JP2015522546A - ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体(iii)の活性の阻害剤およびその使用 - Google Patents
ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体(iii)の活性の阻害剤およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015522546A JP2015522546A JP2015513192A JP2015513192A JP2015522546A JP 2015522546 A JP2015522546 A JP 2015522546A JP 2015513192 A JP2015513192 A JP 2015513192A JP 2015513192 A JP2015513192 A JP 2015513192A JP 2015522546 A JP2015522546 A JP 2015522546A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formamide
- hydroxybenzamide
- compound
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WLBPVXMWCIYYKX-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCNC(c1c[o]c(-c2cc(C=O)cc(NC=O)c2O)n1)O Chemical compound CCCCCCCCCNC(c1c[o]c(-c2cc(C=O)cc(NC=O)c2O)n1)O WLBPVXMWCIYYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVUIZYWMHRGYMV-UHFFFAOYSA-N Oc(c(NC=O)cc(C(F)(F)F)c1)c1-c1nc(C(NC2CCCCCCCCCCCCCC2)=O)c[o]1 Chemical compound Oc(c(NC=O)cc(C(F)(F)F)c1)c1-c1nc(C(NC2CCCCCCCCCCCCCC2)=O)c[o]1 NVUIZYWMHRGYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
- A01N31/08—Oxygen or sulfur directly attached to an aromatic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
- A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
- A01N33/08—Amines; Quaternary ammonium compounds containing oxygen or sulfur
- A01N33/10—Amines; Quaternary ammonium compounds containing oxygen or sulfur having at least one oxygen or sulfur atom directly attached to an aromatic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N35/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical
- A01N35/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having two bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. aldehyde radical containing aldehyde or keto groups, or thio analogues thereof, directly attached to an aromatic ring system, e.g. acetophenone; Derivatives thereof, e.g. acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
- A01N37/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof the nitrogen atom being directly attached to an aromatic ring system, e.g. anilides
- A01N37/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof the nitrogen atom being directly attached to an aromatic ring system, e.g. anilides containing at least one oxygen or sulfur atom being directly attached to the same aromatic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
- A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
- A01N37/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system having at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and one oxygen or sulfur atom attached to the same aromatic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
- A01N37/46—N-acyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
- A01N37/50—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids the nitrogen atom being doubly bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
- A01N43/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom three- or four-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
- A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
- A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/46—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom rings with more than six members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
- A01N43/52—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
- A01N43/76—1,3-Oxazoles; Hydrogenated 1,3-oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
- A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
- A01N47/30—Derivatives containing the group >N—CO—N aryl or >N—CS—N—aryl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/62—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/245—Halogenated derivatives monocyclic polyhydroxylic containing halogens bound to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/26—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms
- C07C39/27—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms
- C07C39/30—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms the halogen being two chlorine atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1787—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
- C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
- C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本発明は、腫瘍開始細胞を提示する癌の治療および/または予防におけるミトコンドリア電子伝達鎖の複合体(III)の活性の阻害剤およびその使用に関する。本発明はさらに、単独で、または他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて前記阻害剤を含有する医薬組成物およびミトコンドリア呼吸の阻害剤としてのそれらの特性が有益である医薬または農薬としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体(III)の活性の阻害剤ならびに腫瘍開始細胞を提示する癌の治療および/または予防におけるその使用に関する。本発明はさらに、単独でまたは他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせた前記阻害剤を含有する医薬組成物、およびミトコンドリア呼吸の阻害剤のようなそれらの特性が有益である医薬または農薬としてのそれらの使用に関する。
癌は、多くの種類について年齢と共に増加する危険性を有し、全ての年齢の人々に影響を与える。癌は、細胞の遺伝的調節解除ならびに細胞の遺伝物質において異常を引き起こす、生活様式および環境要因に主に起因する。例えば、脳腫瘍が成人の全ての腫瘍のうちの2%を構成し、それらの悪性型(等級IVまたは膠芽細胞腫(GBM))において、今日利用可能な標準的な治療を用いて32%の2年生存率であり、多くの侵攻性疾患のうちの1つのままである。166人のヒトのうちの1人は、彼らの生涯(生涯リスク)に一度、脳腫瘍であると診断されると報告されている。化学療法と放射線との組み合わせは膠芽細胞腫(GBM)を患っている患者のために有意な効果を示しているが、平均生存率は低く、平均で16ヶ月である。遺伝的要因も環境リスク要因も識別されておらず、これらの脳腫瘍の開始および進行段階に関する生物学的機構についてはほとんど知られていない。
癌の治療は今日の生物医学研究において最も重点的に調査される分野の1つである。多くの抗癌剤が開発されており、さらに開発され続けているが、これらの疾患を効果的に扱い、その再発を回避する薬物を開発するのに非常に大きな問題が残ったままである。
多くの現在の治療戦略は、神経膠腫細胞を含む、あらゆる単一癌細胞の生物学および代謝が類似していると仮定しており、不幸にも、神経膠腫を含む癌の治療において顕著な進展を提供しなかった。
急性骨髄性白血病(AML)、乳房の腫瘍、メラノーマ腫瘍、結腸腫瘍および脳腫瘍のような多くのヒトの癌における幹様細胞(SC)の最近の同定が、癌が成人の幹/前駆細胞の体細胞変異から起こり得るという仮説における新たな関心事となっている。少数の癌幹様細胞は、腫瘍細胞増殖、再発および転移の源を示しているようであり、それ故、増殖、進行および治療に対する後の反応を含む、腫瘍の生物学的挙動を決定する。
腫瘍開始細胞を標的化することは、培養におけるそれらの希少性、不安定性および強力なトレーサ因子の不在に起因して困難なままである。今まで、腫瘍開始細胞に対する効果的な治療剤は、腫瘍増殖の完全な撲滅または同所性異種移植片および/もしくはトランスジェニックマウスモデルのいずれかにおける再発の回避を示していなかった。従来の放射線治療に対する腫瘍開始細胞の抵抗性が実証されている(Baoら、2006;Clementら、2007)。例えば、神経膠腫開始細胞はテモゾロマイドのような化学療法剤に対して抵抗性があると知られている。これらのデータは、神経膠腫の避けられない再発を説明し得、腫瘍開始細胞を、この疾患において従来の治療に対する抵抗性を克服する新規の標的と定義し得る。
脳腫瘍を含む、腫瘍開始細胞(TIC)は化学および放射線耐性がアクティブにあることが示されたので、腫瘍開始細胞を提示するこのような癌の治療に有用であり得る、TIC保有宿主に対する新規の活性剤を開発する必要が存在する。
本発明の1つの目的は、式Iの化合物:
(式中、
Arは、(C5−C10)芳香環、環系における炭素原子の1つ以上が、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される(C5−C10)芳香族複素環、または環系における炭素原子の1つ以上が、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される(C11−C12)ベンゾ縮合芳香族複素環から選択され、
R1およびR2は互いに独立して、−H、−(C1−C10)アルキル、−アリール、−OH、−O−(C1−C10)アルキル、−O−アリール、−NH2、−NH(CHO)、−NH(C=O)−(C1−C10)アルキル、ハロゲン、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C10)アルキル、−CF3、−NH(C=O)(CF3(OMe))Ph、CHF2から選択され、
Xは、共有結合、−H、−O−、−NH−、−CH2−から選択され、
Yは、共有結合、−H、−O−、−NH−、−CH2−から選択され、
R3およびR4は互いに独立して、−H、−(C1−C10)アルキル、−アリール、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C10)アルキル、−CF3、−NH(C=O)(CF3(OMe))Ph、−CHF2、−C(=O)CH2CO2H、−SO2(C1−C10)アルキル、−C(=O)CF3、−C(=O)NH(C1−C10)アルキルから選択されるか、またはXおよびYの両方が−NH−である場合、R3およびR4はカルボニル基(C(=O))を一緒に形成し、但し、Xが−Hである場合、R3は存在せず、Yが−Hである場合、R4は存在せず、
Zは、共有結合、−NH−、−CH2−、−O−、−C(=O)NH−から選択され、
Lは、共有結合、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR−、C(O)O−、−C(O)NR−、−S(O)NR−、−S(O)2NR−、−CR’R’’−、−CR’R’’O−、−CR’R’’NR−、−C(=NOR)−、−C(=O)−、−(CH=CHOMe)−、−C(CH2OCH2)−、−C(CH2SCH2)−、−C(CH2S(O)2CH2)−、−C(CH2N(R)CH2)−、シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン、−C6−アリール、−(C1−C3)アルキル、ハロゲンもしくは−CnHmFp(ここで、n、mおよびpは1から7である)により置換される−C6−アリール、−(C5−C6)ヘテロアリール、−(C1−C3)アルキル、ハロゲンもしくは−CnHmFp(ここで、n、mおよびpは1から7である)により置換される−(C5−C6)ヘテロアリールから選択され、
R、R’およびR’’は互いに独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり、
B1は、共有結合、−O−、−NH、−C(=O)−から選択され、
B2は、共有結合、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、−(C1−C10)スピロシクロアルキルから選択され、1つまたは複数の−CH2−単位は、OもしくはSなどのヘテロ原子により、または−NMe−、−SO2−もしくは−C(Me)2−により置換され、
B3は、共有結合、−H、任意に置換された−(C3−C30)アルキル、任意に置換された−(C3−C30)シクロアルキル、任意に置換された−(C3−C30)アルキルアリール、任意に置換された−(C3−C30)シクロアルキルアリール、任意に置換された(C7−C30)スピロシクロアルキルから選択され、置換基は、N、O、Sから選択される1つ以上のヘテロ原子であり、および/または炭素原子の1つ以上は、N、O、Sから選択されるヘテロ原子により置換されて、エーテル(−O−)、アミン(−NR*−)、もしくはアミド(−C(O)NR*−)を形成し、R*は−H、−(C1−C6)アルキルまたはベンジルから選択される)
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供することである。
Arは、(C5−C10)芳香環、環系における炭素原子の1つ以上が、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される(C5−C10)芳香族複素環、または環系における炭素原子の1つ以上が、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される(C11−C12)ベンゾ縮合芳香族複素環から選択され、
R1およびR2は互いに独立して、−H、−(C1−C10)アルキル、−アリール、−OH、−O−(C1−C10)アルキル、−O−アリール、−NH2、−NH(CHO)、−NH(C=O)−(C1−C10)アルキル、ハロゲン、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C10)アルキル、−CF3、−NH(C=O)(CF3(OMe))Ph、CHF2から選択され、
Xは、共有結合、−H、−O−、−NH−、−CH2−から選択され、
Yは、共有結合、−H、−O−、−NH−、−CH2−から選択され、
R3およびR4は互いに独立して、−H、−(C1−C10)アルキル、−アリール、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C10)アルキル、−CF3、−NH(C=O)(CF3(OMe))Ph、−CHF2、−C(=O)CH2CO2H、−SO2(C1−C10)アルキル、−C(=O)CF3、−C(=O)NH(C1−C10)アルキルから選択されるか、またはXおよびYの両方が−NH−である場合、R3およびR4はカルボニル基(C(=O))を一緒に形成し、但し、Xが−Hである場合、R3は存在せず、Yが−Hである場合、R4は存在せず、
Zは、共有結合、−NH−、−CH2−、−O−、−C(=O)NH−から選択され、
Lは、共有結合、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR−、C(O)O−、−C(O)NR−、−S(O)NR−、−S(O)2NR−、−CR’R’’−、−CR’R’’O−、−CR’R’’NR−、−C(=NOR)−、−C(=O)−、−(CH=CHOMe)−、−C(CH2OCH2)−、−C(CH2SCH2)−、−C(CH2S(O)2CH2)−、−C(CH2N(R)CH2)−、シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン、−C6−アリール、−(C1−C3)アルキル、ハロゲンもしくは−CnHmFp(ここで、n、mおよびpは1から7である)により置換される−C6−アリール、−(C5−C6)ヘテロアリール、−(C1−C3)アルキル、ハロゲンもしくは−CnHmFp(ここで、n、mおよびpは1から7である)により置換される−(C5−C6)ヘテロアリールから選択され、
R、R’およびR’’は互いに独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり、
B1は、共有結合、−O−、−NH、−C(=O)−から選択され、
B2は、共有結合、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、−(C1−C10)スピロシクロアルキルから選択され、1つまたは複数の−CH2−単位は、OもしくはSなどのヘテロ原子により、または−NMe−、−SO2−もしくは−C(Me)2−により置換され、
B3は、共有結合、−H、任意に置換された−(C3−C30)アルキル、任意に置換された−(C3−C30)シクロアルキル、任意に置換された−(C3−C30)アルキルアリール、任意に置換された−(C3−C30)シクロアルキルアリール、任意に置換された(C7−C30)スピロシクロアルキルから選択され、置換基は、N、O、Sから選択される1つ以上のヘテロ原子であり、および/または炭素原子の1つ以上は、N、O、Sから選択されるヘテロ原子により置換されて、エーテル(−O−)、アミン(−NR*−)、もしくはアミド(−C(O)NR*−)を形成し、R*は−H、−(C1−C6)アルキルまたはベンジルから選択される)
