предотвращение возникновения заболевания или состояния, подавление заболевания или состояния, устранение заболевания или состояния и/или ослабление одного или более симптомов заболевания или состояния.
Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в настоящем описании, в целом, приведены в 8.Р. Рагкег, Ей., МсОта^-НШ ΌίοΙίοηαΓν οί СЬетюа1 Тетшв (1984) МсОта^-НШ Воок Сотрапу, №\ν Уотк; и ЕПе1. Е. апй \УПеп. 8., 8(етеосйет15(ту οί Отдашс Сотроипйв (1994) 1оЬп \УПеу & 8оп8, 1пс., №\ν Уотк. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения предшествующие указатели (Ό и Ь) или (К и 8) используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно хирального(ых) центра(ов). Предшествующие указатели й и 1 или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, где (-) или 1 означают, что соединение является левовращающим. Соединение, обозначенное (+) или й, является правовращающим. Для данной химической структуры указанные стереоизомеры являются одинаковыми за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Конкретный стереоизомер также можно называть энантиомером, а смесь указанных изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь 50:50 энантиомеров, которую называют рацемической смесью или рацематом, может образовываться в результате нестереоселективных или нестереоспецифичных химических реакций или процессов. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений, не имеющей оптической активности.
Защитные группы
В контексте настоящего изобретения защитные группы включают фрагменты пролекарств и химические защитные группы.
Защитная группа относится к фрагменту соединения, который маскирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химические защитные группы и стратегии введения/снятия защиты хорошо известны в данной области техники. См., например, Рто(ес(1уе Отоирв ш Отдашс Сйет15(ту, ТЬеойога Отеепе, 1оЬп \УПеу & 8опв, 1пс., №\ν Уотк, 1991. Защитные группы часто используют для маскировки реакционной способности определенных функциональных групп, для повышения эффективности целевых химических реакций, например создания и разрушения химических связей в нужном порядке запланированным образом. Введение защиты функциональных групп соединения изменяет другие физические свойства помимо реакционной способности защищаемой функциональной группы, такие как полярность, липофильность (гидрофобность), и другие свойства, которые можно измерить при помощи стандартных способов анализа. Химически защищенные промежуточные соединения сами по себе могут быть биологически активными или неактивными.
Защищенные соединения также могут иметь измененные, а в некоторых случаях улучшенные свойства ш уйго и ш У1уо, такие как проницаемость через клеточные мембраны и устойчивость к ферментативному разложению или разрушению. Защищенные соединения, выполняющие эту роль и обеспечивающие желаемое терапевтическое действие, можно называть пролекарствами. Другой функцией защитной группы является превращение исходного лекарственного средства в пролекарство, где исходное лекарственное средство высвобождается в результате конверсии пролекарства ш У1уо. Так как всасывание активных пролекарств может происходить более эффективно по сравнению с исходным лекарственным средством, пролекарства могут обеспечивать более высокую активность ш У1уо по сравнению с исходным лекарственным средством. Защитные группы удаляют ш уйго в случае химических промежуточных соединений или ш У1уо в случае пролекарств. В случае химических промежуточных соединений не так важно, чтобы продукты, получаемые после снятия защиты, например спирты, являлись физиологически приемлемыми, хотя в целом желательно, чтобы продукты были фармакологически безвредными.
Защитные группы являются доступными, общеизвестными и широкоприменимыми, и их можно применять для предотвращения побочных реакций защищаемой группы во время синтеза, т.е. в маршрутах или способах получения соединений согласно настоящему изобретению. Главным образом, решение о том, какую группу защищать, когда вводить защиту, а также о природе химической защитной группы РО, зависит от химизма реакции, от прохождения которой нужно проводить защиту (например, от кислотных, основных, окислительных, восстановительных и прочих условий), и предполагаемого направления синтеза. РО не обязательно должны быть, и, как правило, не являются одинаковыми, если соединение замещено несколькими РО. В целом, РО используют для защиты функциональных групп, таких как карбоксильная, гидроксильная, тио- или аминогруппы, и для предотвращения таким образом побочных реакций или повышения эффективности синтеза каким-либо иным образом. Порядок снятия защиты с получением свободных незащищенных групп зависит от предполагаемого направления синтеза и ис- 7 024952 пользуемых условий проведения реакции, снятие защиты можно проводить в любом порядке в зависимости от решения специалиста.
Можно защищать различные функциональные группы соединений согласно настоящему изобретению. Например, защитные группы -ОН групп (гидроксильных, групп карбоновых кислот, фосфоновых кислот и других функциональных групп) включают группы, образующие простые или сложные эфиры. Группы, образующие простые или сложные эфиры, можно применять в качестве химических защитных групп в схемах синтеза, приведенных в настоящем описании. Тем не менее, некоторые гидроксил- и тиозащитные группы не являются группами, образующими простые или сложные эфиры, что будет понятно специалистам в данной области техники, и включают амиды, описанные ниже.
Очень большое число гидроксилзащитных групп и групп, образующих амиды, и соответствующие реакции химического расщепления описаны в РгоЮсПус Огоирк ίη Огдашс ЗуШйеык, Тйеобота Огеепе (ίοΗη \УПеу & 8опк, 1пс., Ыете Уогк, 1991, Ι8ΒΝ 0-471-62301-6) (Огеепе). См. также Кошепккц РЫНр 1.; Рто1есйпд Огоирк (Оеогд ТЫете Ует1ад 81ийдат1, Νον Уогк, 1994), содержание которой включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки. В частности, см. Сйар1ет I, Рто1есйпд Огоирк: Ап ОуеМете, стр. 1-20, СЬар1ет 2, Ну6тоху1 Рто1ес1шд Огоирк, стр. 21-94, СЬар1ет 3, Эю1 Рто1ес1шд Огоирк, стр. 95-117, СЬар1ет 4, СатЬоху1 Рто1ес1шд Огоирк, стр. 118-154, СЬар1ет 5, СатЬопу1 Рто1есйпд Огоирк, стр. 155-184. Описание защитных групп карбоновых кислот, фосфоновых кислот, фосфонатов, сульфокислот и других защитных групп кислот см. в Огеепе ниже.
Стереоизомеры
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь хиральные центры, например хиральные атомы углерода или фосфора. Соединения согласно настоящему изобретению, таким образом, включают рацемические смеси всех стереоизомеров, включая энантиомеры, диастереомеры и атропизомеры. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению включают смеси, обогащенные одним из оптических изомеров, или разделенные оптические изомеры, содержащие какие-либо или все асимметические хиральные атомы. Другими словами на изображениях, в которых очевидно наличие хиральных центров, приведены хиральные изомеры или рацемические смеси. Рацемические и диастереомерные смеси, а также отдельные выделенные или синтезированные оптические изомеры, по существу, не содержащие своего энантиомерного или диастереомерного партнера, включены в объем настоящего изобретения. Рацемические смеси можно разделять на индивидуальные, по существу, оптически чистые изомеры при помощи хорошо известных способов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, получаемых с использованием оптически активных реагентов, например кислот или оснований, и последующее превращение обратно в оптически активные вещества. В большинстве случаев желаемый оптический изомер синтезируют посредством стереоспецифичных реакций с использованием соответствующего стереоизомера желаемого исходного вещества.
Соединения согласно настоящему изобретению в определенных случаях также могут существовать в виде таутомеров. Несмотря на то, что может быть изображена только одна делокализованная структура, подразумевается, что все указанные формы включены в объем настоящего изобретения. Например, енаминовые таутомеры могут существовать для пуриновых, пиримидиновых, имидазольных гуанидиновых, амидиновых и тетразольных систем, и все возможные таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения.
Соли и гидраты
Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из соответствующего основания, такие как соли щелочных металлов (например, натрия), щелочно-земельных металлов (например, магния), аммония и ΝΧ4+ (где X представляет собой С1-С4алкил). Фармацевтически приемлемые соли присоединения к атому водорода или аминогруппе включают, например, соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфокислот, таких как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота и п-толуолсульфокислота; и неорганических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Фармацевтически приемлемые соли соединения, содержащего гидроксигруппу, включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Ν·ι' и ΝΧ4+ (где X независимо выбран из Н и С1-С4алкильной группы).
Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединений согласно настоящему изобретению, как правило, являются фармацевтически приемлемыми, т.е. представляют собой соли, полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания. Тем не менее, соли кислот или оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также можно применять, например, для получения или очистки соединения формулы I или другого соединения согласно настоящему изобретению. Все соли вне зависимости от того, получены они из физиологически приемлемой кислоты или основания или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Соли металлов, как правило, получают путем взаимодействия гидроксида металла с соединением согласно настоящему изобретению. Примерами солей металлов, которые получают таким образом, являются соли, содержащие Ы+, №ι' и К+. Соли металлов с меньшей растворимостью можно осаждать из
- 8 024952 раствора более растворимой соли после добавления подходящего соединения металла.
Кроме того, соли можно получать путем присоединения определенных органических и неорганических кислот, например НС1, НВг, Н28О4, Н3РО4 или органических сульфокислот, к основным центрам, как правило, к аминам, или к кислотным группам. Наконец, следует понимать, что композиции, описанные в настоящей заявке, содержат соединения согласно настоящему изобретению в неионизированной, а также в цвиттер-ионной форме, а также их комбинации со стехиометрическими количествами воды в форме гидратов.
Также в объем настоящего изобретения включены соли исходных соединений и одной или более аминокислот. Подходят любые природные или искусственные аминокислоты, в частности природные аминокислоты, являющиеся компонентами белков, несмотря на то, что аминокислота, как правило, содержит боковую цепь, содержащую основную или кислотную группу, например лизин, аргинин или глутаминовая кислота, или нейтральную группу, такую как глицин, серин, треонин, аланин, изолейцин или лейцин.
Конкретные значения радикалов, заместителей и диапазонов, перечисленные ниже для вариантов реализации настоящего изобретения, приведены исключительно для иллюстрации; они не исключают другие определенные значения или другие значения, входящие в определенные диапазоны радикалов и заместителей.
Изотопы
Специалисты в данной области техники понимают, что в настоящее изобретение также включены любые заявленные соединения, любые или все атомы которых могут быть обогащены по сравнению с природными изотопными соотношениями одним или более изотопами, включая, но не ограничиваясь указанным, дейтерий (2Н или Ό). В качестве неограничивающего примера группа -СН3 может быть замещена на -СИ3.
Соединения формулы I.
Конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы 1а
или их соли.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы 1Ь
или их соли.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы 1с
где К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил, или их соли.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы
- 9 024952
где К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил, или их соли.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы И
где К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил, или их соли.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы И'
где К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил, или их соли.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы 1е
или их соли.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы 1е'
или их соли.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы !Г
где К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил, или их соли.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы ГГ
- 10 024952
где К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил, или их соли.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы 1д
где С2 представляет собой Ν, пунктирная линия, соединенная с С2, представляет собой двойную связь, а волнистая линия, соединенная с К5, представляет собой простую связь; или
С2 представляет собой ΝΠ6, пунктирная линия, соединенная с С2, представляет собой простую связь, волнистая линия, соединенная с К5, представляет собой двойную связь, а К5 представляет собой кислород (например, (волнистая линия)-К5 представляет собой =О).
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы 1д'
где С2 представляет собой Ν, пунктирная линия, соединенная с С2, представляет собой двойную связь, а волнистая линия, соединенная с К5, представляет собой простую связь; или
С2 представляет собой ΝΡ6, пунктирная линия, соединенная с С2, представляет собой простую связь, волнистая линия, соединенная с К5, представляет собой двойную связь, а К5 представляет собой кислород (например, (волнистая линия)-К5 представляет собой =О).
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы Ιίι
где С2 представляет собой Ν, пунктирная линия, соединенная с С2, представляет собой двойную связь, а волнистая линия, соединенная с К5, представляет собой простую связь; или
С2 представляет собой ΝΡ6, пунктирная линия, связанная с С2, представляет собой простую связь, волнистая линия, соединенная с К5, представляет собой двойную связь, а К5 представляет собой кислород (например, (волнистая линия)-К5 представляет собой =О).
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы Ιίι'
- 11 024952 где О2 представляет собой Ν, пунктирная линия, соединенная с О2, представляет собой двойную связь, а волнистая линия, связанная с К5, представляет собой простую связь; или
О2 представляет собой ΝΡ6. пунктирная линия, соединенная с О2, представляет собой простую связь, волнистая линия, соединенная с К5, представляет собой двойную связь, а К5 представляет собой кислород (например, (волнистая линия)-К5 представляет собой =О).
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы Τι
где О1 представляет собой 8; О2 представляет собой Ν; пунктирная линия, соединенная с О1, представляет собой простую связь, а пунктирная линия, соединенная с О2, представляет собой двойную связь; или
О1 представляет собой Ν; О2 представляет собой 8; пунктирная линия, соединенная с О1, представляет собой двойную связь, а пунктирная линия, соединенная с О2, представляет собой простую связь;
или их соли.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения формулы I)
или их соли.
Конкретные варианты реализации настоящего изобретения (например, варианты реализации) и конкретные значения, перечисленные ниже, являются вариантами реализации и значениями для соединений формулы I, включая все соединения подформул формулы I (например, соединений формул I;·!, ΣΒ, к, Σο’, Μ, И', к, Σο’, И, ΣΤ, Σ§, Σ§’, ΣΚ, ΣΚ’ и Σα100-Σα145).
Конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых по меньшей мере один из К1, К2, К3, К3',
К4 или К5 выбран из К1Ь, К2Ь, К3Ь, К3Ь'_
К4Ь или К5Ь
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых по меньшей мере два из К1, К2, К3, К3', К4 или К5 выбраны из К1Ь, К2Ь, К3Ь, К3Ь', К4Ь или К5Ь
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых по меньшей мере три из К1, К2, К3, К3', К4 или К5 выбраны из К1Ь, К2Ь, К3Ь, К3Ь',
К4Ь или К5Ь
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых по меньшей мере четыре из К1, К2, К3, К3', К4 или К5 выбраны из К1Ь, К2Ь, К3Ь, К3Ь', К4Ь или К5Ь.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых по меньшей мере пять из К1, К2, К3, К3', К4 или К5 выбраны из К1Ь, К2Ь, К3Ь, К3Ь',
К4Ь или К5Ь
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К1, К2, К3, К3,
К4 и К5 представляют собой К1Ь, К2Ь, К3Ь, К3Ь'_
К4Ь и К5Ь.
Конкретным значением К1 является Н.
Другими конкретными значениями К1 являются Н или галоген.
Другими конкретными значениями К1 являются Н или Р.
Конкретным значением К3' является Н.
Конкретным значением К3 является К3Ь
Конкретными значениями К3Ь являются -ОС(СН3)2СН2ОН, -ОС(СН3)2СН2ОН, -О(С1-С6)алкил-ОΟ(Θ)-ΝΗ2, -О(С1-С6)алкил-О-С(О)^(СН3)2 или -О(С1-С6)алкил-О-С(О)-КН(фенил).
Другими конкретными значениями К3 Ν^β^.
являются -(С1-С6)алкил-ОН или -О(С1-С6)алкил-О-С(О)Другим конкретным значением К3 является К3а.
Конкретными значениями К3а являются (С1 -С6)алкил, (С2-С6)алкенил или -О(С1 -С6)алкил, где любой (С1-С6)алкил или (С2-С6)алкенил, входящий в состав К3а, возможно замещен одной или более группами, выбранными из -О(С1-С6)алкила, галогена, оксо и -СК
Другим конкретным значением К3а является -ОС(СН3).
Конкретным значением К3 является К3Ь.
- 12 024952
Конкретными значениями К3Ь являются (С1-С6)алкил или -О(С1-С6)алкил.
Конкретным значением К3 является К3а.
Конкретным значением К3а является Н.
Конкретными значениями К3 являются (С1 -С6)алкил, (С2-С6)алкенил или -О(С1 -С6)алкил, где любой (С1-С6)алкил или (С2-С6)алкенил, входящий в состав К3а, возможно замещен одной или более группами, выбранными из -О(С1-С6)алкила, галогена, оксо и -ΟΝ.
Конкретным значением К3 является -ОС(СН3)3.
Конкретной группой соединений формулы I являются соединения, имеющие формулу Ш
где О2 представляет собой Ν, пунктирная линия, соединенная с О2, представляет собой двойную связь, а волнистая линия, соединенная с К5, представляет собой простую связь; или
О2 представляет собой ΝΒ6. пунктирная линия, соединенная с О2, представляет собой простую связь, волнистая линия, соединенная с К5, представляет собой двойную связь, а К5 представляет собой кислород.
Конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К3Ь и К3Ь совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С7)карбоцикл или гетероцикл; где (С3С7)карбоцикл или гетероцикл возможно замещен одной или более группами Ζ1.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К3Ь и К3Ь совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С7)карбоцикл или 4-, 5- или 6членный гетероцикл; где (С3-С6)карбоцикл или 4-, 5- или 6-членный гетероцикл возможно замещен одной или более группами Ζ1.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К3Ь и К3Ь совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С4-С6)карбоцикл или 5- или 6членный гетероцикл; где (С4-С6)карбоцикл или 5- или 6-членный гетероцикл возможно замещен одной или более группами Ζ1.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К3Ь и К3Ь совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5 - или 6-членный гетероцикл; где 5- или 6-членный гетероцикл возможно замещен одной или более группами Ζ1.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К3Ь и К3Ь совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тетрагидропиран или тетрагидрофуран, возможно замещенный одной или более группами Ζ1.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К3Ь и К3Ь совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
каждый из которых возможно замещен одной или более группами Ζ1; и где * обозначает место присоединения к атому углерода соединения формулы I.
Конкретным значением К4 является К4Ь.
Конкретными значениями К4Ь являются (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил; где каждый (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил возможно замещен одной или более группами Ζ1.
Другим конкретным значением К4Ь является
С чАЛЛЛ возможно замещенный одной или более группами Ζ1.
Другим конкретным значением К4Ь является (С3-С7)карбоцикл; где (С3-С7)карбоцикл возможно замещен одной или более группами Ζ1; или где две группы Ζ1 совместно с атомом или атомами, к которым
- 13 024952 они присоединены, возможно образуют (С3-С6)карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл. Другими конкретными значениями К4Ь являются
каждый из которых возможно замещен одной или более группами Ζ1.
Другими конкретными значениями К4Ь являются арил, гетероцикл или гетероарил; где каждый арил, гетероцикл и гетероарил независимо замещен одной или более группами Ζ7 и возможно замещен одной или более группами Ζ1.
Конкретными значениями К4а являются
- 14 024952
Другими конкретными значениями К4а являются
Другими конкретными значениями К4 являются
Конкретные значения К4 выбраны из
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где любой арил, гетероцикл и гетероарил, входящий в состав К4, возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкила, -ОН, -О(С1-С6)алкила, -8Н, -8(С,-С6)алкила, -ΝΗ2, -НН(С,-С6)алкила и -Ы((С1-С6)алкил)2, где (С1-С6)алкил возможно замещен гидрокси, -О(С1-С6)алкилом, циано или оксо; и
b) арила, гетероарила, спиро-, конденсированного или мостикового гетероцикла; где каждый арил, гетероарил или спиро-, конденсированный или мостиковый гетероцикл независимо замещен одной или более группами Ζ7 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1.
Другие конкретные значения К4 выбраны из
а) арила, гетероцикла и гетероарила, где любой арил, гетероцикл и гетероарил, входящий в состав
К4, возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила,
- 15 024952
-(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкила, -ОН, -О(С1-С6)алкила, -8Н, -§(С1-С6)алкила, -ΝΗ2, -NΗ(С1-С6)алкила и -К((С1-С6)алкил)2, где (С1-С6)алкил возможно замещен гидрокси, -О(С1-С6)алкилом, циано или оксо; и
б) арила и гетероарила, где каждый арил и гетероарил независимо замещен одной или более группами Ζ7 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1.
Другие конкретные значения К4 выбраны из арила, гетероцикла и гетероарила, где любой арил, гетероцикл и гетероарил, входящий в состав К4, возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, -(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкила, -ОН, -О(С1-С6)алкила, -8Н, -8(С1-С6)алкила, -ΝΗ2, -NΗ(С1-С6)алкила и -^((С1-С6)алкил)2, где (С1-С6)алкил возможно замещен гидрокси, -О(С1-С6)алкилом, циано или оксо.
Другими конкретными значениями К4 являются
Другими конкретными значениями К4 являются
Конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К4 и К3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют макрогетероцикл или макрокарбоцикл, где любой макрогетероцикл или макрокарбоцикл, составленный из К4 и К3 совместно с атомами, к которым они присоединены, может быть замещен одной или более группами Ζ1; и К3 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или -О(С1-С6)алкил.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К4 и К3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют макрогетероцикл или макрокарбоцикл, где любой макрогетероцикл или макрокарбоцикл, составленный из К4 и К3 совместно с атомами, к которым они присоединены, может быть замещен одной или более группами Ζ1; а К3 представляет собой Н.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К4 и К3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют макрогетероцикл или макрокарбоцикл, который дополнительно конденсирован с группой Ζ
где Ζ представляет собой арил, гетероарил или (С3-С6)карбоцикл; п3 равен 2, 3 или 4;
каждый V1 и V2 независимо представляет собой О, ΝΗ или СН2; и где * обозначает место присоединения макрогетероцикла или макрокарбоцикла в положении К4 соединения формулы I, а ** обозначает место присоединения макрогетероцикла или макрокарбоцикла в положении К3 соединения формулы I; при этом макрогетероцикл или макрокарбоцикл возможно замещен одной или более группами Ζ1.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К4 и К3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют макрогетероцикл
- 16 024952
где п1 равен 3 или 4; п2 равен 2, 3 или 4; п3 равен 2, 3 или 4; А представляет собой О, ΝΗ или Ν(ΟιС4)алкил; и где * обозначает место присоединения макрогетероцикла в положении К4 соединения формулы I, а ** обозначает место присоединения макрогетероцикла в положении К3 соединения формулы I; при этом макрогетероцикл или макрокарбоцикл возможно замещен одной или более группами Ζ1.
Конкретным значением К2 является К2Ь
Другим конкретным значением К2 является К2а.
Конкретными значениями К2а являются Н, галоген или -СН3.
Другим конкретным значением К2а является С1.
Конкретными значениями К2 являются галоген, Н или (С1-Сб)алкил.
Другими конкретными значениями К2 являются галоген, Н или -СН3.
Другими конкретными значениями К2 являются Н или -СН3.
Другими конкретными значениями К2 являются Н или (С1-С6)алкил.
Другим конкретным значением К2 является (С1 -С6)алкил.
Другим конкретным значением К2 является -СН3.
Другим конкретным значением К5 является К5а.
Другими конкретными значениями К5а являются Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)карбоцикл, -(С1-С6)алкилК11, -С(=О)-К11, -^К9)К10, -С(=О)-^К9)К10, гетероцикл или гетероарил, где гетероарил возможно замещен одной или более группами Ζ11.
Другими конкретными значениями К5а являются Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)карбоцикл, -С(=О)-К11, -^К9)К10, -С(=О)-^К9)К10 или гетероцикл.
Другими конкретными значениями К5а являются Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил или -(С1С6)алкил-К11.
Конкретным значением К11 является арил.
Другими конкретными значениями К11 являются карбоцикл или арил.
Другим конкретным значением К11 является карбоцикл.
Другим конкретным значением К5а является -^К9)К10.
Конкретными значениями К9 являются Н или (С1-С6)алкил.
Конкретными значениями К10 являются Н или (С1-С6)алкил.
Другими конкретными значениями К9 являются Н, (С1-С6)алкил или -С(=О)-К11.
Другими конкретными значениями К10 являются Н, (С1-С6)алкил или -С(=О)-К11.
Значение Ζ9 определяется следующим выражением: каждый Ζ9 независимо выбран из -(С1С6)алкила, -О(С1-С6)алкила.
Конкретными значениями К5а являются
Другими конкретными значениями К5а являются
- 17 024952
Другим конкретным значением К5Ь является -(С2-С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикл. Другим конкретным значением К5Ь является
Конкретными значениями К5 являются Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)карбоцикл, -С(=О)-К11, -Ν(Κ9)Κ10, -С(=О)-М(К9)К10, гетероцикл или -(С2-С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикл.
Конкретными значениями К5 являются
Другими конкретными значениями К5 являются
Другими конкретными значениями К5 являются
- 18 024952
С(=О)-К11, -(С1-С6)алкил-С(=О)-О-К11, -(С1-С6)алкил-О-К11, -(С1-С6)алкил-3-К11, -(С1-С6)алкил-3(О)-К11 и -(С1-С6)алкил-ЗО2-К11, где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)карбоцикла, арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) -Ν(Κ9)Κ10, -С(=О)-Ы(К9)К10, -О-С(=О)-Ы(К9)К10, -8θ2-Ν(Κ9)Κ10, -(С--С..)алкил-\(Н')Н'. -(Сг С6)алкил-С(=О)-Ы(К9)К10, -(СУС>,)алкил-О-С’(=О)-М(к9)К10 и -(СУС,)алкил-8О2-М(К9)К10; где каждый К9 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила; и каждый К10 независимо выбран из К11, -(С1-С6)алкил-К11, -ЗО2-К11, -С(=О)-К11, -С(=О)ОК11 и -С(=О)М(К9)КП, где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила;
c) -(С1 -С6)алкил-О-(С1 -С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С1 -С6)алкил-3(О)-(С1 -С6)алкил-(С3-С6)карбоцикла, -(С1 -С6)алкил-ЗО2(С1 -С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С2-С6)алкенил-(С1-С6)галогеналкила, (С2-С6)алкинил-(С1-С6)галогеналкила, -(С3-С7)галогенкарбоцикла, МКаЗО2МКсК<1, -МКаЗО2О-(С3-С7)карбоцикла, -МКаЗО2О-арила, -(С2-С6)алкенил-(С3С7)карбоцикла, -(С2-С6)алкениларила, -(С2-С6)алкенилгетероарила, -(С2-С6)алкенилгетероцикла, -(С2С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикла, -(С2-С6)алкиниларила, -(С2-С6)алкинилгетероарила, -(С2-С6)алкинилгетероцикла, -(С3-С7)карбоцикл^ или -(С^СДгалогеналкил-Ζ3, где любой (С1-С6)алкил, (С1С6)галогеналкил, (С3-С7)карбоцикл, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил или гетероарил отдельно или в составе группы возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
ά) -ΝΙΝΙΝ -С(О)\'И.К2. -ОС(О)М<.К2. -8О2\'И..1С. -(С-Оалкил-Мис. -(С--С6)алкил-С(О)-\'И..Н2.
- 19 024952
-(С1-С6)алкил-О-С(О)-NКеК£ и -(С1-С6)алкил-8О2NКеК£, где каждый (С1-С6)алкил независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ6 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
е) оксо.
Другие конкретные значения К5 выбраны из
a) К11, -С(=О)-К11, -С(=О)-О-К11 и -О-К11; где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)карбоцикла, арила, гетероцикла и гетероарила, где любой арил, гетероцикл или гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) -^К9)К10 и -С(=О)-^К9)К10; где каждый К9 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила и (С3С7)циклоалкила; а каждый К10 независимо выбран из К11, -(С1-С6)алкил-К11, -8О2-К11, -С(=О)-К11, -С(=О)ОК11 и -С(=О)^К9)КП, где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила;
c) -(С2-С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикла, где -(С2-С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
Д) и -С(ОЛ'КеК£; и
е) оксо.
Другие конкретные значения К5 выбраны из
a) К11, -С(=О)-К11, -С(=О)-О-К11 и -ОК11; где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)карбоцикла, арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) -^К9)К10 и -С(=О)-^К9)К10; где каждый К9 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила и (С3С7)циклоалкила; и каждый К10 независимо выбран из К11, -(С1-С6)алкил-К11, -8О2-К11, -С(=О)-К11, -С(=О)ОК11 и -С(=О)^К9)КП, где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила;
c) -(С2-С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикла, где -(С2-С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
Д) -ΝΗ^ и -С(ОЛ'КеК£.
Другие конкретные значения К5 выбраны из
a) Н, (С1-С6)алкила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)карбоцикла, гетероцикла, -С(=О)-К11, -С(=О)-ОК11 и -О-К11, где гетероцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11, а каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1С6)галогеналкила, (С3-С7)карбоцикла, арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) -^К9)К10 и -С(=О)-^К9)К10; где каждый К9 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила и (С3С7)циклоалкила; а каждый К10 независимо выбран из К11, -(С1-С6)алкил-К11, -8О2-К11, -С(=О)-К11, -С(=О)ОК11 и -С(=О)^К9)КП, где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила;
c) -(С2-С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикла, где -(С2-С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
Д) и -С(ОЛ'КеК£.
Другие конкретные значения К5 выбраны из
- 20 024952
Конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К5 представляет собой оксо, а К6 выбран из К11 и -(С1-С6)алкил-К11, где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К5 представляет собой оксо, а К6 выбран из
Конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К4Ь выбран из
a) (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила и (С2-С6)алкинила, где любой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
b) (С3-С14)карбоцикла, где (С3-С!4)карбоцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
c) спирогетероцикла или мостикового гетероцикла, где спирогетероцикл или мостиковый гетероцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
й) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил независимо замещен одной или более группами Ζ7 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ .
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К4Ь выбран из
а) (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила и (С2-С6)алкинила, где любой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил или
- 21 024952 (С2-С6)алкинил возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
b) (С3-С14)карбоцикла, где (С3-С14)карбоцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; где две группы Ζ1 совместно с атомом или атомами, к которому(ым) они присоединены, возможно образуют (С3-С7)карбоцикл или гетероцикл; и
c) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ7 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых К4Ъ выбран из
a) (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила и (С2-С6)алкинила, где любой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
b) (С3-С14)карбоцикла, где (С3-С14)карбоцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ7 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1.
