ES2826748T3 - Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll - Google Patents

Abstract

Un compuesto, que es **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll

CAMPO

[0001] Esta solicitud se refiere en general a compuestos moduladores de receptor de tipo Toll y composiciones farmacéuticas que, entre otras cosas, modulan los receptores de tipo Toll (por ejemplo, TLR8), y métodos de fabricación y uso de ellos.

ANTECEDENTES

[0002] La familia de receptor de tipo Toll (TLR) desempeña un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de inmunidad innata. El receptor de tipo Toll 8 (TLR8) es expresado predominantemente por células inmunes mieloides y la activación de este receptor estimula una amplia respuesta inmunológica. Los agonistas de TLR8 activan células dendríticas mieloides, monocitos, células dendríticas derivadas de monocitos y células de Kupffer que conducen a la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, como interleucina-18 (IL-18), interleucina-12 (IL-12), factor de necrosis tumoral. alfa (TNF-a) e interferón-gamma (IFN-y). Dichos agonistas también promueven el aumento de la expresión de moléculas coestimuladoras como las células c D8+, las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MAIT, células NK) y los receptores de quimiocinas.

[0003] En conjunto, la activación de estas respuestas inmunes innatas y adaptativas induce una respuesta inmunitaria y proporciona un beneficio terapéutico en diversas afecciones que implican autoinmunidad, inflamación, alergia, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), infección, cáncer y inmunodeficiencia. Por ejemplo, con respecto a la hepatitis B, la activación de TLR8 en células presentadoras de antígenos profesionales (pAPC) y otras células inmunitarias intrahepáticas se asocian con la inducción de IL-12 y citocinas proinflamatorias, que se espera que aumenten las respuestas de las células T específicas del VHB, active células NK intrahepáticas e impulsan la reconstitución de la inmunidad antiviral. Véase, por ejemplo, Wille-Reece, U. et al. J Exp Med 203, 1249 - 1258 (2006); Peng, G. y col., Science 309, 1380-1384 (2005); Jo, J. et al., PLoS Pathogens 10, e1004210 (2014) y Watashi, K. et al., J Biol Chem 288, 31715-31727 (2013).

[0004] El documento WO 2012/156498 se refiere a derivados de quinazolina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas y su uso en terapia.

[0005] Dado el potencial para tratar una amplia gama de enfermedades, sigue habiendo una necesidad de nuevos moduladores de receptores de tipo Toll, por ejemplo TLR8. Los moduladores potentes y selectivos de TLR8 que tienen un potencial reducido de pasivos fuera de la diana son particularmente deseables.

SUMARIO

[0006] La presente divulgación proporciona un compuesto que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0007] En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.

[0008] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una se proporciona infección viral, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0009] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección viral de la hepatitis B se proporciona, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, dicho método para tratar o prevenir una infección viral de hepatitis B comprende administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, el individuo es un ser humano infectado con hepatitis B.

[0010] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección por VIH se proporciona, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, dicho método para tratar o prevenir una infección por VIH comprende administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, el individuo es un ser humano infectado con VIH (por ejemplo, VIH-1).

[0011] En ciertas realizaciones, se proporciona. un compuesto de la presente descripción, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa (por ejemplo, cáncer), que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, dicho método para tratar una enfermedad hiperproliferativa (por ejemplo, cáncer) comprende administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas formas de realización, el individuo es un ser humano.

[0012] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan para su uso en un método de terapia médica.

[0013] Los kits que comprenden los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o las composiciones farmacéuticas también se proporcionan de los anteriores. También se proporcionan artículos de fabricación que comprenden una dosis unitaria de los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de los anteriores. También se proporcionan métodos para preparar compuestos de la presente divulgación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0014] La siguiente descripción se hace con el entendimiento de que la presente descripción ha de ser considerada como una ejemplificación de la materia reivindicada, y no está destinada a limitar las reivindicaciones adjuntas a las realizaciones específicas ilustradas. Los encabezados utilizados a lo largo de esta divulgación se proporcionan por conveniencia y no deben interpretarse como una limitación de las afirmaciones de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier encabezado pueden combinarse con las realizaciones ilustradas bajo cualquier otro encabezado.

I. DEFINICIONES

[0015] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entendido por un experto ordinario en la técnica. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia para indicar el punto de unión a un resto parental; los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Un prefijo como "Cuv" o (Cu-Cv) indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono, donde u y v son números enteros. Por ejemplo, "C1-6 alquilo” indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

[0016] Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. Para los propósitos de la presente divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan al alivio de un síntoma y/o la disminución de la extensión de un síntoma y/o la prevención del empeoramiento de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una realización, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección); y c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocar la regresión de los síntomas clínicos, mejorar el estado de la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.

[0017] Un "compuesto de la presente divulgación" o un "compuesto descrito en el presente documento" incluye compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo un compuesto de la presente descripción incluye compuestos 1 a 8.

[0018] Como se usa en el presente documento, "retrasar' el desarrollo de una enfermedad o condición significa aplazar, obstaculizar, ralentizar, retrasar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o condición. Este retraso puede ser de diferentes períodos de tiempo, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del individuo tratado. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, ya que el individuo no desarrolla la enfermedad o afección. Por ejemplo, un método que "retrasa" el desarrollo del SIDA es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de la enfermedad en un período de tiempo dado y/o reduce la extensión de la enfermedad en un período de tiempo dado, en comparación con no usar el método. Estas comparaciones pueden basarse en estudios clínicos, utilizando un número estadísticamente significativo de sujetos. Por ejemplo, el desarrollo del SIDA se puede detectar mediante métodos conocidos, como confirmar el estado de VIH+ de una persona y evaluar el recuento de células T del individuo u otra indicación del desarrollo del SIDA, como fatiga extrema, pérdida de peso, diarrea persistente, fiebre alta, inflamación de los ganglios linfáticos del cuello, las axilas o la ingle, o la presencia de una afección oportunista que se sabe que está asociada con el SIDA (p. ej., una afección que generalmente no está presente en personas con sistemas inmunitarios en funcionamiento pero que ocurre en pacientes con SIDA). El desarrollo también puede referirse a la progresión de la enfermedad que puede ser inicialmente indetectable e incluye la aparición, la recurrencia y el inicio.

[0019] Como se usa en el presente documento, "prevención" o "prevenir" se refiere a un régimen que protege contra la aparición de la enfermedad o trastorno tal que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollan. Por tanto, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (por ejemplo, la administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (por ejemplo, la administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de agente infeccioso detectable (por ejemplo, virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o la aparición de la enfermedad o trastorno. Por tanto, en determinadas realizaciones, el término "prevenir la infección por VHB" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por VHB detectable una sustancia terapéutica anti-VHB. Se entiende que el sujeto de la terapia preventiva anti-VHB puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus VHB. Por tanto, en determinadas realizaciones, el término "prevenir la infección por VIH" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por VIH detectable de una sustancia terapéutica anti-VIH. Se entiende que el sujeto de la terapia preventiva anti-VIH puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus del VIH.

[0020] Como se usa en este documento, un individuo "en riesgo" es un individuo que está en riesgo de desarrollar una condición a ser tratada. Un individuo "en riesgo" puede tener o no una enfermedad o afección detectable, y puede haber presentado o no una enfermedad detectable antes del tratamiento de los métodos descritos en este documento. "En riesgo" indica que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y son conocidos en la técnica. Una persona que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afección que una persona sin estos factores de riesgo. Por ejemplo, las personas en riesgo de contraer el SIDA son las que tienen el VIH.

[0021] Tal como se utiliza aquí, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar. La cantidad eficaz puede incluir una variedad de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir, puede requerirse una dosis única o múltiples dosis para lograr el punto final de tratamiento deseado. Se puede considerar una cantidad eficaz en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un solo agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más de otros agentes, es deseable o se puede lograr o se logra un resultado beneficioso. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse opcionalmente debido a la acción combinada (por ejemplo, efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.

[0022] Como se usa en este documento, un "agonista" es una sustancia que estimula su pareja de unión, normalmente un receptor. La estimulación se define en el contexto del ensayo en particular, o puede ser evidente en la literatura a partir de una discusión en este documento que hace una comparación con un factor o sustancia que se acepta como un "agonista" o un "antagonista" de la pareja de unión particular bajo circunstancias sustancialmente similares a las apreciadas por los expertos en la técnica. La estimulación puede definirse con respecto a un aumento en un efecto o función particular que es inducido por la interacción del agonista o agonista parcial con un compañero de unión y puede incluir efectos alostéricos.

[0023] Como se usa en este documento, un "antagonista" es una sustancia que inhibe su socio, típicamente un receptor de unión. La inhibición se define en el contexto del ensayo particular, o puede ser evidente en la literatura a partir de una discusión en este documento que hace una comparación con un factor o sustancia que se acepta como un "agonista" o un "antagonista" de la pareja de unión particular en circunstancias sustancialmente similares a las apreciadas por los expertos en la técnica. La inhibición se puede definir con respecto a una disminución en un efecto o función particular que es inducida por la interacción del antagonista con un compañero de unión, y puede incluir efectos alostéricos.

[0024] Como se usa en este documento, un "agonista parcial" o un "antagonista parcial" es una sustancia que proporciona un nivel de estimulación o inhibición, respectivamente, a su pareja de unión que no es totalmente o completamente agonista o antagonista, respectivamente. Se reconocerá que la estimulación y, por tanto, la inhibición se define intrínsecamente para cualquier sustancia o categoría de sustancias que se definan como agonistas, antagonistas o agonistas parciales.

[0025] Como se usa en este documento, "actividad intrínseca" o "eficacia" se refiere a alguna medida de efectividad biológica del complejo de pareja de unión. Con respecto a la farmacología del receptor, el contexto en donde debe definirse la actividad o eficacia intrínseca dependerá del contexto del complejo asociado de unión (por ejemplo, receptor/ligando) y de la consideración de una actividad relevante para un resultado biológico particular. Por ejemplo, en algunas circunstancias, la actividad intrínseca puede variar según el sistema de segundo mensajero particular involucrado. Cuando tales evaluaciones contextualmente específicas son relevantes, y cómo podrían ser relevantes en el contexto de la presente divulgación, resultará evidente para un experto en la materia.

[0026] "Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.

[0027] Como se usa en este documento, la modulación de un receptor incluye agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial o agonismo inverso de un receptor.

[0028] La nomenclatura utilizada en la presente memoria para nombrar los compuestos en cuestión se ilustra en los Ejemplos y en otras partes en el presente documento.

[0029] Como se usa en el presente documento, "co-administración" incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en el presente documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto descrito en este documento en cuestión de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación en segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación.

[0030] También se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas tautómeras, polimorfos y profármacos de los compuestos descritos en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.

[0031] Los compuestos descritos en este documento pueden prepararse y/o formularse como sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas de una forma de base libre de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre. Estas sales pueden derivar de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, un compuesto que contiene un nitrógeno básico puede prepararse como una sal farmacéuticamente aceptable poniendo en contacto el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, acrilatos, caprilatos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Las listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se encuentran en Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott. Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa, 2006.

[0032] Los ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos descritos en este documento también incluyen sales derivadas de una base apropiada, como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+ (donde X es C1-C4 alquilo). También se incluyen sales de adición de bases, tales como sales de sodio o potasio.

[0033] También se proporcionan compuestos descritos en el presente documento o sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, o una mezcla de los mismos, en donde de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono puede estar sustituido por un átomo de deuterio o D, en donde n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se conoce en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Dichos compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos descritos en este documento o las sales, isómeros o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5 (12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.

[0034] Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos también incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I, respectivamente. La sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (TEP) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos, como se establece a continuación, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.

[0035] Los compuestos de las realizaciones descritas en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y por tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente divulgación pretende incluir todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L) pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC). Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos E y Z. Asimismo, también se pretende incluir todas las formas tautoméricas. Cuando los compuestos se representan en su forma quiral, se entiende que la realización abarca, pero no se limita a, la forma específica enriquecida diastereomérica o enantioméricamente. Cuando no se especifica quiralidad pero está presente, se entiende que la realización se dirige a la forma específica enriquecida enantiomérica o diastereoméricamente; o una mezcla racémica o escalemica de tal(es) compuesto(s). Como se usa en este documento, "mezcla escalemica" es una mezcla de estereoisómeros en una proporción distinta de 1:1.

[0036] Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente divulgación contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.

[0037] Un "tautómero" se refiere a un cambio de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente divulgación incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.

[0038] Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en este documento. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en este documento.

[0039] Un "profármaco" incluye cualquier compuesto que se convierte en un compuesto descrito en el presente documento cuando se administra a un sujeto, por ejemplo, en el procesamiento metabólico del profármaco.

[0040] Los términos "terapia antirretrovírica de combinación" ("cART") se refiere a combinaciones o "cócteles" de medicamentos antirretrovirales utilizados para tratar infecciones virales humanas, incluyendo infecciones por VIH. Como se usa en el presente documento, los términos "terapia antirretroviral combinada" y "cART incluyen combinaciones y regímenes a menudo denominados terapia antirretroviral altamente activa (HAART). Las combinaciones y regímenes de HAART y cART incluyen comúnmente múltiples, a menudo dos o más, medicamentos como nucleósido inverso inhibidores de la transcriptasa (INTR), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de proteasa (IP), inhibidores de la fusión, agonistas de CCR5, y/o inhibidores de integrasa.

[0041] Los términos "depósito de VIH latente", "depósito latente de VIH", "depósito de VIH", "depósito latente", y "infección de VIH latente" se refieren a una condición en donde se reclinan los linfocitos T CD4+ u otras células están infectadas con el VIH, pero no producen activamente VIH. Las células infectadas por VIH actualmente inactivas se denominan "células con infección latente". La terapia antirretroviral (TAR) puede reducir el nivel de VIH en la sangre a un nivel indetectable, mientras depósitos latentes de VIH continúan sobreviviendo. Cuando se reactiva una célula latentemente infectada, la célula comienza a producir VIH (replicación del VIH).

II. COMPUESTOS

[0042] La presente divulgación proporciona un compuesto que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0043] En ciertas realizaciones, El compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0044] En ciertas realizaciones, El compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0045] En ciertas realizaciones, El compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0046] En ciertas realizaciones, El compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0047] En ciertas realizaciones, El compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0048] En ciertas realizaciones, El compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0049] En ciertas realizaciones, El compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0050] En ciertas realizaciones, El compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

III. COMPOSICIONES

[0051] En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0052] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales, como más completamente se expone a continuación.

[0053] Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en este documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden preparar con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden ser seleccionados de acuerdo con la práctica ordinaria. Los comprimidos pueden contener excipientes que incluyen deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las composiciones acuosas se pueden preparar en forma estéril y, cuando se pretende que se administren mediante una administración distinta a la oral, generalmente pueden ser isotónicas. Todas las composiciones pueden contener opcionalmente excipientes tales como los establecidos en Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edición, American Pharmacists Association, 2009. Los excipientes pueden incluir ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes como EDTA, carbohidratos como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. En determinadas realizaciones, la composición se proporciona como una forma de dosificación sólida, que incluye una forma de dosificación oral sólida.

[0054] Las composiciones incluyen las adecuadas para diversas vías de administración, incluyendo la administración oral. Las composiciones pueden presentarse en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo (por ejemplo, un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéutica del mismo) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones pueden prepararse asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Las técnicas y formulaciones en general se encuentran en Remington: The Science y Practice de Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams and Wilkins, Filadelfia, PA, 2006.

[0055] Las composiciones descritas en este documento que son adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas (una forma de dosificación unitaria) que incluye, pero no se limita a, cápsulas, sellos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. En una realización, la composición farmacéutica es una tableta.

[0056] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden uno o más compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se usa para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar tabletas, grageas, comprimidos, suspensiones acuosas o oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más excipientes que incluyen agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación de sabor agradable. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y desintegración, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retrasar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.

[0057] La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificación puede variar dependiendo del sujeto de tratamiento previsto y el modo particular de administración. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso: peso).

[0058] En ciertas realizaciones, una composición que comprende un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una variación no contiene un agente que afecta a la velocidad a la que es metabolizado el ingrediente activo. Por tanto, se entiende que las composiciones que comprenden un compuesto de la presente divulgación en un aspecto no comprenden un agente que pudiera afectar (por ejemplo, ralentizar, obstaculizar o retrasar) el metabolismo de un compuesto de la presente divulgación o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de la presente divulgación. También se entiende que cualquiera de los métodos, kits, artículos de fabricación y similares detallados en este documento en un aspecto no comprenden un agente que afectaría (por ejemplo, ralentizaría, dificultaría o retardaría) el metabolismo de un compuesto de la presente divulgación o cualquier otro ingrediente activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de la presente descripción.

IV. MÉTODOS

[0059] La presente descripción proporciona métodos para el tratamiento de enfermedades o condiciones que son sensibles a la modulación de receptores de tipo Toll (por ejemplo receptores de TLR8). Aunque no se desea limitarse a ninguna teoría, se cree que los compuestos descritos actualmente modulan los receptores TLR8 como agonistas. Como entienden los expertos en la técnica, los moduladores de TLR8 pueden, hasta cierto punto, modular otros receptores de tipo Toll (por ejemplo, TLR7). Como tal, en ciertas realizaciones, los compuestos descritos en este documento también pueden modular TLR7 en un grado medible. En determinadas realizaciones, los compuestos que modulan TLR8 en un grado más alto que TLR7 se consideran moduladores selectivos de TLR8. En los ejemplos proporcionados en el presente documento se describen métodos ejemplares para medir la respectiva modulación de TLR7 y TLR8 de cada compuesto. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en este documento son moduladores selectivos de TLR8.

[0060] En ciertas realizaciones, se proporciona un método de modulación de TLR8, que comprende administrar un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo (por ejemplo, un ser humano).

[0061] En ciertas realizaciones, se proporciona un procedimiento de modulación TLR8 in vitro.

[0062] En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como una herramienta de investigación, por ejemplo, para su uso en la identificación de moduladores de TLR8.

[0063] En ciertas realizaciones, la presente la divulgación proporciona métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones en un individuo (por ejemplo, un ser humano) que lo necesita, que comprende administrar un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, los métodos comprenden administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales. El tratamiento con un compuesto de la presente descripción típicamente da como resultado la estimulación de una respuesta inmune a la enfermedad o afección particular que se está tratando. Las enfermedades o afecciones contempladas por la presente divulgación incluyen aquellas afectadas por la modulación de receptores de tipo Toll (por ejemplo, TLR8). En determinadas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección que responde a la modulación de TLR8, que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las enfermedades, trastornos y afecciones ejemplares incluyen, pero no se limitan a afecciones que implican autoinmunidad, inflamación, alergia, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), enfermedades infecciosas, cáncer e inmunodeficiencia.