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、腫瘍開始細胞を提示する癌を治療または予防する方法に使用するための本発明に係る式Iの化合物である。
本発明の別の目的は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物である。
本発明の別の目的は、本発明に係る化合物または本発明の医薬組成物を含むキットである。
本発明のさらに別の目的は、抗菌剤、抗真菌剤、殺虫剤および/または除草剤としての本発明の化合物の使用である。
本明細書に記載されるものと類似または等価の方法および材料が本発明の実施または試験に使用され得るが、適切な方法および材料が以下に記載される。本明細書に述べられている全ての公報、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書で説明されている公報および出願は本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。本明細書において、先行発明によるこのような公報に先行する権利を本発明は与えられないという承認として解釈されるべきではない。さらに、材料、方法および例は例示のためだけであり、限定することを意図するわけではない。
矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。他に定義されない場合、本明細書に使用される全ての技術および科学用語は本明細書の主題が属する当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、以下の定義は本発明の理解を容易にするために与えられる。
本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、通常、含む、すなわち1つまたは複数の特徴または構成要素の存在を許容する意味で使用される。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「一つの(a)」、「一つの(an)」および「その(the)」は、文脈が明確にその他を示さない限り、複数の参照を含む。
本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は当該分野において十分に認識され、本明細書においてイヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラクダを含む哺乳動物を指すために交換可能に使用され、最も好ましくはヒトである。一部の実施形態において、対象は、治療を必要とする対象または癌、好ましくは神経膠腫および/または腫瘍開始細胞を提示する癌などの疾患もしくは障害を有する対象である。しかしながら、他の実施形態において、対象は、正常な対象または例えば腫瘍瘤、例えば腫瘍神経膠腫瘤の以前の除去の治療を既に受けた対象であってもよい。この用語は特定の年齢または性別を示していない。したがって、男性であるか女性であるかに関わらず、成人および新生児の対象も包含することを意図する。
本明細書で使用される場合、「式Iの化合物」または「本発明の化合物」または「本発明の医薬組成物」という用語はまた、それらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む。
単独でまたは他の基と併せて使用される「アルキル」という用語は、1〜30個、好ましくは1〜6個または1〜10個または3〜30個の直鎖および分枝脂肪族炭化水素鎖を含むと理解されるべきである。アルキル基は1つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルが挙げられる。アルキル基の任意選択の置換基は、−H、−(C1−C6)アルキル、−OR’、−NR’R’’、−OC(=O)OR’、−C(=O)OR’、−C(=O)NR’R’’、−CF3、−CN、−NO2またはハロゲンから独立して選択され、R、R’およびR’’は、−Hまたは−(C1−C6)アルキルを表す。「分枝」という用語は、結合されるメチル、エチルまたはプロピルなどの1つ以上の低級アルキル基を有する線状直鎖炭化水素基を表すことが理解されるべきである。
「ハロゲン」(または「ハロ(hal)」または「ハロゲン(複数)」)という用語は、フロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、好ましくはフルオロおよびクロロ、最も好ましくはクロロを含むことが理解されるべきである。
「シクロアルキル」という用語は、他に定義されない限り、1〜30個、好ましくは3〜30個、より好ましくは6〜30個の環原子または1〜10個の環原子、または6〜20個の環原子を有する飽和単環、二環、三環またはスピロ環系を指す。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
「スピロシクロアルキル」という用語は、他に定義されない限り、「シクロアルキル」が上記の定義した通りの意味を有し、ただ1つの原子を介して結合される2個のシクロアルキル環を有する二環式有機化合物であるラジカルを指す。環は異なってもよく、同一であってもよい。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、他に定義されない限り、上記に定義した通りのシクロアルキル基を指し、環系における原子の1つまたは複数、好ましくは1〜4個は、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子と置換される。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、オキセタン、チオキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、例えばモルホリン、チアジンなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、他に定義されない限り、5〜10個、好ましくは5、6または10個、より好ましくは5または6個の環原子を有する単環または二環、芳香環系を含むことが理解されるべきである。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニル、(1−または2−)ナフチルまたはテトラリン基、最も好ましくはフェニル基が挙げられる。
例えば「(C3−C30)アルキルアリール」などの「アルキルアリール」という用語は、アルキルおよびアリールが上記の通りの意味を有するラジカルを指す。アルキル−アリール基またはラジカルの例示的な例としては、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、1−ナフチルメチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、他に定義されない限り、5〜10個、好ましくは5、6または10個、より好ましくは5または6個の環原子の芳香環系を含み、環系における原子の1つ以上は炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄であることが理解されるべきである。好ましくは、芳香族ヘテロアリールは、N、O、S、好ましくはNおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5または6員芳香環、およびそれらのベンゾ縮合誘導体である。好適な6員ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなどが挙げられる。有用な5員芳香族ヘテロアリールの例としては、フラン、ピロール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールが挙げられる。有用な二環式基は、上記の芳香族ヘテロアリール、例えば、キノリン、フタラジン、キナゾリン、ベンゾフラン、フタルイミド(phthaleimide)およびインドールから誘導されるベンゾ縮合環系である。最も好ましい例は、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾールおよびフタルイミドである。
環系基アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリールは、1つ以上の置換基、好ましくは1、2または3つの置換基で置換されてもよく、それらの置換基は同じであっても、異なっていてもよく、−H、(C1−C6)アルキル、−OR、NR’R’’’、−OC(=O)R’’、−C(=O)OR’’、−C(=O)NR’’R’’’、−CH=CHC(=O)OR’’、−CF3、−CN、−NO2、ハロゲン、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、−(C1−C6)ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、R、R’およびR’’は−Hまたは(C1−C6)アルキルを表す。
出願人は、神経膠腫開始細胞(GIC)などの腫瘍開始細胞(TIC)(本明細書で使用される場合、より具体的にはFL1+細胞集団)がそれらのエネルギーを産生し、分裂し、好気性経路(TCAサイクル/酸化的リン酸化−電子伝達鎖)を使用して生存することを見出した。出願人はまた、例えば神経膠腫開始細胞(GIC)が、好気性解糖(ワールブルク効果)を選択的に使用する腫瘍塊由来の他の神経膠腫細胞(癌細胞)とは異なる代謝作用を有することを見出した。実際に、出願人は、FL1+細胞(CIC)がNADH、活性ミトコンドリアおよび活性LDを豊富に有するという興味深い発見をした。さらに、FL1+細胞はFL10細胞と比較して低ベルの乳酸塩を有し、FL1+細胞はATPを産生するために好気性ミトコンドリア経路を選択的に使用できることを示唆している。
腫瘍開始細胞を提示する癌の治療に有用な化合物の識別は、癌開始細胞(CIC)または腫瘍開始細胞(TIC)保有宿主全体を識別し、単離し、特徴付ける確実な選択方法および化合物を試験するための特異的で強力な方法の使用を意味する。
最近、国際特許出願PCT/IB2008/054872およびPCT/IB2010/052237に記載されている異なる開発されたアプローチが自己複製および腫瘍開始特性を示す細胞の亜集団を単離し、濃縮するために使用された。
両方の方法は、ヒト試料由来の初代細胞培養に依存し、任意の細胞表面マーカーとは関係なく、非発癌性細胞(FL10細胞と称される)由来の生存TIC(FL1+細胞と称される)を追跡し、識別するための腫瘍細胞の簡単で強力な表現型の特徴に頼る。
腫瘍開始細胞(例えば癌開始細胞の再発)を減少および/または撲滅させる化合物の効果は、例えば、PCT/IB2008/054872およびPCT/IB2010/052237に記載されている方法によって、本発明による化合物による処置後の細胞試料中の開始細胞の存在を検出することによって評価でき、その方法は以下の工程を含む:
a)本発明に係る化合物または方法によって処置された癌幹細胞試料を準備する工程、
b)処置してないインキュベーション期間の幹細胞培養培地中で、処置した幹細胞試料をインキュベートする工程、
c)工程(b)の下でインキュベートした幹細胞試料から生存細胞集団を選択する工程、
d)蛍光活性化細胞分類、488nmのまたは488nm付近の波長でのレーザビーム励起によるFL1チャネルにおける細胞提示自己蛍光発光により検出することによって、工程(c)の下で単離した生存細胞集団の自己蛍光の平均レベルを測定する工程、
e)特定の形態(高FSCおよび低/中SSC)を有し、工程(c)の下で単離した生存細胞集団の488nmの波長または488nm付近の波長におけるレーザビーム励起によりFL1チャネルにおいて自己蛍光発光を示す細胞を蛍光活性化細胞分類することによって細胞を単離する工程、
f)特定の形態(低/中FSCおよび中/高SSC)を有し、工程(c)の下でFL1チャネルにおいて自己蛍光発光を示さず、工程(c)の下で単離した生存細胞集団のレーザビーム励起によりFL3および/またはFL4チャネルにおける細胞蛍光発光においてわずかに正シフトを示す細胞を蛍光活性化細胞分類することによって単離する工程、
g)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料における自己蛍光の平均レベルを、工程(d)の下で測定された自己蛍光の平均レベルと比較することによって自己蛍光生存細胞のパーセンテージを算出する工程、
h)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始細胞の数と、工程(c)の下で単離された得られた生存細胞集団と比較することによって細胞死のパーセンテージを算出する工程、
i)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始FL1+細胞の数を、工程(e)の下で単離された得られた生存FL1+細胞集団と比較することによって生存FL1+細胞のパーセンテージを算出する工程、
j)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始FL10細胞の数を、工程(f)の下で単離された得られた生存FL10細胞集団と比較することによって生存FL10細胞のパーセンテージを算出する工程、
k)工程(e)および(f)の下で検出された細胞集団のスフェア原性(spherogenicity)を検出する工程、
l)癌幹細胞再発を阻害するその能力により作用物質の活性を決定する工程。
a)本発明に係る化合物または方法によって処置された癌幹細胞試料を準備する工程、
b)処置してないインキュベーション期間の幹細胞培養培地中で、処置した幹細胞試料をインキュベートする工程、
c)工程(b)の下でインキュベートした幹細胞試料から生存細胞集団を選択する工程、
d)蛍光活性化細胞分類、488nmのまたは488nm付近の波長でのレーザビーム励起によるFL1チャネルにおける細胞提示自己蛍光発光により検出することによって、工程(c)の下で単離した生存細胞集団の自己蛍光の平均レベルを測定する工程、
e)特定の形態(高FSCおよび低/中SSC)を有し、工程(c)の下で単離した生存細胞集団の488nmの波長または488nm付近の波長におけるレーザビーム励起によりFL1チャネルにおいて自己蛍光発光を示す細胞を蛍光活性化細胞分類することによって細胞を単離する工程、
f)特定の形態(低/中FSCおよび中/高SSC)を有し、工程(c)の下でFL1チャネルにおいて自己蛍光発光を示さず、工程(c)の下で単離した生存細胞集団のレーザビーム励起によりFL3および/またはFL4チャネルにおける細胞蛍光発光においてわずかに正シフトを示す細胞を蛍光活性化細胞分類することによって単離する工程、
g)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料における自己蛍光の平均レベルを、工程(d)の下で測定された自己蛍光の平均レベルと比較することによって自己蛍光生存細胞のパーセンテージを算出する工程、
h)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始細胞の数と、工程(c)の下で単離された得られた生存細胞集団と比較することによって細胞死のパーセンテージを算出する工程、
i)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始FL1+細胞の数を、工程(e)の下で単離された得られた生存FL1+細胞集団と比較することによって生存FL1+細胞のパーセンテージを算出する工程、
j)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始FL10細胞の数を、工程(f)の下で単離された得られた生存FL10細胞集団と比較することによって生存FL10細胞のパーセンテージを算出する工程、
k)工程(e)および(f)の下で検出された細胞集団のスフェア原性(spherogenicity)を検出する工程、
l)癌幹細胞再発を阻害するその能力により作用物質の活性を決定する工程。
FL1+とFL10腫瘍細胞集団の間のインビトロおよびインビボ表現型および作用の相違は、FL1+細胞が幹細胞性関連遺伝子を豊富に有し、多能性であり、FL10細胞を生成でき、長期間の自己複製能力を維持する働きをしていることを実証するさらなる特徴付けによって支持された。FL10由来の培養物はFL1+細胞を産生しないので、FL10細胞がFL1+集団から導かれ、いくつかの継代の間生存し続けるが、それらがFL1+からFL10状態へ変わると、自己蛍光特性を再獲得できないというさらなる証拠を提供する。
出願人は、酸化的細胞エネルギー産生プロセスを標的化する化合物が、腫瘍開始細胞を撲滅させるのに確実で長続きする効果を示すことを見出した。NADHがミトコンドリアIIIにおいて細胞性ATPに変換されることを防ぎ、H2O2生成を誘導する化合物はしたがって、新規であり、腫瘍開始細胞に対して特異的な治療ストラテジーとみなされ得る。
出願人はまた、好気性経路によって生成されるエネルギーの産生を遮断することが、腫瘍開始細胞集団全体を殺傷するのに十分であることを実証している(殺傷は腫瘍開始細胞を飢餓させることによって行われ、アポトーシスによっては行われない)。阻害剤であり得、複合体IIIのレベルにてミトコンドリアのもののような電子伝達鎖を干渉する化合物は、インビトロおよびインビボにおいてあらゆる腫瘍開始細胞を殺傷する例外的な能力を実証している。複合体IIIの阻害剤は大量の活性酸素種(ROS)およびフリーラジカルを生じるので、腫瘍開始細胞はまた、ROSの蓄積または解毒系の飽和によって殺傷されるようである。
出願人は驚くべきことに、本発明の化合物がミトコンドリア電子伝達鎖の複合体(III)の活性の阻害剤であることを発見した。この発見は、腫瘍開始細胞を提示する癌の治療および予防だけでなく、ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体(III)の活性の阻害が有益である多くの他の分野における本発明の化合物の適用を提供する。これは、例えば、抗菌剤、抗真菌剤、殺虫剤および除草剤の適用が挙げられる。
本発明は、式Iの化合物
(式中、
Arは、(C5−C10)芳香環、環系における炭素原子の1つ以上が、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される(C5−C10)芳香族複素環、または環系における炭素原子の1つ以上が、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される(C11−C12)ベンゾ縮合芳香族複素環から選択され、
R1およびR2は互いに独立して、−H、−(C1−C10)アルキル、−アリール、−OH、−O−(C1−C10)アルキル、−O−アリール、−NH2、−NH(CHO)、−NH(C=O)−(C1−C10)アルキル、ハロゲン、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C10)アルキル、−CF3、−NH(C=O)(CF3(OMe))Ph、CHF2から選択され、
Xは、共有結合、−H、−O−、−NH−、−CH2−から選択され、
Yは、共有結合、−H、−O−、−NH−、−CH2−から選択され、
R3およびR4は互いに独立して、−H、−(C1−C10)アルキル、−アリール、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C10)アルキル、−CF3、−NH(C=O)(CF3(OMe))Ph、−CHF2、−C(=O)CH2CO2H、−SO2(C1−C10)アルキル、−C(=O)CF3、−C(=O)NH(C1−C10)アルキルから選択されるか、またはXおよびYの両方が−NH−である場合、R3およびR4はカルボニル基(C(=O))を一緒に形成し、但し、Xが−Hである場合、R3は存在せず、Yが−Hである場合、R4は存在せず、
Zは、共有結合、−NH−、−CH2−、−O−、−C(=O)NH−から選択され、
Lは、共有結合、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR−、C(O)O−、−C(O)NR−、−S(O)NR、−S(O)2NR−、−CR’R’’−、−CR’R’’O−、−CR’R’’NR−、−C(=NOR)−、−C(=O)−、−(CH=CHOMe)−、−C(CH2OCH2)−、−C(CH2SCH2)−、−C(CH2S(O)2CH2)−、−C(CH2N(R)CH2)−、シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン、−C6−アリール、−(C1−C3)アルキル、ハロゲンもしくは−CnHmFp(ここで、n、mおよびpは1から7である)により置換される−C6−アリール、−(C5−C6)ヘテロアリール、−(C1−C3)アルキル、ハロゲンもしくは−CnHmFp(ここで、n、mおよびpは1から7である)により置換される−(C5−C6)ヘテロアリールから選択され、
R、R’およびR’’は互いに独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり、
B1は、共有結合、−O−、−NH、−C(=O)−から選択され、