В другом варианте реализации в изобретении предложено соединение согласно настоящему изобретению, которое представляет собой соединение формулы I
где С1 представляет собой 8; С2 представляет собой Ν; пунктирная линия, соединенная с С1, представляет собой простую связь, а пунктирная линия, соединенная с С2, представляет собой двойную связь; или
С1 представляет собой Ν; С2 представляет собой 8; пунктирная линия, соединенная с С1, представляет собой двойную связь, а пунктирная линия, соединенная с С2, представляет собой простую связь;
К1 представляет собой К1а или К1Ъ;
К2 представляет собой К2а или К2Ъ;
К3 представляет собой К3а или К3Ъ;
К3' представляет собой К3а' или К3Ъ';
К4 представляет собой К4а или К4Ъ;
К5 представляет собой К5а или К5Ъ;
К1а выбран из
а) галогена;
Ъ) К11, -С(=О)-КП,
С6)алкил-С(=О)-Ы(К9)К10
-С(=О)-О-КП, -О-К11, -8-К11, -8(О)-К11, -8О2-К11, -(С1-С6)алкил-К11, -(('-С..)алкилС(=О)-К11, -(С1-С6)алкил-С(=О)-О-К11, -(С1-С6)алкил-О-К11, -(С1-С6)алкил-8-К11, -(С1-С6)алкил-8(О)-К11 и -(С1-С6)алкил-8О2-К11; где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл или гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ 11; и 9 ” )-Ы(К9)К10, -О-С(=О)-И(К9)К10, -8О;-\(Н')Н. -(С1-С6)алкил-Ы(К9)К10, -(Сг
-(С1-С6)алкил-О-С(=О)-И(К9)К10 и -(С1-С6)алкил-8О2-И(К9)К10; где каждый К9 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила; а каждый К10 независимо выбран из К11, -(С1-С6)алкил-К11, -8О2-К11, -С(=О)-К11, -С(=О)ОК11 и -С(=О)^К9)КП, где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, арила,
с) -Ы(К9)К10, гетероцикла и гетероарила;
К1Ъ выбран из
a) -(С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С1-С6)алкил-8-(С1-С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С1-С6)алкил-8(О)-(С1-С6)алкил-(С3-С6)карбоцикла, -(С1-С6)алкил-8О2-(С1-С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С1-С6)алкил-8О2-(С1-С6)алкил^в, -С(О)-(С1-С6)алкил^13, -О-(СгС6)алкил^в. -8-(С1-С6)алкил^13, -8(О)-(С1 -СЭалкил-Ζ13, -8О2-(С1 -СЭалкил-Ζ13, -(С1 -СДалкил-Ζ14, -(С1 -С6)алкил-С(О)-(С1 -СДалкил-Ζ13, -(С1 -С6)алкил-С(О)-О(С1 -СДалкил-Ζ13, -(С1 -С6)алкил-О-(С1 -СДалкил-Ζ13, -(С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкилΖ13, -(С2-С6)алкенил-(С1-С6)галогеналкила, -(С2-С6)алкинил-(С1-С6)галогеналкила, -(С3-С7)галогенкарбоцикла, -НКн8О2НКсКн, -Жа8О2О(С3-С7)карбоцикла, -Жа8О2О-арила, -(С2-С6)алкенил-(С3С7)карбоцикла, -(С2-С6)алкениларила, -(С2-С6)алкенилгетероарила, -(С2-С6)алкенилгетероцикла, -(С2С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикла, -(С2-С6)алкиниларила, -(С2-С6)алкинилгетероарила, -(С2-С6)алкинилгетероцикла, -(С3-С7)карбоцикл^ или -галогсн-(СгС6)алкил^3; где каждый (С1-С6)алкил, (С1С6)галогеналкил, (С3-С7)карбоцикл, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил или гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
b) спиробициклического карбоцикла, конденсированного бициклического карбоцикла и мостиково- 22 024952 го бициклического карбоцикла; где спиробициклический карбоцикл, конденсированный бициклический карбоцикл или мостиковый бициклический карбоцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; где две группы Ζ1 совместно с атомом или атомами, к которому(ым) они присоединены, возможно образуют карбоцикл или гетероцикл, при этом карбоцикл или гетероцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
с) (С1-С6)алкила; где (С1-С6)алкил замещен одной или более группами Ζ2 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
ά) -Х(С1-С6)алкила, -Х(С1-С6)галогеналкила, Х(С2-С6)алкенила, -Х(С2-С6)алкинила и -Х(С3С7)карбоцикла; где каждый (С1-С6)алкил и (С1-С6)галогеналкил замещен одной или более группами Ζ3 и возможно замещен одной или более группами Ζ1; а каждый (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил и (С3С7)карбоцикл замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ4 и возможно замещен одной или более группами Ζ1;
е) арила, гетероарила, гетероцикла, -Х-арила, -Х-гетероарила и -Х-гетероцикла; где каждый арил, гетероарил и гетероцикл замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более группами Ζ1;
ί) (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)карбоцикла, (С2-С6)алкенила и (С2-С6)алкинила; где каждый (С1С6)галогеналкил, (С3-С7)карбоцикл, (С2-С6)алкенил и (С2-С6)алкинил замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ6 и возможно замещен одной или более группами Ζ1;
д) -МК.К. -С(О)МКе1С -ОС(О)МК.К. -8О2NКеК£, -(С-С6)алкил-МКе1С -(С--С6)алкил-С(О)А'Не1С -(С1-С6)алкил-О-С(О)-NКеК£ и -(С1-С6)алкил-8О2NКеК£; где каждый (С1-С6)алкил замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ6 и возможно замещен одной или более группами Ζ1; и
И) нитро и циано;
К2а выбран из
a) галогена;
b) К11, С(=О)-К11, -С(=О)-О-К11, -О-К11, -8-К11, -8(О)-К11, -8О2-К11, -(С^алкил-К11, -(С--С..)алкилС(=О)-К11, -(С1-С6)алкил-С(=О)-О-К11, -(С1-С6)алкил-О-К11, -(С1-С6)алкил-8-К11, -(С1-С6)алкил-8(О)-К11 и -(С1-С6)алкил-8О2-К11; где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл или гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ 11; и
c) -^К9)К10, -С(=О)-^К9)К10, -О-С(=О)-^К9)К10, -8О2-ЖК9)К10, -(С1-С6)алкил-^К9)К10, -(Сг С6)алкил-С(=О)-^К9)К10, -(С1-С6)алкил-О-С(=О)-^К9)К10 и -(С1-С6)алкил-8О2^(К9)К10, где каждый К9 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила; каждый К10 независимо выбран из К11, -(С1-С6)алкил-К11, -8О2-К11, -С(=О)-К11, -С(=О)ОК11 и -С(=О)^К9)КП; где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила;
К2Ь выбран из
а) -(С1 -С6)алкил-О-(С1 -С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С1 -С6)алкил-8(О)-(С1 -С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С1 -С6)алкил-8О2-(С1 -С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С2-С6)алкенил-(С1 -С6)галогеналкила, -(С2-С6)алкинил-(С1 -С6)галогеналкила, -(С1 -С6)алкил-8О2-(С1 СДалкил-Ζ , -ЦОНСпСДалкил^ , -О-(СгС6)алкил^ , ^-(Ц-СДалкил^1 -8О2-(С1 -СДалкил-Ζ13, -(С1 -СДалкил-Ζ14, -(С1 -С6)алкил-С(О)-(С1 -СДалкил-Ζ13, , -8(О)-(С1-С6)алкил^ ,
-(С1 -С6)алкил-С(О)-О(С1 СДалкил-Ζ13, -(С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил-Ч*, -(С1-С6)алкил-8-(С1-С6)алкил^13, -(С3-С7)галогенкарбоцикла, -NКа8О2NКсКά, -NКа8О2О(С3-С7)карбоцикла, -NКа8О2О-арила, -(С2-С6)алкенил-(С3С7)карбоцикла, -(С2-С6)алкениларила, -(С2-С6)алкенилгетероарила, -(С2-С6)алкенилгетероцикла, -(С2С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикла, -(С2-С6)алкиниларила, -(С2-С6)алкинилгетероарила, -(С2-С6)алкинилгетероцикла, -(С3-С7)карбоциклЧ или -галогсн-(С/-С6)алкилХ; где каждый (С1-С6)алкил, -(С1С6)галогеналкил, (С3-С7)карбоцикл, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил или гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
b) спиробициклического карбоцикла, конденсированного бициклического карбоцикла и мостикового бициклического карбоцикла, где спиробициклический карбоцикл, конденсированный бициклический карбоцикл или мостиковый бициклический карбоцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; где две группы Ζ1 совместно с атомом или атомами, к которому(ым) они присоединены, возможно образуют (С3-С7)карбоцикл или гетероцикл, при этом (С3-С6)карбоцикл или гетероцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
c) (С1-С6)алкила; где (С1-С6)алкил замещен одной или более группами Ζ2 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
ά) -Х(С1-С6)алкила, Х(С1-С6)галогеналкила, Х(С2-С6)алкенила, -Х(С2-С6)алкинила и -Х(С3С7)карбоцикла; где каждый (С1-С6)алкил и (С1-С6)галогеналкил замещен одной или более группами Ζ3 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; а каждый (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил и (С3-С7)карбоцикл замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ4 и возможно замещен одной или более группами Ζ1;
- 23 024952
е) арила, гетероарила, гетероцикла, -Х-арила, -Х-гетероарила и -Х-гетероцикла; где каждый арил, гетероарил и гетероцикл замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
ί) (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)карбоцикла, (С2-С6)алкенила и (С2-С6)алкинила; где каждый (С1С6)галогеналкил, (С3-С7)карбоцикл, (С2-С6)алкенил и (С2-С6)алкинил замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ6 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) груп1 пами Ζ ;
д) ЦКеКГ -С(О)\Ке1С -ОПОЛШС -8О;\К..Ш -(С-СЧалкил-МСШ -(С1-С6)алкил-С(О)-\КеШ -(Ц-СЭалкил-О-ЦО)-^^ и -(С1-С6)алкил-δО2NКеКί; где каждый (С1-С6)алкил замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ6 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
И) нитро и циано;
К3а представляет собой (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, -(С1С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил, -(С1-С6)алкиларил, -(С1-С6)алкилгетероцикл, -(С1-С6)алкилгетероарил, -О(С1-С6)алкил, -О(С1-С6)галогеналкил, -О(С2-С6)алкенил, -О(С2-С6)алкинил, -О(С3-С7)циклоалкил, -Оарил, -О(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С6)алкиларил, -О(С1-С6)алкилгетероцикл и -О(С1С6)алкилгетероарил; где любой (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, -(С1С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил, -(С1-С6)алкиларил, -(С1-С6)алкилгетероцикл, -(С1-С6)алкилгетероарил, -О(С1-С6)алкил, -О(С1-С6)галогеналкил, -О(С2-С6)алкенил, -О(С2-С6)алкинил, -О(С3-С7)циклоалкил, -Оарил, -О(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил, -О(С1-С6)алкиларил, -О(С1-С6)алкилгетероцикл или -О(С1С6)алкилгетероарил, входящий в состав К3а, возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами, выбранными из (С1-С6)алкила, -О(С1-С6)алкила, галогена, оксо и -ΟΝ; и
К3а' представляет собой Н;
К36 представляет собой -(С3-С7)карбоцикл, арил, гетероарил, гетероцикл, -(С1-С6)алкил-ОН, -(С1С6)алкил-О-(С1 -С6)алкилА2, -(С1 -С6)алкил-О-(С2-С6)алкенилА2, -(С2-С6)алкил-О-(С2-С6)алкинилА2,
-(С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкилА2, -(С1 -С6)алкил-8-(С2-С6)алкенилА2, -(С2-С6)алкил-8-(С2-С6)алкинилΖ12, -(С1 -С6)алкил-8(О)-(С1 -СДалкил-Ζ12, -(С1 -С6)алкил-8(О)-(С2-С6)алкенилА2, -(С2-С6)алкил-8(О)-(С2СДалкинилА^ДСгСДалкил-ЗО^Ц-СДалкилА^ДЦ-СДалкил-ЗО^Ц-СДалкенилА2, -(С2-С6)алкил8О2-(С2-С6)алкинилА2, -(С2-С6)алкил-ЖаКб, -(Ц-СДалкил-О^О^КК -(Ц-СДалкил^К^С^-ОК^ -(С2-С6)алкил-NКа-С(О)-NКаКб, -(С1-С6)алкил-8О2(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкил-δО2NКсК<^, -(С1-С6)алкилNКаδО2NКсК<^, -(Ц-СДалкил-Ж^ОЮ^-СДкарбоцикл, -(Ц-СДалкил^К^ОЮ-арил, -(С1-С6)алкилNКа-δО2-(С1 -С6)алкил, -(С1 -С6)алкил-NКа-δО2-галоген-(С1 -С6)алкил, -(С1 -С6)алкил-Жа-8О2-(С2С6)алкенил, -(Ц-СДалкил^К^О^Ц-СДалкинил, -(Ц-СДалкил^К^О^Ц-СДкарбоцикл, -(С1С6)алкил-Жа-8О2-галоген-(С3-С7)карбоцикл, -(С1 -С6)алкил^Ка-8О2-арил, -(С1 -С6)алкил-Жа-8О2гетероарил, -(С1-С6)алк ил-Жа-8О2-гетероцикл, -О^-С^алкил-Ж^, -ОА-СЭалкил-ОЦО)-^^, -О(С1 -С6)алкил-Жа-С(О)-ОКб, -О(С1 -С6)алкил-Жа-С(О)-ЖаКб, -О(С1 -С^алкил-Ж^БОИС-С6)алкил, -О(С1 -СА)алкилЦК.|-5>О2-галоген-(С1 -С6)алкил, -О(С1 -С6)алкил^Ка-8О2-(С2-С6)алкенил, -О(С1 -С6)алкилNКа-δО2-(С2-С6)алкинил, -О(С1 -С6)алкил-Жа-8О2-(С3-С7)карбоцикл, -О(С1 -С6)алкил-Жа-8О2-галоген(С3-С7)карбоцикл, -ОА-СДалкил-Ж^БО^арил, -О^-СДалкил-Ж^БО^гетероарил, -О(С1-С6)алкилNКа-δО2-гетероцикл, -О(С1-С6)алкил-NКа-δО2-NКаКб, -О^-СДалкил-Ж^БО^Ц-СДкарбоцикл, -О(С1С6)алкил-NКа-δО2-галоген-(С3-С7)карбоцикл, -О(С1 -С6)алкил-Жа-8О2-арил, -О(С1 -С6)алкилNКаδО2NКсК<^, -О^-СДалкил-Ж^ОЮ^-СДкарбоцикл, -О^-СДалкил-Ж^ОЮ-арил, -О-гетероарил, -О-гетероцикл, -δ-гетероарил, -δ-гетероцикл, -8(О)-гетероарил, -8(О)-гетероцикл, -8О2-гетероарил или -8О2-гетероцикл; где любой (С1-С6)алкил, арил, (С3-С7)карбоцикл, гетероарил или гетероцикл, входящий в состав К36, возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
К36 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или -О(С1-С6)алкил; или
К36 и К36 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или (С3-С7)карбоцикл, где гетероцикл или (С3-С7)карбоцикл, составленный из К36 и К36 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ ;
К4а выбран из арила, гетероцикла и гетероарила, где любой арил, гетероцикл и гетероарил, входящий в состав К4а, возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С1-С6)галогеналкила, (С3С7)циклоалкила, -(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкила, -ОН, -О(С1-С6)алкила, -δΗ, -8(С1-С6)алкила, -ΝΗ2, -№Н(С1-С6)алкила и -^(Ц-СДалкилЦ где (С1-С6)алкил возможно замещен гидрокси, -О(С1-С6)алкилом, циано или оксо;
К46 выбран из
а) (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила и (С2-С6)алкинила; где каждый (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
б) (С3-С14)карбоцикла; где (С3-С14)карбоцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; где две группы Ζ1 совместно с атомом или атомами, к которому(ым) они присоединены, возможно образуют (С3-С7)карбоцикл или гетероцикл;
- 24 024952
с) спирогетероцикла или мостикового гетероцикла; где спирогетероцикл или мостиковый гетероцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; или где две группы Ζ1 совместно с атомом или атомами, к которому(ым) они присоединены, возможно образуют (С3С7)карбоцикл или гетероцикл; и
й) арила, гетероарила, спиро-, конденсированного или мостикового гетероцикла; где каждый арил, гетероарил или спиро-, конденсированный или мостиковый гетероцикл независимо замещен одной или более группами Ζ7 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; или
К4 и К3 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют макрогетероцикл или макрокарбоцикл, где любой макрогетероцикл или макрокарбоцикл, составленный из К4 и К3 совместно с атомами, к которым они присоединены, может быть замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и К3Ь представляет собой Н или (С1-С6)алкил, -О(С1-С6)алкил;
К5а выбран из а) галогена;
b) К11, -С(=О)-К11, -С(=О)-О-К11, -О-К11, -8-К11, -8(О)-К11, -8О2-К11, -(С1-Сб)алкил-К11, -(С1-Сб)алкилС(=О)-К11, -(С1-С6)алкил-С(=О)-О-К11, -(С1-С6)алкил-О-К11, -(С1-С6)алкил-8-К11, -(С1-С6)алкил-8(О)-К11 и -(С1-С6)алкил-8О2-К11; где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)карбоцикла, арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11; и
c) -Ы(К9)К10, -С(=О)-Ы(К9)К10, -О-С(=О)-Ы(К9)К10, -8О2-И(К9)К10, -(С1-Сб)алкил-М(К9)К10, -(Сг С6)алкил-С(=О)-Ы(К9)К10, -(С1-С6)алкил-О-С(=О)-И(К9)К10 и -(С1-С6)алкил-8О2-И(К9)К10; где каждый К9 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила и (С3-С7)циклоалкила; а каждый К10 независимо выбран из К11, -(С1-С6)алкил-К11, -8О2-К11, -С(=О)-К11, -С(=О)ОК11 и -С(=О)Ы(К9)К11; где каждый К11 независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила;
К5Ь выбран из
a) -(С1 -С6)алкил-О-(С1 -С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С1 -С6)алкил-8-(С1 -С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С1 -С6)алкил-8(О)-(С1 -С6)алкил-(С3-С6)карбоцикла, -(С1 -С6)алкил-8О2(С1 -С6)алкил-(С3-С7)карбоцикла, -(С2-С6)алкенил-(С1 -С6)галогеналкила, -(С2-С6)алкинил-(С1 -С6)галогеналкила, -(С3-С7)галогенкарбо цикла, -ХКа8О2МКсКй, -МКа8О2О-(С3-С7)карбоцикла, -ЫКа8О2О-арила, -(С2-С6)алкенил-(С3-С7)карбоцикла, -(С2-С6)алкениларила, -(С2-С6)алкенилгетероарила, -(С2-С6)алкенилгетероцикла, -(С2-С6)алкинил(С3-С7)карбоцикла, -(С2-С6)алкиниларила, -(С2-С6)алкинилгетероарила, -(С2-С6)алкинилгетероцикла, -(С3СДкарбоцикл-Ζ1 или -галогенДУ-СДалкилЧ; где каждый (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С3С7)карбоцикл, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил или гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
b) спиробициклического карбоцикла, конденсированного бициклического карбоцикла и мостикового бициклического карбоцикла; где спиробициклический карбоцикл, конденсированный бициклический карбоцикл или мостиковый бициклический карбоцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; где две группы Ζ1 совместно с атомом или атомами, к которому(ым) они присоединены, возможно образуют (С3-С7)карбоцикл или гетероцикл, при этом (С3-С7)карбоцикл или гетероцикл возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
c) (С1-С6)алкила; где (С1-С6)алкил замещен одной или более группами Ζ2 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
й) -Х(С1-С6)алкила, -Х(С1-С6)галогеналкила, -Х(С2-С6)алкенила, -Х(С2-С6)алкинила и -Х(С3С7)карбоцикла; где каждый (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил замещен одной или более группами Ζ3 и возможно замещен одной или более группами Ζ1; а каждый (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил и (С3С7)карбоцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ4 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
е) арила, гетероарила, гетероцикла, -Х-арила, -Х-гетероарила и -Х-гетероцикла; где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
ί) (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)карбоцикла, (С2-С6)алкенила и (С2-С6)алкинила; где каждый (С1С6)галогеналкил, (С3-С7)карбоцикл, (С2-С6)алкенил и (С2-С6)алкинил независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ6 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
д) -МТУ -С(О)\НеН. -ОС(О)МКеКг, -8О;МУи -(С1 -СУалки-МУи -(У-СУалки-СКУ-МУМ -(С1-С6)алкил-О-С(О)-МКеК£ и -(С1-С6)алкил-8О2МКеК£; где каждый (С1-С6)алкил независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ6 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
Ь) нитро и циано;
или К1 и К2 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный карбоцикл или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл; где каждый 5- или 6-членный карбоцикл или 4-, 5-, 6- или
- 25 024952
7-членный гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ7 или Ζ8; и если две группы Ζ расположены при одном атоме, то две группы Ζ совместно с атомом, к которому они присоединены, возможно образуют (С3-С7)карбоцикл или 4-, 5- или 6-членный гетероцикл;
X независимо выбран из О, -С(О)-, -С(О)О-, -8-, -8(0)-, -δθ2-, -(С1-С6)алкил-О-, -(С1-С6)алкил-С(О)-, -(С1-С6)алкил-С(О)О-, -(С1-С6)алкил-8-, -(С1-С6)алкил-8(0)-, -(С1-С6)алкил-802-;
каждый Ζ1 независимо выбран из галогена, -Ν02, -ОН, =N04.,. 8Н, -0Ν, -(С1-С6)алкила, -(С2С6)алкенила, -(С2-С6)алкинила, -(С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)карбоцикла, -(С3-С7)галогенкарбоцикла, -арила, -гетероарила, гетероцикла, -О(С1-С6)алкила, -О(С2-С6)алкенила, -О(С2-С6)алкинила, -0(С1С6)галогеналкила, -О(С3-С7)карбоцикла, -О(С3-С7)галогенкарбоцикла, -О-арила, -О-гетероарила, -Огетероцикла, -8(С1-С6)алкила, -8(С2-С6)алкенила, -8(С2-С6)алкинила, -8(С1-С6)галогеналкила, -8(С3С7)карбоцикла, -8(С3-С7)галогенкарбоцикла, -8-арила, -8-гетероарила, -8-гетероцикла, -8(О)(С1-С6)алкила, -8(О)(С2-С6)алкенила, -8(0)(С2-С6)алкинила, -8(О)(С1-С6)галогеналкила, -8(О)(С3-С7)карбоцикла, -8(0)(С3-С7)галогенкарбоцикла, -802(С1-С6)алкила, -8(О)арила, -8(О)карбоцикла, -8(О)гетероарила, -8(О)гетероцикла, -802(С2-С6)алкенила, -802(С2-С6)алкинила, -802(С1-С6)галогеналкила, -802(С3С7)карбоцикла, -802(С3-С7)галогенкарбоцикла, -802-арила, -802-гетероарила, -802-гетероцикла, -802NКсКй, -ХЮН.. ^4^0(0)^, -]ХКаС(0)0КЬ, -\Н:С(0)\КК7 -N^80^, -N^80^^, ^8020(С3С7)карбоцикла, ^К.8020-арила, -08(0)2К., -С(0)К., -С(0)0КЬ, -С(0)NКсКй и -0С(0)NКсКй, где любой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, -(С3-С7)галогенкарбоцикл, (С3-С7)карбоцикл, (С3С7)галогенкарбоцикл, арил, гетероарил или гетероцикл, входящий в состав Ζ1, возможно замещен одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами галогенов, -ОН, -0КЬ, -СН -NКаС(0)2КЬ, -гетероарилами, -гетероциклами, -О-гетероарилами, -О-гетероциклами, -ΝΉ-гетероарилами, -ΝΉ-гетероциклами или -8(0)2НКсКа;
каждый Ζ2 независимо выбран из -Ν02, -СН, спирогетероцикла, мостикового гетероцикла, спиробициклического карбоцикла, мостикового бициклического карбоцикла, НКа802(С3-С7)карбоцикла, -НКа802-арила, -НКа802-гетероарила, НКа802НКсКй, -НКа8020(С3-С7)карбоцикла и -НКа8020-арила;
каждый Ζ3 независимо выбран из -Ν02, -СН, -ОН, оксо, =Ν0Η, тиоксо, арила, гетероцикла, -гетероарила, -(С3-С7)галогенкарбоцикла, -0(С1-С6)алкила, -О(С3-С7)карбоцикла, -О-галоген(С3С7)карбоцикла, -О-арила, -О-гетероцикла, -О-гетероарила, -8(С1-С6)алкила, -8(С3-С7)карбоцикла, -8(С3С7)галогенкарбоцикла, -8-арила, -8-гетероцикла, -8-гетероарила, -8(0)(С1-С6)алкила, -8(О)(С3-С7)карбоцикла, -8(О)(С3-С7)галогенкарбоцикла, -8(О)арила, 8(О)гетероцикла, -8(О)гетероарила, -802(С1С6)алкила, -802(С3-С7)карбоцикла, -802(С3-С7)галогенкарбоцикла, 802-арила, -802-гетероцикла, -802гетероарила, -НКаКЬ, -НКаС(0)КЬ, -С(0)НКсКй, -802НКсКй, -НКа802НКсКй, -НКа8020(С3-С7)карбоцикла и -ИКа8020-арила;
каждый Ζ4 независимо выбран из галогена, -(С1-С6)алкила, (С3-С7)карбоцикла, -галогенЩС6)алкила, -Ν02, -СН, -ОН, оксо, =Н0Ка, тиоксо, -арила, -гетероцикла, -гетероарила, -(С3С7)галогенкарбоцикла, -О(С1-С6)алкила, -О(С3-С7)карбоцикла, -О(С3-С7)галогенкарбоцикла, -О-арила, -Огетероцикла, -О-гетероарила, -8(С1-С6)алкила, -8(С3-С7)карбоцикла, -8(С3-С7)галогенкарбоцикла, -8арила, -8-гетероцикла, -8-гетероарила, -8(О)(С1-С6)алкила, -8(О)(С3-С7)карбоцикла, -8(О)(С3С7)галогенкарбоцикла, -8(О)арила, -8(О)гетероцикла, 8(О)гетероарила, -802(С1-С6)алкила, -802(С3С7)карбоцикла, -802(С3-С7)галогенкарбоцикла, 802-арила, -802-гетероцикла, -802-гетероарила, -ΝΗ^, -NКаС(0)Ка, -С^ЩК-Ка, -802NКсКй, -NКа802NКсКа, -NКа8Ο2Ο(С3-С7)карбоцикла и -NКа8020-арила;
каждый Ζ5 независимо выбран из -Ν02, -СН -NКа802NКсКй, -NКа8Ο2Ο-(С3-С7)карбоцикла, -ХКа8020-арила, -NКа802(С1-С6)алкила, -NКа802(С2-С6)алкенила, -NКа802(С2-С6)алкинила, -^.80^^С7)карбоцикла, -NКа8Ο2(С3-С7)галогенкарбоцикла, -NКа802-арила, -NКа8Ο2-гетероарила, -ΝΗη802гетероарила, -NКа8Ο2-гетероцикла, ^НС^алкила, -NКаС(0)алкенила, -NКаС(О)алкинила, -NКаС(Ο)(С3-С7)карбоцикла, -NКаС(Ο)(С3-С7)галогенкарбоцикла, -И^С^арила, -NКаС(Ο)гетероарила, -NКаС(Ο)гетероцикла, -NКаС(0)NКсК<^ и -^^(0)0¾ каждый Ζ6 независимо выбран из -Ν02, -ΉΝ, -ИК.К., NКаС(0)КЬ, С(0)N4с4,|. -(С3С7)галогенкарбоцикла, -арила, -гетероарила, -гетероцикла, -О-арила, -О-гетероарила, -О-гетероцикла, -О(С3-С7)галогенкарбоцикла, -О(С1-С6)алкила, -О(С3-С7)карбоцикла, -О-галоген(С1-С6)алкила, -8-арила, -8-гетероарила, -8-гетероцикла, -8(С3-С7)галогенкарбоцикла, -8(С1-С6)алкила, -8(С3-С7)карбоцикла, -8(С1-С6)галогеналкила, -8(О)арила, -8(О)гетероарила, -8(О)гетероцикла, -8(О)(С3-С7)галогенкарбоцикла, -8(О)(С1-С6)алкила, -8(О)(С3-С7)карбоцикла, -8(О)-галоген(С1-С6)алкила, -802-арила, -802гетероарила, -802-гетероцикла, -802(С1-С6)алкила, -802-галоген(С1-С6)алкила, -802(С3-С7)карбоцикла, -802(С3-С7)галогенкарбоцикла, -802NКсКй, -NКа8Ο2(С3-С7)галогенкарбоцикла, -ИКа802-арила, -Ν4.α802гетероарила, -NКа8Ο2-гетероарила, -NКа802NКсК<^, -NКа8Ο2Ο-(С3-С7)карбоцикла и -ИКа8020-арила;
каждый Ζ7 независимо выбран из -Ν02, =N0Ка, -ΉΝ, -(Ц-СЭалкил-Ζ12, -(С2-С6)алкенилГ2, -(С2С6)алкенил-ОН, -(С2-С6)алкинилГ2, -(С2-С6)алкинил-ОН, -(Ц-СЭгалогеналкил-Ζ12, -(С1-С6)галогеналкил-ОН, -(С3-С7)карбоциклГ2, -(С3-С7)карбоцикл-ОН, -(С3-С7)галогенкарбоцикла, -(С1-С6)алкилN4ίК,|. -(С1-С6)алкил-NКаС(0)Ка, -(С1-С6)алкил-NКа802Ка, арила, -гетероарила, -гетероцикла, -О(С1С6)алкилГ2, -О(С2-С6)алкенила, -О(С2-С6)алкинила, -0(С1-С6)галогеналкила, -О(С3-С7)карбоцикла, -О(С3-С7)галогенкарбоцикла, -О-арила, -0(С1-С6)алкил-NКсКа, -0(С1-С6)алкил-NКаС(0)Ка, -0(С1- 26 024952
С6)алкил-NКа§О2Ка, -О-гетероарила, -О-гетероцикла, -8(С.’1-С6)алкил%. -8(С2-С6)алкенила, -8(С2С6)алкинила, -8(С1-С6)галогеналкила, -8(С3-С7)карбоцикла, -8(С3-С7)галогенкарбоцикла, -8(С1-С6)алкилN^4,1- -8(С1-С6)алкил-NКаС(О)Ка, -8(С1-С6)алкил-NКа8О2Ка, -8-арила, -8-гетероарила, -8-гетероцикла, -8(О)(С1-С6)алкила, -8(О)(С2-С6)алкенила, -8(О)(С2-С6)алкинила, -8(О)(С1-С6)галогеналкила, -8(О)(С3С7)карбоцикла, -8(О)(С3-С7)галогенкарбоцикла, -8О2(С1-С6)алкила, -8(О)(С1-С6)алкил-NКсК<^, -8(О)(С1С6)алкил-NКаС(О)Ка, -8(О)(С1-С6)алкил-NКа8О2Ка, -8(О)арила, -8(О)гетероарила, -8(О)гетероцикла, -8О2(С1-С6)алкила, -8О2(С2-С6)алкенила, -8О2(С2-С6)алкинила, -8О2(С1-С6)галогеналкила, -8О2(С3С7)карбоцикла, -8О2(С3-С7)галогенкарбоцикла, -8О2-арила, -8О2-гетероарила, -8О2-гетероцикла, -8О2(С1С.’6)алкил%КсК|. ^ОДС^СЭалкил^К^О)^, ^ОД^-С^алкил^К^О^, -8О2NКД|· -NКаС(О)ОКь, %К,,С.’(О^КсК,|. -ККДОДь, -NКа8О2NКсК|, -NКа8О2О-(С3-С7)карбоцикла, ^Ка8О2О-арила, -О8(О)2Ка, -ЦО^КД, и -ОС(О)NКсК|, где любой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С7)карбоцикл, (С3-С7)галогенкарбоцикл, арил, гетероарил или гетероцикл, входящий в состав Ζ7, возможно замещен одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами галогенов, -ОН, -ОКЬ, -ΟΝ, -ККаС(О)Дь, -гетероарилами, -гетероциклами, -О-гетероарилами, -О-гетероциклами, -ΝΗ-гетероарилами, -ΝΗгетероциклами или -8(О)2ККДа;
каждый Ζ8 независимо выбран из -ΝΘ2 или -СН каждый Ζ9 независимо выбран из -(С1-С6)алкила, -О(С1-С6)алкила;
каждый Ζ10 независимо выбран из
ί) галогена, оксо, тиоксо, (С2-С6)алкенила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3С7)циклоалкил-(С1-С6)алкила-, -ОН, -О(С1-С6)алкила, -О(С1-С6)галогеналкила, -8Η, -8(С1-С6)алкила, -8О(С1-С6)алкила, -8О2(С1-С6)алкила, -ΝΗ2, ^НД-С’Эалкила и ^((С^СДалкил)^ ίί) (С1-С6)алкила, возможно замещенного -ОН, -О-(С1-С6)галогеналкилом или -О-(С1-С6)алкилом; и ίίί) арила, гетероцикла и гетероарила, где арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещены галогеном, (С1-С6)алкилом или СООН;
каждый Ζ11 независимо выбран из Ζ10, -С(=О)-Ж2, -С^О^ЩС^СДалкила, %(=Θ)-Ν((ΌιС4)алкил)2, -С(=О)-арила, -С(=О)-гетероцикла и -С(=О)-гетероарила;
каждый Ζ12 независимо выбран из -ΝΘ2, =NОКа, тиоксо, -арила, -гетероцикла, -гетероарила, -(С3С7)галогенкарбоцикла, -(С3-С7)карбоцикла, -О(С3-С7)карбоцикла, -О-галоген(С3-С7)карбоцикла, -О-арила, -О-гетероцикла, -О-гетероарила, -8(С1-С6)алкила, -8(С3-С7)карбоцикла, -8-галоген(С3-С7)карбоцикла, -8арила, -8-гетероцикла, -8-гетероарила, -8(О)(С1-С6)алкила, -8(О)(С3-С7)карбоцикла, -8(О)галоген(С3С7)карбоцикла, -8(О)арила, -8(О)-гетероцикла, -8(О)гетероарила, -8О2(С1-С6)алкила, -8О2(С3С7)карбоцикла, -8О2(С3-С7)галогенкарбоцикла, 8О2-арила, -8О2-гетероцикла, -8О2-гетероарила, -ΝΕ,Ε,, -ЖаС(О)Кь, -С(О)NКсК|, 8О2ЖсК|, -NКа8О2NКсК|, -Жа8О2О(С3-С7)карбоцикла и ^Ка8О2О-арила;