[0064] En ciertas realizaciones, las enfermedades infecciosas incluyen enfermedades tales como la hepatitis A, hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), hepatitis D (HDV), VIH, virus del papiloma humano (VPH), el virus sincitial respiratorio (RSV), síndrome respiratorio agudo severo (SARS), influenza, parainfluenza, citomegalovirus, dengue, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, infección por leishmania y virus respiratorio sincitial. En determinadas realizaciones, las enfermedades infecciosas incluyen enfermedades tales como hepatitis A, hepatitis B (VHB), hepatitis D (HDV), VIH, virus del papiloma humano (VPH), virus sincitial respiratorio (RSV), síndrome respiratorio agudo severo (SARS), influenza, parainfluenza, citomegalovirus, dengue, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, infección por leishmania y virus respiratorio sincitial.

[0065] En ciertas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento o prevención de una infección viral, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el método puede usarse para inducir una respuesta inmune contra múltiples epítopos de una infección viral en un ser humano. La inducción de una respuesta inmune contra la infección viral se puede evaluar usando cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica para determinar si se ha producido una respuesta inmune. Los métodos adecuados para detectar una respuesta inmune para la presente divulgación incluyen, entre otros, detectar una disminución en la carga viral o antígeno en el suero de un sujeto, la detección de células T específicas del péptido secretor de IFN-gamma y la detección de niveles elevados de una o más enzimas hepáticas, como alanina transferasa (ALT) y aspartato transferasa (AST). En una realización, la detección de células T específicas del péptido secretor de IFN-gamma se logra usando un ensayo ELISPOT. Otra realización incluye la reducción de la carga viral asociada con la infección por VHB, incluida una reducción medida por la prueba de p Cr .

[0066] En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un método para mejorar la eficacia de una vacuna por co-administración con la vacuna, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo (por ejemplo, un ser humano). En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede coadministrarse con una vacuna para estimular la respuesta inmune permitiendo la producción de una mayor cantidad de anticuerpos o permitiendo una protección más duradera. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse como adyuvantes de vacunas para aumentar la eficacia y respuesta a la inmunización con un antígeno particular. En determinadas realizaciones, la coadministración de los compuestos de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con una vacuna, puede influir en la forma en que se presenta el antígeno de una vacuna al sistema inmunológico y mejorar la eficacia de la vacuna.

[0067] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan para su uso en terapia médica. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección que responde a la modulación de TLR8. En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección es una infección viral como se expone en este documento.

[0068] En ciertas realizaciones, el uso de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección sensible a la modulación de t LR8, se proporciona.

[0069] En ciertas realizaciones, la presente descripción también proporciona métodos para tratar una infección viral de la hepatitis B, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con el virus de la hepatitis B una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Normalmente, el individuo padece una infección crónica por hepatitis B, aunque está dentro del alcance de la presente divulgación tratar a personas que están gravemente infectadas por el VHB.

[0070] La presente descripción también proporciona métodos para tratar una infección viral de la hepatitis C, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con el virus de la hepatitis C una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Normalmente, el individuo padece una infección crónica por hepatitis C, aunque está dentro del alcance de la presente divulgación tratar a personas que están gravemente infectadas por el VHC.

[0071] El tratamiento de VHB o VHC de acuerdo con la presente divulgación normalmente da como resultado la estimulación de una respuesta inmune contra VHB o VHC en un individuo (por ejemplo, un ser humano) que está infectado con VHB o v Hc , respectivamente, y una reducción consecuente en la carga viral de VHB o VHC en el individuo infectado. Los ejemplos de respuestas inmunes incluyen la producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos IgG) y/o la producción de citocinas, como los interferones, que modulan la actividad del sistema inmunológico. La respuesta del sistema inmunológico puede ser una respuesta recién inducida o puede reforzar una respuesta inmunitaria existente. En particular, la respuesta del sistema inmunológico puede ser una seroconversión contra uno o más antígenos del VHB o del VHC.

[0072] Como se describe más completamente en el presente documento, los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con VHB o VHC. El o los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse al individuo infectado (por ejemplo, un ser humano) al mismo tiempo que un compuesto de la presente divulgación o antes o después de la administración de un compuesto de la presente divulgación. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando se usa para tratar o prevenir el VHC, un compuesto de la presente divulgación puede administrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa VHC NS3, inhibidores de proteasa v Hc NS4, inhibidores de proteasa VHC NS3/NS4, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa VHC NS5B, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa VHC NS5B, inhibidores de la VHC NS5A, agonistas de TLR7, inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de VHC IRES, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para el tratamiento del VHC, o mezclas de los mismos. Los ejemplos específicos se describen más detalladamente a continuación.

[0073] Además, en ciertas formas de realización, cuando se usan para tratar o prevenir VHB, un compuesto de la presente divulgación se puede administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la polimerasa ADN VHB, moduladores del receptor 7 tipo Toll, moduladores del receptor 8 tipo Toll, moduladores del receptor 7 y 8 tipo Toll, moduladores del receptor 3 tipo Toll, ligandos de interferón alfa, inhibidores de HBsAg, compuestos dirigidos a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de entrada viral VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARN de interferencia cortos (ARNip), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNcc, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de timosina, citocinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, Inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B y timosina alfa-1 recombinante, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos específicos se describen más detalladamente a continuación.

[0074] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para mejorar un síntoma asociado con una infección por VHB o VHC, en donde el método comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con el virus de hepatitis B o virus de hepatitis C una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para mejorar un síntoma asociado con la infección por VHB o infección por VHC. Dichos síntomas incluyen la presencia de partículas del virus del VHB (o partículas del virus del VHC) en la sangre, inflamación del hígado, ictericia, dolores musculares, debilidad y cansancio.

[0075] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para reducir la tasa de progresión de una infección viral de la hepatitis B o una infección por el virus de la hepatitis C, en un individuo (por ejemplo, un ser humano), en donde el método comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir la velocidad de progresión de la infección viral de hepatitis B o infección viral por hepatitis C. La tasa de progresión de la infección se puede seguir midiendo la cantidad de partículas del virus del VHB o partículas del virus del VHC en la sangre.

[0076] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para reducir la carga viral asociada con la infección por VHB o VHC, en donde el método comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con VHB o VHC de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir la carga viral del VHB o la carga viral del VHC en el individuo.

[0077] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para inducir o potenciar una respuesta inmune contra el virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C en un individuo (por ejemplo, un ser humano), en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el individuo, en donde se induce una nueva respuesta inmune contra el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C en el individuo, o una respuesta inmune preexistente contra el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C se potencia en el individuo. La seroconversión con respecto al VHB o al VHC puede inducirse en el individuo. Los ejemplos de respuestas inmunes incluyen la producción de anticuerpos, tales como moléculas de anticuerpos IgG y/o la producción de moléculas de citoquinas que modulan la actividad de uno o más componentes del sistema inmunológico humano.

[0078] En ciertas realizaciones, una respuesta inmune puede ser inducida contra uno o más antígenos de VHB o VHC. Por ejemplo, se puede inducir una respuesta inmune contra el antígeno de superficie del VHB (HBsAg), o contra la forma pequeña del antígeno de superficie del VHB (antígeno S pequeño), o contra la forma media del antígeno de superficie del VHB (antígeno S medio), o contra una combinación de los mismos. De nuevo, a modo de ejemplo, se puede inducir una respuesta inmune contra el antígeno de superficie del VHB (HBsAg) y también contra otros antígenos derivados del VHB, tales como la polimerasa central o la proteína x.

[0079] La inducción de una respuesta inmune contra el VHC o el VHB se puede evaluar usando cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica para determinar si se ha producido una respuesta inmune. Los métodos adecuados para detectar una respuesta inmune para la presente divulgación incluyen, entre otros, detectar una disminución en la carga viral en el suero de un individuo, tal como midiendo la cantidad de ADN VHB o ADN del VHC en la sangre de un sujeto usando un ensayo de PCR, y/o midiendo la cantidad de anticuerpos anti-VHB, o anticuerpos anti-VHC, en la sangre del sujeto usando un método tal como ELISA.

[0080] En ciertas realizaciones, un compuesto de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable se proporciona sal del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de una infección por VHB. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por VHC. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección por VHB. En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección por VHC.

[0081] En ciertas realizaciones, la presente descripción también proporciona métodos para tratar una infección viral Retroviridae (por ejemplo, una infección viral del VIH) en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo.

[0082] En ciertas realizaciones, la presente descripción también proporciona métodos para el tratamiento de una infección por VIH (por ejemplo, una infección por VIH 1), que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con el virus VIH una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En determinadas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH pero que no ha desarrollado SIDA. En determinadas realizaciones, el individuo que lo necesita es un individuo en riesgo de desarrollar SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.

[0083] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral del VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individual.

[0084] En ciertas realizaciones, un método para inhibir la replicación del virus del VIH, se proporciona el tratamiento del SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al individuo.

[0085] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para prevenir una infección por VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende la administración de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al individuo. En determinadas realizaciones, el individuo corre el riesgo de contraer el virus del VIH, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con contraer el virus del VIH.

[0086] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar una infección por VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende la administración de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el individuo.

[0087] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar una infección por VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de la cápside y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos.

[0088] En ciertas realizaciones, se administra a un paciente un compuesto de la presente invención, donde expresión génica activa de VIH ha sido suprimida por la administración de la terapia antirretroviral (incluyendo terapia de combinación antirretroviral" o "cART").

[0089] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para reducir el depósito latente de VIH en un ser humano infectado con el VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación. En determinadas realizaciones, el método comprende además administrar uno o más agentes anti-VIH. En ciertas realizaciones del documento, el método comprende además administrar terapia antirretroviral (incluida la terapia antirretroviral combinada" o "cART"). En ciertas realizaciones, la expresión génica activa del VIH en el ser humano ha sido suprimida mediante la administración de terapia antirretroviral (incluyendo terapia antirretroviral de combinación" o "cART").

[0090] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la terapia médica de una infección viral del VIH (por ejemplo, VIH-1 o la replicación del virus del VIH (por ejemplo, VIH-1) o SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un individuo (por ejemplo, un humano)) se proporciona.

[0091] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar una infección viral del VIH o la replicación del virus VIH o el SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un individuo (por ejemplo, un ser humano). Se proporciona una realización de un compuesto de la presente la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH o SIDA o para su uso en el tratamiento terapéutico o para retrasar la aparición del SIDA.

[0092] En ciertas realizaciones, se proporciona el uso de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para una infección por el virus del VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano). En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por el virus del VIH.

[0093] En ciertas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en necesidad del tratamiento. En ciertas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es a un individuo (por ejemplo, un ser humano) que tiene riesgo de desarrollar SIDA.

[0094] Aquí se incluye un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia. En una realización, el compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en un método para tratar una infección viral por VIH o la replicación del virus del VIH o SIDA o para retrasar la aparición del SIDA en un individuo (por ejemplo, un ser humano).

[0095] También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento o prevención de VIH en un individuo en necesidad del mismo. En determinadas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH pero que no ha desarrollado SIDA. En determinadas realizaciones, el individuo que lo necesita es un individuo en riesgo de desarrollar SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.

[0096] También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento terapéutico o retrasar la aparición del SIDA.

[0097] También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.

[0098] En ciertas realizaciones, la infección por VIH es una infección por VIH-1.

[0099] Adicionalmente, los compuestos de esta descripción son útiles en el tratamiento de cáncer o tumores (incluyendo displasias, tales como displasia uterina). Estos incluyen neoplasias hematológicas, carcinomas orales (por ejemplo, de labio, lengua o faringe), órganos digestivos (por ejemplo, esófago, estómago, intestino delgado, colon, intestino grueso o recto), peritoneo, hígado y vías biliares, páncreas, vías respiratorias como laringe o pulmón (células pequeñas y no pequeñas), hueso, tejido conectivo, piel (p. ej., melanoma), mama, órganos reproductores (trompa de Falopio, útero, cuello uterino, testículos, ovario o próstata), tracto urinario (p. ej., vejiga o riñón), cerebro y glándulas endocrinas como la tiroides. En resumen, los compuestos de esta divulgación se emplean para tratar cualquier neoplasma, incluyendo no solo neoplasias malignas hematológicas sino también tumores sólidos de todo tipo. En determinadas realizaciones, los compuestos son útiles para tratar una forma de cáncer seleccionada entre cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular y cáncer colorrectal.

[0100] Las neoplasias hematológicas se definen ampliamente como trastornos proliferativos de las células sanguíneas y/o sus progenitores, en los que estas células proliferan de manera incontrolada. Anatómicamente, las neoplasias hematológicas se dividen en dos grupos principales: linfomas (masas malignas de células linfoides, principalmente, pero no exclusivamente, en los ganglios linfáticos) y leucemias (neoplasias derivadas típicamente de células linfoides o mieloides y que afectan principalmente a la médula ósea y la sangre periférica). Los linfomas se pueden subdividir en enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (LNH). El último grupo comprende varias entidades distintas, que pueden distinguirse clínicamente (por ejemplo, linfoma agresivo, linfoma indolente), histológicamente (por ejemplo, linfoma folicular, linfoma de células del manto) o según el origen de la célula maligna (por ejemplo, linfocito B, linfocito T). Las leucemias y las neoplasias malignas relacionadas incluyen leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia linfocítica crónica (LLC). Otras neoplasias malignas hematológicas incluyen las discrasias de células plasmáticas, incluido el mieloma múltiple, y los síndromes mielodisplásicos.

[0101] En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles en el tratamiento de linfoma de células B, linfoma linfoplasmacitoide, cáncer de trompa de Falopio, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario y cáncer peritoneal.

[0102] En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles en el tratamiento del carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico y/o cáncer colorrectal. En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles en el tratamiento del cáncer de próstata, cáncer de mama y/o cáncer de ovario. En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles en el tratamiento del carcinoma de células escamosas metastásico o recurrente.

[0103] En ciertas realizaciones, se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, la enfermedad hiperproliferativa es cáncer. En determinadas formas de realización, el cáncer es un tumor sólido. En determinadas realizaciones, el cáncer se selecciona entre cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular y cáncer colorrectal. En determinadas formas de realización, el cáncer es un linfoma. En determinadas realizaciones, el cáncer es linfoma de Hodgkin. En determinadas formas de realización, el cáncer es un linfoma no Hodgkin. En ciertas realizaciones, el cáncer es linfoma de células B. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona de linfoma de células B; cáncer de trompas de Falopio, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario y cáncer peritoneal. En determinadas realizaciones, el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe más completamente en el presente documento.

[0104] En ciertas mebodiments, el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer colorrectal y/o carcinoma de células escamosas recurrente o metastásico. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de mama y/o cáncer de ovario. En determinadas realizaciones, el cáncer es carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico y/o cáncer colorrectal. En determinadas realizaciones, el cáncer es un carcinoma de células escamosas metastásico o recurrente.

[0105] En algunas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es a un individuo (por ejemplo, un ser humano) que necesita el tratamiento.

[0106] Ejemplos adicionales de enfermedades, trastornos o condiciones incluyen la psoriasis, lupus eritematoso sistémico y rinitis alérgica. En una realización, el compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para uso en un método de tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa (p. ej. cáncer) en un individuo (p. ej., un ser humano).

[0107] También se proporciona en el presente documento el uso de un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa (por ejemplo, cáncer).

V. ADMINISTRACIÓN

[0108] Uno o más de los compuestos de la presente divulgación (también denominados en el presente documento los ingredientes activos), se pueden administrar por cualquier vía apropiada para la afección a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Una ventaja de ciertos compuestos descritos en este documento es que están biodisponibles por vía oral y se pueden dosificar por vía oral.

[0109] Un compuesto de la presente divulgación puede administrarse a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz por un período de tiempo deseado o duración, tal como al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, o al menos aproximadamente 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra en un horario diario o intermitente durante toda la vida del individuo.

[0110] La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto de la presente divulgación se puede ajustar en el transcurso de tratamiento, basado en el juicio del médico encargado.

[0111] El compuesto se puede administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad eficaz. En determinadas formas de realización, el compuesto se administra una vez al día.

[0112] En ciertas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar o prevenir una enfermedad o afección en un humano, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. Como los moduladores de TLR8 pueden usarse en el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones, la identidad particular de los agentes terapéuticos adicionales dependerá de la enfermedad o afección particular que se esté tratando.

[0113] El compuesto de la presente divulgación pueden administrarse por cualesquiera vías y medios útiles, tal como por vía oral de administración o parenteral (por ejemplo, intravenosa). Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente divulgación son desde aproximadamente 0,00001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, tal como desde aproximadamente 0,0001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0,3 |jg hasta aproximadamente 30 mg por día, o desde aproximadamente 30 |jg a aproximadamente 300 jg por día.

[0114] Un compuesto de la presente descripción se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de la presente divulgación (por ejemplo, de 1 mg a 1000 mg de compuesto). Las cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto de la presente divulgación son de aproximadamente 0,01 mg por dosis a aproximadamente 1000 mg por dosis, tal como de aproximadamente 0,01 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 0,1 mg por dosis hasta aproximadamente 100 mg por dosis, o desde aproximadamente 1 mg por dosis hasta aproximadamente 100 mg por dosis, o desde aproximadamente 1 mg por dosis hasta aproximadamente 10 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente divulgación son aproximadamente 1 mg por dosis, o aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o aproximadamente 100 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente divulgación son aproximadamente 100 mg por dosis, o aproximadamente 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 o aproximadamente 500 mg por dosis. Se puede administrar una dosis única cada hora, diaria o semanalmente. Por ejemplo, se puede administrar una dosis única una vez cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 o una vez cada 24 horas. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 día, 2, 3, 4, 5, 6 o una vez cada 7 días. También se puede administrar una dosis única una vez cada 1 semana, 2, 3 o una vez cada 4 semanas. En determinadas realizaciones, se puede administrar una dosis única una vez a la semana. También se puede administrar una dosis única una vez al mes.

[0115] La frecuencia de dosificación del compuesto de la presente descripción se determinará por las necesidades del paciente individual y pueden ser, por ejemplo, una vez al día o dos veces, o más veces, por día. La administración del compuesto continúa durante el tiempo que sea necesario para tratar la infección por VHB o VHC. Por ejemplo, el compuesto I se puede administrar a un ser humano infectado con VHB o VHC durante un período de 20 días a 180 días o, por ejemplo, durante un período de 20 días a 90 días o, por ejemplo, durante un período de 30 días a 60 días.