B2は、共有結合、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、−(C1−C10)スピロシクロアルキルから選択され、1つまたは複数の−CH2−単位は、OもしくはSなどのヘテロ原子により、または−NMe−、−SO2−もしくは−C(Me)2−により置換され、
B3は、共有結合、−H、任意に置換された−(C3−C30)アルキル、任意に置換された−(C3−C30)シクロアルキル、任意に置換された−(C3−C30)アルキルアリール、任意に置換された−(C3−C30)シクロアルキルアリール、任意に置換された(C7−C30)スピロシクロアルキルから選択され、置換基は、N、O、Sから選択される1つ以上のヘテロ原子であり、および/または炭素原子の1つ以上は、N、O、Sから選択されるヘテロ原子により置換されて、エーテル(−O−)、アミン(−NR*−)、もしくはアミド(−C(O)NR*−)を形成し、R*は−H、−(C1−C6)アルキルまたはベンジルから選択される)
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
Arは、(C5−C10)芳香環、環系における炭素原子の1つ以上が、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される(C5−C10)芳香族複素環、または環系における炭素原子の1つ以上が、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される(C11−C12)ベンゾ縮合芳香族複素環から選択され、
R1およびR2は互いに独立して、−H、−(C1−C10)アルキル、−アリール、−OH、−O−(C1−C10)アルキル、−O−アリール、−NH2、−NH(CHO)、−NH(C=O)−(C1−C10)アルキル、ハロゲン、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C10)アルキル、−CF3、−NH(C=O)(CF3(OMe))Ph、CHF2から選択され、
Xは、共有結合、−H、−O−、−NH−、−CH2−から選択され、
Yは、共有結合、−H、−O−、−NH−、−CH2−から選択され、
R3およびR4は互いに独立して、−H、−(C1−C10)アルキル、−アリール、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C10)アルキル、−CF3、−NH(C=O)(CF3(OMe))Ph、−CHF2、−C(=O)CH2CO2H、−SO2(C1−C10)アルキル、−C(=O)CF3、−C(=O)NH(C1−C10)アルキルから選択されるか、またはXおよびYの両方が−NH−である場合、R3およびR4はカルボニル基(C(=O))を一緒に形成し、但し、Xが−Hである場合、R3は存在せず、Yが−Hである場合、R4は存在せず、
Zは、共有結合、−NH−、−CH2−、−O−、−C(=O)NH−から選択され、
Lは、共有結合、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR−、C(O)O−、−C(O)NR−、−S(O)NR、−S(O)2NR−、−CR’R’’−、−CR’R’’O−、−CR’R’’NR−、−C(=NOR)−、−C(=O)−、−(CH=CHOMe)−、−C(CH2OCH2)−、−C(CH2SCH2)−、−C(CH2S(O)2CH2)−、−C(CH2N(R)CH2)−、シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン、−C6−アリール、−(C1−C3)アルキル、ハロゲンもしくは−CnHmFp(ここで、n、mおよびpは1から7である)により置換される−C6−アリール、−(C5−C6)ヘテロアリール、−(C1−C3)アルキル、ハロゲンもしくは−CnHmFp(ここで、n、mおよびpは1から7である)により置換される−(C5−C6)ヘテロアリールから選択され、
R、R’およびR’’は互いに独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり、
B1は、共有結合、−O−、−NH、−C(=O)−から選択され、
B2は、共有結合、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、−(C1−C10)スピロシクロアルキルから選択され、1つまたは複数の−CH2−単位は、OもしくはSなどのヘテロ原子により、または−NMe−、−SO2−もしくは−C(Me)2−により置換され、
B3は、共有結合、−H、任意に置換された−(C3−C30)アルキル、任意に置換された−(C3−C30)シクロアルキル、任意に置換された−(C3−C30)アルキルアリール、任意に置換された−(C3−C30)シクロアルキルアリール、任意に置換された(C7−C30)スピロシクロアルキルから選択され、置換基は、N、O、Sから選択される1つ以上のヘテロ原子であり、および/または炭素原子の1つ以上は、N、O、Sから選択されるヘテロ原子により置換されて、エーテル(−O−)、アミン(−NR*−)、もしくはアミド(−C(O)NR*−)を形成し、R*は−H、−(C1−C6)アルキルまたはベンジルから選択される)
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは、ArはC6芳香環である。
好ましくは、Arは、環系における炭素原子の1つ以上が、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される(C11−C12)ベンゾ縮合芳香族複素環である。
好ましくは、Lは、−C(O)NH−、−NH−CH2−、オキサゾール−C(O)NH−、オキサゾール−NH−、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール(pyrzole)、オキサゾール、イソオキサゾール、チオキサゾール、オキサジアゾール、(1,2,3)−および(1,2,4)−トリアゾールから選択される。
好ましくは、R1およびR2は−Hである。
好ましくは、B3は、任意に−(C1−C3)アルキル、ハロゲン、CF3基で置換される、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、キヌクリジン、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピンを含む群から選択される。
好ましくは、式Iの化合物は以下を含む群から選択される:
3−ホルムアミド−N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロペンタデシル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、
3,5−ジクロロ−N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオクタノエート、
N−シクロペンタデシル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロドデシル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
3,5−ジクロロ−N−シクロペンタデシル−2−ヒドロキシベンズアミド、
3,5−ジクロロ−N−デシル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)ウンデカンアミド、
N−(4−(シクロペンタデシルカルバモイル)フェニル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド、
N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イン)プロピル)−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−6−カルボキサミド、
N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)プロピル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)プロピル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(3−(1−(ヘプタデカン−9−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド、
N−(3−(1−シクロペンタデシル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド、
N−シクロノニル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、
N−シクロノニル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
N−シクロペンタデシル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド。
3−ホルムアミド−N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロペンタデシル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、
3,5−ジクロロ−N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオクタノエート、
N−シクロペンタデシル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロドデシル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
3,5−ジクロロ−N−シクロペンタデシル−2−ヒドロキシベンズアミド、
3,5−ジクロロ−N−デシル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)ウンデカンアミド、
N−(4−(シクロペンタデシルカルバモイル)フェニル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド、
N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イン)プロピル)−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−6−カルボキサミド、
N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)プロピル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)プロピル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(3−(1−(ヘプタデカン−9−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド、
N−(3−(1−シクロペンタデシル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド、
N−シクロノニル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、
N−シクロノニル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
N−シクロペンタデシル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド。
より好ましくは、式Iの化合物は以下を含む群から選択される:
3−ホルムアミド−N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロペンタデシル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、
3,5−ジクロロ−N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド。
3−ホルムアミド−N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロペンタデシル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、
3,5−ジクロロ−N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド。
式Iの化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ体を含む、全ての異性体は、本発明の一部と意図されることはさらに理解される。本発明は、光学的に純粋な形態で、ラセミ混合物を含む混合物中に立体異性体を含む。異性体は、光学的に純粋または光学的に濃縮した開始物質を反応させることによって、または式Iの化合物の異性体を分離することによって従来の技術を使用して調製できる。
当業者は、本発明の化合物が荷電基を含有する場合、好適な対イオンは有機または無機酸から誘導されることを知っている。このような対イオンとしては、ハロゲン化物(塩化物、臭化物、フッ化物、ヨウ化物など)、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、パルミチン酸塩、コール酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ソルビン酸塩、ピクリン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩などが挙げられる。極性部分が負に帯電している基である場合、好適な対イオンは、ナトリウム、アンモニウム、バリウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、カリウムおよび亜鉛などから選択される。
本発明によれば、薬学的に許容可能な塩は、酸性無機もしくは有機化合物またはアルカリ性無機もしくは有機化合物から産生される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を保持し、生物学的にまたは別様で望ましくないことはない塩を指す。式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩は薬学的に許容可能な酸との酸付加塩である。
所望の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸による、またはギ酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸)、α−ヒドロキシ酸(例えばクエン酸または酒石酸)、アミノ酸(例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば安息香酸または桂皮酸)、スルホン酸(例えばメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など)などの有機酸による遊離塩基の処理を含む、当該分野において公知の任意の適切な方法によって調製できる。
本発明において、好ましいアンモニウム塩は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、硝酸およびリン酸またはコハク酸由来である。
一般に、塩は、好適な溶媒または溶媒の様々な組み合わせ中で遊離塩基を、化学量論量または過剰の所望の塩形成無機または有機酸と反応させることによって調製される。例えば、遊離塩基は、標準的な技術によって、例えば溶液の蒸発によって回収された適切な酸および塩の混合した水溶液中に溶解できる。あるいは、遊離塩基は、低級アルカノール、2〜10個の炭素原子を含有する対称または非対称エーテル、アルキルエステル、またはそれらの混合物などの有機溶媒中に充填されてもよく、次いでそれを適切な酸で処理して対応する塩を形成させる。塩は標準的な回収技術によって、例えば混合物からの所望の塩の濾過によって回収されるか、または塩は、その塩が不溶性であり、溶媒から回収される、その溶媒の付加によって沈殿し得る。
種々の反応を実施するための好適な無機および有機溶媒の例としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒、およびテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム、シクロオクタン、ベンゼンまたはトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、脂肪族および脂環式および芳香族炭化水素溶媒、水、酸性化水溶液、混合した有機および無機溶液、酢酸エチル、酢酸プロピルおよびそれらの混合物などの他の溶媒を含む、反応物質または得られる生成物に悪影響を与えない任意の無機または有機溶媒が挙げられる。
また、リン酸などの酸性プロドラッグおよびアルカリ性無機または有機化合物から形成される塩も本発明に含まれる。塩に含まれる好ましい無機陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびマンガンである。リン酸塩の生成は、例えばG.R.Pettitら、Anti−Cancer Drug Design 16(2001)185−193に記載されている。
好ましい塩はまた、限定されないが、イミダゾールおよびモルホリンを含む、酸性プロドラッグおよび有機アミンから形成されるものを含む。アルカリ性アミノ酸塩も使用されてもよい。本発明によれば、「アミノ酸」という用語は、特に天然に存在する[アルファ]−アミノ酸を指定するが、さらにまた、それらの同族体、異性体および誘導体も含む。鏡像異性体が異性体の例として言及され得る。誘導体は、例えば、保護基を備えたアミノ酸であってもよい。好ましいアルカリ性アミノ酸は、アルギニン、オルニチン、ジアミノ酪酸、リシンまたはヒドロキシリシンおよび特にL−アルギニン、L−リシンまたはL−ヒドロキシリシン、アルカリ性ジペプチドまたは薬学的に許容可能なアルカリ性アミノ酸誘導体である。
「薬学的に許容可能な溶媒和物」または「溶媒和物」とは、1つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の凝集体または物理的結合を指す。溶媒は水または任意の一般的な有機溶媒であってもよい。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。特定の実施形態において、溶媒和物は、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離できる。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒の両方を含む。代表的な溶媒和物としては、エタノレート(ethanolate)、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がH20である溶媒和物である。
本発明はまた、式Iの化合物自体にインビボで変換する式Iの化合物のプロドラッグにも関する。したがって、式Iの化合物に対する任意の言及は、必要に応じて式Iの化合物の対応するプロドラッグも指すと理解される。
本発明の目的のために、「プロドラッグ」は、活性薬物(親化合物)の不活性形態を含むか、または好ましい特性を薬物に与える化学基を含む実体である。つまり、それは、最初は不活性である(すなわち所望の生理的効果を有さない)が、いくつかの修飾を受けた後にのみ、生理的に活性になり、所望の生理的効果を細胞に与える可能性を有する組成物に関する。特に、式Iの化合物の誘導体は化学的または代謝的に分解可能な基を有し、生体内変化後に薬学的に活性になる。
プロドラッグまたはその塩の生体内変化は、生理的条件下(インビボ)で実施され、酵素または胃酸、血液などの体液との反応の結果であり、それにより、酵素的酸化、還元、加水分解を受けるか、または化学的加水分解により式Iの活性親化合物に変換する。
本明細書で使用される場合、「親化合物」または「活性親化合物」または「活性薬物」という用語は、本発明に係る式Iの化合物を指定するために本明細書で交換可能に使用される。
「生理的効果」という用語は、薬物を投与される対象の健康を改善するために、薬物が細胞に対して有し得る任意の効果に関する。効果は、疾患、欠陥もしくは病状を治療、予防するため、または疾患、欠陥もしくは病状の兆候のいくつかを軽減するために生成される。
本発明はまた、循環存続期間を延長するための式Iの化合物の化学修飾を含む。この特性を有する好適なポリ(エチレングリコール)誘導体の例は、例えば、US2005171328(NEKTAR THERAPEUTICS ALCORP)またはUS6,713,454(NOBEX CORP)に記載されている。式Iの化合物はかなり親油性であるので、PEG−オリゴマー/ポリマーはまた、プロドラッグの親水性およびそれによりそれらの水溶解度を増加させる。
適切なプロドラッグ誘導体の選択方法およびプロセス方法は、Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985;G.R.Pettitら、Anti−Cancer Drug Design 16(2001)185−193などの文献に記載されている。
本発明に係る式(I)の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩およびそのプロドラッグは、必要に応じて、本発明の化合物が当業者に有益であるとみなされる任意の疾患を予防または治療するために、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と関連する医薬組成物の形態で投与されてもよい。