каждый Ζ13 независимо выбран из -ΝΘ2, -ОД =NОКа, 8Η, -СН -(С3-С7)галогенкарбоцикла, -О(С1С6)алкила, -О(С2-С6)алкенила, -О(С2-С6)алкинила, -О(С1-С6)галогеналкила, -О(С3-С7)карбоцикла, -О(С3С7)галогенкарбоцикла, -О-арила, -О-гетероарила, -О-гетероцикла, -8(С1-С6)алкила, -8(С2-С6)алкенила, -8(С2-С6)алкинила, -8(С1-С6)галогеналкила, -8(С3-С7)карбоцикла, -8(С3-С7)галогенкарбоцикла, -8-арила, -8-гетероарила, -8-гетероцикла, -8(О)(С1-С6)алкила, -8(О)(С2-С6)алкенила, -8(О)(С2-С6)алкинила, -8(О)(С1-С6)галогеналкила, -8(О)(С3-С7)карбоцикла, -8(О)(С3-С7)галогенкарбоцикла, -8(О)арила, -8(О)гетероарила, 8(О)гетероцикла, -8О2(С1-С6)алкила, -8О2(С2-С6)алкенила, -8О2(С2-С6)алкинила, -8О2(С1-С6)галогеналкила, -8О2(С3-С7)карбоцикла, -8О2(С3-С7)галогенкарбоцикла, -8О2-арила, -8О2гетероарила, -8О2-гетероцикла, -8ОДКД,· -Ν^Α,, -ΝΗ^Θ^ι, -ЖаС(О)ОКь, -NКаС(О)NКсК|, -Жа8О2Кь, -NКа8О2NКсКI· -МКа8О2О(С3-С7)карбоцикла, -МКа8О2О-арила, -О8(О)2Ка, -С(О)Ка, -С(О)ОКЬ, -ЦО^КД, и -ОООДКД,,; где любой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, -(С3С7)галогенкарбоцикл, (С3-С7)карбоцикл, (С3-С7)галогенкарбоцикл, арил, гетероарил или гетероцикл, входящий в состав Ζ13, возможно замещен одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами галогенов, -ОН, -ОКЬ, -СН -МКаС(О)2Кь, -гетероарилами, -гетероциклами, -О-гетероарилами, -О-гетероциклами, -ΝΗ-гетероарилами, -ΝΗ-гетероциклами или -8(О)2МКсК,;
каждый Ζ14 независимо выбран из -КО2, =NОКа· -СК, -(С3-С7)галогенкарбоцикла, -О(С3С7)галогенкарбоцикла, -8(С3-С7)галогенкарбоцикла, 8(О)(С3-С7)галогенкарбоцикла, -8О2(С3С7)галогенкарбоцикла, -NКа8О2NКсКI· -NКа8О2О(С3-С7)карбоцикла· -ККа8О2О-арила, -О8(О)2Ка; где любой -(С3-С7)галогенкарбоцикл, входящий в состав Ζ14, возможно замещен одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами галогенов, -ОН, -ОКЬ, -СН -NКаС(О)2КЬ· -гетероарилами, -гетероциклами, -Огетероарилами, -О-гетероциклами, -ΝΗ-гетероарилами, -ΝΗ-гетероциклами или -8(О)ДК.Д,|;
каждый Ка независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, (С3С7)карбоцикл, гетероцикл, арил, арил-(С1-С6)алкил-, гетероарил или гетероарил-(С1-С6)алкил-; где любой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С7)карбоцикл, гетероцикл, арил или гетероарил, входящий в состав Ка, возможно замещен галогеном, ОН и циано;
каждый Кь независимо представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, (С3С7)карбоцикл, гетероцикл, арил, арил-(С1-С6)алкил-, гетероарил или гетероарил-(С1-С6)алкил-; где любой (С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, (С3-С7)карбоцикл, гетероцикл, арил или гетероарил, входящий в состав Кь, возможно замещен галогеном, ОН и циано;
- 27 024952 каждый Кс и Ка независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3С7)карбоцикла, арила, арил-(С1-С6)алкила-, гетероцикла, гетероарила или гетероарил-(С1-С6)алкила-, где любой (С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, (С3-С7)карбоцикл, гетероцикл, арил или гетероарил, входящий в состав Кс или Ка, возможно замещен галогеном, ОН и циано; или Кс и Ка совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; при этом любой гетероцикл, составленный из Кс и Ка совместно с атомом азота, к которому они присоединены, возможно замещен галогеном, ОН или циано;
каждый Ке независимо выбран из -ОКа, (С1-С6)алкила или (С3-С7)карбоцикла, где (С1-С6)алкил или (С3-С7)карбоцикл замещен одним или более Ζ6 и возможно замещен одним или более Ζ1; -(С2С6)галогеналкила, -(С2-С6)алкенила или -(С2-С6)алкинила, где любой галогеналкил, алкенил или алкинил возможно замещен одним или более Ζ1; арила, гетероцикла или гетероарила, где арил, гетероцикл или гетероарил замещен одним или более Ζ5;
каждый КГ независимо выбран из -Кд, -ОКа, -(Ц-СДалкил-Ζ6, -§О2К6, -С(О)Кд, С(О)ОКд или -С(О^КеК6; и каждый Кд независимо выбран из (С1-С6)алкила, (С3-С7)карбоцикла, (С1-С6)галогеналкила, (С2С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, арила, гетероцикла или гетероарила, где любой (С1-С6)алкил, (С3С7)карбоцикл, -(С1-С6)галогеналкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, гетероцикл или гетероарил, входящий в состав Кд, возможно замещен одной или более группами Ζ1;
или его соль.
В одном из вариантов реализации соединения формулы I выбраны из
и их солей.
В одном из вариантов реализации соединения формулы I выбраны из
- 28 024952
и их солей.
- 30 024952
В одном из вариантов реализации соединения формулы I выбраны из
и их солей.
и их солей.
В другом варианте реализации соединения формулы I выбраны из
- 33 024952
Общие способы синтеза
Схемы 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7, которые предложены в качестве дополнительных вариантов реализации настоящего изобретения, иллюстрируют общие способы, которые применяли для получения соединений формулы I и которые можно применять для получения дополнительных соединений формулы I.
Схема 1
Промежуточный бензотиазол 2В можно превращать в конечное соединение 2С при помощи способов, используемых для превращения 1С в 1М, отмеченных на схеме 1.
- 34 024952
Промежуточный бензотиазол 3Е можно превращать в конечное соединение 2С при помощи способов, используемых для превращения 1С в 1Ό и 1Р в 1М, отмеченных на схеме 1.
Промежуточный бензотиазол 4А можно превращать в конечное соединение 4В при помощи способов, используемых для превращения 1С в 1Ό и 1Р в 1М, отмеченных на схеме 1, где ΗΝΕΕ представляет собой НХН'Н' , НККеКг или гетероцикл (если К и К совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо).
- 35 024952
Схема 6
Вг Вг Вг
Ке к'
4Т
Промежуточный бензотиазолин 48 можно превращать в конечное соединение 4Т при помощи способов, используемых для превращения 1С в 1М, отмеченных на схеме 1.
Схема 7
Промежуточный бензотиазолин 4У можно превращать в конечное соединение 4\ν при помощи способов, используемых для превращения 1С в 1М, отмеченных на схеме 1.
Конкретные значения К5 выбраны из
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо заме- 36 024952 щен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1.
Конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых: К5 выбран из
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
К3 представляет собой Н.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
К3 представляет собой Н;
К1 представляет собой Н; и
К2 представляет собой Н или (С1-С6)алкил.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
К3 представляет собой Н;
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой Н или (С1-С6)алкил; и
К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил.
Конкретные значения К5 выбраны из
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11; и
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1.
Конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11; и
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
К3 представляет собой Н.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11; и
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
К3 представляет собой Н;
- 37 024952
К1 представляет собой Н; и
К2 представляет собой Н или (С1-С6)алкил.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11; и
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
К3 представляет собой Н;
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой Н или (С1-С6)алкил; и
К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил.
Другими конкретными значениями К5 являются арил, гетероарил, гетероцикл, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
К3 представляет собой Н.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
К3 представляет собой Н;
К1 представляет собой Н; и
К2 представляет собой Н или (С1-С6)алкил.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
К3 представляет собой Н;
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой Н или (С4-С6)алкил; и
К3 представляет собой -О(С4-С6)алкил.
Другие конкретные значения К5 выбраны из
a) арила, где арил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из
a) арила, где арил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
К3 представляет собой Н.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из
a) арила, где арил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо заме- 38 024952 щен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
К3 представляет собой Н;
К1 представляет собой Н; и
К2 представляет собой Н или (С1-С6)алкил.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из
a) арила, где арил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
К3 представляет собой Н;
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой Н или (С1-С6)алкил; и
К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил.
Другие конкретные значения
К5 выбраны из
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
каждый Ζ11 независимо выбран из Ζ10, -С(=О)-NΗ2, -С^О^ЩЦ-СЦалкила, -Ο(=Θ)-Ν((ΟιС4)алкил)2, -С(=О)-арила, -С(=О)-гетероцикла и -С(=О)-гетероарила;
где каждый Ζ10 независимо выбран из
ί) галогена, оксо, тиоксо, (С2-С6)алкенила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкила-, -ОН, -О(С1-С6)алкила, -О(С1-С6)галогеналкила, -8Н, -8(С1-С6)алкила, -8О(С1С6)алкила, -8О2(С1-С6)алкила, -ΝΗ2, -ЫЩС^СДалкила и -К((С1-С6)алкил)2;
ίί) (С1-С6)алкила, замещенного -ОН, -О-(С1-С6)галогеналкилом или -О-(С1-С6)алкилом; и ίίί) арила, гетероцикла и гетероарила, где арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещены галогеном, (С1-С6)алкилом или СООН; и каждый Ζ11 независимо выбран из Ζ10, -С(=О)-NΗ2, -С^О^ЩЦ-СЦалкила, -Ο(=Θ)-Ν((ΟιС4)алкил)2, -С(=О)-арила, -С(=О)-гетероцикла и -С(=О)-гетероарила.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
К3 представляет собой Н; каждый Ζ10 независимо выбран из
ί) галогена, оксо, тиоксо, (С2-С6)алкенила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3С7)циклоалкил-(С1-С6)алкила-, -ОН, -О(С1-С6)алкила, -О(С1-С6)галогеналкила, -8Н, -8(С1-С6)алкила, -8О(С1-С6)алкила, -8О2(С1-С6)алкила, -ΝΗ2, -ЛЩЦ-СДалкила и -ЫЦСгСДалкил)^ ίί) (С1-С6)алкила, замещенного -ОН, -О-(С1-С6)галогеналкилом или -О-(С1-С6)алкилом; и ίίί) арила, гетероцикла и гетероарила, где арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещены галогеном, (С1-С6)алкилом или СООН; и каждый Ζ11 независимо выбран из Ζ10, -С(=О)-ЛН2, -С(=О)-ИН(С1-С4)алкила, -С(=О)-И((С1С4)алкил)2, -С(=О)-арила, -С(=О)-гетероцикла и -С(=О)-гетероарила.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из
- 39 024952
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
К3 представляет собой Н;
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой Н или (С1-С6)алкил; каждый Ζ10 независимо выбран из
ί) галогена, оксо, тиоксо, (С2-С6)алкенила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3С7)циклоалкил-(С1-С6)алкила-, -ОН, -О(С1-С6)алкила, -О(С1-С6)галогеналкила, -8Н, -8(С1-С6)алкила, -8О(С1-С6)алкила, -8О2(С1-С6)алкила, -ΝΗ2, -КН(С1-С6)алкила и -К((С1-С6)алкил)2;
ίί) (С1-С6)алкила, замещенного -ОН, -О-(С1-С6)галогеналкилом или -О-(С1-С6)алкилом; и ίίί) арила, гетероцикла и гетероарила, где арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещены галогеном, (С1-С6)алкилом или СООН; и каждый Ζ11 независимо выбран из Ζ10, -С(=О)-КН2, -С(=О)-ИН(С1-С4)алкила, -С(=О)-И((С1С4)алкил)2, -С(=О)-арила, -С(=О)-гетероцикла и -С(=О)-гетероарила.
Другой конкретной группой соединений формулы I являются соединения, в которых
К5 выбран из
a) арила, гетероцикла и гетероарила, где каждый арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами Ζ11;
b) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ5 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1; и
c) арила, гетероарила и гетероцикла, где каждый арил, гетероарил и гетероцикл независимо замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ15 и возможно замещен одной или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) группами Ζ1;
К3 представляет собой Н;
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил; каждый Ζ10 независимо выбран из
ί) галогена, оксо, тиоксо, (С2-С6)алкенила, (С1-С6)галогеналкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3С7)циклоалкил-(С1-С6)алкила-, -ОН, -О(С1-С6)алкила, -О(С1-С6)галогеналкила, -8Н, -8(С1-С6)алкила, -8О(С1-С6)алкила, -8О2(С1-С6)алкила, -ΝΗ2, -КН(С1-С6)алкила и -К((С1-С6)алкил)2;
ίί) (С1-С6)алкила, замещенного -ОН, -О-(С1-С6)галогеналкилом или -О-(С1-С6)алкилом; и ίίί) арила, гетероцикла и гетероарила, где арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещены галогеном, (С1-С6)алкилом или СООН; и каждый Ζ11 независимо выбран из Ζ10, -С(=О)-КН2, -С(=О)-ИН(С1-С4)алкила, -С(=О)-И((С1С4)алкил)2, -С(=О)-арила, -С(=О)-гетероцикла и -С(=О)-гетероарила.
Другими конкретными значениями К5 являются
- 40 024952
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединение формулы I выбрано из соединений формул 1а100-1а145 (например, из соединений 1а100, 1а101, 1а102, 1а103, 1а104, 1а105, 1а106, 1а107, 1а108, 1а109, 1а110, 1а111, 1а112, 1а113, 1а114, 1а115, 1а116, 1а117, 1а118, 1а119, 1а120, 1а121, 1а122, 1а123, 1а124, 1а125, 1а126, 1а127, 1а128, 1а129, 1а130, 1а131, 1а132, 1а133, 1а134, 1а135, 1а136, 1а137, 1а138, 1а139, 1а140, 1а141, 1а142, 1а143, 1а144, 1а145)
- 41 024952
- 42 024952
и их солей.
В одном из вариантов реализации соединения формулы I выбраны из соединений формул 1а1001а145, где
- 43 024952
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой метил; К3 представляет собой Н;
К3 представляет собой -ОШи и К4 представляет собой
и их солей.
В другом варианте реализации соединения формулы I выбраны из соединений формул 1а100-1а145, где где
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой метил, К3 представляет собой Н;
К3 представляет собой -ОШи и К4 представляет собой
и их солей.
В другом варианте реализации соединения формулы I выбраны из соединений формул 1а100-1а145,
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой метил; К3 представляет собой Н;
К3 представляет собой -ОШи и К4 представляет собой
и их солей.
В другом варианте реализации настоящего изобретения соединения формулы I выбраны из соединений формул ^100-^145, где
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой метил,
К3 представляет собой Н;
К3 представляет собой -ОШи и К4 представляет собой
и их солей.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединения формулы I выбраны из соединений формул ^100-^145, где К3 представляет собой Н, К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил, а атом углерода, содержащий группу К3 (-О(С1-С6)алкил), имеет (8)-конфигурацию.
В другом варианте реализации настоящего изобретения соединения формулы I выбраны из соединений формул ^100-^145, где К3 представляет собой Н, К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил, а атом углерода, содержащий группу К3 (-О(С1-С6)алкил), имеет (К)-конфигурацию.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединения формулы I выбраны из
- 44 024952
и их солей.
Пролекарства
В одном из вариантов реализации в изобретении предложено пролекарство соединения согласно настоящему изобретению Термин пролекарство, используемый в настоящем описании, относится к любому соединению, которое после введения в биологическую систему высвобождает соединение согласно настоящему изобретению, которое подавляет репликацию ВИЧ (активное ингибирующее соединение). Соединение может образовываться из пролекарства в результате: (ί) спонтанной(ых) химической(их) реакции(й), (ίί) катализируемой(ых) ферментной(ых) химической(их) реакции(й), (ίίί) фотолиза, и/или (ίν) метаболической(их) химической(их) реакции(й).
Фрагмент пролекарства относится к лабильной функциональной группе, которая отделяется от активного ингибирующего соединения при метаболизме, внутри клетки, в результате гидролиза, ферментного расщепления или некоторых других процессов (ВипДдаагД, Нап8, Эемдп апД АррИсаИоп о£ РгоДгидк ш А ТехШоок о£ Игид Эемдп апД Эеуе1ортеп1 (1991), Р. КгодкдаагД-Ьагкеп апД Н. ВипДдаагД, ЕДл НапгооД АсаДетк РиЬШЬегл рр. 113-191). Ферменты, которые способны запускать механизм ферментной активации пролекарств соединений согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются указанными, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфазы. Фрагменты пролекарств можно применять для повышения растворимости, всасываемости и липофильности для оптимизации доставки лекарственного средства, биодоступности и эффективности. Фрагмент пролекарства может включать активный метаболит или лекарственное средство, как таковое.
Типичные фрагменты пролекарств включают чувствительные к гидролизу или лабильные ацилоксиметильные сложные эфиры -СН2ОС(=О)К99 и ацилоксиметилкарбонаты -СН2ОС(=О)ОК99, где К99 представляет собой С1-С6 алкил, С1-С6 замещенный алкил, С6-С20 арил или С6-С20 замещенный арил. Ацилоксиалкильный сложный эфир впервые использовали в качестве пролекарственной защиты карбоновых кислот, а затем применяли для защиты фосфатов и фосфонатов, см. РагциЬаг е1 а1. (1983) /. РЬагт. 8с1. 72: 24; также патенты США №№ 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. Впоследствии ацилоксиалкильные сложные эфиры стали применять для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и для повышения пероральной биодоступности. Схожий с ацилоксиалкильным сложным эфиром алкоксикарбонилоксиалкильный сложный эфир (карбонат) также может повышать пероральную биодоступность при использовании в качестве фрагмента пролекарства в соединениях, входящих в состав комбинаций согласно настоящему изобретению. Типовым ацилоксиметильным сложным эфиром является пивалоилоксиметокси, (РОМ), -СН2ОС(=О)С(СН3)3. Типовым ацилоксиметилкарбонатным фрагментом пролекарства является пивалоилоксиметилкарбонат (РОС), -СН2ОС(=О)С(СН3)3.
Сообщалось, что сложные арильные эфиры фосфорсодержащих групп, в частности фенильные эфиры, повышают пероральную биодоступность (Ие ЬотЬаей е1 а1. (1994) 1. МеД. СЬет. 37: 498). Также были описаны сложные фенильные эфиры, содержащие сложный эфир карбоновой кислоты в ортоположении по отношению к фосфату (КЬатпе1 апД Тоггепсе, (1996) 1. МеД. СЬет. 39:4109-4115). Сообщалось, что сложные бензильные эфиры высвобождают исходные фосфоновые кислоты. В некоторых случаях заместители в орто- или пара-положении могут ускорять гидролиз. Бензильные аналоги, содержащие ацилированный фенол или алкилированный фенол, под действием ферментов, например эстераз, оксидаз и т.д., могут высвобождать фенольное соединение, которое в свою очередь подвергается расщеплению по бензильной связи С-0 с высвобождением фосфорной кислоты и промежуточного метида хинона. Примеры этого класса пролекарств описаны в МЬсЬе11 е1 а1. (1992) 1. СЬет. 8ос. Регкш Тгапк. II 2345; С1а/кг \УО 91/19721. Были описаны другие бензильные пролекарства, содержащие группу, содержащую сложный эфир карбоновой кислоты, присоединенную к метиленовой группе бензила (С1а/кг \УО 91/19721). Сообщалось, что тиосодержащие пролекарства подходят для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарственных средств. Указанные сложноэфирные фрагменты пролекарств содержат этилтиогруппу, в которой тиольная группа может быть этерифицирована с ацильной группой или объединена с другой тиольной группой с образованием дисульфида. Деэтерификация или восстановление дисульфи- 45 024952 да высвобождает свободное промежуточное тиосоединение, которое затем разлагается на фосфорную кислоту и эписульфид (Риесй е! а1. (1993) Апйу1га1 Кек., 22: 155-174; Веп/апа е! а1. (1996) 1. Мей. Сйет. 39: 4958).
Комбинированная терапия.
В одном из вариантов реализации в изобретении предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, которые подходят для лечения ВИЧ-инфекции.
В одном из вариантов реализации в изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом и фармацевтически приемлемый носитель.
Например, терапевтический агент, применяемый в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению, может представлять собой любой агент против ВИЧ.
В одном из вариантов реализации в изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов др41, ингибиторов СХСК4, ингибиторов др120, ингибиторов ССК5, ингибиторов полимеризации в капсиде и других лекарственных средств для лечения ВИЧ и их комбинаций, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте реализации в изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из (1) соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, выбранных из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира, сахинавира, типранавира, бреканавира, дарунавира, ТМС-126, ТМС-114, мозенавира (ИМР-450), 1Е-2147 (ЛС1776), Ь756423, КО0334649, ΚΝΙ-272, ИРС-681, ИРС-684, С№640385Х, ΌΟ17, РРЬ-100, ΌΟ35 и АС 1859;
(2) ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, выбранных из группы, состоящей из каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренца, невипарина, (+)-каланолида А, этравирина, С№5634, ИРС-083, ИРС-961, ИРС-963, М1У-150 и ТМС-120, рилпивирена, В1ЬК 355 В8, УКХ 840773, ЦК-453061 и КИЕА806;
(3) нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, выбранных из группы, состоящей из зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, М1У-210, ±-РТС, И-Й4РС, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудина тидоксила, априцитибина (АУХ754), амдоксовира, КР-1461 и фосалвудина тидоксила (предыдущее название НИР 99.0003);
(4) нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, выбранных из группы, состоящей из тенофовира, тенофовира дизопропксилфумарата, С8-7340 (Сйеай 8аепсек), адефовира, адефовира дипивоксила, СМХ-001 (СЫтейх) или СМХ-157 (СЫтейх);
(5) ингибиторов интегразы ВИЧ, выбранных из группы, состоящей из куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислоты, производных 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, производных фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, 8-1360, АК-177, Ь-870812 и Ь-870810, ралтегравира, ВМ8-538158, С8К364735С, ВМ8-707035, МК-2048, ВА 011 и долутегравира;
(6) ингибиторов др41, выбранных из группы, состоящей из энфувиртида, сифувиртида, РВ006М и ΤΚΙ-1144;
(7) ингибитора СХСК4 АМИ-070;
(8) ингибитора входа 8Р01А;
(9) ингибитора др120 ВМ8-488043;
(10) ингибитора С6РИ и НАДН-оксидазы иммунитина;
(11) ингибиторов ССК5, выбранных из группы, состоящей из аплавирока, викривирока, маравирока, РКО-140, ШСВ15050, РР-232798 (Рй/ег) и ССК5тАЬ004;
(12) других лекарственных средств для лечения ВИЧ, выбранных из группы, состоящей из ВА8100, 8Р1-452, КЕР 9, 8Р-01А, ΤΝΧ-355, ИЕ86, ΟΌΝ-93, ΟΌΝ-112, УСУ-1, РА-457 (бевиримат), НКС214, УСХ-410, ΚΌ-247, АМΖ 0026, СУТ 99007А-221 Н1У, ИЕВЮ-025, ВАУ 50-4798, МИХ010 (ипилимумаб), РВ8 119, ЛЬС 889 и РА-1050040 (РА-040).
- 46 024952
В другом варианте реализации в изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами. Например, соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из различных классов соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов др41, ингибиторов СХСК4, ингибиторов др120, ингибиторов ССК5, ингибиторов полимеризации в капсиде и других лекарственных средств для лечения ВИЧ. Два, три, четыре или более терапевтических агентов могут представлять собой различные терапевтические агенты, выбранные из одного класса терапевтических агентов, или они могут быть выбраны из различных классов терапевтических агентов.
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен комбинированный фармацевтический агент, содержащий:
a) соединение согласно настоящему изобретению (например, соединение формулы I) или его фармацевтически приемлемую соль; и
b) по меньшей мере один дополнительный активный агент, который подходит для лечения ВИЧинфекции.
В другом варианте реализации в изобретении предложен комбинированный фармацевтический агент, содержащий:
a) соединение согласно настоящему изобретению (например, соединение формулы I) или его фармацевтически приемлемую соль; и
b) по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов др41, ингибиторов СХСК4, ингибиторов др120, ингибиторов ССК5, ингибиторов полимеризации в капсиде и других лекарственных средств для лечения ВИЧ.
Также можно объединять какое-либо соединение согласно настоящему изобретению с одним или более другими активными терапевтическими агентами в стандартной лекарственной форме для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированную терапию можно проводить согласно схеме с одновременным или последовательным введением. При последовательном введении комбинацию можно вводить за два или более раз.
Также можно вводить соединение согласно настоящему изобретению совместно с одним или более другими активными терапевтическими агентами. Совместное введение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других активных терапевтических агентов, в целом, относится к одновременному или последовательному введению соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других активных терапевтических агентов, в результате которого в организме пациента одновременно присутствуют терапевтически эффективные количества соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других активных терапевтических агентов.
Совместное введение включает введение стандартных дозировок соединений согласно настоящему изобретению до или после введения стандартных дозировок одного или более других активных терапевтических агентов, например соединения согласно настоящему изобретению вводят с секундным, минутным или часовым интервалом до или после введения одного или более других активных терапевтических агентов. Например, сначала можно вводить стандартную дозу соединения согласно настоящему изобретению, а затем через несколько секунд или минут вводить стандартную дозу одного или более других активных терапевтических агентов. В качестве альтернативы сначала можно вводить стандартную дозу одного или более других активных терапевтических агентов, а затем через несколько секунд или минут вводить стандартную дозу соединения согласно настоящему изобретению. В некоторых случаях может быть желательным первоначальное введение стандартной дозы соединения согласно настоящему изобретению и последующее введение через несколько часов (например, через 1-12 ч) стандартной дозы одного или более других активных терапевтических агентов. В других случаях может быть желательным первоначальное введение стандартной дозы одного или более других активных терапевтических агентов и последующее введение через несколько часов (например, через 1-12 ч) стандартной дозы соединения согласно настоящему изобретению.