[0116] La administración puede ser intermitente, con un período de varios o más días durante el cual un paciente recibe una dosis diaria del compuesto de la presente divulgación seguida de un período de varios o más días durante el cual un paciente no recibe una dosis diaria del compuesto. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto en días alternos o tres veces por semana. Nuevamente, a modo de ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada día durante un período de 1 a 14 días, seguido de un período de 7 a 21 días durante el cual el paciente no recibe una dosis del compuesto, seguido de un período posterior (por ejemplo, de 1 a 14 días) durante el cual el paciente recibe nuevamente una dosis diaria del compuesto. Pueden repetirse periodos alternos de administración del compuesto, seguidos de la no administración del compuesto, según se requiera clínicamente para tratar al paciente.

[0117] En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0118] En una realización, los kits que comprenden un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o se proporcionan de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.

[0119] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.

[0120] En ciertas realizaciones, cuando un compuesto de la presente divulgación se combina con uno o más agentes terapéuticos como se describe en el presente documento, los componentes de la composición se administran como régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.

[0121] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para la administración oral.

[0122] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se administra con uno o más agentes terapéuticos. La coadministración de un compuesto de la presente divulgación con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la presente divulgación y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de manera que cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto divulgado en este documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales están presentes en el cuerpo del paciente.

[0123] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en este documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto descrito en este documento en segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación en segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación.

VI. Terapia de combinación para el VHB

[0124] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VHB en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar una infección por VHB en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.

[0125] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para tratar una infección por VHB, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VHB.

[0126] En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.

Administración de terapia de combinación VHB

[0127] En ciertas realizaciones, cuando un compuesto desvelado en este documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe anteriormente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.

[0128] La coadministración de un compuesto descrito en el presente documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto descrito en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de manera que las cantidades terapéuticamente eficaces de cada agente estén presentes en la cuerpo del paciente.

[0129] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos descritos en este documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. El compuesto descrito en el presente documento puede administrarse en segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en el presente documento en segundos o minutos. En algunas realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto descrito en este documento.

[0130] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para la administración oral de administración.

[0131] En ciertas realizaciones de un compuesto de la presente divulgación se formula como un comprimido, que puede opcionalmente contener uno o más de otros compuestos útiles para el tratamiento de VHB. En determinadas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VHB.

[0132] En determinadas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día.

Terapia de combinación de VHB

[0133] En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VHB. Por ejemplo, el agente terapéutico adicional puede seleccionarse del grupo que consiste en medicamentos de combinación del VHB, otros medicamentos para tratar el VHB, inhibidores de la 3-dioxigenasa (IDO), oligonucleótido antisentido dirigido al ARNm viral, modulador de apolipoproteína A1, inhibidores de arginasa, inhibidores atenuadores de linfocitos B y T, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de quimiocinas CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos a1HBcAg, compuestos dirigidos al antígeno central de la hepatitis B (HBcAg), inhibidores de ADN circular covalentemente cerrado (cccADN), inhibidores de ciclofilina, citocinas, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor Farnesoid X, modificadores o editores de genes, inhibidores de HBsAg, Inhibidores de la secreción o del ensamblaje de HBsAg, anticuerpos del VHB, inhibidores de la polimerasa ADN VHB, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la ARNasa del VHB, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de HBx, modulador de la proteína de envoltura grande de la hepatitis B, estimulador de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, modulador de la proteína estructural de la hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), secreción del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o inhibidores de ensamblaje, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidor de la hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de IL-2, agonista de IL-7, agonista de inmunoglobulina, modulador de inmunoglobulina G, inmunomoduladores, indolamina-2, inhibidores de la reductasa de ribonucleótido, agonista de interferón, ligando de interferón alfa 1, ligando de interferón alfa 2, modulador de ligando de interferón alfa 5, ligando de interferón alfa, modulador de ligando de interferón alfa, ligandos de receptor de interferón alfa, ligando de interferón beta, ligando de interferón, modulador del receptor de interferón, ligando de interleucina 2, inhibidores de ipi4, lisina inhibidores de la desmetilasa, inhibidores de la histona desmetilasa, inhibidores de KDM5, inhibidores de KDM1, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, activadores del receptor beta de linfotoxina, agentes de terapia génica de microARN (miARN), moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador de taurocolato de Na+(NTCP), inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, inhibidor del gen NOD2, inhibidores de nucleoproteína, moduladores de nucleoproteína, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-interferón lambda, inhibidor de peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), proteínas de receptor A eliminador recombinante (SRA), timosina alfa-1 recombinante, estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de transcriptasa inversa, inhibidor de ribonucleasa, inhibidor de ARN ADN polimerasa, ARN de interferencia corta (ARNip), ARN de horquilla sintética corta (ARNssh), inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de la tirosina quinasa Src, estimulador de los agonistas del gen del interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glucoproteína CD28 de la superficie de las células T, modulador de la glucoproteína CD8 de la superficie de las células T, agonista de la timosina, ligando de la timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor de tipo Toll (TLR), inhibidor de reductasa de ribonucleótido viral, nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), y combinaciones de los mismos.

[0134] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se formula como un comprimido, que puede opcionalmente contener uno o más de otros compuestos útiles para el tratamiento de VHB. En determinadas realizaciones, la tableta puede contener otro ingrediente activo para tratar el VHB, como inhibidores de 3-dioxigenasa (IDO), modulador de apolipoproteína A1, inhibidores de arginasa, inhibidores de atenuadores de linfocitos B y T, inhibidores de tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonista de CCR2 de quimiocinas, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonista y modulador de CD4, compuestos dirigidos a HBcAg, compuestos dirigidos al antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg), moduladores alostéricos de la proteína del núcleo, inhibidores de ADN circular covalentemente cerrado (ADNcc), inhibidores de ciclofilina, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidor de la ADN polimerasa, modulador de endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonista del receptor farnesoide X, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, inhibidores de la polimerasa ADN VHB, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la ARNasa del VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de1HBx, modulador de la proteína de envoltura grande de la hepatitis B, estimulador de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B, hepatitis Modulador de la proteína estructural B, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, inhibidor de la proteína estructural del virus de la hepatitis, inhibidor de transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidor de hialuronidasa, inhibidores de IAP, agonista de IL-2, agonista de IL-7, inmunomoduladores, inhibidores de indolamina-2, inhibidores de reductasa de ribonucleótido, ligando de interleucina-2, inhibidores de ipi4, inhibidores de lisina desmetilasa, inhibidores de histona desmetilasa, inhibidores de KDM1, inhibidores de KDM5, inhibidores de la subfamilia de receptores tipo lectina de células asesinas, inhibidores de miembro 1 de la subfamilia G del gen de activación 3, activadores del receptor de linfotoxina beta, moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores de polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, estimulador del gen NOD2, inhibidor de nucleoproteínas, moduladores de nucleoproteínas, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidor isómero de peptidilprolilo, inhibidores de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), estimulador del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de la ribonucleasa, inhibidor de la ARN ADN polimerasa, inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de la tirosina quinasa Src, agonistas estimuladores del gen del interferón (STING), estimuladores de NOD1, inhibidor de la glucoproteína CD28 de la superficie de las células T, modulador de la glucoproteína CD8 de la superficie de las células T, agonista de timosina, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador del gen TLR9, moduladores del receptor de tipo Toll (TLR), inhibidor de la reductasa de ribonucleótido viral y combinaciones de los mismos.

[0135] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de drogas de combinación de VHB, vacunas de VHB, inhibidores de polimerasa de VHB ADN, inmunomoduladores moduladores del receptor de tipo Toll (TLR), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de ciclofilina, inhibidores de la entrada del virus del VHB, oligonucleótido antisentido dirigidos a ARNm viral, ARN de interferencia corto (ARNip) y moduladores de endonucleasa de ARNdd, inhibidores de reductasa de ribonucleótido, inhibidores del antígeno E del VHB, inhibidores de ADN circular covalentemente cerrado (ADNcc), agonistas del receptor X de farnesoide, anticuerpos del VHB, antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores del gen 1 inducibles por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (BTK), inhibidores de KDM, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la arginasa y otros medicamentos contra el VHB.

Fármacos combinados del VHB

[0136] Los ejemplos de fármacos combinados para el tratamiento del VHB incluyen TRUVADA® (tenofovir disoproxilo fumarato y emtricitabina); ABX-203, lamivudina y PEG-IFNalfa; ABX-203adefovir y PEG-IFNalfa; e INO-1800 (INO-9112 y RG7944).

Otros fármacos contra el VHB

[0137] Ejemplos de otros fármacos para el tratamiento del VHB incluyen alfa-hidroxitropolonas, amdoxovir, nucleósidos de beta-hidroxicitosina, CCC-0975, elvucitabina, ezetimiba, ciclosporina A, gentiopicrina (gentiopicrosida), JNJ-56136379, nitazopantida, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligótido, mivotilato, ferón, Gs T-HG-131, levamisol, Ka Shu Ning, aloferón, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG -IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-nARN, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014­ 01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picrósido, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM- 800B, glutatión reducido, RO-6864018, RG-7834, UB-551 y ZH-2N, y los compuestos descritos en los documentos US20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A (Roche), WO16128335A1 (Roche), WO16120186A1 (Roche), US2016237090A (Roche), WO16107833A1 (Roche), WO16107832A1 (Roche), US2016176899A (Roche), WO16102438A1 (Roche), WO16012470A1 (Roche), US2016220586A (Roche) y US2015031687A (Roche).

Vacunas contra el VHB

[0138] Vacunas contra el VHB incluyen vacunas tanto profilácticas como terapéuticas. Ejemplos de vacunas profilácticas contra el VHB incluyen Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-VHB, Bio-Hep-B, D/T/P/VHB/M (LBVP-0101; LBVW- 0101), vacuna contra DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-VHB-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, vacuna recombinante contra la hepatitis B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna recombinante contra la hepatitis B (levadura Hansenual polimorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacuna recombinante de antígeno de superficie de la hepatitis B, Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-VHB, vacuna DTP-VHB, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB- Hib, DNA-001, Shan6, vacuna contra rhHBsAG y la vacuna DTaPrHBHib.

[0139] Los ejemplos de vacunas terapéuticas contra el VHB incluyen el complejo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, nAs VAC, abiHB (intravenosa), A bX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA- 44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-VHB-002, AltraHepB, VGX-6200, Fp -02, FP -02,2, TG-1050, NU-500, HBVax, vacuna im/TriGrid/antigen, vacuna con adyuvante Mega-CD40L, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna terapéutica recombinante basada en VLP (infección por VHB, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG -17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050 y Lm VHB.

Inhibidores de la polimerasa de VHB ADN

[0140] Los ejemplos de inhibidores de la polimerasa ADN VHB incluyen adefovir (HEPSERA®), emtricitabina (EMTRIVA®), tenofovir disoproxilo fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir adefovir, tenofovir fumarato adefovir, tenofovir octadeciloxietilo éster, CMX-157, besifovir, entecavir (BARACLUDE®), entecavir maleato, telbivudina (TYZEKA®), pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (Epivir-VHB®), fosfazida, famciclovir, fusolina, metacavir, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, tenofovir disoproxilo aspartato, tenofovir disoproxilo orotato y HS-10234.

Inmunomoduladores

[0141] Los ejemplos de inmunomoduladores incluyen rintatolimod, clorhidrato de Imidol, ingaron, DermaVir, Plaquenilo (hidroxicloroquina), Proleukin, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su éster derivado de micofenolato de mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, INO-9112, polietilenimina de polímero (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 e IR-103.

Moduladores del receptor de tipo Toll (TLR)

[0142] Moduladores de TLR incluyen moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, y TLR13. Los ejemplos de moduladores de TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 y ND-1.1.

[0143] Los ejemplos de moduladores de TLR7 incluyen GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M- 052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795 y los compuestos descritos en los documentos US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences) y US20090047249 (Gilead Sciences).

[0144] Los ejemplos de moduladores de TLR8 incluyen motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463 y los compuestos descritos en US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Arrayirx1000 Pharma85)), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US201402751307 (Novira Therapeutics) y US20140275130.

[0145] Ejemplos de moduladores TLR9 incluyen BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimod (MGN-1703), litenimod y CYT-003-QbG10.

Ligandos de receptor de interferón alfa

[0146] Ejemplos de ligandos de receptor de interferón alfa incluyen interferón alfa-2b (INTRON A®), interferón alfa-2a pegilado (p Eg ASYS®), interferón alfa-lb PEGilado, interferón alfa 1b (HAPGEN®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEGinterferon alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferon gamma), rSIFN-co (interferón supercompuesto recombinante), Ypeginterferon alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), MULTIFERON®, interferón alfa-nl (HUMOFERON®), interferón beta-la (AVONEX®), Shaferon, interferón alfa-2b (Axxo), Alfaferone, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferón-alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, b La UFERON-B, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferón 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), interferón alfa 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), ropeginterferón alfa-2b, rHSA-IFN alfa-2a (proteína de fusión de interferón alfa 2a de albúmina sérica humana recombinante), rHSA-IFN alfa 2b, interferón humano recombinante alfa-(lb, 2a, 2b), peginterferón alfa-2b (Amega), peginterferón alfa-2a, Reaferon-CE, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute de productos biológicos), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b e Interapo (Interapa).

Inhibidores de hialuronidasa

[0147] Los ejemplos de inhibidores de hialuronidasa incluyen astodrímero.

Inhibidores de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg)

[0148] Los ejemplos de inhibidores de HBsAg incluyen HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006, y REP-9AC'.

[0149] Los ejemplos de inhibidores de la secreción de HBsAg incluyen BM601.

Inhibidores de proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4)

[0150] Los ejemplos de inhibidores de proteína 4 asociados a linfocitos T citotóxicos (ipi4) incluyen AGEN-2041, Ag EN-1884, ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, Probody mAbs, tremelimumab y JHL-1155.

Inhibidores de ciclofilina

[0151] Los ejemplos de inhibidores de ciclofilina incluyen CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175 y los compuestos descritos en el documento US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences) y US20130344029 (Gilead Sciences).

Inhibidores de la entrada viral del VHB

[0152] Los ejemplos de inhibidores de la entrada viral del VHB incluyen Myrcludex B.

Oligonucleótidos antisentido dirigidos a mARN viral

[0153] Los ejemplos de oligonucleótidos antisentido dirigidos a ARNm viral incluyen ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6- LRX, GSK-3389404.

ARN de interferencia cortos (SiARN) y ddARNi.

Los ejemplos de siARN incluyen TKM-VHB (TKM-HepB), ALN-VHB, SR-008, HepB-nRNA, y ARC-520, ARC- 521, ARB-1740, ARB-1467.

[0155] Los ejemplos de interferencia de ARN dirigida por ADN (ddRNAi) incluyen BB-HB-331.

Moduladores de endonucleasas

[0156] Los ejemplos de moduladores de endonucleasas incluyen PGN-514.

Inhibidores de reductasa de ribonucleótido

[0157] Los ejemplos de inhibidores de reductasa de ribonucleótido incluyen Trimidox

Inhibidores de antígeno VHB E

[0158] Los ejemplos de inhibidores de antígeno VHB E incluyen wogonina.

Inhibidores de ADN circular covalentemente cerrado (cccADN)

[0159] Ejemplos de inhibidores de cccADN incluyen BSBI-25 y CHR-101.

Agonista de FXR

[0160] Ejemplo de agonista de FXR tal como EYP-001.

Anticuerpos de VHB

[0161] Ejemplos de anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B incluyen GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulina SN y terapia con anticuerpos monoclonales completamente humanos (infección por el virus de la hepatitis B, Humabs BioMed).

[0162] Los ejemplos de anticuerpos del VHB, que incluyen anticuerpos monoclonales y anticuerpos policlonales, incluyen Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B hiperinmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva., CT-P24, inmunoglobulina de hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por VHB, productos sanguíneos Shanghai RAAS) y Fovepta (BT-088).

[0163] Anticuerpos monoclonales completamente humanos tales como HBC-34.

Antagonistas de quimiocinas CCR2

[0164] Los ejemplos de antagonistas de quimioquinas CCR2 incluyen propagermanio.

Agonistas de timosina

[0165] Los ejemplos de agonistas de timosina incluyen timalfasina, alfa timosina recombinante 1 (GeneScience) Citoquinas

[0166] Los ejemplos de citocinas incluyen IL-7 recombinante, CYT-107, la interleucina-2 humana recombinante (IL-2, Immunex), interleucina-2 (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 y celmoleucina.

Moduladores de nucleoproteína

[0167] Moduladores de nucleoproteína pueden ser inhibidores de proteína de núcleo del VHB o cápside. Los ejemplos de moduladores de nucleoproteínas incluyen AT-130, GLS4, Nv R-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina, JNJ-379 y DVR- 23. Inhibidores del ensamblaje de la cápside tales como AB-423.

[0168] Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen los compuestos descritos en los documentos US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO201413171847 (Janssen), WO201403333) (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057 (Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), US2013093567445 (Novira250935), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO201418124350 (Janssen), WO2013144129 (Roche).

Estimuladores del gen 1 inducidle por ácido retinoico

[0169] Los ejemplos de estimuladores de gen 1 inducible por ácido retinoico incluyen SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI -9198 y ORI-7170, RGT-100.

Estimuladores de NOD2

[0170] Los ejemplos de estimuladores de NOD2 incluyen SB-9200.

Inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)

[0171] Ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CDZ-173, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, IPI-549, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301, T A K -117, HMPL-689, tenalisib, voxtalisib y CLR-1401.

Inhibidores de las vías de indolamina-2, 3-dioxigenasa (IDO)

[0172] Los ejemplos de inhibidores IDO incluyen epacadostat (INCB24360), resminostat (4SC-201), indoximod, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 y los compuestos descritos en los documentos US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.) y WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.).

Inhibidores de PD-1

[0173] Ejemplos de inhibidores de PD-1 incluyen nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110 y mDX-400.

Inhibidores de PD-L1

[0174] Ejemplos de inhibidores de PD-L1 incluyen atezolizumab, avelumab, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072 y BMS-936559.

Timosina alfa-1 recombinante

[0175] Ejemplos de timosina recombinante alfa-1 incluyen NL-004 y timosina alfa-1 PEGilado.

Inhibidores de tirosina quinasa de Bruton (BTK)

[0176] Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, dasatinib, ibrutinib, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, spebrutinib, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025 y los compuestos descritos en los documentos US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical) y US20130217880 (Ono Pharmaceutical).

Inhibidores de KDM

[0177] Los ejemplos de inhibidores de KDM5 incluyen los compuestos descritos en los documentos WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).

[0178] Los ejemplos de inhibidores de KDM1 incluyen los compuestos descritos en los documentos US9186337B2 (Oryzon Genomics) y GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001.

Inhibidores de replicación de VHB

[0179] Los ejemplos de inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B incluyen isotiafludina, IQP-VHB, RM-5038, y Xingantie.