本発明はまた、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体と関連する、本明細書上記に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。適切な賦形剤、希釈剤およびアジュバントに関して、参照が、それらを記載している標準的な文献、例えば「Comprehensive Medicinal Chemistry」のVol.5の25.2章,Pergamon Press 1990およびH.P.Fiedler,Editio Cantor,2002による「Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete」になされる。
式(I)の化合物はまた、例えば、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル)において、またはマクロエマルションにおいて、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−(メチルメタクリレート)マイクロカプセルのそれぞれに封入されてもよい。このような技術はRemington’s Pharmaceutical Sciences 第16版、Osol,A.Ed.(1980)に開示されている。
持続放出製剤が調製され得る。持続放出製剤の好適な例としては、式(I)の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが挙げられ、そのマトリクスは、成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)またはポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)、L−グルタミン酸と[ガンマ]エチル−L−グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(TM)(乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフェア)およびポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
本発明の医薬組成物はまた、局所投与;例えばエアロゾルまたは乾燥粉末としての吸入による投与;例えば錠剤、カプセル剤、ゲル、シロップ、懸濁剤、液剤、粉剤または顆粒の形態の経口投与;例えば座剤としての直腸または膣内投与;または滅菌溶液、懸濁液またはエマルションとしての注射剤(静脈、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)を意図する場合、クリーム、ゲル、液剤、軟膏、懸濁剤または膏薬などとして製剤化されてもよい。
出願人は、本発明の化合物が、腫瘍開始細胞(GIC)を提示する癌を患っている対象、好ましくは哺乳動物対象の治療および/または予防の方法に有用なミトコンドリア電子伝達鎖の複合体(III)の活性の阻害剤であることを見出した。好ましくは、腫瘍開始細胞を提示する癌は、ヒト神経膠腫、神経鞘腫(schwanommas)、脳への転移癌、髄膜腫、上衣腫、例えば黒色腫などの転移性癌、乳癌、結腸癌または肺癌からなる群から選択される。
本発明はさらに、腫瘍開始細胞を提示する癌を治療または予防するための方法に使用するための、本発明による式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは、前記腫瘍開始細胞を提示する癌は、ヒト神経膠腫、神経鞘腫、脳への転移癌、髄膜腫、上衣腫、例えば黒色腫などの転移性癌、乳癌、結腸癌または肺癌からなる群から選択される。より好ましくは、腫瘍開始細胞を提示する癌はGICに関与する癌である。
特定の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、このような治療を必要とする対象に投与することを含む、腫瘍開始細胞を提示する癌を治療または予防するための方法を提供する。
本発明の化合物の1日用量は必然的に、治療される宿主、特定の投与経路ならびに治療される病気の重症度および種類に応じて変化する。したがって、最適な投薬量は任意の特定の患者を治療する医師によって決定され得る。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。任意に、本発明の医薬組成物はさらに1つ以上のさらなる活性剤を含む。
「治療」とは、治療的治療および予防または防止手段の両方を指す。治療を必要とするものは、障害、例えば癌、好ましくは神経膠腫および/または腫瘍開始細胞を提示する癌を既に有するもの、ならびに障害、例えば癌が予防されているものを含む。それ故、本明細書において治療される哺乳動物は、障害、例えば癌を有すると診断され得るか、または障害、例えば癌、好ましくは神経膠腫および/または腫瘍開始細胞を提示する癌にかかりやすいもしくはそれを受けやすい。
治療の目的に関して「哺乳動物」とは、ヒト、飼育動物および家畜またはペット、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ、サルなどを含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
「治療有効量」という用語は、哺乳動物における疾患または障害を治療するのに有効な薬物の量を指す。癌の場合、本発明の化合物の治療有効量は、癌細胞、より具体的には腫瘍開始細胞(TIC)および/または神経膠腫開始細胞(GIC)の数を減少させ;腫瘍の大きさを減少させ;末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害し(すなわち、ある程度まで遅延および好ましくは停止させる);腫瘍転移を阻害し(すなわち、ある程度まで遅延および好ましくは停止させる);ある程度まで腫瘍増殖を阻害し;および/またはある程度まで癌に関連する症状の1つ以上を軽減することができる。本発明の化合物が、存在する癌細胞、より具体的には腫瘍開始細胞(TIC)および/または神経膠腫開始細胞(GIC)の増殖を防ぎおよび/または殺傷できる限り、その化合物は細胞増殖抑制剤および/または細胞毒性剤であり得る。「治療有効量」という用語は、標的細胞塊、癌細胞もしくは腫瘍の群の増殖もしくは進行もしくは有糸分裂活性または病理のその他の特徴の臨床的に有意な変化を防止または好ましくは統計的に減少させるのに十分な量を意味するために本明細書に使用される。
「癌」および「癌性」という用語は、典型的に、無秩序な細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物における生理的状態を指すかまたは示す。本発明によれば、癌とは、好ましくは、腫瘍開始細胞(TIC)、特にヒト神経膠腫(GIC)、神経鞘腫(schwanommas)、脳への転移癌、髄膜腫、上衣腫、例えば黒色腫などの転移性癌、乳癌、結腸癌または肺癌を示す癌を指す。
任意に、本発明に係る式(I)の化合物は、標準的な放射線治療および/または標準的な化学療法などの従来の治療と組み合わせて細胞増殖疾患に対して使用され得る。標準的な放射線治療および化学治療はまた、同時化学療法であってもよい。
「同時化学療法」という用語は、これらの2つの治療(化学療法および放射線治療)が、例えば一方の後にもう一方が同じ時間またはほぼ同じ時間に、または同じ日などにどちらも与えられる場合に使用される。
「標準的な放射線治療」という用語は、悪性細胞を抑制するために癌治療の一部として電離放射線の使用を指す。好ましくは、電離放射線はγ放射線である。放射線治療と外科手術の組み合わせ、化学療法、ホルモン治療またはこれらの組み合わせも一般的である。最も一般的な癌の種類は通常、放射線治療により治療され得る。正確な治療目的(治療薬、アジュバント、ネオアジュバントまたは苦痛緩和剤)は、腫瘍の種類、位置および段階ならびにそれを必要とする対象の全体的な健康に応じる。
「標準的な化学療法」という用語は、通常、特定の化学療法/化学薬品を使用した癌の治療を指す。化学療法剤とは、一般に癌を治療するために使用される医薬品を指す。癌を治療するための化学療法剤としては、例えば、アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タコ、テモゾロミド、チオグアニン(Tioguanine/Thioguanine)、チオテパ、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンが挙げられる。
本発明に係る式(I)の化合物と組み合わせて使用される化学療法剤が上記の薬剤から選択される場合、または少なくとも1つの化学療法剤が上記の薬剤から選択される場合、その化学療法剤は、同時投与のための、これらの2つの薬剤の組み合わせを含有する医薬の形態で使用され得るか、またはそれらは別個の投薬形態で使用されてもよく、各々は薬剤の1つを含有し、後者の場合、個々の投薬形態は、例えば連続して使用されてもよい。すなわち、化合物(I)を有する1つの剤形、続いて化学療法剤を含有する剤形(またはその逆)。2つの別個の剤形のこの実施形態は、キットの形態で想定され、提供されてもよい。
一般に、キットは、容器およびその容器に挿入または付けられるラベルまたはパッケージを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが挙げられる。容器はガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から作製されてもよい。容器は、病態を治療するのに有効である、化合物の組成またはプロドラッグの組成またはそれらの薬学的に許容可能な塩を保持し、滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって穴を開けることができるストッパを有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってもよい)。ラベルまたはパッケージの挿入は、組成が癌などの選択される病態を治療するために使用されることを示す。
したがって、本発明の目的はまた、本発明の化合物または本発明の医薬組成物を含むキットである。キットはさらに、アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タコ、テモゾロミド、チオグアニン(Tioguanine/Thioguanine)、チオテパ、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンからなる群から選択される1つ以上の化学療法剤を含有してもよい。
本発明の化合物はミトコンドリア電子輸送鎖の複合体(III)の活性の阻害剤であるので、本発明はさらに、ミトコンドリア電子輸送鎖の複合体(III)の活性の阻害が有益である多くの他の用途についての本発明の化合物の使用を提供する。これは、例えば、抗菌剤、抗真菌剤、殺虫剤および除草剤の用途を含む。したがって、本発明の化合物は一般に、農業、養魚および食品産業において使用されてもよい。特に、本発明は、抗菌剤、抗真菌剤、殺虫剤および/または除草剤として式Iの化合物の使用を提供する。
本発明の化合物の別の有用な用途は心臓血管薬としての使用である。
当業者は、本明細書に記載される本発明が、具体的に記載されているもの以外の変更および修飾を受けてもよいことを理解するであろう。本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱せずに全てのこのような変更および修飾を含むことが理解される。本発明はまた、本明細書に個々にまたはまとめて参照または示される工程、特徴、組成物および化合物の全てならびに前記工程または特徴の任意および全ての組み合わせまたは任意の2つ以上を含む。したがって、本開示は全ての態様において例示として解釈され、限定されず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって示され、等価の意味および範囲内の全ての変更は本発明に含まれる。
様々な参考文献が本明細書全体を通して引用され、それらの各々はその全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。
上述の説明は、以下の実施例を参照して、より完全に理解される。しかしながら、このような実施例は、本発明を実施する方法の例示であり、本発明の範囲を限定することを意図していない。
化合物の合成
典型的に、本発明の化合物は、Tetrahedron Lett.2008、49、5192におけるHuら、またはJ.Org.Chem.2006、71、4296におけるWuら、またはTetrahedron Lett.2007、48、1265におけるChakrabortyらによって報告されているプロトコルを適用することによって合成され得る。環を含む他のヘテロ原子(ビス−ラクタム、ビス−チオラクトンなど)は同じ合成アプローチを使用して評価され得る。例えば、R5およびR7によって形成されるシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は、当業者に公知の方法を使用して9員環を閉じる前、または例えば閉環メタセシス反応、続く水素化を使用して、環を閉じた後に導入されてもよい。メタセシスはまた、9員中心環の環化のために使用されてもよい。9員環を合成するための閉環メタセシスの例はClarkら、Org.Lett.2003、5、89に見出され得る。
典型的に、本発明の化合物は、Tetrahedron Lett.2008、49、5192におけるHuら、またはJ.Org.Chem.2006、71、4296におけるWuら、またはTetrahedron Lett.2007、48、1265におけるChakrabortyらによって報告されているプロトコルを適用することによって合成され得る。環を含む他のヘテロ原子(ビス−ラクタム、ビス−チオラクトンなど)は同じ合成アプローチを使用して評価され得る。例えば、R5およびR7によって形成されるシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は、当業者に公知の方法を使用して9員環を閉じる前、または例えば閉環メタセシス反応、続く水素化を使用して、環を閉じた後に導入されてもよい。メタセシスはまた、9員中心環の環化のために使用されてもよい。9員環を合成するための閉環メタセシスの例はClarkら、Org.Lett.2003、5、89に見出され得る。
例えば、中心コアが全ての炭素二環式または二環式を含むヘテロ原子である場合、当業者は、所望の側鎖を有する骨格を修飾する前にディールス・アルダー反応などの反応を使用して対応する中心モチーフを合成する。
あるいは、環に結合したアミノ基は、対応するプレフォームの環状ケトンの還元的アミノ化によって導入され得る。
実施例1:
3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ベンズアミド
3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)ベンズアミド
実施例2:
2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオクタノエート
2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオクタノエート
実施例3:
3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ベンズアミド
3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ベンズアミド
実施例4:
N−シクロペンタデシル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.35(s,1H),8.49(s,1H),8.48(dd,J=5.8,1.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),6.83(t,J=8.1Hz,1H),6.22(d,J=8.4Hz,1H),4.22−4.11(m,1H),1.73−1.27(m,28H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=389.2
N−シクロペンタデシル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=389.2
実施例5:
N−アダマンタン−1−イル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
N−アダマンタン−1−イル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例6:
N−シクロドデシル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
N−シクロドデシル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例7:
N−アダマンタン−2−イル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
N−アダマンタン−2−イル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例8:
3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(4−フェニルシクロヘキシル)ベンズアミド
3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(4−フェニルシクロヘキシル)ベンズアミド
実施例9:
3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)ベンズアミド
3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)ベンズアミド
実施例10:
N−(4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(4−(tert−ブチル)シクロヘキシル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例11:
(E)−N−(3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジエン−1−イル)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.49(s,1H),7.91(d,J=5.2Hz,1H),6.83(d,J=5.2Hz,1H),5.26(t,J=7.1Hz,1H),5.05(t,J=6.9Hz,1H),4.01(t,J=6.4Hz,2H),3.99(brs,1H),3.91(s,3H),2.15−1.90(m,4H),1.70(s,3H),1.65(s,3H),1.58(s,3H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=305.1
(E)−N−(3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジエン−1−イル)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピコリンアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=305.1
実施例12:
5−クロロ−7−((ジエチルアミノ)メチル)キノリン−8−オール
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.50(brs,1H),8.91(dt,J=4.2,1.1Hz,1H),8.44(dt,J=8.7,1.2Hz,1H),7.45(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),3.91(s,2H),2.69(q,J=7.2Hz,4H),1.15(t,J=7.1Hz,6H).
5−クロロ−7−((ジエチルアミノ)メチル)キノリン−8−オール
実施例13:
3,5−ジクロロ−N−シクロペンタデシル−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.01(s,1H),7.49(dd,J=2.4,1.0Hz,1H),7.21(dd,J=2.4,1.0Hz,1H),6.18(d,J=8.2Hz,1H),4.30−4.10(m,1H),2.02−1.42(m,28H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=414.2
3,5−ジクロロ−N−シクロペンタデシル−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=414.2
実施例14:
3,5−ジクロロ−N−デシル−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.96(s,1H),7.48(d,J=2.3Hz,1H),7.25(d,J=2.8Hz,1H),6.27(s,1H),3.44(q,J=6.8Hz,2H),1.68−1.52(m,2H),1.41−1.22(m,18H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=346.1
3,5−ジクロロ−N−デシル−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=346.1