Комбинированная терапия может обеспечивать синергию и синергическое действие, т.е. эффект, достигаемый при совместном использовании активных ингредиентов, превышает сумму эффектов, возникающих при раздельном использовании соединений. Синергическое действие может быть достигнуто, если активные ингредиенты: (1) входят в один состав, и их вводят или доставляют одновременно в объединенном составе; (2) доставляют последовательно или одновременно в виде раздельных составов; или (3) вводят согласно некоторым другим схемам. В случае доставки посредством чередующейся терапии синергическое действие может быть достигнуто, если соединения вводят или доставляют последова- 47 024952 тельно, например, в виде отдельных таблеток, пилюль или капсул, или при помощи различных инъекций, вводимых с использованием различных шприцев. В целом, при чередующейся терапии эффективную дозировку каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. периодически, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозировки двух или более активных ингредиентов вводят совместно.
В другом варианте реализации в настоящей заявке предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов др41, ингибиторов СХСК4, ингибиторов §р120, ингибиторов ССК5, ингибиторов полимеризации в капсиде и других лекарственных средств для лечения ВИЧ.
В другом варианте реализации в настоящей заявке предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из:
(1) соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, выбранных из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира, сахинавира, типранавира, бреканавира, дарунавира, ТМС-126, ТМС-114, мозенавира (ИМР-450), 1Е-2147 (АС1776), Ь756423, КО0334649, КМ-272, ИРС-681, ИРС-684, СШ40385Х, ИС17, РРЬ-100, ИС35 и АС 1859;
(2) ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, выбранных из группы, состоящей из каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренца, невирапина, (+)-каланолида А, этравирина, С№5634, ИРС-083, ИРС-961, ИРС-963, МРУ-150 и ТМС-120, рилпивирена, ВП.К 355 В8, УКХ 840773, υΚ-453061 и КИЕА806;
(3) нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, выбранных из группы, состоящей из зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, МкУ-210, ±-РТС, И-64РС, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудина тидоксила, априцитибина (АУХ754), амдоксовира, КР-1461 и фосалфудина тидоксила (предыдущее название НИР 99.0003);
(4) нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, выбранных из группы, состоящей из тенофовира, тенофовира дизопроксилфумарата, С8-7340 (Сйеаб 8с1спсс5), адефовира, адефовира дипивоксила СМХ-001 (СЫтепх) или СМХ-157 (СЫтепх);
(5) ингибиторов интегразы ВИЧ, выбранных из группы, состоящей из куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислоты, производных 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, производных фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, 8-1360, АК-177, Ь-870812 и Ь-870810, ралтегравира, ВМ8-538158, С8К364735С, ВМ8-707035, МК-2048, ВА 011 и долутегравира;
(6) ингибиторов §р41, выбранных из группы, состоящей из энфувиртида, сифувиртида, РВ006М и ТК1-1144;
(7) ингибитора СХСК4 АМИ-070;
(8) ингибитора входа 8Р01А;
(9) ингибитора §р120 ВМ8-488043;
(10) ингибитора С6РИ и НАДН-оксидазы иммунитина;
(11) ингибиторов ССК5, выбранных из группы, состоящей из аплавирока, викривирока, маравирока, РКО-140, ШСВ15050, РР-232798 (Рйгег) и ССК5тАЪ004;
(12) других лекарственных средств для лечения ВИЧ, выбранных из группы, состоящей из ВА8100, 8РЕ452, КЕР 9, 8Р-01А, ΤΝΧ-355, ИЕ86, ΘϋΝ-93, ΘϋΝ-112, УСУ-1, РА-457 (бевиримат), НКС214, УСХ-410, КИ-247, АΜΖ 0026, СУТ 99007А-221 ШУ, ИЕВЮ-025, ВАУ 50-4798, МИХ010 (ипилимумаб), РВ8 119, АЬС 889 и РА-1050040 (РА-040).
Фармацевтические составы.
Соединения согласно настоящему изобретению включают в составы совместно с традиционными носителями и наполнителями, которые выбирают в соответствии с традиционной практикой. Таблетки содержат наполнители, глиданты, вещества-наполнители, связывающие вещества и т.д. Водные составы получают в стерильной форме, а если они предназначены для доставки, отличной от перорального введения, то, как правило, являются изотоническими. Все составы возможно содержат наполнители, такие как приведены в НапбЪоок о£ РЬагтасеийса1 Ехс1р1еп18 (1986). Наполнители включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстрин,
- 48 024952 гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновую кислоту и т.д. рН составов находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 11, но, как правило, составляет примерно от 7 до 10.
Несмотря на то, что активные ингредиенты можно вводить по отдельности, может быть желательным вводить их в виде фармацевтических составов. Составы согласно настоящему изобретению, предназначенные для применения у животных и человека, содержат по меньшей мере один активный ингредиент, такой как определено выше, совместно с одним или более приемлемыми носителями и возможно другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ы) быть приемлемым(и) с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и физиологически безопасным(и) для потребителя.
Составы включают составы, подходящие для вышеуказанных способов введения. Составы традиционно могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы, и их можно получать при помощи любых способов, хорошо известных в области фармацевтики. Способы и составы, в целом, можно найти в Кетт§1оп'8 РЬагтасеийса1 8аепсс5 (Маск РиЫЫнпд Со., Еа^оп, РА). Указанные способы включают стадию приведения во взаимодействие активного ингредиента и носителя, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В целом, составы получают путем однородного и тщательного приведения во взаимодействие активного ингредиента с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями или с обоими видами носителей, а затем при необходимости придания формы продукту.
Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде раздельных частиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; порошков или гранул; раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или эмульсии типа масло-в-воде или эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент также можно вводить в виде болюса, кашки или пасты.
Таблетки можно получать путем прессования или литья возможно с использованием одного или более вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получать путем прессования активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно в смеси со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно активным или диспергирующим веществом, в подходящем устройстве. Литые таблетки можно получать путем литья смеси порошкового активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем, в подходящем устройстве. Таблетки могут быть покрыты оболочкой или содержать насечку, также они могут иметь состав, обеспечивающий замедленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента.
Для введения в глаза или другие внешние ткани, например в ротовую полость или на кожу, составы предпочтительно наносят в виде местной мази или крема, содержащей активный(е) ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% (мас./мас.) (включая содержание активного(ых) ингредиента(ов) в диапазоне от 0,1 до 20% с шагом изменения границ диапазона 0,1% (мас./мас.), например 0,6% (мас./мас.), 0,7% (мас./мас.) и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15% (мас./мас.), а наиболее предпочтительно от 0,5 до 10% (мас./мас.). При введении в состав мази активные ингредиенты можно применять совместно с парафиновой или смешиваемой с водой основой мази. В качестве альтернативы активные ингредиенты можно вводить в состав крема совместно с основой крема типа масло-в-воде.
При желании водная фаза основы крема может содержать, например, по меньшей мере 30% (мас./мас.) многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Составы для местного применения желательно могут включать соединение, которое усиливает всасываемость или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры указанных усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляную фазу эмульсий согласно настоящему изобретению можно получать из известных ингредиентов при помощи известных способов. Несмотря на то, что фаза может содержать исключительно эмульгатор (также известный как эмульгент), она желательно содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или с жиром и маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор содержится совместно с липофильным эмульгатором, который выступает в качестве стабилизатора. Также предпочтительным является использование и масла и жира. Эмульгатор(ы) совместно со стабилизатором(ами) или без него(них) составляют так называемый эмульгирующий воск, а воск совместно с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую основу мази, которая составляет масляную диспергированную фазу кремов.
Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для применения в составе согласно настоящему изобретению, включают Тгееп® 60, 8рап® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор масел или жиров, подходящих для состава, основан на достижении желаемых косметических свойств. Крем предпочтительно должен быть нежирным, неокрашивающим и смываемым продуктом с подходящей консистенцией для предотвращения вытекания из туб или других контейнеров. Можно применять линейные или разветвленные одно- или двухосновные сложные алкильные эфиры, такие
- 49 024952 как диизоадипат, изоцетилстеарат, сложный диэфир пропиленгликоля и кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь разветвленных сложных эфиров, известную как Сгойато1 САР, причем последние три являются предпочтительными сложными эфирами. Их можно применять отдельно или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы применяют высокоплавкие липиды, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению содержат одно или более соединений согласно настоящему изобретению совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями и возможно другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут иметь любую форму, подходящую для предполагаемого способа введения. В случае перорального применения можно получать таблетки, пастилки, пастилы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать согласно любым способам, известным в области получения фармацевтических композиций, и указанные композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, вкусоароматические добавки, красители и консерванты, для получения привлекательного для потребителя препарата. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, подходящим для получения таблеток. Указанные наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть безоболочечными или покрыты оболочкой при помощи известных способов, включая микроинкапсулирование, для отсрочки распадания и всасывания в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая тем самым длительное действие в течение продолжительного периода времени. Например, можно применять вещества, обеспечивающие отсрочку распадания, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или совместно с воском.
Составы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент находится в смеси с инертным твердым разбавителем, например, с фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент находится в смеси с водной или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии согласно настоящему изобретению содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для получения водных суспензий. Указанные наполнители включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующие агенты или увлажнители, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида и длинноцепочечного алифатического спирта (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида и неполного сложного эфира жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат). Водная суспензия также может содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, одну или более вкусоароматических добавок и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получать путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Пероральные суспензии могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения привлекательного для потребителя препарата можно добавлять подсластители, такие как приведены выше, и вкусоароматические добавки. Указанные композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
В диспергируемых порошках и гранулах согласно настоящему изобретению, подходящих для получения водной суспензии путем добавления воды, активный ингредиент обеспечен в виде смеси с диспергирующим агентом или увлажнителем, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих агентов или увлажнителей и суспендирующих агентов описаны выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, вкусоароматические добавки и красители.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут быть представлены в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин или их смесь. Подходящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакан- 50 024952 товая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров и этиленоксида, такие как полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсия также может содержать подсластители и вкусоароматические добавки. В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, такие как глицерин, сорбит или сахароза. Указанные составы также могут содержать смягчающее средство, консервант, вкусоароматическую добавку или краситель.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть представлены в форме стерильного инъецируемого препарата, такого как стерильная инъецируемая водная или масляная суспензия. Указанную суспензию можно получать в соответствии с уровнем техники с применением подходящих диспергирующих агентов или увлажнителей и суспендирующих агентов, указанных выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,3-бутандиоле, или состав может быть получен в виде лиофилизированного порошка. В число приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно применять, включены вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно можно применять стерильные жирные масла. Для этого можно применять любые мягкие жирные масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения инъецируемых препаратов аналогично можно применять жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществом-носителем для получения стандартной лекарственной формы, может изменяться в зависимости от хозяина, подвергающегося лечению, и конкретного способа введения. Например, состав с замедленным высвобождением, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества совместно с соответствующим и подходящим количеством вещества-носителя, которое может составлять от примерно 5 до примерно 95% от общей массы композиции (мас./мас.). Можно получать фармацевтические композиции, обеспечивающие введение легко измеряемых количеств. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать примерно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на 1 мл раствора для того, чтобы могла проходить инфузия подходящего объема со скоростью примерно 30 мл/ч.
Составы, подходящие для введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности в водном растворителе активного ингредиента. Предпочтительно активный ингредиент содержится в указанном составе в концентрации, составляющей от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10%, в частности примерно 1,5% (мас./мас.).
Составы, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают ароматизированные пастилки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, как правило, в сахарозе и аравийской или трагакантовой камеди; пастилы, содержащие активные ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза или аравийская камедь; и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев с подходящей основой, содержащей, например, масло какао или салицилат.
Составы, подходящие для внутрилегочного или интраназального введения, содержат частицы с размером в диапазоне от 0,1 до 500 мкм (включая частицы с размером в диапазоне от 0,1 до 500 мкм с шагом изменения границ диапазона, таким как 0,5, 1, 30, 35 мкм и т.д.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой канал или путем ингаляции через рот для доставки частиц в альвеолярные мешочки. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно получать согласно традиционным способам и можно доставлять совместно с другими терапевтическими агентами.
Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту подходящие носители, известные в данной области техники.
Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают состав изотоническим с кровью предполагаемого потребителя; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители.
Составы представлены в контейнерах, содержащих одну дозу или несколько доз, например в герметичных ампулах и пробирках, также их можно хранить в высушенном при замораживании (лиофилизированном) состоянии, которое требует исключительно добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для немедленной инъекции получают из описанных ранее стерильных порошков, гранул и таблеток. Предпочтительными стандартными лекарственными формами являются формы, содержащие дневную дозу или ежедневную субдозу активного ингредиента, указанную выше в настоящем описании, или ее соответствующую часть.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно отмеченным выше, составы со- 51 024952 гласно настоящему изобретению могут содержать другие ингредиенты, традиционно используемые в данной области техники, соответствующие типу данного состава, например составы, подходящие для перорального введения, могут содержать вкусоароматические добавки.
В изобретении дополнительно предложены композиции для применения у животных, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, такой как определено выше, совместно с ветеринарным носителем.
Ветеринарные носители представляют собой вещества, подходящие для введения композиции, которые могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные вещества, которые являются инертными или приемлемыми в области ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Указанные композиции для применения у животных можно вводить перорально, парентерально или при помощи любого другого желаемого способа.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить в составы, обеспечивающие контролируемое высвобождение активного ингредиента, для снижения частоты дозирования или для улучшения фармакокинетического или токсикологического профиля активного ингредиента. Соответственно, в изобретении также предложены композиции, содержащие одно или более соединений согласно настоящему изобретению, полученные для обеспечения замедленного или контролируемого высвобождения.
Эффективная доза активного ингредиента зависит, по меньшей мере, от природы состояния, требующего лечения, токсичности, возможного профилактического применения соединения (для которого требуются меньшие дозы), способа доставки и фармацевтического состава, и определяется лечащим врачом при помощи традиционных исследований с увеличением дозы.
Способы введения.
Одно или более соединений согласно настоящему изобретению (далее называемые активными ингредиентами) вводят при помощи способа, подходящего для состояния, требующего лечения. Подходящие способы включают пероральный, ректальный, интраназальный, местный (включая трансбуккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.д. Очевидно, что предпочтительный способ может изменяться, например, с изменением состояния потребителя. Преимуществом соединений согласно настоящему изобретению является то, что они являются перорально биодоступными, и их можно вводить перорально.
Противовирусные свойства соединения согласно настоящему изобретению можно определять при помощи исследования А, описанного ниже.
Исследование А: противовирусные исследования клеток МТ4.
В противовирусном исследовании с использованием клеток МТ-4 0,4 мкл соединения, последовательно разбавленного в 3 раза в ДМСО, в 189Х исследуемой концентрации добавляли в 40 мкл питательной среды (КРМ! 1640, 10% ЭБС, 1% пенициллин/стрептомицин, 1% Ь-глутамин, 1% НЕРЕ8) в каждую лунку 384-луночных планшетов для исследования (10 концентраций) в четырех повторностях.
мл аликвоты 2х 10е6 клеток МТ-4 предварительно инфицировали в течение 1 и 3 ч соответственно при 37°С с использованием 25 мкл (МТ4) питательной среды (симуляция инфекции) или свежеприготовленного разбавленного 1:250 маточного раствора ШУ-ШЪ АЫ (ΜОI клеток МТ4 0,004). Инфицированные и неинфицированные клетки разбавляли в питательной среде и в каждую лунку планшетов для исследования добавляли 35 мкл, содержащие 2000 (МТ4) клеток.
Планшеты для исследования затем инкубировали при 37°С в инкубаторе. После 5-дневной инкубации в каждую лунку планшета для исследования добавляли 25 мкл 2х концентрированного реагента Се11ТДет-О1о™ (№ в каталоге О7573, Рготеда Вюкшепсек, Шс., МаАоп. VI). Лизис клеток проводили путем инкубации при комнатной температуре в течение 2-3 мин, после чего на анализаторе Εηνίδίοη (РеткшЕ1тет) определяли показания хемилюминесценции.
Соединения согласно настоящему изобретению имели значения противовирусной активности в этом исследовании (исследование А), показанные ниже в таблице. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения пролиферации вируса ВИЧ, лечения СПИД или для отсрочки проявления СПИД или симптомов АКС.
- 52 024952
№ соединения ЕС50 (нМ)
5Ь 2950
7 257
8К 641
9 118
10 121
12 113
14 718
14Ь 480
21 14,9
22 170
35 12.7
36 6211
40 722
41 923
42 10.3
43 5090
44 18,7
45 67,0
46 16,8
47 26500
48 67,0
49 13300
50 52.8
51 5250
52 53,4
53 37500
54 274
55 53000
56 62,4
57 147
58 3520
59 149
60 34510
61 987
62 4880
63 351
64 53000
66 22,5
68 292
70 80,8
71 984
72 29,8
73 52,2
74 650
76 26
78 726
79 45900
80 136
81 27400
82 40,2
83 93,2
84 14900
85 66,4
86 61,7
87 1570
88 13,3
89 36.6
92 353
93 1420
95 655
97 1240
98 2510
99 560
В конкретных вариантах реализации соединения имеют значения ЕС50 <50 мкМ. В конкретных вариантах реализации соединения имеют значения ЕС50 <30 мкМ. В конкретных вариантах реализации соединения имеют значения ЕС50 <10 мкМ. В конкретных вариантах реализации соединения имеют значения ЕС50 <1 мкМ.
Конкретные наблюдаемые фармакологические ответы могут различаться в соответствии и в зави- 53 024952 симости от конкретного выбранного активного соединения или от возможного присутствия фармацевтических носителей, а также от типа состава и применяемого способа введения, и указанные ожидаемые изменения или различия результатов подразумеваются в вариантах реализации настоящего изобретения.
Изобретение было описано со ссылками на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и способы. Тем не менее, следует понимать, что можно проводить множество изменений и модификаций, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения.
Изобретение ниже проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Пример 1: получение трет-бутокси-[7-хлор-5-(4-хлорфенил)-2-метилхинолин-6-ил]уксусной кислоты (5Ь)
(8)-2-трет-бутокси-2-(7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)уксусная кислота (5Ь): готовили маточный раствор периодной кислоты/триоксида хрома согласно \УО 99/52850 путем растворения периодной кислоты (11,4 г, 50,0 ммоль) и триоксида хрома (23 мг, 1,2 мол.%) во влажном ацетонитриле (0,75% Н2О) до достижения объема 114 мл. Полученный маточный раствор (0,090 мл) добавляли в раствор (8)-2-трет-бутокси-2-(7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)этанола (5К) (5 мг, 0,013 ммоль) во влажном ацетонитриле (1,0 мл, 0,75% Н2О) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С. Затем добавляли дополнительное количество (0,2 мл) маточного раствора и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь фильтровали и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (Оепппк от 10 до 95% АСМН2О + 0,1% ТФУ). Продукт лиофилизировали с получением белого порошка, 1Н ЯМР: 300 МГц, (СИ3ОИ) δ: 9,06 (в, 1Н), 7,78 (в, 1Н), 7,57-7,42 (т, 4Н), 5,16 (в, 1Н), 2,52 (в, 3Н), 0,86 (в, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С20Н20С1ЫО38: 390,0 (М+Н+); эксперимент: 390,1 (М+Н+).
Получение (8)-2-трет-бутокси-2-(7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)этанола (5К).
Стадия 1. Получение 6-метокси-5-метилбензо[й]тиазол-2-амина (5А).
В раствор 4-метокси-3-метилбензоламина (1,05 г, 7,66 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) при 0°С при интенсивном перемешивании добавляли К8СМ Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли бром. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Собирали осадок,
- 54 024952 промывали уксусной кислотой, дихлорметаном, минимальным количеством воды и сушили в глубоком вакууме с получением продукта в виде коричнево-желтого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С^НюИгОЗ: 195,0 (М+Н+); эксперимент: 195,1 (М+Н+).
Стадия 2. Получение 6-метокси-5-метилбензо[б]тиазола (5В).
В раствор 6-метокси-5-метилбензо[б]тиазол-2-амина (5А) (1,24 г, 6,42 ммоль) в Н3РО4 (5 мл) при 0°С добавляли ΝαΝΟ2 (2,2 г, 32 ммоль) в минимальном количестве воды. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь затем переносили в ледяную гипофосфорную кислоту (50%, 5 мл) и медленного нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре до окончания выделения газа. Для нейтрализации реакции добавляли твердый №-ьСО3 и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над М§§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (0-100% этилацетат/гексан). ЖХМС-ИЭР+: расчет для Ο9Η9ΝΟδ: 180,0 (М+Н+); эксперимент: 180,1 (М+Н+).
Стадия 3. Получение 5-метилбензо[б]тиазол-6-ола (5С).
В суспензию 6-метокси-5-метилбензо[б]тиазола (5В) (160 мг, 0,89 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трибромид бора (1М в дихлорметане, 1,8 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакцию гасили путем добавления насыщенного раствора NаΗСΟ3, смесь экстрагировали дихлорметаном, содержащим следовые количества МеОН. Органический слой сушили над М§§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (0-100% этилацетат/гексан). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С8Н7ЫО8: 166,0 (М+Н+); эксперимент: 166,2 (М+Н+).
Стадия 4. Получение 7-бром-5-метилбензо[б]тиазол-6-ола (5Ό).
В суспензию 5-метилбензо[б]тиазол-6-ола (5С) (140 мг, 0,84 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) медленно добавляли бром (40 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Собирали осадок, промывали уксусной кислотой, водой и сушили в глубоком вакууме. ЖХМСИЭР+: расчет для ί/ΗΒΓΝΟδ: 244,0 (М+Н+); эксперимент: 244,1 (М+Н+).
Стадия 5. Получение 7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[б]тиазол-6-ола (5Е).
Реакционную смесь, содержащую 7-бром-5-метилбензо[б]тиазол-6-ол (5Ό) (90 мг, 0,37 ммоль), 4хлорфенилбороновую кислоту (86 мг, 0,55 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (40 мг, 0,037 ммоль), К2СО3 (153 мг, 1,11 ммоль) в смеси диметоксиэтан (1 мл)/Н2О (0,5 мл), нагревали при 110°С в микроволновом реакторе в течение 10 мин. Затем реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М§§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (0-100% этилацетат/гексан). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С14Н10С1ЫО8: 276,0 (М+Н+); эксперимент:
276,2 (М+Н+).
Стадия 6. Получение 7-(4-хлорфенил)-5-метил-6-винилбензо[б]тиазола (50).
В раствор 7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[б]тиазол-6-ола (5Е) (107 мг, 0,39 ммоль) в смеси дихлорметан (3 мл)/пиридин (1 мл) при 0°С добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (130 мкл, 0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакцию гасили путем добавления насыщенного раствора ЫаНСО3, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М§§О4, фильтровали, концентрировали с получением 7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[б]тиазол-6илтрифторметансульфоната (5Р), который использовали на следующей стадии без очистки.
7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[б]тиазол-6-илтрифторметансульфонат (5Р), полученный в приведенной выше реакции, растворяли в ДМФ (3 мл). Добавляли трибутилвинилолово (130 мкл), РбС12(РРЬ3)2 (27 мг, 0,039 ммоль) и ЫС1 (49 мг, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М§§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (0-50% этилацетат/гексан). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С.’кН20С.’1Ж: 286,0 (М+Н+); эксперимент: 286,1 (М+Н+).
Стадия 7. Получение (8)-1-(7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[б]тиазол-6-ил)этан-1,2-диола (5Н).
Двухфазную смесь АО Ш1х-а (1,5 г) в трет-бутаноле (5 мл)/Н2О (5 мл) охлаждали до 0°С и добавляли 7-(4-хлорфенил)-5-метил-6-винилбензо[б]тиазол (50) (0,050 г, 0,175 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 0°С. Добавляли сульфит натрия (1,5 г) при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин с получением белой смеси. Смесь разбавляли этилацетатом и Н2О. Экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные органические слои сушили (М§§О4), концентрировали и очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, от 0 до 100% этилацетат/гексан) с получением продукта. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С16Н14С1ЫО28: 320,0 (М+Н+); эксперимент: 320,1 (М+Н+).
Стадия 8. Получение (8)-2-(7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[б]тиазол-6-ил)-2-гидроксиэтилпивалата (51).
В раствор (8)-1-(7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[б]тиазол-6-ил)этан-1,2-диола (5Н) (0,018 г, 0,056 ммоль) в смеси пиридин (0,5 мл)/дихлорметан (1 мл) добавляли триметилацетилхлорид (0,010 мл, 0,081 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли дополнительное количество триметилацетилхлорида (0,020 мл, 0,081 ммоль) и оставляли на ночь при ком- 55 024952 натной температуре. В смесь добавляли еще триметилацетилхлорид (0,030 мл, 0,242 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (Мд§О4), концентрировали и очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, от 0 до 50% этилацетат/гексан). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С21Н22С1ЫО3§: 404,1 (М+Н+); эксперимент: 404,1 (М+Н+).
Стадия 9. Получение (§)-2-трет-бутокси-2-(7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)этилпивалата (51).
Раствор (§)-2-(7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)-2-гидроксиэтилпивалата (5^ (0,016 г, 0,40 ммоль) и перхлорной кислоты (70%, 6 мкл, 0,1 ммоль) в трет-бутилацетате (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили твердым бикарбонатом натрия (0,05 г) в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои сушили (Мд§О4), концентрировали и очищали путем колоночной флэшхроматографии (силикагель, от 0 до 50% этилацетат/гексан). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С25Н30С1ЫО3§:
460,2 (М+Н+); эксперимент: 460,2 (М+Н+).
Стадия 10. Получение (§)-2-трет-бутокси-2-(7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)этанола (5К).
В раствор (§)-2-трет-бутокси-2-(7-(4-хлорфенил)-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)этилпивалата (51) (8 мг, 0,0174 ммоль) в МеОН (0,5 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли гидроксид натрия (2М, 0,1 мл, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили (Мд§О4), концентрировали и очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, от 0 до 50% этилацетат/гексан). ЖХМСИЭР+: расчет для С20Н22С1ЫО2§: 376,1 (М+Н+); эксперимент: 376,1 (М+Н+).
Пример 2: получение 2-циклопропил-6-метокси-5-метилбензо[6]тиазола (6В)
6В
Стадия 1.
В раствор 2-бром-6-метокси-5-метилбензо[6]тиазола (6А) (720 мг, 2,8 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (722 мг, 8,4 ммоль), фосфат калия (2,3 г, 10,9 ммоль), Р6С126рр! (294 мг, 0,40 ммоль). Взаимодействие в смеси проводили при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водой, экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% ЕЮАс в гексане. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С12Н13ЫО§: 220,1 (М+Н+); эксперимент: 220,2 (М+Н+).
Стадия 2. Получение 2-бром-6-метокси-5-метилбензо[6]тиазола (6А).
В раствор трет-бутилнитрита (5,17 мл, 43,5 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) медленно добавляли бромид меди(П) (7,2 г, 32,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение получаса. Затем реакционную смесь помещали на 60°С масляную баню и медленно добавляли 6метокси-5-метилбензо[6]тиазол-2-амин (5А) (4,2 г, 21,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водой и экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% ЕЮАс в гексане. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С9Н8ВгНО§: 257,9 (М+Н+); эксперимент: 258,0 (М+Н+).
Пример 3: получение (§)-2-трет-бутокси-2-(7-(4-хлорфенил)-2,5-диметилбензо[6]тиазол-6ил)уксусной кислоты (7)
Соединение 7 синтезировали из соединения 6А согласно способу, применявшемуся для получения
- 56 024952 соединения 6В (за исключением того, что триметилбоксин применяли вместо циклопропилбороновой кислоты), а затем при помощи способов, применявшихся для превращения соединения 5В в соединение 5Ь, описанных в примере 1.
1Н ЯМР: 400 МГц, ι(Ίλ()Ι)ι δ: 7,69 (5, 1Н), 7,65-7,51 (т, 4Н), 5,22 (5, 1Н), 2,76 (5, 3Н), 2,57 (5, 3Н), 0,94 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С21Н18СШО3: 404,1 (М+Н+); эксперимент: 404,1 (М+Н+).
Пример 4: получение (8)-2-трет-бутокси-2-(7-(4-хлорфенил)-2-изобутил-5-метилбензо[Д]тиазол-6ил)уксусной кислоты (81) и (8)-2-трет-бутокси-2-(2-изобутил-5-метил-7-фенилбензо[Д]тиазол-6ил)уксусной кислоты (8К)
Смесь 7-(4-хлорфенил)-5-метил-2-(метилпроп-1-енил)бензо[Д]тиазол-6-ола (8Е) (56 мг, 0,13 ммоль), РД/С (200 мг) в ЕЮН (5 мл) и ЕЮАс (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 30 мин, что приводило к получению смеси 7-(4-хлорфенил)-2-изобутил-5-метилбензо[Д]тиазол6-ола (8Р) и 2-изобутил-5-метил-7-фенилбензо[Д]тиазол-6-ола (8С). Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и использовали на следующей стадии без очистки.
Смесь превращали в смесь соединения 81 и соединения 8К с использованием стадий способа, применявшихся для превращения соединения 5Е в соединение 5Ь, описанных в примере 1. Смесь соединений 81 и 8К разделяли путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением чистых соединений.
Соединение 81: 1Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ: 7,72 (5, 1Н), 7,64-7,50 (т, 4Н), 5,22 (5, 1Н), 2,92 (Д, 1 = 3,6 Гц, 2Н), 2,58 (5, 3Н), 2,17-2,13 (т, 1Н), 1,01-0,99 (т, 6Н), 0,95 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С21Н18СШО3: 446,1 (М+Н+); эксперимент: 446,2 (М+Н+).
Соединение 8К: 1Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ: 7,70 (5, 1Н), 7,64-7,50 (т, 5Н), 5,29 (5, 1Н), 2,92 (Д, 1 =
3,6 Гц, 2Н), 2,57 (Д, 1 = 0,4 Гц, 3Н), 2,17-2,13 (т, 1Н), 1,01-0,99 (т, 6Н), 0,92 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С21Н18СШО3: 412,1 (М+Н+); эксперимент: 412,2 (М+Н+).