Inhibidores de la arginasa

[0180] Los ejemplos de inhibidores de la arginasa incluyen CB-1158, C-201, y Resminostat.

Terapia de combinación del VHB

[0181] En una realización particular, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir fumarato de disoproxilo (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, hemifumarato de tenofovir alafenamida, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o laIVIR-VHB®. En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxilo fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-VHB®). En una realización, se proporcionan las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Terapia de combinación de inhibidor de polimerasa del VHB ADN

[0182] En una realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de polimerasa del VHB ADN. En otra realización específica, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la polimerasa del VHB ADN y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, hialuronidasa inhibidores, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el VHB, inhibidores de entrada del virus del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos a ARNm viral, siARN, agentes terapéuticos de gen de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de reductasa de ribonucleótido, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas SRA recombinantes, inhibidores de la cinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, sshARN, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DART®, DUOBODIe S®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de la proteína de la cápside o del núcleo del VHB), estimuladores del gen inducible por ácido retinoico 1, estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen de activación de linfocitos 3, inhibidores de CD160, inhibidores de proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores de los atenuadores de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, modificadores epigenéticos, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores de genes o editores como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5, inhibidores de IDO e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.

[0183] En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la polimerasa de ADN VHB, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores deHBsAg de la secreción o del ensamblaje, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de VHB viral inhibidores de la entrada, inhibidores de Ntcp, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos del VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, siARN, agentes de terapia génica de miARN, ARNsh, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

[0184] En otra forma de realización específica, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con una polimerasa del inhibidor de VHB ADN y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en: inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de Ntcp, Inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos de VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, siARN, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB).

Terapia de combinación de fármacos VHB

[0185] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxilo fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, hemifumarato de tenofovir alafenamida, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIRHBV®), y al menos un segundo grupo terapéutico seleccionado de inmunomoduladores, moduladores de TLR, ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, compuestos dirigidos a HBcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas contra el VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos virales antisentido ARNm, siARN, agentes de terapia génica de miARN, moduladores de endonucleasas, inhibidores de reductasa de ribonucleótido, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas SRA recombinantes, inhibidores de la cinasa src, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, sshARN, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (tales como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab y anticuerpos similares a TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o cápside del VHB), estimuladores de gen inducible por ácido retinoico 1, estimuladores de receptores similares a RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de IDO, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de arginasa, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor beta de linfotoxina, inhibidores de receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de ipi4, inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor similar a la lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores atenuadores de linfocitos B y T, modificadores epigenéticos, inhibidores CD305, inhibidores PD-1, inhibidores PD-L1, PEG-Interferón Lambd, inhibidores BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores de genes o editores como CRISPR (incluido CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de zinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de IAP, miméticos de SMAC, inhibidores de KDM5 e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B.

[0186] En una realización particular, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxilo fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIR-VHB®) y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo de peginterferón 2b (PEGINTRON®), MULTIFERON®, interferón alfa 1b (HAPGEN®), interferón alfa-2b (INTRON A®), interferón alfa-2a pegilado (PEGASYS®), interferón alfa-n1 (HUMOFERON®), ribavirina, interferón beta-1a (AVONEX®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferon alfa-2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VI PEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-CE, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Instituto de Productos Biológicos de Changchun), Anterferon, Shanferon, MOR- 22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante(Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon y celmoleucina.

[0187] En una realización particular, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxilo fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIRHBV®), y al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de entrada viral VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos del VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, siARN, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB).

[0188] En una realización particular, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxilo fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIRHBV®); uno, dos o tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB que incluyen anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos de VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, siARN, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

[0189] En una realización particular, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxilo fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIRHBV®); uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB que incluyen anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas de tipo anticuerpo" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de RIG-I como receptores, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2; y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos de VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, siARN, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

[0190] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxilo fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) o lamivudina (EPIVIRHBV®); y uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo de inmunomoduladores, moduladores de TLR7, moduladores de TLR8, inhibidores de HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje de HBsAg, vacunas terapéuticas contra el VHB, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab o anticuerpos similares a t Cr ), inhibidores de ciclofilina, timuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO, estimuladores de NOD2, inhibidores de entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, Inhibidores de cccADN, siARN, agentes de terapia génica de miARN, sshARN, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del VHB).

[0191] En una realización particular, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combinan con compuestos tales como los descritos en la Publicación de Estados Unidos N° 2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N° 2011/0098248 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N° 2009/0047249 (Gilead Sciences), Patente de EE.UU. N° 8722054 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N° 2014/0045849 (Janssen), Publicación de EE.UU. N° 2014/0073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), Publicación de EE.UU. N° 2014/0350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), Publicación de EE.UU. N° 2008/0234251 (Array Biopharma), Publicación de EE.UU.

2008/0306050 (Array Biopharma), Publicación de EE.UU. N° 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N° 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N° 2012/0082658 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N° 2012/0219615 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N° 2014/0066432 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N° 2014/008 8085 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N° 2014/0275167 (Novira Therapeutics), Publicación de EE.UU. N° 2013/0251673 (Novira Therapeutics), Patente de EE.UU. N° 8513184 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N° 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N° 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N° 2013/0344029 (Gilead Sciences), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), Publicación de EE.UU. N° 2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), Publicación de EE.UU. N° 2013/0267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057 (Janssen11281 (Janssen501), WO201), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche), US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.), Publicación de EE.UU. N° 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), Publicación de EE.UU. N° 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Publicación de EE.UU. N° 2013/0217880 (Ono Pharmaceutical), WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel), US9186337 y otras combinaciones de medicamentos para el tratamiento de los mismos.

[0192] En ciertas realizaciones, un compuesto como se describe en el presente documento pueden combinarse con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 10 mg a 1000 mg de compuesto).

[0193] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida. Un compuesto como se describe en el presente documento puede combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.

[0194] En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-400 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato, o tenofovir disoproxilo. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 o 300-400 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato o tenofovir disoproxilo. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato o tenofovir disoproxilo. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 250 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato o tenofovir disoproxilo. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 150 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato o tenofovir disoproxilo. Un compuesto como se describe en este documento puede combinarse con los agentes proporcionados en este documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) al igual que si cada combinación de dosis fuera específica e individualmente enumerada.

[0195] En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, o uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.

VII. TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA EL VHC

[0196] En ciertas realizaciones, un método para tratar o prevenir una infección por VHC en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar una infección por VHC en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.

[0197] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para tratar una infección por VHC, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VHC.

[0198] En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VHC. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa NS3 del VHC, inhibidores de proteasa VHC NS4, inhibidores de proteasa NS3/VHC NS4, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa VHC NS5B, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa VHC NS5B, inhibidores de la VHC NS5A, agonistas de TLR7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC y potenciadores farmacocinéticos, compuestos como los descritos en los documentos US2010/0310512, US2013/01025 y WO2013/185093, o combinaciones de los mismos.

[0199] En determinadas formas de realización, un compuesto de la presente divulgación se formula como una tableta, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para tratar el VHC. En determinadas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el VHC, como interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa NS3 del VHC, inhibidores de proteasa VHC NS4, inhibidores de proteasa NS3/VHC NS4, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, nucleósidos o inhibidores de nucleótidos de la polimerasa de VHC NS5B, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa de VHC NS5B, inhibidores de VHC NS5A, agonistas de TLR7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de VHC IRES y potenciadores farmacocinéticos, o combinaciones de los mismos.

[0200] En determinadas formas de realización, estos comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día.

[0201] En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:

(1) Los interferones seleccionados del grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2ba pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferón alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), interferón alfacon-1 (Infergen), interferón alfa-nl (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alferon), interferón beta (Avonex, DL-8234), interferón omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferón alfa-2b glucosilado (AVI-005), PEGInfergen, interferón lambda PEGilado (IL-29 PEGilado) o belerofon, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta e infergen actinmunoribavirina y análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, VX-497 y viramidina (taribavirina);

(2) Ribavirina y sus análogos seleccionados del grupo que consiste en ribavirina (Rebetol, Copegus) y taribavirina (Viramidina);

(3) Inhibidores de NS5A seleccionados del grupo que consiste en Compuesto A.1 (descrito a continuación), Compuesto A.2 (descrito a continuación), Compuesto A.3 (descrito a continuación), ABT-267, Compuesto A.4 (descrito a continuación), JNJ-47910382, daclatasvir (b Ms -790052), ABT-267, Samatasvir, MK-8742, MK-8404, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689) y BMS-790052;

(4) Inhibidores de la polimerasa NS5B seleccionados del grupo que consiste en sofosbuvir (GS-7977), Compuesto A.5 (descrito a continuación), Compuesto A.6 (descrito a continuación), ABT-333, Compuesto A.7 (descrito a continuación), ABT-072, Compuesto A.8 (descrito a continuación), tegobuvir (GS-9190), GS-9669, TMC647055, ABT-333, ABT-072, setrobuvir (ANA-598), IDX-21437, filibuvir (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, valopicitabina (NM-283), PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, nesbuvir (VHC-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325, BILB-1941, AL-335, AL-516 y ACH-3422;

(5) Inhibidores de proteasa (NS3, NS3-NS4) seleccionados del grupo que consiste en Compuesto A.9, Compuesto A.10, Compuesto A.11, ABT-450, Compuesto A.12 (descrito a continuación), simeprevir (TMC-435), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), vaniprevir (MK-7009), MK-5172, danoprevir (ITMN-191), sovaprevir (ACH-1625), neceprevir (ACH-2684), Telaprevir (VX-950), VX-813, VX-500, faldaprevir (BI-201335), asunaprevir (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065 y BILN-2061;

(6) Inhibidores de la alfa-glucosidasa 1 seleccionados del grupo que consiste en celgosivir (MX-3253), Miglitol y UT-231B;

(7) Hepatoprotectores seleccionados del grupo que consiste en emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina y MitoQ;

(8) agonistas de TLR7 seleccionados del grupo que consiste en imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025) y SM-360320;

(9) Inhibidores de ciclofilina seleccionados del grupo que consiste en DEBIO-025, SCY-635 y NIM811;

(10) Inhibidores de IRES de VHC seleccionados del grupo que consiste en MCI-067;

(11) Potenciadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 y roxitromicina; y

(12) Otros agentes anti-VHC seleccionados del grupo que consiste en timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanida, VX-497 (merimepodib) NIM811, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina;

[0202] El Compuesto A.1 es un inhibidor de la proteína VHC NS5A y está representado por la siguiente estructura química:

(véase, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de EE.UU. N° 20100310512 A1).

[0203] El Compuesto A.2 es un inhibidor de NS5A y está representado por la siguiente estructura química:

[0204] El Compuesto A.3 es un inhibidor de NS5A y está representado por la siguiente estructura química:

[0205] El Compuesto A.4 es un inhibidor NS5A y está representado por la siguiente estructura química:

(véase la Publicación de Solicitud de Estados Unidos N° 2013/0102525 y referencias en ella).

[0206] El compuesto A.5 es un inhibidor de polimerasa NS5B Thumb II y está representado por la siguiente estructura química:

[0207] El Compuesto A.6 es un profármaco inhibidor de nucleótidos diseñado para inhibir la replicación del ARN viral por la polimerasa de VHC NS5B, y está representado por la siguiente estructura química:

[0208] El Compuesto A.7 es un inhibidor de la polimerasa de VHC y está representado por la siguiente estructura: (véase la Publicación de Solicitud de EE.UU. N° 2013/0102525 y sus referencias).

[0209] El Compuesto A.8 es un inhibidor de la polimerasa del VHC y está representado por la siguiente estructura:

(vease la Publicación de Solicitud de EE.UU. N° 2013/0102525 y las referencias en la misma).

[0210] El Compuesto A.9 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

[0211] El Compuesto A.10 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

[0212] El Compuesto A.11 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

[0213] El Compuesto A.12 es un inhibidor de la proteasa del VHC y está representado por la siguiente estructura química:

(véase la Publicación de Solicitud de EE.UU. N° 2013/0102525 y referencias en la misma).

[0214] En una realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe aquí es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Los ejemplos no limitantes incluyen lo siguiente:

[0215] En otra realización, el agente terapéutico adicional usado en combinación con las composiciones farmacéuticas como se describe en este documento es un inhibidor de ciclofilina, que incluye, por ejemplo, un inhibidor de ciclofilina descrito en WO2013/185093. Ejemplos, además de los enumerados no limitantes de arriba incluyen los siguientes:

y estereoisómeros y mezclas de estereoisómeros de los mismos.

[0216] En una realización específica, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de polimerasa v Hc NS5B. En una realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de polimerasa de VHC NS5B y un inhibidor de VHC NS5A. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de polimerasa de VHC NS5B, un inhibidor de proteasa de VHC NS3 y un inhibidor de VHC NS5A. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la polimerasa VHC NS5B, un inhibidor de proteasa VHC NS4 y un inhibidor de VHC NS5A. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de la polimerasa VHC NS5B, un inhibidor de proteasa VHC NS3/NS4 y un inhibidor de VHC NS5A. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de proteasa de VHC NS3 y un inhibidor de VHC NS5A. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de proteasa NS4 de VHC y un inhibidor de VHC NS5A. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de proteasa de VHC NS3/NS4 y un inhibidor de VHC NS5A. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de proteasa NS3 de VHC, un potenciador farmacocinético y un inhibidor de VHC NS5A. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de proteasa VHC NS4, un potenciador farmacocinético y un inhibidor de VHC NS5A. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de proteasa de VHC NS3/NS4, un potenciador farmacocinético y un inhibidor de VHC NS5A.

[0217] En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de Simeprevir, MK-8742, MK- 8408, MK -5172, ABT-450, ABT-267, ABT-333, sofosbuvir, sofosbuvir ledipasvir, sofosbuvir GS-5816, sofosbuvir GS-9857 ledipasvir, ABT-450 ABT-267 ritonavir, ABT-450 ABT -267 ribavirina ritonavir, ABT-450 ABT-267 ribavirina ABT-333 ritonavir, ABT-530 ABT-493, MK-8742 MK-5172, MK-8408 MK-3682 MK-5172, MK- 8742 MK-3682 MK-5172, daclatasvir, interferón, interferón pegilado, ribavirina, samatasvir, MK-3682, ACH-3422, AL-335, IDX-21437, IDX-21459, tegobuvir, setrobuvir, valopicitabina, boceprevir, narlaprevir, vaniprevir, danoprevir, sovaprevir, neceprevir, telaprevir, faldaprevir, asunaprevir, ledipasvir, GS-5816, GS-9857, ACH-3102, ACH-3422 ACH-3102, ACH-3422 sovaprevir ACH-3102, asunaprevir, asunaprevir daclatasvir, AL-516 y vedroprevir.

[0218] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es coadministrado con Simeprevir. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con MK-8742 o MK-8408. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con MK-5172. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ABT-450, ABT-267 o ABT-333. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con Viekirat (una combinación de ABT-450, ABT-267 y ritonavir). En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con daclatasvir. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con sofosbuvir. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con Harvoni (sofosbuvir ledipasvir). En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con sofosbuvir y GS-5816. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con sofosbuvir GS-9857 ledipasvir. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ABT-450 ABT-267 ribavirina ritonavir. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ABT-450 ABT-267 ribavirina ABT-333 ritonavir. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ABT-530 ABT-493. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con MK-8408 MK-3682 MK-5172. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con MK-8742 MK-5172. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con MK-3682. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ACH-3422. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con AL-335. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ACH-3422 ACH-3102. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ACH-3422 sovaprevir ACH-3102. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con GS-5816. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con GS-9857. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con IDX-21459. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con boceprevir. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministra con ledipasvir. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es coadministrada con AL-516.

[0219] En diversos métodos, el compuesto A.1 se administra en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Por ejemplo, la cantidad de Compuesto A.1 puede ser aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 45 mg/día, aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 90 mg/día, aproximadamente 120 mg/día, aproximadamente 135 mg/día, aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 180 mg/día. En algunos métodos, el Compuesto A.1 se administra a aproximadamente 90 mg/día. En varios métodos, el Compuesto A.2 se administra en una cantidad que varía desde aproximadamente 50 mg/día hasta aproximadamente 800 mg/día. Por ejemplo, la cantidad de Compuesto A.2 puede ser de aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 200 mg/día o aproximadamente 400 mg/día. En algunos métodos, la cantidad de Compuesto A.3 es de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Por ejemplo, la cantidad de Compuesto A.3 puede ser de aproximadamente 25 mg/día, aproximadamente 50 mg/día, aproximadamente 75 mg/día o aproximadamente 100 mg/día.

[0220] En diversos métodos, sofosbuvir se administra en una cantidad que varía de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 1.000 mg/día. Por ejemplo, la cantidad de sofosbuvir puede ser alrededor de 100 mg/día, alrededor de 200 mg/día, alrededor de 300 mg/día, alrededor de 400 mg/día, alrededor de 500 mg/día, alrededor de 600 mg/día, alrededor de 700 mg/día, aproximadamente 800 mg/día. En algunos métodos, el sofosbuvir se administra a aproximadamente 400 mg/día.

[0221] También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de VHC, para uso en un método de tratamiento o prevención de VHC.

[0222] También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento o prevención de VHC, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra simultáneamente, por separado o secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar el VHC.

VIM. TERAPIA COMBINADA PARA VIH

[0223] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.

[0224] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para tratar una infección por VIH, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VIH. En determinadas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, uno a tres o uno a cuatro agentes terapéuticos adicionales.

[0225] En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa del VIH, inhibidores de integrasa del VIH, inhibidores de integrasa de sitio no catalíticos del VIH (o alostéricos), inhibidores de entrada del VIH (p. ej., inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41 (es decir, inhibidores de fusión) e inhibidores de unión de CD4), inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, vacunas contra el VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia (p. ej., inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de proteasoma, activadores de proteína quinasa C (PKC) e inhibidores de BRD4), compuestos que se dirigen a la cápside del VIH ("inhibidores de la cápside"; por ejemplo, inhibidores de polimerización de la cápside o compuestos que alteran la cápside, inhibidores de VIH de la nucleocápside p7 (NCp7), inhibidores de la proteína de la cápside p24 del VIH), potenciadores farmacocinéticos, terapias de base inmunitaria (p. ej., moduladores de Pd-1, moduladores de Pd-L1, moduladores de receptores de tipo Toll, agonistas de IL-15), anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (por ejemplo, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), incluidos los que se dirigen a gp120 o gp41 del VIH, fármacos combinados para el VIH, inhibidores de la proteína de la matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa A, inhibidores de isomerasa de disulfuro de proteína, antagonistas del receptor del complemento C5a, inhibidor de la metiltransferasa de ADN, moduladores del gen vif del VIH, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa 3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores del corte y empalme del VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrina, inhibidores de nucleoproteína, moduladores del factor de empalme, moduladores de proteína 1 que contienen dominio COMM, inhibidores de ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores de nonintegrina 1 de agarre de ICAM-3 dendríticos, inhibidores de proteína del VIH GAG, inhibidores de la proteína VIH POL, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de ubiquitina ligasa, inhibidores de desoxicitidina quinasa, inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, estimuladores de proproteína convertasa PC9, inhibidores de helicasa DDX3X de ARN dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de transcriptasa inversa, inhibidores de PI3K, divulgado en WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pensilvania), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) y WO 2012/003498 (Gilead Sciences) y WO 2013/006792 (Pharma Resources), y otros fármacos para el tratamiento del VIH y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona además de antagonistas de dimerización de Vif y terapia génica del VIH.