実施例15:
N−シクロノニル−2−ヒドロキシ−3−(メチルスルホンアミド)ベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.59(s,1H),7.61(dt,J=7.6,2.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),6.11(d,J=8.0Hz,1H),4.25−4.10(m,1H),3.38(d,J=0.9Hz,3H),1.85−1.50(m,16H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=355.2
N−シクロノニル−2−ヒドロキシ−3−(メチルスルホンアミド)ベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=355.2
実施例16:
N−シクロノニル−2−ヒドロキシ−3−(3−メチルウレイド)ベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.07(s,1H),8.15(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.91(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.74(t,J=8.1Hz,1H),6.27(d,J=8.0Hz,1H),4.76(d,J=5.3Hz,1H),4.27−4.09(m,1H),2.80(d,J=4.7Hz,3H),1.78−1.40(m,16H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=334.2
N−シクロノニル−2−ヒドロキシ−3−(3−メチルウレイド)ベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=334.2
実施例17:
N−シクロノニル−2−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.53(s,1H),8.69(s,1H),8.43(d,J=7.7Hz,1H),7.17(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),6.88(t,J=8.1Hz,1H),6.28(d,J=8.0Hz,1H),4.35−4.17(m,1H),1.89−1.54(m,16H).
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−75.81(s)
LC−MS(ESI):[M+H]+=373.2
N−シクロノニル−2−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ベンズアミド
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ−75.81(s)
LC−MS(ESI):[M+H]+=373.2
実施例18:
2,4−ジクロロ−6−((シクロノニルアミノ)メチル)フェノール
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(d,J=2.6Hz,1H),6.87(d,J=2.5Hz,1H),4.78(s,1H),3.96(s,2H),2.80−2.73(m,1H),1.92(brs,1H),1.80−1.35(m,16H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=316.0
2,4−ジクロロ−6−((シクロノニルアミノ)メチル)フェノール
LC−MS(ESI):[M+H]+=316.0
実施例19:
3−ホルムアミド−N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.28(s,1H),8.44(dd,J=6.2,1.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.03(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),6.79(t,J=8.0Hz,1H),4.12−3.97(m,1H),1.59−1.14(m,34H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=419.3
3−ホルムアミド−N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=419.3
実施例20:
2,4−ジクロロ−6−(1−ヒドロキシウンデシル)フェノール
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.96(s,1H),7.48(d,J=2.3Hz,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),6.27(s,1H),3.44(q,J=6.8Hz,1H),1.68−1.52(m,2H),1.41−1.22(m,16H),0.93−0.80(m,3H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=333.1
2,4−ジクロロ−6−(1−ヒドロキシウンデシル)フェノール
LC−MS(ESI):[M+H]+=333.1
実施例21:
3−((3−(シクロノニルカルバモイル)−2−ヒドロキシフェニル)アミノ)−3−オキソプロパン酸
1H NMR(300MHz,CD3OD−d4)δ8.42(d,J=7.9Hz,1H),7.18(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),4.34−4.14(m,1H),3.32(s,2H),1.88−1.54(m,16H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=363.2
3−((3−(シクロノニルカルバモイル)−2−ヒドロキシフェニル)アミノ)−3−オキソプロパン酸
LC−MS(ESI):[M+H]+=363.2
実施例22:
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)ウンデカンアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.70(d,J=2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),2.48−2.29(m,2H),1.79−1.61(m,2H),1.43−1.21(m,14H),0.94−0.81(m,3H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=346.1
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)ウンデカンアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=346.1
実施例23:
N−シクロノニル−3−ホルムアミドベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.35(d,J=1.8Hz,1H),7.97(d,J=9.1Hz,1H),7.54−7.17(m,3H),6.42(d,J=8.9Hz,1H),4.28−4.16(m,1H),1.96−1.34(m,16H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=289.2
N−シクロノニル−3−ホルムアミドベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=289.2
実施例24:
N−シクロペンタデシル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),7.23(dd,J=6.0,3.5Hz,1H),6.87−6.74(m,2H),6.46(d,J=8.9Hz,1H),4.18−4.05(m,1H),3.93(brs,1H),2.74(s,3H),1.72−1.19(m,28H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=470.3
N−シクロペンタデシル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=470.3
実施例25:
N−シクロノニル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),8.52(s,1H),8.47(d,J=8.1Hz,1H),7.89(brs,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),6.99(t,J=8.1Hz,1H),6.55(d,J=9.1Hz,1H),4.46−4.10(m,1H),2.75(s,3H),1.99−1.32(m,16H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=386.2
N−シクロノニル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=386.2
実施例26:
N−(2−ヒドロキシ−3−(5−メチルオキサゾール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.81(brs,1H),8.44(d,J=1.8Hz,1H),8.36(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.88(brs,1H),7.47(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),6.88(t,J=8.0Hz,1H),6.79(dd,J=3.0,1.7Hz,1H),2.35(d,J=1.3Hz,3H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=219.1
N−(2−ヒドロキシ−3−(5−メチルオキサゾール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=219.1
実施例27:
N−アダマンタン−1−イル−4−((2,5−ジヒドロキシベンジル)アミノ)ベンズアミド
1H NMR(300MHz,CD3OD−d4)δ7.77−7.70(m,1H),6.74−6.46(m,6H),4.30(s,2H),2.20−2.08(m,9H),1.81−1.62(m,6H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=393.1
N−アダマンタン−1−イル−4−((2,5−ジヒドロキシベンジル)アミノ)ベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=393.1
実施例28:
N−アダマンタン−1−イル−4−((3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)アミノ)ベンズアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(brs,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=2.6Hz,1H),7.08(s,2H),6.65(brs,1H),6.49(d,J=8.4Hz,2H),4.28(s,2H),2.15−1.90(m,9H),1.66−1.54(m,6H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=445.0
N−アダマンタン−1−イル−4−((3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)アミノ)ベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=445.0
実施例29:
N−(4−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)フェニル)−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),7.89(d,J=2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),6.57(d,J=8.5Hz,2H),5.89(brs,1H),5.74(brs,1H),2.16−1.92(m,9H),1.72−1.59(m,6H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=459.1
N−(4−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)フェニル)−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=459.1
実施例30:
N−(4−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)フェニル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),7.71−7.60(m,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.42−7.21(m,3H),6.61(d,J=8.5Hz,2H),5.69(s,1H),4.95(s,1H),2.21−2.01(m,9H),1.80−1.60(m,6H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=434.1
N−(4−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)フェニル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=434.1
実施例31:
N−(4−(シクロノニルカルバモイル)フェニル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.53(s,1H),8.46(dd,J=5.9,1.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.89(brs,1H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.27(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),6.89(t,J=8.1Hz,1H),5.92(brs,1H),4.25−4.10(m,1H),1.80−1.40(m,16H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=424.2
N−(4−(シクロノニルカルバモイル)フェニル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=424.2
実施例32:
N−(4−(シクロペンタデシルカルバモイル)フェニル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.56(s,1H),8.45(dd,J=6.5,2.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J=8.6Hz,2H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.19(s,1H),6.84(t,J=8.0Hz,1H),5.85(d,J=8.5Hz,1H),4.16−4.03(m,1H),1.65−1.24(m,28H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=508.3
N−(4−(シクロペンタデシルカルバモイル)フェニル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=508.3
実施例33:
N−(3−(5−シクロノニルオキサゾール−2−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
N−(3−(5−シクロノニルオキサゾール−2−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
実施例34:
N−(2−ヒドロキシ−3−(5−ノニルオキサゾール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
N−(2−ヒドロキシ−3−(5−ノニルオキサゾール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
実施例35:
N−(4−(4−シクロノニル−5−メチルオキサゾール−2−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
N−(4−(4−シクロノニル−5−メチルオキサゾール−2−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
実施例36:
N−(2−ヒドロキシ−4−(5−メチル−4−ノニルオキサゾール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
N−(2−ヒドロキシ−4−(5−メチル−4−ノニルオキサゾール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
実施例37:
N−(3−(2−シクロノニルオキサゾール−5−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
N−(3−(2−シクロノニルオキサゾール−5−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
実施例38:
N−(2−ヒドロキシ−3−(2−ノニルオキサゾール−5−イル)フェニル)ホルムアミド
N−(2−ヒドロキシ−3−(2−ノニルオキサゾール−5−イル)フェニル)ホルムアミド
実施例39:
N−(4−(2−シクロノニルオキサゾール−5−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
N−(4−(2−シクロノニルオキサゾール−5−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
実施例40:
N−(2−ヒドロキシ−4−(2−ノニルオキサゾール−5−イル)フェニル)ホルムアミド
N−(2−ヒドロキシ−4−(2−ノニルオキサゾール−5−イル)フェニル)ホルムアミド
実施例41:
N−(2−ヒドロキシ−3−(3−ノニルオキセタン−3−イル)フェニル)ホルムアミド
N−(2−ヒドロキシ−3−(3−ノニルオキセタン−3−イル)フェニル)ホルムアミド
実施例42:
N−ベンジル−N−シクロノニル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
N−ベンジル−N−シクロノニル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例43:
N−シクロノニル−3−ホルムアミド−2,5−ジヒドロキシベンズアミド
N−シクロノニル−3−ホルムアミド−2,5−ジヒドロキシベンズアミド
実施例44:
5−クロロ−N−シクロノニル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
5−クロロ−N−シクロノニル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例45:
N−シクロノニル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N−シクロノニル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例46:
3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(1−オクタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ベンズアミド
実施例47:
3−ホルムアミド−2,5−ジヒドロキシ−N−(1−オクタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ベンズアミド
3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(1−オクタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ベンズアミド
3−ホルムアミド−2,5−ジヒドロキシ−N−(1−オクタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ベンズアミド
実施例48:
5−クロロ−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(1−オクタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ベンズアミド