Получение 7-(4-хлорфенил)-5-метил-2-(2-метилпроп-1-енил)бензо[Д]тиазол-6-ола (8Е).
Стадия 1. Получение 7-бром-6-метокси-5-метилбензо[Д]тиазол-2-амина (8А).
- 57 024952
В раствор 6-метокси-5-метилбензо[П]тиазол-2-амина (5А) (1,0 г, 5,15 ммоль) в Н28О4 при 0°С добавляли ΝΒ8 (550 мг, 3,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду, нейтрализовали 50% раствором КОН до достижения рН примерно 3. Собирали осадок, промывали водой и сушили в глубоком вакууме. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С.Н.Вг\О8: 273,0 (М+Н+); эксперимент: 273,0 (М+Н+).
Стадия 2. Получение 7-(4-хлорфенил)-6-метокси-5-метилбензо[П]тиазол-2-амина (8В).
Взаимодействие в смеси 7-бром-6-метокси-5-метилбензо[П]тиазол-2-амина (8А) (1,72 г, 6,32 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,2 г, 7,67 ммоль), К2СО3 (2,63 г, 18,9 ммоль), РП(РРЬ3)4 (364 мг, 0,315 ммоль) в ДМЭ (8 мл) и Н2О (4 мл) проводили в микроволновом реакторе при 110°С в течение 1 ч. Затем добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (100 мг, 0,64 ммоль), РП(РРЬ3)4 (100 мг, 0,086 ммоль) и взаимодействие проводили в микроволновом реакторе при 110°С в течение 0,5 ч и при 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь промывали водой, экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0100% ЕЮАс в гексане. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С15Н13СШ2О8: 305,0 (М+Н+); эксперимент: 305,1 (М+Н+).
Стадия 3. Получение 2-бром-7-(4-хлорфенил)-6-метокси-5-метилбензо[П]тиазола (8С).
Соединение 8С синтезировали из 8В согласно способу, применявшемуся для получения соединения 6А в примере 2. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С15НпВгСШО8: 367,9 (М+Н+); эксперимент: 368,0 (М+Н+).
Стадия 4. Получение 7-(4-хлорфенил)-6-метокси-5-метил-2-(2-метилпроп-1-енил)бензо[П]тиазола (8Ό).
Взаимодействие в смеси 2-бром-7-(4-хлорфенил)-6-метокси-5-метилбензо[П]тиазола (8С) (0,153 г, 0,417 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилпроп-1-енил)-1,3,2-диоксаборолана (0,256 мл, 1,24 ммоль), К3РО4 (0,35 г, 1,66 ммоль), РПС12(ПррГ) (45 мг, 0,062 ммоль) в ДМЭ (1 мл) и Н2О (0,5 мл) проводили в микроволновом реакторе при 120°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь промывали водой, экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С19Н18СШО8: 344,1 (М+Н+); эксперимент: 344,1 (М+Н+).
Стадия 5. Получение 7-(4-хлорфенил)-5-метил-2-(2-метилпроп-1-енил)бензо[П]тиазол-6-ола (8Е).
Соединение 8Е синтезировали из соединения 8Ό согласно способу, применявшемуся для получения соединения 5С в примере 1. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С19Н16СШО8: 330,0 (М+Н+); эксперимент: 330,2 (М+Н+).
Соединение 9 синтезировали из 8С при помощи способа, применявшегося для превращения соединения 8С в соединение 81, описанного в примере 4, за исключением того, что трибутилвинилолово применяли в первой реакции перекрестного сочетания согласно способу, применявшемуся для получения соединения 5О в примере 1.
1Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ: 7,71 (5, 1Н), 7,65-7,51 (т, 4Н), 5,22 (5, 1Н), 3,11-3,07 (т, 2Н), 2,58 (5, 3Н), 1,40 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 3Н), 0,94 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С21Н18СШО3: 418,1 (М+Н+); эксперимент: 418,1 (М+Н+).
Пример 6: получение соединения (10)
Соединение 10 синтезировали из соединения 8С при помощи способа, применявшегося для превращения соединения 8С в соединение 81, описанного в примере 4, за исключением того, что циклопропилбороновую кислоту применяли в первой реакции перекрестного сочетания.
1Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ: 7,63 (5, 1Н), 7,61-7,49 (т, 4Н), 5,20 (5, 1Н), 2,55 (5, 3Н), 2,41-2,36 (т, 1Н), 1,26-1,22 (т, 2Н), 1,14-1,10 (т, 2Н), 0,94 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С21Н18СШО3: 430,1 (М+Н+); эксперимент: 430,1 (М+Н+).
- 58 024952
Пример 7: получение соединения 12
Соединение 12 синтезировали из соединения 11 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 81 из соединения 8Ό, описанному в примере 4.
1Н ЯМР: 400 МГц, (СУОН) δ: 7,62-7,49 (т, 4Н), 7,34 (в, 1Н), 5,15 (в, 1Н), 3,27 (в, 6Н), 2,53 (в, 3Н), 0,94 (в, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С21Н18С1ЫО3: 433,1 (М+Н+); эксперимент: 433,1 (М+Н+).
Получение 6-метокси-М,М,5-триметилбензо[й]тиазол-2-амина (11).
В раствор 2-бром-7-(4-хлорфенил)-6-метокси-5-метилбензо[й]тиазола (8С) (135 мг, 0,37 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли диметиламин в ТГФ (2М, 0,46 мл, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С17Н17СШ2О8: 333,1 (М+Н+); эксперимент: 333,1 (М+Н+).
Пример 8: получение соединения 14
Соединение 14 синтезировали из соединения 13 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 81 из соединения 8Ό, описанному в примере 4.
1Н ЯМР: 400 МГц, (СУОН) δ: 7,74 (в, 1Н), 7,62-7,50 (т, 4Н), 5,22 (в, 1Н), 2,58 (в, 3Н), 1,61-1,59 (т, 1Н), 1,03-1,01 (т, 2Н), 0,94 (в, 1Н), 0,91-0,88 (т, 2Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С21Н18С1ЫО3: 454,1 (М+Н+); эксперимент: 454,1 (М+Н+).
Соединение 14Ь получали в качестве побочного продукта при синтезе соединения 14.
1Н ЯМР: 400 МГц, (СУОУ δ: 7,99 (в, 1Н), 7,64-7,55 (т, 5Н), 5,26 (в, 1Н), 2,91 (ΐ, 1 = 3 Гц, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 2,62 (в, 3Н), 0,95 (в, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С25Н24СШО48: 470,1 (М+Н+); эксперимент: 470,1 (М+Н+).
Получение 2-(2-циклопропилэтинил)-6-метокси-5-метилбензо[й]тиазола (13).
В раствор 2-бром-7-(4-хлорфенил)-6-метокси-5-метилбензо[й]тиазола (8С) (188 мг, 0,512 ммоль) в
ТГФ (3 мл) добавляли этинилциклопропан (0,09 мл, 1,2 ммоль), Си1 (10 мг, 0,052 ммоль), Εΐ3Ν (0,36 мл, 2,58 ммоль) и РйС12(йррГ) (19 мг, 0,026 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2
- 59 024952
ч. Реакционную смесь промывали водой, экстрагировали Е!ОАс. Органические фазы объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% ЕЮАс в гексане. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С.’20Н16С.’1НО8: 354,0 (М+Н+); эксперимент: 354,1 (М+Н+).
Пример 9: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-2-циклопропил-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2йе]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (21) и (8)-2-трет-бутокси-2-((К)-2циклопропил-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (22)
Соединения 21 и 22 получали из соединений 19 и 20 при помощи способа, применявшегося для превращения соединения 51 в соединение 5Ь, описанного в примере 1.
Соединение 21: !Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ: 8,77 (й, 1 = 3 Гц, 1Н), 7,87-7,80 (т, 3Н), 7,40 (й, 1 =
4,2 Гц, 1Н), 5,21 (к, 1Н), 4,72-4,68 (т, 2Н), 3,64 (!, 1 = 6 Гц, 2Н), 2,73 (к, 3Н), 2,35-2,33 (т, 1Н), 1,23-1,20 (т, 2Н), 1,10-1,07 (т, 2Н), 0,90 (к, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С21Н18СШО3: 489,1 (М+Н+); эксперимент: 489,1 (М+Н+).
Соединение 22: !Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ: 8,66 (й, 1 = 2,6 Гц, 1Н), 8,13 (й, 1 = 4 Гц, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,66 (й, 1 = 2,8 Гц, 1Н), 7,39 (й, 1 = 4 Гц, 1Н), 2,52 (к, 1Н), 4,66 (!, 1 = 6 Гц, 2Н), 3,57 (!, 1 = 5,8 Гц, 2Н), 2,68 (к, 3Н), 2,37-2,31 (т, 1Н), 1,22-1,19 (т, 2Н), 1,08-1,06 (т, 2Н), 0,89 (к, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С21Н18С1ИО3: 489,1 (М+Н+); эксперимент: 489,1 (М+Н+).
Получение соединения 19 и соединения 20.
Стадия 1. Получение 7-бром-2-циклопропил-5-метилбензо[й]тиазол-6-ола (15).
Соединение 15 получали из соединения 6В при помощи способа, применявшегося для получения соединения 5Ό из соединения 5В, описанного в примере 1. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С1.11Н10ВгНО8: 284,0 (М+Н+); эксперимент: 284,2 (М+Н+).
Стадия 2. Получение 7-бром-2-циклопропил-5-метилбензо[й]тиазол-6-илтрифторметансульфоната (16).
В раствор 7-бром-2-циклопропил-5-метилбензо[й]тиазол-6-ола (15) (500 мг, 1,766 ммоль) в ДХМ (8 мл) и 2,6-лутидина (2 мл) при -78°С медленно добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (0,59 мл, 3,51 ммоль). Оставляли смесь медленно нагреваться до 0°С на 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором NаНСΟ3, экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% ЕЮАс в гексане. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С12Н9ВгР3НО382: 415,9 (М+Н+); эксперимент: 415,9 (М+Н+).
Стадия 3. Получение 7-бром-2-циклопропил-5-метил-6-винилбензо[й]тиазола (17).
В раствор 7-бром-2-циклопропил-5-метилбензо[й]тиазол-6-илтрифторметансульфоната (16) (410 мг,
- 60 024952
0,988 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли трибутилвинилолово (0,43 мл, 1,47 ммоль), ЫС1 (125 мг, 2,94 ммоль) и РаС12(РРЬ3)2 (70 мг, 0,096 ммоль). Взаимодействие в реакционной смеси проводили при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, промывали насыщенным раствором МаНСО3, экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% ЕЮАс в гексане. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С13Н12ВгМ8: 294,0 (М+Н'); эксперимент: 294,1 (М+Н+).
Стадия 4. Получение (8)-2-(7-бром-2-циклопропил-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (18).
Соединение 18 получали из соединения 17 при помощи способа, применявшегося для превращения соединения 5С в соединение 51, описанного в примере 1. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С22Н30ВгМ2О38: 468,1 (М+Н+); эксперимент: 468,2 (М+Н+).
Стадия 5. Получение изомеров (8)-2-трет-бутокси-2-(2-циклопропил-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2ае]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)этилпивалата (19 и 20).
В раствор (8)-2-(7-бром-2-циклопропил-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (18) (23 мг, 0,047 ммоль) в ДМА (2 мл) добавляли 2,3-дигидропирано[4,3,2-ае]хинолин-7-илбороновую кислоту (25 мг, 0,099 ммоль), 2н. раствор К2СО3 (0,11 мл, 0,22 ммоль) и Ра(РРЬ3)4 (6 мг, 0,005 ммоль). Взаимодействие в реакционной смеси проводили при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, промывали насыщенным раствором МаНСО3, экстрагировали ЕЮАс. Органические фазы объединяли, сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 050% ЕЮАс в гексане. Два изомера разделяли и использовали в последующих химических реакциях, описанных выше. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С33Н38М2О48: 559,2 (М+Н+); эксперимент: 559,1 (М+Н+).
Пример 10: получение (8)-2-((8)-2-(азетидин-1-ил)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-ае]хинолин-7-ил)-5метилбензо[й]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиуксусной кислоты (35) и (8)-2-((К)-2-(азетидин-1-ил)-7-(2,3дигидропирано[4,3,2-ае]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[а]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиуксусной кислоты (36)
В раствор соединения 34 (23 мг, 0,043 ммоль) в ТГФ (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли раствор №ЮН (2М, ~400 мкл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч. рН реакционной смеси доводили до ~5 при помощи ТФУ, а затем смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (смесь МеСМН2О,
- 61 024952 содержащая 0,1% ТФУ) с получением 6 мг соединения 35 и 10 мг соединения 36.
Соединение 35: 1Н ЯМР: 400 МГц, (СО;ОО) δ: 8,75 (,, 1 = 2,6 Гц, 1Η), 7,80 (,, 1 = 4,0 Гц, 1Η), 7,72 (,, 1 = 2,6 Гц, 1Η), 7,47 (5, 1Η), 7,34 (,, 1 = 4,0 Гц, 1Η), 5,13 (5, 1Η), 4,67-4,65 (т, 2Н), 4,17 (ί, 1 = 7,6 Гц, 4Н), 3,59-3,58 (т, 2Η), 2,66 (5, 3Н), 2,52-2,50 (т, 2Η), 0,88 (5, 9Η). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С28Η29N3О48:
504,2 (М+Н'); эксперимент: 504,0 (М+Н+).
Соединение 36: 1Η ЯМР: 400 МГц, (СО;ОО) δ: 8,67 (,, 1 = 2,2 Гц, 1Η), 8,01 (,, 1 = 4,0 Гц, 1Η), 7,49 (,, 1 = 2,6 Гц, 1Η), 7,40 (5, 1Η), 7,27 (,, 1 = 4,2 Гц, 1Η), 5,18 (5, 1Η), 4,60-4,57 (т, 2Н), 4,27 (ΐ, 1 = 7,8 Гц, 4Н), 3,48-3,45 (т, 2Η), 2,61 (5, 3Н), 2,58-2,54 (т, 2Η), 0,80 (5, 9Η). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С^ЩИзОдЗ:
504,2 (М+Н+); эксперимент: 504,1 (М+Н+).
Получение (28)-этил-2-(2-(азетидин-1-ил)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-,е]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[,]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиацетата (34).
Стадия 1. Получение 2-бром-5-метилциклогексан-1,3-диона (24).
В раствор 5-метил-1,3-циклогександиона (23) (45,4 г, 360 ммоль) в уксусной кислоте (540 мл) добавляли бром (19,4 мл, 378 ммоль) в течение 5 мин. После 30-минутного перемешивания (с использованием механической мешалки) реакционную смесь фильтровали. Твердое вещество оставляли в глубоком вакууме на ночь и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение 2-амино-5-метил-5,6-дигидробензо[,]тиазол-7(4Н)-она (25).
В раствор соединения 24 в уксусной кислоте (540 мл) добавляли ацетат натрия (44,3 г, 540 ммоль) и тиомочевину (28,8 г, 378 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с использованием механической мешалки при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь частично концентрировали в вакууме. Добавляли ЕЮАс (500 мл). Смесь подщелачивали с использованием 1М ^ОД разделяли слои. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x300 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 49,3 г соединения 25, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+: расчет для 183,1 (М+Н+); эксперимент: 183,1 (М+Н+).
Стадия 3. Получение 2-бром-5-метил-5,6-дигидробензо[,]тиазол-7(4Н)-она (26).
В раствор соединения 25 (53,9 г, 296 ммоль) в ΜеСN (600 мл) при 0°С при механическом перемешивании добавляли бромид меди(11) (79,2 г, 355 ммоль), затем трет-бутилнитрит (46,8 мл, 355 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 2 ч, а затем частично концентрировали. Добавляли ЕЮАс (400 мл) и 0,5М раствор ΗΟ. Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт наносили на ~150 г оксида кремния, затем через колонку с оксидом кремния пропускали 40% ЕЮАс/гексан с получением 58,3 г соединения 26.
1Н ЯМР: 400 МГц, (СОС13) δ: 3,16 (,,, 1Η, 1 = 18,4 Гц), 2,66 (т, 2Η), 2,47 (т, 1Η), 2,34 (,,, 1Η, 1 = 16, 12 Гц), 1,19 (,, 3Н, 1 = 7 Гц). ЖХМС-ИЭР+: расчет для ΟΗ,Βι!^: 245,9 (М+Н+); эксперимент: 246,1 (М+Н+).
Стадия 4. Получение 2-бром-5-метилбензо[,]тиазол-7-ола (27).
В раствор соединения 26 (7,38 г, 30,0 ммоль) в СС14 (90 мл) добавляли ΝΒ8 (5,61 г, 31,5 ммоль) и дибензоилпероксид (727 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в герметичном реакционном сосуде в течение примерно 4 ч. Затем добавляли ΌΒΉ (6,73 мл, 45,0 ммоль) в СДС12 (15 мл). Смесь нагревали при температуре обратной конденсации в течение 30 мин, затем добавляли 1М раствор ΗΟ. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ΕΗ2Ο2. Объединенные органические слои промывали солевым раствором. Органический слой затем сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт наносили на ~30 г оксида кремния, затем через колонку с оксидом кремния пропускали 40% ЕЮАс/гексан с получением 5,2 г соединения 27.
1Н ЯМР: 400 МГц, (ϋϋ^Η) δ: 7,25 (5, 1Η), 6,69 (5, 1Η), 2,40 (5, 3Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для ΟΗ,Βι!^: 243,9 (М+Н+); эксперимент: 244,1 (М+Н+).
Стадия 5. Получение этил-2-(2-бром-7-гидрокси-5-метилбензо[,]тиазол-6-ил)-2-гидроксиацетата (28).
В раствор соединения 27 (3,90 г, 16,0 ммоль) в СДС12 (80 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (2,45 мл, 16,8 ммоль), затем раствор тетрахлорида титана в СДС12 (1,0М, 16,8 мл, 16,8 ммоль). Через 15 мин добавляли этилглиоксалат (50% в толуоле, 3,49 мл, 17,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, нагревая до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл) и насыщенный раствор смешанного тартрата калия-натрия (50 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 2 ч. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СДС^. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии с получением 2,48 г соединения 28, также выделяли ~500 мг соединения 27.
1Η ЯМР: 400 МГц, (εΟ^Η) δ: 7,33 (5, 1Η), 5,69 (5, 1Η), 4,17 (т, 2Η), 2,50 (5, 3Н), 1,18 (ΐ, 3Н, 1 = 7
Гц). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С1 ΙΑ’ιΝΌΚ: 346,0 (М+Н+); эксперимент: 346,1 (М+Н+).
Стадия 6. Получение этил-2-(2-бром-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)бензо[,]тиазол-6-ил)2-гидроксиацетата (29).
В раствор соединения 28 (2,42 г, 7,00 ммоль) в СДС12 (30 мл) при -78°С добавляли триэтиламин
- 62 024952 (1,02 мл, 7,70 ммоль), затем ангидрид трифторметансульфокислоты (1,24 мл, 7,35 ммоль). Через 15 мин добавляли насыщенный ΝΗ4Ο1. Слои разделяли. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии с получением 2,17 г соединения 29.
1Н ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 7,84 (5, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 4,27 (т, 2Н), 2,50 (5, 3Н), 1,23 (ΐ, 3Н, 1 = 7 Гц). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С13Н12ВгР,ЦО682: 477,9 (М+Н+); эксперимент: 478,2 (М+Н+).
Стадия 7. Получение этил-2-(2-бром-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)бензо[й]тиазол-6-ил)2-оксоацетата (30).
В раствор соединения 29 (9,85 г, 20,6 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляли периодинан ДессаМартина (9,61 г, 22,6 ммоль). Через 30 мин добавляли воду (75 мл) и насыщенный раствор №282О4 (75 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии с получением 8,32 г соединения 30.
1Н ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 7,91 (5, 1Н), 4,40 (ф 2Н, 1 = 7 Гц), 2,49 (5, 3Н), 1,39 (ΐ, 3Н, 1 = 7 Гц). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С13Н10ВгР;ЦО682: 475,9 (М+Н+); эксперимент: 476,1 (М+Н+).
Стадия 8. Получение (8)-этил-2-(2-бром-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)бензо[й]тиазол-6ил)-2-гидроксиацетата (31).
В раствор соединения 30 (8,30 г, 17,4 ммоль) в толуоле (70 мл) добавляли (К)-2-метил-СВ8оксазаборолидин (725 мг, 2,61 ммоль). Реакционную смесь затем охлаждали до -35°С и через капельную воронку добавляли раствор катехолборана (свежеперегнанного) (1М в толуоле, 20,9 мл, 20,9 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, за это время смесь нагревалась до -20°С. Добавляли 2М раствор №-ьСО3 (50 мл). Слои разделяли и органический слой дополнительно промывали раствором №-ьСО3, (3x25 мл). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 31, которое в соответствии с данными анализа содержало соединение 29. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 9. Получение (8)-этил-2-(2-бром-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)бензо[й]тиазол-6ил)-2-трет-бутоксиацетата (32).
В раствор соединения 31 (~17 ммоль) в трет-бутилацетате (70 мл) добавляли перхлорную кислоту (1,23 мл, 20,4 ммоль). Через 3 ч добавляли воду (50 мл). Слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором NаНСО3. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан) с получением 7,22 г соединения 32 и 1,58 г соединения 31.
1Н ЯМР: 400 МГц, (СЭ3ОН) δ: 7,82 (5, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 4,08-4,25 (т, 2Н), 2,55 (5, 3Н), 1,20 (5, 9Н), 1,16 (ΐ, 3Н, 1 = 7 Гц). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С17Н20ВгР^О682: 534,0 (М+Н+); эксперимент: 534,1 (М+Н+).
Стадия 10. Получение (8)-этил-2-(2-(азетидин-1-ил)-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)бензо[й]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиацетата (33).
В раствор соединения 32 (50 мг, 0,094 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли азетидин (20 мкл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор N^01 (3 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан) с получением 38 мг соединения 33. ЖХМС-ИЭР+ расчет для С20Н25Р3^О682: 511,1 (М+Н+); эксперимент: 511,0 (М+Н+).
Стадия 11. Получение (28)-этил-2-(2-(азетидин-1-ил)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-ил)5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиацетата (34).
В раствор соединения 33 (38 мг, 0,075 ммоль) в свежеперегнанном ДМЭ (1 мл) добавляли гидрохлорид 2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-илбороновой кислоты (24 мг, 0,097 ммоль), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,Г-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(П) и метилтрет-бутилового эфира [8РИо5 Ра11айасус1е] (5 мг, 0,0075 ммоль) и фторид цезия (46 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 45 мин. Добавляли насыщенный раствор NаНСО3 (3 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан) с получением 21 мг соединения 34. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С30Н33ХО38: 532,2 (М+Н+); эксперимент: 532,0 (М+Н+).
Пример 11: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-2-карбамоил-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2йе]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (40)
- 63 024952
Соединение 40 получали из соединения 39. В раствор соединения 39А (200 мг) в СН2С12 (5 мл) добавляли триэтиламин (2 мл) и ангидрид трифторуксусной кислоты (100 мкл). Через 3 ч добавляли насыщенный раствор МН4С1. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Добавляли раствор ТГФ и МеОН (1:1, 5 мл), затем раствор №ЮН (2М, 200 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 6 ч. Смесь подкисляли с использованием 1М НС1. Неочищенную смесь очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 10,8 мг соединения 40.
Соединение 40. 1Н ЯМР: 400 МГц, (СЭ30Э) δ: 8,79 (й, 1=5,2 Гц, 1Н); 8,21 (5, 1Н); 7,92 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,87(й, 1=6,0 Гц, 1Н); 7,46(й, 1=8,0 Гц, 1Н); 5,27 (5, 1Н); 4,74-4,72 (т, 2Н); 3,68 (1, 1=6,0 Гц, 2Н); 2,80 (5, 3Н); 0,93 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С26Н25Н058: 492,1 (М+Н+); эксперимент: 492,1 (М+Н+).
Соединение 41 представляло собой побочный продукт при получении соединения 40. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С26Н24Н068: 493,1 (М+Н+); эксперимент: 493,1 (М+Н+).
Получение (8)-этил-2-трет-бутокси-2-((8)-2-карбамоил-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7ил)-5 -метилбензо [й]тиазол-6 -ил)ацетата (39).
Стадия 1. Получение (8)-этил-6-(1-трет-бутокси-2-этокси-2-оксоэтил)-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)бензо[й]тиазол-2-карбоксилата (37).
В раствор (8)-этил-2-(2-бром-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)бензо[й]тиазол-6-ил)-2-третбутоксиацетата (32) (1,07 г, 2,00 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли трибутил-(1-этоксивинил)станнан (867 мг, 2,40 ммоль), йодид меди (38 мг, 0,20 ммоль) и Рй(РР13)4 (116 мг, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2,5 ч. Добавляли насыщенный раствор ΝΉ4Ο и ЕЮАс. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Добавляли метанол и СН2С12 (1:1, 20 мл). Смесь охлаждали до -78°С и через раствор в течение 15 мин продували озон (О3) до появления сине-зеленого цвета реакционной смеси. Добавляли диметилсульфид (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Смесь концентрировали в вакууме и очищали путем колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан) с получением 811 мг соединения 37.
Ή ЯМР: 400 МГц, (СЭС13): δ 8,06 (5, 1Н), 5,65 (5, 1Н), 4,56 (д, 1 = 7 Гц, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 2,59 (5, 3Н), 1,49 (ί, 1 = 7 Гц, 3Н), 1,21 (5, 9Н), 1,16 (ί, 1 = 7 Гц, 3Н).
Стадия 2. Получение (8)-этил-6-((8)-1-трет-бутокси-2-этокси-2-оксоэтил)-7-(2,3-дигидропирано [4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[й]тиазол-2-карбоксилата (38).
В раствор соединения 37 (807 мг, 1,53 ммоль) и С5Р (1,02 г, 6,73 ммоль) в перегнанном диметоксиэтане (15 мл) добавляли 2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-илбороновую кислоту (соль НС1, 770 мг,
3,06 ммоль) и аддукт хлор-(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(П) и метил-трет-бутилового эфира, [8Р1о5 Ра11айасус1е] (206 мг, 0,31 ммоль). Реакцион- 64 024952 ную смесь нагревали при 110°С в герметичной пробирке в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли насыщенный раствор NаΗСОз. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии (с градиентом от ЕЮАс, содержащего 5% МеОН, до гексана) с получением 224 мг соединения 38 и 348 мг нежелательного атропизомера.
1Н ЯМР: 400 МГц, (СПС13): δ 8,54 (ά, 1 = 4 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,55 (ά, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,29 (ά, 1 = 4 Гц, 1Н), 7,10 (ά, 1 = 8 Гц, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,41 (ц, 1 = 7 Гц, 2Н), 4,01 (т, 1Н), 3,88 (т, 1Н), 3,37 (т, 2Н), 2,77 (5, 3Н), 1,36 (1, 1 = 7 Гц, 3Н), 1,00 (1, 1 = 7 Гц, 3Н), 0,90 (5, 9Н).
Стадия 3. Получение (8)-3-этил-2-трет-бутокси-2-((8)-2-карбамоил-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2άе] хинолин-7 -ил) -5 -метилбензо [ά]тиазол-6-ил)ацетата (39).
В раствор соединения 38 (224 мг) в МеОН (5 мл) добавляли ИН4ОН (500 мкл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, а затем концентрировали в вакууме с получением 220 мг соединения 39. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С28Н29№,О58: 520,2 (М+Н+); эксперимент: 520,1, 493,07 (М+Н+).
Пример 12: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-άе]хинолин-7-ил)-2(диметиламино)-5-метилбензо[ά]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (42) и (8)-2-трет-бутокси-2-((К)-7-(2,3дигидропирано[4,3,2-άе]хинолин7-ил)-2-(диметиламино)-5-метилбензо[ά]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (43).
Соединения 42 и 43 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что диметиламин применяли вместо азетидина) в примере 10.
Соединение 42: 1Н ЯМР: 400 МГц, (С1АОП) δ: 8,76 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н); 7,82 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,73 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н); 7,50 (5, 1Н); 7,35 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н); 5,14 (5, 1Н); 4,67 (т, 2Н); 3,61 (1, 1=5,8 Гц, 2Н); 3,13 (5, 6Н); 2,66 (5, 3Н); 0,89 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С^Нзс^ОдЗ: 492,20 (М+Н+); эксперимент: 492,00, 493,07 (М+Н+).
Соединение 43: 1Н ЯМР: 400 МГц, (С1АОП) δ 8,67 (ά, 1 = 4,9 Гц, 1Н), 8,04 (ά, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,51 (ά, = 4,9 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 7,30 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,19 (5, 1Н), 4,67 - 4,55 (т, 2Н), 3,21 (5, 6Н), 2,62 (5, 3Н),
0,81 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С27Н29№,О48: 492,20 (М+Н+); эксперимент: 491,98,
492,96 (М+Н+).
- 65 024952
Соединение 42А: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для ί.’ι9Η25Ρ3,Ν2Θ6δ2: 499,1 (М+Н'); эксперимент: 499,0 (М+Н+).
Соединение 42В: 'Н ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 8,75 (ά, 1 = 1,8 Гц, 1Н); 7,54 (ά, 1 = 4,0 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,11 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,06 (ά, 1 = 3,8 Гц, 1Н), 4,94 (5, 1Н), 4,54 (ΐ, 1 = 5,6 Гц, 2Н), 4,00-4,03 (т, 2Н), 3,31-3,30 (т, 2Н), 3,08 (5, 6Н), 2,64 (5, 3Н), 1,25-1,27 (т, 3Н), 0,88 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С29Н33^О48: 520,2 (М+Н+); эксперимент: 520,0 (М+Н+).
Соединение 44: '11 ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ 8,77 (ά, 1= 5,4 Гц, 1Н), 7,82 (ά, 1= 8,1 Гц, 1Н), 7,72 (ά,1=5,3 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,35 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,14 (5, 1Н), 4,67 (ΐ, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 3,59 (ΐ, 1= 5,9 Гц, 2Н), 3,52 (άά, 1= 14,3, 7,1 Гц, 2Н), 3,12 (5, 3Н), 2,66 (5, 3Н), 1,20 (ΐ, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 0,90 (5, 9Н). ЖХМСИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С28Н31№,О48: 506,21 (М+Н+); эксперимент: 506,05, 507,00 (М+Н+).