[0226] En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de proteasa de VIH, inhibidores de inhibidores de VIH no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de VIH nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de VIH de integrasa del sitio no catalítico (o alostérico), potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.

[0227] En determinadas formas de realización, un compuesto de la presente divulgación se formula como una tableta, que puede contener opcionalmente uno o más de otros compuestos útiles para tratar el VIH. En determinadas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para el tratamiento del VIH, como inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, nucleósidos del VIH o inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa del VIH, inhibidores de VIH de integrasa del sitio no catalítico (o alostérico), potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.

[0228] En determinadas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día.

[0229] En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:

(1) la combinación de fármacos seleccionados del grupo que consiste en Atripla® (efavirenz tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirina tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina), STRIBILD® (elvitegravir cobicistat tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina), dolutegravir abacavir sulfato lamivudina, TRIUMEQ® (dolutegravir abacavir lamivudina), lamivudina nevirapina zidovudina, dolutegravir rilpivirina, atazanavir sulfato cobicistat, darunavir cobicistat, efavirenz lamivudina tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato emtricitabina cobicistat elvitegravir, Vacc-4x romidepsina, darunavir tenofovir 08 cobrafenamida hemifumarato de ralivida ralivitavir 08 (ALUVIA®, lopinavir ritonavir), sulfato de atazanavir ritonavir, COMBIVIR® (zidovudina lamivudina, AZT 3TC), EPZICOM® (Livexa®, abacavir sulfato lamivudina, ABC 3TC), Trizivir® (abacavir sulfato zidovudina lamivudina, ABC AZT 3TC), TRUVADA® (tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina, TDF FTC), tenofovir lamivudina y lamivudina tenofovir disoproxilo fumarato, así como combinaciones de medicamentos seleccionados de dolutegravir rilpivirina hidrocloruro, atazanavir cobicistat, tenofovir alafenamida hemifumarato emtricitabina, tenofovir alafenamida emtricitabina, tenofovir alafenamida hemifumarato emifumarato de rilpivirina rofiloviritaina rofovirina tenofovir disoproxilo fumarato, doravirina lamivudina tenofovir disoproxilo;

(2) Inhibidores de proteasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) y TMC-310911;

(3) Inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consta de delavirdina, mesilato de delavirdina, nevirapina, etravirina, dapivirina, doravirina, rilpivirina, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinan y AIC-292;

(4) Inhibidores de nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa seleccionados del grupo que consta de VIDEX® y VIDEX® EC (didanosina, ddl), zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, censavudina, abacavir, sulfato de abacavir, elvucitabina, alovudina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitabina, amdoxovir, KP-1461, tidoxilo fosalvudina, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir alafenamida fumarato, adefovir, adefovir dipivoxilo, y festinavir;

(5) Inhibidores de integrasa del VIH seleccionados del grupo que consta de curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir y cabotegravir, así como inhibidores de integrasa del VIH seleccionados de JTK-351;

(6) Inhibidores de integrasa de sitio no catalítico o alostérico del VIH (NCINI) seleccionados del grupo que consiste en CX-05168, CX-05045 y CX-14442;

(7) inhibidores de gp41 de VIH seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida y albuvirtida;

(8) Inhibidores de la entrada del VIH seleccionados del grupo que consiste en cenicriviroc;

(9) Inhibidores de gp120 de VIH seleccionados del grupo que consiste en Radha-108 (Receptol) y BMS-663068;

(10) Inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), TBR-220 (TAK-220), nifeviroc (TD-0232), TD-0680, y vMIP (Haimipu);

(11) Inhibidores de la unión de CD4 seleccionados del grupo que consiste en ibalizumab;

(12) Inhibidores de CXCR4 seleccionados del grupo que consiste en plerixafor, ALT-1188, vMIP y Haimipu; (13) Potenciadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en cobicistat y ritonavir;

(14) Terapias inmunitarias seleccionadas del grupo que consiste en dermaVir, interleucina-7, plaquenilo (hidroxicloroquina), proleucina (aldesleucina, IL-2), interferón alfa, interferón alfa-2b, interferón alfa-n3, interferón alfa pegilado, interferón gamma, hidroxiurea, micofenolato de mofetilo (MPA) y su derivado éster micofenolato de mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-2, IL-12, polímero de polietilenimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, moduladores de receptores tipo Toll (TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 y TLR13), rintatolimod e IR-103;

(15) Vacunas contra el VIH seleccionadas del grupo que consta de vacunas de péptidos, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de partículas similares a virus (vacuna de pseudovirión), vacunas de péptidos derivados de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), Remune, ITV-1, ContreVir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409, Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirus-5 recombinante de ADN multiclade (rAd5), Pennvax-G, VRC-VIH MAB060-00-AB, AVX-101, vacuna Tat Oyi, AVX-201, HIVLAMP-vax, Ad35, Ad35- GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas con adyuvante poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiVIH (FIT-06), AGS-004, gp140\delta V2.TV1 MF-59, vacuna gag rVSVIN VIH-1, SeV-Vacuna mordaza, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, Vichrepol, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C+ Ad4- mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYMV201, MVA-CMDR, ETV-01 y DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), así como vacunas contra el VIH seleccionadas de la vacuna monomérica gp120 VIH-1 subtipo C (Novartis), HIV-TriMix-mARN, MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401 y rcAd26.MOS1.VIH-Env;

(16) Anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos" (como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), incluidos BMS-936559, TMB-360 y los que se dirigen a gp120 del VIH o gp41 seleccionado del grupo que consiste en bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5 C2G12 C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7BRC2, 107E8 y VRC01, así como anticuerpos contra el VIH como VRC-07-523;

(17) Agentes de inversión de latencia seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de histona desacetilasa tales como romidepsina, vorinostat, panobinostat; Inhibidores del proteasoma como Velcade; activadores de proteína quinasa C(PKC) tales como Indolactam, Prostratin, Ingenol B y DAG-lactonas, Ionomicina, inhibidores de GSK-343, PMA, SAHA, BRD4, IL-15, JQ1, disulfram y anfotericina B;

(18) Inhibidores de la nucleocápsida p7 (NCp7) del VIH seleccionados del grupo que consiste en azodicarbonamida;

(19) Inhibidores de la maduración del VIH seleccionados del grupo que consiste en BMS-955176 y GSK-2838232;

(20) Inhibidores de PI3K seleccionados del grupo que consiste en idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, u CB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301 y C LR -1401;

(21) Los compuestos descritos en WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidad de Pensilvania), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) y WO 2012/003498 (Gilead Sciences); y

(22) Otros medicamentos para tratar el VIH seleccionados del grupo que consiste en BanLec, MK-8507, AG-1105, TR-452, MK- 8591, REP 9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metenkefalin, PGN-007, Acemannan, Gamimune, Prolastin, ácido 1,5-dicafeoilquínico, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, M K-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia génica MazF, BlockAide, ABX-464, SCY-635, naltrexona y PA-1050040 (PA-040); y otros fármacos para tratar el VIH seleccionados de la terapia génica AAV-eCD4-Ig, TEV-90110, TEV- 90112, TEV-90111, TEV-90113, deferiprona y HS-10234.

[0230] En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un compuesto descrito en US 2014-0221356 (Gilead Sciences, Inc.) por ejemplo (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobencilo)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (1S,4R,12aR)-A/-(2,4-difluorobencilo)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-W-(2,4,6-trifluorobencilo)-1,2,3,4, 6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-2,3,4,5,7,9,l3,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida y (1R,4S,12aR)-A/-(2,4-difluorobencilo)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, US2015-0018298 (Gilead Sciences, Inc.) y US2015-0018359 (Gilead Sciences, Inc.).

[0231] En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.

[0232] En una realización específica, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido de VIH o el inhibidor nucleótido de la transcriptasa inversa y un inhibidor de VIH no nucleósido de la transcriptasa inversa. En otra realización específica, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido del VIH o un inhibidor de nucleótidos de la transcriptasa inversa y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido o nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un nucleósido o nucleótido inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa y un potenciador farmacocinético. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre inhibidor de nucleósidos de VIH de transcriptasa inversa, un inhibidor de integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos nucleósidos del VIH o inhibidores de nucleótidos de la transcriptasa inversa.

[0233] En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de Triumeq® (dolutegravir abacavir lamivudina), dolutegravir sulfato de abacavir lamivudina, raltegravir, Truvada® (tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina, TDF FTC), maraviroc, enfuvirtida, Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir lamivudina, ABC 3TC), Trizivir® (sulfato de abacavir lamivudina, ABC AZT 3TC), adefovir, adefovir dipivoxilo, Stribild® (elvitegravir cobicistat tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina), rilpivirina, hidrocloruro de rilpivirina, Complera® (Eviplera®, rilpivirina tenproxilovir disorato) Atripla® (efavirenz tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina), atazanavir, sulfato de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir ritonavir), ritonavir, emtricitabina, sulfato de atazanavir ritonavir, darunavir, lamivudina, prolastina, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina lamivudina, AZT 3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferón, didanosina, estavudina, zinafato tenivudinavir, indudinavir, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleucina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina tenofovir disoproxilol lamofovirenz disoproxilina fumarato de efavirenz fosfazida, lamivudina nevirapina zidovudina, abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato. En determinadas realizaciones, el uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan además de raltegravir lamivudina, sulfato de atazanavir cobicistat, atazanavir cobicistat, darunavir cobicistat, darunavir cobicistat, atazanavir sulfato cobicistat, atazanavir cobicistat.

[0234] En una realización particular, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de Triumeq® (dolutegravir abacavir lamivudina), dolutegravir sulfato de abacavir lamivudina, raltegravir, Truvada® (tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina, TDF FTC), maraviroc, enfuvirtida, Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir lamivudina, ABC 3TC), Trizivir® (sulfato de abacavir lamivudina, ABC AZT 3TC), adefovir, adefovir dipivoxilo, Stribild® (elvitegravir cobicistat tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina), rilpivirina, hidrocloruro de rilpivirina, Complera® (Eviplera®, rilpivirina cobicistat, fumarato de fumarato emtricitabina) Atripla® (efavirenz tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina), atazanavir, sulfato de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir ritonavir), ritonavir, emtricitabina, sulfato de atazanavir ritonavir, darunavir, lamivudina, prolastina, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina lamivudina, AZT 3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferón, didanosina, estavudina, zinafato tenivudinavir, indudinavir, nevirapina, saquinavir, saquinavir mesilato, aldesleucina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina tenofovir disoproxilo fumarato, efavirenz lamivudina tenofovir disoproxilo fumarato, fosfazida, lamivudina nevirapina zidovudina, (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobencilo)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida,

(1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-W-(2,4,6-trifluorobencilo)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-W-(2,4,6-trifluorobencilo)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida y (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,l2,l2a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovirumafenamida hemifamida.

[0235] En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato, tenofovir o tenofovir alafenamida alafenamida hemifumarato.

[0236] En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida, o tenofovir alafenamida hemifumarato.

[0237] En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.

[0238] En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente adicional terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida, y hemifumarato de tenofovir alafenamida y un segundo agente terapéutico adicional, en donde el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.

[0239] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto de la presente divulgación puede combinarse con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 1 mg a 500 mg de compuesto) igual que si cada combinación de dosis se enumerara específica e individualmente.

[0240] En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-400 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato, o tenofovir disoproxilo y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; o 250-400 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato o tenofovir disoproxilo y 200 mg de emtricitabina. En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato o tenofovir disoproxilo y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto de la presente divulgación se puede combinar con los agentes proporcionados en la presente en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si cada combinación de dosis se enumerara específica e individualmente. Un compuesto de la presente divulgación puede combinarse con los agentes proporcionados aquí en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg de compuesto) igual que si cada combinación de dosis se enumerara específica e individualmente.

[0241] En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobencilo)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida o (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida.

[0242] También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento del VIH, para uso en un método de tratamiento o prevención de VIH.

[0243] También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento o prevención de VIH, donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra simultáneamente, por separado o secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar el VIH.

[0244] En ciertas realizaciones, se proporciona un método para tratar trastornos hiperproliferativos tales como el cáncer en un humano, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporciona un método para tratar trastornos hiperproliferativos como el cáncer en un ser humano, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.

IX. TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA CANCER

[0245] En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un método para tratar trastornos hiperproliferativos tales como el cáncer, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable, de los mismos, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar trastornos hiperproliferativos tales como cáncer.

[0246] En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anticanceroso. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, agentes radioterapéuticos, agentes antineoplásicos, agentes anti­ hormonales, agentes anti-angiogénicos, agentes anti-fibróticos, anticuerpos terapéuticos, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de JAK, inhibidores de Hedgehog, inhibidores de HDAc , inhibidores de receptor de dominio de discoidina (DDR), inhibidores de MMP9, inhibidores de LOXL, inhibidores de ASK1, inhibidores de PI3K, inhibidores de BTK, inhibidores de SYK, inhibidores de mTOR, inhibidores de AKT, mitógeno o quinasa regulada extracelular (MEK), bloqueadores de quinasas Raf (rafk), inhibidores de CDK, inhibidores de JNK, inhibidores de MAPK, inhibidores de Raf, inhibidores de ROCK, inhibidores de Tie2, inhibidores de señalización de mioinositol, bloqueadores de fosfolipasa C, anticuerpos anti-CD19, anticuerpos anti-CD20, anticuerpos anti-MN-14, anticuerpos anti-TRAIL DR4 y DR5, anticuerpos anti-CD74, vacunas contra el cáncer basadas en la composición genética de un individuo p tumor del paciente, inhibidores de IDH1, inhibidores de BRD4, inhibidores de TPL2; Inhibidores de A2B; Inhibidores de TBK1; inhibidores de IKK; Inhibidores de BCR, agentes que inhiben la vía RAS/RAF/ERK, moduladores de la proteína quinasa C(PKC), moduladores de los receptores del factor de crecimiento como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr), tirosina quinasa con dominios de homología del factor de crecimiento epidérmico y de tipo inmunoglobulina (TIE-2), receptor del factor de crecimiento de insulina-I (IGFI), factor estimulante de colonias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB y TrkC), receptores de efrina (eph) y el protooncogén RET, moduladores de tirosina quinasas que incluyen cSrc, Lck, Fyn, Sí, cAbl, FAK (Focal quinasa de adhesión) y Bcr-Abl, moduladores de quinasas de la familia PKB, moduladores de quinasas del receptor beta de TGF, inhibidores del oncogén Ras, incluidos inhibidores de famesiltransferasa, transferasa de geranil-geranil y proteasas CAAX, oligonucleótidos antisentido, ribozimas, inhibidores de proteínas de la familia Bcl-2, inhibidores del proteasoma, inhibidores de la proteína de choque térmico HSP90, fármacos combinados e inmunoterapia, y otros fármacos para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como cáncer, y combinaciones de los mismos.

[0247] En ciertas realizaciones de un compuesto de la presente divulgación se formula como un comprimido, que puede opcionalmente contener uno o más de otros compuestos útiles para el tratamiento de cáncer. En determinadas realizaciones, el comprimido puede contener otro ingrediente activo para tratar el cáncer, como agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, agentes radioterapéuticos, agentes antineoplásicos, agentes antifibróticos, agentes antihormonales, agentes antiangiogénicos, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de JAK, inhibidores de Hedgehog, inhibidores de HDAC, inhibidores del receptor de dominio de discoidina (DDR), inhibidores de MMP9, inhibidores de LOXL, inhibidores de ASK1, inhibidores de PI3K, inhibidores de BTK, inhibidores de SYK, inhibidores de mTOR, inhibidores de AKT, mitógenos o inhibidores de quinasa regulada extracelular (MEK), bloqueadores de quinasas Raf (rafk), inhibidores de CDK, inhibidores de JNK, inhibidores de MAPK, inhibidores de Raf, inhibidores de ROCK, inhibidores de Tie2, inhibidores de señalización de mioinositol, bloqueadores de fosfolipasa C, inhibidores de IDH1, inhibidores de BRD4, inhibidores de TPL2; inhibidores de A2B; inhibidores de TBK1; inhibidores de IKK; inhibidores de BCR, agentes que inhiben la vía RAS/RAF/ERK, moduladores de la proteína quinasa C(PKC), moduladores de los receptores del factor de crecimiento como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr), tirosina quinasa con dominios de homología del factor de crecimiento epidérmico y de tipo inmunoglobulina (TIE-2), receptor del factor de crecimiento de insulina-I (IGFI), factor estimulante de colonias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB y TrkC), receptores de efrina (eph) y el protooncogén RET, moduladores de tirosina quinasas que incluyen cSrc, Lck, Fyn, Sí, cAbl, FAK (quinasa de adhesión focal) y Bcr-Abl, moduladores de quinasas de la familia PKB, moduladores de quinasas del receptor beta de TGF, inhibidores del oncogén Ras, incluidos inhibidores de famesiltransferasa, transferasa de geranil-geranil y proteasas CAAX, oligonucleótidos antisentido, ribozimas, inhibidores de proteína de familia Bcl-2, inhibidores del proteasoma, inhibidores de la proteína de choque térmico HSP90, fármacos combinados e inmunoterapia, y otros fármacos para tratar trastornos hiperproliferativos tales como cáncer, y combinaciones de los mismos.