5−クロロ−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(1−オクタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)ベンズアミド
実施例49:
3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(1−オクタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−N−(1−オクタンアミド−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
実施例50:
N−(3−デカノイル−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
N−(3−デカノイル−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
実施例51:
(E)−N−(2−ヒドロキシ−3−(1−(ヒドロキシイミノ)デシル)フェニル)ホルムアミド
(E)−N−(2−ヒドロキシ−3−(1−(ヒドロキシイミノ)デシル)フェニル)ホルムアミド
実施例52:
(E)−N−(2−ヒドロキシ−3−(1−(メトキシイミノ)デシル)フェニル)ホルムアミド
(E)−N−(2−ヒドロキシ−3−(1−(メトキシイミノ)デシル)フェニル)ホルムアミド
実施例53:
(E)−N−(2−ヒドロキシ−3−(1−メトキシウンデカ−1−エン−2−イル)フェニル)ホルムアミド
(E)−N−(2−ヒドロキシ−3−(1−メトキシウンデカ−1−エン−2−イル)フェニル)ホルムアミド
実施例54:
1−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)デカン−1−オン
1−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)デカン−1−オン
実施例55:
(E)−1−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)デカン−1−オンオキシム
(E)−1−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)デカン−1−オンオキシム
実施例56:
(E)−1−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)デカン−1−オンO−メチルオキシム
(E)−1−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)デカン−1−オンO−メチルオキシム
実施例57:
(E)−2,4−ジクロロ−6−(1−メトキシウンデカ−1−エン−2−イル)フェノール
(E)−2,4−ジクロロ−6−(1−メトキシウンデカ−1−エン−2−イル)フェノール
実施例58:
2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−ノニルオキサゾール−4−カルボキサミド
2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−ノニルオキサゾール−4−カルボキサミド
実施例59:
N−シクロノニル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
N−シクロノニル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
実施例60:
N−シクロペンタデシル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
N−シクロペンタデシル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
実施例61:
2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−ノニルチアゾール−4−カルボキサミド
2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−ノニルチアゾール−4−カルボキサミド
実施例62:
N−シクロノニル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド
N−シクロノニル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド
実施例63:
N−シクロペンタデシル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド
N−シクロペンタデシル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)チアゾール−4−カルボキサミド
実施例64:
5−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−ノニルオキサゾール−2−カルボキサミド
5−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−ノニルオキサゾール−2−カルボキサミド
実施例65:
N−シクロノニル−5−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−2−カルボキサミド
N−シクロノニル−5−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−2−カルボキサミド
実施例66:
N−シクロペンタデシル−5−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−2−カルボキサミド
N−シクロペンタデシル−5−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−2−カルボキサミド
実施例67:
5−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−ノニルチアゾール−2−カルボキサミド
5−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−ノニルチアゾール−2−カルボキサミド
実施例68:
N−シクロノニル−5−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド
N−シクロノニル−5−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド
実施例69:
N−シクロペンタデシル−5−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド
N−シクロペンタデシル−5−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)チアゾール−2−カルボキサミド
実施例70:
N−(2−ヒドロキシ−3−(4−ノニルイソオキサゾール−3−イル)フェニル)ホルムアミド
N−(2−ヒドロキシ−3−(4−ノニルイソオキサゾール−3−イル)フェニル)ホルムアミド
実施例71:
N−(3−(4−(シクロノニルメチル)イソオキサゾール−3−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
N−(3−(4−(シクロノニルメチル)イソオキサゾール−3−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
実施例72:
N−(2−ヒドロキシ−3−(3−(ノニルアミノ)オキセタン−3−イル)フェニル)ホルムアミド
N−(2−ヒドロキシ−3−(3−(ノニルアミノ)オキセタン−3−イル)フェニル)ホルムアミド
実施例74:
2−(5−クロロ−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−ノニルオキサゾール−4−カルボキサミド
2−(5−クロロ−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−ノニルオキサゾール−4−カルボキサミド
実施例75:
2−(5−クロロ−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−シクロノニルオキサゾール−4−カルボキサミド
2−(5−クロロ−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−シクロノニルオキサゾール−4−カルボキサミド
実施例76:
2−(5−クロロ−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−シクロペンタデシルオキサゾール−4−カルボキサミド
2−(5−クロロ−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシフェニル)−N−シクロペンタデシルオキサゾール−4−カルボキサミド
実施例77:
2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−ノニルオキサゾール−4−カルボキサミド
2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−ノニルオキサゾール−4−カルボキサミド
実施例78:
N−シクロノニル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
N−シクロノニル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
実施例79:
N−シクロペンタデシル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
N−シクロペンタデシル−2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
実施例80:
2−(3−ホルムアミド−5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)−N−ノニルオキサゾール−4−カルボキサミド
2−(3−ホルムアミド−5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)−N−ノニルオキサゾール−4−カルボキサミド
実施例81:
N−シクロノニル−2−(3−ホルムアミド−5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
N−シクロノニル−2−(3−ホルムアミド−5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
実施例82:
N−シクロペンタデシル−2−(3−ホルムアミド−5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
N−シクロペンタデシル−2−(3−ホルムアミド−5−ホルミル−2−ヒドロキシフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
実施例83:
N−(3−((2−(シクロノニルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブタ−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
N−(3−((2−(シクロノニルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブタ−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
実施例84:
N−(3−((2−シクロノニルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブタ−1−エン−1−イル)オキシ)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
N−(3−((2−シクロノニルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブタ−1−エン−1−イル)オキシ)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
実施例85:
N−(3−(2−(シクロノニルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブタ−1−エン−1−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
N−(3−(2−(シクロノニルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブタ−1−エン−1−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
実施例86:
N−(−2−ヒドロキシ−3−(5−(2−オキソ−4−フェニルブチル)オキサゾール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ8.77−8.32(m,2H),7.88(s,1H),7.49(ddd,J=15.8,7.9,1.5Hz,1H),7.29−7.08(m,5H),6.88(t,J=8.1Hz,1H),6.73(s,1H),3.07−2.89(m,4H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=309.1
N−(−2−ヒドロキシ−3−(5−(2−オキソ−4−フェニルブチル)オキサゾール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=309.1
実施例87:
N−(2−ヒドロキシ−3−(5−(2−オキソ−4−フェニルブチル)オキサゾール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ8.79−8.34(m,2H),7.46(ddd,J=15.9,8.0,1.5Hz,1H),7.26−7.07(m,5H),7.00(s,1H),6.88(t,J=8.0Hz,1H),3.77(d,J=0.9Hz,2H),2.96−2.74(m,4H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=351.1
N−(2−ヒドロキシ−3−(5−(2−オキソ−4−フェニルブチル)オキサゾール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=351.1
実施例88:
N−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダトール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ9.13(s,1H),8.67(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),8.06−7.89(m,3H),7.85−7.74(m,1H),7.74−7.65(m,1H),7.58(ddd,J=8.2,7.2,1.2Hz,1H),7.53−7.43(m,1H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=238.1
N−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダトール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=238.1
実施例89:
N−(2−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ9.12(s,1H),8.65(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.97(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.87−7.57(m,5H),2.45(d,J=3.2Hz,8H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=266.2
N−(2−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)ホルムアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=266.2
実施例90:
N−(ヘプタデカン−9−イル)−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド
1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ13.60−13.51(bs,1H),10.67−10.41(bs,1H),7.97(s,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),6.98(d,J=8.7Hz,1H),5.92(d,J=9.0Hz,1H),4.18−3.99(m,1H),1.52(m,3H),1.35−1.11(m,28H),0.87−0.70(m,6H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=416.2
N−(ヘプタデカン−9−イル)−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=416.2
実施例91:
3,5−ジクロロ−N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ7.42(d,J=2.2Hz,1H),7.20−7.17(m,1H),5.92(d,J=9.0Hz,1H),4.04(ddd,J=12.7,5.4,2.6Hz,1H),1.65−1.09(m,37H),0.92−0.66(m,8H).
LC−MS(ESI):[M]=444.1(92%純度)
3,5−ジクロロ−N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M]=444.1(92%純度)
実施例92:
N−シクロペンタデシル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.71(s,1H),11.57(s,1H),8.07(s,1H),7.19(d,J=8.5Hz,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),6.19(d,J=8.5Hz,1H),4.20(q,J=6.8Hz,1H),1.71−1.25(m,28H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=386.3
N−シクロペンタデシル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=386.3
実施例93:
3,5−ジクロロ−N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)プロピル)−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.08(m,2H),7.03−6.89(m,6H),6.82(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.23(t,J=5.6Hz,1H),3.74(t,J=6.4Hz,2H),3.41(td,J=7.0,5.7Hz,2H),3.04(d,J=2.0Hz,4H),1.85(p,J=6.7Hz,3H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=474.4
3,5−ジクロロ−N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)プロピル)−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=474.4
実施例94:
N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミドおよびN−(3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ7.15−6.40(m,23H),3.87−3.67(m,5H),3.49−3.33(m,4H),3.08(d,J=11.7Hz,8H),1.92−1.78(m,3H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=449.9(Clあり)および416.2(Clなし)
N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミドおよびN−(3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=449.9(Clあり)および416.2(Clなし)
実施例95:
N−(3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ11.98(s,1H),8.49(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.72−7.64(m,2H),7.59−7.52(m,1H),7.37−7.29(m,2H),6.96(t,J=8.1Hz,1H).
LC−MS(ESI):[M]=254
N−(3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
LC−MS(ESI):[M]=254
実施例96:
N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ7.16(dd,J=12.5,7.8Hz,2H),7.03(t,J=7.8Hz,1H),5.99(d,J=9.0Hz,1H),4.23−4.03(m,1H),1.95(d,J=4.8Hz,1H),1.70−1.11(m,46H),0.85(td,J=6.6,4.2Hz,10H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=416.2
N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=416.2
実施例97:
N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イン)プロピル)−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−6−カルボキサミド
1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ7.94(s,1H),7.14−6.87(m,8H),6.85−6.74(m,2H),6.32(t,J=5.8Hz,1H),3.76(t,J=6.5Hz,2H),3.50−3.41(m,2H),3.05(d,J=2.5Hz,3H),1.87(p,J=6.7Hz,2H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=447.1
N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イン)プロピル)−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−6−カルボキサミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=447.1
実施例98:
N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)プロピル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ13.04(s,1H),8.39(td,J=3.8,1.4Hz,2H),7.84(s,1H),7.14−6.79(m,9H),6.71(t,J=8.1Hz,1H),6.29(d,J=6.0Hz,1H),3.75(t,J=6.5Hz,2H),3.47−3.37(m,2H),3.05(q,J=2.6Hz,4H),1.86(p,J=6.7Hz,2H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=450.0
N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)プロピル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=450.0
実施例99:
N−(3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)プロピル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.69(d,J=1.9Hz,1H),8.94(t,J=5.4Hz,1H),8.39−8.12(m,2H),7.53(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.20−6.99(m,7H),6.89(dt,J=8.4,3.8Hz,2H),6.80(t,J=8.0Hz,1H),3.75(t,J=6.7Hz,2H),3.31(s,8H),3.08(s,4H),1.75(p,J=6.9Hz,2H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=416.0
N−(3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)プロピル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=416.0
実施例100:
N−(3−(1−(ヘプタデカン−9−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ11.58(d,J=20.1Hz,1H),8.52(d,J=1.7Hz,1H),8.34(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.79(s,1H),7.20(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),6.92(t,J=8.0Hz,1H),4.54(p,J=7.6Hz,1H),1.90(dd,J=9.1,5.7Hz,4H),1.34−1.14(m,23H),0.85(t,J=6.6Hz,5H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=443.1
N−(3−(1−(ヘプタデカン−9−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=443.1
実施例101
N−(3−(1−シクロペンタデシル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ11.6−11.5(bs,1H),7.88−7.76(m,2H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.19(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),4.85−4.62(m,2H),2.43(s,1H),2.11−1.80(m,4H),1.38(s,24H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=413.1
N−(3−(1−シクロペンタデシル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=413.1
実施例102:
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(3−メチルオキセタン−3−イル)アセトアミド
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−(3−メチルオキセタン−3−イル)アセトアミド
実施例103:
3,5−ジクロロ−N−(2−(2,2−ジオキシド−2−チア−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)エチル)−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例104:
(8−ベンジル−2−オキサ−5,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−5−イル)(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)メタノン
実施例105:
(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)(8−メチル−2−オキサ−5,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−5−イル)メタノン
実施例106:
7−ヒドロキシ−N−(2−オキサスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド
実施例107:
(8−ベンジル−2−メチル−2,5,8−トリアザスピロ[3.5]ノナン−5−イル)(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)メタノン
実施例108:
N−(2−(1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)エチル)−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例109:
3,5−ジクロロ−N−(2−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)エチル)−2−ヒドロキシベンズアミド
3,5−ジクロロ−N−(2−(1,1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)エチル)−2−ヒドロキシベンズアミド
実施例110:
N−(3−((2−(シクロペンタデシルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブタ−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
N−(3−((2−(シクロペンタデシルアミノ)−3,4−ジオキソシクロブタ−1−エン−1−イル)アミノ)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド
実施例111:
N−シクロノニル−7−ホルムアミド−1H−インドール−2−カルボキサミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),8.80(d,J=10.4Hz,1H),8.42(s,1H),7.23(s,1H),7.17(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),6.99(dd,J=8.1,7.3Hz,1H),6.65(dd,J=7.3,1.0Hz,1H),6.28(d,J=7.8Hz,1H),4.31−4.10(m,1H),1.96−1.42(m,16H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=328.2
N−シクロノニル−7−ホルムアミド−1H−インドール−2−カルボキサミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=328.2
実施例112:
N−シクロノニル−4−(7−ホルムアミド−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンズアミド
1H NMR(300MHz,Chloroform−d)δ10.53(s,1H),8.50(s,1H),8.28(d,J=8.5Hz,2H),8.19(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),8.10(d,J=8.6Hz,2H),8.05(dt,J=8.0,0.8Hz,1H),7.42(dd,J=8.0Hz,1H),6.24(d,J=5.3Hz,1H),4.33−4.19(m,1H),1.86−1.25(m,16H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=405.2
N−シクロノニル−4−(7−ホルムアミド−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=405.2
実施例113:
N−シクロノニル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.66(s,1H),11.32(s,1H),8.06(s,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),6.28(d,J=8.0Hz,1H),4.30(dq,J=8.2,4.1Hz,1H),2.18−1.39(m,16H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=302.2
N−シクロノニル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=302.2
実施例114:
N−シクロノニル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),9.59(s,1H),7.21−7.00(m,3H),6.21(d,J=8.1Hz,1H),4.27(dp,J=12.0,4.0Hz,1H),2.09−1.40(m,16H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=302.2
N−シクロノニル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=302.2
実施例115:
N−シクロペンタデシル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H),9.58(s,1H),7.23−6.93(m,3H),6.08(d,J=8.6Hz,1H),4.31−4.05(m,1H),1.88−1.13(m,28H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=386.3
N−シクロペンタデシル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=386.3
実施例116:
N−(2−ヒドロキシ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)ホルムアミド
N−(2−ヒドロキシ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)ホルムアミド
実施例117:
N−アダマンタン−1−イル−4−((2,5−ジヒドロキシベンジル)アミノ)ベンズアミド
1H NMR(300MHz,CD3OD−d4)δ7.77−7.70(m,1H),6.74−6.46(m,6H),4.30(s,2H),2.20−2.08(m,9H),1.81−1.62(m,6H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=393.1
N−アダマンタン−1−イル−4−((2,5−ジヒドロキシベンジル)アミノ)ベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=393.1
実施例118:
N−アダマンタン−1−イル−4−((3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)アミノ)ベンズアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(brs,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=2.6Hz,1H),7.08(s,2H),6.65(brs,1H),6.49(d,J=8.4Hz,2H),4.28(s,2H),2.12−1.92(m,9H),1.69−1.54(m,6H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=445.0
N−アダマンタン−1−イル−4−((3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)アミノ)ベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=445.0
実施例119:
N−(4−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)フェニル)−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),7.89(d,J=2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),6.57(d,J=8.5Hz,2H),5.89(s,1H),5.74(s,1H),2.20−2.08(m,9H),1.81−1.62(m,6H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=459.1
N−(4−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)フェニル)−3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=459.1
実施例120:
N−(4−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)フェニル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),7.71−7.60(m,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.42−7.21(m,3H),6.61(d,J=8.5Hz,2H),5.69(s,1H),4.95(s,1H),2.21−2.01(m,9H),1.80−1.60(m,6H).
LC−MS(ESI):[M+H]+=434.1
N−(4−(アダマンタン−1−イルカルバモイル)フェニル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド
LC−MS(ESI):[M+H]+=434.1
生物学的試験:
腫瘍開始細胞(例えば癌開始細胞の再発)を減少および/または撲滅させる化合物の効果は、例えば、PCT/IB2008/054872およびPCT/IB2010/052237に記載されている方法によって、本発明による化合物による処置(図1、2、3:48時間処置)後の細胞試料中の開始細胞の存在を検出することによって評価でき、その方法は以下の工程を含む:
a)本発明に係る化合物または方法によって処置された癌幹細胞試料を準備する工程、
b)処置してないインキュベーション期間の幹細胞培養培地中で、処置した幹細胞試料をインキュベートする工程、
c)工程(b)の下でインキュベートした幹細胞試料から生存細胞集団を選択する工程、
d)蛍光活性化細胞分類、488nmのまたは488nm付近の波長でのレーザビーム励起によるFL1チャネルにおける細胞提示自己蛍光発光により検出することによって、工程(c)の下で単離した生存細胞集団の自己蛍光の平均レベルを測定する工程、
e)特定の形態(高FSCおよび低/中SSC)を有し、工程(c)の下で単離した生存細胞集団の488nmの波長または488nm付近の波長におけるレーザビーム励起によりFL1チャネルにおいて自己蛍光発光を示す細胞を蛍光活性化細胞分類することによって細胞を単離する工程、
f)特定の形態(低/中FSCおよび中/高SSC)を有し、工程(c)の下でFL1チャネルにおいて自己蛍光発光を示さず、工程(c)の下で単離した生存細胞集団のレーザビーム励起によりFL3および/またはFL4チャネルにおける細胞蛍光発光においてわずかに正シフトを示す細胞を蛍光活性化細胞分類することによって単離する工程、
g)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料における自己蛍光の平均レベルを、工程(d)の下で測定された自己蛍光の平均レベルと比較することによって自己蛍光生存細胞のパーセンテージを算出する工程、
h)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始細胞の数と、工程(c)の下で単離された得られた生存細胞集団と比較することによって細胞死のパーセンテージを算出する工程、
i)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始FL1+細胞の数を、工程(e)の下で単離された得られた生存FL1+細胞集団と比較することによって生存FL1+細胞のパーセンテージを算出する工程、
j)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始FL10細胞の数を、工程(f)の下で単離された得られた生存FL10細胞集団と比較することによって生存FL10細胞のパーセンテージを算出する工程。
腫瘍開始細胞(例えば癌開始細胞の再発)を減少および/または撲滅させる化合物の効果は、例えば、PCT/IB2008/054872およびPCT/IB2010/052237に記載されている方法によって、本発明による化合物による処置(図1、2、3:48時間処置)後の細胞試料中の開始細胞の存在を検出することによって評価でき、その方法は以下の工程を含む:
a)本発明に係る化合物または方法によって処置された癌幹細胞試料を準備する工程、
b)処置してないインキュベーション期間の幹細胞培養培地中で、処置した幹細胞試料をインキュベートする工程、
c)工程(b)の下でインキュベートした幹細胞試料から生存細胞集団を選択する工程、
d)蛍光活性化細胞分類、488nmのまたは488nm付近の波長でのレーザビーム励起によるFL1チャネルにおける細胞提示自己蛍光発光により検出することによって、工程(c)の下で単離した生存細胞集団の自己蛍光の平均レベルを測定する工程、
e)特定の形態(高FSCおよび低/中SSC)を有し、工程(c)の下で単離した生存細胞集団の488nmの波長または488nm付近の波長におけるレーザビーム励起によりFL1チャネルにおいて自己蛍光発光を示す細胞を蛍光活性化細胞分類することによって細胞を単離する工程、
f)特定の形態(低/中FSCおよび中/高SSC)を有し、工程(c)の下でFL1チャネルにおいて自己蛍光発光を示さず、工程(c)の下で単離した生存細胞集団のレーザビーム励起によりFL3および/またはFL4チャネルにおける細胞蛍光発光においてわずかに正シフトを示す細胞を蛍光活性化細胞分類することによって単離する工程、
g)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料における自己蛍光の平均レベルを、工程(d)の下で測定された自己蛍光の平均レベルと比較することによって自己蛍光生存細胞のパーセンテージを算出する工程、
h)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始細胞の数と、工程(c)の下で単離された得られた生存細胞集団と比較することによって細胞死のパーセンテージを算出する工程、
i)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始FL1+細胞の数を、工程(e)の下で単離された得られた生存FL1+細胞集団と比較することによって生存FL1+細胞のパーセンテージを算出する工程、
j)工程(a)の下で準備された癌幹細胞試料に存在する開始FL10細胞の数を、工程(f)の下で単離された得られた生存FL10細胞集団と比較することによって生存FL10細胞のパーセンテージを算出する工程。
結果:図1、2および3を参照のこと。
Claims (14)
- 式Iに記載の化合物
Arは、(C5−C10)芳香環、環系における炭素原子の1つ以上が、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される(C5−C10)芳香族複素環、または環系における炭素原子の1つ以上が、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される(C11−C12)ベンゾ縮合芳香族複素環から選択され、
R1およびR2は互いに独立して、−H、−(C1−C10)アルキル、−アリール、−OH、−O−(C1−C10)アルキル、−O−アリール、−NH2、−NH(CHO)、−NH(C=O)−(C1−C10)アルキル、ハロゲン、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C10)アルキル、−CF3、−NH(C=O)(CF3(OMe))Ph、CHF2から選択され、
Xは、共有結合、−H、−O−、−NH−、−CH2−から選択され、
Yは、共有結合、−H、−O−、−NH−、−CH2−から選択され、
R3およびR4は互いに独立して、−H、−(C1−C10)アルキル、−アリール、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C10)アルキル、−CF3、−NH(C=O)(CF3(OMe))Ph、−CHF2、−C(=O)CH2CO2H、−SO2(C1−C10)アルキル、−C(=O)CF3、−C(=O)NH(C1−C10)アルキルから選択されるか、またはXおよびYの両方が−NH−である場合、R3およびR4はカルボニル基(C(=O))を一緒に形成し、但し、Xが−Hである場合、R3は存在せず、Yが−Hである場合、R4は存在せず、
Zは、共有結合、−NH−、−CH2−、−O−、−C(=O)NH−から選択され、
Lは、共有結合、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR−、C(O)O−、−C(O)NR−、−S(O)NR、−S(O)2NR−、−CR’R’’−、−CR’R’’O−、−CR’R’’NR−、−C(=NOR)−、−C(=O)−、−(CH=CHOMe)−、−C(CH2OCH2)−、−C(CH2SCH2)−、−C(CH2S(O)2CH2)−、−C(CH2N(R)CH2)−、シクロブタ−3−エン−1,2−ジオン、−C6−アリール、−(C1−C3)アルキル、ハロゲンもしくは−CnHmFp(ここで、n、mおよびpは1から7である)により置換される−C6−アリール、−(C5−C6)ヘテロアリール、−(C1−C3)アルキル、ハロゲンもしくは−CnHmFp(ここで、n、mおよびpは1から7である)により置換される−(C5−C6)ヘテロアリールから選択され、
R、R’およびR’’は互いに独立して、−Hまたは−(C1−C6)アルキルであり、
B1は、共有結合、−O−、−NH、−C(=O)−から選択され、
B2は、共有結合、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)シクロアルキル、−(C1−C10)スピロシクロアルキルから選択され、1つまたは複数の−CH2−単位は、OもしくはSなどのヘテロ原子により、または−NMe−、−SO2−もしくは−C(Me)2−により置換され、
B3は、共有結合、−H、任意に置換された−(C3−C30)アルキル、任意に置換された−(C3−C30)シクロアルキル、任意に置換された−(C3−C30)アルキルアリール、任意に置換された−(C3−C30)シクロアルキルアリール、任意に置換された(C7−C30)スピロシクロアルキルから選択され、置換基は、N、O、Sから選択される1つ以上のヘテロ原子であり、および/または炭素原子の1つ以上は、N、O、Sから選択されるヘテロ原子により置換されて、エーテル(−O−)、アミン(−NR*−)、もしくはアミド(−C(O)NR*−)を形成し、R*は−H、−(C1−C6)アルキルまたはベンジルから選択される)
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - ArがC6芳香環である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- Arが、環系における炭素原子の1つ以上が、O、SおよびNからなる群から選択されるヘテロ原子により置換される(C11−C12)ベンゾ縮合芳香族複素環である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- Lが、−C(O)NH−、−NH−CH2−、オキサゾール−C(O)NH−、オキサゾール−NH−、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオキサゾール、オキサジアゾール、(1,2,3)−および(1,2,4)−トリアゾールから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- R1およびR2が−Hである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- B3が、任意に−(C1−C3)アルキル、ハロゲン、CF3基で置換される、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、キヌクリジン、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピンを含む群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 3−ホルムアミド−N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロペンタデシル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、
3,5−ジクロロ−N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
2−(3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオクタノエート、
N−シクロペンタデシル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロドデシル−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
3,5−ジクロロ−N−シクロペンタデシル−2−ヒドロキシベンズアミド、
3,5−ジクロロ−N−デシル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)ウンデカンアミド、
N−(4−(シクロペンタデシルカルバモイル)フェニル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド、
N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イン)プロピル)−7−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−6−カルボキサミド、
N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)プロピル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(3−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)プロピル)−3−ホルムアミド−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(3−(1−ヘプタデカン−9−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド、
N−(3−(1−シクロペンタデシル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシフェニル)ホルムアミド、
N−シクロノニル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、
N−シクロノニル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド、
N−シクロペンタデシル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
を含む群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 3−ホルムアミド−N−(ヘプタデカン−9−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロペンタデシル−7−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、
3,5−ジクロロ−N−(3−(3−クロロ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド
を含む群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 腫瘍開始細胞を提示する癌を治療または予防する方法に使用するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 前記腫瘍開始細胞を提示する癌が、ヒト神経膠腫、神経鞘腫、脳への転移癌、髄膜腫、上衣腫、黒色腫、乳癌、結腸癌または肺癌などの転移性癌を含む群から選択される、請求項9に記載の腫瘍開始細胞を提示する癌を治療または予防する方法に使用するための式Iの化合物。
- 治療有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または請求項11に記載の医薬組成物を含む、キット。
- アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タコ、テモゾロミド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンを含む群から選択される1種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項12に記載のキット。
- 抗菌剤、抗真菌剤、殺虫剤および/または除草剤としての請求項1〜9のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH7152012 | 2012-05-23 | ||
CH00715/12 | 2012-05-23 | ||
PCT/EP2013/060670 WO2013174947A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-05-23 | Inhibitors of the activity of complex (iii) of the mitochondrial electron transport chain and use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015522546A true JP2015522546A (ja) | 2015-08-06 |
Family
ID=48579019
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015513192A Pending JP2015522546A (ja) | 2012-05-23 | 2013-05-23 | ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体(iii)の活性の阻害剤およびその使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9458174B2 (ja) |
EP (1) | EP2852439A1 (ja) |
JP (1) | JP2015522546A (ja) |
AU (1) | AU2013265266A1 (ja) |
CA (1) | CA2873984A1 (ja) |
WO (1) | WO2013174947A1 (ja) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2606726A1 (de) | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Bayer CropScience AG | N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide |
EP3363434A1 (en) | 2013-03-14 | 2018-08-22 | Epizyme Inc | Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof |
US9120757B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-09-01 | Epizyme, Inc. | Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof |
EP2970136A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Epizyme, Inc. | Arginine methyl transferase inhibtors and uses thereof |
EP2970181B1 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-07 | Epizyme, Inc. | Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof |
EP2970132B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-09-23 | Epizyme, Inc. | Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof |
EP2970134B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-02-28 | Epizyme, Inc. | Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof |
EP2970135B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-07-18 | Epizyme, Inc. | Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof |
US9765035B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-09-19 | Epizyme, Inc. | Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof |
EP2970137A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Epizyme, Inc. | Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof |
WO2014153172A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Epizyme, Inc. | Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof |
US9908846B2 (en) | 2014-02-21 | 2018-03-06 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Composition, synthesis, and use of new arylsulfonyl isonitriles |
US9856201B2 (en) | 2014-06-04 | 2018-01-02 | Monsanto Technology Llc | 3,6-dichlorosalicylic acid compounds and related synthetic processes |
TWI667224B (zh) * | 2014-06-09 | 2019-08-01 | 美商陶氏農業科學公司 | 殺蟲組成物及與其相關之方法 |
ES2940904T3 (es) * | 2014-07-10 | 2023-05-12 | SpecGx LLC | Procedimiento para preparar fenilalcanos sustituidos |
WO2016077163A1 (en) * | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Musc Foundation For Research Development | Histone deacetylase inhibitors and uses thereof |
US10183938B2 (en) | 2014-12-16 | 2019-01-22 | Axovant Sciences Gmbh | Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of α-7 nicotonic acetylcholine receptors |
UA123090C2 (uk) | 2015-03-04 | 2021-02-17 | Гіліад Сайєнсіз, Інк. | 4,6-ДІАМІНОПІРИДО[3,2-d]ПІРИМІДИНОВІ СПОЛУКИ, ЯКІ МОДУЛЮЮТЬ TOLL-ПОДІБНІ РЕЦЕПТОРИ |
PE20171517A1 (es) | 2015-03-13 | 2017-10-20 | Forma Therapeutics Inc | Compuestos y composiciones de alfa-cinamida como inhibidores de hdac 8 |
MX2017016231A (es) | 2015-06-10 | 2018-11-29 | Axovant Sciences Gmbh | Compuestos de aminobencisoxazol como agonistas de receptores a7-nicotínicos de acetilcolina. |
US10428062B2 (en) | 2015-08-12 | 2019-10-01 | Axovant Sciences Gmbh | Geminal substituted aminobenzisoxazole compounds as agonists of α7-nicotinic acetylcholine receptors |
MX2018002332A (es) * | 2015-09-04 | 2018-04-11 | Dow Agrosciences Llc | Moleculas que tienen utilidad plaguicida, e intermediarios, composiciones y procesos, relacionados con ellas. |
TWI734715B (zh) | 2015-11-19 | 2021-08-01 | 美商卡默森屈有限公司 | 趨化因子受體調節劑 |
TWI724056B (zh) | 2015-11-19 | 2021-04-11 | 美商卡默森屈有限公司 | Cxcr2抑制劑 |
EP3407720B1 (en) | 2016-01-25 | 2021-03-10 | Dow Agrosciences LLC | Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto |
EP3507276B1 (en) | 2016-09-02 | 2021-11-03 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
WO2018045150A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
TWI780112B (zh) | 2017-03-31 | 2022-10-11 | 美商科迪華農業科技有限責任公司 | 具有殺蟲效用之分子,及其相關之中間物、組成物暨方法 |
CN109942565B (zh) | 2017-12-20 | 2021-03-26 | 海创药业股份有限公司 | 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 |
AU2019205786B2 (en) | 2018-01-08 | 2023-12-14 | Chemocentryx, Inc. | Methods of treating generalized pustular psoriasis with an antagonist of CCR6 or CXCR2 |
EP3747875B1 (en) | 2018-02-02 | 2022-12-07 | Hinova Pharmaceuticals Inc. | Indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, preparation method therefor and use thereof |
MX2021003318A (es) | 2018-09-21 | 2021-05-14 | Pfizer | Dioxociclobutenilamino-3-hidroxi-picolinamidas n-sustituidas utiles como inhibidores de ccr6. |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
CN110423216B (zh) * | 2019-08-26 | 2021-01-05 | 浙江工业大学 | 一种2-(1-金刚烷甲酰胺基)乙基甲酸酯类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
CN1200725A (zh) * | 1995-08-30 | 1998-12-02 | 拜尔公司 | 酰基氨基水杨酰胺类化合物 |
CA2262786A1 (en) * | 1996-09-10 | 1998-03-19 | Pharmacia & Upjohn Company | 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents |
US6214966B1 (en) | 1996-09-26 | 2001-04-10 | Shearwater Corporation | Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution |
AU1621799A (en) * | 1997-12-04 | 1999-06-16 | Dow Agrosciences Llc | Fungicidal compositions and methods, and compounds and methods for the preparation thereof |
US6713454B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
EP1535610A4 (en) | 2002-06-10 | 2008-12-31 | Inst Med Molecular Design Inc | THERAPEUTIC CANCER |
US8614095B2 (en) | 2007-11-20 | 2013-12-24 | Universite De Geneve | Methods for identifying, purifying and enriching immature or stem cancer-initiating cells from tumors and use thereof |
AU2010250814B2 (en) | 2009-05-20 | 2015-03-05 | Hopitaux Universitaires De Geneve | Mitochondrial activity inhibitors of cancer-initiating cells and use thereof |
JP2014503504A (ja) * | 2010-11-24 | 2014-02-13 | ステマージ バイオテクノロジー エスエー | ミトコンドリアの電子伝達系の複合体iiiの活性の阻害剤、及び疾患を治療するためのその使用 |
-
2013
- 2013-05-23 AU AU2013265266A patent/AU2013265266A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-23 EP EP13727824.8A patent/EP2852439A1/en not_active Withdrawn
- 2013-05-23 CA CA2873984A patent/CA2873984A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-23 US US14/401,685 patent/US9458174B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-23 WO PCT/EP2013/060670 patent/WO2013174947A1/en active Application Filing
- 2013-05-23 JP JP2015513192A patent/JP2015522546A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2013174947A1 (en) | 2013-11-28 |
AU2013265266A1 (en) | 2015-01-15 |
US9458174B2 (en) | 2016-10-04 |
US20150148301A1 (en) | 2015-05-28 |
CA2873984A1 (en) | 2013-11-28 |
EP2852439A1 (en) | 2015-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2015522546A (ja) | ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体(iii)の活性の阻害剤およびその使用 | |
US20140051678A1 (en) | Inhibitors of the activity of complex iii of the mitochondrial electron transport chain and use thereof for treating diseases | |
US11339136B2 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity | |
TWI297335B (en) | Taxol enhancer compounds | |
TWI332943B (en) | Taxol enhancer compounds | |
JP5911950B2 (ja) | 分枝状3−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらの使用 | |
JP2017538676A (ja) | ミトコンドリア透過性遷移孔(mtPTP)の小分子阻害剤 | |
IL271443B2 (en) | Preparations and methods for regulating hair growth | |
WO2013059648A1 (en) | 2,3,5 trisubstituted aryl and heteroaryl amino derivatives, compositions, and methods of use | |
CA3124820A1 (en) | Compositions and methods for modulating hair growth | |
JP7469522B2 (ja) | ベンゾチアゾール類誘導体及びその使用 | |
KR20150031481A (ko) | 단백질 응집 저해제로서의 디- 및 트리-헤테로아릴 유도체 | |
WO2016040527A1 (en) | Metabolism probes for therapy and diagnosis | |
KR20160005356A (ko) | 방사선완화 약제학적 제형 | |
US12017992B2 (en) | Compounds for modulating mitochondrial function | |
JP2011505384A (ja) | イソプレニル−s−システイニルメチルトランスフェラーゼの阻害のための酸模倣化合物 | |
JP2010513323A (ja) | 放射線防護剤および関連する方法 | |
FR2932484A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrroloindole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation | |
JP2022515869A (ja) | エチレンジアミン化合物及びこれらの使用 | |
TW202328122A (zh) | 降解Bcl-2家族蛋白的化合物及其在醫藥上的應用 | |
US9505743B2 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors and methods for the treatment of pain and other diseases | |
CA3115103A1 (en) | Pi3k inhibitors and uses thereof | |
WO2020059841A1 (ja) | プリオン病治療薬 | |
JP2016535743A (ja) | 最終分化した細胞及び組織の再生のための新規化合物 | |
WO2017156222A1 (en) | Radiomitigating compounds, compositions and methods related thereto |