Пример 14: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-2-(диэтиламино)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2άе]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[ά]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (45).
Соединение 45 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что диэтиламин применяли вместо азетидина) в примере 10.
Соединение 45: 'II ЯМР (400 МГц, С1ГО1)) δ 8,90 (5, 1Н), 7,90 (ά, 1= 7,9 Гц, 2Н), 7,61 (5, 1Н), 7,44 (ά, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 5,17 (5, 1Н), 4,71 (т, 2Н), 3,66 (5, 6Н), 2,73 (5, 3Н), 1,95 (5, 4Н), 1,29 (ά, 1= 5,9 Гц, 6Н), 0,90 (5, 8Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С29Н34№,О48: 520,23 (М+Н+); эксперимент: 520,05, 521,13 (М+Н+).
Пример 15: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2^е]хинолин-7-ил)-2(изопропил(метил)амино)-5-метилбензоВДтиазол-6-ил)уксусной кислоты (46) и (8)-2-трет-бутокси-2((К)-7-(2,3-дигидропирано [4,3,2Це]хинолин-7 -ил)-2-(изопропил(метил)амино)-5-метилбензо Щ|тиазол-6ил)уксусной кислоты (47).
Соединения 46 и 47 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что ^метил-^изопропиламин применяли вместо азетидина) в примере 10.
- 66 024952
Соединение 46: 1Н ЯМР: 400 МГц, (СШОП) δ 8,76 (б, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 7,82 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,73 (б, I = 5,2 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,35 (б, 6=8,1 Гц, 1Н), 5,14 (5, 1Н), 4,67 (!, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 4,23 - 4,06 (т, 1Н), 3,59 (!, 1 = 5,8 Гц, 2Н), 3,00 (5, 3Н), 2,67 (5, 3Н), 1,23 (!, 1 = 6,5 Гц, 6Н), 0,89 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С Н;4\;О®: 520,23 (М+Н+); эксперимент: 519,95, 521,00 (М+Н+).
Соединение 47: 1Н ЯМР: 400 МГц, (СЩОП) δ 8,67 (б, 1 = 4,9 Гц, 1Н), 8,02 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1 = 4,6 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,28 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,19 (5, 1Н), 4,67 - 4,52 (т, 2Н), 4,11 - 4,00 (т, 1Н), 3,50 - 3,43 (т, 1Н), 3,08 (5, 5Н), 2,62 (5, 4Н), 1,26 (б, 1= 6,1 Гц, 6Н), 0,80 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С27Н34^О48: 520,23 (М+Н+); эксперимент: 520,05, 521,08 (М+Н+).
Пример 16а: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((§)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-ил)-2(изобутил(метил)амино)-5-метилбензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (48) и (§)-2-трет-бутокси-2-((К)7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-ил)-2-(изобутил(метил)амино)-5-метилбензо[б]тиазол-6ил)уксусной кислоты (49).
Соединения 48 и 49 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что ОТметил-^изобутиламин применяли вместо азетидина) в примере 10
Соединение 48: 1Н ЯМР: 400 МГц, (СЩОП) δ 8,77 (б, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 7,83 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,75 (б, 1= 5,1 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,36 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,13 (5, 1Н), 4,68 (бб, 1 = 9,9, 6,0 Гц, 2Н), 3,60 (!, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 3,13 (5, 4Н), 2,66 (5, 3Н), 2,08 (т, 1Н), 0,89-0,87 (т, 15Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С30Н36^О48: 534,24 (М+Н+); эксперимент: 533,9 (М+Н+).
Соединение 49: 1Н ЯМР: 400 МГц, (СЩОП) δ 8,69 (б, 1 = 5,0 Гц, 1Н), 8,06 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,54 (б, 1 = 4,9 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 7,32 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,19 (5, 1Н), 4,62 (т, Гц, 2Н), 3,50 (!, 1 = 5,8 Гц, 2Н), 3,22 (5, 3Н), 2,63 (5, 3Н), 2,21 - 2,04 (т, 1Н), 0,91 (б, 1 = 6,6 Гц, 6Н), 0,83 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С30Н36№,О48: 534,24 (М+Н+); эксперимент: 534,04, 535,05 (М+Н+).
Пример 16б: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((§)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-ил)-5метил-2-(пирролидин-1-ил)бензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (50) и (§)-2-трет-бутокси-2-((К)-7-(2,3дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-ил)-5-метил-2-(пирролидин-1-ил)бензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (51).
Соединения 50 и 51 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что пирролидин применяли вместо азетидина) в примере 10
- 67 024952
Соединение 50: 1Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ 8,76 (Д, 1 = 5,3 Гц, 1Н), 7,80 (Д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,69 (Д, 1= 5,1 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,33 (Д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,15 (5, 1Н), 9,03 - 0,64 (т, 79Н), 4,70 - 4,60 (т, 2Н), 3,56 (ДД, 1 = 13,8, 7,7 Гц, 6Н), 2,68 (5, 3Н), 2,10 (ί, 1 = 6,7 Гц, 4Н), 0,89 (5, 10Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С29Н32№,О48: 518,21 (М+Н+); эксперимент: 517,99, 518,97(М+Н+).
Соединение 51: 1Н ЯМР: 400 МГц, ι(Ίλ()Ι)ι δ 8,67 (Д, 1 = 4,7 Гц, 1Н), 8,01 (Д, 1= 8,1 Гц, 1Н), 7,46 (Д, 1= 4,8 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,27 (Д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,20 (5, 1Н), 4,68 - 4,50 (т, 2Н), 3,57 (5, 3Н), 3,45 (ί, 1= 5,8 Гц, 2Н), 2,63 (5, 4Н), 2,14 (ί, 1= 6,3 Гц, 4Н), 0,79 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С29Н32^О48: 518,21 (М+Н+); эксперимент: 518,07, 519,07 (М+Н+).
Пример 17: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-Де]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[Д]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (52) и (8)-2-трет-бутокси2-((К)-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-Де]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[Д]тиазол6-ил)уксусной кислоты (53).
Соединения 52 и 53 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что 2,2-дифторазетидин применяли вместо азетидина) в примере 10
Соединение 52: 1Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ 8,80 (Д, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 7,87 (Д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,83 (Д, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,41 (Д, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,17 (5, 1Н), 4,76 - 4,64 (т, 2Н), 4,56 - 4,43 (т, 4Н), 3,65 (ί, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 2,69 (5, 3Н), 0,91 (5, 9Н). 19Р ЯМР (377 МГц, С1);О1)) δ -77,88 (5). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С28Н28Р2№,О48: 540,18 (М+Н+); эксперимент: 539,96, 540,96 (М+Н+).
Соединение 53: 'Н ЯМР: 400 МГц, ι(Ίλ()Ι)ι δ 8,71 (Д, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 8,14 (Д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,69 (Д, 1= 5,4 Гц, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,40 (Д, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,21 (5, 1Н), 4,72 - 4,60 (т, 2Н), 4,56 - 4,42 (т, 4Н), 3,58 (ί, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 2,65 (5, 3Н), 0,91 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С28Н28Р2№,О48: 540,18 (М+Н+); эксперимент: 539,98, 541,02 (М+Н+).
Пример 18: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-Де]хинолин-7-ил)-2-(3метоксиазетидин-1-ил)-5-метилбензо[Д]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (54) и (8)-2-трет-бутокси-2-((К)-7(2,3-дигидропирано[4,3,2-Де]хинолин-7-ил)-2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-5-метилбензо[Д]тиазол-6ил)уксусной кислоты (55).
Соединения 54 и 55 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что 2-метоксиазетидин применяли вместо азетидина) в примере 10
- 68 024952
Соединение 54: 1Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ: 8,78 (ά, I = 5,5 Гц, 1Н), 7,84 (б, I = 8,5 Гц, 1Н), 7,77 (б, I = 6,1 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 7,37 (б, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 5,16 (5, 1Н), 4,73 -4,64 (т, 2Н), 4,41 (ббб, 1 = 9,9, 6,2, 3,4 Гц, 1Н), 4,31 (1б, 1 = 7,7, 1,0 Гц, 2Н), 4,02 - 3,90 (т, 2Н), 3,62 (ΐ, I = 5,7 Гц, 2Н), 2,68 (5, 4Н), 0,91 (5, 11Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С29Н32№,О58: 534,21 (М+Н+); эксперимент: 533,95, 534,97 (М+Н+).
Соединение 55: 1Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ 8,67 (б, 1 = 5,1 Гц, 1Н), 8,04 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1 = 4,7 Гц, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,30 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,19 (5, 1Н), 4,66 - 4,56 (т, 2Н), 4,42 (т, 1Н), 4,38 - 4,32 (т, 2Н), 4,08 - 4,01 (т, 2Н), 3,49 (ΐ, I = 6,0 Гц, 3Н), 2,61 (5, 3Н), 0,82 (5, 10Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С29Н32Н3О58: 534,21 (М+Н+); эксперимент: 534,03, 535,08 (М+Н+).
Пример 19: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-ил)-2-(3фторазетидин-1-ил)-5-метилбензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (56).
Соединение 56 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что 2-фторазетидин применяли вместо азетидина) в примере 10
Соединение 56: !Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ 8,79 (б, 1 = 5,5 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,79 (б, 1= 5,1 Гц, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,39 (б, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 5,58 - 5,38 (т, 1Н), 5,16 (5, 1Н), 4,70 (1б, 1 = 5,9, 3,1 Гц, 2Н), 4,49 - 4,35 (т, 2Н), 4,28 - 4,12 (т, 2Н), 3,63 (ΐ, I = 6,0 Гц, 2Н), 2,68 (5, 3Н), 0,91 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С28Н29Р№,О48: 522,19 (М+Н+); эксперимент: 521,97, 523,02 (М+Н+).
Пример 20а: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-ил)-5метил-2-(3-метилазетидин-1-ил)бензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (57).
Соединение 57 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что 2-метилазетидин применяли вместо азетидина) в примере 10.
Соединение 57: !Н ЯМР: 400 МГц, (СП3ОП) δ: 8,92 (5, 1Н), 7,90 (б, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,44 (б, 1= 7,3 Гц, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 4,73 (5, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 3,99 (5, 2Н), 3,68 (5, 2Н), 3,12 (т, 1Н), 2,73 (5, 3Н), 1,35 (б, 1 = 5,6 Гц, 3Н), 0,91 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С29Н32Ы3О48: 518,21 (М+Н+); эксперимент: 518,09, 519,12 (М+Н+).
Пример 20Ъ: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-ил)-5метил-2-(3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)бензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (58).
Соединение 58 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что 2-метилсульфонилазетидин применяли вместо азетидина) в примере 10.
- 69 024952
Соединение 58: 1Н ЯМР: 400 МГц, (СУОН) δ: 1Н ЯМР (400 МГц, СУОУ δ 8,85 (й, 1 = 5,3 Гц, 1Н), 7,89 (ΐ, 1= 6,7 Гц, 2Н), 7,61 (в, 1Н), 7,44 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,18 (в, 1Н), 4,72 (йй, 1 = 9,0, 6,2 Гц, 2Н), 4,59 4,35 (т, 5Н), 3,01 (в, 3Н), 2,72 (в, 3Н), 0,92 (в, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С29Н32М3О68: 582,17 (М+Н+); эксперимент: 581,95, 583,02 (М+Н+).
Пример 21: получение (8)-2-((8)-2-(((1,3-диоксолан-2-ил)метил)(метил)амино)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиуксусной кислоты (59) и (8)2-((К)-2-(((1,3-диоксолан-2-ил)метил)(метил)амино)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-5метилбензо[й]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиуксусной кислоты (60).
Соединения 59 и 60 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что 1-(1,3-диоксолан-2-ил)-М-метилметанамин применяли вместо азетидина) в примере 10.
Соединение 59: 1Н ЯМР: 400 МГц, (СУОУ δ: 8,81 (й, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,85 (й, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,81 (й, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,54 (в, 1Н), 7,40 (й, 1 = 8 Гц, 1Н), 5,15 (в, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,69 (т, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,30 (в, 3Н), 2,68 (в, 3Н), 0,89 (в, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С30Н33М,О68: 564,2 (М+Н+); эксперимент: 564,1 (М+Н+).
Соединение 60: 1Н ЯМР: 400 МГц, (СУОУ δ: 8,70 (й, 1 = 6 Гц, 1Н), 8,09 (й, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,60 (й, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,48 (в, 1Н), 7,35 (й, 1 = 8 Гц, 1Н), 5,19 (в, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,65 (т, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 3,83 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,23 (в, 3Н), 2,63 (в, 3Н), 0,85 (в, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С30Н33М,О68: 564,2 (М+Н+); эксперимент: 564,1 (М+Н+).
Пример 22: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-2-((2(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (61) и (8)-2-третбутокси-2-((К)-7-(2,3-дигидропирано [4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5 метилбензо[й]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (62).
Соединения 61 и 62 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что М1,М1,М2-триметилэтан-1,2-диамин применяли вместо азетидина) в примере 10.
Соединение 61: 1Н ЯМР: 400 МГц, (СУОУ δ: 8,78 (й, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,57 (в, 1Н), 7,38 (й, 1 = 8 Гц, 1Н), 5,15 (в, 1Н), 4,67 (т, 2Н), 4,11 (т, 1Н), 3,94 (в, 1Н), 3,63 (ΐ, 1 = 6 Гц, 2Н), 3,47 (т, 2Н),
3,02 (в, 6Н), 2,66 (в, 3Н), 0,89 (в, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С30Н36М4О48: 549,3 (М+Н+);
эксперимент: 549,0 (М+Н+).
- 70 024952
Соединение 62: ΊI ЯМР: 400 МГц, (ΟΌ3ΟΠ) δ: 8,71 (ά, 1 = 6 Гц, 1Н), 8,13 (ά, 1 = 8 Гц), 7,70 (ά, 1 = 6 Гц, 2Н), 7,54 (5, 1Н), 7,41 (ά, 1 = 8 Гц, 1Н), 5,18 (5, 1Н), 4,66 (т, 2Н), 4,06 (т, 1Н), 3,98 (5, 1Н), 3,59 (ΐ, 1 = 6 Гц, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,02 (5, 3Н), 3,00 (5, 3Н), 2,63 (5, 3Н), 0,89 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С30Н36Ы4О48: 549,3 (М+Н+); эксперимент: 549,0 (М+Н+).
Пример 23: получение (2§)-2-(2-(бензил(метил)амино)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2Де]хинолин-7ил)-5-метилбензоВДтиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиуксусной кислоты (63).
Соединение 63 получали в виде смеси атропизомеров из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что Ν-метил-Н-бензиламин применяли вместо азетидина) в примере 10.
Соединение 63: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С33Н33^О48: 568,2 (М+Н+); эксперимент: 568,1 (М+Н+).
Пример 24: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((К)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2Де]хинолин-7-ил)-2-((2(диметиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)-5-метилбензоВДтиазол-6-ил)уксусной кислоты (64).
Соединение 64 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 35 (за исключением того, что А^диметил-2-(метиламино)ацетамид применяли вместо азетидина) в примере 10.
Соединение 64: 'Н ЯМР: 400 МГц, (СП3ОП) δ: 8,72 (ά, 1 = 6 Гц, 1Н), 8,14 (ά, 1 = 8 Гц), 7,70 (ά, 1 = 6 Гц, 2Н), 7,48 (5, 1Н), 7,41 (ά, 1 = 8 Гц, 1Н), 5,19 (5, 1Н), 4,66 (т, 2Н), 3,58 (ΐ, 1 = 6 Гц, 2Н), 3,42 (5, 2Н), 3,10 (5, 3Н), 3,00 (5, 3Н), 2,94 (5, 3Н), 2,63 (5, 3Н), 0,91 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С30Н34^О58: 563,2 (М+Н+); эксперимент: 563,1 (М+Н+).
Пример 25: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((§)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2Де]хинолин-7-ил)-2метокси-5-метилбензоВДтиазол-6-ил)уксусной кислоты (66)
Соединение 66: 'II ЯМР: 400 МГц, (СП3ОП) δ: 8,63 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н); 7,68 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,54 (5, 1Н); 7,38 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н); 7,14 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н); 5,08 (5, 1Н); 4,58-4,53 (т, 2Н); 4,11 (5, 3Н); 3,39 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н); 2,61 (5, 3Н); 0,87 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С26Н27^О58: 479,16 (М+Н+); эксперимент: 479,00, 480,02 (М+Н+).
- 71 024952
Стадия 1. Получение 2-бром-6-метил-4-нитрофенилтрифторметансульфоната (65В).
В раствор 2-бром-6-метил-4-нитрофенола (65А) (58,0 г, 250 ммоль) в СН2С12 (500 мл) при -70°С добавляли триэтиламин (45,3 мл, 325 ммоль), затем ангидрид трифторметансульфокислоты (46,3 мл, 275 ммоль). Через 20 мин добавляли раствор НС1 (0,5М, 500 мл). Слои разделяли. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную маслянистую жидкость наносили в колонку с 8Ю2 и целитом и промывали 10% Е!ОАс в гексане с получением 90 г соединения 65В.
!Н ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 8,40 (й, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 8,15 (й, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 2,58 (к, 3Н).
Стадия 2. Получение 1-бром-3-метил-5-нитро-2-винилбензола (65С).
Проводили взаимодействие в реакционной смеси 2-бром-6-метил-4-нитрофенилтрифторметансульфоната (65В) (10,1 г, 27,7 ммоль), трибутилвинилолова (8,18 мл, 27,7 ммоль), ЫС1 (1,4 г, 33,2 ммоль), РйС12йрр£ (607 мг, 0,83 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 70°С в течение 3 ч. Затем добавляли 2н. №ЮН и перемешивали при 70°С в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали, промывали нас. NаНСΟ3, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане, с получением 65С (1,9 г, 30%).
!Н ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 8,30 (й, 1 = 0,8 Гц, 1Н), 8,03 (й, 1 = 1 Гц, 1Н), 6,71-6,64 (йй, 1 = 18, 12 Гц, 1Н), 5,77-5,74 (й, 1 = 12 Гц, 1Н), 5,51-5,46 (й, 1 = 18 Гц, 1Н), 2,48 (к, 3Н).
Стадия 3. Получение (8)-1-(2-бром-6-метил-4-нитрофенил)этан-1,2-диола (65Ό).
Реакционную смесь, содержащую 1-бром-3-метил-5-нитро-2-винилбензол (65С) (12,3 г, 50,83 ммоль), АО-т1х α (71 г), Ме8О2Ж2 (4,8 г, 50,8 ммоль) в смеси трет-бутиловый спирт/Н2О (1:1) (200 мл), перемешивали при 0°С в течение 3 дней. Для гашения реакции добавляли №-128О3, (~6 г), перемешивали при КТ в течение 40 мин. Реакционную смесь промывали водой, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане, с получением 6,96 г 65Ό, также выделяли 2,3 г 65С.
!Н ЯМР: 400 МГц, (СОС13) δ: 8,25 (й, 1 = 2 Гц, 1Н), 7,98 (й, 1 = 2 Гц, 1Н), 5,55 (т, 1Н), 3,93 (йй, 1 = 11, 9 Гц, 1Н), 3,77 (йй, 1 = 11, 4 Гц), 2,66 (к, 3Н).
Стадия 4. Получение (8)-2-(2-бром-6-метил-4-нитрофенил)-2-гидроксиэтилпивалата (65Е).
В суспензию (8)-1-(2-бром-6-метил-4-нитрофенил)этан-1,2-диола (65Ό) (6,96 г, 25,22 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли пиридин (5 мл) при 0°С. В раствор медленно при 0°С добавляли пивалоилхлорид (Р1уС1). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем нагревали до КТ и перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь промывали нас. NаНСΟ3, экстрагировали ДХМ, сушили над Мд8О4, фильтровали, очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-40% ЕЮАс в гексане, с получением 9,13 г 65Е. Продукт использовали далее без проведения полной характеризации.
Стадия 5. Получение (8)-2-(2-бром-6-метил-4-нитрофенил)-2-трет-бутоксиэтил-пивалата (65Р).
В раствор (8)-2-(2-бром-6-метил-4-нитрофенил)-2-гидроксиэтилпивалата (65Е) в трет-бутилацетате
- 72 024952 при 0°С медленно добавляли НС1О4 (перхлорную кислоту) (5,45 мл), перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали нас. ЫаНСО3, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане, с получением 65Р (9 г, 85%).
'Н ЯМР: 400 МГц, (ΟϋΟ13) δ: 8,23 (6, 1 = 1 Гц, 1Н), 7,96 (6, 1 =1,2 Гц, 1Н), 5,58-5,54 (т, 1Н), 4,304,25 (т, 1 Н), 4,16-4,12 (т, 1Н), 2,71 (к, 3Н), 1,154 (к, 9Н), 1,151 (к, 9Н).
Стадия 6. Получение (§)-2-(2-амино-7-бром-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (65Н).
В раствор (§)-2-(2-бром-6-метил-4-нитрофенил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (9 г, 21,63 ммоль) в ЕЮН (50 мл) и ЕЮАс (50 мл) добавляли Р1/С (1,5 г), к реакционному сосуда присоединяли баллон с Н2. Через 3 ч добавляли еще Ρί/С (500 мг). Затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение еще 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали с получением продукта, (§)-2-(4амино-2-бром-6-метилфенил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (650), который использовали на следующей стадии без очистки. В раствор (§)-2-(4-амино-2-бром-6-метилфенил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (650) (21,63 ммоль) в НОАс/ТГФ (80 мл, 1:1) добавляли К§СЫ при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем медленно добавляли Вг2, взаимодействие проводили при 0°С. Реакцию гасили путем добавления нас. ЫаН§О3, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Мд§О4, очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-40% ЕЮАс в гексане, с получением 65Н (2,3 г, 24% за 2 стадии).
'II ЯМР: 400 МГц, (С1)Ю1)) δ: 7,15 (к, 1Н), 5,51 (ΐ, 1 = 7 Гц, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 4,14 (т, 1Н), 2,62 (к, 3Н), 1,15 (к, 9Н), 1,10 (к, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С19Н27ВгЫ2О4§: 443,1 (М+Н+); эксперимент: 443,1 (М+Н+).
Стадия 7. Получение (§)-2-(7-бром-2-хлор-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (65^.
Проводили взаимодействие реакционной смеси, содержащей (§)-2-(2-амино-7-бром-5метилбензо[6]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалат (65Н) (100 мг, 0,226 ммоль), трет-бутилнитрит (32 мкл, 0,271 ммоль), СиС12 (36 мг, 0,271 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл), при КТ. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-40% ЕЮАс в гексане, с получением 651 (90 мг, 86%). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С19Н25С1ВгЫО3§: 462,0 (М+Н+); эксперимент: 462,1 (М+Н+).
Стадия 8. Получение (§)-2-(7-бром-2-метокси-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (651). Реакционную смесь, содержащую (§)-2-(7-бром-2-хлор-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)-2трет-бутоксиэтилпивалат (65^ (90 мг, 0,195 ммоль), ЫаОМе в МеОН (25 мас.%, 66 мкл) в МеОН (3 мл), нагревали при 50°С в течение 20 мин в герметичной пробирке для микроволнового реактора. Реакционную смесь промывали нас. ЫаНСО3, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане, с получением 651 (70 мг, 79%). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С20Н28ВгЫО4§: 458,1 (М+Н+); эксперимент: 458,1 (М+Н+).
Стадия 9. Получение (§)-2-трет-бутокси-2-((§)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-6е]хинолин-7-ил)-2метокси-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)этилпивалата (65К).
Реакционную смесь, содержащую (§)-2-(7-бром-2-метокси-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)-2-третбутоксиэтилпивалат (651) (70 мг, 0,153 ммоль), гидрохлорид 2,3-дигидропирано[4,3,2-6е]хинолин-7илбороновой кислоты (58 мг, 0,23 ммоль), 2н. К2СО3 (380 мкл), Р6(РРй3)4 (17 мг, 0,015 ммоль) в ДМЭ (3 мл), нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь промывали нас. ЫаНСО3, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане, с получение 65К. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С31Н36Ы2О5§: 549,2 (М+Н+); эксперимент: 549,0 (М+Н+).
Стадия 10. Получение (§)-2-трет-бутокси-2-((§)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-6е]хинолин-7-ил)-2метокси-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)этанола.
Смесь (§)-2-трет-бутокси-2-((§)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-6е]хинолин-7-ил)-2-метокси-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)этилпивалата (65К) (20 мг, 0,036 ммоль), 2н. ЫаОН (360 мкл) в ТГФ/МеОН (1:1, 2 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь затем промывали нас. ЫаНСО3, экстрагировали ЕЮАс, сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане, с получением продукта (11 мг). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С26Н28Ы2О4§: 465,2 (М+Н+); эксперимент: 465,7 (М+Н+).
Стадия 11. Получение (§)-2-трет-бутокси-2-((§)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-6е]хинолин-7-ил)-2метокси-5-метилбензо[6]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (66).
В раствор (§)-2-трет-бутокси-2-((§)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-6е]хинолин-7-ил)-2-метокси-5метилбензо[6]тиазол-6-ил)этанола (11 мг, 0,024 ммоль) во влажном ацетонитриле (0,75 об.% Н2О) добавляли маточный раствор Н6Ю6/СгО3 (0,439 ммоль, 500 мкл) при 0°С. После завершения реакцию гасили путем добавления 1,5М К2НРО4, экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу промывали смесью ЫаН§О3/солевой раствор (1:1), сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 20-80% ЕЮАс в гексане, с получением 66 (3,1 мг).
- 73 024952 1Н ЯМР: 400 МГц, (С1АО17) δ: 8,63 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н); 7,68 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,54 (5, 1Н); 7,38 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н); 7,14 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н); 5,08 (5, 1Н); 4,58-4,53 (т, 2Н); 4,11 (5, 3Н); 3,39 (1, 1=6,0Гц, 2Н); 2,61 (5, 3Н); 0,87 (5, 9Н) ррт. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для СП С \ О,8: 479,16 (М+Н+); эксперимент: 479,00, 480,02 (М+Н+).
Пример 26: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-άе]хинолин-7-ил)-3,5диметил-2-оксо-2,3-дигидробензо ^тиазол^-ил^^усной кислоты (68)
Соединение 68: 'II ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 8,66 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н); 7,69 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,29 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н); 7,16 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н); 6,97 (5, 1Н); 4,94 (5, 1Н); 4,59 (άά, 1ι= 5,2 Гц, 12=9,6 Гц, 2Н); 3,44 (5, 3Н); 3,39 (1, 1=5,6 Гц, 2Н); 2,64 (2, 3Н); 0,90 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для СН-СОП 479,16 (М+Н+); эксперимент: 479,04, 480,06 (М+Н+).
Стадия 1. Получение (8)-2-(2-(бензилокси)-7-бром-5-метилбензо[ά]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (67А).
В ВпОН добавляли NаΗ (415 мг, 10,38 ммоль), перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Раствор №ОВп переносили в колбу, содержащую (8)-2-(7-бром-2-хлор-5-метилбензо[ά]тиазол-6-ил)-2-третбутоксиэтилпивалат (65^ (1,6 г, 3,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин. Реакционную смесь промывали нас. NаΗСО3, экстрагировали Е1ОАс, органическую фазу промывали солевым раствором, сушили М§8О4, фильтровали, концентрировали, отгоняли основную часть №ОН. Остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% Е1ОАс в гексане.
Ή ЯМР: 400 МГц, (СОС13) δ: 7,52-7,24 (т, 6Н),5,58 (5, 2Н), 5,57-5,45 (т, 1Н), 4,35-4,27 (т, 1Н), 4,18-4,12 (т, 1Н), 2,68 (5, 3Н), 1,07 (5, 18Н).
Стадия 2. Получение (8)-2-(7-бром-2-гидрокси-5-метилбензо[ά]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (67В).
Смесь (8)-2-(2-(бензилокси)-7-бром-5-метилбензо[ά]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (67А), Ρά/С (800 мг) в смеси Е1ОАс/Е1ОН (10 мл, 1:1) помещали в колбу, соединенную с баллоном с Н2, и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали, очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% Е1ОАс в гексане, с получением 67В (850 мг).
Ή ЯМР: 400 МГц, (СОС13) δ: 8,99 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 5,45 (1, 1 = 7 Гц), 4,26-4,22 (т, 1Н), 4,14-4,09 (т, 1Н), 2,62 (5, 3Н), 1,13 (5, 18Н).
Стадия 3. Получение (8)-2-(7-бром-3,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидробензо[ά]тиазол-6-ил)-2-третбутоксиэтилпивалата (67С).
В раствор (8)-2-(7-бром-2-гидрокси-5-метилбензо[ά]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (67В) (40 мг, 0,090 ммоль) в ТГФ (1 мл) медленно добавляли КОШи (0,14 мл, 0,135 ммоль, 1М в ТГФ) при
-78°С. Через 15 мин добавляли МеI (8,5 мкл, 0,135 ммоль) при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Затем проводили взаимодействие в реакционной смеси при КТ в течение 3 ч. Реакционную
- 74 024952 смесь промывали нас. МаНСО3, экстрагировали ЕЮАс, сушили над М§8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-40% ЕЮАс в гексане, с получением 67С (30 мг, 73%).
1Н ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 6,79 (5, 1Н), 5,49-5,45 (т, 1Н), 4,27-4,23 (т, 1Н), 4,14-4,10 (т, 1Н), 3,40 (5, 3Н), 2,66 (5, 3Н), 1,46 (5, 18Н).
Стадия 4. Получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-3,5диметил-2-оксо-2,3-дигидробензо[й]тиазол-6-ил)этилпивалата (67Ό).
Реакционную смесь, содержащую (8)-2-(7-бром-3,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидробензо[й]тиазол-6ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалат (67С) (20 мг, 0,044 ммоль), гидрохлорид 2,3-дигидропирано[4,3,2йе]хинолин-7-илбороновой кислоты (16,5 мг, 0,066 ммоль), 2н. К2СО3 (0,12 мл, 0,22 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (5,0 мг, 0,0044 ммоль) в ДМЭ (1 мл), нагревали при 120°С в герметичной пробирке для микроволнового реактора в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали нас. МаНСО3, экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-60% ЕЮАс в гексане, с получением продукта (15 мг, 62%). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С31Н36М2О58: 549,2 (М+Н+); эксперимент: 549,0 (М+Н+).
Оставшиеся стадии синтеза соединения 68 аналогичны способу получения соединения 66 из соединения 65К в примере 25.
Пример 27: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-ае]хинолин-7-ил)-2изопропокси-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (70)
Соединение 70: 'Н ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 8,60 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н); 7,76 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,57 (5, 1Н); 7,28-7,26 (т, 1Н); 7,15 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н); 5,37-5,30 (т, 1Н); 4,97 (5, 1Н); 4,61-4,57 (т, 2Н); 3,39 (1, 1=6,2 Гц, 2Н); 2,64 (5, 3Н); 1,39 (άά, άι=6,4 Гц, 12= 14 Гц, 6Н); 0,91 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С28Н31М2О58: 507,19 (М+Н+); эксперимент: 507,01, 508,07 (М+Н+).
Стадия 1. Получение (8)-2-(7-бром-5-метил-2-оксо-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,3дигидробензо[й]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (69А).
Получали аналогично способу получения (8)-2-(7-бром-3,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидробензо[й]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (67С) в примере 26 из соединения 67В с применением 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида (8ЕМС1) вместо метилиодида.
Ή ЯМР: 400 МГц, (СОС13) δ: 7,05 (5, 1Н); 5,53-5,49 (5, 1Н), 5,34 (5, 2Н), 4,32-4,27 (т, 1Н), 4,18-4,14 (т, 1Н), 3,66 (ΐ, 1 = 8 Гц, 2Н), 2,68 (5, 3Н), 1,19 (5, 18Н), 0,97-0,89 (т, 2Н), 0,00 (5, 9Н).
Стадия 2. Получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-3,5- 75 024952 диметил-2-оксо-2,3-дигидробензо[П]тиазол-6-ил)этилпивалата (69В).
Получали аналогично способу получения соединения 67Ό из 67С в примере 26. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С36Н48К2О688г 665,3 (М+Н+); эксперимент: 664,9 (М+Н+).
Стадия 3. Получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-Пе]хинолин-7-ил)-5метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[П]тиазол-6-ил)этилпивалата (69С).
Реакционную смесь, содержащую (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-Пе]хинолин7-ил)-3,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидробензо[П]тиазол-6-ил)этилпивалат (69В) (250 мг, 0,376 ммоль), ТВАР (1М в ТГФ, 1,1 мл, 1,1 ммоль) в ДМЭ, нагревали при 120°С в герметичной пробирке для микроволнового реактора в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, промывали нас. КаНСО3, экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексане, с получением 69С (30 мг, 15%). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С30Н34Ы2О58: 535,2 (М+Н+); эксперимент: 535,0 (М+Н+).
Стадия 4. Получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-Пе]хинолин-7-ил)-2изопропокси-5-метилбензо[П]тиазол-6-ил)этилпивалата (69Ό).
Реакционную смесь, содержащую (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-Пе]хинолин7-ил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[П]тиазол-6-ил)этилпивалат (69С) (30 мг, 0,056 ммоль), Ад2СО3 (50 мас.%, нанесенный на целит, 310 мг, 0,56 ммоль), изопропилбромид (160 мкл, 1,68 ммоль) в смеси бензол/ДМЭ (1:1, 2 мл), нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой, экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-60% ЕЮАс в гексане, с получением продукта (15 мг, 46%). ЖХМСИЭР+: расчет для С33Н40К2О58: 577,3 (М+Н+); эксперимент: 577,0 (М+Н+).
Оставшиеся стадии синтеза соединения 70 аналогичны способу получения соединения 66 из соединения 65К в примере 25.
Пример 28: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-Пе]хинолин-7-ил)-5метил-2 -оксо-3 -(2-(трифторметил)бензил) -2,3 -дигидробензо [П]тиазол-6 -ил)уксусной кислоты (71).
Соединение 71 получали из соединения 69С согласно способу, применявшемуся для получения соединения 67С (за исключением того, что 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензол применяли вместо метилиодида) в примере 26, а оставшиеся стадии синтеза соединения 71 аналогичны способу получения соединения 66 из соединения 65К в примере 25.
Соединение 71: '11 ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 8,72 (5, 1Н); 7,76-7,73 (т, 2Н); 7,50 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,42 (ΐ, 1=7,4 Гц, 1Н); 7,33 (ΐ, 1=4,0 Гц, 1Н); 7,2 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,13 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н); 6,72 (5, 1Н); 5,34 (5, 1Н); 4,95 (5, 1Н); 4,65-4,60 (т, 2Н); 3,42 (ΐ, 1=5,4 Гц, 2Н); 2,52 (2, 3Н); 0,88 (5, 9Н). 19Р ЯМР (377 МГц, С1)С1;) δ -60,73. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+расчет для С33Н3(Р;\ О48: 623,18 (М+Н+); эксперимент: 623,09, 624,09 (М+Н+).
Пример 29: получение (8)-2-((8)-3-бензил-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-Пе]хинолин-7-ил)-5-метил-2оксо-2,3-дигидробензо[П]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиуксусной кислоты (72).
Соединение 72 получали из соединения 69С согласно способу, применявшемуся для получения соединения 67С (за исключением того, что бензилбромид применяли вместо метилиодида) в примере 26, а оставшиеся стадии синтеза соединения 71 аналогичны способу получения соединения 66 из соединения 65К в примере 25.
Соединение 72: 'ΐ I ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 8,67 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н); 7,70 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,37-7,36
- 76 024952 (т, 4Н); 7,34-7,29 (т, 2Н); 7,16 (й, 1=8,4 Гц, 1Н); 6,92 (5, 1Н); 5,21-5,01 (йй, 1ι=15,6 Гц, 12= 79,6 Гц, 2Н); 4,92 (5, 1Н); 4,63-41,56 (т, 2Н); 3,39 (ί, 1=5,8 Гц, 2Н); 2,55 (5, 3Н); 0,88 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С32Н31Н058: 555,19 (М+Н+); эксперимент: 555,08, 556,12 (М+Н+).
Пример 30: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-5метил-2-оксо-3-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидробензо[й]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (73).
Соединение 73 получали из соединения 69С согласно способу, применявшемуся для получения соединения 67С (за исключением того, что 1-(бромметил)-3-(трифторметил)бензол применяли вместо метилиодида) в примере 26, а оставшиеся стадии синтеза соединения 71 аналогичны способу получения соединения 66 из соединения 65К в примере 25.
Соединение 73: 'Н ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 8,68 (5, 1Н); 7,71 (й, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,64 (5, 1Н); 7,59 (й, 1=6,4 Гц, 1Н); 7,51-7,48 (т, 2Н); 7,32 (й, 1=3,2 Гц, 1Н); 7,18 (й, 1=7,6 Гц, 1Н); 6,87 (5, 1Н); 5,25-5,06 (йй, 1ι= 16 Гц, 12= 63,2 Гц, 2Н); 4,94 (5, 1Н); 4,65-4,59 (т, 2Н); 3,43 (ί, 1=5,2 Гц, 1Н); 2,56 (5, 3Н); 0,88 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С27Н29Н048: 623,18 (М+Н+); эксперимент: 623,04, 624,09 (М+Н+).
Пример 31: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-5метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидробензо[й]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (74).
Соединение 74 получали из соединения 69С согласно способу, применявшемуся для получения соединения 67С (за исключением того, что 1-(бромметил)-4-(трифторметил)бензол применяли вместо метилиодида) в примере 26, а оставшиеся стадии синтеза соединения 71 аналогичны способу получения соединения 66 из соединения 65К в примере 25.
Соединение 74: ' Н ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 8,67 (й, 1=4,4 Гц, 1Н); 7,70 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,63 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,46 (й, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,31 (й, 1=4,0 Гц, 1Н); 6,86 (5, 1Н); 5,25-5,07 (йй, ^=16, 12=56,8 Гц, 2Н); 4,93 (5, 1Н); 4,63-4,58 (т, 2Н); 3,40 (ί, 1=5,8 Гц, 2Н); 2,56 (5, 3Н); 0,88 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С33Н30Р3Н058: 623,18 (М+Н+); эксперимент: 623,06, 624,14(М+Н+).
Пример 32: получение (8)-2-((8)-2-(азетидин-1-ил)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-4фтор-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиуксусной кислоты (76).
Соединение 76: ' Н ЯМР: 400 МГц, (С1);01)) δ: 8,65 (й, 1=4,4 Гц, 1Н); 7,70 (й, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,39 (й,
1=4,4 Гц, 1Н); 7,16 (й, 1=7,6 Гц, 1Н); 5,04 (5, 1Н); 4,57 (ί, 1=6,0 Гц, 2Н); 4,15-4,10 (т, 4Н); 3,41 (ί, 1=6,0 Гц,
2Н); 2,50-2,46 (т, 6Н); 0,90 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С28Н29Р№,048: 522,19 (М+Н+);
эксперимент: 521,99, 523,00 (М+Н+).
- 77 024952
Стадия 1. Получение (8)-этил-2-(2-бром-7-гидрокси-5-метилбензо[Д]тиазол-6-ил)-2-третбутоксиацетата (75А).
В раствор (8)-этил-2-(2-бром-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)бензо[Д]тиазол-6-ил)-2-третбутоксиацетата (32) (500 мг, 0,938 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно добавляли ТВАР (1,0М в ТГФ, 4 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали смесью Н2О (20 мл) и НОАс (200 мкл), экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу промывали нас. NаНСОз, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-40% ЕЮАс в гексане, с получением 75А (380 мг). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С16Н20В^О48: 402,0 (М+Н+); эксперимент: 401,9 (М+Н+).
Стадия 2. Получение (8)-этил-2-(2-бром-4-фтор-7-гидрокси-5-метилбензо[Д]тиазол-6-ил)-2-третбутоксиацетата (75В).
Проводили взаимодействие в реакционной смеси, содержащей (8)-этил-2-(2-бром-7-гидрокси-5метилбензо[Д]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиацетат (75А) (380 мг, 0,948 ммоль), 8е1ес1Пиог (1,9 г, 4,74 ммоль) в ацетонитриле (7 мл), при 0°С в течение 5 дней. Реакционную смесь промывали 1,5М КН2РО4, экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-40% ЕЮАс в гексане, с получением 75В (137 мг, 35%). ЖХМСИЭР+: расчет для С16Н19рNО48: 420,0 (М+Н+); эксперимент: 420,1 (М+Н+).
Стадия 3. Получение (8)-этил-2-(2-(азетидин-1-ил)-4-фтор-7-гидрокси-5-метилбензо[Д]тиазол-6-ил)2-трет-бутоксиацетата (75С).
Получали аналогично способу получения (8)-этил-2-(2-(азетидин-1-ил)-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)бензо[Д]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиацетата (33) в примере 10. ЖХМС-ИЭР+: расчет для С19Н25Р^О48: 397,2 (М+Н+); эксперимент: 397,0 (М+Н+).
Стадия 4. Получение (8)-этил-2-(2-(азетидин-1-ил)-4-фтор-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)бензо[Д]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиацетата (75Ό).
Реакционную смесь, содержащую (8)-этил-2-(2-(азетидин-1-ил)-4-фтор-7-гидрокси-5-метилбензо[Д]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиацетат (75С) (50 мг, 0,126 ммоль), Ν-фенилтрифлимит (90 мг, 0,252 ммоль), С82СО3 (82 мг, 0,126 ммоль) в ТГФ (2 мл), перемешивали при КТ. После завершения реакции реакционную смесь промывали нас. №-1НСО3,, экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-40% ЕЮАс в гексане, с получением 75Ό (50 мг, 75%). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С20Н24Р4^О682: 529,1 (М+Н+); эксперимент: 529,0 (М+Н+).
Оставшиеся стадии синтеза соединения 76 аналогичны способу получения соединения 35 из соединения 33 в примере 10.
Пример 33: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-2-циклопентенил-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2Де]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[Д]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (78) и (8)-2-трет-бутокси-2-((К)-2циклопентенил-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-Де]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[Д]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (79).
Соединение 78: !Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ: 8,78 (б, 1=5,6 Гц, 1Н); 7,99 (5, 1Н); 7,90 (б, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,85 (б, 1=5,6 Гц, 1Н); 7,43 (б, 1=7,6 Гц, 1Н); 6,58 (5, 1Н); 5,23 (5, 1Н); 4,72-4,69 (т, 2Н); 3,66 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н); 2,85-2,83 (т, 2Н): 2,76 (5, 3Н); 2,56 (т, 2Н), 2,07-2,02 (т, 2Н); 0,941 (5, 9Н).
Соединение 79: !Н ЯМР: 400 МГц, (С1)Ю1)) δ:8,71 (б, 1=5,2 Гц, 1Н); 8,22 (б, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,97 (5, 1Н); 7,77 (б, 1=6,0 Гц, 1Н); 7,47 (б, 1=8,0 Гц, 1Н); 6,56 (5, 1Н); 5,27 (5, 1Н); 4,70 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н); 3,63 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н); 2,84-2,83 (т, 2Н); 2,72 (5, 3Н); 2,55-2,54 (т, 2Н); 2,07-2,03 (т, 2Н); 0,94 (5, 9Н).
Получение (8)-этил-2-трет-бутокси-2-(2-циклопентенил-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)бензо[б]тиазол-6-ил)ацетата (77).
В раствор соединения 32 (100 мг, 0,19 ммоль) в толуоле (1 мл), этаноле (0,5 мл), воде (0,5 мл) добавляли карбонат калия (77 мг, 0,56 ммоль), циклопентенбороновую кислоту (25 мг, 0,22 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (11 мг, 0,0094 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли водой и ЕЮАс. Слои разделяли, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии (ЕЮАс/гексан) с получением 96 мг соединения 77.
Ή ЯМР: 400 МГц, (СПС13) δ: 7,82 (5, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 5,60 (5, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 2,92 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 2,53 (5, 3Н), 2,10 (т, 2Н), 1,17 (5, 9Н), 1,13 (ΐ, 1 = 7 Гц, 3Н).
Оставшиеся стадии синтеза соединений 78 и 79 проводили аналогично способу, приведенному в примере 10, в котором исходным являлось соединение 33.
Пример 34: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-2-циклопентил-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2бе]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (80) и (8)-2-трет-бутокси-2-((К)-2циклопентил-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (81).
Соединение 80 получали из соединения 78 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 8Р из 8Е в примере 4.
Соединение 80: !Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) δ: 8,77 (б, 1=6,0 Гц, 1Н); 7,96 (5, 1Н); 7,88 (б, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,83 (б, 1=6,0 Гц, 1Н); 7,42 (б, 1=8,0 Гц, 1Н); 5,23 (5, 1Н); 4,73-4,69 (т, 2Н); 3,67-3,64 (т, 2Н); 3,533,44 (т, 1Н); 2,75 (5, 1Н); 2,17-2,14 (т, 2Н); 1,81-1,71 (т, 6Н); 0,90 (5, 9Н).
Соединение 81 получали из соединения 79 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 77 из 8Е в примере 4.
Соединение 81: !Н ЯМР: 400 МГц, (С1)Ю1)) δ: 8,67 (б, 1=5,2 Гц, 1Н); 8,15 (б, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,90 (5, 1Н); 7,68 (б, 1=5,6 Гц, 1Н); 7,41 (б, 1=8,4 Гц, 1Н); 5,27 (5, 1Н); 4,69-4,65 (т, 2Н); 4,67 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н); 3,59
- 79 024952 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н); 3,50-3,42 (т, 1Н); 2,71 (5, 3Н); 2,16-2,13 (т, 2Н); 1,78-1,70 (т, 6Н); 0,90 (5, 9Н).
Пример 35: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((§)-2-циклобутил-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2бе]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (82).
Соединение 82 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 77 в примере 33, за исключением того, что бромид циклобутилцинка применяли вместо циклопентенилбороновой кислоты.
Соединение 82: 1Н ЯМР: 400 МГц, (СЛОС) δ 8,79 (б, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,87 (бб, 1= 13,1, 6,9 Гц, 2Н), 7,44 (б, 1= 8,4 Гц, 1Н), 5,23 (5, 1Н), 4,71 (б!, 1= 11,5, 5,8 Гц, 2Н), 3,91 (р, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 3,67 (ΐ, 1 = 5,8 Гц, 3Н), 2,76 (5, 3Н), 2,50 - 2,40 (т, 2Н), 2,39 - 2,27 (т, 2Н), 2,19 - 2,05 (т, 1Н), 0,91 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для СПЕЛО®: 503,20 (М+Н+); эксперимент: 503,07, 504,10 (М+Н+).
Пример 36: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((§)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-ил)-2изобутил-5-метилбензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (83) и (§)-2-трет-бутокси-2-((К)-7-(2,3дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-ил)-2-изобутил-5-метилбензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (84).
Соединения 83 и 84 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 77 в примере 33, за исключением того, что трибутил(2-метилпроп-1-енил)станнан применяли вместо циклопентенилбороновой кислоты. Кроме того, проводили гидрирование согласно способу, применявшемуся для получения соединения 8Р из 8Е в примере 4.
Соединение 83: 1Н ЯМР: 400 МГц, (СЛОО) δ: 8,74 (б, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,85 (б, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,74 (б, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 7,37 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 5,22 (5, 1Н), 4,69 (т, 2Н), 3,61 (ΐ, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 2,90 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,75 (5, 3Н), 0,97 (б, 1 = 6,5 Гц, 6Н), 0,91 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С'ЛНзЛзО.·®: 505,22 (М+Н+); эксперимент: 505,06, 506,06 (М+Н+).
Соединение 84: 1Н ЯМР: 400 МГц, (СЛОО) δ 8,65 (б, 1 = 5,2 Гц, 1Н), 8,12 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,61 (б, 1= 5,1 Гц, 1Н), 7,37 (б, 1= 8,2 Гц, 1Н), 5,28 (5, 1Н), 4,65 (ΐ, 1= 6,1 Гц, 2Н), 3,55 (ΐ, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 2,89 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,70 (5, 4Н), 0,97 (бб, 1 = 6,6, 3,2 Гц, 7Н), 0,88 (5, 10Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С29Н33^О48: 505,22(М+Н+); эксперимент: 505,01, 506,07 (М+Н+).
Пример 37: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((§)-2-циклопропил-7-(2,3-дигидробензо[бе]хромен-7ил)-5-метилбензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (85).
Соединение 85 получали из соединения 18 согласно способу, применявшемуся для получения соединений 19 и 20 (за исключением того, что 2,3-дигидробензо[бе]хромен-7-илбороновую кислоту применяли вместо 2,3-дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-илбороновой кислоты) в примере 9.
- 80 024952
Соединение 85?Н ЯМР: 400 МГц, (С1ХО1)) δ: 7,70 (5, 1Н); 7,29-7,19 (т, 4Н), 6,95 (ά, 1 = 4 Гц, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 4,48-4,45 (т, 2Н), 3,29-3,27 (т, 2Н), 2,64 (5, 3Н), 2,32-2,28 (т, 1Н), 1,20-1,18 (т, 2Н), 1,0561,03 (т, 2Н), 0,96 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С29Н29^48: 488,2 (М+Н+); эксперимент: 488,1 (М+Н+).
Пример 38: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(5-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6ил)-2-циклопропил-5-метилбензоВДтиазол-6-ил)уксусной кислоты (86) и (8)-2-трет-бутокси-2-((К)-7-(5хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-6-ил)-2-циклопропил-5 -метилбензо ВДтиазол-6-ил)уксусной кислоты (87).
Соединения 86 и 87 получали из соединения 18 согласно способу, применявшемуся для получения соединений 19 и 20 (за исключением того, что 5-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензоВД[1,4]оксазин-6илбороновую кислоту применяли вместо 2,3-дигидропирано[4,3,2^е]хинолин-7-илбороновой кислоты) в примере 9.
Соединение 86: 'II ЯМР: 400 МГц, (С1ХО1)) δ: 7,63 (ά, 1 = 0,4 Гц, 1Н); 6,74 (ά, 1 = 4,2 Гц, 1Н), 6,44 (ά, 1 = 4,2 Гц, 1Н), 5,21 (5, 1Н), 4,26 (ΐ, 1 = 4,6 Гц, 2Н), 3,51-3,49 (т, 2Н), 2,65 (ά, 1 = 0,4 Гц, 3Н), 2,40-2,36 (т, 1Н), 1,26-1,23 (т, 2Н), 1,13-1,11 (т, 2Н), 1,09 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С25Н27СШ2О48: 487,1 (М+Н+); эксперимент: 487,1 (М+Н+).
Соединение 87: ' Н ЯМР: 400 МГц, (С1ХО1)) δ: 7,60 (5, 1Н); 6,83-6,78 (т, 2Н), 5,27 (5, 1Н), 4,27-4,24 (т, 2Н), 3,51-3,48 (т, 2Н), 2,55 (5, 3Н), 2,40-2,36 (т, 1Н), 1,28-1,23 (т, 2Н), 1,13-1,12 (т, 2Н), 1,01 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С25Н27СШ2О48: 487,1 (М+Н+); эксперимент: 487,1 (М+Н+).
Пример 39: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2^е]хинолин-7-ил)-2изопропил-5-метилбензоВДтиазол-6-ил)уксусной кислоты (88).
Соединение 88 получали из соединения 32 согласно способу, применявшемуся для получения соединения 77 в примере 33, за исключением того, что пропен-2-ил(три-н-бутил)олово применяли вместо циклопентенилбороновой кислоты. Кроме того, проводили гидрирование согласно способу, применявшемуся для получения соединения 8Р из 8Е в примере 4.
Соединение 88: 'II ЯМР (400 МГц, С1ХО1)) δ 8,70 (ά, 1= 5,4 Гц, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,80 (ά, 1= 7,9 Гц, 1Н), 7,66-7,60 (т, 1Н), 7,31 (ά, 1= 8,0 Гц, 1Н), 5,20 (5, 1Н), 4,70-4,61 (т, 2Н), 3,59-3,51 (т, 2Н), 3,15-3,09 (т, 1Н), 2,72 (5, 3Н), 1,36 (т, 6Н), 0,90 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+: расчет для С28Н3(^2О48: 491,2 (М+Н+); эксперимент: 491,4 (М+Н+).
Пример 40: получение (8)-2-((8)-2-(азетидин-1-ил)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2^е]хинолин-7-ил)-5метилбензоВДтиазол-6-ил)-2-(трет-пентилокси)уксусной кислоты (89).
- 81 024952
Соединение 89: 1Н ЯМР (400 МГц, СУОН) δ 8,75 (й, 1 = 5,1 Гц, 1Н), 7,82 (й, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,71 (й, 1= 5,6 Гц, 1Н), 7,47 (в, 1Н), 7,35 (й, 1= 8,1 Гц, 1Н), 5,09 (й, 1 = 0,6 Гц, 1Н), 4,69 - 4,62 (т, 2Н), 4,17 (ΐ, 1 = 7,7 Гц, 4Н), 3,61 - 3,55 (т, 2Н), 2,66 (в, 3Н), 2,58 - 2,42 (т, 2Н), 0,87 (й, 1 = 2,9 Гц, 6Н), 0,59 (ΐ, 1 = 7,0 Гц,
Получение соединения 90. Суспензию соединения 31 (740 мг, 1,55 ммоль) в трет-амилацетате (7,0 мл) обрабатывали 70% водн. НС1О4 (5 мкл) при 23°С. Реакционная смесь становилась мутной, но анализ ЖХМС указывал на минимальную конверсию. Добавляли еще 70% водн. НС1О4 (50 мкл). Через 2 ч реакционную смесь добавляли по каплям в течение 5 мин в нас. водн. МаНСО3 (20 мл). Добавляли Н2О (10 мл) и систему экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили (Ма28О4), фильтровали, концентрировали и обрабатывали гексаном (10 мл). Систему снова концентрировали для удаления остаточных количеств трет-амилового спирта. Остаток обрабатывали РЬН и наносили на 12граммовую колонку с силикагелем 18СО до1й. Хроматография (элюент: гексан/этилацетат) приводила к получению соединения 90 (134 мг, выход 16%), также выделяли некоторое количество соединения 31.
'Н ЯМР: 400 МГц, (СОС13) δ: 7,80 (в, 1Н), 5,49 (в, 1Н), 4,24-4,06 (т, 2Н), 2,57 (в, 3Н), 1,60-1,40 (т, 2Н), 1,17 (в, 3Н), 1,16 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 3Н), 1,05 (в, 3Н), 0,80 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 3Н). 19Р ЯМР: 376 МГц, (ϋϋΟ,) δ: -73,8.
Оставшиеся стадии синтеза соединения 89 проводили согласно способу, приведенному в примере 10, в котором в качестве исходного применяли соединение 32.
Пример 41: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-2-(дифторметил)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2йе]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[й]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (92)
Соединение 92: 'Н ЯМР (400 МГц, СН3ОН) δ 8,67 (й, 1= 5,6 Гц, 1Н), 8,08 (й, 1= 5,9 Гц, 1Н), 7,78 7,75 (т, 1Н), 7,29 - 7,22 (т, 1Н), 7,04 (в, 1Н), 6,89 (в, 1Н), 5,23 (в, 1Н), 4,66 -4,61 (т, 2Н), 3,69 (в, 1Н), 3,64 (в, 2Н), 3,17 - 3,16 (т, 1Н), 3,13 (йй, 1= 4,1, 2,4 Гц, 2Н), 2,75 (в, 3Н), 0,90 (в, 9Н).
Стадия 1. Получение (8)-этил-2-трет-бутокси-2-(5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)-2винилбензо[й]тиазол-6-ил)ацетата (91А).
В пробирку для микроволнового реактора помещали Си1 (9,4 мг, 49 мкмоль), Рй(РРЬ3)4 (29 мг, 25 мкмоль) и соединение 32 (250 мг, 0,494 ммоль). Пробирку закрывали и помещали в вакуум. Сосуд запол- 82 024952 няли аргоном и добавляли ДМФ (1,0 мл), затем винил(три-н-бутил)олово (173 мкл, 0,593 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 23°С.
Добавляли нас. водн. ΝΉ4Ο (40 мл) и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Добавляли гексан и суспензию снова концентрировали. Остаток обрабатывали РйН и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением соединения 91А (173 мг, выход 77%).
!Н ЯМР: 400 МГц, (СОС13) δ: 7,80 (к, 1Н), 7,00 (йй, 1 = 18,6, 10,9 Гц, 1Н), 6,24 (й, 1 = 18,6 Гц, 1Н), 5,82 (й, 1 = 10,9 Гц, 1Н), 5,60 (к, 1Н), 4,24-4,06 (т, 2Н), 2,54 (к, 3Н), 1,22 (к, 9Н), 1,19 (ί, 1 = 6,8 Гц, 3Н). 19Р ЯМР: 376 МГц, (СОС13) δ: -73,8.
Стадия 2.Получение (8)-этил-2-трет-бутокси-2-(2-формил-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси) бензо [й]тиазол-6-ил)ацетата (91В).
Раствор соединения 91А (170 мг, 0,353 ммоль), ДХМ (5,0 мл) и МеОН (5,0 мл) охлаждали до -78°С и продували кислородом в течение 3 мин. Затем при помощи озонатора через раствор в течение 5 мин пропускали ток О3 в газообразном кислороде. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем барботировали газообразным кислородом в течение 2 мин для удаления непрореагировавшего озона из раствора. Поддерживая температуру реакционной смеси -78°С, добавляли диметилсульфид (200 мкл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С. Через 30 мин добавляли 10% (мас./об.) водн. №-1282О3 (5 мл) и реакционную смесь нагревали до 23°С и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Добавляли ДХМ и реакционную смесь концентрировали еще раз для удаления остатков метанола с получением соединения 91В (165 мг, выход 97%).
!Н ЯМР: 400 МГц, (ϋϋΟ,) δ: 10,04 (к, 1Н), 8,00 (к, 1Н), 5,60 (к, 1Н), 4,22-4,00 (т, 2Н), 2,51 (к, 3Н), 1,16 (к, 9Н), 1,14 (ί, 1 = 6,8 Гц, 3Н). 19Р ЯМР: 376 МГц, (СПС13) δ: -73,6.
Стадия 3. Получение (8)-этил-2-трет-бутокси-2-(2-(дифторметил)-5-метил-7-(трифторметилсульфонилокси)бензо [й]тиазол-6-ил)ацетата (91С).
Раствор Р1ио1еай® (318 мг, 1,27 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором соединения 91В (123 мг, 0,254 ммоль) в ДХМ (1,5 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до 23°С. Для запуска реакции добавляли абсолютный ЕЮН (5 мкл). Через 1 ч добавляли дополнительное количество Р1ио1еай® (318 мг, 1,27 ммоль). Через 4 ч добавляли 0,5М №ЮН (5 мл), рН реакционной смеси изменялся до ~2. Добавляли ДХМ (10 мл). По каплям добавляли 1,0М водн. №ЮН (~5 мл) до достижения рН 12. Систему экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили (Ыа28О4), фильтровали и осторожно концентрировали до объема ~3 мл. Система превращалась в суспензию, которую затем фильтровали. Фильтрат непосредственно помещали в 12-граммовой колонку с силикагелем 18СО до1й. Очистка путем хроматографии (элюент: гексан/этилацетат) приводила к получению соединения 91С (67 мг, выход 52%).
!Н ЯМР: 400 МГц, (ϋϋΟ,) δ: 7,97 (к, 1Н), 6,92 (ί, = 44,5 Гц, 1Н), 5,62 (к, 1Н), 4,24-4,08 (т, 2Н),
2,59 (к, 3Н), 1,27 (к, 9Н), 1,19 (ί, 1 = 6,8 Гц, 3Н). 19Р ЯМР: 376 МГц, (СОС13) δ: -73,7 (3Р), -110,6 (арр. йй, Υ = 4,0 Гц, = 44,5 Гц, 2Р).
Оставшиеся стадии синтеза соединения 92 проводили согласно способу, приведенному в примере 10, в котором в качестве исходного применяли соединение 33.
Пример 42: получение (8)-2-((8)-2-ацетамидо-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-5метилбензо[й]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиуксусной кислоты (93).
Соединение 93: !Н ЯМР: 400 МГц, (С1);О1)) 5: !Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,73 (й, 1 = 5,4 Гц, 1Н), 7,85 (й, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,76 - 7,73 (т, 1Н), 7,72 (й, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 7,39 (ί, 1 = 10,0 Гц, 1Н), 5,20 (к, 1Н), 4,68 (т, 4Н), 3,64 - 3,57 (т, 2Н), 2,71 (к, 3Н), 2,17 (к, 3Н), 0,91 (к, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С27Н28№О58: 506,17 (М+Н+); эксперимент: 506,02, 507,03 (М+Н+).
- 83 024952
Получение (§)-2-(2-ацетамидо-7-бром-5-метилбензо[б]тиазол-6-ил)-2-трет-бутоксиэтилпивалата (94).
В раствор соединения 65Н в СН2С12 добавляли пиридин, уксусный ангидрид и следовые количества ОМАР. После израсходования исходного вещества, определенного путем ЖХ-МС, смесь концентрировали в вакууме и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения 94. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+расчет для С21Н29ВгЫ2О4§: 487,1 (М+Н+); эксперимент: 486,9 (М+Н+).
Оставшиеся стадии синтеза соединения 93 аналогичны способу получения соединения 66 из соединения 651 в примере 25.
Пример 43: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((§)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-бе]хинолин-7-ил)-5метилбензо[б]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (95).
Соединение 95 представляло собой побочный продукт получения соединения 40
Соединение 95: '11 ЯМР: 400 МГц, (СО3ОО) δ: 9,40 (5, 1Н); 8,82 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н); 8,17 (5, 1Н); 7,93 (й, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,89 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н); 7,46 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н); 5,27 (5, 1Н); 4,76-4,71 (т, 2Н); 3,69 (1, 1=6,0 Гц, 2Н); 2,81 (5, 3Н); 0,92 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С25Н24Ы2О4§: 449,2 (М+Н+); эксперимент: 449,1 (М+Н+).
Пример 44: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((§)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-йе]хинолин-7-ил)-5метил-2-(метилкарбамоил)бензо[й]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (97)
Соединение 97?Н ЯМР: 400 МГц, (СО3ОО) δ: 8,77 (ά, 1=6,0Гц, 1Н); 8,18-8,15 (т, 1Н); 7,91 (т, 1Н); 7,84 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н); 7,45 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н); 5,26 (5, 1Н); 4,75-4,71 (т, 2Н); 3,67 (1, 1=6,0 Гц, 2Н); 2,93 (5, 3Н); 2,79 (5, 3Н); 0,92 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С27Н27Ы3О5§: 506,2 (М+Н+); эксперимент: 506,0 (М+Н+).
Стадия 1. Получение (§)-6-((§)-1-трет-бутокси-2-этокси-2-оксоэтил)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2άе]хинолин-7-ил)-5-метилбензо[ά]тиазол-2-карбоновой кислоты (96А).
В раствор соединения 38 (40 мг) в ТГФ/МеОН (1:1, 2 мл) добавляли раствор ЫаОН (2М, 100 мкл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор МН4С1 и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 95А.
Ή ЯМР: 400 МГц, (СО3ОО) δ: 8,63 (ά, 1 = 6 Гц, 1Н), 8,05 (Ьг 5, 1Н), 7,63 (ά, 1 = 8 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1 = 6 Гц), 7,21 (ά, 1 = 8 Гц, 1Н), 5,20 (5, 1Н), 4,58 (т, 2Н), 4,04 (т, 1Н), 3,91 (т, 1Н), 3,46 (т, 2Н), 2,76 (5, 3Н), 1,03 (ΐ, 1 = 7 Гц, 3Н), 0,89 (5, 9Н).
Стадия 2. В раствор соединения 96А (15 мг) в СН2С12 (1 мл) добавляли карбонилдиимидазол (10 мг), а затем метиламин (раствор в МеОН, 100 мкл). После завершения конверсии, определенного путем ЖХ-МС, раствор концентрировали с получением неочищенного соединения 96В. Затем добавляли смесь ТГФ/МеОН (1:1, 1 мл) и раствор ЫаОН (2М, 100 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 55-60°С в течение 4 ч. Очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 3,8 мг соединения 97.
- 84 024952
Пример 45: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-Де]хинолин-7-ил)-5метил-2-(фенэтилкарбамоил)бензо[Д]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (98).
Соединение 98 получали из соединения 96А согласно способу, применявшемуся для получения соединения 97 (за исключением того, что 2-фенилэтанамин применяли вместо метиламина) в примере 44.
Соединение 98: 'Н ЯМР: 400 МГц, (С1АОП) δ: 8,76 (Д, 1=6,0 Гц, 1Н); 8,17 (5, 1Н); 7,90 (Д, 1 = 8 Гц, 1Н); 7,82 (Д, 1 = 6 Гц, 1Н); 7,43 (Д, 1 = 8 Гц, 1Н); 7,20 (т, 5Н), 5,26 (5, 1Н); 4,71 (т, 2Н); 3,64 (ί, 1=6 Гц, 2Н); 2,91 (ί, 1 = 7 Гц, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 2,72 (5, 3Н), 0,92 (5, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С34Н33№,О58: 596,2 (М+Н+); эксперимент: 596,1 (М+Н+).
Пример 46: получение (8)-2-трет-бутокси-2-((8)-7-(2,3-дигидропирано[4,3,2-Де]хинолин-7-ил)-2-(4метоксибензилкарбамоил)-5-метилбензо[Д]тиазол-6-ил)уксусной кислоты (99).
Соединение 99 получали из соединения 96А согласно способу, применявшемуся для получения соединения 97 (за исключением того, что 4-метоксибензиламин применяли вместо метиламина) в примере
44.
Соединение 99: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С34Н33^О68: 612,2 (М+Н+); эксперимент: 612,1 (М+Н+).
Пример 47. Далее проиллюстрированы типовые фармацевтические лекарственные формы, содержащие соединение формулы I (соединение X'), для терапевтического или профилактического применения у человека.
- 85 024952 (ΐ) Таблетка 1
Соединение Х=
Лактоза
Повидон
Кроскармеллоза натрия Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния мг/таблетка
100,0
77.5 15,0 12,0
92.5 ТО 300,0 (ίί) Таблетка 2
Соединение Х=
Микрокристаллическая целлюлоза Крахмал
Крахмал гликолят натрия Стеарат магния мг/таблетка
20,0
410,0
50,0
15,0
ТО
500.0 (ίίί) Капсула
Соединение Х=
Коллоидный диоксид кремния Лактоза
Прежелатинизированный крахмал Стеарат магния мг/капсула
10,0
1.5
465.5 120.0 ТО 600.0 (ίν) Инъекция 1(1 мг/мл) Соединение Х= (свободная кислота) Двухосновный фосфат натрия Одноосновный фосфат натрия Хлорид натрия
1,0н. раствор гидроксида натрия (доведение рН до 7,0-7,5)
Вода для инъекций мг/мл
КО
12,0
0,7
4.5
ς.ϋ.
до 1 мл (у) Инъекция 2 (10 мг/мл) Соединение Х= (свободная кислота) Одноосновный фосфат натрия Двухосновный фосфат натрия Полиэтиленгликоль 400 1,0н. раствор гидроксида натрия (доведение рН до 7,0-7,5)
Вода для инъекций мг/мл
10,0
0,3
1,1
200,0
ς.5.
ц.з. до 1 мл (νί) Аэрозоль Соединение Х= Олеиновая кислота Трихлормонофторметан Дихлордифторметан Дихлортетрафторэтан мг/упаковка
20,0
10,0
5000,0
10000,0
5000,0
Приведенные выше составы можно получать при помощи традиционных способов, хорошо известных в области фармацевтики.
Все публикации, патенты и патентные документы включены в настоящую заявку посредством ссылок так же, как и в случае, если бы каждый из них по отдельности был включен посредством ссылки. Изобретение описано со ссылками на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и способы. Тем не менее, следует понимать, что можно проводить множество изменений и модификаций, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1а или его фармацевтически приемлемая соль
    - 86 024952
    К1а представляет собой:
    a) галоген или
    b) Н,
    К1Ь представляет собой циано;
    К2 представляет собой (С1-С6)алкил,
    К3 представляет собой -О(С1-С6)алкил, К3 представляет собой Н;
    К4 представляет собой
    К5а представляет собой:
    a) Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С3-С7)карбоцикл, гетероцикл, содержащий одно кольцо, -С(=0)-Кп, -С(=0)-0-К11, -0-К11 или -(С1-С6)алкил-К11, где каждый К11 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С3-С7)карбоцикл или гетероцикл, содержащий одно кольцо, и при этом гетероцикл, содержащий одно кольцо, возможно замещен одной-тремя группами Ζ ;
    или
    b) -ЩК^К10 и -С(=Ο)-N(К9)К10, где каждый К9 независимо представляет собой Н или (С1-С6)алкил, и при этом каждый К10 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С6С20)арил, гетероцикл, содержащий одно кольцо, -(Ц-СЦалкил-К11 или -С(=0)-К11, при этом каждый К11 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С6-С20)арил или гетероцикл, содержащий одно кольцо;
    К5Ь представляет собой:
    a) -(С2-С6)алкинил-(С3-С7)карбоцикл или
    b) -ХИеЮ каждый Ζ11 независимо представляет собой галоген, -О(С1-С6)алкил, -802(С1-С6)алкил или (ЩС6)алкил;
    каждый Ке независимо представляет собой (С1-С6)алкил; каждый К£ независимо представляет собой -(С1-С6)алкилГ; каждый Ζ6 независимо представляет собой -NКаКа или -С(0)NКсК^; каждый Ка представляет собой (С£-С6)алкил и
    Кс и Кй, каждый независимо, представляют собой (С£-С6)алкил;
    причем каждый гетероцикл, содержащий одно кольцо, представляет собой одно насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, которое содержит от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К5а представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)карбоцикл, -(С1-С6)алкил-К11, -С(=О)-К11, -ЩК^К10, -С(=0)НК9)К10 или гетероцикл, содержащий одно кольцо, или где К5Ь представляет собой -(С2-С6)алкинил-(С3С7)карбоцикл.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К5 представляет собой К5а.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К3 представляет собой -ОС(СН3)3.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что К5 выбран из
    - 87 024952 из
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей
    - 89 024952
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из
    - 90 024952
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции у пациента, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Способ лечения ВИЧ-инфекции у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Способ лечения ВИЧ-инфекции у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов др41, ингибиторов СХСК4, ингибиторов §р120, ингибиторов ССК5, ингибиторов полимеризации в капсиде и других лекарственных средств для лечения ВИЧ.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль для лечения ВИЧинфекции у пациента.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции у пациента.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции у пациента.
EA201391395A 2011-04-21 2012-04-20 Бензотиазолы и их применение для лечения вич-инфекции EA024952B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161477922P 2011-04-21 2011-04-21
PCT/US2012/034593 WO2012145728A1 (en) 2011-04-21 2012-04-20 Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391395A1 EA201391395A1 (ru) 2014-05-30
EA024952B1 true EA024952B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=46028194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391395A EA024952B1 (ru) 2011-04-21 2012-04-20 Бензотиазолы и их применение для лечения вич-инфекции

Country Status (24)

Country Link
US (3) US9006229B2 (ru)
EP (2) EP2699558B1 (ru)
JP (2) JP5918848B2 (ru)
KR (1) KR20140027295A (ru)
CN (2) CN103797001B (ru)
AP (2) AP2015008931A0 (ru)
AU (2) AU2012245187B2 (ru)
BR (1) BR112013027096A2 (ru)
CA (1) CA2833377C (ru)
CL (1) CL2013003019A1 (ru)
CO (1) CO6801774A2 (ru)
CR (1) CR20130560A (ru)
EA (1) EA024952B1 (ru)
EC (1) ECSP13013021A (ru)
ES (2) ES2615734T3 (ru)
IL (1) IL228925A0 (ru)
MA (1) MA35804B1 (ru)
MX (1) MX2013012266A (ru)
PE (1) PE20141066A1 (ru)
PH (2) PH12013502180A1 (ru)
PT (1) PT2699558T (ru)
SG (1) SG194512A1 (ru)
UA (1) UA111841C2 (ru)
WO (1) WO2012145728A1 (ru)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010077613A1 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
SG186821A1 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
AP2013006706A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
SG194512A1 (en) 2011-04-21 2013-12-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
ES2553449T3 (es) 2011-07-06 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Compuestos para el tratamiento de VIH
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
CN105121418A (zh) 2012-04-20 2015-12-02 吉利德科学公司 苯并噻唑-6-基乙酸衍生物及其治疗hiv感染的用途
SI2822954T1 (sl) 2012-12-21 2016-07-29 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova farmacevtska uporaba
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
US9012441B2 (en) 2013-01-09 2015-04-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
JP5941598B2 (ja) 2013-01-09 2016-06-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ５員ヘテロアリールおよびそれらの抗ウイルス剤としての使用
TW201441197A (zh) * 2013-01-31 2014-11-01 Shionogi & Co Ｈｉｖ複製抑制劑
TWI706945B (zh) 2013-03-01 2020-10-11 美商基利科學股份有限公司 供治療反轉錄病毒科病毒感染之治療性化合物
EP2821104A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2821082A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Method of producing an inactivated lentivirus, especially HIV, vaccine, kit and method of use
PT3019503T (pt) 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences Inc Compostos carbamoílpiridona- policíclicos e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
NO2865735T3 (ru) 2013-07-12 2018-07-21
ES2654242T3 (es) 2014-02-12 2018-02-12 Viiv Healthcare (No.5) Limited Macrociclos de benzotiazol como inhibidores de la réplica del virus de la inmunodeficiencia humana
WO2015130964A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2015174511A1 (ja) 2014-05-16 2015-11-19 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する３環性複素環誘導体
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
EP4140485A1 (en) 2014-07-11 2023-03-01 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
AU2015306779B2 (en) * 2014-08-27 2017-11-02 VIIV Healthcare UK (NO.5) Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for use as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2016036759A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
EA201790369A1 (ru) 2014-09-16 2017-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Твердые формы модулятора толл-подобного рецептора
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
AU2015371255B2 (en) 2014-12-24 2018-09-27 Gilead Sciences, Inc. Fused pyrimidine compounds for the treatment of HIV
TWI770552B (zh) 2014-12-24 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
JP6356919B2 (ja) 2014-12-24 2018-07-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のためのイソキノリン化合物
SG10202105371YA (en) 2014-12-26 2021-07-29 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
PL3097102T3 (pl) 2015-03-04 2018-04-30 Gilead Sciences Inc Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidyny modulujące działanie receptora toll-podobnego
WO2016161382A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
SG11201709634QA (en) 2015-05-29 2017-12-28 Shionogi & Co Nitrogen-containing tricyclic derivative having hiv replication inhibitory activity
US20210292327A1 (en) 2015-08-26 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
HK1257270A1 (zh) 2015-09-15 2019-10-18 Gilead Sciences, Inc. 用於治療hiv的toll樣受體(tlr)調節劑
ES2797900T3 (es) 2015-09-30 2020-12-04 Gilead Sciences Inc Compuestos y combinaciones para el tratamiento del VIH
MA44077A (fr) 2015-12-15 2021-05-05 Gilead Sciences Inc Anticorps neutralisants le virus de l'immunodéficience humaine
SI3347352T1 (sl) 2016-08-19 2019-08-30 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske spojine uporabne za profilaktično ali terapevtsko zdravljenje okužbe z virusom HIV
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
KR102268448B1 (ko) 2016-09-02 2021-06-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
WO2018064080A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
EP3532478B1 (en) 2016-10-27 2021-05-26 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of darunavir free base
US20200016136A1 (en) 2017-01-03 2020-01-16 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20200055839A1 (en) 2017-01-03 2020-02-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI868958B (zh) 2017-01-31 2025-01-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
US10882907B2 (en) 2017-06-21 2021-01-05 Gilead Sciences, Inc. Multispecific antibodies that target HIV GP120 and CD3
EP3645003A4 (en) 2017-06-30 2021-03-10 VIIV Healthcare Company COMBINATION AND USES AND TREATMENTS THEREOF
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
JP6934562B2 (ja) 2017-08-22 2021-09-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
WO2019084020A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF TREATING PATIENTS CO-INFECTED BY A VIRUS AND TUBERCULOSIS
FI3706762T3 (fi) 2017-12-07 2024-12-13 Univ Emory N4-hydroksisytidiini ja johdannaisia sekä niihin liittyviä virusten vastaisia käyttötapoja
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
AU2019209594B2 (en) 2018-01-19 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Metabolites of bictegravir
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
KR102847339B1 (ko) 2018-02-16 2025-08-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
CR20200653A (es) 2018-07-03 2021-02-11 Gilead Sciences Inc Anticuerpos que se dirigen al gp120 de vih y métodos de uso
US11186579B2 (en) 2018-07-06 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
JP7049519B2 (ja) 2018-07-06 2022-04-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
CA3103522C (en) 2018-07-16 2023-11-21 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
TWI766172B (zh) 2018-07-30 2022-06-01 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
JP7313438B2 (ja) 2018-09-19 2023-07-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの予防のためのインテグラーゼ阻害剤
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
LT3938047T (lt) 2019-03-22 2022-10-10 Gilead Sciences, Inc. Tilteliniai tricikliniai karbamoilpiridono junginiai ir jų naudojimas farmacijoje
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
US20200347036A1 (en) 2019-04-17 2020-11-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
MX2021015452A (es) 2019-06-25 2022-02-11 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso.
CA3145791A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Hiv vaccines and methods of making and using
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
TW202519228A (zh) 2019-11-26 2025-05-16 美商基利科學股份有限公司 預防hiv之蛋白殼抑制劑
JP7711068B2 (ja) 2019-12-24 2025-07-22 カルナバイオサイエンス株式会社 ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
BR112022015771A2 (pt) 2020-02-24 2022-10-11 Gilead Sciences Inc Compostos tetracíclicos para tratar a infecção por hiv
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
EP4172157B1 (en) 2020-06-25 2025-11-19 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
JP7712352B2 (ja) 2020-08-07 2025-07-23 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスホンアミドヌクレオチド類似体のプロドラッグ及びその薬学的使用
TW202222798A (zh) 2020-09-30 2022-06-16 美商基利科學股份有限公司 橋接三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
EP4660325A3 (en) 2020-11-11 2026-02-25 Gilead Sciences, Inc. Methods of identifying hiv patients sensitive to therapy with gp120 cd4 binding site-directed antibodies
PT4196479T (pt) 2021-01-19 2024-01-03 Gilead Sciences Inc Compostos de piridotriazinas substituídos e suas utilizações
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022298639C1 (en) 2021-06-23 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022299051B2 (en) 2021-06-23 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
PL4445900T3 (pl) 2021-12-03 2025-09-22 Gilead Sciences, Inc. Związki terapeutyczne przeciwko zakażeniu wirusem hiv
KR20240113832A (ko) 2021-12-03 2024-07-23 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024006982A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
JP2025523043A (ja) 2022-07-12 2025-07-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ免疫原性ポリペプチド及びワクチン、並びにその使用
KR20250051732A (ko) 2022-08-26 2025-04-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 광범위 중화 항체를 위한 투여 및 일정 요법
US20240226130A1 (en) 2022-10-04 2024-07-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
CN121358478A (zh) 2023-04-19 2026-01-16 吉利德科学公司 衣壳抑制剂的给药方案
WO2024249592A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinyl-indazole derivatives as therapeutic compounds for hiv
US20250011352A1 (en) 2023-05-31 2025-01-09 Gilead Sciences, Inc. Solid forms
AU2024283382A1 (en) 2023-05-31 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
AU2023460182A1 (en) 2023-07-28 2026-02-05 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv
AU2023462614A1 (en) 2023-08-23 2026-03-19 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
WO2025076542A1 (en) 2023-10-05 2025-04-10 Jones R Brad Atovaquone as an ros inducer for use in the elimination of hiv-infected t-cells
WO2025080850A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TW202530227A (zh) 2023-10-11 2025-08-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2025080879A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
US20250230163A1 (en) 2023-12-22 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250289822A1 (en) 2024-03-01 2025-09-18 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
WO2025184447A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
WO2025184609A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20250326779A1 (en) 2024-04-03 2025-10-23 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
US20260007683A1 (en) 2024-06-14 2026-01-08 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2403682A1 (de) * 1973-01-23 1974-07-25 Tokyo Tanabe Co 3-methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsaeure-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US3895028A (en) * 1972-09-12 1975-07-15 Tokyo Tanabe Co Alpha-(2-phenylbenzothiazol-5-yl)propionic acid
EP0017543A1 (fr) * 1979-04-03 1980-10-15 Albert ROLLAND S.A. Société dite Dérivés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
GB2154583A (en) * 1984-02-13 1985-09-11 Roussel Lab Ltd pyrimidobenzthiazoles
WO2004014371A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-19 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
WO2005120508A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole antiviral agents
WO2007016392A2 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
WO2007147884A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
EP0533833B1 (en) 1990-06-13 1995-12-20 GLAZIER, Arnold Phosphorous produgs
DE69129650T2 (de) 1990-09-14 1999-03-25 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Prag/Praha Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
MX9308016A (es) 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
CA2159639A1 (en) 1993-04-02 1994-10-13 Vincent J. Miles Method for selective inactivation of viral replication
JP3287558B2 (ja) 1993-07-27 2002-06-04 株式会社半導体エネルギー研究所 半導体装置の作製方法
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
DE4428932A1 (de) 1994-08-16 1996-02-22 Hoechst Ag Substituierte-Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP1070040A1 (en) 1998-04-09 2001-01-24 Merck & Co., Inc. Oxidation process using periodic acid
WO2000063152A1 (en) 1999-02-22 2000-10-26 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Acetylated and related analogues of chicoric acid as hiv integrase inhibitors
US20020052323A1 (en) 2000-08-30 2002-05-02 Jinhai Wang Quinoline-(C=O)-(multiple amino acids)-leaving group compounds for pharmaceutical compositions and reagents
MXPA03004435A (es) 2000-11-21 2005-01-25 Sunesis Pharmaceuticals Inc Procedimiento de traba extendida para identificacion rapida de ligandos.
FR2819507B1 (fr) 2001-01-17 2007-09-28 Inst Rech Developpement Ird Quinoleines substituees pour le traitement de co-infections a protozoaires et a retrovirus
FR2839646B1 (fr) 2002-05-17 2008-04-11 Bioalliance Pharma Utilisation de derives de quinoleine a effet anti-integrase et ses applications
OA12893A (en) * 2002-08-02 2006-10-13 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-Amino-Benzothiazole Sulfonamide HIV Protease Inhibitors.
DE60322920D1 (de) 2002-08-13 2008-09-25 Shionogi & Co Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase-hemmender wirkung
EP1546331B2 (en) 2002-09-26 2016-01-13 K.U.Leuven Research & Development Integrase cofactor
US7176220B2 (en) 2002-11-20 2007-02-13 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent
UA80571C2 (en) 2002-11-22 2007-10-10 Lilly Co Eli Quinolinyl-pyrrolopyrazoles
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
WO2006001958A2 (en) 2004-05-21 2006-01-05 Merck & Co., Inc. Amino cyclopentyl heterocyclic and carbocyclic modulators of chemokine receptor activity
CN101006042A (zh) 2004-06-22 2007-07-25 史密丝克莱恩比彻姆公司 化合物
TWI306401B (en) 2004-08-13 2009-02-21 Nat Health Research Institutes Benzothiazolium compounds
US20060094755A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Bioflexis, Llc Novel quinoline-based metal chelators as antiviral agents
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
WO2006124780A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
US7939545B2 (en) 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CA2651979A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Triazolopyridazine derivatives
US8435774B2 (en) 2006-06-28 2013-05-07 Qiagen Gmbh Enhancing reactivation of thermostable reversibly inactivated enzymes
WO2008053478A2 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions and methods for inhibiting hiv-1 replication and integrase activity
AU2007332654B2 (en) 2006-12-13 2013-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7956068B2 (en) 2007-11-15 2011-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5269086B2 (ja) 2007-11-15 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
NZ585226A (en) 2007-11-16 2012-08-31 Gilead Sciences Inc Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5269087B2 (ja) 2007-11-16 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
GB0801940D0 (en) 2008-02-01 2008-03-12 Univ Leuven Kath Inhibitors of lentiviral replication
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
US8697685B2 (en) 2008-11-20 2014-04-15 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
MX336687B (es) 2009-06-30 2016-01-28 Siga Technologies Inc Tratamiento y prevencion de infecciones del virus del dengue.
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
SG181423A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Univ Leuven Kath Novel antiviral compounds
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
NZ603644A (en) 2010-05-24 2014-10-31 Univ Rochester Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use
SG186821A1 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
AP2013006706A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
NZ610315A (en) 2010-11-15 2015-08-28 Univ Leuven Kath Antiviral condensed heterocyclic compounds
CA2817896A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Viiv Healthcare Uk Limited Inhibitors of hiv replication
AR084457A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Lundbeck & Co As H Derivados de biciclo[3,2,1]octilamida
AU2012209373A1 (en) 2011-01-24 2013-04-11 Glaxosmithkline Llc Isoquinoline compounds and methods for treating HIV
JP2014511859A (ja) 2011-04-04 2014-05-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセス
CA2830845A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor
EP2508511A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2511273B8 (en) 2011-04-15 2019-06-26 Hivih Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
SG194512A1 (en) 2011-04-21 2013-12-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
PE20140928A1 (es) 2011-04-21 2014-08-24 Origenis Gmbh Pirazolo[4,3-d]pirimidinas utiles como inhibidores de cinasas
KR101649610B1 (ko) 2011-04-21 2016-08-19 오리제니스 게엠베하 키나아제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
PL2699575T3 (pl) 2011-04-21 2015-08-31 Bayer Ip Gmbh Triazolopirydyny
WO2013002357A1 (ja) 2011-06-30 2013-01-03 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
US8791108B2 (en) 2011-08-18 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2632443T3 (es) 2011-09-22 2017-09-13 Viiv Healthcare Uk Limited Compuestos de pirrolopiridinona y procedimientos de tratamiento del VIH
WO2013058448A1 (ko) 2011-10-20 2013-04-25 한국해양연구원 내분비계 장애물질 노출에 대응하는 바다송사리 유전자 및 이를 이용한 수생태계 환경오염 진단 방법
US9199959B2 (en) 2011-10-25 2015-12-01 Shionogi & Co., Ltd. HIV replication inhibitor
US8332160B1 (en) * 2011-11-17 2012-12-11 Amyris Biotechnologies, Inc. Systems and methods for engineering nucleic acid constructs using scoring techniques
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
RU2666530C2 (ru) 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
US8629276B2 (en) 2012-02-15 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2013157622A1 (ja) 2012-04-19 2013-10-24 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
CN105121418A (zh) 2012-04-20 2015-12-02 吉利德科学公司 苯并噻唑-6-基乙酸衍生物及其治疗hiv感染的用途
PT2877468T (pt) 2012-07-12 2017-11-21 Viiv Healthcare Uk Ltd Compostos e métodos para o tratamento de vih
US8906929B2 (en) 2012-08-16 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2014055603A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
US20140094485A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895028A (en) * 1972-09-12 1975-07-15 Tokyo Tanabe Co Alpha-(2-phenylbenzothiazol-5-yl)propionic acid
DE2403682A1 (de) * 1973-01-23 1974-07-25 Tokyo Tanabe Co 3-methyl-2-phenyl-5-benzothiazolinessigsaeure-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0017543A1 (fr) * 1979-04-03 1980-10-15 Albert ROLLAND S.A. Société dite Dérivés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
GB2154583A (en) * 1984-02-13 1985-09-11 Roussel Lab Ltd pyrimidobenzthiazoles
WO2004014371A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-19 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
WO2005120508A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole antiviral agents
WO2007016392A2 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
WO2007147884A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MA35804B1 (fr) 2014-12-01
CN103797001B (zh) 2016-04-20
JP2014514323A (ja) 2014-06-19
AU2016234985B2 (en) 2018-02-01
PT2699558T (pt) 2016-12-29
NZ715889A (en) 2017-06-30
CA2833377C (en) 2019-02-12
NZ617996A (en) 2016-02-26
AP2015008931A0 (en) 2015-12-31
JP2016065110A (ja) 2016-04-28
CL2013003019A1 (es) 2014-02-14
WO2012145728A1 (en) 2012-10-26
US20160024104A1 (en) 2016-01-28
AU2012245187B2 (en) 2016-06-30
JP5918848B2 (ja) 2016-05-18
US20170088554A1 (en) 2017-03-30
EP3181555A1 (en) 2017-06-21
AU2016234985C1 (en) 2018-08-23
CO6801774A2 (es) 2013-11-29
ES2615734T3 (es) 2017-06-08
CR20130560A (es) 2014-02-18
PH12015502056A1 (en) 2016-09-19
UA111841C2 (uk) 2016-06-24
BR112013027096A2 (pt) 2016-12-27
IL228925A0 (en) 2013-12-31
CN105712948A (zh) 2016-06-29
CA2833377A1 (en) 2012-10-26
AU2016234985A1 (en) 2016-10-27
MX2013012266A (es) 2013-11-22
CN103797001A (zh) 2014-05-14
ECSP13013021A (es) 2014-01-31
EP2699558A1 (en) 2014-02-26
US9464096B2 (en) 2016-10-11
US20140045818A1 (en) 2014-02-13
ES2707997T3 (es) 2019-04-08
PE20141066A1 (es) 2014-09-05
AP2013007249A0 (en) 2013-11-30
EA201391395A1 (ru) 2014-05-30
AU2012245187A1 (en) 2013-05-02
PH12013502180A1 (en) 2014-01-06
US9879023B2 (en) 2018-01-30
KR20140027295A (ko) 2014-03-06
SG194512A1 (en) 2013-12-30
EP2699558B1 (en) 2016-11-23
US9006229B2 (en) 2015-04-14
EP3181555B1 (en) 2018-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024952B1 (ru) Бензотиазолы и их применение для лечения вич-инфекции
US9096586B2 (en) Therapeutic compounds
JP5372751B2 (ja) Ａｚａ−ペプチドプロテアーゼ阻害剤
EA020488B1 (ru) Производные пурина или деазапурина для применения при лечении вирусных инфекций и других заболеваний
EA020489B1 (ru) Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств
EA024359B1 (ru) Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7
EA023223B1 (ru) ПИРАЗОЛ[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ
HK1237770B (en) Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
HK1237770A1 (en) Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
HK1194062A (en) Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
HK1194062B (en) Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
NZ617996B2 (en) Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
NZ715889B2 (en) Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use