[0248] En determinadas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:

(1) agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en: agentes antimetabolitos/anticancerosos, tales como análogos de pirimidina (floxuridina, capecitabina y citarabina); análogos de purina, antagonistas de folato e inhibidores relacionados, agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales como el alcaloide de la vinca (vinblastina, vincristina) y microtúbulos como taxano (paclitaxel, docetaxel), vinblastina, nocodazol, epotilonas y navelbina, epidipodofilotoxinas (tenipipodofilotoxinas); agentes que dañan el ADN (actinomicina, amsacrina, busulfán, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, citoxano, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, iposfamida, melfalán, merclorehtamina, mitotorea, procaridexourea, mitrosfamida, taxonolidexourea trietilentiofosforamida); antibióticos como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina; enzimas (L-asparaginasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva a las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucilo) y (hexametilmelamina y tiotepa), alquilnitrosoureas (BCNU) y análogos, estreptozocina, trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos del ácido fólico (metotrexato); complejos de coordinación de platino (cisplatino, oxiloplatinim, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas, análogos de hormonas (estrógeno, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida, nilutamida) e inhibidores de la aromatasa (letrozol, anastrozol); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de la trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminógeno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel; agentes antimigratorios; agentes antisecretores (breveldina); inmunosupresores tacrolimus, sirolimus azatioprina, micofenolato; compuestos (TNP-470, genisteína) e inhibidores del factor de crecimiento (inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular, inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos); bloqueadordel receptor de angiotensina, donantes de óxido nítrico; oligonucleótidos antisentido; inhibidores del ciclo celular e inductores de diferenciación (tretinoína); inhibidores, inhibidores de la topoisomerasa (doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, idarrubicina, irinotecán y mitoxantrona, topotecán, irinotecán), corticosteroides (cortisona, dexametasona, hidrocortisona, prednisona, metilpednisona); inhibidores de la quinasa de transducción de señales del factor de crecimiento; inductores de disfunción, toxinas como la toxina del cólera, ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina de adenilato ciclasa de Bordetella pertussis o toxina de la difteria, y activadores de caspasa, cromatina, agentes alquilantes como tiotepa y ciclofosfamida (Citoxano, Endoxano, Endoxana, Ciclostino), sulfonatos de alquilo, tal como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; emileruminas y meilamelaminas que incluyen alfretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimemilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (que incluye un análogo sintético de topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (articularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatino; duocarmicina (incluidos los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatino; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clomafazina, cloofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas como carmustina, clorozotocina, foremustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos enediino (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammaII y caliqueamicina phiI1, véase, por ejemplo, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl, 33: 183-186 (1994); dinemicina, que incluye dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos de cromoproteína enediina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, 6-daunorubicina, datoromicina, 5 oxo-L-norleucina, doxorubicina (incluyendo morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina, liposomal pegilada de doxorubicina y desoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como demopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repintador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; hestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformtino; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucid; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; leucovorina; lonidamina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; phenamet; pirarubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK(r); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2”-triclorotriemilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiopeta; taxoides, paclitaxel (Taxol) y docetaxel (Taxotere); clorambucilo; gemcitabina (Gemzar); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino como cisplatino y carboplatino; platino; vinrobinexantrona; vanancristina; (Navelbina); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeoloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilomitina (DMFO); retinoides como ácido retinoico; capecitabina y FOLFIRI (fluoroteracilo, leinucovorinato e irinotecán);

(2) Agentes anti-hormonales seleccionados del grupo que consiste en: anti-estrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluido Nolvadex), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxita. moxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno; inhibidores de la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol, exemestano, formestano, fadrozol, vorozol, letrozol y anastrozol, y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina;

(3) Agentes anti-angiogénicos seleccionados del grupo que consiste en: ácido retinoide y derivados del mismo, 2-metoxiestradiol, ANGIOSTATINA, ENDOSTATINA, suramina, escualamina, inhibidores tisulares de metaloproteinasa-1, inhibidores tisulares de metaloproteinasa-2, inhibidor del activador del plasminógeno-1, inhibidor del activador del plasminógeno-2, inhibidores derivados del cartílago, paclitaxel (nab-paclitaxel), factor de plaquetas 4, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatados (preparados a partir de conchas de cangrejo reina), complejo de peptidoglucano polisacárido sulfatado (sp-pg), estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz, incluidos, por ejemplo, análogos de prolina (1-azetidina-2-ácido carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,I-3,4-deshidroprolina, tiaprolina, alfa-dipiridilo, fumarato de betaaminopropionitrilo, 4-propilo-5-(4-piridinilo)-2(3h)-oxazolona; metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, 2 macroglobulina-suero, chimp-3, quimostatina, beta-ciclodextrina tetradecasulfato, eponemicina; fumagilina, sodio de oro tiomalato, d-penicilamina (CDPT), beta-1-anticollagenasa-suero, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disódico, n-2-carboxifenilo-4-ácido cloroantronílico disódico o "CCA", talidomida; esteroide angiostático, carboxinaminolmidazol; inhibidores de metaloproteinasas como BB94, anticuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF, Ang-1/Ang-2 y los compuestos descritos en Ferrara N. y Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364;

(4) Agentes antifibróticos seleccionados del grupo que consiste en: beta-aminoproprionitrilo (BAPN), aminas primarias que reaccionan con el grupo carbonilo del sitio activo de las lisil oxidasas, y más particularmente aquellas que producen, después de unirse con el carbonilo, un producto estabilizado por resonancia, como las siguientes aminas primarias: emilenamamina, hidrazina, fenilhidrazina y sus derivados, semicarbazida y derivados de urea, aminonitrilos, como beta-aminopropionitrilo (BAPN), o 2-nitroetilamina, haloaminas insaturadas o saturadas, tales como 2-bromoetilamina, 2-cloroetilamina, 2-trifluoroetilamina, 3-bromopropilamina, p-halobencilaminas, selenohomocisteína lactona, agentes quelantes de cobre, inhibidores indirectos tales como compuestos que bloquean la desaminación de los derivados oxidativos de los residuos lisilo e hidroxilisilo por las lisil oxidasas, tales como las tiolaminas, en particular D-penicilamina, o sus análogos tales como 2-amino-5-mercapto-5-ácido metilhexanoico, D-2-amino-3-metilo-3-((2-acetamidoetilo)ditio)ácido butanoico, p-2-amino-3-metilo-3-((2-aminoetilo)ditio)ácido butanoico, sodio-4-((p-1-dimetilo-2-amino-2-carboxietilo)ditio)butano sulfurato, 2-acetamidoetilo-2-acetamidoetanotiol sulfanato, sodio-4-mercaptobutanosulfinato trihidrato, los compuestos divulgados en la Patente de EE.UU. N° 4,965,288, Patente de EE.UU. N° 4,997,854, Patente de EE.UU. N° 4,943,593, Patente de EE.UU. N° 5,021,456; Patente de EE.UU. N° 5,5059,714; Patente de EE.UU. N° 5,120,764; Patente de EE.UU. N° 5,182,297; Patente de EE.UU. N° 5,252,608 y Solicitud de Patente de EE.UU. n° 2004/0248871;

(5) Anticuerpos terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en: abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatuzumab, catumax, brentuximabumabumabuma, clivatuzumab, conatumumab, daratumumab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, detumomab, dacetuzumab, dalotuzumab, ecromeximab, elotuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farietuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, moxetumomab, narnatumab, naptumomab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomabn, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, rilotumumab, rituximab, robatumumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, simtuzumab, solitomab, tacaitumumab, tumotumumab, tacaitumumab, tumetumumab veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, alemtuzumab, veltuzumab, apolizumab, bevacizumab, epratuzumab, tositumomab, galiximab, ibritumomab, lumiliximab, milatuzumab, obinutuzumab, ofatumumab, CC49 y 3F8, en donde el anticuerpo puede estar marcado más o combinado con una partícula radioisótopo, tales como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131;

(6) ; Inhibidores de JAK seleccionados del grupo que consiste en: ruxolitinib, fedratinib, tofacitinib, baricitinib, lestaurtinib, pacritinib, momelotinib, XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543 y NS018;

(7) Inhibidores de Hedgehog seleccionados del grupo que consiste en: saridegib;

(8) Inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) seleccionados del grupo que consiste en: pracinostat, romidepsina, vorinostat y panobinostat;

(9) Inhibidores de tirosina quinasa seleccionados del grupo que consiste en: lestaurtinib, gefitinib, erlotinib y sunitinib;

(10) Inhibidores del receptor del dominio de discoidina (DDR) seleccionados del grupo que consiste en: los inhibidores descritos en los documentos US2009/0142345, US2011/0287011, WO2013/027802, WO2013/034933 y la Solicitud Provisional de EE.UU. N° 61/705.044;

(11) Inhibidores de MMP9 seleccionados del grupo que consiste en: marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32-3555) y los inhibidores descritos en WO2012/027721;

(12) Inhibidores de LOXL seleccionados del grupo que consiste en: los anticuerpos descritos en WO2009/017833, los anticuerpos descritos en WO2009/017833, WO2009/035791 y WO/2011/097513;

(13) Inhibidores de ASK1 seleccionados del grupo que consiste en: los compuestos descritos en los documentos WO2011/008709 y WO/2013/112741;

(14) Inhibidores de PI3K seleccionados del grupo que consiste en: los compuestos descritos en la Patente de EE.UU. N° 7,932,260, Solicitud Provisional de EE.UU. N° 61/543,176; 61/581,528; 61/745,429; 61/745,437; y 61/835,333, PI3K II, TGR- 1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXI111A, duvelisib, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, TGX221, RG-7666, CUDC-907, PQR-309, DS-7423, panulisib, AZD-8186, CLR 457, pictilisib, neratinib, rigosertib, sodio rigosertib, EN-3342, UCB-5857, taselisib, JIFE-040093, pilaralisib, Ba Y-1082439, mesilato de puquitinib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, orotato CAI, alpelisib, buparlisib, BAY 80-6946, BYL719, PX-866, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS 129, PA799, ZSTK474, RP-6530, AS252424, LY294002, TGI00115, LY294002, BEZ235, XL147 (SAR245408), SAR-245409, GDC-0941, BKM120, CH5132799, XL756, MLN-1117, SF-1729, RV, sonolisib, GDC-0980, CLR-1401, perifosina y wortmanina;

(15) inhibidores de BTK seleccionados del grupo que consiste en: ibrutinib, HM71224, ONO-4059 y CC-292;

(16) Inhibidores de SYK seleccionados del grupo que consiste en: tamatinib (R406), fostamatinib (R788), PRT062607, BAY- 61-3606, NVP-QAB 205 AA, R112, R343 y los compuestos descritos en la Patente de EE.UU. N° 8,450,321; (17) inhibidores de mTOR seleccionados del grupo que consiste en: temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, deforolimus, OSI-027, AZD2014, CC-223, rA d 001, LY294002, BEZ235, rapamicina, Ku-0063794 y PP242;

(18) inhibidores de AKT seleccionados del grupo que consiste en: perifosina, MK-2206, GDC-0068 y GSK795; (19) Inhibidores de MEK seleccionados del grupo que consiste en: trametinib, selumetinib, cobimetinib, MEK162, PD-325901, PD-035901, AZD6244 y CI-1040;

(20) Inhibidores de CDK seleccionados del grupo que consiste en: AT-7519, alvocidib, palbociclib y SNS-032;

(21) Inhibidores de JNK seleccionados del grupo que consiste en: CC-401;

(22) Inhibidores de MAPK seleccionados del grupo que consiste en: VX-702, SB203580 y SB202190;

(23) Inhibidores de Raf seleccionados del grupo que consiste en: PLX4720;

(24) Inhibidores de ROCK seleccionados del grupo que consiste en: Rho-15;

(25) Inhibidores de Tie2 seleccionados del grupo que consiste en: AMG-Tie2-1;

(26) Inhibidores de la señalización de mioinositol como bloqueadores de fosfolipasa C y análogos de mioinositol descritos en Powis, G. y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, Londres;

(27) Inhibidores de proteínas de la familia Bcl-2 seleccionados del grupo que consiste en: ABT-263, ABT-199 y ABT-737;

(28) Inhibidores de IKK seleccionados del grupo que consiste en: BMS-345541;

(29) Inhibidores del proteasoma seleccionados del grupo que consiste en: bortezomib;

(30) Inhibidores de la proteína quinasa C(PKC) seleccionados del grupo que consiste en: briostatina 1 y enzastaurina;

(31) Inhibidores de la proteína de choque térmico HSP90 seleccionados del grupo que consiste en: Geldanamicina;

(32) Fármacos combinados seleccionados del grupo que consta de: FR (fludarabina, rituximab), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab), R-CHOP (rituximab más CHOP), R-CVP (rituximab más CVP), R-FCM (rituximab más FCM), R-ICE (rituximab-ICE), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoinexantrona, ADC doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (iposfamida, carboplatino y etopósido), MCP (mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona) y R MCP (R MCP); y

(33) otros fármacos para el tratamiento del cáncer seleccionados del grupo que consiste en aldesleucina, alvocidib, CHIR-12,12, ha20, tiuxetan, PRO131921, SGN-40, vacuna peptídica análoga WT-1, vacuna peptídica WT1 126-134, tumor humano autólogo -derivado HSPPC-96, g To P-99 (MyVax®), antineoplaston AS2-1, antineoplaston A10, globulina anti-timocitos, aletina beta, trióxido de arsénico, amifostina, aminocamptotecina, lenalidomida, caspofungina, clofarabina, ixabepilona, cladribina, clorambucilo, curcumina, vinorelbina, tipifarnib, tanespimicina, citrato de sildenafilo, denileucina diftitox, simvastatin, epoetina alfa, fenretinida, filgrastim, mesna, mitoxantrona, lenalidomida, fludarabina, micofenolato de mofetilo, nelarabina, octreotida, oxaliplatino, pegfilgrastim, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, sargramostim, células asesinas activadas por linfocinas, ácidos grasos omega-3, interferón alfa recombinante, alogénico terapéutico linfocitos y análogos de ciclosporina.

[0249] En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de ibrutinib, aldesleucina, alvocidib, antineoplaston AS2-1, antineoplaston A10, globulina de anti-timocitos, trihidrato de amifostina, aminocamptotecina, trióxido arsénico, beta aletina, ABT-263, ABT-199, ABT-737, BMS-345541, bortezomib, briostatina 1, busulfano, carboplatino, campath-1H, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, clofarabina, cisplatino, cladribina (Leustarin), clorambucilo (Leukeran), curcumina, ciclosporina, ciclofosfamida (Cyloxan, Endoxan, Endoxana, Ciclostin), denileucina diftinace, docetaxina, doxaoritaxel, dexametaxina (Adriamycin®, Adriblastina), hidrocloruro de doxorrubicina, enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, everolimus (RAD001), fenretinida, filgrastim, melfalán, mesna, flavopiridol, fludarabina (Fludara), geldanamicina (17 AAG), ifosfamida clorhidrato de inotecán, ixabepilona, lenalidomida (Revlimid®), células asesinas activadas por linfocinas, melfalán, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, motexafina gadolinio, micofenolato de mofetilo, nelarabina, oblimersen Obatoclax, ácidos grasos oblimersen, oxrealotidina, oxrealotina PD0332991, clorhidrato de doxorrubicina liposomal PEGilado, pegfilgrastim, pentstatina (Nipent), perifosina, prednisolona, prednisona, selicilib, interferón alfa recombinante, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligando flt3 recombinante, tromimbopoyetina recombinante humana, citostinafilo recombinante, tromimbopoyetina, simvastatina, sirolimus, sulfonas de estirilo, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus, talidomida, terapéutico alogénico linfocitos, tiotepa, tipifarnib, vincristina, sulfato de vincristina, vinorelbina ditartrato, vorinostat (SAHA), vorinostat, FR (fludarabina, rituximab), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vin cristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab), hyperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metaposotrexato), IideCE (carbohidrato de mitoxantrona, clorambucilo y prednisolona), RCHOP (rituximab más CHOP), R-Cv P (rituximab más Cv P), R-FCM (rituximab más FCM), R-ICE (rituximab-ICE) y R MCP (R MCP).

[0250] Cualquiera de los métodos de tratamiento proporcionado puede usarse para tratar el cáncer en diversas etapas. A modo de ejemplo, el estadio del cáncer incluye, pero no se limita a, temprano, avanzado, localmente avanzado, en remisión, refractario, recurrente después de la remisión y progresivo.

[0251] Además, el sujeto puede ser un ser humano que está experimentando una o más terapias estándares, tales como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía, o combinación de los mismos. Por consiguiente, se pueden administrar uno o más agentes anticancerosos antes, durante o después de la administración de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de los mismos.

[0252] Los tratamientos terapéuticos se pueden complementar o combinar con cualquiera de las terapias antes mencionadas con trasplante o tratamiento de células madre. Un ejemplo de enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en donde un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, como indio In 111, itrio Y 90, yodo 1-131. Los ejemplos de terapias de combinación incluyen, pero no se limitan a, yodo-131 tositumomab (Bexxar®), Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), Bexxar® con CHOP.

[0253] Otros procedimientos terapéuticos incluyen trasplante de células madre de sangre periférica, trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, trasplante autólogo de médula ósea, terapia con anticuerpos, terapia biológica, terapia con inhibidores de enzimas, irradiación corporal total, infusión de células madre, ablación de médula ósea con soporte de células madre, trasplante de células madre de sangre periférica tratada in vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica de inmunoenzimas, estudio farmacológico, terapia de rayos gamma de cobalto 60 de baja LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas no mieloablativas.

[0254] También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar el cáncer, para uso en un método de tratamiento de cáncer.

[0255] También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de cáncer, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra simultáneamente, por separado o secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento del cáncer.

X. KITS

[0256] La presente divulgación proporciona un kit que comprende un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El kit puede comprender además instrucciones de uso, por ejemplo, para su uso en la modulación de un receptor de tipo Toll (por ejemplo, TLR8), tal como para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección. En determinadas realizaciones, el uso es para tratar una infección por VIH, VHB o VHC. En determinadas realizaciones, el uso es para tratar una infección por VHB. Las instrucciones de uso son generalmente instrucciones escritas, aunque también son aceptables los medios de almacenamiento electrónico (por ejemplo, disquete magnético o disco óptico) que contienen instrucciones 45.

[0257] La presente descripción también proporciona un kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que comprenden un compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente asociado con dicho contenedor puede haber un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación de la agencia para la fabricación, uso o venta para administración humana. Cada componente (si hay más de un componente) puede empaquetarse en recipientes separados o algunos componentes pueden combinarse en un recipiente cuando la reactividad cruzada y la vida útil lo permitan. Los kits pueden estar en formas de dosificación unitarias, paquetes a granel (por ejemplo, paquetes multidosis) o subunidades. Los kits también pueden incluir múltiples dosis unitarias de los compuestos e instrucciones de uso y estar empaquetados en cantidades suficientes para su almacenamiento y uso en farmacias (por ejemplo, farmacias de hospitales y farmacias de compuestos).

XI. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS

[0258] También se proporcionan artículos de fabricación que comprenden una dosis unitaria de un compuesto de la presente descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un embalaje adecuado para el uso en los métodos descritos aquí. Los envases adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, viales, recipientes, ampollas, botellas, frascos, envases flexibles y similares. Además, un artículo de fabricación puede esterilizarse y/o sellarse.

[0259] Las formas de realización también se dirigen a procesos y productos intermedios útiles para la preparación de los presentes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0260] Se encuentran disponibles muchas referencias generales que proporcionan condiciones y esquemas de síntesis química comúnmente conocidos útiles para sintetizar los compuestos descritos (véase, por ejemplo, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edición, Wiley-Interscience, 2013).

[0261] Los compuestos como se describe aquí se pueden purificar por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluyendo cromatografía de medios, tales como un alto rendimiento de cromatografía líquida (HPLC), cromatografía en capa fina preparativa, cromatografía de columna flash y cromatografía de intercambio iónico. Puede utilizarse cualquier fase estacionaria adecuada, incluidas las fases normal e inversa, así como las resinas iónicas. Más típicamente, los compuestos descritos se purifican mediante gel de sílice y/o cromatografía de alúmina. Véase, por ejemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a ed., ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Capa Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, Nueva York, 1969.

[0262] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos en cuestión, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos estándar, tales como TW Greene y PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a ed., Wiley, Nueva York 2006. Los grupos protectores se pueden eliminar en un conveniente etapa posterior usando métodos conocidos en la técnica.

XII. EJEMPLOS

[0263] A continuación se describirán entidades químicas ejemplares útiles en los métodos de las realizaciones haciendo referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general en el presente documento y los ejemplos específicos que siguen. Los artesanos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos de la presente, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda ser transportado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes pueden realizarse en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico usado.

[0264] Las síntesis representativas de los compuestos de la presente divulgación se describen en los esquemas siguientes, y los ejemplos particulares que siguen.

[0265] Salvo que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente según métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describen en diversas referencias generales y más específicas que se citan y discuten a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véase, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, 5a edición, Nueva York: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, y Structure, 7a edición, Wiley-Interscience, 2013.

[0266] Los ejemplos proporcionados en este documento describen la síntesis de compuestos descritos en el presente documento, así como productos intermedios usados para preparar los compuestos. Debe entenderse que los pasos individuales descritos en este documento pueden combinarse. También debe entenderse que pueden combinarse lotes separados de un compuesto y luego llevarse a cabo en el siguiente paso sintético.

[0267] En la siguiente descripción de los ejemplos, se describen realizaciones específicas. Estas realizaciones se describen en suficiente detalle para permitir a los expertos en la técnica poner en práctica ciertas realizaciones de la presente descripción. Se pueden utilizar otras realizaciones y se pueden realizar cambios lógicos y de otro tipo sin apartarse del alcance de la divulgación. La siguiente descripción, por lo tanto, no pretende limitar el alcance de la presente divulgación.

Ejemplo 1

[0268]

Síntesis de (R)-2-amino-2-metNhexan-1-ol (1a). A(2R)-2-amino-2-clorhidrato del ácido metilhexanoico (250 mg, 1,4 mmol, suministrado por Astatech) en THF (5 ml) se añadió una solución de complejo de boranotetrahidrofurano en THF (1 M, 5,5 ml) gota a gota durante 5 minutos. Después de 24 h, la reacción se inactivó con MeOH (1 ml) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1a bruto como una sal de HCl que se llevó directamente al siguiente paso. 1H RMN (400 MHz, D M S O d) 8 7,75 (s, 3H), 3,38 (td, J = 8,3, 7,5, 3,0 Hz, 2H), 1,57-1,42 (m, 2H), 1,35-1,17 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (m/z): 131,92 [M+H]+; tR = 0,58 min. en el Método A de LC/MS.

Síntesis de (R )-terc-butilo (1-hidroxi-2-metilhexan-2-ilo)carbamato (1b). A una solución de 1a (1 g, 7,6 mmol) en THF (35 ml) se le añadió una solución sat. NaHCO3 (ac.) (35 ml) seguido de dicarbonato de di-tercbutilo (3,33 g, 15,24 mmol). Después de 24 h, los disolventes orgánicos se eliminaron al vacío. La suspensión resultante se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando un ELSD eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 1b. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 83,64 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,37-1,27 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (m/z): 231,61 [M+H]+; tR = 1,09 min. en el Método A de LC/MS.

Síntesis de (R )-terc-butilo (2-metilo-1-oxohexan-2-ilo)carbamato (1c). A una solución de 1b (2,1 g, 9,0 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió periodinano de Dess-Martin (5,7 g, 14 mmol). Después de 2 h, la reacción se inactivó con solución sat. Na2S2O3(ac) (75 ml). La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando un ELSD eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 1c. 1H RMN (400 MHz, cloroformod) 89,36 (s, 1H), 1,98-1,78 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,34-1,26 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (m/z): 173,75 [M+H-(f-Bu)] ; tR = 1,18 min. en el Método A de LC/MS.

Síntesis de (R)-terc-butilo (1-(bencilamino)-2-metilhexan-2-ilo)carbamato (1d). A una solución de 1c (1,9 g, 8,4 mmol) en MeOH seco (50 ml) se le añadió bencilamina (1,0 ml, 8,35 mmol). Después de 18 h, se añadió en porciones borohidruro de sodio (500 mg, 13 mmol). A los 60 minutos, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con 1M NaOH(ac.) (50 ml), solución salada ac. de Rochelle al 10% (50 ml, sólido suministrado por Sigma-Aldrich), y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, después se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 1d 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 67,36 - 7,26 (m, 5H), 4,36 - 4,27 (m, 2H), 3,64 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,37-1,28 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS (m/z): 321,03 [M+H]+; tR = 0,94 min. en el Método A de LC/MS.

Síntesis de (R)-íerc-butilo (1-(W-benc¡lacetam¡do)-2-met¡lhexan-2-Mo)carbamato (1e). A una solución de 1d (2,2 g, 6,9 mmol) en THF (50 ml) se le añadió W,A/-diisopropiletilamina (2,4 ml, 14 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,75 ml, 11 mmol). Después de 60 minutos, la mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con una solución sat. NaHCO3(ac.) (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 1e.

1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 67,35 (dd, J = 8,1, 6,7 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 6,6, 4,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 4,68 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,41 -3,24 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,77-1,64 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,31-1,24 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (m/z): 362,82 [M+H]+; t R=-1,32 min. en el Método A de LC/MS.

Síntesis de (R)-N-(2-ammo-2-metilhexilo)acetamida (1f). A una solución de 1e (2,0 g, 5,4 mmol) en EtOH (55 ml) y una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 2 ml) que se purgó con Ar, se le añadió hidróxido de paladio sobre carbono (20% en peso, 2,0 g). La mezcla se purgó con H2 y se calentó a 60°C. Después de 24 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó con EtOAc y se concentró al vacío para producir 1f como una sal de HCl. 1H RMN (400 MHz, M e O H d j 63,34 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,66­ 1,57 (m, 2H), 1,45-1,33 (m, 4H), 1,29 (s, 3H), 0,98 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS (m/z): 172,92 [M+H]+; tp = 0,50 min. en el Método A de LC/MS.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencMo)ammo)-7-etNpmdo[3,2-d]pirimidma-4-Mo)ammo)-2-metilhexilo)acetamida (1g):

A una solución de 2,4,7-tricloropirido[3,2-d]pirimidina (112 mg, 0,48 mmol) en THF (5 ml) se añadió 1f (100 mg, 0,48 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,4 mmol). Después de agitar a 80°C durante 18 h, se añadió 2,4-dimetoxibencilamina (0,75 ml, 5,0 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C. Después de 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 1g.

1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 68,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (dd, J = 13,7, 6,5 Hz, 2H), 2,08 - 2.00 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,33-1,24 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (m/z): 501,30 [M+H]+; tR = 0,89 min. en el Método A de LC/MS.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencMo)ammo)-7-etNpmdo[3,2-d]pirimidma-4-Mo)ammo)-2-metilhexilo)acetamida (1h): En un vial que contiene (R)-N-(2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibencilo)amino) pirido[3,2-d]pirimidina-4-ilo)amino)-2-metilhexilo)acetamida (1g) (25 mg, 0,05 mmol, 1 equiv.) se añadió viniltrifluoroborato de potasio (8 mg, 0,14 mmol, 2,9 equiv.), fosfato de potasio tribásico (37 mg, 0,17 mmol), 3,2 equiv.), paladio(0)-tetraquis(trifenilfosfina) (7 mg, 0,006 mmol, 0,12 equiv) junto con dioxano (2 ml) y agua (2 ml). La mezcla se calentó a 150°C durante 1 hora en un reactor de microondas. Después, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (50 ml) y H2O (25 ml). Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y los volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar un intermedio no purificado que luego se disolvió en 5 ml de EtOH, al que se añadieron 50 mg de Pd/C al 10% en peso. La mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno hasta que LC/MS indicó que no quedaba material de partida, momento en donde la reacción se filtró a través de celite y los volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar el compuesto del título 1h, que se usó directamente. MS (m/z): 495,17 [M+H]+.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-ammo-7-etMpirído[3,2-d]pirímidma-4-Mo)ammo)-2-metilhexMo)acetamida (1): En el matraz que contiene 1h se añadió TFA(3 ml). Después de 60 minutos, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en MeOH, se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto 1 del título como su sal TFA. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 6 8,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 14,0, 4,9 Hz, 1H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,23 -2,11 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,90 (s, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 7H), 0,95 - 0,87 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, m e ta n o d 6 -77,90. LC/MS 345,21 [M+H]+; tR = 0,81 min. (Método A de LC/MS HPLC).

Ejemplo 2

[0269]

Síntesis de (R)-W-(2-((2-((2,4-d¡metox¡benc¡lo)ammo)-7-¡soprop¡lp¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡dma-4-¡lo)ammo)-2-metilhexilo)acetamida (2a): En un vial que contiene (R)-N-(2-((7-doro-2-((2,4-d¡metoxibenc¡lo)am¡no) pirido[3,2-d]pirimidina-4-ilo)amino)-2-metilhexilo)acetamida (1g) (25 mg, 0,05 mmol) se añadió trifluoroborato de isopropenilo de potasio (8 mg, 0,14 mmol), fosfato de potasio tribásico (37 mg, 0,17 mmol), paladio(0)-tetraquis^rifenilfosfina) (7 mg, 0,006 mmol) junto con dioxano (2 ml) y agua (2 ml). La mezcla se calentó a 150°C durante 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (50 ml) y H2O (25 ml). La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio y los volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar un intermedio no purificado que luego se disolvió en 5 ml de EtOH, al que se añadieron 50 mg de Pd/C al 10% en peso. Después, la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que LC/MS indicó que no quedaba material de partida, momento en donde la reacción se filtró a través de celite y los volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar el compuesto del título que se usó directamente. MS (m/z): 509,12 [M+H]+.

Síntesis de (R)-W-(2-((2-ammo-7-¡soprop¡lp¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡dma-4-¡lo)ammo)-2-met¡lhex¡lo)acetam¡da (2):

En un matraz que contiene A 2a se le añadió TFA (3 ml). Después de 60 minutos, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en MeOH, se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título 2 como su sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 88,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 13,9, 5,4 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 14,0, 5,0 Hz, 1H), 3,21 -3,11 (m, 1H), 2,17 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,95 -0,87 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, Metanold4) 8 -77,76. LC/MS: 359,27 [M+H]+; t„ = 0,79 min. (Método B de LC/MS HPLC).

Ejemplo 3

[0270]

Síntes¡s de (R)-2-((2,4-d¡metox¡benc¡lo)ammo)-4-((1-h¡drox¡hexan-2-¡lo)ammo)p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡dma-7-ol (3a). En un vial para microondas que contenga (R)-N-(2-((7-cloro-2-((2,4-dim etoxibencilo^m ino^indo^^-dpnm idina^-ilo^m ino^-m etilhexilo^cetam ida 1 g (22 mg, 0,049 mmol, 1 equiv.) se añadió 2-(d¡c¡clohex¡lfosf¡no)-2',4',6'-tr¡¡soprop¡lb¡fen¡lo (2,35 mg, 0,01 mmol), tris^ibencilideneacetona^ipaladio^) (0,9 mg, 0,005 mmol, 20% en moles) junto con dioxano (2,5 ml) y KOH (acuoso) (1 ml, 0,08 M). La mezcla se calentó a 150°C durante 30 min. en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto 3a se utilizó sin purificación adicional. LCMS (m/z): 483,25 [M+H]+; tp = 0,78 min. en el Método A de LC/MS.

Síntes¡s de (R)-2-ammo-4-((1-h¡drox¡hexan-2-¡lo)ammo)p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡dma-7-ol (3). Una solución de (^-N -p -^-^^-d im e tox ib en c ilo ^m ino ^-h id rox ip in d o^^-d Jp in m id in a^-ilo ^m in o)^-metilhexilo)acetamida 3a (21 mg, 0,05 mmol, 1 equiv.) en DCM (2 ml) se trató con TFA (0,5 ml). Después de 3H, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a HPLC de fase inversa (10% a 70% de MeCN en agua con 0,1% de TFA usando una columna Hidro-RP) para proporcionar, después de la recolección de la fracción de producto y la eliminación de volátiles al vacío, 3 como su sal TFA. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 88,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,21 -2,10 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,95 - 0,87 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, CD 3 OD)-77,52. LC/MS: 333,09 [M+H]+; tp = 0,93 min. (Método B de LC/MS HPLC).

Ejemplo 4

[0271]

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencilo)ammo)-7-metoxipiNdo[3,2-d]pinmidma-4-ilo)ammo)-2-metilhexilo)acetamida (4a). En un vial que contiene (R)-N-(2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibencilo)amino)pirido[3,2-d]pirimidina-4-ilo)amino)-2-metilhexilo)acetamida 1 g (50 mg, 0,11 mmol) se añadió NaOMe (65 ml, 1,1 mmol) y metanol (2 ml). La mezcla se calentó a 150°C durante 30 min. en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se separó, se secó, y se elimina en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 497,32 [M+H]+.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-ammo-7-metoxipirído[3,2-d]pirímidma-4-Mo)ammo)-2-metilhexilo)acetamida(4) A un matraz que contiene 4a de arriba se añadió TFA (3 ml). Después de 60 minutos, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se recogió en metanol y se filtró para producir, después de la concentración final, El compuesto del título 4 como su sal trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,34 - 8,24 (m, 2H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (d, J = 14,0 Hz, 1H)), 3,52 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,21 -2,10 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,56 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (m, 6H), 0,90 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) 8 -77,91. LCMS (m/z): 348,32 [M+H]+; tp = 0,68 min. (LC/MS HPLC método A).

Ejemplo 5

[0272]

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibencilo)amino)-7-etoxipirido[3,2-d]pirimidina-4-ilo)amino)-2-metilhexilo)acetamida (5a): En un vial que contiene (R)-N-(2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibencilo)amino)pirido[3,2-d]pirimidina-4-ilo)amino)-2-metilhexilo)acetamida 1 g (50 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) se añadió NaOEt (65 pl, 1,1 mmol, 10 equiv.) y etanol (2 ml). La mezcla se calentó a 150°C durante 30 min. en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se separó, se secó, y se eliminó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice para proporcionar el compuesto del título (5a). MS (m/z): 511,22 [M+H]+.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-amino-7-etoxipirido[3,2-d]pirimidina-4-ilo)amino)-2-metilhexilo)acetamida (5). A un matraz que contenía el 5a anterior se añadió TFA (3 ml). Después de 60 minutos, se eliminaron los volátiles a vacío y el residuo resultante se recogió en metanol y se filtró para producir, después de la concentración final, el compuesto del título 5 como su sal trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,33 - 8,24 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,96 -3,83 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 14,0, 5,0 Hz, 1H), 2,13 (s, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,54-1,39 (m, 5H), 1,34 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,03 - 0,87 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) 8 -77,30. LC/MS: 361,58 [M+H]+; tp = 0,71 min. (Método A de LC/MS HPLC).

Ejemplo 6

[0273]

Síntesis de (3R,5R)-3-metMo-5-femlo-3-propilmorfolm-2-ona (6a). A una solución de B (25,0 g, 132,1 mmol) en THF (200 ml) a -78°C bajo nitrógeno se le añadió eterato dietílico de trifluoruro de boro (35 ml, 278 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1,5 h. Se añadió lentamente bromuro de npropilmagnesio (139 ml, 277 mmol, 2,0 M en THF) a la mezcla de reacción anterior a -78°C y se agitó durante 2 h. La reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PEEtOAc para dar 6a. LC/m S (ESI) calculado para C14H19NO2: m/z 234,14, encontrado 234,1 [M+H]+.

Síntesis de (R)-2-(((R)-2-hidroxM-femletilo)ammo)-2-metilpentan-1-ol (6b). A una solución de 6a (6,9 g, 29,6 mmol) en THF (300 ml) a 0°C bajo nitrógeno se le añadió borohidruro de litio (1,34 g, 59,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se inactivó mediante la adición de agua (25 ml) a 0°C. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo bruto, que se recristalizó con PE para obtener 6b. LC/MS (ESI) calculado para C14H23NO2: m/z 238,17, encontrado 238,4 [M+H]+.

Síntesis de (R)-2-amino-2-metilpentan-1-ol (6c). A una solución de 6b (5,8 g, 24,4 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió Pd(OH)2 al 20% sobre carbono (2,5 g) y HCl (15 ml, 4 M en dioxano). La mezcla se lavó abundantemente con hidrógeno y se calentó a 75°C durante 3 días en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho corto de Celite, se lavó con metanol (3 x 50 ml), se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío durante la noche para dar 6c. LC/MS (ESI) calculado para C6H15NO: m/z 117,12, encontrado 118,4 [M+H]+.

Síntesis de íerc-butilo (R)-(1-hidroxi-2-metilpentan-2-ilo)carbamato de (6d). A una solución de 6c (6,1 g, 24,4 mmol) en THF (150 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 ml) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (9,6 g, 43,7 mmol). Después de agitar a ta durante 2 días, los disolventes orgánicos se eliminaron al vacío. La suspensión resultante se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar un residuo, que se purificó en gel de sílice eluyendo con MeOH/DCM para proporcionar 6d. LC/MS (ESI) calculado para C11H23NO3: m/z 218,17, encontrado 118,2 [M+H-Boc]+.

Síntesis de (R)-(2-metMo-1-oxopentan-2-ilo)carbamato de íerc-butilo (6e). A una solución de 6d (3,9 g, 17,9 mmol) en DCM (150 ml) se le añadió periodinano de Dess-Martin (10,6 g, 26,8 mmol). Después de 2 h a ta, la reacción se interrumpió con Na2S2O3 saturado (100 ml). La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con PEEtOAc para proporcionar El compuesto 6e. LC/MS (ESI) calculado para C11H21NO3: m/z 215,16, encontrado 159,2 [M+H-(f-Bu)]+.

Síntesis de (R)-(1-(bencMammo)-2-metilpentan-2-Mo)carbamato de íerc-butilo (6f). A una solución de 6e (3,2 g, 14,9 mmol) en metanol seco (100 ml) se le añadió bencilamina (1,62 ml, 14,9 mmol). Después de agitar a ta durante la noche, se añadió borohidruro de sodio (0,84 g, 22,3 mmol). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con una solución de 1M NaOH (500 ml), una solución acuosa de sal de Rochelle al 10% (500 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM en metanol para proporcionar 6f. LC/MS (ESI) calculado para C18H30N2O2: m/z 307,23, encontrado 307,2 [M+H]+.

Síntesis de (R)-(1-(W-bencilacetamido)-2-metilpentan-2-ilo)carbamato de íerc-butilo (6 g). A una solución de 6f (2,8 g, 9,14 mmol) en THF (70 ml) a 0°C se añadió W,W-diisopropiletilamina (3,18 ml, 18,3 mmol) seguido de cloruro de acetilo (1,04 ml, 14,6 mmol). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (150 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, después se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con PE/EA para proporcionar el compuesto 6g. LC/MS (ESI) calculado para C20H32N2O3: m/z 348,24, encontrado 349,2 [M+H]+.

Síntesis de (R)-W-(2-ammo-2-metilpentilo)acetamida (6h). Una mezcla de compuesto 6g (2,7 g, 7,75 mmol) en etanol (100 ml), ácido p-toluensulfónico (2,21 g, 11,6 mmol) y Pd(OH)2 al 20%/C (2,0 g) se purgó dos veces con nitrógeno y dos veces con hidrógeno. La reacción se calentó a 75°C en atmósfera de hidrógeno durante tres días. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con etanol. El filtrado se concentró al vacío para dar un residuo, que se trituró con éter para formar el precipitado blanco. El sólido se filtró y se lavó con éter, se secó al vacío para proporcionar 6h como sal de tris-TsOH. LC/MS (ESI) calculado para C8H18N2O: m/z 158,14, encontrado 160,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87,70 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 2,37 (s, 9H), 2,00 (s, 3H), 1,59-1,30 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,00 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-W-(2-((2-cloropiNdo[3,2-d]piNmidma-4-ilo)ammo)-2-metilpentilo)acetamida (6i). A una solución de 6h (200 mg, 0,30 mmol) y 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (59,6 mg, 0,30 mmol) en THF (3 ml) se le añadió W,A/-diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,19 mmol). Después de agitar a 75°C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 6i. LC/MS (ESI) calculado para C15H20ClN5O: m/z 322,14, encontrado 322,12 [M+H]+; tp = 0,98 min. en el Método A de LC/MS.

Síntesis de (R)-W-(2-((2-((2,4-dimetoxibencilo)ammo)piNdo[3,2-d]pinmidma-4-ilo)ammo)-2-metilpentilo)acetamida (6j). A una solución de 6i (20,9 mg, 0,07 mmol) en 2-MeTHF (3 ml) se le añadió carbonato de potasio (18,6 mg, 0,13 mmol) seguido de 2,4-dimetoxibencilamina (0,03 ml, 0,13 mmol). Después de agitar a 80°C durante 18 h, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con agua (15 mL) y salmuera (15 mL), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 6j. LC/MS (ESI) calculado para C24H32N6O3: m/z 453,25, encontrado 474,34 [M+H]+; tR = 0,99 min. en LC/MS Método A. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 87,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,94 (s, 1H), 1,73 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,35-1,24 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-ammopirído[3,2-d]pirímidma-4-ilo)ammo)-2-metMpentilo)acetamida (6). A 6j (11,5 mg, 0,03 mmol) se le añadió TFA (3 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se coevaporó con MeOH (3 x 20 ml). El residuo se suspendió en MeOH y se filtró. La solución se concentró al vacío para producir 6 como su sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C15H22N6O: m/z 303,19, encontrado 303,20 [M+H]+; tp = 0,59 min. en LC/MS Método A. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 88,63 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 13,8, 11,7, 5,3 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,88 (ddd, J = 13,7, 11,8, 5,0 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (tdd, J = 11,8, 7,6, 5,0 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 8 -77,74.

Ejemplo 7

[0274]

[0275] Síntesis de (3R,5R)-3-hexilo-3-metilo-5-femlmorfolm-2-ona (7). El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 6, reemplazando el bromuro de n-propilmagnesio con una solución de cloruro de nhexilmagnesio. El compuesto del título se aisló como una sal de TFA. LC/MS (ESI) calculado para C18H28N6O: m/z 345,23, encontrado 345,31 [M+H]+; tR = 0,74 min. en el método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, m e ta no ld j 88,63 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,40-1,27 (m, 8H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F RMN (377 MHz, metanol-d4) 5 -77,75.

Ejemplo 8

[0276]

Síntesis de (R)-(1-hidroxihexan-2-ilo)carbamato de te rc-butilo (8a). A una solución de (R)-norleucinol (4,0 g, 34,1 mmol, suministrada por Astatech Inc.) en DCM (150 ml) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (14,9 g, 68,3 mmol) seguido de W,A/-diisopropiletilamina (6,0 ml, 34,1 mmol). Después de agitar a 40°C durante 18 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua (75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice equipada con un ELSD eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 8a. LC/MS (ESI) calculado para C11H23NO3: m/z 218,17, encontrado 217,70 [M+H]+; tR = 0,93 min. en el método A de LC/MS. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 84,59 (s, 1H), 3,67 (dd, J = 10,5, 3,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,53 (dd, J = 10,5, 5,7 Hz, 1H), 2,18 (s, 1H), 1,57-1,47 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,43-1,38 (m, 1H), 1,39-1,29 (m, 4 H)), 0,97 - 0,83 (m, 3H).

Síntesis de (R)-(1-(1,3-dioxoisomdolm-2-ilo)hexan-2-Mo)carbamato de te rc-butilo (8b). A una solución de 8a (7,10 g, 32,1 mmol) en THF (33 ml) se le añadió trifenilfosfina (10,5 g, 42,5 mmol), seguida de ftalimida (6,3 g, 42,5 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (8,4 ml, 42,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la reacción se diluyó con EtOAc (75 ml), se lavó con agua (75 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, a continuación, se filtró y se concentró a vacío. A continuación, el residuo se trituró con éter, se filtró y se concentró al vacío varias veces. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos-EtOAc para proporcionar 8b. LC/MS (ESI) calculado para C19H26N2O4: m/z 347,19, encontrado 346,37 [M+H]+; tR = 1,01 min. en LC/MS Método A. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 8 7,84 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 5,3, 3,0 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,79 -3,53 (m, 2H), 1,64-1,27 (m, 6H), 1,22 (s, 9H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-(1-ammohexan-2-ilo)carbamato de te rc-butilo (8c). A una solución de 8b (1,21 g, 3,49 mmol) en EtOH (35 ml) se le añadió monohidrato de hidrazina (0,34 ml, 6,98 mmol). Después de agitar a 80°C durante 18 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter (50 ml), se filtró, se enjuagó con éter (30 ml) y se concentró al vacío para producir 8c. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 83,52 (s, 1H), 2,78 (dd, J = 13,1,4,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,1, 6,8 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,40-1,27 (m, J = 3,7 Hz, 6H), 0,89 (t, J = 6,3 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-(1-acetamidohexan-2-ilo)carbamato de te rc-butilo (8d). A una solución de 8c (0,68 g, 3,15 mmol) en t Hf (100 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,88 ml, 6,31 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,337 ml, 4,72 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se diluyó con EtOAc (120 ml), se lavó con una solución sat. de bicarbonato de sodio (150 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y se concentró al vacío para producir 8d en bruto. LC/MS (ESI) calculado para C13H26N2O3: m/z 259,19, encontrado 258,81 [M+H]+; tR = 0,90 min. en LC/MS Método A. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 83,72-3,50 (m, 1H), 3,30 - 3,09 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,34-1,09 (m, 6H), 0,83 (t, J = 6,8, 6,1 Hz, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-ammohexilo)acetamida (8e). A una solución de 8d (813 mg, 3,15 mmol) en DCM (6 ml) se le añadió una solución de HCl (3,2 ml, 4 M en dioxano). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la solución se concentró al vacío para producir 8e bruto. LC/MS (ESI) calculado para C8H18N2O: m/z 159,14, encontrado 159,98 [M+H]+; tR = 0,49 min. en LC/MS Método A. 1H RMN (400 MHz, Cloroformod) 83,14 - 3,04 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,61 (m, 2H), 1,29 a 1,23 (m, 4H), 0,96 - 0,82 (m, 3H).

Síntesis de (R)-N-(2-((2-((2,4-d¡metox¡bencMo)ammo)-7-fluorop¡r¡do[3,2-d]p¡rim¡dma-4-Mo)ammo) hexilo)acetamida (8f). Se trató una solución de 2,4-dicloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidina (100 mg, 0,5 mmol) en THF (5 ml) con 8e (200 mg, 0,53 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,15 mmol). Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, se añadieron 2,4-dimetoxibencilamina (0,38 ml, 2,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol) y la mezcla se calentó a 115°C. Después de calentar durante 16 h, la reacción se se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100% en hexanos para proporcionar 8f. LCMS (m/z): 471,33 [M+H]+.

Síntesis de (R)-N-(2-((2-ammo-7-fluoropiNdo[3,2-d]pirimidma-4-Mo)ammo)hexNo)acetamida (8). Se disolvió 8f (60 mg, 0,133 mmol) en TFA (3 ml). Después de 60 minutos, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en MeOH, se filtró y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título (8) como su sal TFA. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 87,63 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 13,9, 4,3 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,38 (dd, J = 7,6, 4,3 Hz, 4H), 0,90 (td, J = 5,5, 4,1, 2,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, metanol-d4) 8 -77,81, -118,12 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz). LCMS (m/z): 321,18 [M+H]+; tR = 0,68 min. (Método B de LC/MS HPLC).

Método para LC/MS HPLC (Método A): Los cromatogramas de HPLC LC/MS se generaron usando un sistema Thermo Scientific Lc Q LC/MS eluyendo con una columna Kinetex 2,6u C18 100 A, 5x30 mm HPLC, usando un gradiente de elución de 1,85 minutos de 2% aq. acetonitrilo - 98% ac. acetonitrilo con modificador de ácido fórmico al 0,1%.

Método para LC/MS HPLC (Método B): Los cromatogramas de HPLC LC/MS se generaron usando un sistema Thermo Scientific Lc Q LC/MS eluyendo con una columna Kinetex 2,6u C18 100 A, 5x30 mm HPLC, usando un gradiente de elución de 2,85 minutos de 2% aq. acetonitrilo - 98% ac. acetonitrilo con modificador de ácido fórmico al 0,1%.

Células y reactivos

[0277] PBMCs humanos crioconservados aislados de donantes sanos fueron adquiridos de StemCell Technologies (Vancouver, Canadá). El medio de cultivo celular utilizado fue RPMI con L-Glutamina (Mediatech, Manassas, VA) suplementado con suero bovino fetal al 10% (Hyclone, GE Healthcare, Logan, UT) y Penicilina-Estreptomicina (Mediatech). Se obtuvieron placas de captura, patrones, tampones y reactivos de procesamiento del ensayo de 384 pocillos de TNFa, IL12p40 e IFNa2a humano de MesoScale Discovery Technologies (MSD; Rockville, MD).

[0278] PBMCs humanos criopreservados (1x10e8 células/ml) se descongelaron a 37°C y se resuspendieron en 25 ml de medio de cultivo de células caliente. Las células se sedimentaron a 200 x g (Beckman Avanti JE) durante 5 min y se resuspendieron en 20 ml de medio de cultivo recién preparado. Las células se contaron usando un Cellometer (Nexcelcom Bioscience), se ajustó a 2x10e6 células, y se incubaron durante 2 horas en un conjunto incubador a 37°C, 5% de CO2 para recuperarse de la crioconservación. Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO en pasos semilogarítmicos para generar un intervalo de dosis de 10 puntos. Utilizando una pipeta Bravo equipada con un cabezal de 384 pocillos (Agilent), se transfirieron 0,4 ml de compuesto a cada pocillo de una placa de fondo transparente negra de 384 pocillos (Greiner Bio-One, Alemania) que contenía 30 pl de medio de cultivo celular. Las PBMC recuperadas se dispensaron luego en la placa de ensayo a 50 pl por pocillo (100k células/pocillo) utilizando el dispensador multicanal MicroFlow (Biotek). La concentración final de DMSO fue del 0,5%. Se utilizó DMSO como control negativo. Las placas se incubaron durante 24 horas a 37°C. Las PBMC en la placa de ensayo se sedimentaron mediante centrifugación (Beckman Avanti JE) a 200 xg durante 5 min.

[0279] El uso de una estación de pipeteo de 384 pocillos Biomek FX (Beckman), medio de cultivo acondicionado (CCM) a partir del ensayo de placa se transfirió a placas de captura MSD personalizadas para cada citoquina. Para la detección de IFNa e IL12-p40, se agregaron 25 pL y 20 pL de CCM directamente a cada placa de captura, respectivamente. Para la detección de TNFa, se diluyó CCM 1:9 en medio de cultivo reciente y se usaron 20 pl de CCM diluido. Se utilizaron estándares de calibración diluidos en serie para cada citocina para generar curvas estándar y establecer la linealidad del ensayo. Las placas se sellaron y se incubaron durante la noche a 4°C en un agitador de placas (placa de titulación) ajustado a 200 rpm. Al día siguiente, los anticuerpos específicos para cada citocina se diluyeron 1:50 en tampón de dilución de anticuerpos MSD Diluent 100. Los anticuerpos diluidos se agregaron a las placas de captura correspondientes a 10 pl/pocillo y se incubaron a temperatura ambiente durante 1-2 horas en el agitador. Las placas se lavaron con tampón PBST (3X, 60 pl/pocillo) usando un lavador de placas Biotek Multiflow. Se añadió tampón de lectura MSD diluido a 2X en agua desionizada y se añadieron 35 pl/pocillo mediante el instrumento Biomek FX. Las placas se leyeron inmediatamente en un lector MSD6000. Los datos se normalizaron a controles positivos y negativos en cada placa de ensayo. Los valores AC50 representan concentraciones de compuesto en efecto semi-máximo basado en activación normalizada por ciento y se calcula por regresión no lineal utilizando el software Pipeline Pilot (Accelrys, San Diego, CA).

[0280] Los resultados del ensayo de perfil de citocinas se muestran en la Tabla 1.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, que es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales; por ejemplo, en donde uno o más agentes adicionales se seleccionan de:

a) el grupo que consiste en inhibidores de la polimerasa ADN VHB, moduladores del receptor 7 tipo Toll, moduladores del receptor 8 tipo Toll, moduladores del receptor 7 y 8 tipo Toll, receptor de tipo Toll 3 moduladores, ligandos de interferón alfa, inhibidores de HBsAg, compuestos dirigidos a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARN de interferencia corta (siARN), inhibidores de antígenos de hepatitis B de virus E, inhibidores de HBx, inhibidores de cccADN, anticuerpos contra el VHB, incluidos los anticuerpos contra el VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de timosina, citocinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, timosina alfa-1 recombinante e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, secreción del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o como inhibidores aparentes, inhibidores de IDO y combinaciones de los mismos;

b) el grupo que consiste en entecavir, adefovir, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina y lamivudina; o:

c) inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos o no nucleótidos del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa del VIH, inhibidores de integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección viral, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto para su uso según la reivindicación 12 en donde la enfermedad viral es una infección viral de la hepatitis B, que comprende administrar a un individuo en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto para usar según la reivindicación 13, en donde el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales; por ejemplo, administrar uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados de:

a) el grupo que consiste en inhibidores de la polimerasa ADN VHB, moduladores del receptor 7 tipo Toll, moduladores del receptor 8 tipo Toll, moduladores del receptor 7 y 8 tipo Toll, Moduladores del receptor 3 tipo Toll, ligandos de interferón alfa, inhibidores de HBsAg, compuestos que se dirigen a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas contra el VHB, vacunas profilácticas contra el VHB, inhibidores de la entrada del virus del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARN de interferencia cortos (SiARN), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de1HBx, inhibidores del cccADN, anticuerpos del VHB, incluidos los anticuerpos del v Hb dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de timosina, citocinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del VHB), estimuladores del ácido retinoico. gen inducible 1, estimuladores de NOD2, timosina alfa-1 recombinante e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, anti-superficie de la hepatitis B inhibidores de la secreción o del ensamblaje de gen (HBsAg), inhibidores de IDO y combinaciones de los mismos;

o:

b) entecavir, adefovir, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina y lamivudina.

15. Un compuesto para su uso según la reivindicación 12, en donde la enfermedad viral es una infección por VIH, que comprende administrar a un individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El compuesto para uso según la reivindicación 15, en donde el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales;

por ejemplo, administrar uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados de:

a) el grupo que consiste en compuestos inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de polimerización de la cápside y otros fármacos para tratar o prevenir el VIH y combinaciones de los mismos; o:

b) Triumeq® (dolutegravir abacavir lamivudina), dolutegravir sulfato de abacavir lamivudina, raltegravir, Truvada® (tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina, TDF FTC), maraviroc, enfuvirtida, Epzicom abacavir lamivudina, ABC 3TC), Trizivir® (sulfato de abacavir zidovudina lamivudina, ABC AZT 3TC), adefovir, adefovir dipivoxilo, Stribild® (elvitegravir cobicistat tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina®), rilpivirina®, rilpivirina (Eviplera®, rilpivirina tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina), cobicistat, Atripla® (efavirenz tenofovir disoproxilo fumarato emtricitabina), atazanavir, sulfato de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluonavia® (Kaletravir+, ritinavir ritinavir), sulfato de atazanavir ritonavir, darunavir, lamivudina, prolastina, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina lamivudina, AZT 3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferón, didanosina, sta vudina, indinavir, sulfato de indinavir, tenofovir lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleucina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), hludivirenz fumaroxiproxiflora, lamivudina tenofovir disoproxilo fumarato, fosfazida, lamivudina nevirapina zidovudina, (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobencilo)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9-carboxamida, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-2,3,4,5,7,9,13,13aoctahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-10-carboxamida y (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazina-9 -carboxamida, abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato.

17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, comprendiendo dicho método administrar a un individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto para su uso según la reivindicación 17, en donde el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales.

19. El compuesto para uso según la reivindicación 17 o 18, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer, por ejemplo en donde el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer colorrectal o carcinoma de células escamosas metastásico o recurrente.

20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica.