UA123090C2 - 4,6-ДІАМІНОПІРИДО[3,2-d]ПІРИМІДИНОВІ СПОЛУКИ, ЯКІ МОДУЛЮЮТЬ TOLL-ПОДІБНІ РЕЦЕПТОРИ - Google Patents

4,6-ДІАМІНОПІРИДО[3,2-d]ПІРИМІДИНОВІ СПОЛУКИ, ЯКІ МОДУЛЮЮТЬ TOLL-ПОДІБНІ РЕЦЕПТОРИ Download PDF

Info

Publication number
UA123090C2
UA123090C2 UAA201708923A UAA201708923A UA123090C2 UA 123090 C2 UA123090 C2 UA 123090C2 UA A201708923 A UAA201708923 A UA A201708923A UA A201708923 A UAA201708923 A UA A201708923A UA 123090 C2 UA123090 C2 UA 123090C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
inhibitors
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
group
Prior art date
Application number
UAA201708923A
Other languages
English (en)
Inventor
Еванджелос Актоудіанакіс
Эванджелос Актоудианакис
Грегорі Цзінь
Грегори Цзинь
Річард Л. Макмен
Ричард Л. Макмэн
Семюель І. Метобо
Сэмюэль И. Метобо
Майкл Р. Міш
Майкл Р. Миш
Хіунг-Джунг Піун
Хиунг-джунг Пиун
Джефф Заблоккі
Джефф Заблокки
Original Assignee
Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Гилиад Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гіліад Сайєнсіз, Інк., Гилиад Сайенсиз, Инк. filed Critical Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Publication of UA123090C2 publication Critical patent/UA123090C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний опис належить, у цілому, до сполук, що являють собою модулятори toll-подібних рецепторів, таких як сполуки діамінопіридо[3,2-d]піримідину, та до фармацевтичних композицій, які, зокрема, модулюють toll-подібні рецептори (наприклад, TLR-8), та способів їх одержання та застосування.

Description

Даний опис належить, у цілому, до сполук, що являють собою модулятори Ю1І-подібних рецепторів, таких як сполуки діамінопіридо|З,2-4|піримідину, та до фармацевтичних композицій, які, зокрема, модулюють іоіІ-подібні рецептори (наприклад, ТІ В-8), та способів їх одержання та застосування.
ІЇО00О1| Дана заявка заявляє пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США Мо 62/1128397, поданої 4 березня 2015 року, та 62/250403, поданої З листопада 2015 року, обидві з яких включені у даний опис у всій повноті для всіх цілей.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
І0002| Дана заявка відноситься, у цілому, до сполук, що являють собою модулятори (оЇЇ- подібних рецепторів, включаючи сполуки діамінопіридо|3,2-д|Іпіримідину, та фармацевтичних композицій, які, зокрема, модулюють оїІ-подібні рецептори (наприклад, ТІ К-8), та способів їх одержання та застосування.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ЇО0О3| Сімейство (0ЇІ-подібних рецепторів (ТІК) відіграє фундаментальну роль у розпізнаванні патогенів та активації вродженого імунітету. ТОоЇП-подібний рецептор 8 (ТІ К-8) переважно експресується мієлоїдними імунними клітинами, та активація цього рецептору стимулює широку імунологічну відповідь. Агоністи ТІ К-8 активують мієлоїдні дендритні клітини, моноцити, дендридні клітини, отримані з моноцитів, та клітини Купфера, що приводять до вироблення прозапальних цитокінів та хемокінів, таких як інтерлейкін-18 (ІІ -18), інтерлейкін-12 (1-12) фактор некрозу пухлин-альфа (ТМЕ-а) та інтерферон-гама (ІЕМ-у). Такі агоністи також сприяють посиленню експресії ко-стимулюючих молекул, таких як клітини СО8", основні молекули комплексу гістосумісності (МАТ, МК-клітини) та хемокінові рецептори. 0004) У сукупності активація зазначених вроджених та адаптивних імунних реакцій індукує імунну відповідь та забезпечує терапевтичну перевагу при різних станах, пов'язаних з аутоїмунністю, запаленням, алергією, астмою, відторгненням трансплантата, хворобою трансплантат проти хазяїна (СУНО), інфекцією, раком та імунодефіцитом. Наприклад, відносно гепатиту В активація ТК8 на професійних антигенпрезентуючих клітинах (рАРС) та інших внутрішньо печінкових імунних клітинах пов'язана з індукцією 1-12 та прозапальних цитокінів, яка, як очікується, збільшить НВМУ-специфічні відповіді Т-клітин, активує внутрішньопечінкові МК- клітини та буде стимулювати відновлення антивірусного імунітету. Див. УМПШе-Неесе, М. еї аї.
Ехр Меа 203, 1249-1258 (2006); Репо, СО. єї аІ., 5сіепсе 309, 1380-1384 (2005); 90, у. єї аї.,, Рі о5
Раїйодепз 10, е1004210 (2014) апа УМаїавні, К. еї аї., ) Віої Снет 288, 31715-31727 (2013).
ЇО005| Враховуючи потенціал лікування широкого спектру захворювань, залишається
Зо потреба у нових модуляторах (оїІ- подібних рецепторів, наприклад, ТІ К-8. Особливо бажані активні та селективні модулятори ТІ К-8, які зменшували б випадки нецільових реакцій.
СУТЬ ВИНАХОДУ
0006) У даному описі запропонована сполука формули (У): рі
Х
МН
1
Кк | х. с и мен в (9) або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
Х являє собою М або СВО:
В' вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАВ2В, -5(0)1-2 82 та Ока, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29;
Вг вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАаНВе, -5(0)1-2 82 та Ока, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29;
ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАаНВе, -5(0)1-2 82 та Ока, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29;
В" являє собою Сі-ігалкіл, який необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВ2, -М8еВе, СМ, -С(0)В8а, -С(0)0Н82, -С(О)Мвеве, -ОС(О)МВеНЕ, -мМвасС(О)Ве, -мМвас(О)МАе, -мвас(ФОюве, -ен82, -5(0)1-2 82, -5(0)2МВаве, -МНаБ(О)2ВУ,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, де 3-6-членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; де кожен Сз-єциклоалкіл, 3-6--ленний гетероцикліл, Своарил та 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами К2';
В"? вибраний з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ, -МАаНе, -5(0)1-2Щ82 та ОР, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20; кожен К2о незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, С:-вгалогеналкілу, СМ,
-МВаВ 5(0): 282 та ОКА; кожен К-! незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, С:-валкілу,
Сі -вгалогеналкілу, СМ, -МВ2ВАЄ, 5(0):1-282 та ОВ; та кожен В2 та ЕР? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С.-валкілу; де кожен
Сівалкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно, 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, та С:-вєгалогеналкілу; за умови, що коли Х являє собою М, В' являє собою СІ, В? являє собою Н та ЕЗ являє собою
Н, тоді ЕК" не являє собою СНаСНгОМе або СНСНогбО»Ме.
ІО0О7У даному описі запропонована сполука формули (1):
А і
МН
1 ів | М. с ви мен, в () або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
ВА! вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАаНВе, -5(0)1-2 82 та Ока, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29;
В? вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:і-валкілу, СМ, -МАВ2В, -5(0)1-2 82 та ОВ, де С.і-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАВ2В, -5(0)1-2 82 та ОВ, де С.і-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
В" являє собою Сі-ігалкіл, який необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВ2, -М8еВе, СМ, -С(0)В8а, -С(0)0Н82, -С(О)Мвеве, -ОС(О)МВеНЕ, -мвас(суве, -мвас(оумве, -Ммнас(ФО ве, -5Н82, -5(0)1-28а, -5(0)2МНаве, -МНг(О)2е,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, де 3-6-членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; де кожен Сз-єциклоалкіл, 3-6--ленний гетероцикліл, Свлоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами В"; кожен К2? незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, Сі-вгалогеналкілу, СМ, -МВаА, 5(0): 282 та ОБ;
Зо кожен КЕ"! незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, С.-валкілу,
Сі -вгалогеналкілу, СМ, -МВ2ВАЄ, 5(0):1-282 та ОВ; та кожен Ра та ЕЕ? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С.-валкілу; де кожен
Сівалкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно, 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, та С:-вєгалогеналкілу; за умови, що коли К' являє собою Сі, К2 являє собою Н та КЗ являє собою Н, тоді К" не являє собою СНаСНгОМе або СНаСНогБО»Ме.
ІО00О8) У даному описі запропонована сполука формули (ІМ): віз вл!
Ка
НМ в! | мим
ВИ мем, в
Формула (ІМ) де:
В' вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ та ОР, де С: -валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
В2 вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ та ОКа, де Сз-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкіл, СМ та ОКА, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
А" вибраний з групи, яка складається з Сі-галкілу, Сзєциклоалкіла та Сі-згалогеналкілу;
В" вибраний з С. -залкілу, галогену, -ОНаг, -МвавРе, СМ, -С(0)8еа, -С(0)0 На, -С(О)Мваве, -ОосС(ОоМмване, -Мвас(О)ве, -Ммвас(О)МНАе, -Мвас(О)юве, -582, -5(0)1-282, -5Х(0)2МВ2НЕ, -МАа5(0)282, Сізгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, 3-6-членного гетероциклілу, де 3-6--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свелоарилу та 5-10- членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, де Сіззалкільна група необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВ2, -М8еВе, СМ, -С(0)В8а, -С(0)0Н82, -С(О)Мвеве, -ОС(О)МВеНЕ, -мвас(суве, -мвас(оумве, -Ммнас(ФО ве, -5Н82, -5(0)1-28а, -5(0)2МНаве, -МНг(О)2е,
Сі-згалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, де 3-6-членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки;
ВЗ вибраний з С. -валкілу, галогену, -ОНаг, -МАавРе, СМ, -С(0)8еа, -С(0)0 На, -С(О)Мваве,
А ОоСс(ОМВвеве, -мвас(С)Ве, -мвас(омМнАе, -МВаС(ОВе, -582, -5(0)1-2Н2а, -5(0)2МВеРЕ, -МАа5(0)282, Сі вгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, 3-6-членного гетероциклілу, де 3-6--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10- членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВа, -МАаве, СМ, -С(0)82, -С(0)0ОН82, -С(О)МАеве, -ос(Оо)Мваве, -МАас(О) Ве, -мвас(оМмАе, -Ммвас(О)ове, -5На, -50)1-2Н2а, -5Х0)2МВаНе, -МАНа(О)2Ре, Сі-вгалогеналкілу,
Сзєциклоалкілу, 3-б--ленного гетероциклілу, де 3-6--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свелоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10- членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; кожен К29 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, СМ, -МА2РА: та ОВ; та кожен В2 та ЕР? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С.-залкілу, де кожен
Сі-залкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОН та
МН».
ЇО009| Відповідно до деяких варіантів реалізації у даному описі запропонована
Зо фармацевтична композиція, яка містить сполуку у відповідності з даним описом, або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Відповідно до деяких варіантів реалізації фармацевтична композиція містить один або більше додаткових терапевтичних агентів. 00101 Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонований спосіб модулювання ТІ К-8, який включає введення сполуки у відповідності з даним описом, або її фармацевтично прийнятної солі, індивідууму (наприклад, людині).
Ї0О011| Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонований спосіб лікування або попередження захворювання або стану, що реагує на модуляцію ТІ К-8, який включає введення індивідууму (наприклад, людині), який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі. Відповідно до деяких варіантів реалізації спосіб лікування або попередження захворювання або стану, що реагує на модуляцію ТІ К-8, включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
Ї0012| Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонований спосіб лікування або попередження вірусної інфекції, який включає введення індивідууму (наприклад, людині), який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або її рармацевтично прийнятної солі.
Ї0О013| Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонований спосіб лікування або попередження вірусної інфекції гепатита В, який включає введення індивідууму (наприклад, людині), який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі. Відповідно до деяких варіантів реалізації спосіб лікування або попередження вірусної інфекції гепатита В включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Відповідно до деяких варіантів реалізації індивідуум являє собою людину, інфіковану вірусом гепатиту В.
Ї00141| Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонований спосіб лікування або попередження ВІЛ-інфекції, який включає введення індивідууму (наприклад, людині), який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі. Відповідно до деяких варіантів реалізації спосіб лікування або попередження ВІЛ-інфекції включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Відповідно до деяких варіантів реалізації індивідуум являє собою людину, інфіковану вірусом ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1).
ЇО015| Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонований спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання (наприклад, раку), який включає введення індивідууму (наприклад, людині), який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності 3 даним описом або її фармацевтично прийнятної солі. Відповідно до деяких варіантів реалізації спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання (наприклад, раку) включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Відповідно до деяких варіантів реалізації індивідуум являє собою людину. 0016) Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонована сполука у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у медичній терапії.
Ї0017| Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонована сполука у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування або попередження захворювання або стану, що реагує на модуляцію ТІ К-8. Відповідно до деяких варіантів реалізації захворювання або стан являє собою вірусну інфекцію. 0018) Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонована сполука у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування або попередження гепатиту В.
Ї0019| Відповідно до деяких варіантів реалізації запропоноване застосування сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування або попередження захворювання або стану, що реагує на модуляціюті К- 8. (0020) Відповідно до деяких варіантів реалізації запропоноване застосування сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування або попередження гепатиту В.
І00211| Також запропоновані набори, що містять сполуки, або їх фармацевтично прийнятні солі, або фармацевтичні композиції, описані вище. Також запропоновані вироби, що містять одиничну дозу сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, описаних вище. Також запропоновані способи одержання сполук у відповідності з даним описом.
Коо) ДОКЛАДНИЙ ОПИС (0022| Нижченаведений опис зроблений з розумінням того, що даний опис слід розглядати як приклад заявленого предмета та не призначений для обмеження прикладеної формули винаходу проілюстрованими конкретними варіантами реалізації. Заголовки, використовувані у даному описі, наведені для зручності та не повинні тлумачитися як обмежуючі формулу винаходу яким-небудь чином. Варіанти реалізації, проілюстровані під будь-яким заголовком, можуть бути об'єднані з варіантами реалізації, проілюстрованими під будь-яким іншим заголовком.
Ї. ВИЗНАЧЕННЯ 0023) Якщо не зазначене інше, усі технічні та наукові терміни, використовувані у даному документі, мають те ж значення, яке звичайно розуміється фахівцем у даній галузі техніки.
Риска перед або наприкінці хімічної групи наведена з метою зручності для вказання точки приєднання до вихідного фрагмента; хімічні групи можуть бути зображені з однією або декількома рисками або без них, не втрачаючи свого звичайного значення. Префікс, такий як "Си" або (Си.-Су), вказує, що наступна група містить від и до м атомів вуглецю, де и та м є цілими числами. Наприклад, "С.-валкіл" означає, що алкільна група містить від 1 до б атомів вуглецю.
І0024| "Алкіл" являє собою лінійний або розгалужений насичений одновалентний вуглеводень. Наприклад, алкільна група може містити від 1 до 10 атомів вуглецю (тобто (С- 1о)алкіл), або від 1 до 8 атомів вуглецю (тобто (С.-в)алкіл), або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто (Сі-в)далкілу, або від 1 до 4 атомів вуглецю (тобто (Сі-4)алкіл). Приклади алкільних груп
БО включають, але не обмежуються ними, метил (Ме, -СНз), етил (ЕЇї, -СНегСНвз), 1-пропіл (п-Рг, н- пропіл, -СНаСНеСНв), 2-пропіл (І-Рг, ізопропіл, -СН(СНз)»), 1-бутил (п-Ви, н-бутил, -СНСН.СНСН»), 2-метил-1-пропіл (І-Ви, ізобутил, -СНгСН(СНЗ)»2), 2-бутил (5-Ви, втор-бутил, -СН(СНз)СнНеснН»), 2-метил-2-пропіл (І-Ви, Іі-бутил, -С(СНвз)з), 1-пентил (н-пентил, -СНеСН.СНосСНосСнН»), 2-пентил. (-СН(СНз)СНаСНеСН»), З-пентил. (-СН(СНе2СНЗ)2), 2-метил-2- бутил (-Ф(СНз)2СНеСНвз), З-метил-2-бутил (-СН(СНз)СН(СНЗ)г), З-метил-1-бутил (-СНеСНСН(СНЗ)2), 2-метил-1-бутил (-СНаСН(СНз)СНесСнН»), 1-гексил (-ЄНЄСНаСнН.СНСНсН ), 2-гексил (-СН(СНз3)СНа.СНоСНесСнН»), 3-гексил (-ЗН(СНаСНз СН. НеснН»)), 2-метил-2-пентил (-Ф(СНнз»сСнНснНесн:»), З-метил-2-пентил (-СН(СНзі)СН(СНз)СНоСН»), 4-метил-2-пентил (-СН(СНзІСНснН(СНз)г), З-метил-3-пентил (-С(СНз)(СНеСнН3Зз)»г), 2-метил-3-пентил 60 (-СН(СНСНз)СН(СНЗ)»г), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СНз)аСН(СНЗ)2), З3,3-диметил-2-бутил
(-СН(СНз)ф(СнНз)з та октил (-(СНг);СН3з). (00241) "Алкеніл" являє собою лінійний або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал з щонайменше одним вуглець-вуглецевим подвійним зв'язком. Наприклад, алкенільна група може містити від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг-валкеніл), або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто Сг-валкеніл), або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто Сг--алкеніл). Приклади підходящих алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, етилен або вініл (-СН-СНе»), аліл (-СНСН-СН»), 5-гексеніл (-Н«ЕСНаСНа.СНоСНн-СН») та 3-гексеніл (-СНЕСНаСН-СНОСНСН 5). (0026) "Алкініл" являє собою лінійний або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал з щонайменше одним вуглець-вуглецевим потрійним зв'язком. Наприклад, алкінільна група може містити від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг-валкін), або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто, Сг-валкініл), або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто Сг-4алкініл). Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, ацетиленіл (-С-СН), пропаргіл (-СНС-СН) та -СНо-С-б-
СН».
І0027| Використовуваний у даному документі термін "гало" або "галоген" відноситься до фтору (-Е), хлору (-СІ), брому (-Ві) та йоду (-1). 0028) Використовуваний у даному документі термін "галогеналкіл" відноситься до алкілу, як визначено у даному документі, де один або більше атомів водню алкілу незалежно заміщений галогеновим замісником, який може бути однаковим або різним. Наприклад, Сі-вгалогеналкіл являє собою Сі-валкіл, де один або більше атомів водню Сі-валкілу замінені галогеновим замісником. Приклади галогеналкільних груп включають, але не обмежуються ними, фторметил, фторхлорметил, дифторметил, дифторхлорметил, трифторметил, 1,1,1--трифторетил та пентафторетил.
І0029| Використовуваний у даному документі термін "гетероалкіл" відноситься до алкілу, як визначено у даному документі, де один або більше атомів вуглецю алкілу заміщені О, З або
Мч, де кожен Ко незалежно являє собою Н або Сі-валкіл. Наприклад, С:-вгетероалкіл передбачає гетероалкіл з одним-вісьмома атомами вуглецю, де один або більше атомів вуглецю заміщені гетероатомом (наприклад, О, 5, МКУ, ОН, ЗН або М(КУ)»), які можуть бути однаковими або різними. Приклади гетероалкілів включають, але не обмежуються ними, метоксиметил, етоксиметил, метокси, 2-гідроксиетил та М,М'-диметилпропіламін. Гетероатом
Зо гетероалкілу може бути необов'язково окислений або алкільований. Гетероатом може знаходитися у будь-якому внутрішньому положенні гетероалкільної групи або у положенні, по якому зазначена група приєднана до решти частини молекули. Приклади включають, але не обмежуються ними, -СНгОСН»з, -СНа.СНаМНеНз, -СНа.СНаМ(СНз) -СНз, -СН»ЗСНС Нв, -5(0)СНз, -СНаСН»(О)2СНз, -СНСНОСН», -СНаОНМОСнН», -СНОНМ(СНз)СНз, -СНа.МНОСН: та -СН2ОБ(СНвз)з.
І0030| Використовуваний у даному документі термін "арил" відноситься до одиночного повністю вуглецевого ароматичного кільця або до конденсованої повністю вуглецевої багатокільцевої системи, у якій щонайменше одне з кілець є ароматичним. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації арильна група містить від 6 до 20 атомів вуглецю, від 6 до 14 атомів вуглецю або від 6 до 12 атомів вуглецю. Арил включає фенільний радикал. Арил також включає конденсовані багатокільцеві системи (наприклад, кільцеві системи, що містять 2, З або 4 кільця), що містять приблизно від 9 до 20 атомів вуглецю, у яких щонайменше одне кільце є ароматичним, а інші кільця можуть бути ароматичними або неароматичними (тобто карбоцикл).
Така конденсована багатокільцева система необов'язково заміщена однією або декількома (наприклад, 1, 2 або 3) оксогрупами на будь-якій частині карбоциклу у конденсованій багатокільцевій системі. Кільця конденсованої багатокільцевої системи можуть бути з'єднані одне з іншим за допомогою конденсації, спіро та містковими зв'язками, якщо це допускається вимогами валентності. Слід також розуміти, що коли посилаються на певний діапазон атомів арилу (наприклад, 6-10 членний арил), діапазон атомів наведений для всіх кільцевих атомів арилу. Наприклад, б6-членний арил буде включати феніл та 10-ч-ленний арил буде включати нафтил та 1,2,4,3-тетрагідронафтил. Необмежуючі приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, феніл, інденіл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, антраценіл і таке інше. 0031) Використовуваний у даному документі термін "гетероарил" відноситься до одиночного ароматичного кільця, яке містить щонайменше один атом, відмінний від вуглецю у кільці, де зазначений атом вибраний із групи, що складається з кисню, азоту та сірки; "гетероарил" також включає конденсовані багатокільцеві системи, які містять щонайменше одне таке ароматичне кільце, конденсовані багатокільцеві системи якого описуються далі. Таким чином, "гетероарил" включає одиночні ароматичні кільця із приблизно від 1 до 6 атомів вуглецю та приблизно 1-4 гетероатомами, вибраними із групи, що складається з кисню, азоту та сірки. Атоми сірки та бо азоту можуть також бути присутніми у окисненій формі, якщо кільце є ароматичним. Типові гетероарильні кільцеві системи включають, але не обмежуються ними, піридил, піримідиніл, оксазоліл або фурил. "Гетероарил" також включає конденсовані багатокільцеві системи (наприклад, кільцеві системи, що містять 2, З або 4 кільця), де гетероарильна група, як визначено вище, конденсована з одним або декількома кільцями, вибраними з гетероарилів (з утворенням, наприклад, 1,8-нафтиридинілу), гетероциклів (з утворенням, наприклад, 1,2,3,4- тетрагідро-1,8-нафтиридинілу), карбоциклів (з утворенням, наприклад, 5,6,7,8- тетрагідрохінолілу) та арилів (з утворенням, наприклад, індазолілу) з утворенням конденсованої багатокільцевої системи. Таким чином, гетероарил (одне ароматичне кільце або конденсована багатокільцева система) містить приблизно 1-20 атомів вуглецю та приблизно 1-6 гетероатомів у гетероарильному кільці. Такі конденсовані багатокільцеві системи можуть бути необов'язково заміщені однієї або декількома (наприклад, 1, 2, З або 4) оксогрупами у карбоциклічних або гетероциклічних частинах конденсованого кільця. Кільця конденсованої багатокільцевої системи можуть бути з'єднані один з іншим за допомогою конденсації, спіро та містковими зв'язками, якщо це допускається вимогами валентності. Слід розуміти, що окремі кільця у конденсованих багатокільцевих системах можуть бути з'єднані у будь-якому порядку відносно один іншого.
Слід розуміти, що точка приєднання гетероарильної або гетероарильної конденсованої багатокільцевої системи може бути біля будь-якого підходящого атому гетероарилу або гетероарильної конденсованої багатокільцевої системи, включаючи атом вуглецю та гетероатом (наприклад, азот). Слід також розуміти, що коли посилаються на певний діапазон кількості атомів членів гетероарилу (наприклад, 10-членний гетероарил), цей діапазон атомів зазначений для всіх кільцевих атомів гетероарилу та включає атоми вуглецю та гетероатоми.
Наприклад, 5-членний гетероарил буде включати тіазоліл та 10-членний гетероарил буде включати хінолініл. Приклади гетероарилів включають, але не обмежуються ними, піридил, піроліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, тієніл, індоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, фурил, оксадіазоліл, тіадіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, індазоліл, хіноксаліл, хіназоліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохінолінілбензофураніл, бензімідазоліл, тіанафеніл, піроло|(2,3-б|Іпіридиніл, хіназолініл-4(ЗН)-он, триазоліл, 4,5,6,7- тетрагідро-1Н-індазол та ЗБ, 4,4а, 5-тетрагідро-1 Н-циклопропа|З,4|циклопента|1,2-с|піразол.
ЇООЗ32| Термін "циклоалкіл" відноситься до одиночного насиченого або частково
Зо ненасиченого повністю вуглецевого кільця, що містить від З до 20 кільцевих атомів вуглецю (тобто Сзгоциклоалкіл), наприклад, від З до 12 кільцевих атомів, наприклад, від З до 10 кільцевих атомів. Термін "циклоалкіл" також включає конденсовані насичені та частково ненасичені повністю вуглецеві багатокільцеві системи (наприклад, кільцеві системи, що містять 2, З або 4 карбоциклічних кілець). Відповідно, циклоалкіл включає поліциклічні карбоцикли, такі як біциклічні карбоцикли (наприклад, біциклічні карбоцикли, що містять приблизно від б до 12 кільцевих атомів вуглецю, такі як біцикло|3.1.О|гексан та біцикло(2.1.1)гексан) та поліциклічні карбоцикли (наприклад, трициклічні та тетрациклічні карбоцикли з приблизно до 20 кільцевими атомами вуглецю). Кільця у конденсованих багатокільцевих системах можуть бути з'єднані одне з іншим шляхом конденсації, спіро та містковими зв'язками, якщо це допускається вимогами валентності. Необмежуючі приклади моноциклічного циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1і-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл та 1-циклогексо-3-еніл.
ЇООЗЗ| Використовуваний у даному документі термін "гетероцикліл" або "гетероцикл" відноситься до одного насиченого або частково ненасиченого неароматичного кільця або неароматичної багатокільцевої системи, яка містить щонайменше один гетероатом у кільці (тобто щонайменше один кільцевий гетероатом, вибраний від кисню, азоту та сірки). Якщо не зазначене інше, гетероциклільна група містить від 5 до приблизно 20 кільцевих атомів, наприклад, від З до 12 кільцевих атомів, наприклад від 5 до 10 кільцевих атомів. Таким чином, зазначений термін включає одиночні насичені або частково ненасичені кільця (наприклад, 3, 4, 5, 6 або 7-членні кільця), що містять приблизно від 1 до 6 кільцевих атомів вуглецю та від 1 до З кільцевих гетероатомів, вибраних із групи, що складається з кисню, азоту та сірки у кільці.
Кільця конденсованої багатокільцевої системи можуть бути з'єднані одне з іншим за допомогою конденсації, спіро та містковими зв'язками, якщо це допускається вимогами валентності.
Гетероцикли включають, але не обмежуються ними, азетидин, азиридин, імідазолідин, морфолін, оксиран (епоксид), оксетан, піперазин, піперидин, піразолідин, піперидин, піролідин, піролідинон, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, дигідропіридин, тетрагідропіридин, хінуклідин,
М-бромпіролідин, М-хлорпіперидин і таке інше. 0034) Використовуваний у даному документі термін "оксо" відноситься до 50.
Ї0ОЗ35| Використовуваний у даному документі термін "лікування" або "лікувати" являє собою бо підхід для одержання переважних або бажаних результатів. Для цілей даного опису переважні або бажані результати включають, але не обмежуються ними, полегшення симптому та/або зменшення ступеня важкості симптому та/або запобігання погіршення симптому, пов'язаного із захворюванням або станом. Відповідно до одного з варіантів реалізації "лікування" або "лікувати" включає одне або більше із наступного: а) інгібування захворювання або стану (наприклад, зменшення одного або декількох симптомів, викликаних захворюванням або станом, та/або зменшення ступеня важкості захворювання або стану); Б) уповільнення або зупинку розвитку одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або станом (наприклад, стабілізація захворювання або стану, затримка погіршення або прогресування захворювання або стану); та с) полегшення захворювання або стану, наприклад, що викликало регрес клінічних симптомів, поліпшення стану хвороби, уповільнення прогресування захворювання, підвищення якості життя та/або продовження виживаності.
ІЇ0036б| "Сполука у відповідності з даним описом" включає сполуки, розкриті у даному документі, наприклад, сполука у відповідності з даним описом включає сполуки формули ()), (І), (Іа), (ІБ), (І), (Па), (Б), (1), (Ша), (ПІБ) та сполуки, перераховані у таблиці 1. Сполука у відповідності з даним описом також включає сполуки формули (У), (І), (Іа), (ІБ), (1), (Па), (ПІБ), (П), (Ша), («ШБ), (МІ), (ІМа), (МБ), (ІМс), (Ма), сполуки прикладів 1-113 та сполуки, перераховані у таблицях 1 та 3. Сполука у відповідності з даним описом також включає сполуки прикладів 1- 118.
Ї00З37| Використовуваний у даному документі термін "затримка" розвитку захворювання або стану означає відстрочку, утруднення, уповільнення, стримування, стабілізацію та/або перенос розвитку захворювання або стану. Зазначена затримка може бути різної тривалості за часом залежно від історії хвороби та/або індивідуума, що підлягає лікуванню. Як очевидно фахівцеві у даній галузі техніки, достатня або значна затримка може, по суті, включати запобігання, оскільки у індивідуума не розвивається хвороба або стан. Наприклад, спосіб, який "затримує" розвиток
СНІДУ, є способом, який зменшує ймовірність розвитку захворювання у заданий період часу та/або зменшує ступінь захворювання у заданий період часу у порівнянні з невикористанням способу. Такі порівняння можуть грунтуватися на клінічних дослідженнях з використанням статистично значимого числа суб'єктів. Наприклад, розвиток СНІДу може бути виявлений з використанням відомих методів, таких як підтвердження НІМ" статусу людини та оцінка кількості
Зо Т-клітин людини або інших ознак розвитку СНІДУ, таких як надмірна утома, втрата ваги, постійна діарея, висока температура, припухлі лімфатичні вузли у області шиї, пахв або паху або наявність опортуністичного стану, зв'язаного зі СНІДом (наприклад, стану, який звичайно відсутній у людей з функціонуючою імунною системою, але яке має місце у пацієнтів зі СНІДом).
Розвиток може також відноситися до прогресування захворювання, яке може бути спочатку не виявлюваним та включає виникнення, повторення та початок.
ЇООЗ38| Використовуваний у даному документі термін "запобігання" або "запобігати" відноситься до режиму, який захищає від початку захворювання або розладу, таким чином, що клінічні симптоми захворювання не розвиваються. Таким чином, "запобігання" відноситься до введення терапії (наприклад, введення терапевтичної речовини) суб'єктові до того, як ознаки захворювання виявляються у суб'єкта (наприклад, введення терапевтичної речовини суб'єктові за відсутності інфекційного агенту, що виявляється (наприклад, вірусу) у суб'єкта). Суб'єктом може бути індивідуум, підданий ризику розвитку захворювання або розладу, такий як індивідуум, у якого є один або більше факторів ризику, які, як відомо, пов'язані з розвитком або початком захворювання або розладу. Таким чином, згідно з деякими варіантами реалізації термін "запобігання інфекції НВМ" відноситься до введення суб'єктові, у якого немає виявлюваної НВМУ інфекції, лікарського засобу проти НВМ. Слід розуміти, що суб'єктом для профілактичної терапії проти НВМ може бути індивідуум, підданий ризику зараження вірусом
НВУ. Таким чином, згідно з деякими варіантами реалізації термін "запобігання ВІЛ-інфекції" відноситься до введення суб'єктові, який не має виявлюваної ВІЛ-інфекції, терапевтичної речовини проти ВІЛ. Слід розуміти, що суб'єктом для профілактичної терапії проти ВІЛ може бути індивідуум з ризиком контакту з вірусом ВІЛ.
ЇОО39| Використовуваний у даному документі індивідуум "з ризиком" являє собою індивідуума з ризиком розвитку стану, що підлягає лікуванню. У індивідуума "з ризиком" може бути або не бути виявлене захворювання або стан, та може або не може бути виявлене виявлюване захворювання до лікування описаними у даному документі способами. "З ризиком" означає, що індивідуум має один або більше так називаних факторів ризику, які є вимірюваними параметрами, що корелюють із розвитком захворювання або стану та відомих у даній галузі.
Індивідуум, що має один або більше із цих факторів ризику, має більш високу ймовірність розвитку захворювання або стану, ніж індивідуум без цих факторів ризику. Наприклад, бо індивідууми з ризиком СНІДу являють собою індивідуумів, що мають ВІЛ.
0040 Використовуваний у даному документі термін "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" відноситься до кількості, яка є ефективною для викликання бажаної біологічної або медичної відповіді, включаючи кількість сполуки, яка при введенні суб'єктові для лікування захворювання, є достатньою для здійснення такого лікування захворювання.
Ефективна кількість буде варіюватися залежно від сполуки, захворювання та його важкості, віку, маси і т.д. суб'єкта. що підлягає лікуванню. Ефективна кількість може включати діапазон кількостей. Як зрозуміло у даній галузі технікио, ефективна кількість може бути у одній або декількох дозах, тобто, одноразова доза або безліч доз можуть знадобитися для досягнення бажаної кінцевої точки лікування. Ефективна кількість може бути розглянута у контексті введення одного або більше терапевтичних агентів, та один агент може вважатися зазначеним у ефективній кількості, якщо у комбінації з одним або більше іншими агентами бажаний або корисний результат може відбутися або бути досягнутий. Підходящі дози будь-яких сполук, що спільно вводяться, можуть бути необов'язково знижені внаслідок комбінованої дії (наприклад, адитивних або синергічних ефектів) сполук.
Ї00411| Використовуваний у даному документі термін "агоніст" являє собою речовину, яка стимулює свого партнера по зв'язуванню, звичайно рецептор. Стимулювання визначається по відношенню до конкретного кількісного дослідження або може бути очевидним на підставі літератури з обговорення у даному документі, де представлене порівняння з фактором або речовиною, яка прийнята як "агоніст" або "антагоніст" конкретного партнера по зв'язуванню при по суті аналогічних умовах, зрозумілих фахівцям у даній галузі техніки. Стимулювання може бути визначене стосовно збільшення конкретного ефекту або функції, яка індукується взаємодією агоніста або часткового агоніста з партнером по зв'язуванню, та може включати алостеричні ефекти. 00421 Використовуваний у даному документі термін "антагоніст" являє собою речовину, яка інгібує свого партнера по зв'язуванню, звичайно рецептор. Інгібування визначається по відношенню до конкретного кількісного дослідження або може бути очевидним на підставі літератури з обговорення у даному документі, де наведене порівняння з фактором або речовиною, яка прийнята як "агоніст" або "антагоніст" конкретного партнера по зв'язуванню при по суті аналогічних умовах, зрозумілих фахівцям у даній галузі техніки. Інгібування може бути
Зо визначене відносно зменшення конкретного ефекту або функції, яка індукується взаємодією антагоніста з партнером по зв'язуванню, та може включати алостеричні ефекти.
Ї0043| Використовуваний у даному документі термін "частковий агоніст" або "частковий антагоніст" являє собою речовину, яка забезпечує рівень стимуляції або інгібування, відповідно, свого партнера по зв'язуванню, який є не повністю або повністю агоністичним або антагоністичним, відповідно. Слід приймати до уваги, що стимуляція та, отже, інгібування визначені по суті для будь-якої речовини або категорії речовин, які будуть визначені як агоністи, антагоністи або часткові агоністи. 00441 Використовуваний у даному документі термін "власна активність" або "ефективність" відноситься у деякій мірі до біологічної ефективності комплексу з партнером по зв'язуванню.
Відносно фармакології рецептора, умови, у яких повинна бути визначена власна активність або ефективність, будуть залежати від конкретного комплексу зв'язуючого партнера (наприклад, рецептор/ліганд) та розгляду активності, що має відношення до конкретного біологічного результату. Наприклад, у деяких обставинах, власна активність може змінюватися залежно від конкретної системи вторинного месенджера, що брали участь у процесі. Для звичайного фахівця у даній галузі техніки будуть очевидні випадки, у яких зазначені відповідно до конкретної ситуації специфічні оцінки є доцільними, і те, яким чином вони можуть мати відношення до даного опису. 0045) "Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" включає, без обмеження, ад'ювант, носій, допоміжну речовину, ковзку речовину, підсолоджуючий агент, розріджувач, консервант, барвник/ізабарвлюючу речовину, підсилювач смаку, поверхнево-активну речовину, змочуючий агент, диспергуючий агент, суспендуючий агент, стабілізатор, ізотонічний агент, розчинник або емульгатор, який був схвалений Управлінням з контролю над продуктами та ліками США як прийнятний для використання на людях або свійських тваринах. 0046) Використовуваний у даному документі термін модуляція рецептору включає агонізм, частковий агонізм, антагонізм, частковий антагонізм або зворотний агонізм рецептору.
ІЇ0047| Номенклатура, використовувана у даному документі для позначення розглянутих сполук, проілюстрована у прикладах та у інших місцях у даному документі. 0048) Використовуваний у даному документі термін "спільне введення" включає введення одиничних доз сполук, описаних у даному документі, до або після введення одиничних доз 60 одного або більше додаткових терапевтичних агентів, наприклад, введення сполуки, розкритої у даному документі, протягом декількох секунд, хвилин або годин після введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації спочатку вводять одиничну дозу сполуки згідно із даним описом, потім вводять протягом секунд або хвилин одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
Альтернативно, згідно з іншими варіантами реалізації спочатку вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, а потім вводять одиничну дозу сполуки згідно із даним описом протягом секунд або хвилин. Згідно з деякими варіантами реалізації спочатку вводять одиничну дозу сполуки згідно із даним описом, з наступним введенням після періоду часу (наприклад, 1-12 годин) одиничної дози одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Згідно з іншими варіантами реалізації спочатку вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, з наступним введенням після періоду часу (наприклад, 1-12 годин) одиничної дози сполуки згідно із даним описом.
Ї0049| Запропоновані також фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, таутомерни форми, поліморфи та проліки сполук, описаних у даному документі. "Фармацевтично прийнятні" або "фізіологічно прийнятні" відносяться до сполук, солей, композицій, лікарських форм та інших матеріалів, які підходять для одержання фармацевтичної композиції, що підходить для ветеринарного фармацевтичного застосування або фармацевтичного застосування у організмі людини.
Ї0ОО50І| Сполуки, описані у даному документі, можуть бути отримані та/або складені у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі являють собою нетоксичні солі форми вільної основи сполуки, які мають необхідну фармакологічну активність вільної основи. Зазначені солі можуть бути отримані з неорганічних або органічних кислот або основ.
Наприклад, сполука, яка містить основний азот, може бути отримана у вигляді фармацевтично прийнятної солі шляхом приведення у контакт сполуки з неорганічною або органічною кислотою.
Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацинати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексан-1,6-
Ко) діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, метилсульфонати, пропілсульфонати, безилати, ксиленсульфонати, нафталін-1-сульфонати, нафталін-2-сульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, у-гідроксибутирати, гліколяти, тартрати та манделати. Переліки інших підходящих фармацевтично прийнятних солей наведені у
Ветіпдіоп: Тие 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2151 Едйоп, Іірріпсоїї Матв апа УМІіїКіпнв,
РийПадеї!рнНіа, Ра., 2006.
Ї0051| Приклади "фармацевтично прийнятних солей" сполук, описаних у даному документі, також включають солі, отримані з відповідної основи, такої як лужний метал (наприклад, натрій, калій), лужноземельний метал (наприклад, магній), амоній та МХи (де Х являє собою Сі-
Сзалкіл). Також включені солі приєднання основ, такі як солі натрію або калію.
І0052| Також запропоновані сполуки, описані у даному документі або їх фармацевтично прийнятні солі, ізомери або їх суміш, у яких від 1 до п атомів водню, приєднаних до атому вуглецю, можна замінити атомом дейтерію або 0, у якому п являє собою число атомів водню у молекулі. Як відомо у галузі техніки, атом дейтерію являє собою нерадіоактивний ізотоп атому водню. Такі сполуки можуть підвищити стійкість до метаболізму і, таким чином, можуть бути корисні для збільшення періоду напіввиведення описаних у даному документі сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, ізомеру або їх суміші при введенні ссавцеві. Див., наприклад, Еозіег, "Оешегішт Ізоїоре ЕпПесі5 іп 2їшдіеє5з ої Огид Меїароїїєт", Тгепаз Ріагтасої.
Зсі., 5(12):524-527 (1984). Такі сполуки синтезують відомими у даній галузі способами, наприклад, з використанням вихідних речовин, у яких один або більше атомів водню заміщені дейтерієм. 0053) Приклади ізотопів, які можуть бути включені у розкриті сполуки, також включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, хлору та йоду, такі як ?Н, ЗН, "С, 156, 140, 79М, М, 750, 7170, 180, зр, гр, 855 8, 360, 129) та 125І, відповідно. Заміщення ізотопами, що випромінюють позитрон, такими як "10, 8, 150 та "ЗМ, може бути корисне у позитронній емісійній топографії (РЕТ) для вивчення активності рецептору субстрату. Ізотопно-мічені сполуки формули (І), у цілому, можуть бути отримані за традиційними способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки, або способами, аналогічними тим, які описані у прикладах, як викладено нижче, з використанням підходящого ізотопно-міченого реагенту замість неміченого 60 реагенту, використовуваного раніше.
Ї0054| Сполуки розкритих у даному документі варіантів реалізації або їх фармацевтично прийнятні солі можуть містити один або більше асиметричних центрів і, таким чином, можуть утворювати енантіомери, діастереомери та інші стереоїзомерні форми, які можуть бути визначені з погляду абсолютної стереохімії як (К)- або (5)- або, як (0)- або (І)- для амінокислот.
Даний опис включає всі такі можливі ізомери, а також їх рацемічні та оптично чисті форми.
Оптично активні (т) та (-), (В)- та (5)- або (0)- та (1)- ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів або розділені з використанням традиційних методів, наприклад, з допомогу. хроматографії та фракційної кристалізації.
Традиційні способи одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез із підходящого оптично чистого попередника або розділення рацемата (або рацемата солі або похідної) з використанням, наприклад, хіральної рідинної хроматографії високого тиску (ВЕРХ). Коли описані у даному документі сполуки містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, якщо не зазначене інше, передбачається, що зазначені сполуки включають обидва геометричні ізомери Е та 7. Аналогічним чином, усі таутомерні форми також включені. 0055) "Стереоізомер" відноситься до сполуки, що складається з тих же атомів, зв'язаних тими ж зв'язками, але, що має різні тривимірні структури, які не є взаємозамінними. Даний опис припускає різні стереоізомери та їх суміші та включає "енантіомери", які відносяться до двох стереоізомерів, молекули яких є неспівпадаючими при накладенні дзеркальними зображеннями один іншого. 0056) "Таутомер" відноситься до протонного зсуву від одного атому молекули до іншого атому тієї ж молекули. Даний опис включає таутомери будь-яких зазначених сполук.
Ї0057| "Сольват" утворений взаємодією розчинника та сполуки. Сольвати солей сполук, описаних у даному документі, також запропоновані. Також запропоновані гідрати сполук, описаних у даному документі.
І0058| "Проліки" включає будь-яка сполуку, яка стає сполукою, описаною у даному документі, при введенні суб'єктові, наприклад, при метаболічній переробці проліків. 0059 Терміни "комбінована антиретровірусна терапія" ("САКТ") відносяться до комбінацій або "коктейлів" антиретровірусних лікарських засобів, використовуваних для лікування вірусних
Зо інфекцій людини, включаючи ВІЛ-інфекції. Використовувані у даному документі терміни "комбінована антиретровірусна терапія" та "САКТ" включають комбінації та схеми, що часто називаються високоактивною антиретровірусною терапією (НААКТ). Комбінації та схеми
НААКТ та сАКТ звичайно включають безліч, часто два або більше лікарських засобів, таких як нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (МЕТІ), ненуклеозидні інгібітори зворотної
З5 транскриптази (ММЕТІ), інгібітори протеази (РІ), інгібітори злиття, агоністи ССК5 та/або інгібітори інтегрази. 0060) Терміни "прихований (латентний) резервуар для ВІЛ", "прихований (латентний) ВІЛ резервуар", "резервуар для ВІЛ", "прихований (латентний) резервуар" та "прихована (латентна)
ВІЛ-інфекція" відносяться до стану, у якому СО4-- Т-лімфоцити або інші клітини інфіковані ВІЛ, що перебувають у спокої, але активно не продукують ВІЛ. У цей час неактивні ВІЛ-інфіковані клітини називаються "латентно інфікованими клітинами". Антиретровірусна терапія (АРТ) може знизити рівень ВІЛ у крові до невиявлюваного рівня, у той час як латентний резервуари для ВІЛ продовжують виживати. Коли латентно інфікована клітина реактивується, клітина починає продукувати ВІЛ (реплікація ВІЛ).
І. СПОЛУКИ
І0061| У даному описі запропонована сполука формули (У):
К
МН в! | Ху ви а т (9) або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
Х являє собою М або СВО:
БО ВА! вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАаНВе, -5(0)1-2 82 та Ока, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29;
Вг вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАаНВе, -5(0)1-2 82 та Ока, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29;
ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАаНВе, -5(0)1-2 82 та Ока, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29;
В" являє собою Сі-ігалкіл, який необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВ2, -М8еВе, СМ, -С(0)В8а, -С(0)0Н82, -С(О)Мвеве, -ОС(О)МВеНЕ, -мвас(Оо)Ре, -Ммвас(О)МНАе, -МВасС(ОюРве, -582, -5(0)1-2 82, -5(0)2М ВВ, -МАг5(О)2Не,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, де 3-6-членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; де кожен Сз-єциклоалкіл, 3-6--ленний гетероцикліл, Свлоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами К2';
В"? вибраний з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ, -МАаНе, -5(0)1-2Щ82 та ОР, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20; кожен К2о незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, С:-вгалогеналкілу, СМ, - М 8 Ре, 5(0)1-282 та ОВ; кожен КЕ"! незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, С.-валкілу,
Сі -вгалогеналкілу, СМ, -МВ2ВАЄ, 5(0):1-282 та ОВ; та кожен В2 та ЕР? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С.-валкілу; де кожен
Сівалкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно, 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, та С:-вєгалогеналкілу; за умови, що коли Х являє собою М, К! являє собою СІ, Кг? являє собою Н та КЗ являє собою
Н, тоді ЕК" не являє собою СНаСНгОМе або СНСНогбО»Ме. 00621 Відповідно до деяких варіантів реалізації формули (У) Х являє собою СК9. Відповідно до деяких варіантів реалізації формули ()) Х являє собою М. 0063 У даному описі запропонована сполука формули (1):
МН в | Ми ви а т () або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
В' вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ, -МАВ2В, -5(0)1-2 82
Ко) та ОВ, де С.і-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
Вг вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАаНВе, -5(0)1-2 82 та Ока, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29;
ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАаНВе, -5(0)1-2 82 та Ока, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29;
В? являє собою Сі-ігалкіл, який необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОН2, -МАавРе, СМ, -С(0)В2а, -С(0)0Ва, -С(О)МВаве, -оС(О)МАаеге, -мвас(о)ве, -мвас(о)МАе, -Ммвас(ФООве, -ен2, -5(0)1-2 82, -5(0)2МВеве, -МАНаБ(О)2ВУ,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, де 3-6-членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; де кожен Сз-єциклоалкіл, 3-6--ленний гетероцикліл, Свлоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами К2'; кожен К2о незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, С:-вгалогеналкілу, СМ, -МАаРе, 5(О) 1-22 та ОКа; кожен К-! незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, С:-валкілу,
Сі-вгалогеналкілу, СМ, -МА2Ве, 5(О)1-282 та ОК; та кожен Рг та Б? незалежно вибраний з групи, яка складається з Н та С.-валкілу; де кожен
Сівалкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно, 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, та С:-вєгалогеналкілу; за умови, що коли К' являє собою СІ, К? являє собою Н та КЗ являє собою Н, тоді В" не являє собою СН.СНгОМе або СНАСНоЗО»Ме.
00641 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)) або (І) КЕ" являє собою
Сі-валкіл, який необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОНа, -МВаВ?, СМ, -С(0)8а, -С(0)ОН8а, -С(О)МВеНВе, -ОС(О)МАаНЕ, -
МмАаС(О)Ве, -МАаС(О)МА», -МАаС(ОЮВ», -582, -5(0)12Н8е, -5(0)2МВаВе, -МАаБ(О)2НЬ, ОС- вгалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6-ч-ленного гетероциклілу, де 3-6-членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; та де кожен Сз-вциклоалкіл, 3-6--ленний гетероцикліл, Свєлоарил та 5-10-ч-ленний гетероарил необов'язково заміщений 1-5 групами К2. 0065) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)) або (І) КЕ" являє собою
Сівалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОВ2а, -С(0)0Ов82, -С(О)МВаРе, -5Н2, Сі-вгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, 3-6-членного гетероциклілу та Св-сарилу; де кожен Сз-єциклоалкіл, 3-6--ленний гетероцикліл та
Св-сарил необов'язково заміщений 1-5 групами К-!. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)) або (І) КЕ" являє собою Сз-валкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОНа, -С(0)082, -МВаС(О) Ре, -511Н2,
Сі-вгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, 3-6-членного гетероциклілу та Св-ісарилу; де кожен
Сз-єциклоалкіл, 3-6-членний гетероцикліл та Св-оарил необов'язково заміщений 1-5 групами К-!. 0066) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) К" являє собою
Сівалкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОНа, -С(0)0Н82, -С(О)МАеве, -582, -С.-згалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу та Свлосарилу; де кожен Сзєциклоалкіл та Св-лоарил необов'язково заміщений 1-3 групами К2?!. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У) або (І) В'являє собою Сз-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОНа, -С(0)0Н82, -МНасС(О)Ве, -512, -С1-згалогеналкілу, Сз- вциклоалкілу, 3-б--ленного гетероциклілу та Св-оарилу; де кожен Сз-єциклоалкіл та Св-сарил необов'язково заміщений 1-3 групами Б. 00671 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) К" являє собою
С:і-валкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -
Зо ОВ, -б(0)0На, -С(О)МАеВ», -582, Сі-згалогеналкілу, Сзеєциклоалкілу, 3-б-членного гетероциклілу та Св-сарилу; де кожен Сзєциклоалкіл та Св-сарил необов'язково заміщений 1-3 групами К-" та де кожен Ка та Р? незалежно являє собою водень або Сі-алкіл, де С:-залкіл необов'язково заміщений -МН»е, ОН або піридилом. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У) або (І) К" являє собою Сз-валкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, -ОНа, -С(0)0Н8, -мвас(о)не, -5Н82, Сі-згалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6-ч-ленного гетероциклілу та Св-осарилу; де кожен Сз-єциклоалкіл та Св-сарил необов'язково заміщений 1-3 групами Кг: та де кожен Кае та
В? незалежно являє собою водень або С.-залкіл, де кожен Сі-4залкіл необов'язково заміщений -МН», ОН або піридилом. 0068) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) К" являє собою
Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, СЕз, -С(О)ОН, -С(0)ОСН:», -С(О)МНе, ЗОН», -С(О)МНОНз, -6(0)МнНенНгНнаМНн», -С(О)МНСнН.НОН, -С(О)МНеОН»г-піридила, фенілу, тетрагідрофуранілу та циклопропілу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У) або (І) КЕ" являє собою Сз-валкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з
ОН, СЕз, -С(О0)ОН, -С(0)0ОсСН», ЗОН», -МНО(О)СНз, -МНО(О)СНаСНаМН», -МНО(О)СНСНнгОН, -МНО(О)СН»-піридилу, фенілу, тетрагідрофуранілу та циклопропілу. 0069 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У) або (І) КЕ" являє собою
Сзвалкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, СЕз, -С(О)ОН, -С(О00ОСН»з, -С(О)МН», ЗСНз, -С(О)МНеОНз, -6(О)МНОСНа.СНаМН:, -С(О)МНОН»СНгОН, та -С(О)МНОН»-піридилу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) 2" являє собою Сз-валкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СЕз, -С(О)ОН, -С(О0)ОСН», 5СН 5», -МНО(0О)СНі, -МНО(О)СНаСН»МН:, -МНО(О)СНа.СНгОН, -МНО(О)СНе-піридилу, фенілу, тетрагідрофуранілу та циклопропілу. 00701 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)) або (І) КЕ" являє собою
С:-валкіл, який необов'язково заміщений ОН. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) КЕ" являє собою Сз-валкіл, який необов'язково заміщений ОН. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У) або (І) МК" являє собою Сз-в алкіл, який 60 заміщений -МНО(О)СН»з.
00711 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У) або (І) Е" являє собою
Сз-валкіл, який необов'язково заміщений ОН. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)) або (І) КЕ" являє собою Сз-валкіл, який заміщений -МНО(О)СН.
І00721| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У) або (І) К" містить щонайменше один хіральний центр. Відповідно до деяких варіантів реалізації щонайменше один хіральний центр находится у конфігурації 5. Відповідно до деяких варіантів реалізації щонайменше один хіральний центр знаходиться у конфігурації К. 0073) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У) або (І) 2" вибраний з групи, яка складається з: -- 77 сн вю ие А 7
Є в Кк ке жов їх | а: з ще "в 7 кт ху ех щи Є «слон «убх ізо з чи дз во з я
Н я 1, деки, о « оон дон « о йЯ х о; хв ме й
Ї В: Її В Я Ко дин ких ї я зе тов «те мно о в о
З во в У -
Є дення ще « ту у
З з 00741 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У) або (І) 2" вибраний з групи, яка складається з:
яю я КЕ дощ лек Ж ших, і Ко В оон Н ;
Кч К Ї ее Ки чні как ! в ; ре ду» ту
Ж пр ак Кі - щу си ж ува К с
Ух Ка й Н ке ; а чи рос ь денно зоов ще зе Я г і; -
Шк М. і М С ге іш ку зовн тон че зв ще «й КЕ
З
М С 2 жтж Мною ак нні
ІЙ г шк Мои що се Н ра саке
Її АХ ж ння Я М он ан: В ї Фо
БЕ я вень бот З ; ! ЩІ вн не Ї І вн о ше шо ч сини чл й КЕ я под Є си ковші вай дети
КАК, ж ! й г К- т 8 ке гй і
ЧІ НИ І НМ І се чи
Е ТЕ т КОХ
Е З У
М Н Мрджтчю,
З й й вен тритон х Щі «КН А Ки Ї ! в о пиши: як.
Е шок ь, З ей ще ; Ї : щі ЖЖ че щ , А, в яко, ту -- чани
Ко он А он ри ня Х с Кі - ч Гані що
Сх й г сх - вач Ера ДНО оди й нн а ав воща!
ЗЕ З СЕЗ ЕЕ ЕЕ кове
Ж меш а 0075 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) КЕ" вибраний з 5 групи, яка складається з:
й х і ц ех ши зт вн ях п в) уч я » дян ов
М. ж «зн зак не зо - ка й і Я е х ї щ 5 хо ж у» щі ЕК я АХ в | зі ше М: ау ти кл в ЧІ док а гот іч мн х 1 хе
К- в хоче мечуинотюв хо рниов у, Є З хочу йнотткнь ак и г еще зе
Я Ше а Ша чис:
Н Н ча ви з яку і
А й о М х Е НЕ: сб А вн: НН ПО
Кк КЕ ее ее ах я
Ат он 7 АХ ов щи ве ай ж ак я й: м
СГ | ше кн ши Е - х | й К- ї. ж -к г Но нт о хитон и зн че А о нн
Е
Н я х митна Ше авея : 1 чкова Ущ ву чи. Е
ЩА: Кт, КО ян у дб ик
Кі ше но і: НК. Ки іч ех я тах т, рей а ш кон й і і що я
З ке «он 7 сао Є вок й чо х й К х г БЕ та ЕК. 0076) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У) або (І) 2" вибраний з групи, яка складається з: : м о,
ХХ Ж. ч Х Неон Її не Ман З ре ай сети свят
І. аа а Й и Д Й ки Я й
Е М Же с, щи оц ек щі вно Х ій Ї кт Її ми, мк - 8 ке; іе. КЕ т тв .
І0077| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (у) або (І) КЕ" вибраний з групи, яка складається з: ц | і ! 1 г і: не го о ли, шт -к . Ж МН , ІК В ще Й і нище і г ї ший ї рей Н н її ій а іч т мк че й ду х С ЕК
Й о
ЕВ та Ей . 0078) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) К" вибраний з групи, яка складається з:
С | І ;
ЇВ р | з хі
У а а он НН п В ; ї 5 Кт а р! ї Її : род чи реч і та н чі - го см АЖ т шк й й клин х : ї і; ї
І о те в К: ;
І0079| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (у) або (І) К" вибраний з групи, яка складається з:
Те м А о й а нн НИ Ше ах ть яю в Е «Єв шк хе ет зу» «у Мн чу м, о. а «З З дк Я ру ря 5 В зв й в Щи ще шо ре т Ще 7 т с тс В і: и п да 2 й й рних ве у че піни кни вн ми зи че Очки
Ши: т я й З
А чен Її вно | вносите їх НІ й НН Ман 7 з з і Бе; 6 е
З нн ШИ рище чити ав Сак ний еВ мк й "вн
Що 5 5
Е сш. З міль
Ам ее НВ ах та «ВН ВІ х у В ж пр ще о на т
І00801І Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) ЕЕ" вибраний з групи, яка складається з:
пл роя ще ше ШИ ВУЗ п я мое тю - че й ен че КЕ т ня - чи - ке ЩО зрив КЕ: Ж
В : Ї ох екон ху щ мли Я с ч- її Її Я Кн зи яитчй, дних
Ж кен-ян й зе ел нен мети У НО г І и 577, 1 В ши
КЕ то з шити вН кино Су те ка шо в й і І ї ч Ме с 7 я
Кк ай тан ; ВН ВН В Я одне В ї ьо о ; Як ши " й Го ви пово до ай | Й р р й й м ва в сво чи Ї ско кита ! В да ВН в ие 5 сь ж ей
ЕЕ а о к че щ- з х т еВ Та ' мин | Мч се ЗЯ Е «7 р: кулон рий й ка кава з ще ЩЕ Її в
Ки а й Ж й в ре шк Кі; ня і їх
КК: Й - щі я їй х Її
КЕ і г з. че 5 .
Її З Е з і: з - - іх с (щі н !
Н і й й й, В не с | он і ї - Н ще и они зе дом ка: Ме ек: Ша
Кт Срок є ж: бе
Е
Ше: ше і: й в сн хчем, че ще м В пит диня нь ней Ж оо рим іх чай ай С и Бай чн
Ко род ве а ни мрієш ДН мов з ж зе беж г мо си г пек ди
М жо чт с а шк: ча кА, . 0081) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) К" вибраний з групи, яка складається 3:
кю а ку ак з тки Ж я Р йо «и кан «и чен чек є й М р щ чат они а и Ше чи сек он я кт я х - не В ї - | оон поко й ге Ул дия ! --е вив ен
Й « Ві що т з: ї м; зв че й як А ва. ко
Хом сини А ян «й Що брметон
Є с мав і 5 . М І щ С! х ноя ля ц оноснв Кові й "й ві Ї ка чай реж ач | Не , й Н Шан пасок ж 3 Ка Ше
КЕ
Мой аа я вені Й АК х щини я а Е в ос мити ит іх х х
В і ; ; сили ІЗ Сх
Й Н ї диреснкимх не МН и ТК Ей с Н -
К- Ух й х ! Є т ї прання Е сх ее ї І (я - З ке КИ чн:
У Е ун а хі збо ї ше най в Ж чу т или р ки ть з чи «ов ме Ж ів й ве в з Е Сто ЕКО. (00821 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (у) або (І) К" вибраний з групи, яка складається з: з й ве н КІ С о Хом Ви Ї вдо жу
М! є Ї Б я а й Мне ях : ех | ок Її Н м. «т в ку «м
З м й в чи й ви о
З х КК НІ У Х о о 0 зв Е Й 00831 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) 2" вибраний з групи, яка складається з:
р и ч ц у
Я Н шо З Що ІЧ и: рт юр тен укувнотюв, а о їз ж Її і х кола я ит Н
ОД онноиено 0 М кнолчон в ще ку лих т ке ожини Ша: і й в ше ї х
І Ку х І мч ге о й Е й не. й хе Е . (0084) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (у) або (І) К" вибраний з групи, яка складається з:
І -я ж. я
Х й ї ( І сек
ІС що Їх І іє Кз
Ей оди й таки з с Ей ц г і щкї рий з ря я З | ух ці я Й ї НЯ ко, «В пок в хи й що з да тру Ки "ни же «Кон Кт хр
Я ОО ж о, (0085) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У) або (І) КЕ" вибраний з групи, яка складається з: нини шини ши
Се і
Зх Чи Це тр, «Кен ен і чай дн її У з
Бони ще - - ск ен хислон кре хукуюн с ой
Кей ге зи М ше В!
В я 6. 0086) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) К" вибраний з групи, яка складається з: зо т їх - з х 1 є с і 4 : СЕ ж ков «Хан «оон Кон кон у А вже шо х А - й - Й
С: кс не ИН а в нив ВН і м т х
І0087| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) В" вибраний з групи, яка складається з:
Й тк Ме че 1 | з 1, З шо й т Як чо, Я ти щи їх ; пр; се
ЖНИВ ин хи юн ук ую ик ЛОВ ім пи пон пи
І у і: і: і:
У У і а йо ; й и АЖ дн пана ша ша чо и в В М в х І
З 7 тних тя й. а ії ї доли дея у тк, ди «ре» ж їх С Ї во, лк ЛИ 00881 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) ЕЕ" вибраний з групи, яка складається з: де А щ реч тд, 7 ч вита ие Як клон КЖоооубую, сх с пжуни ва ! !
Й стен Н у Ну чиє МОМ Як бод код Ми соковв т х х х ї і: НІ і | | я т Ман З ї- « но тою хочу нтт вне та мех «НН о й Її 00891 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) К" вибраний з групи, яка складається з: ; й Д ї т он щк он ре 77 а -- р зви, си з Ка ' чай "ШЕ; ОВ Ох й ще : Н А
Х К- Кв ї ія ВШ ми ха й я С жо що це АВ ше ще ек к з У щ
У ц ни ше ше їх щі щі щ ко
М ння НАШИ ; Її в Її в і х т саван овен о шани ди кн 8 мн на а вн у ма ех кожи ОМ виь ОМ ше тв іш - 00901 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (у) або (І) К" вибраний з групи, яка складається з: : ях І я А ча ше - же
Я ; Ш Н кожи ой, 1 ; ж І ще ов св є і нн ах й «лав
Е Ї кл й В Ї
КЕ і За ще Ще в М зд он в НИ вен чено «я «бунт і го є
С У ца і ту
Її кн..й І - г
Б. й Нв «ее оно й г ї а
0091) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (у) або (І) К" вибраний з групи, яка складається з х ц і щі ям й в прання я а - «в й ще оо мекв «от х 1 | з Щ я, І Й зд, пен дню, я шик здо ї
Со: ом хи, й Й Кс 4 х ї сте чено : зе: Ка чи «Кн х - че и й Що, декоен : і ще « іон , нн ВВ чи я «7 ВИТ м їй х І! її ц -ї І і У
Ї Я яд з З Ех ж пн пив НЕ А лок є «і й ее й М о Ти 00921 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або (І) К" являє собою п ки юн
З . І . . . . че 00931 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)) або (І) В" являє собою кое ай
Ох ее Ж й х г (00941 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)) або (І) Е" являє собою дити ос кЄ Я 00951 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)) або (І) КЕ" являє собою и
К Х вай ія 0096) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)) або (І) В" являє собою пю і й І ее че Я я 0.
Ї0097| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()) або (І) являє собою сполука формули (ІЇ) ше
К в. вся не ще
Кк г Ї ше ю юн,
Форму З або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
В» вибраний з групи, яка складається з водню, галогену та метилу;
ВУ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену та метилу; або Ко та КУ разом утворюють оксогрупу;
В" вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, ОБ: та МЕНЕ;
В? вибраний з групи, яка складається з водню та метилу;
В? вибраний з групи, яка складається з Сі-залкілу, Сз«циклоалкілу та -5-С1-залкілу;
Ве та Е? незалежно вибрані з групи, яка складається з водню та С:-валкілу; де кожен
Сівалкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідроксилу та піридилу; та В", В? та ЕЗ є такими, як визначено у даному документі. 0098) Наприклад, у формулі (ІІ), (Па) та (ІБ) Е" вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ, -МАеРе, -5(0)1-2Щ82 та ОМ, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20; В? вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МА2РЕ, -5(0)12Щ838 та ОК», де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами КО; та КЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАаРе, -5(0):-282 та ОКУ, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами К2о, 00991 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІЇ) являє собою сполуку формули (Па) . -е ви
Щи
НЕ Ся мож в ре в у кій и, ве ши Ме і формула Це
ІО100І Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІЇ) являє собою сполуку формули (ПІБ) яю
А ск.
Кк т В шк. в
Формула Ме.
ІО1011Ї Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (ІІ), (Па) або (ПІБ) 2? являє собою водень; Б являє собою водень; або КЕ? та БУ разом утворюють оксогрупу; В' являє собою ОБ або МЕ»; ВЗ являє собою водень; Б? являє собою Сі-залкіл, циклопропіл або -
СН»; Вата РЕ? незалежно вибрані з групи, яка складається з водню та С.-лалкілу; де кожен
Сіалкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, пірид-2-илу та СЕз, та К", В2 та КЗ є такими, як визначено у даному документі.
Відповідно до деяких варіантів реалізації Кг та РЕ? являють собою водень. Відповідно до деяких варіантів реалізації К" являє собою ОН або МН». Відповідно до деяких варіантів реалізації К' та
Ко) В2 являють собою водень.
ІО1О2І| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (Па) в я ж ко ве внеряний з с, Її она а і . о ша Ї | а ек ме ин Її. кн КК, м ту З що х « о НА я ж Її «ту е ех «Ком уичко ек; В: НИ ; і і: ще дю І
ІО1О3З| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (Па) о. щи шо
Ар ввбразий з я А лот у я, ди ще Б ше Її х ув кХ чен й
Заиту С А кн щи с дов ї мнотоно | 1 з й пек вв ИНА ОД: ВИ НН Ї
Х КЕ ке в й ди ох МН
З м х 1 ох сит пов свя ту ж Тон х т- х 0104 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (ПІБ) ці се
Ж ве жнбраннй з я иК де шення і Й Зак й но вв Фет не ЖК ву о Оз й Й х В М , Я о г в г - чес -К ХМ ж НИ Я ом ее диня ж я «7 й х «У ї
ГУ о і І ща та г чі я (ЧА С У х «МВ ОВ на - | ок ; г. й І
ІО1О5І Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (ПІБ)
-О й
ОК вибраний З їж вн ек, ї як йо шк 7 у о є ж " І - ї вк, че 4 ин щи ше А й М мязи бен и фрнтов а а й М. ще Ї вит ік нин не зт, ин в щі ї
Е і: У в в - мно фон мон хо, і ча о. 0106) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (ІІ), (Па) або (ПІБ) 2? являє собою водень, КЗ являє собою водень або Р: та КЗ разом утворюють оксогрупу, В' являє собою
ОВг або МЕ2Ре, В? являє собою водень, ЕК? являє собою С.-залкіл, циклопропіл або -5СНЗ, та
Ве та КЕ: незалежно вибрані з групи, яка складається з водню та С.-залкілу; де кожен Сі-залкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, пірид- 2-илу та СЕз. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (ІІ), (Па) або (ПІБ) К" являє собою ОН або МН».
ІЇО107| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (), формули (І) або формули (ІІ) зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІІ) ра лоджія ни ве
Я і ен я дек. пиття ях ши М Ше що
Формула ПИ де
В? являє собою водень;
Ве являє собою водень; або Є: та Р разом утворюють оксогрупу;
В" вибраний з групи, яка складається з ОБ: та МЕН;
Ве та Е? незалежно вибрані з групи, яка складається з водню та С:-залкілу; де кожен
Сізалкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену та гідроксилу та К"', В: та КЗ є такими, як визначено у даному документі.
ІО108) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІІ) являє собою сполуку формули (Ша) рен шк
Ку Ша ТЗ
М й ок | ї я й р я м ой. дю ек, їм он, в
Фовихла Ма
ІО109| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІІ) являє собою сполуку формули (ПІБ) ра д-к я в В а й мед, -
ЦІВ
01101) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (ІІ), (Ша) або (ПІБ) обидва
В: та 25 являють собою водень та В" являє собою ОВ, де Вага являє собою водень або Сз-залкіл.
Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (ІІ), (Ша) або (ПІБ) обидва ЕК? та Ке являють собою водень та К" являє собою ОН. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (ІІ), (Ша) або (ПІБ) кожен ЕК", Ве, А» та Не являє собою водень та К" являє собою ОН. 0111) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (ІІІ), (Ша) або (ПІБ) Б» та Ко разом утворюють оксогрупу та К" вибраний з групи, яка складається з ОК2 та МК», де Ка та Кк? незалежно вибрані з групи, яка складається з водню та Сі-залкілу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (ІІІ), (Ша) або (ПІБ) Е? та КЗ разом утворюють оксогрупу та
В" вибраний з групи, яка складається з ОК: та МЕР», де В: та Ве незалежно вибрані з групи, яка складається з водню та метилу.
ІЇО112| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()) або формули (1) зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІМ): з й
Е в жі ї
Ез -е Мне м ес вв, 3
Хрормула ПУ).
ІО113| Групи ЕК", В: та З формули (ІМ) є такими, як визначено вище для формули (.)) або (1).
Групи К", В": та К!З є такими, як визначено вище для К" у формулі ()) або формулі (1).
І0114| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку формули (ІМа): з ди п св не . щи п х хр ! й я, ст сн в,
Формуда (УВХ. 0115) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку формули (ІМБ):
Ше Кай
Кор но Бе ї А во у. ве" зв,
Ех формене У ВХ
Б Формула (УВІ
ІО116Ї Групи А", Ве, ВУ, В", В: та КЗ формули (Ма) та (ІМБ) є такими, як визначено для формули (.)), (І) або (ІМ) вище, або як визначено нижче, або будь-яка їх комбінація.
ЇО117| АВ формули (ІМ), (ІМа) та (МБ) може являти собою будь-яку підходящу групу, вибрану з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ, -МАаВ?, -5(0)1282 та ОК, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами К20. Відповідно до деяких варіантів реалізації КЕ" вибраний з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ та ОКе, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20.
Відповідно до деяких варіантів реалізації Е" може являти собою водень, галоген, та С:-залкіл, де С:і-залкіл необов'язково заміщений 1-5 групами галогену. Відповідно до деяких варіантів реалізації К' може являти собою водень, фтор, хлор, бром, метил або етил, де кожна метильна або етильна група необов'язково заміщена 1-5 групами галогену. Відповідно до деяких варіантів реалізації К' може являти собою водень, фтор, хлор, бром, метил або етил, де кожна метильна або етильна група необов'язково заміщена 1-5 групами фтору. Відповідно до деяких варіантів реалізації КЕ" може являти собою водень, метил, фтор, хлор та СЕз. Відповідно до деяких варіантів реалізації Е" може являти собою водень. Відповідно до деяких варіантів реалізації КК! вибраний з водню, галогену, МН», С:-валкілу, СМ та ОКУ, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами НО. 0118) В? формули (ІМ), (ІМа) та (МБ) може являти собою будь-яку підходящу групу, вибрану з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ, -МАаВ?, -5(0)1282 та ОК, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами К20. Відповідно до деяких варіантів реалізації В? вибраний з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ та ОКе, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20.
Відповідно до деяких варіантів реалізації К? вибраний з водню, галогену, С.:-залкілу, СМ та ОКА, де С:і-залкіл необов'язково заміщений 1-5 групами галогену. Відповідно до деяких варіантів реалізації К2 вибраний з водню, метилу, етилу, фтору, хлору, брому, СЕз, СМ, ОН, ОМе та ОБКЇї.
Відповідно до деяких варіантів реалізації Кг вибраний з водню, метилу, фтору та хлору.
Відповідно до деяких варіантів реалізації К2 вибраний з водню та фтору. Відповідно до деяких варіантів реалізації Б? вибраний з водню, галогену, МНег, С:і-валкілу, СМ та ОВ2, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами Р20. Відповідно до деяких варіантів реалізації Е? вибраний з водню, метилу, етилу, МН», фтору, хлору, брому, СЕз, СМ, ОН, ОМе та ОБКЇ. 0119) ВЗ формули (ІМ), (ІМма) та (МБ) може являти собою будь-яку підходящу групу, вибрану
Ко) з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ, -МАаВ?, -5(0)1282 та ОК, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29. Відповідно до деяких варіантів реалізації З вибраний з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ та ОКе, де Сівалкіл необов'язково заміщений 1-5 групами Кг9.
Відповідно до деяких варіантів реалізації КЗ може бути вибраний з водню, галогену та С- залкілу. Відповідно до деяких варіантів реалізації ЕЗ може бути вибраний з водню, метилу, фтору та хлору. Відповідно до деяких варіантів реалізації КЗ може бути вибраний з водню та метилу. Відповідно до деяких варіантів реалізації КЗ вибраний з водню, галогену, МН», Сч1-6 алкілу, СМ та ОК, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами КО. 01201 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де В! вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ, -МВаВ?, -5(0)1282 та ОБ2, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами ЕК", В? вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-валкілу,
См, -МВаВе, -5(0)1282 та ОВБ2, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29 та ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАаНе, -5(0)1-282 та ОКА, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами К29.
І01211|Ї Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К' вибраний з групи, яка складається з водню, галогену та Сі-залкілу, де Сі-залкіл необов'язково заміщений 1-5 групами галогену, К? вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:і-залкілу, СМ та ОК», де С|і-залкіл необов'язково заміщений 1-5 групами галогену та ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену та Сз-залкілу. 0122) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де В! вибраний з групи, яка складається з водню, метилу, фтору, хлору та СЕз, В? вибраний з групи, яка складається з водню, метилу, етилу, фтору, хлору, брому, СЕз, СМ, ОН, ОМе, та ОЕЇ, та ЕЗ вибраний з групи, яка складається з водню, метилу, фтору та хлору. 0123) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К' вибраний з групи, яка складається з водню, метилу, фтору та хлору та СЕз, В? вибраний з групи, яка складається з водню, метилу, етилу, МН, фтору, хлору, брому, СЕз, СМ, ОН, ОМе та ОБЕЇ, та КЗ вибраний з групи, яка 60 складається з водню, метилу, фтору та хлору.
(0124) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ІМа) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К' являє собою водень, К2 вибраний з групи, яка складається з водню, метилу, етилу, фтору, хлору та брому, та КЗ вибраний з групи, яка складається з водню та метилу. 01251 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (І Ма) або (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де В! являє собою водень. К? вибраний з групи, яка складається з водню та фтору, та КЗ вибраний з групи, яка складається з водню та метилу. 0126) Відповідно до деяких варіантів реалізації К" формули (ІМ), (ІМа) та (МБ) може являти собою будь-яку підходящу групу, вибрану з водню, С:-галкілу, Сзєциклоалкілу та
Сі-згалогеналкілу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ІМа) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К" вибраний з групи, яка складається з водню, С-:-галкілу та С:і-галогеналкілу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де КЕ" вибраний з групи, яка складається з С.і-галкілу та С:ігалогеналкілу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де КЕ" може бути вибраний з водню, метилу, етилу або
СЕз. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де В' може бути вибраний з метилу, етилу або СЕз. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де КК! може бути вибраний з водню, метилу або СЕз. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К" може бути вибраний з метилу або СЕз. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ІМа) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К" може бути вибраний з водню або метилу. Відповідно до деяких варіантів реалізації, сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, являє собою сполуку, у якій КК" вибраний з групи, яка складається з метилу та СЕз. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де КЕ" являє собою
Зо метил. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К" являє собою водень.
ІО127| В" формули (ІМ), (ІМа) та (ІМ) може являти собою будь-яку підходящу групу, вибрану з Сі-залкілу, галогену, -ОНВа, -МАаве, СМ, -С(0)В2, -С(0)Ова, -С(О)Мваве, -осС(О)Ммвагве, -мвас(суве, -мвас(оумве, -Ммнас(ФО ве, -5Н82, -5(0)1-28а, -5(0)2МНаве, -МНг(О)2е,
Сі-згалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, де 3-6-членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, де Сізалкільна група необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВа, -МАаве, СМ, -С(0)82, -С(0)0ОН82, -С(О)МАеве, -ос(Оо)Мваве, -МАас(О) Ве, -мМвес(Оо)МНАе, -Мвес(ФОве, -582, -5(0)1-282, -5(0)2МВеВе, -МАг5(О)2ВУ, Сі-згалогеналкілу,
Сзєциклоалкілу, 3-б--ленного гетероциклілу, де 3-6--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свелоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10- членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки. 0128) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К!? може бути вибраний з Сі-галкілу, -С(О)МА2В? та 5- членного гетероарилу, який містить від 1 до З гетероатомів азоту, де С:-галкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОН, -МмВаве, -МНас(О) Ре, -МНа5(0)2АР та Сі-згалогеналкілу, та кожен Ка та Р? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та Сі-залкілу, де кожен Сі-залкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу та аміно. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ІМа) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де В'? являє собою
С:галкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОН, -МН», -МНО(О)-Сі-залкілу,, -МНО(О)2-Сізалкілу та Сі-згалогеналкілу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ІМа) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кг являє собою метил або етил, кожен з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОН, -МН»?, -МНО(О)-Сізалкілу та Сі-згалогеналкілу.
Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де КК"? являє собою метил або етил, де метил або етил заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з -ОН та -МНОС(О)СнН»з. Відповідно до бо деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К'!? може бути вибраний з СНОН, СНеСН»:ОН, СН(Ме)ОН, СН(СНгЕ)ОН,
СН(СНЕ2)ОН, СН(СЕзЗ)ОН, СЕз, СН»МН:, СН2МНО(О)Ме, СН(СНгЕ)МНОС(О)Ме,. СНг.МНЬ(О)2Ме,
С(ОМН:, С(О)МНМе, С(О)МН-СН.СНгОН, С(О)МН-СНа.СНаМН»:, С(О)МН-(піридин-2-илметил), імідазолілу та триазолілу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ІМа) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де КК? може бути вибраний з СНгОН, сн(мен, СН(СНгР)ОН та СН-МНС(О)МЕе. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ІмМа) або (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К"? може бути вибраний з
СНгОН, СН(МедОнН та СНо.МНС(О)Ме. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМбБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де КК"? являє собою -СНгОН або -СНаМС(О)СН». 0129) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кг являє собою Сі-галкіл, заміщений -МАеаС(О)РЕ, де кожен
Ве та РЕ незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С: -залкілу, де кожен Сі-залкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу та аміно. 0130) АЗ формули (ІМ), (Іма) та (МБ) може являти собою будь-яку підходящу групу, вибрану з Сівалкілу, галогену, -ОВ2, -МАевРе, СМ, -С(0)82, -С(0)0Не, -С(О)Мваве, -ОС(О)МАаВе, -мвас(о)ве, -мвас(о)МАе, -Ммвас(ФООве, -ен2, -5(0)1-2 82, -5(0)2МВеве, -МАНаБ(О)2ВУ,
Сі-вгалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, де 3-6-членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, де С:і-валкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ова, -Мваве, СМ, -К(0)В8аг, -С(Ф0)0Ваг, -С(О)Ммванве, -ос(ОМмване, -мвас(со)ве, -мнас(ОМАе, -мвас(Ф)ове, -582, -54(0)1-2Н82а, -5(0)2МВаНВе, -МАНгБ(О)2В», Сі вгалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6-членного гетероциклілу, де 3-6--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свелоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки.
ІО1911| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де КЗ являє собою Сзвалкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з галогену та -ОН. Відповідно
Зо до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де КЗ являє собою Сз-валкіл, необов'язково заміщений 1-2 галогеновими замісниками. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К"З являє собою
Сз-валкіл. Типові Сз-галкільні групи для КЗ включають, але не обмежуються ними, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, трет-пентил, неопентил, ізопентил, втор-пентил та З-пентил. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де КЗ являє собою пропіл, бутил або пентил. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де В'З являє собою н-пропіл, н-бутил або н-пентил. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ІмМа) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де ВК'З являє собою пропіл або бутил. 01321 В? формули (ІМ), (ІМа) та (ІМ) може являти собою будь-яку підходящу групу, вибрану з галогену, Сівгалогеналкілу, СМ, -МАаВе, 5(0)1-282 та ОКе. Відповідно до деяких варіантів реалізації кожен 22? може незалежно бути вибраний з галогену, СМ, -МА2А» та Ока. Відповідно до деяких варіантів реалізації кожен К2? може незалежно бути вибраний з галогену, СМ, -МАаВ? та Ока. Відповідно до деяких варіантів реалізації кожен Кг? може незалежно являти собою галоген. Відповідно до деяких варіантів реалізації кожен К2? може незалежно бути вибраний з фтору, хлору, брому, СМ, -МНе, ОН, ОМе та ОБЕЇї. Відповідно до деяких варіантів реалізації кожен К2О може незалежно бути вибраний з фтору та хлору. 0133) Кожен 2 та Б? формули (ІМ), (ІМа) та (МБ) може незалежно являти собою будь-яку підходящу групу, вибрану з групи, яка складається з водню та С.і-валкілу; де кожен С-валкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно, 5-10-членного гетероарилу, де 5-10--ленний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, та С:-вєгалогеналкіла. Відповідно до деяких варіантів реалізації Ка та ВК? може кожен незалежно бути вибраний з водню та С.-залкілу, де кожен С:-залкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміну та
Сі-вгалогеналкілу. Відповідно до деяких варіантів реалізації Ба та БУ може кожен незалежно бути вибраний з водню та Сізалкілу, де кожен Сі-залкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу та аміно. Відповідно до деяких варіантів реалізації Кг та КЕ? може кожен незалежно бути вибраний з водню та С.-залкілу, де кожен
С:-залкіл необов'язково заміщений 1 замісником, вибраним з гідроксилу та аміно. Відповідно до деяких варіантів реалізації Б2 та Б? може кожен незалежно бути вибраний з водню та Сз-залкілу.
Відповідно до деяких варіантів реалізації Ба та БЕ? може кожен незалежно бути вибраний з водню, метилу, етилу, пропілу, бутилу, СЕз, СН2СЕз, СНСНоСЕ»з, СНг2ОН, СНСНогОН, СНоМН» та
СНеСНоМН». Відповідно до деяких варіантів реалізації Ба та ЕР може кожен незалежно бути вибраний з водню, метилу, етилу, СЕз, СН2ОН, СНаСН2ОН, СНагМН» та СН2СНоМН». Відповідно до деяких варіантів реалізації Ка та КЕ? може кожен незалежно бути вибраний з водню, метилу, етилу, СНСН2ОН, та СНСНАМН». Відповідно до деяких варіантів реалізації Кг та Р? може кожен незалежно бути вибраний з водню, метилу та етилу. Відповідно до деяких варіантів реалізації
Ве та Р? може кожен незалежно бути вибраний з водню та метилу. 0134) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де:
В' вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАВ2В, -5(0)1-2 82 та ОВ, де С.і-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
В? вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАВ2В, -5(0)1-2 82 та ОВ, де С.і-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАВ2В, -5(0)1-2 82 та ОВ, де С.і-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
В" вибраний з групи, яка складається з водню, С:-галкілу, Сзєциклоалкілу та
С: згалогеналкілу;
В" вибраний з С. -залкілу, галогену, -ОНаг, -МвавРе, СМ, -С(0)8еа, -С(0)0 На, -С(О)Мваве, -ос(омване, -мнас(о)ве, -Ммвас(О)МнАе, -Ммвас(О)Ове, -51Н2, -5(0)1-2Н2, -5(0)2М АР, 25: - М л а5(0)2Р2, С.і-згалогеналкілу, Сз-є циклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, де 3-6--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10- членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, де Сізалкільна група необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВ2, -М8еВе, СМ, -С(0)В8а, -С(0)0Н82, -С(О)Мвеве, -ОС(О)МВеНЕ, зо -мвас(со)Ве, -мвас(О)МАе, -мвас(Оюве, -ен82, -5(0)1-2 82, -5(0)2МВаре, -МНаБ(О)2ВУ,
Сі-згалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, де 3-6-членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки;
ВЗ вибраний з С. -валкілу, галогену, -ОНаг, -МАавРе, СМ, -С(0)8еа, -С(0)0 На, -С(О)Мваве, -ос(омване, -мнас(о)ве, -Ммвас(О)МнАе, -Ммвас(О)Ове, -51Н2, -5(0)1-2Н2, -5(0)2М АР, -МНа5(0)2Ре, Сі-вгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, 3-6-членного гетероциклілу, де 3-6б--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10- членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВа, -МАаве, СМ, -С(0)82, -С(0)0ОН82, -С(О)МАеве, -ос(Оо)Мваве, -МАас(О) Ве, -мвас(о)МмнАе, -МмвасС(О)Ове, -582, -50)1-2 Ва, -5(0)2МВеНе, -МАгБ(О)2НУ, Сі вгалогеналкілу,
Сзєциклоалкілу, 3-б--ленного гетероциклілу, де 3-6--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свелоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10- членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; кожен К29 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, СМ, -МА2РА2 та ОВ; та кожен Ра та ЕЕ? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С.-залкілу, де кожен
Сізалкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно та С.:-вгалогеналкілу. 01351 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполука, де:
В' вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАВ2В, -5(0)1-2 82 та ОВ, де С.і-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
В? вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАВ2В, -5(0)1-2 82 та Ока, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29;
ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ, -МАаНВе, -5(0)1-2 82 та Ока, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29;
А" вибраний з групи, яка складається з Сі.» алкілу, Сзєциклоалкілу та Сі-згалогеналкілу;
В" вибраний з С. -залкілу, галогену, -ОНаг, -МвавРе, СМ, -С(0)8еа, -С(0)0 На, -С(О)Мваве, во 0 -ос(оМмнАанве, -мвас(соуве, -мвас(омвАе, -Ммнас(О)онме, -51Н52, -5(0)1-2Н2а, -5(0)2М 82,
-МНа5(0)2Не, Сі-згалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, 3-6-членного гетероциклілу, де 3-6б--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свелоарилу та 5-10- членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, де Сізалкільна група необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВ2, -МВавРе, СМ, -С(0)82, -С(0)Ова, -С(О)МВеве, -ОС(О)МНВеРЕе, -мвас(о)ве, -мвас(о)МАе, -Ммвас(ФООве, -ен2, -5(0)1-2 82, -5(0)2МВеве, -МАНаБ(О)2ВУ,
Сі-згалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, де 3-6-членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки;
ВЗ вибраний з С. -валкілу, галогену, -ОНаг, -МАавРе, СМ, -С(0)8еа, -С(0)0 На, -С(О)Мваве, -ос(омване, -мнас(о)ве, -Ммвас(О)МнАе, -Ммвас(О)Ове, -51Н2, -5(0)1-2Н2, -5(0)2М АР, -МНа5(0)2Ре, Сі-вгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, 3-6-членного гетероциклілу, де 3-6б--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10- членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВа, -МАаве, СМ, -С(0)82, -С(0)0ОН82, -С(О)МАеве, -ос(Оо)Мваве, -МАас(О) Ве, -мвас(о)МмнАе, -МмвасС(О)Ове, -582, -50)1-2 Ва, -5(0)2МВеНе, -МАгБ(О)2НУ, Сі вгалогеналкілу,
Сзєциклоалкілу, 3-б--ленного гетероциклілу, де 3-6--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свелоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10- членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; кожен К29 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, СМ, -МА2РА: та ОВ; та кожен Ра та Ре незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С:-залкілу, де кожен
Сізалкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно та С.:-вгалогеналкілу.
ІО136)| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де:
В' вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ та ОР, де С: -валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
Ко) В? вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ та ОР, де С: -валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ та ОКа, де Сз-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
В" вибраний з групи, яка складається з водню, С:-галкілу, Сзєциклоалкілу та Сізгалогеналкілу;
В" вибраний з С. -залкілу, галогену, -ОНаг, -МвавРе, СМ, -С(0)8еа, -С(0)0 На, -С(О)Мваве, -ос(омване, -мнас(о)ве, -Ммвас(О)МнАе, -Ммвас(О)Ове, -51Н2, -5(0)1-2Н2, -5(0)2М АР, -МАа5(0)282, Сізгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, 3-6-членного гетероциклілу, де 3-6--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10- членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, де Сізалкільна група необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВ2, -М8еВе, СМ, -С(0)В8а, -С(0)0Н82, -С(О)Мвеве, -ОС(О)МВеНЕ, -мвас(суве, -мвас(оумве, -Ммнас(ФО ве, -5Н82, -5(0)1-28а, -5(0)2МНаве, -МНг(О)2е,
Сі-згалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, де 3-6-членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки;
ВЗ вибраний з С. -валкілу, галогену, -ОНаг, -МАавРе, СМ, -С(0)8еа, -С(0)0 На, -С(О)Мваве, -ОосС(ОоМмване, -Мвас(О)ве, -Ммвас(О)МНАе, -Мвас(О)юве, -582, -5(0)1-282, -5Х(0)2МВ2НЕ, -МАа5(0)2НЄ, Сі-вгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, 3-6-ч-ленного гетероциклілу, де 3-6б--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10- членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, де С:-валкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВа, -МАаве, СМ, -С(0)82, -С(0)0ОН82, -С(О)МАеве, -ос(Оо)Мваве, -МАас(О) Ве, 550 -мМвас(оМАЄ, -Мвас(ООве, -5Н2, -5(0)1-2На, -5(0)2МВаве, -МНа5(О)2Не, Сі-вгалогеналкілу,
Сзєциклоалкілу, 3-б--ленного гетероциклілу, де 3-6--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свелоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10- членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; кожен К29 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, СМ, -МА2РА: та ОВ; та
Зо кожен Ра та Ре незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С:-залкілу, де кожен
Сізалкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно та С.:-вгалогеналкілу.
ІО137| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ІМа) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де:
В' вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ та ОР, де С: -валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
В? вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ та ОР, де С: -валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ та ОКа, де Сз-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 20;
А" вибраний з групи, яка складається з Сі-галкілу, Сзєциклоалкілу та С.:-згалогеналкілу;
В" вибраний з С. -залкілу, галогену, -ОНаг, -МвавРе, СМ, -С(0)8еа, -С(0)0 На, -С(О)Мваве, -ос(омване, -мнас(о)ве, -Ммвас(О)МнАе, -Ммвас(О)Ове, -51Н2, -5(0)1-2Н2, -5(0)2М АР, -МА82а5(0)2НЄ, Сі-згалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, 3-б6-членного гетероциклілу, де 3-6б--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10- членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, де Сізалкільна група необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВ2, -М8еВе, СМ, -С(0)В8а, -С(0)0Н82, -С(О)Мвеве, -ОС(О)МВеНЕ, -мвас(со)Ве, -мвас(О)МАе, -мвас(ФОюве, -ен82, -5(0)1-2 82, -5(0)2МВаре, -МНаБ(О)2ВУ,
Сі-згалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 3-6--ленного гетероциклілу, де 3-6-членний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки;
ВЗ вибраний з С. -валкілу, галогену, -ОНаг, -МАавРе, СМ, -С(0)8еа, -С(0)0 На, -С(О)Мваве, -ОосС(ОоМмване, -Мвас(О)ве, -Ммвас(О)МНАе, -Мвас(О)юве, -582, -5(0)1-282, -5Х(0)2МВ2НЕ, -МАа5(0)282, Сі вгалогеналкілу, Сзєциклоалкілу, 3-6-членного гетероциклілу, де 3-6--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свлоарилу та 5-10- членного гетероарилу, де 5-10-членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню,
Зо азоту та сірки, де Сі-є алкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВа, -МАаве, СМ, -С(0)82, -С(0)0ОН82, -С(О)МАеве, -ос(Оо)Мваве, -МАас(О) Ве, -мвас(оМмАе, -Ммвас(О)ове, -5На, -50)1-2Н2а, -5Х0)2МВаНе, -МАНа(О)2Ре, Сі-вгалогеналкілу,
Сзєциклоалкілу, 3-б--ленного гетероциклілу, де 3-6--ленний гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, Свелоарилу та 5-10-членного гетероарилу, де 5-10- членний гетероарил містить 1-3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; кожен К29 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, СМ, -МА2РА2 та ОВ; та кожен Ка та КУ незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та Сі-з алкілу, де кожен Сі-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно та С:-вгалогеналкілу. 0138) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (І Ма) або (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою метил або СЕз, В"? являє собою -СНгОН, -СН(МеЕХООН або -СН2МНО(О)СнН», та КЗ вибраний з групи, яка складається з пропілу, бутилу та пентилу. 0139) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К"! являє собою метил або СЕз, В" являє собою -СН2ОН, -Сн(іме)нН, СНгМНОН(СНз)(СЕз) або -СНгМНО(О)СнН», та К"З вибраний з групи, яка складається з пропілу, бутилу та пентилу. 0140) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" являє собою метил, В'? являє собою -СН2ОН або 0 -СНМНО(О)СнНз та КЗ вибраний з групи, яка складається з пропілу та бутилу. 01411 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фрагмент ві: В
ХВляЄ о ії я -
В У ОК ех - х а «Кн м-н «Кон «Кв ' І х х і: Е У що зу ту ВИ о і а шк ам В І В ро май з ект чн Ії зай й шк
М г М " що й К ; яе о. 01421 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фрагмент ва «ня жнане собою ее о М їх х с пиши о чн чия
М он х ан Кв Кн ї- вк «АКоон кон
К и Ж оврактн К ек х и С т» зе ! Ж і х Ї ки ! 7 ро чн ре але ай ін В Ї є - Кк - В ї- перше чи ци я ДМ ек м сеон м со і ее ту Є і гай ще ре з : о 9 о зба о, 0143) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або (Ма) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фрагмент
Ви А" яняк сою ; т т Ї Г т и 7 г о и
КН М их ї ие «с х х -е | 5 Що й ке пк м х | ій ! щ ше в ве й ! ін М " В м з Дн ще ся Ки й ; н с чт тм Шо Х |! ! х Х . Е е С ако Об.
І0144| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або (Ма) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фрагмент ну Фа
ЗЕляЄ ооо
Й - є р ІЙ Ук і шо г в Ї ї- - одн Ку же х т У Х х х я х о г і: о х ї т ке й 2
М я М
КЖев «колон Леон а нн ан ваш и С ї 01451) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або (ІМа) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фрагмент «ки ВИ!
Я мав звляє собою СНУ зво ст (0146) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або (ІМа) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фрагмент яв оте ява: обо ; г г й я я е М
Ї Й но в: и: ШИ ї з й , КЗ « «бо у.
І0147| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або (Ма) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фрагмент пе и «я може йете какож зобриженнй як фра мент ла
Ко т "в 01481) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або (ІМБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фрагмент ва ОА" в являє сосна а й й дити кош Її син ве мон он У зн р уж
І0149| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де фрагмент «З Й ще може буки тних зепраженнй як фрагмент в о" «ве
ЇО150| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або (ІМа) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку формули (ІМс)
КБ й о шах прорнуа Усі. 0151) Групи К-, В"2 та КЗ формули (ІМс) є такими, як визначено вище для формули (7), (1), (ІМ) або (Іма), або будь-якої їх комбінації. Наприклад, Р? може бути вибраний з водню, галогену,
Сі-залкілу, СМ та ОК2, де Сізалкіл необов'язково заміщений 1-5 групами галогену, КК"? може бути вибраний з Сі-галкілу, -С(О)МА2РЕ, та 5-членного гетероарилу, який містить від 1 до З гетероатомів азоту, де С:ігалкіл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОН, -Мваве, -МАас(О)Ве, -МАг(О) 2, та С: .-згалогеналкілу, та КЗ може являти собою Сз-валкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з галогену та -ОН. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ІМа), або (ІмМс) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К2 може бути вибраний з водню, метилу, етилу, фтору, хлору, брому, СЕз, СМ, ОН, ОМе та ОБЕЇїЇ, та В"? може бути вибраний з
СН»ОнН, СНеСН».ОН, СН(МенН, СН(СН»Р)ОН, СН(СНЕ2ОН, СН(СЕзЗН, СЕ», СНеМН»,
СН.МНОТ()Ме, СН(ІСНгЕ)МНОС(О)Ме, СН2МНЗ(О)з»ЬМе, С(О)МН:, С(О)МНМе, С(О)МН-СНСНОН,
С(ФО)МН-СН.СНаМН», С(О)МН-(піридин-2-илметилі), імідазолілу та триазолілу, та КЗ може являти собою пропіл, бутил або пентил. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Іма) або (Імс) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К? може бути вибраний з водню, метилу, фтору та хлору, та К'?7 може бути вибраний з СН2ОН, СН(МЕ)ОН,
СН(СНгР)ОН та СНАМНСсО)Ме, та КЗ може являти собою пропіл, бутил або пентил. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма), або (ІМс) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К2 являє собою водень або фтор, К!? являє собою -
СНгОН або -СН»МНО(О)СН»з, та КЗ вибраний з пропілу та бутилу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ІМа) або (ІмМс) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де В? являє собою водень, хлор або фтор, В"? являє собою -СНгОН або -СНеМНОТ(О)СнН», та З вибраний з бутилу або пентилу.
ІО152| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ) або (Ма) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку формули (Ма)
з де «ої в. (ве -: ВИЩ: поря це да її - ще Мне що зрармина ГУ, 0153) Групи Е", В, ВЗ, В", В"З3, Ве та Е? формули (Ма) можуть бути такими, як визначено вище для формули (.)), (І), (ІМ), або (ІМа), або будь-якої їх комбінації. К'72 може являти собою будь-яку підходящу групу, вибрану з водню, С:ігалкілу та Сі-згалогеналкілу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІМа) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де Ка може бути вибраний з водню, С: -галкілу та
Сі-згалогеналкілу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (ІМа) або (ма) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де Ка може бути вибраний з водню, метилу, етилу та СЕз. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМ), (Ма) або (ІмМа) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К'72 може являти собою водень.
ІО154| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (Ма) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де В! вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-є алкілу, СМ та ОК, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами 29,
В? вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ та ОК, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами К29, ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-є алкілу, СМ та Ока, де С.і-6 алкіл необов'язково заміщений 1-5 групами К29, В" являє собою С: -галкіл або СЕз, Н"2а вибраний з групи, яка складається з водню, С:-галкілу та
Сі-згалогеналкілу, КЗ являє собою Сзвалкіл, необов'язково заміщений 1-2 галогеновими замісниками, кожен К2О незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену,
Сі-вгалогеналкілу, СМ, -МВ2В», 5(0):1-282 та ОКУ, та кожен Кг та К? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С:і-з алкілу, де кожен С:і-з алкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно та С:-вгалогеналкілу.
ІО155| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (Ма) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку, де К! вибраний з групи, яка складається з водню, галогену та Сз-з алкілу, К? вибраний з групи, яка складається з водню, галогену та
Сізалкілу, ЕЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену та Сізалкілу, В'Ї являє собою С: -галкіл або СЕз, В'га вибраний з групи, яка складається з водню, Сі-галкілу та
Сі-згалогеналкілу, КЗ являє собою Сзвалкіл, необов'язково заміщений 1-2 галогеновими замісниками, та кожен В2г та ЕЕ? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та
С:-залкілу, де кожен Сі-залкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно та С:-вєгалогеналкілу.
ІО156| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (Ма) або її фармацевтично прийнятна сіль, має структуру: ву Не вл ан ще о в як й но Мне що де В: вибраний з групи, яка складається з водню, метилу, фтору та хлору, ЕКЗ вибраний з групи, яка складається з водню та метилу, К 72 вибраний з групи, яка складається з водню,
Сі-галкілу та Сі-згалогеналкілу, КЗ являє собою Сзвалкіл, та ЕР? являє собою метил або етил, кожен з яких необов'язково заміщений гідроксилом або аміно.
ІО157| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМЯ) або її фармацевтично прийнятна сіль, має структуру: на М оду сою тв по я «Кв, ще вн де ЕВ? вибраний з групи, яка складається з водню, метилу, фтору та хлору, Ка вибраний з групи, яка складається з водню, С.-галкілу та С.:-згалогеналкілу, КЗ являє собою Сз-валкіл, та В?
являє собою метил або етил, кожен з яких необов'язково заміщений гідроксилом або аміно.
Відповідно до деяких варіантів реалізації К2 та КЗ можуть бути такими, як визначено вище для формули (У), (І), «ІМ) або (Іма), або будь-якої їх комбінації.
ІО158| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (Ма) або її фармацевтично прийнятна сіль, має структуру:
ЕН не м
Ві ВО розв цщк чер в: де КЗ вибраний з групи, яка складається з водню та метилу, Ка вибраний з групи, яка складається з водню, С:-галкілу та Сізгалогеналкілу, КЗ являє собою Сзвалкіл, та К? являє собою метил або етил, кожен з яких необов'язково заміщений гідроксилом або аміно.
ЇО159| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМЯ) або її фармацевтично прийнятна сіль, має структуру: ку п ней и ме що Мов з щи ме ве ши де КЗ являє собою Сзвє алкіл. Б", В? та ЕЗ можуть бути такими, як визначено вище для формули (У), (І), (ІМ), (Ма) або (ІМа).
ЇО160О| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМЯ) або її фармацевтично прийнятна сіль, має структуру: в/н ну" й М. й р Те г. дея цем, де КВК? вибраний з групи, яка складається з водню та Е, та Б'З являє собою Сз«валкіл.
Відповідно до деяких варіантів реалізації 2 та КЗ можуть бути такими, як визначено вище для формули (У), (І), (ІМ) або (ІмМа), або будь-якої їх комбінації.
ІО161| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (Ма) або її фармацевтично прийнятна сіль, має структуру: ве а й Ко зи В ЕЗЄ. щ ябяд я М. МН де К- вибраний з групи, яка складається з водню, Сі, та Е, та КЗ являє собою Сз-валкіл.
Відповідно до деяких варіантів реалізації К2 та КЗ можуть бути такими, як визначено вище для формули (У), (І), «ІМ) або (Іма), або будь-якої їх комбінації.
ІО162| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (ІМЯ) або її фармацевтично прийнятна сіль, має структуру: "у й же
НМ т
Кв їз х с ши
Гей
Ко) де ЕЗ вибраний з групи, яка складається з водню та метилу, та К"З являє собою Сз-валкіл. 0163) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (.)), (І), або (ІМ), вибрана з:
Зб ох щ- | т
Ї | т й я в ї жк В ї : Хе й Де «Мане . ч і 5 жо се Же (З в
М же Ж «шт де ще т Ме їй ІЗ шо: ра І щИ Ї і це щ : А
З ї В як Е В г їх Я вия ще пд ши й шт Бони нн и с Ел . Щі. м . сл по дн (Я Щі і е ві ГК я сьо, яйо їх формацевтнчно прийнятна сі.
І0164| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (У), (І), або (ІМ), вибраний 3: я и і - й - - що їн їж ви їж М мов ву сив ; чу та ни
ДН Рой ану ШЕ й ве не й вт шия , Я ер Не , ет о. ви ,
А й І й і
Н го шт Ек де Я. - іс - і ж МН Й,
Її ше о р о я ге 8 5 І В З
М тет дн, дя ши ри тв за в ін :
ВО й фирмацентичне рен таа гене 0165) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (7), (І), або (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку наступної формули: «НОВ до ІЗ Й н па "ве
З Е ва:
Щі Мов в'яз « си -й я вен ен, що де К! вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, С:-валкілу, СМ та ОКА, де
Сівалкіл необов'язково заміщений 1-5 групами КО, В? вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ та ОКУ, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами К20,
ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-валкілу, СМ та ОК, де Сі-валкіл необов'язково заміщений 1-5 групами Б2с, Д'га вибраний з групи, яка складається з водню, Сігалкілу та С.ізгалогеналкілу, БВ'З являє собою Сзвалкіл, необов'язково заміщений 1-2 галогеновими замісниками, кожен К2? незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену,
Сі -вгалогеналкілу, СМ, -МВ2ВАЄ, 5(0): 282 та ОК, та кожен Рг та РЕ? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та С:і-залкілу, де кожен Сі-залкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно та С:-вєгалогеналкілу. 0166) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (7), (І), або (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку наступної формули: з ви Ї : п ж В не що тр
ЩІ боузв вне г
Ж АК. -й й
Гута ЕЕ в ая
В де К' вибраний з групи, яка складається з водню, галогену та С:-залкілу, К2 вибраний з групи, яка складається з водню, галогену та С.і-залкілу, КЗ вибраний з групи, яка складається з водню, галогену та С:-залкілу, В/'72 вибраний з групи, яка складається з водню, Сі-галкілу та
Сізгалогеналкілу, В'З являє собою Сзвалкіл, необов'язково заміщений 1-2 галогеновими замісниками, та кожен Рг та РЕ? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню та
С:-залкілу, де кожен Сі-залкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, аміно та С:-вєгалогеналкілу.
І0167| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (7), (І), або (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку наступної формули: ве
Ж щи, м
Води ц в)
Ше м шив
Є де КЗ являє собою Сзвє алкіл. Б", В? та ЕЗ можуть бути такими, як визначено вище для формули (У), (І), (ІМ), (Ма) або (ІМа). 0168) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (1), (Па), (ПІБ), (ПВ), (Ша) або (ІБ) К' являє собою водень, галоген або С|і-валкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами К29. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (І), (Па), (ПІБ), (ПО), (Ша), (ІБ), (ІМ), (Ма), (МБ), або (ІМЯ), КЕ" являє собою водень, галоген або С-валкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами К2О, 0169) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (І), «Па), (ПІБ), (ПІ), (Ша) або (ПВ) К' являє собою водень, галоген або Сі-залкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (9), (І), (1), (Па), (ПБ), (ПО, (Ша), (ПІБ), (ІМ), (Ма), (МБ) або (Ма), В' являє собою водень, галоген або Сз-залкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами.
І0170) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (І), «Па), (ПІБ), (ПІ), (Ша) або (ПІБ) ЕЕ! являє собою водень, СІ, СНз або СЕз. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)), (І), (1), (Па), (ПІБ), (1), (Ша), «ШЬ), (ІМ), (Ма), (МБ) або (Ма) КЕ! являє собою водень, СІ, СНзабо СЕз. 0171) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (І), «Па), (ПІБ), (ПІ), (Ша) або (ПІБ) Кг являє собою водень, галоген, СМ, або С.-валкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами К20. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (І), (Па), (ПІБ), (1), «Ша), «ПШБ), (ІМ), (Ма), (ІМ), (ІМс) або (ІмМа) КК? являє собою водень, галоген, СМ або Сз-валкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами РБ29. 01721) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (І), «Па), (ПІБ), (ПІ), (Ша) або (ПІБ) К2 являє собою водень, галоген, СМ або Сі-залкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (), (І), (1), (Па), (ПІБ), (ПТ), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (ма), (МБ), (ІМс) або (ІМа) 22 являє собою водень, галоген, СМ або С.-залкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами. 0173) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (І), (Па), (Б), (ПИ), (Ша) або (ШБ) Кг являє собою водень, СНз, -СНеСН»в, Е, Вг, СІ або СМ. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)), (І), (1), (Па), (16), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (ІМа), (МБ), (ІМс) або (Іма) К? являє собою водень, СНз, -СНеСН», Е, Вг, СІ або СМ. (0174) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (І), «Па), (ПІБ), (ПІ), (Ша) або (ШБ) КЗ являє собою водень, галоген або Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами К29. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (І), (Па), (ПБ), (ПО, (Ша), (ШІ), (ІМ), (Ма), (МБ) або (Ма) КЗ являє собою водень, галоген або С:-валкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами К2о, 0175) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (І), «Па), (ПІБ), (ПІ), (Ша) або (ШБ) КЗ являє собою водень, галоген або Сі-залкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами К20. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (1), (Па), (ПІБ), (ПІ), (Ша), «ШБ), (ІМ), (Ма), (МБ) або (ІМа) КЗ являє собою водень, галоген або С(-залкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами 29. (0176) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (1), (Па), (ПБ), (І), (Ша) або (ПБ) КЗ являє собою водень, СІ або СНз. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)), (І), (1), (Па), (ПІБ), (1, (Ша), «(ПБ), (ІМ), (Ма), (ІМЬ) або (Ма) ВЗ являє собою водень, СІ або СН».
І0177| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (7), К'? являє собою водень, Е, СІ або СНз. 0178) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули ()), БК"? являє собою водень.
І0179| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (1), (Па), (ПІБ), (ПВ, (Ша) або (ШБ) КЕ", В? та БЕЗ являють собою водень. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)), (І), (1), (Па), (ПБ), (1, (Ша), (ПІБ), (ІМ), (Ма), (МБ), (ІМс) або (ІМа) 2", В, та
ВЗ являють собою водень.
І0180) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (У), (І), (І), «Па), (ПІБ), (ПІ), (Ша) або (ШБ) К' та КЗ являють собою водень та К? являє собою Б. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки формули (.)), (І), (1), (Па), (ПІБ), (11), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (Ма), (ІМ), (ІМс) або (ІМЯ), ЕК! та З являють собою водень та К:2 являє собою Р.
ІО181| Слід розуміти, що кожна з перемінних (наприклад, К'", В, ВЗ, ВУ) може бути скомбінована з будь-якими іншими перемінними для формули (), (І), (І), (Па) або (ПІБ) (наприклад, КЕ", В, ВЗ, ВУ). Крім того, у випадках опису сполуки формули (У) або (І), слід розуміти, що перемінні також описують сполуки інших формул (наприклад, формули (ІІ), (Па), (ПБ), (ПУ), (Ша) та (ПІБ)), які попадають у обсяг формули (У) або (1). 01821 Слід розуміти, що будь-яка перемінна для КЕ! формули (У), (І), (І), (Па), (Пр), (ПІ), (Ша) або (ШБ) може бути скомбінована з будь-якою перемінною Б" у формулі (7), (І), (1), (Па), (ПІБ), (І), (Ша), або (ПІБ) так, як якби кожна комбінація була спеціально та окремо перерахована.
Наприклад, у одному варіанті формули (у) або (І) К' являє собою водень, СІ, СНз або СЕз, та КК: являє собою С:і-валкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СЕз, -С(О0)ОН, -С(0)ОСНз, -С(О)МН», 5СНзАС(ОМНОН 5», -6(О0)МНенНгНаМН», -С(О)МНОСНгСНгОН, -С(О)МНеОНе-піридилу, фенілу, тетрагідрофуранілу та циклопропілу. 01831 Слід розуміти, що будь-яка перемінна для КЕ? формули (У), (І), (І), (Па), (Пр), (ПІ), (Ша) або (ШБ) може бути скомбінована з будь-якою перемінною К" у формулі (7), (І), (1), (Па), (ПІБ), (ПІ), (Ша), або (ПІБ) так, як якби кожна комбінація була спеціально та окремо перерахована.
Наприклад, у одному варіанті формули (У) або (І) 2? являє собою водень, СНз, -СНеСнНав, Е, Вг, Сі
Ко) або СМ, та БК" являє собою Сі-валкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СЕз, -С(О0)ОН, -С(0)ОСНз, -С(О)МН»г, 5СНзАС(ОМНОН 5, -6(О0)МНенНгНаМН», -С(О)МНОСНгСНгОН, -С(О)МНеОНе-піридилу, фенілу, тетрагідрофуранілу та циклопропілу.
ІО184| Слід розуміти, що будь-яка перемінна для КЗ формули (У), (І), (1), (Па), (ПІБ), (1), (Ша) або (ПШЬ) може бути скомбінована з будь-якою перемінною К" у формулі (У), (І), (І), (Па), (ПІБ), (ПІ), (Ша) або (ПІБ) так, як якби кожна комбінація була спеціально та окремо перерахована.
Наприклад, у одному варіанті формули ()) або (І) З являє собою водень, СІ, або СНз, та В" являє собою С:і-валкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СЕз,-С(О)ОН, -С(0)ОСН»з, -С(О)МН», ЗСНз, -С(О)МНеОН»з, -С(О)МНеНаСНаМН», -С(О)МНОНаСНгОН, -С(О)МНеОНег-піридилу, фенілу, тетрагідрофуранілу та циклопропілу.
ІО185| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (7) або (І) або її фармацевтично прийнятна сіль має одну або більше ознак, вибраних з: (а) В" являє собою Сі-валкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОНВа, -С(0)0ОНа, -С(О)МАВаВе, -51Н852, С.і-згалогеналкілу, Сз-циклоалкілу, 3- б-членного гетероциклілу та Свлоарилу; де кожен Сзєциклоалкіл та Св-оарил необов'язково заміщений 1-3 групами К-' та де кожен Кг та Ре незалежно являє собою водень або Сі.-алкіл, де кожен С:-залкіл необов'язково заміщений -МН», ОН або піридилом; (р) В' являє собою водень, галоген або С--валкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами Ко;
БО (с) В? являє собою водень, галоген, СМ, або Сз-валкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами
В2о: та (а) ВЗ являє собою водень, галоген або Сз-залкіл, необов'язково заміщений 1-5 групами КО,
Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()) або (І) або її фармацевтично прийнятна сіль має дві або більше ознак, вибраних з (а)-(4), як перераховано вище. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (.)) або (І) або її фармацевтично прийнятна сіль має три або більше ознак, вибраних з (а)-(4), як перераховано вище. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()) або (І) або її фармацевтично прийнятна сіль має чотири ознаки, вибрані з (а)-(а), як перераховано вище.
ІО186| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (7) або (І) або її 60 фармацевтично прийнятна сіль має одну або більше ознак, вибраних з:
(є) В" являє собою Сі-валкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СЕз, -С(О0)ОН, -С(0)ОСНз, -С(О)МН», 5СНзАС(ОМНОН 5», -6(0)МНенНгНаМН», -С(О)МНОСНСНгОН, -С(О)МНеОНе-піридилу, фенілу, тетрагідрофуранілу та циклопропілу. (І) Е' являє собою водень, галоген або С.-залкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами; (4) В? являє собою водень, галоген, СМ або Сі-залкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами; та (п) ВЗ являє собою водень, галоген або С -залкіл.
Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()) або (І) або її фармацевтично прийнятна сіль має дві або більше ознак, вибраних з (е)-(п), як перераховано вище. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()) або (І) або її фармацевтично прийнятна сіль має три або більше ознак, вибраних з (е)-(п), як перераховано вище. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули /)) або (І) або її фармацевтично прийнятна сіль має дві або більше ознак, вибраних з (е)-(й), як перераховано вище.
ІО187| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()) або (І) вибрана з: ке й о сан ; ле АВМ с Ще | М ; ! ч ну | ну хи нак: чи М рр є вед рр» кози дя сін
Кто М яв ШІ їй їх М ти же я КяРЬ рт ме, М ще й
У нь я ден нен, щи ке з. А Нову нт о Я т зе м Й Ку ; їх ї І й КЕ І 3 й у н ї пр щ од ве . ж дм лю : ГУ дк й Н Я
Н щі МК; і М МК. оди» І-й "Не М» зно м се дя ї се оч кран З сих НВ і ц ши щі ее ч НЕ неон
З зу т. шику г МК с ее зд БИЙ Х. ше ек. й Код рий ї КІ Й вою Кк вв, "оче а еді "мне ше т найтенйн не ви тюено 0 т я Ло ее ку я а шк горя Ля ом ве а ж ИН отв МИ Я м я ет я я те маля нано дю ЯН уреноН до Я й Й ще і су /ї м. «М г Ме ів я в че 5 ек А М й т ке Ух Божи я а «й - Бен секр» мн меле «нень пдв змо оці "На; т», як їх щ не а м ем ОН вищ чк бу КН
Й Ме У Кщ в ке «М. АХ а я мі ще в: нн; А сю и ша -
Ж й щК й чу че й не ВН нив, - май
Її щі і; Її КИ; Е ста о сит ас а КО Ще - І КЕ -і -ї ж нив м в тат Кв вн,
ит ее -- є дич р-он н «ол нич»
І й В З З Ії в
Е Я. й Бо т К ви зв ер т М 7 о яв ден не аз вання вч вх зв
ГЕ. Її ж хи г ше ше но а же ере ву шк чия ще мн Зі ме Бум Ме ще; ее мае ще
Й В вт Її Ї т вину сив де» Ши ; щи Хо як зни
ЕЕ НЯ й 4 . ИН КБ вся тя пк "М У МН ета синя ле есе ки ще АХ ще не ни ; не по Я ще ша ри пе ен ре р її, М я М дію, й Ж ще ой я сю м: шк я сиве ати вк шк: ШК шен мебхивв сб чи ак Н
Зло В фармацевтична прийнитва сіль,
ІО188) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()) або (І) вибрана з:
нн неон м-н мен гра рр» Е яд рев
Кен "нн, Кат ів чь тесть, Ме а що є та я В!
НК пан си УК У нічию! ще не не іа рога ря рик ван Де Кк 4 й НУ Н Н с сн зе ЖИМ я ва др ке нн протя цех ме м я ме У нету цю виб он нюинон
СИ Мав ГУ о Її Ме ге Ї Мотя р я ся цех що 7 х кт вв й сербів ян Мои й нн й : - ях ! й ще 4. , і м о вт вин набу аа мА з ВА в А в
Її М а ча бен ем пед ад
Ї ек жк Ї ІД ї КО ЕТ ї з т ай у ай Її А
М Мн. ос ще "вче с ЧЕ "Мне в: зе Ян
ГКІ і йти шт, В де и ДН А ; НО Ї вия ня по ния ще тб, У яю : і т Я х
Ї МИ о. ще. ш зрорн се обу а А, - -і і. З м: на в в ве ти кв,
Та : й 4 ї яд щи Її Кк г и нут ян види що ме сою В «ооо 1 ох і її ву вот пк Й мон ета тьн, Мо ще ща ка ЩЕ у и і і
МК Е Вр 5 нь дру яви В С Я КІ мо й т в, ная ря Ж м
Мнх тв Зал а "м де» нео у дитя их яоолих пеню :
Є Мои
А ві. за Ек" Ше з МЕ ; вОо фармацевтичне трийнятнХ сіль. 01891 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()) або (І) вибрана з:
ак пн ще З 7 як Кк не ще: нм чи на чо є ще н г Не и обо ем койне и Н ЦКУ І Око; і и сах - сих пе нні рим тя и: й я
КЕ й сон нюх си шк в є Мосзн
Кука в ще Щи Кк ух з МН, тв Е Х ять ЕТ м : аби М вврмацевувчно прийннума сід. 01901 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()) вибрана з: ав май кол і г г щ й хі ди нки сни дуб он ру зу а М ри І2У ї Е : Е і і реа с ЧИНИ ее од а о ДИ с ше нн т а ВЕ нім Ії фарацевтння пря уня сі» 01911 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()) або (І) вибрана з:
ка
Ко ще 7 т. ек првн нин ню коюн яю ї й ти р рив сбоиен ше ша вся нн ана ї о ейчнв, 73 мюбитв с вне нор, пед «Ми м А пк х Нття гм св ще м
Її якуек Я роя рег» з : шо ссни сере М жк я ж З і Мне Ї І2З ММ. й М ще Хо а -т сао :чщкя
Я т я сей їх ср и Н нки чок неба. ж й неон «М о М і е х В. реч : ї Кі Б с. с д ї Ї йо ру д
Хв и й Ме Я М ню 17 нов, вила пов М вух ще ну ов ватеєтом Мати ; СА «Мила о в рев КО» Шк;
Е ; кмин М вв М аю вч ще вв тя дв ня т т в та й нан ан вд он
А. ва Н Во во АК ї Ме щи урн я Мо КЕ; в за всьо яке ради у ще ож ти мн; Ме Мов ач ра « кн ве ям : ш о ! у сю ВХ ; Х К н не Ме нюб-юн пани нм, во; ща | К Н м : "
Ї у В рив р ск змо сова Й емяй і ; ДИ ЩО стю, оті нен Є ех кін рву с ма п ее несе не" еде БИ НВ яки нано гр рун Гр» ши
Ме З як «К за "нн Є тя вся ме ак ра Е. й Р вк ; птожтх мб А ; дн кв ню : мон: мк не
КУ ви БІ Гера ре в щи Тай се о
Бе б Кк "вн; дих нн нн БУ а і 4 | ;
А м ОМ у м ги ну М щи Ей - В ми ная ге вав» песо ржі - В. А іні В ДУ і ще ер зн : шк зно й сно совно
У ще УАД НК ЩІ НИ ри ще "Мн Ху в, кон дер 3» ; і т Щк і й І 4 ІЙ т я Кк НИЙ я - ше ву на" и дру оМ вв о зер зе» зер б вв, й Бе я тн, и ще г я й» ях ши . яке ню ме вико нов ня Ук Х. і Й
ДОтя ря рин як пс сь «ко Ко ой ВА, с «ий Й я шу, вм ти саеся «нев Ер - о й г : ра чя І і. ї тя нки ноя НН, ще ве щи нин м А мо ій т зони рф вжи а ше
БО | В ; ГУ її й дм рія сов зник ре й яд а В а вит трон, Зк ев, г й ши й в Й р
УК я Ки Щи: я дих Ж не" - "ко не у ані
Дей ех і Ше ;
Со Зк ее Кк щі ле ем є ї й, пед Мн си ене вн, що З нв, -к 7 р ! з : Шк Ї і 1 Ї т ІК! й ча ї ка ОН «М К "я : й не вм ке їх М но ває но А ній Ї ний о сей си се -й в ке бу МнЯ і ї к В м С АКА
Би ат а ї мн мн,
т ре - ї Я ща й І - й й ц ме Ка й дк Мих й Ко ш і ж НЕ ща Гай и ни н у 7 : Мк р ять
ЩІ є тк ї ем «й т зем й ФІ Кі ди "нен, -е нен інн ев | У снв, я пт мав с грі ї З о З ка м . М и о Коюв ню ма «с, Й її ке м й Ї о С бі я І І І І - Й В Мк
Е7 о нн; Ел нм "нн, се хи Я я «м, ча ве ит ь - , КІ її на и не с! нм" Б ГЯЯ
І еВ а щі р З пу в | ше че птн с отой в, нон янв, ям, неон ту ше вит «М. А. ЕЕ Й сон Я дме он КН дао к Зж Зк | І ї ї, рі | г с не щі «сх я с я со сс со
Й Т З ве а ма ей я че : КЕ кт Ма в-х нене г м пр ню зи тр еион дик окон шк
Ср р бе ве че ша пев, ши сне онв, зи не, у ща бек | и п- сяк Ж в : є Її, ну и не плн динлон ниє тр он
Фе гр р; ее я й зе Й ре в ІІ у Мем виб в вч «кн, й нн,
Межі ща С Шк г тки Ї вен ще Е ! ( рн єї ш ви вч ве й
С т й г ЗЕ г г вх щ-ї Фі уд мо ми нн в о тя нен щ тн, пет х КЕ й пре чи Гай и з ай й пеки
Св Ж т на се М щі ІЙ й нти не чи с: 1 1 Кк М. я с й я що р г І зи о. . во Кв а: Ь ящ Її - ! тн твн, й зеовв, и зів вище й о : і г м речі ай ї- Ї р й п- нин й щи дей нки
Її ря ! ФІ рі Й Мор Шо пк А м яке и й Кот В і ей "зн Е ди М "Мн. Ша вщ кое ни 4 -Д г шк
Ви ни вчи Ж я
В себя
Ї ! й й ки и Е Мо б» -к ру й Н т . Й т
Е ее й М я ве нн, Ї ща жк ит ша х ща КН. н и т щи
М че і г я пев як ер в шая "Мн; ва рова ри Я ; г М ща мит ! зве о ее ї чу се М сем дю он
ФІ с це А, ке Я М
СИ тк й ці ек й Я (Ф й ! мн, От, вч з "в пе , тя р щ ша о Мен І або її фармацевтично прийнятна сіль.
І0192| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()), (І), (М) або (ІМа) вибрана з: - з в Й ї й й ма а: . чер
Зх ШК Ще Кк и М й «Мом ре ча ее и й
І що о ШИ ше бук ці зно За ша в на | Й я в гай 7 й я ; є й - с. с, І ЩА В. ще с по «б вх ЯК у вх «М се й се ! ши чи ше: В ювх 5 уза с І зн ве в сон нен, І яр че чян; І во чен зе АЖ : або її фармацевтично прийнятна сіль. 0193) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()), (І), (М) або (ІМа) вибрана з:
м - о. (2 ох др неон
Кк М. и
Й зх | й. Ме щи ей й
МИ ЕК МОН; або й фармаевснчно понінятєвя сі. 01941 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()), (І), (М) або (Ма) вибрана з: а ще І. г най щ о й но го) ї і у Ен. реа ЧИ ци за . Щ ни ши: нн В В : йо й фарманевивно пунбнятма сія. 0195) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули ()), (І), (М) або (ІМа) вибрана з:
Сун ї мок як М р ще чем !
Зврию я с се з . Й
МОН» або 'ї фармацевтичне прийняти сіль. 0196) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука формули (У), (І), (ІМ) або (Ма) вибрана з: 7 7 її є й св
ІЙ Її НО ЩА я за СЕ щи шк ку
Ву ї ї Мних їх;
Га а У БО що Бон ее ЦІЙ В ч х ні. Б. Її к А А як А м ви а З НИ зва С , ак не дк й
Ї і й
Га н Ка ч т Й З нюх м й во бр що я нити
І в. й «ох ер : і и Б 5 ер ще ще ще Ї жі « ся м , піду зону й іди М чне , ши зн нн, І
ВІ . їй й р я. Кей , іш М ни я нм" зи ще я ї й і ак: ШИ р Ш ер й я | і і
Кк, пен, ЕК - отця дв, та ке нн, . а М ферма вевтнчно гена ві
І0О197| У даному документі "сполука формули (І)» включає сполуки формули (ІІ), (Па), (ППБ), (1), «Ша), «ШБ), (ІМ), (Ма), (ІМ), (ІМс) або (Ма).
І. КОМПОЗИЦІЇ
ЇО198| Відповідно до деяких варіантів реалізації у даному описі запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (7), (І), (І), (Па), (ПІБ), (1, (Ша), (ПІБ), (ІМ), (Ма), (МБ), (ІМс) або (ІМа)) або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. 0199) Відповідно до деяких варіантів реалізації фармацевтична композиція містить один або більше додаткових терапевтичних агентів, як більш докладно викладено нижче.
(0200 Фармацевтичні композиції, що містять розкриті у даному документі сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, можуть бути отримані з однією або більше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, які можуть бути вибрані відповідно до звичайної практики. Таблетки можуть містити допоміжні речовини, включаючи ковзні речовини, наповнювачі, зв'язувальні речовини і таке інше. Водні композиції можуть бути отримані у стерильній формі, та коли вони призначені для доставки за способом, відмінним від перорального, у цілому можуть бути ізотонічними. Усі композиції можуть необов'язково містити допоміжні речовини, такі як описані у Коме єї аї, Напароок ої Рпагтасешііса! Ехсіріепів, б" еаййп, Атегісап РВагтасівбі5 Авзосіайоп, 2009. Допоміжні речовини можуть включати аскорбінову кислоту та інші антиоксиданти, хелатуючі агенти, такі як ЕДТА, вуглеводи, такі як декстрин, гідроксиалкілцелюлоза, гідроксиалкілметилцелюлоза, стеаринова кислота і таке інше.
Згідно з деякими варіантами реалізації запропонована композиція у вигляді твердої лікарської форми, включаючи тверду пероральну лікарську форму. (0201| Композиції включають композиції, що підходять для різних способів введення, включаючи пероральне введення. Композиції можуть бути представлені у одиничній дозованій формі та можуть бути отримані за будь-яким зі способів, добре відомих у галузі фармацевтики.
Такі способи включають стадію об'єднання активного інгредієнта (наприклад, сполуки згідно із даним описом або її фармацевтичної солі) з однією або більше фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. Композиції можуть бути отримані шляхом рівномірного та ретельного об'єднання активного інгредієнту з рідкими допоміжними речовинами або тонкоподрібненими твердими допоміжними речовинами або обома, а потім, за необхідності, формуванням продукту. Методи та сполуки, у цілому, описані у Те Зсіеєпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2151
Еапйіоп, І іІрріпсоїї УМійатв5 апа М/їКіп5, РпйПадеї!рніа, Ра., 2006. (0202) Композиції, описані у даному документі, які підходять для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць (одиничної дозованої форми), включаючи, але не обмежуючись ними, капсули, крохмальні капсули або таблетки, кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта. Відповідно до одного з варіантів реалізації фармацевтична композиція являє собою таблетку.
ІО2ОЗ| Представлені у даному документі фармацевтичні композиції включають одну або
Зо більше сполук, описаних у даному документі, або їх фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною та необов'язково іншими терапевтичними агентами. Фармацевтичні композиції, що містять активний інгредієнт, можуть бути у будь-якій формі, що підходить для передбачуваного способу введення. При використанні для перорального застосування, наприклад, можуть бути приготовлені таблетки, пастилки, таблетки для розсмоктування, водні або масляні суспензії, диспергуємі порошки або гранули, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири. Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути отримані відповідно до будь-якого способу, відомого у даній галузі для виготовлення фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити одну або більше допоміжних речовин, включаючи підсолоджуючі агенти, ароматизатори, барвники та консерванти, щоб забезпечити приємний препарат. Прийнятними є таблетки, що містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, які підходять для виготовлення таблеток. Зазначеними допоміжними речовинами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію або натрію, лактоза, моногідрат лактози, кроскармелоза натрію, повідон, фосфат кальцію або натрію; гранулюючі та дезінтегруючі агенти, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючі агенти, такі як целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, желатин або аравійська камедь; та змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути о непокритими або можуть бути покриті за відомими способами, включаючи мікрокапсулювання, щоб уповільнити розкладання та адсорбцію у шлунково-кишковому тракті та тим самим забезпечити тривалу дію протягом більш тривалого періоду. Наприклад, може бути використаний матеріал із затримкою у часі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат окремо або з воском. (02041 Кількість активного інгредієнта, яка може бути об'єднана з неактивними інгредієнтами для одержання лікарської форми, може варіюватися залежно від суб'єкта, якому призначене лікування, та конкретного способу введення. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації лікарська форма для перорального введення людям може містити приблизно від 1 до 1000 мг активної речовини, приготовленої з підходящою та зручною кількістю фармацевтично прийнятної допоміжної речовини. Згідно з деякими варіантами реалізації фармацевтично прийнятна допоміжна речовина варіюється від приблизно 5 до приблизно 95 95 від загальної бо кількості композицій (мас:мас).
(0205) Згідно з деякими варіантами реалізації композиція, що містить сполуку згідно із даним описом (наприклад, сполука формули (У), (І), (1), (Па), (ПБ), (11), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (ІМа), (МБ), (ІМс) або (ІмМа)) або її фармацевтично прийнятну сіль у одному варіанті не містить агенту, що негативно впливає на швидкість метаболізму активного інгредієнту. Таким чином, слід розуміти, що композиції, що містять сполуку згідно із даним описом у одному аспекті не містять агенту, який буде впливати (наприклад, уповільнювати, перешкоджати або зупиняти) на метаболізм сполуки згідно із даним описом або будь-якого іншого активного інгредієнта, що вводиться окремо, послідовно або одночасно зі сполукою даного опису. Також слід розуміти, що будь-який зі способів, наборів, виробів і т.п., докладно описаних у даному документі, у одному аспекті, не містить агента, який буде впливати (наприклад, уповільнювати, перешкоджати або зупиняти) на метаболізм сполуки згідно із даним описом або будь-якого іншого активного інгредієнта, що вводиться окремо, послідовно або одночасно зі сполукою даного опису.
ЇМ. СПОСОБИ
І02Об6| Даний винахід відноситься до способів лікування захворювань або станів, що реагують на модуляцію (0ЇІ-подібних рецепторів (наприклад, рецепторів ТІ К-8). Хоча не обмежуючись якою-небудь однієї теорією, вважають, що сполуки, розкриті у даному описі, модулюють рецептори ТІ К-8 як агоністи. Як буде зрозуміло фахівцям у даній галузі техніки модулятори ТІ К-8 можуть до деякої міри модулювати інші (ю1їІ-подібні рецептори (наприклад,
ТГВ8-7). Як такі, згідно з деякими варіантами реалізації розкриті у даному документі сполуки можуть також модулювати ТІК-7 у вимірюваному ступені. Згідно з деякими варіантами реалізації ті сполуки, які модулюють ТІ К-8 з більш високим ступенем, ніж ТІ К-7, вважаються селективними модуляторами ТІ К-8. Типові способи вимірювання кожної сполуки відносно модуляції ТІ К-7 та ТІ К-8 описані у прикладах, представлених у даному документі. Згідно з деякими варіантами реалізації розкриті у даному документі сполуки є селективними модуляторами ТІ К-8.
ІО2О71| Згідно з деякими варіантами реалізації запропонований спосіб модулювання ТІ К-8, що включає введення сполуки згідно із даним описом або її фармацевтично прийнятної солі індивідуумові (наприклад, людині). 02081 Згідно з деякими варіантами реалізації запропонований спосіб модулювання ТІ К-8 іп
Зо міїго. 0209) Згідно з деякими варіантами реалізації у даному описі запропонована сполука згідно із даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як інструмент дослідження, наприклад, для застосування для ідентифікації модуляторів ТІ К-8.
І0210| Згідно з деякими варіантами реалізації даний винахід відноситься до способів лікування або запобігання захворювань або станів у індивідуума (наприклад, людини), який цього потребує, що включають введення сполуки згідно із даним описом або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з деякими варіантами реалізації способи включають введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Лікування сполукою згідно із даним описом звичайно приводить до стимуляції імунної відповіді на конкретне захворювання або стан, що піддається лікуванню. Захворювання або стани, передбачені даним описом, включають ті, які піддані впливу модуляції (0ЇІ-подібних рецепторів (наприклад, ТІ К-8). Згідно з деякими варіантами реалізації запропонований спосіб лікування або запобігання захворювання або стану, що реагує на модуляцію ТІ К-8, що включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки згідно із даним описом або його фармацевтично прийнятної солі. Типові захворювання, розлади та стани включають, але не обмежуються ними, стани, пов'язані з аутоїмунністю, запаленням, алергією, астмою, відторгненням трансплантата, хворобою трансплантат проти хазяїна (СсУНОБ), інфекційними захворюваннями, раком та імунодефіцитом.
ІО211| Згідно з деякими варіантами реалізації інфекційні захворювання включають такі захворювання, як гепатит А, гепатит В (НВМ), гепатит С (НСМ), гепатит 0 (НОМ), ВІЛ, папіломавірус людини (НРУ), респіраторно-синцитіальний вірус (К5М), важкий гострий респіраторний синдром (5АК5), грип, парагрип, цитомегаловірус, лихоманку денге, вірус простого герпесу-1, вірус простого герпесу-2, інфекцію лейшманії та респіраторно- синцитіальний вірус. Згідно з деякими варіантами реалізації інфекційні захворювання включають такі захворювання, як гепатит А, гепатит В (НВМ), гепатит 0 (НОМ), ВІЛ, папіломавірус людини (НРУ), респіраторно-синцитіальний вірус (К5М), важкий гострий респіраторний синдром (5АК5), грип, парагрип, цитомегаловірус, лихоманку денге, вірус простого герпесу-1, вірус простого герпесу-2, інфекцію лейшманії та респіраторно- синцитіальний вірус.
І0212| Згідно з деякими варіантами реалізації запропонований спосіб лікування або бо запобігання вірусної інфекції що включає введення індивідуумові (наприклад, людині) 5О0 терапевтично ефективної кількості сполуки згідно із даним описом або її фармацевтично прийнятної солі. Відповідно до одного з варіантів реалізації спосіб може бути використаний для індукування імунної відповіді проти множинних епітопів вірусної інфекції у людини. Індукція імунної відповіді проти вірусної інфекції може бути оцінена з використанням будь-якої методики, відомої фахівцям у даній галузі техніки для визначення того, чи відбулася імунна відповідь.
Підходящі способи детектування імунної відповіді для даного розкриття включають, серед іншого, детектування зниження вірусного навантаження або антигену у сироватці суб'єкта, детектування ІЕМ-гама-секретуючих пептид-специфічних Т-клітин та детектування підвищених рівнів одного або більше ферментів печінки, таких як аланінтрансфераза (АЇТ) та аспартаттрансфераза (А5Т). Відповідно до одного з варіантів реалізації детектування ІЄМ-гама- секретуючих пептид-специфічних Т-клітин здійснюють із використанням ЕІ І5РОТ-аналізу. Інший варіант реалізації включає зниження вірусного навантаження, пов'язаного з інфекцією НВУ, включаючи зниження, яке виміряється за допомогою ПЛР-тестування. 02131 Згідно з деякими варіантами реалізації у даному винаході запропонований спосіб підвищення ефективності вакцини шляхом спільного введення з вакциною терапевтично ефективної кількості сполуки згідно із даним описом або її фармацевтично прийнятної солі індивідуумові (наприклад, людині). Згідно з деякими варіантами реалізації сполука згідно із даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити разом з вакциною для посилення імунної відповіді, дозволяючи одержувати більшу кількість антитіл або шляхом забезпечення більш тривалого захисту. Згідно з деякими варіантами реалізації сполуки згідно із даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути використані як ад'юванти вакцини для підвищення ефективності та реакції на імунізацію певним антигеном. Згідно з деякими варіантами реалізації спільне введення сполук згідно із даним описом або її фармацевтично прийнятної солі з вакциною може впливати на те, як антиген вакцини буде презентований імунній системі, та підвищує ефективність вакцини. (02141 Згідно з деякими варіантами реалізації запропонована сполука згідно із даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у медичній терапії. Згідно з деякими варіантами реалізації запропонована сполука згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування або запобігання захворювання або стану, що
Зо реагує на модуляцію ТІ К-8. Згідно з деякими варіантами реалізації захворювання або стан являє собою вірусну інфекцію, як зазначено у даному документі. (0215) Згідно з деякими варіантами реалізації запропоноване застосування сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування або запобігання захворювання або стану, що реагує на модуляцію ТІ 8-8.
І0216| Згідно з деякими варіантами реалізації у даному описі також запропоновані способи лікування вірусної інфекції гепатиту В, що включають введення індивідуумові (наприклад, людині), інфікованому вірусом гепатиту В, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі. Як правило, індивідуум страждає на хронічну інфекцію гепатиту В, хоча у обсяг даного опису входить лікування людей з гострою інфекцією вірусом гепатиту В.
І0217| У даному описі також запропоновані способи лікування вірусної інфекції гепатиту С, що включають введення індивідуумові (наприклад, людині), інфікованому вірусом гепатиту С, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі. Як правило, індивідуум страждає на хронічну інфекцію гепатиту С, хоча у обсяг даного опису входить лікування людей з гострою інфекцією НСУ.
І0218| Лікування НВМ або НСМ відповідно до даного опису звичайно приводить до стимуляції імунної відповіді проти НВМ або НСМУ у індивідуума (людини), інфікованого НВМ або
НСМ, відповідно, та наступного зниження вірусного навантаження НВМУ або НСУ у інфікованого індивідуума. Приклади імунних реакцій включають продукування антитіл (наприклад, Іда- антитіл) та/або продукування цитокінів, таких як інтерферони, які модулюють активність імунної системи. Реакція імунної системи може являти собою нову викликану реакцію або може являти собою посилення існуючої імунної реакції. Зокрема, системна реакція імунної може являти собою сероконверсію проти одного або більше антигенів НВМ або НСУ. (02191 Як більш докладно описано у даному документі, сполуки згідно з даним описом можна вводити з одним або більше додатковими терапевтичними агентами індивідуумові (наприклад, людині), інфікованому НВМ або НСМ. Додаткові терапевтичні агенти можна вводити інфікованому індивідуумові (наприклад, людині) у той же час, що й сполуку згідно з даним описом або до або після введення сполуки згідно з даним описом. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації при використанні для лікування або запобігання НСМ сполуку згідно з 60 даним описом можна вводити з одним або більше додатковими терапевтичними агентами,
вибраними із групи, що складається з інтерферонів, рибавірину або його аналогів, інгібіторів протеази М5З3 НС, інгібіторів протеази М54 НСМ, інгібіторів протеази М53/М54 НСМ, інгібіторів альфа-глюкозидази 1, гепатопротекторів, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів М55В полімерази НСМ, ненуклеозидних інгібіторів М55В полімерази НСУ, інгібіторів М5Б5А НСМ, агоністів ТІ Е-7, інгібіторів циклофіліну, інгібіторів ІКЕЗ НСУ, фармакокінетичних підсилювачів та інших лікарських засобів для лікування НСМ або їх сумішей. Конкретні приклади більш докладно описані нижче. (02201 Крім того, згідно з деякими варіантами реалізації при використанні для лікування або запобігання НВМ сполуку згідно з даним описом можна вводити з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними із групи, що складається з інгібіторів ДНК- полімерази НВУ, модуляторів (0ЇІ- подібного рецептора 7, модуляторів (0їІ- подібного рецептора 8, модуляторів 1І-подібних рецепторів 7 та 8, модуляторів (0ЇІ-подібного рецептора 3, лігандів інтерферону-альфа, інгібіторів НВбзАд, сполук, націлених на НьЬсАЗ, інгібіторів циклофіліну, терапевтичних вакцин НВУ, профілактичних вакцин НВУ, інгібіторів входу вірусу НВМУ, інгібіторів
МТСР, антизначеннєвого олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, коротких інтерферуючих
РНК (міРНК), інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, інгібіторів НВХ, інгібіторів сссОМА, НВУ- антитіл, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, агоністів тимозину, цитокінів, інгібіторів нуклеопротеїнів (інгібіторів ядра або капсидного білку
НВУ), стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гену 1, стимуляторів МОБ2, інгібіторів реплікації рекомбінантного тимозину альфа-1 та вірусу гепатиту В, та їх комбінацій. Конкретні приклади більш докладно описані нижче. (02211 Згідно з деякими варіантами реалізації у даному описі запропонований спосіб для полегшення симптому, пов'язаного з інфекцією НВМ або інфекцією НСУ, що включає введення індивідуумові (людині), інфікованому вірусом гепатиту В або вірусом гепатиту С, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі, де терапевтично ефективна кількість є достатньою для полегшення симптому, пов'язаного з інфекцією НВМ або інфекцією НСУ. Такі симптоми включають присутність вірусних часток НВМ (або вірусних часток НСМ) у крові, запалення печінки, жовтяницю, м'язові болі, слабість та утому.
Зо (0222| Згідно з деякими варіантами реалізації у даному описі запропонований спосіб зниження швидкості прогресування вірусної інфекції гепатиту В або вірусної інфекції вірусу гепатиту С у індивідуума (наприклад, людини), що включає введення індивідуумові (наприклад, людині), інфікованому вірусом гепатиту В або вірусом гепатиту С, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі, де терапевтично ефективна кількість є достатньою для зниження швидкості прогресування вірусної інфекції гепатиту В або вірусної інфекції гепатиту С. Швидкість прогресування інфекції може супроводжуватися вимірюванням кількості вірусних часток НВУ або вірусних часток НСМУ у крові.
І0223| Згідно з деякими варіантами реалізації у даному описі запропонований спосіб зниження вірусного навантаження, пов'язаний з інфекцією НВУ або інфекцією НСУ, що включає введення індивідуумові (наприклад, людині), інфікованому НВМ або НСУ, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі, де терапевтично ефективна кількість є достатньою для зниження вірусного навантаження НВМ або вірусного навантаження НСУ у індивідуума. (02241 Згідно з деякими варіантами реалізації у даному описі запропонований спосіб індукції або посилення імунної відповіді проти вірусу гепатиту В або вірусу гепатиту С у індивідуума (людини), що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі індивідуумові, де у індивідуума індукується нова імунна реакція проти вірусу гепатиту В або вірусу гепатиту С або у індивідуума підсилюється імунна реакція проти вірусу гепатиту В або вірусу гепатиту С. Сероконверсія відносно НВМ або
НСМ може бути індукована у індивідуума. Приклади імунних реакцій включають продукування антитіл, таких як молекули антитіл ІдСї, та/або продукування молекул цитокінів, які модулюють активність одного або більше компонентів імунної системи людини. (02251 Згідно з деякими варіантами реалізації імунна реакція може бути індукована проти одного або більше антигенів НВМ або НСУ. Наприклад, імунна реакція може бути індукована проти поверхневого антигену НВМ (НВзАЗд) або проти малої форми поверхневого антигену НВМ (малий 5-антиген) або проти форми середньої форми поверхневого антигену НВМ (середній 5-
Антиген) або проти їх комбінації. Знову ж, як приклад, імунна реакція може бути індукована проти поверхневого антигену НВМ (НВзАО), а також проти інших антигенів, отриманих з НВУ, таких як ядерна полімераза або х-білок.
(0226) Індукція імунної реакції проти НСУ або НВУ може бути оцінена з використанням будь- якого методу, відомого фахівцям у даній галузі техніки для визначення того, чи відбулася імунна реакція. Підходящі способи детектування імунної реакції для даного розкриття включають, серед іншого, детектування зниження вірусного навантаження у сироватці людини, наприклад, шляхом вимірювання кількості ДНК НВМ або ДНК НСМУ у крові суб'єкта з використанням ПЛР- аналізу та/"або шляхом вимірювання кількості анти-НВУ-антитіл або анти-НСМ антитіл у крові суб'єкта, використовуючи спосіб, такий як ІФА. (0227| Згідно з деякими варіантами реалізації запропонована сполука згідно з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування або запобігання інфекції НВУ. Згідно з деякими варіантами реалізації запропонована сполука згідно з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування або запобігання інфекції НСУ. Згідно з деякими варіантами реалізації запропонована сполука згідно з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль для одержання лікарського засобу для лікування або запобігання інфекції НВУ. Згідно з деякими варіантами реалізації запропонована сполука згідно з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль для одержання лікарського засобу для лікування або запобігання інфекції НСУ. (02281 Згідно з деякими варіантами реалізації у даному описі також запропоновані способи лікування вірусної інфекції Кеїгомігідаеє (наприклад, вірусної інфекції ВІЛ) у індивідуума (наприклад, людини), що включають введення сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі індивідуумові. (02291 Згідно з деякими варіантами реалізації у даному описі також запропоновані способи лікування інфекції ВІЛ (наприклад, інфекції ВІЛ-1), що включає введення індивідуумові (наприклад, людині) інфікованому вірусом ВІЛ, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з деякими варіантами реалізації індивідуум, який цього потребує, являє собою людину, яка була інфікована ВІЛ.
Згідно з деякими варіантами реалізації індивідуум, який цього потребує, являє собою людину, яка була інфікована ВІЛ, але у якої не розвився СНІД. Згідно з деякими варіантами реалізації індивідуум, який цього потребує, являє собою індивідуума з ризиком розвитку СНІДУ. Згідно з
Зо деякими варіантами реалізації індивідуум, який цього потребує, являє собою людину, яка була інфікована вірусом ВІЛ та в якої розвився СНІД.
ІО2З30О| Згідно з деякими варіантами реалізації запропонований спосіб лікування або запобігання вірусної інфекції ВІЛ у індивідуума (наприклад, людини), що включає введення сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі індивідуумові. 02311 Згідно з деякими варіантами реалізації запропонований спосіб інгібування реплікації вірусу ВІЛ, лікування СНІДу або затримки початку СНІДу у індивідуума (наприклад, людини), що включає введення сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі індивідуумові. (02321 Згідно з деякими варіантами реалізації запропонований спосіб запобігання інфекції
ВІЛ у індивідуума (наприклад, людини), що включає введення сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі індивідуумові. Згідно з деякими варіантами реалізації індивідуум являє собою індивідуума з ризиком заразитися вірусом ВІЛ, такого як індивідуум, у якого є один або декілька факторів ризику, які, як відомо, пов'язані із зараженням вірусом ВІЛ.
ІО2З3| Згідно з деякими варіантами реалізації запропонований спосіб лікування інфекції ВІЛ у індивідуума (наприклад, людини), що включає введення сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі індивідуумові. 02341 Згідно з деякими варіантами реалізації запропонований спосіб лікування інфекції ВІЛ у індивідуума (наприклад, людини), що включає введення індивідуумові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних із групи, що складається зі сполук, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів др41, інгібіторів СХСКА, інгібіторів др120, інгібіторів ССК5, інгібіторів полімеризації капсидів та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ та їх комбінацій. (0235| Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку згідно з даним описом вводять пацієнтові, у якого експресія активного гена ВІЛ була пригнічена шляхом введення антиретровірусної терапії (включаючи комбіновану антиретровірусну терапію або "СсАВТ"). (0236) Згідно з деякими варіантами реалізації запропонований спосіб зменшення латентного бо резервуара ВІЛ у людини, інфікованої ВІЛ, що включає введення людині фармацевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом. Згідно з деякими варіантами реалізації спосіб додатково включає введення одного або більше агентів проти ВІЛ. Згідно з деякими варіантами реалізації спосіб додатково включає введення антиретровірусної терапії (включаючи комбіновану антиретровірусну терапію) або "сАВТ"). Згідно з деякими варіантами реалізації експресія активного гену ВІЛ у людини була пригнічена шляхом введення антиретровірусної терапії (включаючи комбіновану антиретровірусну терапію) або "СсАВТ"). (0237| Згідно з деякими варіантами реалізації запропонована сполука згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у медичній терапії вірусної інфекції ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1 або реплікації вірусу ВІЛ (наприклад, ВІЛ-1) або СНІДу або затримки початку
СНІДУ у індивідуума (наприклад, людини). (0238) Згідно з деякими варіантами реалізації запропонована сполука згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для одержання лікарського засобу для лікування вірусної інфекції ВІЛ або реплікації вірусу ВІЛ або СНІДу або затримки початку СНІДу у індивідуума (наприклад, людини). Відповідно до одного з варіантів реалізації запропонована сполука згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні ВІЛ-інфекції або СНІДу або для застосування у терапевтичному лікуванні або відстрочці початку СНІДУ. (0239) Згідно з деякими варіантами реалізації запропоноване застосування сполуки згідно з даним описом (наприклад, сполуки формули (І)) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування вірусної інфекції ВІЛ у індивідуума (наприклад, людини). Згідно з деякими варіантами реалізації запропонована сполука згідно з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні вірусної інфекції ВІЛ. 02401 Згідно з деякими варіантами реалізації у способах застосування введення здійснюють індивідуумові (наприклад, людині), яка потребує лікування. Згідно з деякими варіантами реалізації у способах застосування введення здійснюють індивідуумові (наприклад, людині) з ризиком розвитку СНІДУ.
І0241| У даному документі запропонована сполука згідно з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у терапії.
Зо Відповідно до одного з варіантів реалізації сполука згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль призначена для застосування у способі лікування вірусної інфекції ВІЛ або реплікації вірусу ВІЛ або СНІДу або затримки початку СНІДУ у індивідуума (наприклад, людини). (0242) Також у даному документі запропонована сполука згідно з даним описом (наприклад, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування у способі лікування або запобігання ВІЛ у індивідуума, який цього потребує. Згідно з деякими варіантами реалізації індивідуум, який цього потребує, являє собою людину, яка була інфікована вірусом
ВІЛ. Згідно з деякими варіантами реалізації індивідуум, який цього потребує, являє собою людину, яка була інфікована вірусом ВІЛ, але у якої не розвився СНІД. Згідно з деякими варіантами реалізації індивідуум, який цього потребує, являє собою індивідуума з ризиком розвитку СНІДУ. Згідно з деякими варіантами реалізації індивідуум, який цього потребує, являє собою людину, яка була інфікована вірусом ВІЛ та у якої розвився СНІД. (0243) Також у даному документі запропонована сполука згідно з даним описом (наприклад, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у терапевтичному лікуванні або затримки початку СНІДУ. (0244) Також у даному документі запропонована сполука згідно з даним описом (наприклад, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні інфекції ВІЛ. (02451 Згідно з деякими варіантами реалізації інфекція ВІЛ являє собою інфекцію ВІЛ-1. (02461 Крім того, сполуки згідно з даним описом підходять для лікування раку або пухлин (включаючи дисплазії, такі як дисплазія матки). До них відносяться гематологічні злоякісні пухлини, оральні карциноми (наприклад, губи, язика або глотки), органів травлення (наприклад, стравоходу, шлунку, тонкого кишечнику, товстої кишки, задньої кишки або прямої кишки), очеревини, печінки та жовчних проток, підшлункової залози, респіраторної системи, наприклад гортані або легенів (дрібноклітинний та недрібноклітинний), кісток, сполучної тканини, шкіри (наприклад, меланома), грудей, репродуктивних органів (фалопієвої труби, матки, шийки матки, яєчнику, яєчок або простати), сечовивідних шляхів (наприклад, сечового міхура або нирок), мозкових та ендокринних залоз, таких як щитоподібна залоза. Таким чином, сполуки даного опису використовують для лікування будь-якого новоутворення, включаючи не тільки гематологічні злоякісні пухлини, але й солідні пухлини всіх видів. Згідно з деякими варіантами бо реалізації сполуки підходять для лікування форми раку, вибраної з раку яєчників, раку молочної залози, рака голови та шиї, раку нирки, раку сечового міхура, раку печінки та колоректального раку. (0247| Гематологічні злоякісні пухлини у широкому сенсі визначаються як проліферативні порушення клітин крові та/або їх попередників, у яких зазначені клітини проліферують неконтрольованим способом. Анатомічно гематологічні злоякісні пухлини діляться на дві первинні групи: лімфоми - злоякісні маси лімфоїдних клітин, насамперед, але не винятково у лімфатичних вузлах, та лейкози - новоутворення, що походить звичайно з лімфоїдних або мієлоїдних клітин та у першу чергу, що зачіпає кістковий мозок та периферичну кров. Лімфоми можна підрозділити на хворобу Ходжкіна та неходжкінську лімфому (НХЛ). Остання група включає декілька різних представників, які можуть бути виділені клінічно (наприклад, агресивна лімфома, індолентна лімфома), гістологічно (наприклад, фолікулярна лімфома, лімфома клітин мантійної зони) або на основі походження злоякісної клітини (наприклад, В-лімфоцитарна, Т- ліимфоцитарна). Лейкози та пов'язані з ними злоякісні пухлини включають гострий мієлоцитарний лейкоз (АМІ), хронічний мієлоцитарний лейкоз (СМ), гострий лімфобластний лейкоз (АГ) та хронічний лімфобластний лейкоз (СІ). Інші гематологічні злоякісні пухлини включають дискразії плазматичних клітин, включаючи множинну мієлому та мієлодиспластичні синдроми. 02481 Згідно з деякими варіантами реалізації сполуки згідно з даним описом підходять для лікування В-клітинної лімфоми, лімфоплазмоцитарної лімфоми, раку фалопієвої труби, раку голови та шиї, рака яєчників та раку черевної порожнини. (0249) Згідно з деякими варіантами реалізації сполуки згідно з даним описом підходять для лікування гепатоцелюлярної карциноми, раку шлунку та/або колоректального раку. Згідно з деякими варіантами реалізації сполуки згідно з даним описом підходять для лікування раку передміхурової залози, раку молочної залози та/або раку яєчників. Згідно з деякими варіантами реалізації сполуки згідно з даним описом підходять для лікування рецидивуючої або метастатичної плоскоклітинної карциноми.
І0250| Згідно з деякими варіантами реалізації запропонований спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання, що включає введення індивідуумові (наприклад, людині), який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом або її
Зо фармацевтично прийнятної солі. Згідно з деякими варіантами реалізації гіперпроліферативне захворювання являє собою рак. Згідно з деякими варіантами реалізації рак являє собою солідну пухлину. Згідно з деякими варіантами реалізації рак вибирають із раку яєчників, раку молочної залози, раку голови та шиї, раку нирки, раку сечового міхура, гепатоцелюлярного раку та колоректального раку. Згідно з деякими варіантами реалізації рак являє собою лімфому. Згідно з деякими варіантами реалізації рак являє собою лімфому Ходжкіна. Згідно з деякими варіантами реалізації рак являє собою неходжкінську лімфому. Згідно з деякими варіантами реалізації рак являє собою В-клітинну лімфому. Згідно з деякими варіантами реалізації рак вибирають із В-клітинної лімфоми; раку фалопієвої труби, раку голови та шиї, раку яєчників та раку черевної порожнини. Згідно з деякими варіантами реалізації спосіб додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, які більш повно описані у даному документі. (02511 Згідно з деякими варіантами реалізації рак являє собою рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак яєчників, гепатоцелюлярну карциному, рак шлунку, колоректальний рак та/"або рецидивуючі або метастатичну плоскоклітинну карциному. Згідно з деякими варіантами реалізації рак являє собою рак передміхурової залози, рак молочної залози та/або рак яєчників. Згідно з деякими варіантами реалізації рак являє собою гепатоцелюлярну карциному, рак шлунку та/або колоректальний рак. Згідно з деякими варіантами реалізації рак являє собою рецидивуючу або метастатичну плоскоклітинну карциному.
М. ВВЕДЕННЯ (0252| Відповідно до деяких варіантів реалізації у способах застосування введення здійснюють індивідууму (наприклад, людині), яка потребує такого лікування. (0253) Додаткові приклади захворювань, розладів або станів включають псоріаз, системний червоний вовчак та алергічний риніт. (02541 Згідно з одним з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль призначена для застосування у способі лікування гіперпроліферативного захворювання (наприклад, раку) у індивідуума (наприклад, людини).
І0255| Також у даному документі запропоноване застосування сполуки у відповідності з даним описом (наприклад, сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування гіперпроліферативного захворювання (наприклад, бо раку).
МІ. ВВЕДЕННЯ (0256| Одну або більше сполук згідно з даним описом (що також називаються у даному документі активними інгредієнтами) можна вводити за будь-яким способом, що підходять для стану, що підлягає лікуванню. Підходящі способи включають пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи букальний та під'язичний), трансдермальний, вагінальний та парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньошкірний, інтратекальний та епідуральний) і таке інше. Зрозуміло, що кращий шлях може змінюватися, наприклад, залежно від стану реципієнта. Перевага деяких сполук, розкритих у даному документі, полягає у тому, що вони перорально біодоступні та можуть дозуватися перорально.
І0257| Сполуку згідно з даним описом, таку як сполука формули (І), можна вводити індивідуумові відповідно до ефективного режиму дозування протягом необхідного періоду часу або тривалості, наприклад, щонайменше приблизно один місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 6 місяців або щонайменше приблизно 12 місяців або довше. У одному варіанті сполуку вводять у щоденному або переривчастому режимі протягом тривалості життя індивідуума. (0258| Дозування або частота дозування сполуки згідно з даним описом можуть бути скоректовані у ході лікування на підставі рішення лікаря, що вводить.
І0259| Сполуку можна вводити індивідуумові (наприклад, людині) у ефективній кількості.
Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку вводять один раз на день. (0260) Відповідно до деяких варіантів реалізації запропоновані способи лікування або попередження захворювання або стану у людини, що включають введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів. Оскільки модулятори ТІ К-8 можуть використовуватися для лікування різних захворювань або станів, конкретні представники додаткових терапевтичних агентів будуть залежати від конкретного захворювання або стану, що належить лікувати.
Зо І0261| Сполука формули (У), (І), (І), (Па), (ПІБ), (11), (Ша), «ПБ), (ІМ), (Ма), (МБ), (ІМс) або (Ма) можна вводити будь-яким підходящим способом та способами, такими як пероральне або парентеральне (наприклад, внутрішньовенне) введення. Терапевтично ефективні кількості сполуки формули (У), (І), (1), (Па), (ІБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (Ма), (ІМ), (Імс) або (ма) складають приблизно від 0,00001 мг/кг маси тіла на день до приблизно 10 мг/кг маси тіла на день, або, наприклад, від приблизно 0,0001 мг/кг маси тіла на день до приблизно 10 мг/кг маси тіла на день, або, наприклад, приблизно від 0,001 мг/кг маси тіла на день до приблизно 1 мг/кг маси тіла на день, або, наприклад, від приблизно 0,01 мг/кг маси тіла на день до приблизно 1 мг/кг маси тіла на день, або, наприклад, приблизно від 0,05 мг/кг маси тіла на день до приблизно 0,5 мг/кг маси тіла на день, або, наприклад, від приблизно 0,3 мкг до приблизно 30 мг на день, або, наприклад, від приблизно 30 мкг до приблизно 300 мкг на день. (0262) Сполука у відповідності з даним описом (наприклад, будь-яка сполука формули (І) може бути комбінована з одним або більше додатковими терапевтичними агентами у будь-якій дозованій кількості сполуки у відповідності 3 даним описом (наприклад, від ї мг до 1000 мг сполуки). Терапевтично ефективні кількості сполуки формули (7), (І), (1), (Па), (Б), (11), (Ша), (ШІ), (ІМ), (Ма), (МБ), (ІМс) або (Ма) складають від приблизно 0,01 мг на дозу до приблизно 1000 мг на дозу, наприклад, від приблизно 0,01 мг на дозу до приблизно 100 мг на дозу, або, наприклад, від приблизно 0,1 мг на дозу до приблизно 100 мг на дозу, або, наприклад, від приблизно 1 мг на дозу до приблизно 100 мг на дозу, або, наприклад, приблизно від 1 мг на дозу до приблизно 10 мг на дозу. Інші терапевтично ефективні кількості сполуки формули (7), (І), (1), (Па), (ПВ), (ПО), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (Ма), (ІМ), (ІМс) або (Ма) складають приблизно 1 мг на дозу або приблизно 2, 3,4,5,6, 7,8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або приблизно 100 мг на дозу. Інші терапевтично ефективні кількості сполуки формули (У), (), «1, (Па), (ПІБ), (1), «Ша), (ПІБ), (ІМ), (Ма), (ІМ), (ІМс) або (ма) складають приблизно 100 мг на дозу або приблизно 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 або приблизно 500 мг на дозу. Одноразову дозу можна вводити погодинно, щоденно або щотижнево. Наприклад, одноразову дозу можна вводити один раз на 1 години, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 або один раз кожні 24 години. Одноразову дозу можна вводити один раз на 1 день, 2, 3, 4, 5, 6 або один раз на 7 днів.
Одноразову дозу можна вводити один раз на тиждень, 2, З або один раз кожні 4 тижнів.
Відповідно до деяких варіантів реалізації одноразову дозу можна вводити один раз на тиждень. бо Одноразову дозу можна вводити один раз на місяць.
(0263) Частота дозування сполуки формули (У), (І), (11), (Па), (ПІБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (Ма), (МБ), (ІМс) або (Ма) буде визначатися потребами окремого пацієнта та може становити, наприклад, один раз на день або два рази або більше разів на день. Введення сполуки продовжують доти, поки це необхідно для лікування інфекції НВМ або НСУ. Наприклад, сполуку
Ї можна вводити людині, інфікованій НВМ або НСУ, протягом періоду від 20 днів до 180 днів або, наприклад, протягом періоду від 20 днів до 90 днів або, наприклад, протягом періоду від 30 днів до 60 днів.
І0264| Введення може бути переривчастим, з періодом у декілька або більше днів, протягом яких пацієнт одержує добову дозу сполуки формули (У), (І), (1), (Па), (ПІБ), (1), (Ша), (ПІБ), (ІМ), (Ма), (МБ), (ІМс) або (Ма) з наступним періодом у декілька або більше днів, протягом яких пацієнт не одержує добової дози сполуки. Наприклад, пацієнт може одержувати дозу сполуки через день або три рази на тиждень. Знову як приклад, пацієнт може одержувати дозу сполуки щодня протягом періоду від 1 до 14 днів з наступним періодом від 7 до 21 дня, протягом якого пацієнт не одержує дозу сполуки, з наступним періодом (наприклад, від 1 до 14 днів), протягом якого пацієнт знову одержує добову дозу сполуки. Альтернативні періоди введення сполуки з наступним не введенням сполуки можуть бути повторені за клінічними показниками для лікування пацієнта. (0265) Відповідно до одного з варіантів реалізації запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль, у комбінації з одним або більше (наприклад, один, два, три, чотири, один або два, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додатковими терапевтичними агентами, та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. (0266) Відповідно до одного з варіантів реалізації запропоновані набори, що містять сполуку згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або більше (наприклад, один, два, три, чотири, один або два, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додатковими терапевтичними агентами.
І0267| Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують із одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами. Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку згідно з
Зо даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують із двома додатковими терапевтичними агентами. Згідно з іншими варіантами реалізації сполуку згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують із трьома додатковими терапевтичними агентами. Згідно з додатковими варіантами реалізації сполука згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують із чотирма додатковими терапевтичними агентами.
Один, два, три, чотири або більше додаткових терапевтичних агентів можуть являти собою різні терапевтичні агенти, вибрані з того самого класу терапевтичних агентів, таЛлабо вони можуть бути вибрані з різних класів терапевтичних агентів.
І0268| Згідно з деякими варіантами реалізації, коли сполуку згідно з даним описом комбінують із одним або більше додатковими терапевтичними агентами, описаними у даному документі, компоненти композиції вводять у вигляді одночасного або послідовного режиму. При введенні послідовно, комбінацію можна вводити за два або більше введення. 02691 Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку згідно з даним описом комбінують із одним або більше додатковими терапевтичними агентами у стандартній лікарській формі для одночасного введення пацієнтові, наприклад, у вигляді твердої лікарської форми для перорального введення. (0270 Згідно з деякими варіантами реалізації сполуку згідно з даним описом вводять із одним або більше додатковими терапевтичними агентами. Спільне введення сполуки згідно з даним описом з одним або більше додатковими терапевтичними агентами звичайно відноситься до одночасного або послідовного введення сполуки згідно з даним описом та одного або більше додаткових терапевтичних агентів, таким чином, що терапевтично ефективні кількості сполуки, розкритої у даному документі, та одного або більше додаткових терапевтичних агентів присутні у організмі пацієнта.
І0271| Спільне введення включає введення одиничних доз сполук, описаних у даному документі, до або після введення одиничних доз одного або більше додаткових терапевтичних агентів, наприклад, введення сполуки, розкритої у даному документі, протягом декількох секунд, хвилин або годин від введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації спочатку вводять одиничну дозу сполуки згідно з даним описом, потім протягом декількох секунд або хвилин вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Альтернативно, згідно з іншими 60 варіантами реалізації спочатку вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, а потім вводять одиничну дозу сполуки згідно з даним описом протягом декількох секунд або хвилин. Згідно з деякими варіантами реалізації спочатку вводять одиничну дозу сполуки згідно з даним описом, з наступним введенням після періоду часу (наприклад, 1-12 годин) одиничної дози одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Згідно з іншими варіантами реалізації спочатку вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, з наступним введенням після періоду часу (наприклад, 1-12 годин) одиничної дози сполуки згідно з даним описом.
МІ. КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ДЛЯ НВУ
І0272| Згідно з деякими варіантами реалізації запропонований спосіб лікування або запобігання інфекції НВМ у людини, що має або з ризиком виникнення інфекції, що включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів. Відповідно до одного з варіантів реалізації запропонований спосіб лікування інфекції НВМ у людини, що має або з ризиком виникнення інфекції, що включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів.
І027З3| Згідно з деякими варіантами реалізації у даному описі запропонований спосіб лікування інфекції НВМ, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, що підходять для лікування інфекції НВУ. Згідно з деякими варіантами реалізації один або більше додаткових терапевтичних агентів включають, наприклад, один, два, три, чотири, один або два, від одного до трьох або від одного до чотирьох додаткових терапевтичних агентів. (0274) Відповідно до зазначених вище варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент може являти собою агент проти-НВМ. Наприклад, згідно з деякими варіантами реалізації
Зо додатковий терапевтичний агент вибраний із групи, що складається з комбінованих лікарських засобів проти НВУ, інгібіторів ДНК-полімерази НВУ, імуномодуляторів, модуляторів (ІІ-подібних рецепторів (модуляторів ТІ К-1, ТІ 8-2, ТІ 8-3, ТІ 8-4, ТІ 8-5, ТІ 8-6, ТІ 8-7, ТІ 8-8, ТІ 8-9, ТІ В- 10, ТІ 8-11, ТІ 8-12 та ТІ К-13), лігандів рецептору інтерферону-альфоа, інгібіторів гіалуронідази, рекомбінантного ІІ--7, інгібіторів поверхневого антигену вірусу гепатиту В, сполук, націлених на внутрішній антиген вірусу гепатиту В (НьЬсАд), інгібіторів циклофіліну, терапевтичних вакцин
НВМ, профілактичних вакцин НВУ, інгібіторів входу вірусу НВУ, інгібіторів МТСР (Мач- таурохолат спільно транспортуючий поліпептид), антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, коротких інтерферуючих РНК (міРНК), мікроРНК агентів для генної терапії, ендонуклеазних модуляторів, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, білків рекомбінантного фагоцитарного рецептору А (5КА), інгібіторів 5гс кінази, інгібіторів НВх, інгібіторів сссОМА, коротких шпилькових РНК (55ПКМАв5), НВУ-антитіл, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАКТ52, Юцобродієв?, Віїе5?, ХтАрзве,
Тападбрз?, похідні Рабр), антагоністів хемокіну ССК2, агоністів тимозину, цитокінів, інгібіторів нуклеопротеїнів (інгібіторів ядра або капсидного білку НВМ), стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гену 1, стимуляторів МОО2, стимуляторів МООТ, інгібіторів аргінази-ї1, агоністів ЗТІМО, інгібіторів РІЗК, активаторів рецептору лімфотоксину-бета, інгібіторів рецептору 284 природніх клітин-кілерів, інгібіторів гена З активації лімфоцитів, інгібіторів СЮО160, інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцитарного білку 4, інгібіторів СО137, Інгібіторів лектино- подібного рецептору природніх кілерів (члена 1 підсімейства С), інгібіторів ТІМ-3, інгібіторів В- та Т-лімфоцитарних аттенюаторів, інгібіторів СОЗО5, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-І1, ПЕГ- інтерферону лямбда, рекомбінантного тимозину альфа-1, інгібіторів ВТК, модуляторів ТІСІТ, модуляторів СО47, модуляторів 5ІКРаїрнпа, модуляторів ІСО5, модуляторів СО27, модуляторів
СО70, модуляторів ОХ40, модуляторів МКО20, модуляторів Тіт-4, модуляторів В7-НА4, модуляторів В7-НЗ, модуляторів МКО2А, модуляторів СІТК, модуляторів СО160, модуляторів
НЕМЕМ, омодуляторів СО161, модуляторів Ахі, модуляторів Мег, модуляторів Туго, модифікаторів або редакторів генів, таких як СКІЗРЕ (включаючи СКІ5РЕ Са59), цинк- пальцьових нуклеаз або синтетичних нуклеаз (ТА ЕМ5), Інгібіторів реплікації вірусу гепатиту В, сполук, таких як описані у публікації заявки на патент США Мо 2010/0143301 (Сіїєай 5сіепсев), бо публікації заявки на патент США Мо 2011/0098248 (Сіїєай 5сіепсев5), публікації заявки на патент
США Мо 2009/0047249 (Сйеай бсієпсе5), патенті США 8722054 (Сйеай 5сіепсе5), публікації заявки на патент США Мо 2014/0045849 (дап55еп), публікації заявки на патент США Мо 2014/0073642 (дапевзеп), УМО2014/056953 (Чапоззеп), МО2014/076221 (Шапевзеп), УМО2014/128189 (Чапезеп), публікації заявки на патент США Мо 2014/0350031 (дапе5б5еп), УМО2014/023813 (дапозеп), публікації заявки на патент США Мо 2008/0234251 (АІтау Віорпапта), публікації заявки на патент США Мо 2008/0306050 (Агтау Віорпагіта), публікації заявки на патент США Мо 2010/0029585 (Мепіїгїх РПпагта), публікації заявки на патент США Мо 2011/0092485 (Мепіїх
Ріпапта), О52011/0118235 (Мепіїїх Рпапгта), публікації заявки на патент США Мо 2012/0082658 (Мепіїєх Рпагта), публікації заявки на патент США Мо 2012/0219615 (Мепіїгх Рпагта), публікації заявки на патент США Мо 2014/0066432 (Мепіїгх Рпагта), публікації заявки на патент США Мо 2014/0088085 (Мепійїїх РНапта), публікації заявки на патент США Мо 2014/0275167 (Моміга
Тпегарешіісв5), публікації заявки на патент США Мо 2013/0251673 (Моміга Тпегарешіісв5), патенте
США 8513184 (Сйеай 5бсіепсе5), публікації заявки на патент США Мо 2014/0030221 (Сйеай
Зсіепсе5), публікації заявки на патент США Мо 2013/0344030 (Сійеай 5сіепсев5), публікації заявки на патент США Мо 2013/0344029 (Сййеай Зсіепсе5), публікації заявки на патент США Мо 2014/0343032 (Коспе), УМО2014037480 (Коспе), публікації заявки на патент США Мо 2013/0267517 (Воспє), МО2014131847 (дЧапезеп), МО2014033176 (Чапезеп), УУО2014033170 (дапозеп), УМО2014033167 (дапе5зеп), публікації заявки на патент США Мо 2014/0330015 (Опо
РПпагтасецшіїсаї), публікації заявки на патент США Мо 2013/0079327 (Опо РІагтасецшіїсаїЇї), публікації заявки на патент США Мо 2013/0217880 (Опо рпагтасешііса!ї) та інших лікарських засобів для лікування НВМ та їх комбінацій. Відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент додатково вибраний з інгібіторів секреції або зборки поверхневого антигену вірусу гепатиту В (НВ5Ад), ТСЕК-подібних антитіл, інгібіторів Іо, епігенетичних модифікаторів сссОМА, ІАРз інгібіторів, міметиків ЗМАС та сполук, таких як описані у 0520100015178 (Іпсуїе). (0275 Відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з групи, яка складається з комбінованих лікарських засобів проти НВУ, інгібіторів ДНК-полімерази
НВМ, модуляторів (0ЇЇ-подібного рецептора 7, модуляторів (0їЇ-подібного рецептора 8, модуляторів (0ЇІ-подібних рецепторів 7 та 8, модуляторів (01ЇІ- подібного рецептора 3, лігандів
Зо рецептору інтерферону-альфа, інгібіторів НВ5Ад, сполук, націлених на НьсАд, інгібіторів циклофіліну, терапевтичних вакцин НВУ, профілактичних вакцин НВУ, інгібіторів входу вірусу
НВУ, інгібіторів МТСР, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, коротких інтерферуючих РНК (міРНК), інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, інгібіторів НВ, інгібіторів сссОМА, НВМУ-антитіл, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, агоністів тимозину, цитокінів, інгібіторів нуклеопротеїнів (інгібіторів ядра або капсидного білку НВУМ), стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гену 1, стимуляторів
МОО2, стимуляторів МОО1, рекомбінантного тимозину альфа-1, інгібіторів ВТК та інгібіторів реплікації вірусу гепатиту В, та їх комбінацій. Відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з інгібіторів секреції або зборки поверхневого антигену вірусу гепатиту В (НВзАО) та інгібіторів ІБО. (0276) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом (наприклад, сполука формули (І) отримана у вигляді таблетки, яка може необов'язково містити одну або більше інших сполук, підходящих для лікування НВУ. Відповідно до деяких варіантів реалізації таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування НВМ, такий як інгібітори ДНК-полімерази НВМ, імуномодулятори, модулятори (0ЇІ-подібних рецепторів (модулятори ТІ К-1, ТІ 8-2, ТІ 8-3, ТІ В-4, ТІ 8-5, ТІ 8-6, ТІ 8-7, ТІ 8-8, ТІ 8-9, ТІ 8-10, ТІ 8-11,
ТГВ-12 та ТІ К-13), модулятори г7, модулятори їг8, модулятори г7 та 8, ліганди рецептору інтерферону-альфа, інгібітори гіалуронідази, інгібітори поверхневого антигену вірусу гепатиту В, сполуки, націлені на внутрішній антиген вірусу гепатиту В (НбсАО), інгібітори циклофіліну, інгібітори входу вірусу НВМ, інгібітори МТСР (Маж-таурохолат спільно транспортуючий поліпептид), ендонуклеазні модулятори, інгібітори рибонуклеотидредуктази, інгібітори антигену
Е вірусу гепатиту В, інгібітори 5гс кінази, інгібітори НВУ, інгібітори сссОМА, антагоністи хемокіну
СС, агоністи тимозину, інгібітори нуклеопротеїнів (інгібітори ядра або капсидного білку НВМ), стимулятори індукованого ретиноєвою кислотою гену 1, стимулятори МОО2, стимулятори
МОЮ, інгібітори аргінази-ї, агоністи ТІМ, інгібітори РІЗК, активатори рецептора лімфотоксину-бета, інгібітори рецептору 284 природніх клітин-кілерів, інгібітори гену З активації лімфоцитів, інгібітори СО160, інгібітори цитотоксичного Т-лімфоцитарного білку 4, інгібітори
СО0137, інгібітори лектино-подібного рецептору природніх кілерів (члена 1 підсімейства 5), інгібітори ТІМ-3, інгібітори В- та Т-лімфоцитарних аттенюаторів, інгібітори СОЗО5, інгібітори РО- 60 1, інгібітори РО-І1, інгібітори ВТК, модулятори ТІСІТ, модулятори СО47, модулятори 5ІКР альфа, модулятори ІСО5, модулятори СО27, модулятори СО70О, модулятори ОХ40, модулятори
МКО20О0, модулятори Тіт-4, модулятори В7-Ні-, модулятори В7-НЗ, модулятори МКОг2А, модулятори СІТК, модулятори СО160, модулятори НЕМЕМ, модулятори СО161, модулятори
АХІ, модулятори Мег, модулятори Туго, та інгібітори реплікації вірусу гепатиту В, та їх комбінації.
Відповідно до деяких варіантів реалізації таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування НВУ, такий як інгібітори секреції або зборки поверхневого антигену вірусу гепатиту В (НВзЗАО), епігенетичні модифікатори сссОМА, інгібітори ІАР5, міметики МАС та інгібітори ІБО. (0277| Відповідно до деяких варіантів реалізації такі таблетки підходять для дозування один раз на добу. (0278) Відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з одного або більше з: (1) Комбінованих лікарських засобів, вибраних з групи, яка складається з тенофовір дизопроксил фумарат ж емтрицитабін (ТКОМАВА-); адефовірнклевудин та СВМУ-015, а також комбінованих лікарських засобів, вибраних з АВХ-20З3-ламівудин-РЕС-ІРМаІрна, АВХ- 20З-адефовір-РЕС-ІЕМаїрна та ІМО-9112--8Ис7944 (ІМО-1800); (2) Інгібіторів ДНК-полімерази НВМ, вибраних з групи, яка складається з безифовіру, ентекавіру (Вагасішае?-), адефовіру (Нерзега"), тенофовіру дизопроксилу фумарату (мігеаа?є), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, тенофовіру дипівоксилу, тенофовіру дипівоксилу фумарату, тенофовіру октадецилоксиетилового ефіру, телбівудину (Туека?є), прадефовіру, клевудину, емтрицитабіну (Етігіма?), рибавірину, ламівудину (Ерімі--НВУ2), фосфазиду, фамцикловиру, 5МС-019754, ЕМСА, фузоліну, АОХ-1009 та метакавіру, а також інгібіторів ДНК-полімерази НВУ, вибраних з АК-1ІІ-04-26 та НІЗ-10234; (3) Імуномодуляторів, вибраних з групи, яка складається з ринтатолімоду, імідолу гідрохлориду, Інгарон, дептаміг, плаквеніл (гідроксихлорохін), пролейкін, гідроксисечовини, мікофеноляту мофетилу (МРА) та складноефірної похідної мікофеноляту мофетилу (ММЕ), УМУЕ- 10, рибавірину, 1-12, полімерного поліеєтиленіміну (РЕЇ), Сероп, МОМ-1, МОВ-22, ВМ5-936559 та ІК-103, а також імуномодуляторів, вибраних з ІМО-9112, полімерного полієтиленіміну (РЕЇ),
Сероп, МаМм-1, МОВ-22, ВМ5-936559, ВО-7011785, НО-6871765 та ІБ-103;
Зо (4) Модуляторів (0їІ-подібного рецептора 7, вибраних з групи, яка складається з 55-9620, а5К-2245035, іміквімоду, резиквімоду, О5К-6434, ЮБР-3025, ІМО-4200, МСТ-465, 3М-051, 58- 9922, ЗМ-052, І ітіор, ТМХ-ЗОХ, ТМХ-202 НОа-7863 та КО-7795; (5) Модуляторів (01І-подібного рецептора 8, вибраних з групи, яка складається з мотолімоду, резиквімоду, 3М-051, ЗМ-052, МСТ-465, ІМО-4200, МТ Х-763, МТХ-1463; (6) Модуляторів 0І-подібного рецептора 3, вибраних з групи, яка складається з ринтатолімоду, роїу-ІСІ С, МСТ-465, МСТ-475, Кіроххоп, Кіроххіт та МО-1.1; (7) Лігандів рецептору інтерферону-альфа, вибраних з групи, яка складається з інтерферону альфа-2БЬ (Інтрон А-), пегільованого інтерферону альфа-2а (Редазузе), інтерферону альфа 16 (Нарадегег), МеїІдопа, Іпітадиге, Роферон-А, УРЕС-інтерферону альфа-га (УРЕС-тТІЕМаїрна-га),
Р-1101, Альгерону, Альфарона, Інгарону (інтерферон гамма), гЗІЕМ-со (рекомбінантний суперкомпонентний інтерферон), Упегінтерферону альфа-265 (УРЕС-тТІЕМаїрна-2р), МОВ-22, пегінтерферону альфа-25 (РЕС-Інтрон"), Віотегоп, Момагїегоп, Іптиїад (Іптегоп), Мультифероне, інтерферону альфа-п!(Нитоїегоп?У), інтерферону бета-1їа (АвонексУ), Зпагегоп, інтерферону альфа-205 (АХХО), Альфаферон, інтерферону альфа-2р (ВіосСепегіс Рпапта), інтерферону- альфа 2 (С), Г атегопит, МІРЕС, ВГАСШЕРЕКОМ-В, ВІ АОРЕВОМ-А, Інтермакс АїІрпа, Реальдирон,
Ї апвійоп, Редаїегоп, РОотегоп-В РОгегоп-В, інтерферону альфа-2Б (ІЕМ, І арогаютіов Віоргоїатта), анаіпіецтегопа 20, Кальферон, Редпапо, ЕРегопзиге, РедіНер, інтерферону альфа 25 (7удив5-
Савдіїга), Оріїред А, Кеаїга 28, Кеїїегоп, інтерферону альфа-2р (Атеда), інтерферону альфа-2р (МмМігспому), пегінтерферону альфа-25 (Атеда), Реаферон-ЕС, Ргодиїйегоп, Опітегоп, Оптоп, інтерферону альфа-25 (Спапуснип Іпвійше ої Віоіодіса!І Ргодисів), Апіепегоп, ЗНап'егоп,
І аупегоп, Зпапд 5Непа Геї Таї, ІМТЕРЕМ, 5БІМОСЕМ, РикКападіаї, Реавіаї, "Н5А-ІЕМ аїрна-25 та
Іптегаро (Іпіегара); (8) Інгібіторів гіалуронідази, вибраних з групи, яка складається з астодримеру; (9) Модуляторів 1-10; (10) Інгібіторів НВ5Ад, вибраних з групи, яка складається з НВЕ-0259, РВНВУ-001, РВНВМ-2- 15, РВНВУ-2-1, ВЕР 9АС, ВЕР-9С та КЕР 9АС", а також інгібіторів НВ5Ад, вибраних з КЕР-9,
ВЕР-2139, ВЕР-2139-Са, ВЕР-2165, ВЕР-2055, ВЕР-2163, ВЕР-2165, ВЕР-2053, ВЕР-2031 та
ВЕР-006 та КЕР-9АС" бо
(11) Модуляторів (1І-подібного рецептору 9, вибраних з СУТО0О3, а також модуляторів (о1їЇ- подібного рецептору 9, вибраних з СУТ-003, ІМО-2055, ІМО-2125, ІМО-3100, ІМО-8400, ІМО- 9200, агатолімоду, 0ІМ5-9054, ЮМУ-1179, АО-1419, МЕМ-1703 та СУТ-003-ОБС10; (12) Інгібіторів циклофіліну, вибраних з групи, яка складається з ОСВ-030, 5СУ-635 та ММР- 018; (13) Профілактичних вакцин НВМ вибраних з групи, яка складається з Нехахіт, Неріїзам,
Моздциігіх, вакцини ЮТмР-НВМ, Віо-Нер-В, 0Б/Т/Р/НВМ/М (ІГВМР-0101; І ВММУ/-0101), вакцини
ОТмР-Нерр-НІБ-ІРМ, Нерегрепіа Її, ОТмР-НерВ-НірБ, У-419, СМІ-НВМУ-001, Темарнау, профілактичної вакцини проти гепатиту В (Адмах Зирег 0), НераїгоІ-07, 45К-223192А, Епдетіх
ВФ, рекомбінантної вакцини проти гепатиту В (внутрішньом'язова, Кападіаї Віоіодіса! Ргодисів), рекомбінантної вакцини проти гепатиту В (дріжджі Напзепиа! роїутогріпа, внутрішньом'язова,
Ниаїап Віоіодіса! Епдіпееппд), Віттидеп, Ешогамас, Ешцгамас, апгіх-ОТарР-ІРМ-Нер В, Іптапгіх-
ОрТарР-ІРМ-Нер В-НІіВ, Репіаріо МаКвіп ОТР-НВ-НІірЮ, Сотмас 4, Пм/іпгіх, Еимах-В, Тиійапгіх НВ,
Іптапгіх Нер В, Сотмах, вакцини ОТР-НІБ-НВУ, вакцини ОТР-НВУ, "мі Таїі, Нерегбіомас НВ, Тімас
НВ, Сегмах, ОГмиР-Нер вакцини В-НІЬ, Віїме, Нерахах-Сепе, ФОРЕВМАХ, Сотмас5, Зпапмас-В,
Небрзиїййп, Весотбрімах НВ, НКемас В тсї, Вемас В.., Репагіх, ОТмУР-Нерв-НІіВ, ОМА-001, 5Напб, вакцини гПНнВзЗАС та вакцини ОТарР-/НВ-Нібв; (14) Терапевтичних вакцин НВУ, вибраних з групи, яка складається з комплексу НВ5АО-
НВІС, Віо-Нер-В, МА5МАС, арі-НВ (внутрішньовенна), АВХ-203, Темйгарпау, СХ-110Е, 1115-4774, пептидної вакцини (ерзйопРА-44), НераїгоІ-07, МА5МАС (МАЗТЕВАР), ІМР-321, ВЕМАС, Вемас В тс, Вемас В, МОаМ-1333, КМУ-2, СМІ-НВУ-002, АшаНерв, Мах-6200, ЕР-02, ТОа-1050, МО-500,
НВМмах, вакцини іт/Тгісгіа/антиген, Меда-СО40І -ад'ювантної вакцини, НерВ-м, МО-1800, рекомбінантної основаної на МІ Р терапевтичної вакцини (інфекція НВМ, МІ Р. Віоїесі), дато- 17909, дата-17910 дата-18202, СпгтопмМас-В, та Її т НВУ, а також терапевтичних вакцин НВУ, вибраних з ЕР-02.2 та Кс7944 (ІМО-1800); (15) Інгібіторів входу вірусу НВУ, вибраних з групи, яка складається з Мугсіцаех В; (16) Антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, вибраного з групи, яка складається з ІБІЗ-НВУВХ; (17) Коротких інтерферуючих РНК (міРНК), вибраних з групи, яка складається з ТКМ-НВМ
Зо (ТКМ-Нерв), АГ М-НВУ, З5А-008, дДакМАЇї та АКС-520; (18) Ендонуклеазних модуляторів, вибраних з групи, яка складається з РОМ-514; (19) Інгібіторів рибонуклеотидредуктази, вибраних з групи, яка складається з Тгітідох; (20) Інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В вибраних з групи, яка складається з вогоніну; (21) антитіл до НВУ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, вибраних з групи, яка складається з (зС-1102, ХТІ-17, ХТІ-19, ХТІ-001, КМ-003 та терапії повністю людськими моноклональними антитілами (вірусна інфекція гепатиту В, Нитар5 ВіоМеса), а також НВМУ- антитіл, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, вибраних з ІМ Нерабвиїйп ЗМ; (22) антитіл до НВУ, включаючи моноклональні антитіла та поліклональні антитіла, вибрані з групи, яка складається з 2шесіга, Зпапд Зпепд Сап Оі, Штап Від (Нераїйі5 В Нурегіттипе),
Отгі-Нер-В, Мабі-НВ, Нераїєсі СР, Нерасат В, ідапіїбе, Міціїма, СТ-Р24, імуноглобуліну гепатиту В (внутрішньовенна, рНЯ4, інфекція НВМ, Зпапопаі КААЗ Віоойа Ргодисів) та Еомеріа (вТ-088); (23) Антагоністів хемокіну ССК2, вибраних з групи, яка складається з пропагерманіуму; (24) Агоністів тимозина, вибраних з групи, яка складається з Тималфазину; (25) Цитокінів, вибраних з групи, яка складається з рекомбінантного 1-7, СМТ-107, інтерлейкіну-2 (1-2, Іттипех); рекомбінантного людського інтерлейкіну-2 (Зпеп2пеп Меріипив) та целмолейкіну, а також цитокінів, вибраних з ІІ--15, ІІ -21, ІІ -24; (26) Інгібіторів нуклеопротеїнів (інгібіторів ядра або капсидного білку НВМ) вибраних з групи, яка складається з МУК-1221, МУВ-3778, ВАМ 41-4109, морфотіадину мезилату та ОМАК-23; (27) Стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гену 1, вибраних з групи, яка складається з 58-9200, 58-40, 58-44, ОВІ-7246, ОВІ-9350, ОВІ-7537, ОВІ-9020, ОВІ-9198 та
ОВІ-7170; (28) Стимуляторів МО02, вибраних з групи, яка складається з 5858-9200; (29) Рекомбінантного тимозину альфа-1, вибраного з групи, яка складається з МІ -004 та
ПЕПГільованого тимозину альфа 1; (30) Інгібіторів реплікації вірусу гепатиту В, вибраних з групи, яка складається з ізотіафлудину, ІЮР-НВУ, ВМ-5038 та Хіпдапіе; (31) інгібіторів РІЗК, вибраних з групи, яка складається з іделалісибу, А20О-8186, бупарлісибу, СІ Е-457, піктилісибу, нератинібу, ригосертибу, ригосертибу натрію, ЕМ-3342, Та В- 60 1202, алпелісибу, дувелісибу, ШСВ-5857, тазелісибу, ХІ-765, гедатолісибу, М5-5584,
копанлісибу, САЇ оротату, перифосину, КО-7666, п5К-2636771, 05-7423, панулісибу, С5К- 2269557, (5К-2126458, СИО0С-907, РОВ-309, ІМСВ-040093, піларалісибу, ВАМУ-1082439, пуквітинібу мезилату, ЗАК-245409, АМОа-319, АР-6530, 751 К-474, МІ М-1117, 5Е-1126, ВУ-1729, сонолісибу, І -3023414, БАВ-260301 та СІ К-1401; (32) інгібіторів сссОМА, вибраних з групи, яка складається з ВЗВІ-25; (33) РО-ІЇ1 інгібіторів, вибраних з групи, яка складається з МЕБІ-0680, Ва-7446, дурвалумабу, КУ-1003, КО-033, М5В-00107180, 558-042, АІ М-РОЇ,, 5ТІ-А1014 та ВМ5-936559; (34) РО-1 інгібіторів, вибраних з групи, яка складається з ніволумабу, пембролізумабу, підилізумабу, ВЕВ-108 та тОХх-400; (35) інгібіторів ВТК, вибраних з групи, яка складається з АСР-196, дазатинібу, ібрутинібу,
РАМ-1008, 5М5-062, ОМО-4059, ВОВ-3111, М5О0-2364447, Х-022, спебрутинібу, ТР-4207, НМ- 71224, КВР-7536, АС-0025; (36) Інших лікарських засобів для лікування НВМ вибраних з групи, яка складається з гентіопікрину (гентіопікросид), нітазоксаніду, бирінапанту, МОМ-205 (Моїїхап; ВАМ-205), оліготиду, мівотилату, ферону, левамизолу, Ка 5пи Міпд, аллоферону, МУ5-007, М-101 (Ті Беп
Таї), "«ФІЄМ-со, РЕС-ПЕМт, КМУ-3, ВР-Іпіеї-014, олеанолевої кислоти, НерВ-пАМА, сТР-Б5 (/ТР-Б),
Н5К-І-2, НЕІЗСО-106-1, НЕІ5СО-106, Неррата, ІВРВ-ООБІА, Нериуїпієп, РазКіовзієг 0014-01,
Уапдапіаї (Сапхікапо), пікрозиду, СА5 ММ-НВМУ, БазкКіовієї-0039, першапіаії, ІМВ-2613, ТСМ- 8008 та 2Н-2М, а також інших лікарських засобів для лікування НВУ, вибраних з відновленого глутатіону та КО-6864018; та (37) Сполук, описаних у И0520100143301 (Сйеай Зсіепсе5), 0520110098248 (Сйеаа
Зсіепсез), О520090047249 (Сійеайд бсіепсе5), 58722054 (Сієай 5сіепсе5), О520140045849 (Чапозеп), 0О520140073642 (дапезеп), МО2014/056953 (дапезеп), МО2014/076221 (дапвзеп),
МО2014/128189 (дапвзеп), О520140350031 (Чапезеп), М/О2014/023813 (дапввзеп), 52гО080234251 (Атау Віорпапта), О520080306050 (Аітау Віорнаптта), О0520100029585 (Мепіїгх
Ріпапта), О520110092485 (Мепіїїх Рнапта), О520110118235 (Мепіїїх Рнапта), О520120082658 (Мепіїх РНпапта), О52О0О120219615 (Мепіїх РНапта), 0520140066432 |(Мепіїїх РнНагта),
О52гО140088085 (МепіїїхРНатта), О520140275167 (Моміга Іпегарешісв), О520130251673 (Моміга
Іегарешісв), 58513184 (Сієай 5сієпсев), 0520140030221 (Сієад бсієпсев), 0520130344030
Коо) (Сйеад 5сієпсев), О520130344029 (Сіїєай бсіепсев), О520140343032 (Воспе), МО2014037480 (Воспє), 0520130267517 (Воспе), УУО2014131847 (Чапезеп), УМ/О2014033176 (апвзеп),
МО2014033170 (дЧапезеп), М/О2014033167 (Чапезеп), 0О520140330015 (Опо рНаптасешісаїЇ),
О520130079327 (Опо рпаптасеціїса)), та 0520130217880 (Опо рпаптасешісаї), та сполук, описаних у 520100015178 (Іпсуїе). (0279) Також у перелік, зазначений вище, включені: (38) інгібітори ІСО, вибрані з групи, яка складається з епакадостату (ІМСВ24360), Е-001287, ресміностату (450-201), 5М-35837, МІ -919, 0ОС-0919 та індоксимоду; (39) Інгібітори аргінази, вибрані з СВ-1158, С-201 та ресміностату; та (40) Цитотоксичні інгібітори Т-лімфоцитарного білку 4 (ірії), вибрані з іпілумімабу, белатацепту, РЗІ-001, РА5-010, тремелімумабу та УНІ -1155. 02801 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з двома додатковими терапевтичними агентами. Відповідно до інших варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з трьома додатковими терапевтичними агентами. Відповідно до додаткових варіантів реалізації сполуку У відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з чотирма додатковими терапевтичними агентами. Один, два, три, чотири або більше додаткових терапевтичних агенти можуть являти собою різні терапевтичні агенти, вибрані з одного і того ж класу терапевтичних агентів, тал"або вони можуть бути вибрані з різних класів терапевтичних агентів.
ІО2811| Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором ДНК-полімерази НВУ. Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором ДНК-полімерази НВМ та щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з: імуномодуляторів, модуляторів (0ЇІ-подібних рецепторів (модуляторів ТІ Б-1, ТІ В-2, ТІ 8-3, ТІ В- 4, ТІ 8-5, ТІ В-6, ТІ 8-7, ТІ 8-8, ТІ 8-9, ТІ 8-10, ТІ 8-11, ТІ 8-12 та ТІ К-13), лігандів рецептору 60 інтерферону-альфа, інгібіторів гіалуронідази, рекомбінантного 1-7, інгібіторів НВ5АЗд, сполук,
націлених на НбрсАд, інгібіторів циклофіліну, терапевтичних вакцин НВУ, профілактичних вакцин
НВУ інгібіторів входу вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, коротких інтерферуючих РНК (миРНК), мікроРНК агентів для генної терапії, ендонуклеазних модуляторів, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, білків рекомбінантного фагоцитарного рецептору А (5КА), інгібіторів 5гс кінази, інгібіторів НВх, інгібіторів сссОМА, коротких шпилькових РНК (55ПКМАв5), НВУ-антитіл, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАЄТ52, Юиороаіез?, Віез5?, ХтАБзг,
Тападбрз?, похідні Рабр), антагоністів хемокіну ССК2, агоністів тимозину, цитокінів, інгібіторів нуклеопротеїнів (інгібіторів ядра або капсидного білку НВУМУ), стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гену 1, стимуляторів МОО2, стимуляторів МООТ, інгібіторів аргінази-ї1, агоністів ЗТІМО, інгібіторів РІЗК, активаторів рецептора лімфотоксина-бета, інгібіторів рецептору 284 природніх клітин-кілерів, інгібіторів гену З активації лімфоцитів, інгібіторів СО160, інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцитарного білку 4, інгібіторів СО137, інгібіторів лектино- подібного рецептору природніх кілерів (члена 1 підсімейства С), інгібіторів ТІМ-3, інгібіторів В- та Т-лімфоцитарних аттенюаторів, СОЗО5 інгібіторів, РО-1 інгібіторів інгібіторів, РО-Ї1, ПЕГ- інтерферону лямбда, рекомбінантного тимозину альфа-1, інгібіторів ВТК, модуляторів ТІСІТ, модуляторів СО47, модуляторів 5ІКРаїрпа, модуляторів ІСО5, модуляторів СО27, модуляторів
СО70, модуляторів ОХ40, модуляторів МКО20, модуляторів Тіт-4, модуляторів В7-НА4, модуляторів В7-НЗ, модуляторів МКО2А, модуляторів СІТК, модуляторів СО160, модуляторів
НЕМЕМ, омодуляторів СО161, модуляторів Ахі, модуляторів Мег, модуляторів Туго, модифікаторів або редакторів генів, таких як СКІЗРЕ (включаючи СКІ5РЕ Са59), цинк- пальцьових нуклеаз або синтетичних нуклеаз (ТАГЕМ5) та інгібіторів реплікації вірусу гепатиту
В. Відповідно до деяких варіантів реалізації щонайменше один додатковий терапевтичний агент додатково вибраний з інгібіторів секреції або зборки поверхневого антигену вірусу гепатиту В (НВЗАЯ), ТСВ-подібних антитіл, епігенетичних модифікаторів сссОМА, інгібіторів ІАР5, міметиків
ЗМАС та інгібіторів ІРО. (02821 Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують інгібітором ДНК-полімерази НВМ та щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з: інгібіторів входу вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВхух, інгібіторів СССсСОМА, НВуУ-антитіл, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, коротких інтерферуючих РНК (мігРнК), мікроРНК агентів для генної терапії, коротких шпилькових РНК (55ПКМАв5) та інгібіторів нуклеопротеїнів (інгібіторів ядра або капсидного білку НВМ). (0283) Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором ДНК-полімерази НВМ, одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, яка складається з: імуномодуляторів, модуляторів (0ЇІ-подібних рецепторів (модуляторів ТІ К-1, ТІ 8-2, ТІ 8-3,
ТІ В-4, ТІ 8-5, ТІ 8-6, ТІ 8-7, ТІ В-8, ТІ 8-9, ТІ В-10, ТІ В-11, ТІ 8-12 та ТІ К-13), інгібіторів НВ5Ад, терапевтичних вакцин НВУ, НВуУ-антитіл, включаючи антитіла к НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як рАРБТ529, ЮБиороаіе5з?, Віе5з?, ХтАрз5?, Тападре?, похідні Раб), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гена 1, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-І11, інгібіторів аргінази-1, інгібіторів РІЗК та стимуляторів МОБ02, та одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, яка складається з: інгібіторів входу вірусу НВМ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВХ, інгібіторів сссОМА, НВУ-антитіл, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, коротких інтерферуючих РНК (міРНК), мікроРНК агентів для генної терапії, коротких шпилькових РНК (55ПЕМАв) та інгібіторів нуклеопротеїнів (Інгібіторів ядра або капсидного білку НВМ). Відповідно до деяких варіантів реалізації один або два додаткових терапевтичних агенту додатково вибрані з інгібіторів секреції або зборки поверхневого антигену вірусу гепатиту В (НВ5ЗАд), ТСЕ-подібних антитіл та інгібіторів ІБО. (0284 Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними з адефовіру (Нерзега?9), тенофовір дизопроксил фумаратьемтрицитабін (ТКОМАБА?Є), тенофовіру дизопроксилу фумарату (Мігеад?), ентекавіру (Вагасіпде?), ламівудину (Ерімі-НВМУ), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, телбівудину (ТулеКа?), Клевудину?, емтрицитабіну (Етігімає), пегінтерферону альфа-260 (РЕС-ІнтронУ), Мультифероне, інтерферону альфа 16 (Нардеп), бо інтерферону альфа-25 (Інтрон А?), пегільованого інтерферону альфа-2а (Редазузг),
інтерферону альфа-п!(Нитоїегоп"У), рибавірину, інтерферону бета-1їа (Авонекс-), Віоїтегоп,
Інгарону, Іптшиїад (ІпТегоп), Альгерону, Роферону-А, Оліготиду, 7шесіга, Зпагегоп, інтерферону альфа-25 (АХХО), Альфаферона, інтерферону альфа-205 (ВіобСепегіс РВПагпта), Ферону, інтерферонулїальфа 2 (С)), ВЕМАС, Іаегопит, МІРЕС, ВІГАОРЕНВОМ-В, ВІ АОРЕВОМ-А,
Інтермакс АїІрпа, Реальдирон, Іапзіп, Редаїегоп, РОгГегоп-В, інтерферону альфа-25 (ІРМ,
І арогафогіоз Віоргоїагта), альфаінтерферону 26, Кальферон, Редпапо, ЕРегопзиге, РедіНер, інтерферон альфа 2Ь (7уди5-Садііа), Оріїред А, КеаМа 28, Кеїїегоп, інтерферону альфа-25 (Атеда), інтерферону альфа-2р (мігспом/), пегінтерферону альфа-25 (Атеда), Реаферон-ЕсС,
Ргодиїтегоп, Опітегоп, Огйїтоп, інтерферону альфа-25 (Спапдснпип Іпвзійше ої Віоіодіса! Ргодисів),
Апіепегоп, ЗПпапівєгоп, МОВ-22, інтерлейкіну-2 (1/-2, Іттипех), рекомбінантного людського інтерлейкіну-2 (Зпеп2пеп Меріипив), Гауйегоп, Ка 5пи Міпя, папу Зпепд Геї Таї, ІМТЕРЕМ,
ЗІМОСЕМ, РиКападіаї, АПотегоп та целмолейкіну. (0285) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з ентекавіром (Вагасіцде-), адефовіром (Нерзега?), тенофовіром дизопроксилом фумаратом (МмігеайУ), тенофовіром алафенамідом, тенофовіром, тенофовіром дизопроксилом, тенофовіром алафенамідом фумаратом, тенофовіром алафенамідом геміфумаратом, телбівудином (ТугеКа?") або ламівудином (Еріміг-
НВ). (0286) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують ентекавіром (Вагасішае?), адефовіром (Нерзега?), тенофовіром дизопроксилом фумаратом (Мігеай?), тенофовіром алафенамідом геміфумаратом, телбівудином (ТугеКа?) або ламівудином (Ерімі-- НВУ-).
І0287| Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором РО-1. Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором РО-ІЇ1. Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності 3 даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль комбінують з інгібітором
ІСО. Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятна сіль комбінують з інгібітором ІБО та інгібітором РО-1. Відповідно до
Зо конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором ІБО та інгібітором РО-І1. Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з модулятором ТІ К7, таким як 35-9620. (0288) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з модулятором ТІ К7 та інгібітором ІБО.
Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з модулятором ТІК7, таким як С5-9620, та інгібітором ІрО, таким як епакадостат. 0289) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполука у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з (4-аміно-2-бутокси-8-(3-Кпіролідин-1- ілуметил|феніл)метил)-7,8-дигідроптеридин-6(5Н)-он) або його фармацевтично прийнятною сіллю. (0290) У даному документі о5-9620 (4-аміно-2-бутокси-8-((3-Кпіролідин-1- іл)уметил|Іфеніл)метил)-7,8-дигідроптеридин-6(5Н)-он), включає його фармацевтично прийнятні солі. ). Мед. Спет., 2013, 56 (18), рр 7324-7333.
ІО291| Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з: ентекавіру (Вагасійає?), адефовіру (Нерзега?є), тенофовіру дизопроксилу фумарату (мігеай?), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, телбівудину (ТулеКа?) або ламівудину (Ерімі-НВМУ), та щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з імуномодуляторів, модуляторів
ІЇІ-подібних рецепторів (модуляторів ТІ К-1, ТІ 8-2, ТІ 8-3, ТІ 8-4, ТІ 8-5, ТІ 8-6, ТІ В-7, ТІ 8-8,
ТВ8-9, ТІ 8-10, ТІ 8-11, ТІ 8-12 та ТІ К-13), лігандів рецептору інтерферону-альфа, інгібіторів гіалуронідази, рекомбінантного ІЇІ-7, інгібіторів НВ5Ад, сполук, націлених на НьсАд, інгібіторів циклофіліну, терапевтичних вакцин НВУ, профілактичних вакцин НВУ, інгібіторів входу вірусу
НВУ, інгібіторів МТСР, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, коротких інтерферуючих РНК (миРНК), мікроРНК агентів для генної терапії, ендонуклеазних модуляторів, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, білків 60 рекомбінантного фагоцитарного рецептору А (5КА), інгібіторів Згс кінази, інгібіторів НВУх,
інгібіторів ссСсОМА, коротких шпилькових РНК (55ПКМАв), НВУ-антитіл, включаючи антитіла до
НВМУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАРТ5?, Юиородієзо, Віез5Ф, ХтАбрзе, Тападрзв?, похідні аб), антагоністів хемокіну ССК2, агоністів тимозину, цитокінів, інгібіторів нуклеопротеїнів (інгібіторів ядра або капсидного білку НВУМ), стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гену 1, стимуляторів МОЮ2, стимуляторів МОЮО1, рекомбінантного тимозину альфа-1, інгібіторів аргінази-1, агоністів ТІМ, інгібіторів РІЗК, активаторів рецептору лімфотоксину-бета, інгібіторів рецептору 284 природніх клітин-кілерів, інгібіторів гена З активації лімфоцитів, СО160 інгібіторів, інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцитарного білку 4, СО137 інгібіторів, інгібіторів лектино-подібного рецептору природніх кілерів (члена 1 підсімейства с),
ТІМ-3 інгібіторів, інгібіторів В- та Т-лімфоцитарних аттенюаторів, інгібіторів СОЗО5, інгібіторів
РО-1, інгібіторів РО-Ї1, РЕС-інтерферону лямбда, інгібіторів ВТК, модуляторів ТІСІТ, модуляторів СО47, модуляторів 5ІКРаїрпа, модуляторів ІСО5, модуляторів СО27, модуляторів
СО70, модуляторів ОХ40, модуляторів МКО20О, модуляторів Тіт-4, модуляторів В7-НА4, модуляторів В7-НЗ, модуляторів МКО2А, модуляторів СІТК, модуляторів СО160, модуляторів
НЕМЕМ, омодуляторів СО161, модуляторів Ахі, модуляторів Мег, модуляторів Туго, модифікаторів або редакторів генів, таких як СКІЗРК (включаючи СКІ5РЕК Са59), цинк- пальцьових нуклеаз або синтетичних нуклеаз (ТАГЕМ5) та інгібіторів реплікації вірусу гепатиту
В. Відповідно до деяких варіантів реалізації щонайменше один додатковий терапевтичний агент додатково вибраний з інгібіторів секреції або зборки поверхневого антигену вірусу гепатиту В (НВЗАд), ТОСВ-подібних антитіл, інгібіторів ІЇ0О, епігенетичних модифікаторів сссОМА, ІАР5 інгібіторів та міметиків «МАС. (0292) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з: ентекавіру (Вагасісадег-), адефовіру (Нерзега?є), тенофовіру дизопроксилу фумарату (мігеаай?), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, телбівудину (ТулеКа?) або ламівудину (Ерімі-НВМУ) та щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з пегінтерферону альфа-2Б6 (РЕС-
Інтрон"), Мультиферонг", інтерферону альфа 15 (Нардеп), інтерферону альфа-2Ь (Інтрон АЗ), пегільованого інтерферону альфа-2а (Редазуз?У), інтерферону альфа-пі(Нитоїегопе), рибавірину, інтерферону бета-1а (Авонекс-), Віоїтегоп, Інгарону, Іптшад (ІпТегоп), Альгерону,
Роферона-А, Оліготиду, 4шесіга, Зпагегоп, інтерферону альфа-25 (АХХО), Альфаферону, інтерферону альфа-2о0 (Віобепегіс РПпапта), Ферону, інтерферону-альфа 2 (С), ВЕМАС,
І атїегопит, МІРЕС, ВГ АСШЕЕНКОМ-В, ВІ АОРЕВОМ-А, Інтермакс АїЇрпа, Реальдирон, І апвійоп,
Редаїегоп, РОгегоп-В, інтерферону альфа-2Б (ІЄМ, І арогафгіо5 Віорготапта), альфаінтерферону 25, Кальферон, Редпапо, Регопзиге, РедіНер, інтерферону альфа 2Ь (7удиз-Садіїа), Оріїред А,
Кеапа 2В, Кеїїйегоп, інтерферону альфа-25 (Атеда), інтерферону альфа-2Б (Мігспомі), пегінтерферону альфа-265 (Атеда), Реаферон-ЕС, Ргодийїегоп, Опітегоп, Огйтоп, інтерферону альфа-25 (Спапаспип Інвійше ої Віоіодіса!ї Ргодисів), АпіепПегоп, ЗПапієгоп, МОВ-22, інтерлейкіну-2 (І-2, Іттипех), рекомбінантного людського інтерлейкіну-2 (Зпеп2пеп Мерійипив),
ІЇаупйегоп, Ка 5пи Міпд, Зпапд Зпепо Геї Таї, ІМТЕРЕМ, БІМОСЕМ, РиКапаодїаї, АйПоїТегоп та целмолейкіну. (0293) Відповідно до конкретного варіанту реалізації, сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з: ентекавіру (Вагасіцае?є), адефовіру (Нерзега?є), тенофовіру дизопроксилу фумарату (Ммігеай?), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, телбівудину (ТулеКа?) або ламівудину (Ерімі-НВМУ), та щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з інгібіторів входу вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВух, інгібіторів сссОМА, НВМ-антитіл, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, коротких інтерферуючих РНК (міРНК), мікроРНК агентів для генної терапії, коротких шпилькових РНК (55пПКМАв) та інгібіторів нуклеопротеїнів (інгібіторів ядра або капсидного білку НВМ). (0294) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з: ентекавіру (Вагасіцде-), адефовіру (Нерзега?є), тенофовіру дизопроксилу фумарату (Ммігеай?), тенофовіру алафенаміду, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, 60 телбівудину (Тулека?); або ламівудину (Ерімі-НВМУ) одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, яка складається з: імуномодуляторів, модуляторів і01І- подібних рецепторів (модуляторів ТІ К-1, ТІ 8-2, ТІ 8-3, ТІ 8-4, ТІ 8-5, ТІ 8-6,
Т8-7, ТІ В8-8, ТІ 8-9, ТІ А-10, ТІ А8-11, ТІ/В8-12 та ТІ К-13), інгібіторів НВ5Ад, терапевтичних вакцин НВУ, НВУ-антитіл, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ПАКТ,
Риобродієв?, Віїе5?, ХтАрз»г?, Тападрз?, похідні Раб), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гену 1, РО-1 інгібіторів, РО-І1 1 інгібіторів, інгібіторів аргінази- 1, інгібіторів РІЗК та стимуляторів МОО2, та одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, яка складається з: інгібіторів входу вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВх, інгібіторів сссОМА, НВМ-антитіл, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, коротких інтерферуючих РНК (міРНК), мікроРНК агентів для генної терапії, коротких шпилькових РНК (55ПКМАв), та інгібіторів нуклеопротеїнів (Інгібіторів ядра або капсидного білку
НВМ). Відповідно до деяких варіантів реалізації один або два додаткові терапевтичні агенти додатково вибрані з інгібіторів секреції або зборки поверхневого антигену вірусу гепатиту В (НВзАЯ), ТСВ-подібних антитіл та інгібіторів ІБО. (02951 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 5-30 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; або 10-30 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду.
Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 10 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 25 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду. Сполуку у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули ()) можна комбінувати з агентами, описаними у даному документі, у будь-якому дозуванні сполуки (наприклад, від 50 мг до 500 мг сполуки), так якщо б
Зо кожна комбінація дозувань була спеціально та окремо перерахована. Сполуку у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) можна комбінувати з агентами, описаними у даному документі, у будь-якому дозуванні сполуки (наприклад, від приблизно 1 мг до приблизно 150 мг сполуки), так якщо б кожна комбінація дозувань була спеціально та окремо перерахована. (0296) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 100-400 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150- 350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 або 300-400 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 250 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 150 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу. Сполуку у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) можна комбінувати з агентами, описаними у даному документі, у будь-якому дозуванні сполуки (наприклад, від 50 мг до 500 мг сполуки), так якщо б кожна комбінація дозувань була спеціально та окремо перерахована. Сполуку у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (ЇЇ) можна комбінувати з агентами, описаними у даному документі, у будь-якому дозуванні сполуки (наприклад, від приблизно 1 мг до приблизно 150 мг сполуки), так якщо б кожна комбінація дозувань була спеціально та окремо перерахована.
І0297| Також у даному документі запропонована сполука у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль, та один або більше додаткових активних інгредієнтів для лікування НВУ, для застосування у способі лікування або 60 попередження НВУ.
І0О298| Також у даному документі запропонована сполука у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування у способі лікування або попередження НВУ, де зазначену сполуку або її фармацевтично прийнятна сіль вводять одночасно, окремо або послідовно з одним або більше додаткових терапевтичних агентів для лікування НВУ.
МІ. КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ДЛЯ НСМ
І0299| Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонований спосіб лікування або попередження інфекції НСМ у людини, що має або з ризиком виникнення інфекції, який включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, один, два, три, один або два, або від одного до трьох) додаткових терапевтичних агентів. Відповідно до одного з варіантів реалізації запропонований спосіб лікування інфекції НСМ у людини, що має або з ризиком виникнення інфекції, який включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, один, два, три, один або два, або від одного до трьох) додаткових терапевтичних агентів.
ЇОЗО0| Відповідно до деяких варіантів реалізації у даному описі запропонований спосіб лікування інфекції НСМ, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, що підходять для лікування інфекції НСУ.
ІОЗО1| Згідно із зазначеними вище варіантами реалізації додатковий терапевтичний агент може являти собою агент проти НСМУ. Наприклад, відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з групи, яка складається з інтерферонів, рибавірину або його аналогів, інгібіторів М53 протеази НСМУ, Інгібіторів М54 протеази НСУ, НСМ інгібіторів
М53/М54, інгібіторів альфа-глюкозидази 1, гепатопротекторів, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів М55В полімерази НСУ, ненуклеозидних інгібіторів М55В полімерази НСМУ, інгібіторів
М55А НСМУ, агоністів ТІ К-7, інгібіторів циклофіліну, інгібіторів ІБЕ5 НСМ та фармакокінетичних посилювачів, сполук, таких як описані у 052010/0310512, 052013/0102525 та ММО2013/185093, або їх комбінацій. (0302 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом (наприклад, сполука формули (І)) отримана у вигляді таблетки, яка може необов'язково містити одно або більше інших сполук, підходящих для лікування НСУ. Відповідно до деяких варіантів реалізації таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування НСМ, такий як інтерферони, рибавірин або його аналоги, інгібітори М5З протеази НСМ, інгібітори М54 протеази
НСМ, НОМ інгібітори М53/М54, інгібітори альфа-глюкозидази 1, гепатопротектори, нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори М55В полімерази НСУ, ненуклеозидні інгібітори М55В полімерази
НСМ, інгібітори М5БА НСМ, агоністи ТІ К-7, інгібітори циклофіліну, інгібітори ІКЕ5 НСМ та фармакокінетичні посилювачі, або їх комбінації.
ІОЗОЗІ Відповідно до деяких варіантів реалізації такі таблетки підходять для дозування один раз на добу. 03041 Відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з одного або більше з: (1) Інтерферонів, вибраних з групи, яка складається з пегільованого гієМ-альфа 20 (РЕб-
Інтрон), пегільованого гІЕМ-альфа 2а (Редазуз), пЕМ-альфа 25 (Інтрон А), гІЕМ-альфа 2а (Роферон-А), інтерферону альфа (МОК-22, ОРС-18, Альфаферон, Альфанатив, Мультиферон, субалін), інтерферону альфакон-ї (Інферген), інтерферону альфа-пі (Веллферон), інтерферону альфа-п3 (Альферон), інтерферону-бета (Авонекс, 0 -8234), інтерферону-омега (отеда ПОЮКОЗ5, Віотеа 510), альбінтерферону альфа-25 (Альбуферон), ІЕМ альфа ХГ, ВІ Х-883 (Госієгоп), БА-3021, глікозильованого інтерферону альфа-25 (АМІ-005), РЕС-Інфергену,
Пегільованого інтерферону лямбда (Пегільованого 1-29) або белефорону, ІЕМ альфа-25 ХІ,
ПЕМ-альфа 2а, консенсус ІЄМ альфа, інфергену, ребіфу, пегільованого ІЄМ-бета, перорального інтерферону альфа, ферону, реаферону, інтермаксу альфа, Г-ТЕМ-бета та інфергентактиммунрибавірин та аналогів рибавірину, наприклад, ребетолу, копегусу, МХ-497 та вирамідину (тарибавурин); (2) Рибавірину та його аналогів, вибраних з групи, яка складається з рибавірину (Ребетол,
Копегус) та тарибавірину (Вірамідин); (3) Інгібіторів М55А, вибраних з групи, яка складається з Сполуки А.1 (описаної нижче), бо Сполуки А.2 (описаної нижче), Сполуки А.3З (описаної нижче), АВТ-267, Сполуки А.4 (описаної нижче), 4УМ0-47910382, даклатасвіру (ВМ5-790052), АВТ-267, Саматасвіру, МК-8742, МК-8404,
ЕОР-239, ІЮХ-719, РРІ-6б8, С15К-2336805, АСН-3102, А-831, А-689, А70-2836 (А-831), А0О-7295 (А-689) та ВМ5-790052; (4) інгібіторів М55В полімерази, вибраних з групи, яка складається з софосбувіру (5355-7977),
Сполуки А.5 (описаної нижче), Сполуки А.б (описаної нижче), АВТ-333, Сполуки А.7 (описаної нижче), АВТ-072, Сполуки А.8 (описаної нижче), тегобувіру (5355-9190), 215-9669, ТМОб647055,
АВТ-333, АВТ-072, сетробувіру (АМА-598), ІЮХ-21437, філібувіру (РЕ-868554), УХ-222, ІЮХ-375,
ІОХ-184, ІОХ-102, ВІ-207127, валопіцитабіну (ММ-283), РБІ-6130 (81656), РБІ-7851, ВСХ-4678, несбувіру (НСМУ-796), ВІВ 1941, МК-0608, ММ-107, 87128, МСН-759, 25К625433, ХТІ -2125, мМСН-916, )ТК-652, МК-3281, УВУ-708, А848837, СІ 59728, А-63890, А-48773, А-48547, ВО-2329, вВМ5-791325, ВІЇ В-1941, АЇ -335, АІ -516 та АСН-3422; (5) Інгібіторів протеази (М53, М53-М54), вибраних з групи, яка складається зі Сполуки А.9,
Сполуки А.10, Сполуки А.11, АВТ-450, Сполуки А.12 (описаної нижче), симепревіру (ТМО-435), боцепревіру (ЗСН-503034), нарлапревіру (ЗСН-900518), ваніпревіру (МК-7009), МК-5172, данопревіру (ІТММ-191), совапревіру (АСН-1625), нецепревіру (АСН-2684), Телапревіру (МХ- 950), МХ-813, МУХ-500, фалдапревіру (ВІ-201335), асунапревіру (ВМ5-650032), ВМ5-605339, УВУ- 376, РНХ-1766, УН55З1, ВІЇ М-2065, та ВІСМ-2061; (6) Інгібіторів альфа-глюкозидази 1, вибраних з групи, яка складається з целгосивиру (МХ- 3253), Міглітолу та ОТ-2318; (7) Гепатопротекторів, вибраних з групи, яка складається з емрикасану (І0М-6556), МЕ-3738, са5-9450 (І 8-84451), силібіліну та МіО); (8) ТІ В-7 агоністів, вибраних з групи, яка складається з іміквімоду, 852А, 55-9524, АМА-773,
АМА-975, А20О-8848 (О5Р-3025) та 5М-360320; (9) Інгібіторів циклофіліну, вибраних з групи, яка складається з ОЕВІО-025, 5СУ-635 та
МІМ811; (10) Інгібіторів ІКЕ5 НСУ, вибраних з групи, яка складається з МСІ-067; (11) Фармакокінетичних посилювачів, вибраних з групи, яка складається з ВА5З-100, 5РІ-452,
РЕ-4194477, ТМО-41629, 1445-9350, (25-9585 та рокситроміцину; та (12) Інших агентів проти НСМ, вибраних з групи, яка складається з тимозину альфа 1
Зо (гадахіп), нітазоксаніду (Аїїпеа, МТ2), ВІММ-401 (віростат), РУМ-17 (альтирекс), КРЕО2003002, актилону (СРО-10101), 5-9525, КАМ-7000, цивациру, І-5005, ХТІ-6865, ВІТ225, РТХ-111,
ІТх2865, ТТ-033і, АМА 971, МОМ-205, тарвацину, ЕНС-18, Мах-4100, ЕМ2-702, АМІ 4065, ВМ5- 650032, ВМ5-791325, Бавітуксимабу, МОХ-1106 (0МО-4538), Оглуфаніду, УХ-497 (меримеподиб) МІМ811, похідних бензімідазолу, похідних бензо-1,2,4-тіадіазину та похідних фенілаланіну;
ЇО3О5| Сполука А.1 являє собою інгібітор МЗ5А білку НСМ та представлена наступною хімічною структурою: а я, й й ! й я н Ка Мох пр я Е же 2- ее я ве Он ом
ОН. винен, ПУБ кацО заякки на пазене СТА КБ ХО НЮЗ ННІ АТ
ЇОЗОб6| Сполука А.2 являє собою інгібітор МЗ5БА та представлена наступною хімічною структурою: шин д ши в й я АНЯ ие ці У ій нок вч; де й сх г Кк «
ЇОЗ3О7| Сполука А.З являє собою інгібітор МЗ5БА та представлена наступною хімічною структурою:
-в ч а- - з що шк н й їй Ме сс сх Ко М Я 4 Ж на с . й и ОД» хи ше ми ли
З чл да ко щи ь Щі
Фе,
ЇОЗ3О8| Сполуки А.4 являє собою інгібітор МЗБ5А та представлена наступною хімічною структурою: ре в; ї. з і ет оо ОНИ М м чи ЗИ І
З Е Її ві Ь іч Ше «5 ї чан й вил, У -- і 4 Й г ій ся її и з -- їднв. нубзікаці заявка; за позеже А МЕ ОО РЗЯМОЗИОЯХ уд Захнамень у «І песиланк).
ЇОЗО9| Сполука А.5 являє собою інгібітор М55В Тпитр Ії полімерази та представлена наступною хімічною структурою: ек Бо м: ШЕ З т не й шо ду со ЇХ на й 4 шині в о, 0310 Сполука А.6 являє собою проліки нуклеотидного інгібітору, призначені для інгібування реплікації вірусної РНК шляхом М55В полімерази НСУ, та представлена наступною хімічною структурою: ж з Коек я ще Я М 7 г м ї; ва ем З ши У і;
ЇО311| Сполука А.7 являє собою інгібітор полімерази НСМ та представлена наступною структурою:
В жк я ша свй нак ень ви, коми зй ай (див. публікацію заявки на патент США Мо 2013/0102525 та зазначені у ній посилання).
ЇО312| Сполука А.8 являє собою інгібітор полімерази НСМ та представлена наступною структурою: а - В І ваша
Зм» Й ва ж і! кт (див. публікацію заявки на патент США Мо 2013/0102525 та зазначені у ній посилання).
ЇОЗ313| Сполука А.9 являє собою інгібітор полімерази НСМ та представлена наступною хімічною структурою:
ут не
Ей о й паче бот
Се сви он
ОК А,
ЗК
ЇО314| Сполука А.10 являє собою інгібітор полімерази НСМ та представлена наступною хімічною структурою: ре В м; м ух - ї г дення он я мав я ж х й Ан з В че ж
ЯК я «Їх
ЇО315| Сполука А.11 являє собою інгібітор полімерази НСМ та представлена наступною хімічною структурою: і
ІЗ цк р ст,
Оси шу М у
Е З я. шк мч є шь Й "К в
З х с Е й оо Ж А З р;
Ст т 5 о щи
Кк в К денний
ЇО316| Сполуки А.12 являє собою інгібітор полімерази НСМ та представлена наступною хімічною структурою:
З ви ша
ІЗ пиши ше сш У т ДИ а г не й чи я й -е Кк 10 . . Що . нм (див. публікацію заявки на патент США Мо 2013/0102525 та зазначені у ній посилання).
ІЇО317| Відповідно до одного з варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент, застосовуваний у комбінації з фармацевтичними композиціями, описаними у даному документі, являє собою інгібітор М53 протеази НСУ. Необмежуючі приклади включають наступне: ки ау як --- В ;
ШЕ їй АВ. ну и ет ви К х
Га ХК - бо и й ї - но й Й
ЯКА ак
Ей в Ві А щ й КК 7 ше од ший ста їй н отри Ви тай в
І ве ул у;
а гу. Я бу» лий
С р ЩА,
Й ше Й іл» вне
Ша шив це і чи
ЇО318| Відповідно до іншого варіанту реалізації додатковий терапевтичний агент, застосовуваний у комбінації з фармацевтичними композиціями, описаними у даному документі, являє собою інгібітор циклофіліну, який включає, наприклад, інгібітор циклофіліну, розкритий у
УМО2013/185093. Необмежуючі приклади на додаток до перерахованих вище включають наступні: пед сих м и: МВ и ко ман
Он їн ск ВВ я вошн Її ши: шо; ев ЩЕ соль чи дн Ж дв - ре і шо п ке ак пан Щ оби, А, в
ВШ ї ре: ве я -» у жа коже іх й от кн ск ач і в ча Її бо ж й ав ве М ШИ в іон щу А З псея
А,
З Ж яв за "Ди . та стерезівимернтя семи їх стерерізоврі в. 0319) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором М55В полімерази НСМУ.
Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором М55В полімерази НСМ та інгібітором
М55А НС. Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором М55В полімерази НСМУ, інгібітором М5З3 протеази НСМ та інгібітором М55БА НСМ. Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором М55В полімерази НСУ, інгібітором М54 протеази НСМ та інгібітором
М55А НС. Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором М55В полімерази НСМУ, інгібітором М53/М54 протеази НСМ та інгібітором М55А НСМУ. Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором М5ЗЗ3 протеази НСМ та інгібітором М55БА НСМ. Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором М54 протеази НСМ та інгібітором М55А НС. Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором М53/М54 протеази НСМУ та інгібітором
М55А НС. Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором М5З3 протеази НСМУ, фармакокінетичним посилювачем та інгібітором М55А НСУ. Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором М54 протеази НСУ, фармакокінетичним посилювачем та інгібітором
М55БА НСУ. Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з інгібітором М5ЗЗ3/М54 протеази НСМУ, фармакокінетичним посилювачем та інгібітором М55А НСУ. (0320) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними з симепревіру, МК-8742, МК-8408, МК-5172,
АВТ-450, АВТ-267, АВТ-333, софосбувіру, софосбувірнледипасвір, софосбувірно5-5816, софосбувірновз-9857 -ледипасвір, АВТ-450-АВТ-267 критонавір, АВТ-450--АВТ- 267 рибавіриняритонавір, АВТ-450-АВТ-267 ькрибавіриняАВТ-З3З3З»ритонавір, АВТ-530-АВТ- 493, МКк-8742-МК-5172, мМк-8408-МК-3682--МК-5172, МК-8742-МК-3682--МК-5172, даклатасвіру, інтерферону, пегільованого інтерферону, рибавірину, саматасвіру, МК-3682, АСН- 3422, АІ-335, ІЮХ-21437, ІОХ-21459, тегобувіру, сетробувіру, валопіцитабіну, боцепревіру, нарлапревіру, ваніпревіру, данопревіру, совапревіру, нецепревіру, телапревіру, фалдапревіру, асунапревіру, ледипасвіру, (35-5816, (35-9857, АСН-3102, АСН-342214АСН-3102, АСН- 3422совапревірьАСНн-3102, асунапревіру, асунапревірдаклатасвір, А -516 та ведропревіру. 03211 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з симепревіром. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з МК-8742 або МК-8408. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності 3 даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з МК- 5172. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності 3 даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з АВТ-450, АВТ-267 або АВТ-333. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з Міекігаї (комбінація АВТ-450, АВТ-267 та ритонавіру).
Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з даклатасвіром. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно
Зо вводять з софосбувіром. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з Нагмопі (софосбувір ж ледипасвір). Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з софосбувіром та 55-5816. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з софосбувіром-с5-9857- -ледипасвіром. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з АВТ-450-АВТ-267 «-рибавіриномритонавіром. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з АВТ-450--АВТ-267 крибавірином-АВТ-333--ритонавіром. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з АВТ-530-АВТ-493. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з
МКк-8408-МК-3682--МК-5172. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з МК-8742-МК-5172.
Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з МК-3682. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з АСН-3422. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з АЇ-335. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з АСН-3422-АСН-3102. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності 3 даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з АСН- 34221совапревіром-АСН-3102. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з 55-5816. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з З5-9857. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з ІЮХ- 21459. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з боцепревіром. Відповідно до деяких варіантів бо реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з ледипасвіром. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль спільно вводять з АЇ -516.
І0322| У різних способах Сполука А.1 вводять у кількості у діапазоні від приблизно 10 мг/добу до приблизно 200 мг/добу. Наприклад, кількість сполуки А.1 може становити приблизно 30 мг/добу, приблизно 45 мг/добу, приблизно 60 мг/добу, приблизно 90 мг/добу, приблизно 120 мг/добу, приблизно 135 мг/добу, приблизно 150 мг/добу, приблизно 180 мг/добу. У деяких способах Сполуку А.1ї вводять при приблизно 90 мг/добу. У різних способах Сполуку А.2 вводять у кількості у діапазоні від приблизно 50 мг/добу до приблизно 800 мг/добу. Наприклад, кількість сполуки А.2 може становити приблизно 100 мг/добу, приблизно 200 мг/добу або приблизно 400 мг/добу. У деяких способах кількість сполуки А.3 складає приблизно 10 мг/добу до приблизно 200 мг/добу. Наприклад, кількість сполуки А.3 може становити приблизно 25 мг/добу, приблизно 50 мг/добу, приблизно 75 мг/добу або приблизно 100 мг/добу.
ІОЗ23З| У різних способах софосбувір вводять у кількості у діапазоні від приблизно 10 мг/добу до приблизно 1000 мг/добу. Наприклад, кількість софосбувіру може становити приблизно 100 мг/добу, приблизно 200 мг/добу, приблизно 300 мг/добу, приблизно 400 мг/добу, приблизно 500 мг/добу, приблизно 600 мг/добу, приблизно 700 мг/добу, приблизно 800 мг/добу. У деяких способах софосбувір вводять при приблизно 400 мг/добу.
І0324| Також у даному документі запропонована сполука у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль, та один або більше додаткових терапевтичних агентів для лікування НСУ, для застосування у способі лікування або попередження НСУ. 0325) Також у даному документі запропонована сполука у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль, застосування у способі лікування або попередження НСМ, де сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять одночасно, окремо або послідовно з одним або більше додатковими терапевтичними агентами для лікування НСУ.
ЇЖА. КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ДЛЯ ВІЛ
І0З326| Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонований спосіб лікування або попередження інфекції ВІЛ у людини, що має або з ризиком виникнення інфекції, який включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, один, два, три, один або два, або від одного до трьох) додаткових терапевтичних агентів. Відповідно до одного з варіантів реалізації запропонований спосіб лікування інфекції ВІЛ у людини, що має або з ризиком виникнення інфекції, який включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, один, два, три, один або два, або від одного до трьох) додаткових терапевтичних агентів.
І0З327| Відповідно до деяких варіантів реалізації у даному описі запропонований спосіб лікування інфекції ВІЛ, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, підходящих для лікування інфекції ВІЛ. Відповідно до деяких варіантів реалізації один або більше додаткових терапевтичних агентів включають, наприклад, один, два, три, чотири, один або два, від одного до трьох або від одного до чотирьох додаткових терапевтичних агентів.
ІОЗ28)| Відповідно до зазначених вище варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент може являти собою агент проти ВІЛ. Наприклад, відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з групи, яка складається з інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ (алостеричних інгібіторів), інгібіторів входу ВІЛ (наприклад, інгібіторів ССК5, інгібіторів др41 (тобто інгібіторів злиття) та інгібіторів приєднання СО4), інгібіторів СХСКА, інгібіторів др120, інгібіторів О6РО та НАДФН-оксидази, вакцин ВІЛ, інгібіторів дозрівання ВІЛ, агентів, що обертають латентність (наприклад, інгібітори гістондезацетилази, інгібітори протеасоми, активатори протеїнкінази С (РКС) та інгібітори ВКО4), сполук, що спрямовано діють на капсиду ВІЛ ("інгібіторів капсиди"; наприклад, інгібіторів полімеризації у капсиді або сполук, що руйнують капсиду, інгібіторів ВІЛ-нуклеокапсиду р7 (МСр?7), інгібіторів білку р24 капсиду ВІЛ), фармакокінетичних посилювачів, імунологічних терапій (наприклад, бо модуляторів Ра-1, модуляторів Ра-І1, модуляторів (0ЇІ-подібних рецепторів, агоністів ІІ -15),
антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та "антитілоподібних" терапевтичних білків (наприклад, рАНРТЗз-, Юиободієз-е, Вітез5?, ХтАБз5-, Тападбьз»з-, похідні Рабр), включаючи ті, які націлені на др120 або др41 ВІЛ, комбінованих лікарських засобів для ВІЛ, інгібіторів білку рі!7 матриксу ВІЛ, антагоністів І--13, модуляторів пептидил-проліл-цис-транс-ізомерази А, інгібіторів протеїн- дисульфід-ізомерази, антагоністів рецептору комплементу Сба, інгібіторів ДНК- метилтрансферази, модуляторів гена мії ВІЛ, інгібіторів вірусного інфекційного фактору ВІЛ-1, інгібіторів ТАТ-білку, модуляторів Меї ВІЛ-1, модуляторів тирозинкінази НекК, інгібіторів кінази змішаного походження З (МІ К-3), інгібіторів сплайсингу ВІЛ-1, інгібіторів білку Кем, антагоністів інтегрину, інгібіторів нуклеопротеїнів, модуляторів фактору сплайсингу, модуляторів білку 1, що містить домен СОММ, інгібіторів ВІЛ-рибонуклеази Н, модуляторів ретроцикліну, інгібіторів
СОК-9, інгібіторів дендритного ІСАМ-3 захоплюючого неінтегрину 1, інгібіторів білку САС ВІЛ, інгібіторів білюу РОЇ ВІЛ, модуляторів фактору комплементу Н, інгібіторів убіхітинлігази, інгібіторів деоксицитидинкінази, інгібіторів циклін-залежної кінази, стимуляторів протеїн- конвертази-РСО, інгібіторів АТФ-залежної РНК-гелікази ООХЗХ, комплексних інгібіторів зворотної транскриптази, інгібіторів РІЗК, сполук, таких як сполуки, розкриті у публікації УМО 2013/006738 (Сіеад бсіеєпсез), 05 2013/0165489 (Опімегейу ої Реппзуїмапіа), УУО 2013/091096А1 (Военгіпдег ІпдеІНеїт), УУО 2009/062285 (Воепнгіподег ІпдеІНеїт), 0520140221380 (дарап Тобрассо),
О52О140221378 (Чарап Торассо), МО 2010/130034 (ВоеНгіпдег ІпдеІНеіт), УУО 2013/159064 (Сйеад Зсієпсев), МО 2012/145728 (Сйеад бсієпсев), МО2012/003497 (Сйєай Зсієпсев), мМО2014/100323 (Сієай бсіепсез), ММО2012/145728 (Сійеад бсієпсе5), МО2013/159064 (Сіїєай зсіепсе5) та УМО 2012/003498 (СПеай Зсієпсез) та УМО 2013/006792 (Рпаптпа Кезоигсев) та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ та їх комбінацій. Відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент додатково вибраний з антагоністів димеризації Мії та генної терапії проти ВІЛ.
ІОЗ29| Відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з групи, яка складається з інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ (алостеричних інгібіторів), фармакокінетичних посилювачів та їх комбінацій. 0330) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом отримана у формі таблетки, яка може необов'язково містити одну або більше сполук, підходящих для лікування ВІЛ. Відповідно до деяких варіантів реалізації таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування ВІЛ, такий як інгібітори протеази ВІЛ, ненуклеозидні або ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори інтегрази ВІЛ, ВІЛ інгібітори некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ (алостеричних інгібіторів), фармакокінетичні посилювачі, та їх комбінації. 03311 Відповідно до деяких варіантів реалізації такі таблетки підходять для дозування один раз на добу. 03321 Відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з одного або більше з: (1) Комбінованих лікарських засобів, вибраних з групи, яка складається з АТРЕЇІРІА? (ефавіренц-тенофовір дизопроксил фумаратнемтрицитабін, СОМРІЕКА? (ЕМІРІ ЕВА?, рилпівірин-тенофовір дизопроксил фумаратчнемтрицитабін), ЗТЕКІВІС 0 (елвітегравірнкобіцистат-тенофовір дизопроксил фумаратжнемтрицитабін), долутегравірнабакавір сульфатнламівудин, ТКІОМЕО? (долутегравірнабакавірнламівудин), ламівудинневірапінкзидовудин, долутегравірнрилпівірин, атазанавір сульфатккобіцистат, дарунавірнкобіцистат, ефавіренцяламівудин-тенофовір дизопроксил фумарат, тенофовір алафенамід геміфумаратьемтрицитабінкобіцистат--елвітегравір, Масс-4хнромідепсин, дарунавірнтенофовір алафенамід геміфумаратнемтрицитабінккобіцистат, АРН-0812, ралтегравірнламівудин, КАГЕТКА? (АГОМІАЄ, лопінавірнритонавір), атазанавір сульфатьритонавір, СОМВІМІК? (зидовудиннламівудин, АТЗ), ЕРЛІСОМУ (І імеха?, абакавір сульфатнламівудин, АВСЗТС), ТЕІІМІВ? (абакавір сульфаткзидовудин--ламівудин,
АВСА7Та3ТО), ТОМАСА? (тенофовір дизопроксил фумарат темтрицитабін, ТОР-ЕТС), тенофовірнламівудин та ламівудин-тенофовір дизопроксил фумарат, а також комбінацій лікарських засобів, вибраних з таких яко долутегравіркрилпівірин гідрохлорид, атазанавірнкобіцистат, тенофовір алафенамід геміфумаратнемтрицитабін, тенофовір алафенаміднемтрицитабін, тенофовір алафенамід геміфумаратнемтрицитабінкрилпівірин, тенофовір алафенаміднемтрицитабінярилпівірин, доравірин-ламівудин-тенофовір дизопроксил фумарат, доравірин-ламівудин-тенофовір дизопроксил;
(2) Інгібіторів протеази ВІЛ, вибраних з групи, яка складається з ампренавіру, атазанавіру, фосампренавіру, фосампренавіру кальцію, індинавіру, індинавіру сульфату, лопінавіру, ритонавіру, нелфінавіру, нелфінавіру мезилату, саквінавіру, саквінавіру мезилату, типранавіру, бреканавіру, дарунавіру, 00-17, ТМВ-657 (РРІ-100) та ТМО-310911; (3) Ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, вибраних з групи, яка складається з делавірдину, делавірдину мезилату, невірапіну, етравірину, дапівірину, доравірину, рилпівірину, ефавіренцу, КМ-023, ММ-1500, лентинану та АІС-292; (4) Нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, вибраних з групи, яка складається з МІОЕХУ та МІОЕХ?У ЕС (диданозин, аа), зидовудину, емтрицитабіну, диданозину, ставудину, залцитабіну, ламівудину, ценсавудину, абакавіру, абакавіру сульфату, амдоксовіру, елвуцитабіну, аловудину, фосфазиду, фозивудину тидоксилу, априцитабіну, амдоксовіру, КР-1461, фосалвудину тидоксилу, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату, тенофовіру алафенаміду, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, тенофовіру алафенаміду фумарату, адефовіру, адефовіру дипивоксилу та фестіавіру; (5) Інгібіторів інтегрази ВІЛ, вибраних з групи, яка складається з куркуміну, похідних куркуміну, цикорієвої кислоти, похідних цикорієвої кислоти, 3,5-дикофеїлхінної кислоти, похідних
З,5-дикофеїлхинної кислоти, ауринтрикарбонової кислоти, похідних ауринтрикарбонової кислоти, фенетилового ефіру кофеїнової кислоти, похідних фенетилового ефіру кофеїнової кислоти, тирфостину, похідних тирфостину, кверцетину, похідних кверцетину, ралтегравіру, елвітегравіру, долутегравіру та каботегравіру, а також інгібіторів інтегрази ВІЛ, вибраних з УТК- 351; (6) Інгібіторів некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ (МСІМІ, або алостеричні інгібітори), вибраних з групи, яка складається з СХ-05168, СХ-05045 та СХ-14442; (7) Інгібіторів др41 ВІЛ, вибраних з групи, яка складається з енфувіртиду, сифувіртиду та албувіртиду; (8) Інгібіторів входу ВІЛ, вибраних з групи, яка складається з ценікривіроку; (9) Інгібіторів др120 ВІЛ, вибраних з групи, яка складається з Кадпа-108 (Кесеріої) та ВМ5- 663068;
Зо (10) Інгібіторів ССК5, вибраних з групи, яка складається з аплавіроку, вікривіроку, маравіроку, ценікривіроку, РКО-140, Адаптавіру (КАР-101), ТВА-220 (ТАК-220), ніфевіроку (ТО- 0232), ТО-0680 та уМІР (Наїтіри); (11) Інгібіторів приєднання СО4, вибраних з групи, яка складається з ібалізумабу; (12) Інгібіторів СХСК4, вибраних з групи, яка складається з плериксафору, АГ Т-1188, УМІР та Наїітіри; (13) Фармакокінетичних посилювачів, вибраних з групи, яка складається з кобіцистату та ритонавіру; (14) Імунологічних терапій, вибраних з групи, яка складається з дептаміг, інтерлейкін- 7,
Плаквенілу (гідроксихлорохін), пролейкіну (алдеслейкін, І--2), інтерферону альфа, інтерферону альфа-2р, інтерферону альфа-п3, пегільованого інтерферону альфа, інтерферону гамма, гідроксисечовини, мікофеноляту мофетилу (МРА) та складноефірної похідної мікофеноляту мофетилу (ММЕ), М/Е-10, рибавірину, 1-2, І/-12, полімерного полієтиленіміну (РЕЇ), Сероп,
УсаУ-1, МОВ-22, ВМ5-936559, модуляторів ТоїЇІ-подібних рецепторів (ТІ К-1, ТІ В-2, ТІ 8-3, ТІ В- 4, Ті В8-5, ТІ 8-6, ТІ 8-7, ТІ 8-8, ТІ 8-9, ТІ 8-10, ТІ 8-11, ТІ 8-12 та ТІ К-13), ринтатолімоду та ІК- 103; (15) Вакцин проти ВІЛ, вибраних з групи, яка складається з пептидних вакцин, рекомбінантних субодиничних білкових вакцин, живих векторних вакцин, ДНК-вакцин, вакцин на основі вірусоподібних частинок (псевдовірионних вакцин), СО4-похідних пептидних вакцин, комбінацій вакцин, гар!20 (АІЮБЗМАХ), АГ МАС НІМ («СРІ1521)УАІО5МАХ В/Е (др120) (ЕМ144),
Ветипе, ІТМ-1, Сопіге Міг, Ааб5-ЕММА-48, ЮОСМах-001 (СОХ-2401), РЕР-6409 Масс-4х, Масс-С5,
МАС-35, мультикладного ДНК рекомбінантного аденовірусу-» (гАй5), Реппуах-Сй, МАС-НІМ
МАВОб6О-00-АВ, АМХ-101, вакцини Таї Оуї, АМХ-201, НІМ--АМР-мах, Аазб5, лаз5-аВІМ,
МАсамМЗ/У5Р ІЗА-51, роїу-ІСІ С ад'ювантних вакцин, Тайттипе, зТО-тийіНІМ (РІТ-06), АС5- 004, др14бІдена|М2.ТМ1--МЕ-59, вакцини гУ5МІМ Сад НІМ-1, вакцини бем-сад, АТ-20, ОМК-4, дазбБ-савІМ/ЕММУ, ТВО-М4, НІМАХ, НІМАХ-2, МУМАС-НІМ-РТІ, МУМАС-НІМ-РТА, ОМА-НІМ-РТ123,
Місптерої, гААМ1-РСЕЗОР, 1ОМХ-В11, СОМХ-В21, ТиМ-01, ТОТІ-16, Мах-3300, ТМІ-НІМ-1, да-4 (Ад4-епуи Сіаде САад-тсад), ЕМ41-ОС287С, ЕМ41-ЕРА2, РгемМахтТаї, ТІ/-01, 5АМ-001, АБ-Н,
МУМ-М101, Сотрініммас, АОМАХ, МУМ-М201, ММА-СМОВ, ЕТУ-01 та ОМА-АЯ5 дад/роі/пеї/пем (НМТМ505), а також вакцин проти ВІЛ, вибраних з вакцини мономерного др120 ВІЛ-1 підтипу С 60 (Момагіів), ВІЛ-ТііМіх-тАМА, ММАТа-17401, ЕТМ-01, СОХ-1401 та гсда26.МО51. НІМ-Епу;
(16) антитіл до ВІЛ, біспецифічних антитіл та "антитілоподібних" терапевтичних білків (наприклад, ОАКТ52, ЮОцобродієвз?, Віїе5?, ХтАрзг?, ТапаАбрзг?, похідних Раб), включаючи ВМ5- 936559, ТМВ-360 та ті, які націлені на др120 або одр41 ВІЛ, вибрані з групи, яка складається з бавітуксимабу, ОВ-421, С2Е5, б2012, С4Е1О0, С2Е5-б2012-04Е10, 3-8МО-117, РОТ145,
РОТ121, МОХОТ10 (іпілімумаб), МАКСО1, АЗ2, 782, 10Е8 та МКСО7, а також антитіла до ВІЛ, такі як
МАо-07-523; (17) агентів, що обертають латентність, вибраних з групи, яка складається з інгібіторів гістондезацетилази, таких як ромідепсин, вориностат, панобіностат; інгібіторів протеасоми, таких як МеїІсаде; активаторів протеїнкінази С (РКС), таких як Індолактам, Простратин, Іпдепої! В та САсС-лактони, Іономіцин, (з5К-343, РМА, 5АНА, інгібітори ВКОЯ4, 1-15, 901, дисульфірам та амфотерицин В; (18) інгібіторів ВІЛ-нуклеокапсиду р7 (МСр7), вибраних з групи, яка складається з азодикарбонаміду; (19) інгібіторів дозрівання ВІЛ, вибраних з групи, яка складається з ВМ5-955176 та 5К- 2838232; (20) інгібіторів РІЗК, вибраних з групи, яка складається з іделалісибу, А20О-8186, бупарлісибу, СІ К-457, піктилісибу, нератилісибу, ригосертибу, ригосертибу натрію, ЕМ-3342,
ТОВ-1202, алпелісибу, дувелісибу, ШСВ-5857, тазелісибу, ХІ-765, гедатолісибу, М5-5584, копанлісибу, САЇ оротату, перифосину, КО-7666, п5К-2636771, 05-7423, панулісибу, С5К- 2269557, (а5К-2126458, СИООС-907, РОВ-309, ІМСВ-040093, пиларалісибу, ВАМ-1082439, пуквітинібу мезилату, ЗАК-245409, АМОа-319, АР-6530, 751 К-474, МІ М-1117, 5Е-1126, ВУ-1729, сонолісибу, І -3023414, БАВ-260301 та СІ К-1401; (21) сполук, описаних у УМО 2004/096286 (Сйеай Зсіеєпсе5), МО 2006/110157 (Сйеаа
Зсіепсез), УМО 2006/015261 (Спйеай бсієпсе5), УМО 2013/006738 (Сієай Зсієпсев), 05 2013/0165489 (Опімегейу ої Реппзуїмапіа), О520140221380 (дарап Торассо), О520140221378 (Чарап Торассо), МО 2013/006792 (Рнапта Незошгсевз), МО 2009/062285 (ВоеєпНгіпдег ІпдеІНеіт),
МО 2010/130034 (ВоепНгіпдег ІпдеіІНейт), УМО 2013/091096А1 (ВоенНгіпдег ІпдеІнеіт), МО 2013/159064 (Сієай бсієпсе5), МО 2012/145728 (Сіїєай 5сіепсез), УМО2012/003497 (Сйвеай
Зсіепсез), ММО2014/100323 (Сіїєай 5сіепсез), УМО2012/145728 (Сіеайд 5сієпсев), ММО2013/159064
Зо (Сіїєай 5сіепсе5) та УМО 2012/003498 (Сіїєай 5сіепсев); та (22) інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, вибраних з групи, яка складається з Вапі ес,
МК-8507, АС-1105, Т8-452, МК-8591, ВЕР 9, СМТ-107, аліспоривіру, МОМ-205, ІМО-02, метенкефаліну, РОМ-007, ацеманнану, гамімуну, проластину, 1,5-дикафеоїлхінової кислоти,
ВІТ-225, ВАРІ-ММ, М55Р, Німігам, ІМО-3100, 58-728-Т, ВРІ-ММ, МІВ-576, Натму-43, МК-1376,
ГВИЧ7-5пІ-ТАН-ССК5КА, генної терапії Ма7Е, ВіоскАїде, АВХ-464, 5СУ-635, налтрексону та РА- 1050040 (РА-040); та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ, вибраних з генної терапії ААМУ- ебОра-Ід, ТЕМ-90110, ТЕМ-90112, ТЕМ-90111, ТЕУ-90113, деферипрону та Н5-10234.
ІО333| Відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою сполуку, описану у 05 2014-0221356 (Сіївай Зсіепсе5, Іпс.), наприклад (2Н, 55, 1ЗаВ)-М- (2,4-дифторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",27:4,5|піразино (2,1-0111,3)оксазепін-10-карбоксамід, (25,5К,13а5)-М-(2,4- дифторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",274,5|піразино|2,1-5111,3)оксазепін-1 О-карбоксамід, (15,4К,12ак)-М-(2,4- дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4-метанодипіридо|1,2-ат"2- а|піразин-9-карбоксамід, (1г,45,12ак)-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4-метанодипіридої|1,2-а:1",2-4|піразин-9-карбоксамід, (28,55,13аВ)-8-гідрокси-7,9-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої1",2":4,5|піразиноїЇ2,1-5111,3|оксазепін-1 О-карбоксамід, та (1Кк45,12ан)-М-(2,4- дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4-метанодипіридо|1,2-ат"2-
Фпіразин-9-карбоксамід, О52015-0018298 (Сйеай Зсіепсе5, Іпс.-) та О52015-0018359 (Сйеай
Зсієепсев, Іпс.). 03341 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з двома додатковими терапевтичними агентами. Відповідно до інших варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з трьома додатковими терапевтичними агентами. Відповідно до додаткових варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з чотирма 60 додатковими терапевтичними агентами. Один, два, три, чотири або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бути різними терапевтичними агентами, вибраними з одного і того ж класу терапевтичних агентів, та/л"або вони можуть бути вибрані з різних класів терапевтичних агентів. 0335) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ.
Відповідно до іншого конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, та сполукою, що інгібує протеазу ВІЛ. Відповідно до додаткового варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, та сполукою, що інгібує протеазу ВІЛ.
Відповідно до додаткового варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль, комбінують нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, та фармакокінетгичним посилювачем. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з щонайменше одним нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітором інтегрази та фармакокінетгичним посилювачем. Відповідно до іншого варіанту реалізації сполука у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль, комбінують з двома нуклеозидними або нуклеотидними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ. (0336) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними Кк Тгічтед? (долутегравірнабакавірнламівудин), долутегравірнабакавіру сульфатьламівудин, ралтегравір,
Тиимада? (тенофовіру дизопроксил фумаратнемтрицитабін, ТОЕ-ЕТС), маравіроку, енфувиртиду, Ергісоте (І їмеха?, абакавіру сульфатнламівудин, АВСЗТС), Ттгігіміг? (абакавір сульфатязидовудинламівудин, АВСАТяЗТС), адефовіру, адефовіру дипівоксилу, 5ГгіБна? (елвітегравірнкобіцистат-тенофовіру дизопроксил фумаратнемтрицитабін), рилпівірину,
Зо рилпівірину гідрохлориду, Сотрієега? (Емірієгта?, рилпівіриннтенофовіру дизопроксил фумаратчнемтрицитабін), Кобіцистату, Айтіріа? (ефавіренцятенофовіру дизопроксил фумаратнемтрицитабін), атазанавіру, атазанавіру сульфату, долутегравіру, елвітегравіру,
АІшміа? (Каїєїга?, лопінавіркритонавір), ритонавіру, емтрицитабіну, атазанавіру сульфат»ритонавір, дарунавіру, ламівудину, Проластину, фосампренавіру, фосампренавіру кальцію, ефавіренца, СотрБімі?? (зидовудиннламівудин, А2ТЗ3ТС), етравірину, нелфінавіру, нелфінавіру мезилату, інтерферону, диданозину, ставудину, індинавіру, індинавіру сульфату, тенофовір--ламівудин, зидовудину, невірапіну, саквінавіру, саквинавіру мезилату, алдеслейкіну, залцитабіну, типранавіру, ампренавіру, делавірдину, делавірдину мезилату, Каайпа-108 (Кесеріо!), Нмігаї, ламівудин-тенофовіру дизопроксил фумарат, ефавіренцяламівудиннтенофовіру дизопроксил фумарату, фосфазида, ламівудинневірапін-зидовудин, абакавіру, абакавіру сульфату, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксил фумарату, тенофовіру алафенаміду та тенофовіру алафенаміду геміфумарату. Відповідно до деяких варіантів реалізації один, два, три, чотири або більше додаткових терапевтичних агентів додатково вибрані з ралтегравірунламівудину, атазанавіру сульфатужкобіцистату, атазанавіруккобіцистату, дарунавіруккобіцистату, дарунавіруккобіцистату, атазанавіру сульфатуккобіцистату, атазанавіруккобіцистату.
І0337| Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними з Тгіштед? (долутегравірнабакавір жнламівудин), долутегравірнабакавір сульфатнламівудин, ралтегравір, Тгимада? (тенофовір дизопроксил фумарат темтрицитабін, ТОЕ-ЕТС), маравірок, енфувіртид, Ергісот? (І імеха?, абакавір сульфатнламівудин, АВСЯЗТС), Ттгігімі? (абакавір сульфаткзидовудин нламівудин,
АВСЖА7ТЗ3тТС), адефовір, адефовір дипівоксил, 5ГіБіає (елвітегравірнкобіцистатнтенофовір дизопроксил фумарат немтрицитабін), рилпівірин, рилпівірин гідрохлорид, Сотріега? (Емірієгає, рилпівірин-тенофовір дизопроксил фумараттнемтрицитабін), кобіцистату, Аггіріа? (ефавіренз-тенофовір дизопроксил фумарат вемтрицитабін), атазанавіру, атазанавіру сульфату, долутегравіру, елвітегравіру, АЇшміа? (Каїєїга?, лопінавірнритонавір), ритонавіру, емтрицитабіну, атазанавіру сульфатьритонавіру, дарунавіру, ламівудину, Ргоїавійп, фозампренавіру, фозампренавіру кальцію, ефавіренза, Сотріміє (зидовудинкламівудин, бо АйТя3ТС), етравірину, нелфінавіру, нелфінавіру мезилату, інтерферону, диданозину,
ставудину, індинавіру, індинавіру сульфату, тенофовірунламівудину, зидовудину, невірапіну, саквінавіру, саквинавір мезилату, альдеслейкіну, залцитабіну, типранавіру, ампренавіру, делавірдину, делавірдину мезилату, Кайпа-108 (Кесеріої), НімігамЇ, ламівудинуктенофовіру дизопроксилу фумарату, ефавірензунламівудинуктенофовіру дизопроксилу фумарату, фосфазиду, ламівудинунневірапінукзидовудину, (2К,55,1З3ак)-М-(2,4-дифторбензил)-8-гідрокси- 7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5-метанопіридоїЇ1",274,5|піразиної|2,1-6111,3)оксазепін-10- карбоксаміду, (25,52,1За5)-М-(2,4-дифторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксаміду, (15,4К,12аК)-
М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4-метанодипіридо|1,2- айт2-4|піразин-9-карбоксаміду, (12,45,12ак)-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4-метанодипіридої/1,2-а:1",2'-4|Іпіразин-9-карбоксаміду, (28,55,13аВ)-8-гідрокси-7,9-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",274,5|піразино|2,1-5111,З)оксазепін-1О-карбоксаміду, та (1К,45,12ак)-М-(2,4- дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4-метанодипіридо|1,2-ат"2-
Фпіразин-9-карбоксаміду, абакавіру, абакавіру сульфату, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру алафенаміду та тенофовіру алафенаміду геміфумарату. 0338) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з таким як: абакавір сульфат, тенофовір, тенофовір дизопроксил, тенофовір дизопроксил фумарат, тенофовір дизопроксил геміфумарат, тенофовір алафенамід або тенофовір алафенамід геміфумарат. 0339) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з тенофовіром, тенофовіру дизопроксилом, тенофовіру дизопроксилу фумаратом, тенофовіру алафенамідом або тенофовіру алафенаміду геміфумаратом. 0340) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається 3: абакавіру сульфату, тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру алафенаміду та тенофовір
Зо алафенаміду геміфумарату, та другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з емтрицитабіну та ламівудину.
ІОЗА1| Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, яка складається з: тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу, тенофовіру 35 дизопроксилу фумарату, тенофовіру алафенаміду та тенофовіру алафенаміду геміфумарату, та другим додатковим терапевтичним агентом, де другий додатковий терапевтичний агент являє собою емтрицитабін. 03421 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 5-30 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, 40 тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду та 200 мг емтрицитабіну.
Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; або 10- мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду та 200 мг емтрицитабіну. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 10 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду та 200 мг емтрицитабіну. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують 3 25 мг тенофовіру алафенаміду фумарату, тенофовіру алафенаміду геміфумарату або тенофовіру алафенаміду та 200 мг емтрицитабіну. Сполуку у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) можна комбінувати з агентами, описаними у даному документі, у будь- якому дозуванні сполуки (наприклад, від 1 мг до 500 мг сполуки), також як, якщо б кожна комбінація дозувань була спеціально або окремо перерахована. 03431) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з 200-400 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу та 200 мг емтрицитабіну.
Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль, комбінують з 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350- 400; 300-400; або 250-400 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу бо геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу та 200 мг емтрицитабіну. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль, комбінують з 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру дизопроксилу геміфумарату або тенофовіру дизопроксилу та 200 мг емтрицитабіну. Сполуку у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) можна комбінувати з агентами, описаними у даному документі, у будь-якому дозуванні сполуки (наприклад, від 50 мг до 500 мг сполуки), так якщо б кожна комбінація дозувань була спеціально та окремо перерахована. Сполуку у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) можна комбінувати з агентами, описаними у даному документі, у будь-якому дозуванні сполуки (наприклад, від приблизно 1 мг до приблизно 150 мг сполуки), так якщо б кожна комбінація дозувань була спеціально та окремо перерахована. 03441 Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з (2К,55,13ак)-М-(2,4-дифторбензил)-8-гідрокси- 7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5-метанопіридоїЇ1",274,5|піразиної|2,1-6111,3)оксазепін-10- карбоксамідом, (25,52,1За5)-М-(2,4-дифторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2":4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамідом, (1554812а8)-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4- метанодипіридої|1,2-а:1",2'-4|Іпіразин-9-карбоксамідом, (1кК,45,12ак)-7-гідрокси-6,8-діоксо-М- (2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4-метанодипіридо|1,2-а:12'-4|піразин-9- карбоксамідом, (2Е,55,1З3ак)-8-гідрокси-7,9-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамідом або (18,45,12а8)-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4- метанодипіридої|1,2-а:1",2'-4|Іпіразин-9-карбоксамідом.
Ї0345| Також у даному документі запропонована сполука у відповідності 3 даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль, та один або більше додаткових терапевтичних агентів для лікування ВІЛ, для застосування у способі лікування або попередження ВІЛ.
І0346| Також у даному документі запропонована сполука у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування у способі лікування або попередження ВІЛ, де сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль
Зо вводять одночасно, окремо або послідовно з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами для лікування ВІЛ.
ЇО347| Відповідно до деяких варіантів реалізації запропонований спосіб лікування гіперпроліферативного розладу, такого як рак, у людини, який включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності 3 даним описом або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, один, два, три, один або два, або від одного до трьох) додаткових терапевтичних агентів. Відповідно до одного з варіантів реалізації запропонований спосіб лікування гіперпроліферативного розладу, такого як рак, у людини, який включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, один, два, три, один або два, або від одного до трьох) додаткових терапевтичних агентів.
Х. КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ДЛЯ РАКУ 0348) Відповідно до деяких варіантів реалізації у даному описі запропонований спосіб лікування гіперпроліферативного розладу, такого як рак, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з даним описом або фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів, підходящих для лікування гіперпроліферативного розладу, такого як рак. 0349) Відповідно до зазначених вище варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент може являти собою протираковий агент. Наприклад, Відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з групи, яка складається з хіміотерапевтичних агентів, імунотерапевтичних агентів, радіотерапевтичних агентів, протипухлинних агентів, протигормональних агентів, антиангіогенних агентів, антифібротичних агентів, терапевтичних антитіл, інгібіторів тирозинкінази, інгібіторів ЧАК, інгібіторів Неадейод, інгібіторів НОАС, інгібіторів рецептору домену дискоїдину (0ОК), інгібіторів ММРАО, інгібіторів ГОХІ., інгібіторів
АЗК, інгібіторів РІЗК, інгібіторів ВТК, інгібіторів ЗУК, інгібіторів ттОК, інгібіторів АКТ, інгібіторів мітогену або позаклітинно регульованої кінази (МЕК), блокаторів Каї кіназ (гаї), інгібіторів СОК, інгібіторів УМК, інгібіторів МАРК, інгібіторів Каї, інгібіторів КОСК, інгібіторів Тіе2, інгібіторів бо сигналізації міо-інозиту, блокаторів фосфоліпази С, анти-СО19 антитіл, анти-СО20 антитіл,
анти-ММ-14 антитіл, Анти-ТКАЇ ОК4 та ОР5 антитіл, анти-СО74 антитіл, вакцин проти раку, основаних на генетичному складі пухлини окремого пацієнта, інгібіторів ІОН, інгібіторів ВКО4, інгібіторів ТРІ 2; інгібіторів А2В; інгібіторів ТВК'1; інгібіторів ІКК; інгібіторів ВСЕ, агентів, що інгібують шлях КАБ/КАРБ/ЕКК, модуляторів протеїнкінази С (РКС), модуляторів рецепторів факторів росту, таких як рецептор епідермального фактору росту (ЕСЕг), рецептор фактору росту, виділений з тромбоцитів (РОСЕг), егоВ2, егоВа4, геї, рецептор фактору росту ендотелію судин (МЕСЕг), тирозинкіназа з імуноглобуліноподібними доменами, гомологічними епідермальному фактору росту (ТІЕ-2), рецептор інсулінового фактору росту -Ї (ІСБ), макрофагальний колонієстимулюючий фактор (сіт5), ВТК, сКії, стеї, рецептори фактору росту фібробластів (ЕСЕ), ТІК рецептори (ТКА, ТІкВ, та ТІКкС), ефрин (ер) рецептори та протоонкоген КЕТ, модуляторів тирозинкіназ, включаючи со5гс, І СК, Еуп, Уев5, САбБІ, ЕАК (Кіназа фокальної адгезії) та Всег-АБІ, модуляторів сімейства кіназ РКВ, модуляторів ТО бета рецепторних кіназ, інгібіторів онкогену Ка5, включаючи інгібітори фарнезилтрансферази, гераніл-геранілтрансферази та СААХ протеаз, антисмислових олігонуклеотидів, рибозимів, інгібіторів білків сімейства Всі-2, інгібіторів протеасом, інгібіторів білків теплового шоку НЗРОО, комбінованих лікарських засобів та імунотерапії, та інших лікарських засобів для лікування гіперпроліферативних розладів, таких як рак, та їх комбінацій.
ЇОЗ50)| Відповідно до деяких варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом получено у вигляді таблетки, яка може необов'язково містити одну або більше інших сполук, що підходять для лікування раку. Відповідно до деяких варіантів реалізації таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування раку, такий як хіміотерапевтичні агенти, імунотерапевтичні агенти, радіотерапевтичні агенти, протипухлинні агенти, антифібротичні агенти, анти-гормональні агенти, антиангіогенні агенти, інгібітори тирозинкінази, інгібітори ЗАК, інгібітори Неддепйоод, інгібітори НОАС, інгібітори рецептору домену дискоїдину (ООК), інгібітори
ММРУА, інгібітори ГГ ОХІ,, інгібітори АЗК, інгібітори РІЗК, інгібітори ВТК, ЗУК інгібітори, інгібітори тТОК, АКТ інгібітори, інгібітори мітогену або позаклітинно регульованої кінази (МЕК), блокаторів Каї кіназ (гаїк), інгібітори СОК, інгібітори УМК, інгібітори МАРК, інгібітори МКаї, інгібітори КОСК, інгібітори Тіе2, інгібітори сигналізації міо-інозиту, блокаторів фосфоліпази С, інгібітори ІОН, інгібітори ВЕ, інгібітори ТРІ2; інгібітори А2В; інгібітори ТВКТ; інгібітори ІКК;
Зо інгібітори ВСЕ, агентів, що інгібують шлях КАБ/КАР/ЕРКК, модуляторів протеїнкінази С (РКС), модуляторів рецептори факторів росту, такі як рецептор епідермального фактору росту (ЕСЕ), рецептор до фактору росту, виділеного з тромбоцитів (РОСЕг), егрВ2, егЬВ4, геї, рецептор фактору росту ендотелію судин (МЕС г), тирозинкіназа з імуноглобуліноподібними доменами, гомологічними епідермальному фактору росту (ТІЕ-2), рецептор інсулінового фактору росту-! (ІСЕЇ), макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ств), ВТК, сКкії, стеї, рецептори фактору роста фібробластів (ЕСЕ), ТІК рецептори (ТКА, Т/кВ, та ТКС), ефрин (ері) рецептори та протоонкоген КЕТ, модулятори тирозинкіназ, включаючи согс, І СК, Буп, Уев5, САбІ, ЕАК (Кіназа фокальної адгезії) та Всг-АБІі, модулятори сімейства кіназ РКВ, модуляторів ТО бета рецепторних кіназ, інгібітори онкогену Каб, включаючи інгібітори фарнезилтрансферази, гераніл-геранілтрансферази та СААХ протеаз, антисмислові олігонуклеотиди, рибозими, інгібітори білків сімейства Всі-2, інгібітори протеасом, інгібітори білків теплового шоку НОРОО, комбіновані лікарські засоби та імунотерапії, та інші лікарські засоби для лікування гіперпроліферативних розладів, таких як рак, та їх комбінації. 0351 Відповідно до деяких варіантів реалізації такі таблетки підходять для дозування один раз на добу. Відповідно до деяких варіантів реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з одного або більше з: (1) Хіміотерапевтичних агентів, вибраних з групи, яка складається з наступних: антиметаболіти/протиракові агенти, такі як аналоги піримідину (флоксуридин, капецитабін та цитарабін); аналоги пурину, антагоністи фолієвої кислоти та пов'язані інгібітори, антипроліферативні/антимітотичні агенти, включаючи природні продукти, такі як алкалоїд вінка (вінбластин, вінкристин) та мікротрубочки, такі як таксан (паклітаксел, доцетаксел), вінбластин, нокодазол, епотилони та навельбін, епідидодофілотоксини (етопозид, теніпозид); ДНК-руйнуючі агенти (актиноміцин, амсакрин, бусульфан, карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамід, цитоксан, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, іфосфамід, мелфалан, мехлоретамін, мітоміцин, мітоксантрон, нітрозосечовина, прокарбазин, таксол, таксотер, теніпозид, етопозид, триетилентіофосфорамід); антибіотики, такі як дактиноміцин (актиноміцин 0), даунорубіцин, доксорубіцин (адріаміцин), ідарубіцин, антрацикліни, мітоксантрон, блеоміцини, плікаміцин (мітраміцин) та мітоміцин; ферменти (І -аспарагіназа, яка системно метаболізує І-аспарагін та об'єднує клітини, які не здатні синтезувати свій власний бо аспарагін); антитромбоцитарні агенти; антипроліферативні/антимітотичні алкілуючі агенти, такі як азотистий іприт, циклофосфамід та аналоги, мелфалан, хлорамбуцил) та (гексаметилмеламін та тіотепа), алкілнітрозосечовини (ВСМО) та аналоги, стрептозоцин, тразен-дакарбазинін (ОТІС); антипроліферативні/антимітотичні антиметаболіти, такі як аналоги фолієвої кислоти (метотрексат); платинові координаційні комплекси (цисплатин, оксилоплатин, карбоплатин), прокарбазин, гідроксисечовина, мітотан, аміноглютетимід; гормони, аналоги гормонів (естроген, тамоксифен, гозерелін, бікалютамід, нілутамід) та інгібітори ароматази (летрозол, анастрозол); антикоагулянти (гепарин, синтетичні гепаринові солі та інші інгібітори тромбіну); фібринолітичні агенти (такі як тканинний активатор плазміногену, стрептокіназа та урокіназа), аспірин, дипіридамол, тиклопідин, клопідогрель; антиміграційні засоби; антисекреторні агенти (бревелдин); імунодепресанти такролімус, сіролімус азатіоприн, мікофенолят; сполуки (ТМР-470, геністеїн) та інгібітори фактору росту (інгібітори фактору росту ендотелію судин, інгібітори фактору росту фібробластів); блокатор рецепторів ангіотензину, донори оксиду азоту; антисмислові олігонуклеотиди; інгібітори клітинного циклу та індуктори диференціювання (третиноїн); інгібітори, інгібітори топоіїзомерази (доксорубіцин (адріаміцин), даунорубіцин, дактиноміцин, еніпозид, епірубіцин, ідарубіцин, іринотекан та мітоксантрон, топотекан, іринотекан), кортикостероїди (кортизон, дексаметазон, гідрокортизон, метилпептизолон, преднізон та преднізолон); інгібітори кінази передачі сигналу фактору росту; індуктори дисфункції, токсини, такі як токсин холери, рицин, екзотоксин Рзеидотопав, аденілатциклазний токсин коклюшної палички або дифтерійний токсин та активатори каспази, хроматин, алкілуючі агенти, такі як тіотепа та циклофосфамід (цитоксан, ендоксан, ендоксана, циклостин), алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан та піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа та уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи алтретамін, триеміленмеламін, триєтиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід (та триметилоломеламін; ацетогеніни (особливо буллатацин та буллатацинон); камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекан); бріостатин; калістатин; СС-1065 (включаючи синтетичні аналоги адозелезину, карзелезину та бізелезину); криптофіцини (суглобний криптофіцин 1 та криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги, КУУ- 2189 та СВІ-ТМІ); елеутеробін; панкратистатин; саркодиктиїн; спонгістатин; азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін,
Зо гідрохлорид оксиду мехлоретаміну, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, іприт урацилу; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин, ранімустин; антибіотики, такі як ендиінові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, особливо каліхеаміцин гаммаїЇ та каліхеаміцин фії! (див., наприклад, Адпем/,
Спет. Іпії. Ед. Еподі, 33:183-186 (1994); динеміцин, включаючи динеміцин А; бісфосфонати, такі як клодронат, еспераміцин, а також хромофор на основі неокарциностатину та подібні хромопротеїніві хромофори на основі ендиінових антибіотиків), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, сактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І -сорлейцин, доксорубіцин (включаючи морфолінодоксорубіцин, ціаноморфоліно-доксорубіцин, 2-піроліно- доксорубіцин, пегільований ліпосомальний доксорубіцин та дезоксидоксорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марселломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенолова кислота, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, потфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат та 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолієвої кислоти, такі як демоптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринів, такі як флударабин, б6- меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідинів, такі як анцитабін, азацитидин, 6- азауридин, кармофур, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, пропіонат дромостанолону, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; антиадренали, такі як аміноглютетимід, мітотан, трилостан; компенсатор фолієвої кислоти, такої як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфамідглікозид; амінолевулінова кислота; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демекольцин; діазиквон; елфорнітин; еліптиній ацетат; епотилон; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лейковорин; лонідамін; мейтансиноїди, такі як мейтансин та ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; фторпіримідин; фолінова кислота; подофілінова кислота; 2-етилгідразид; прокарбазин; РЄКФ; разоксан; ризоксин; сизофіран; спірогерманій; тенуазонова кислота; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриетиламін; трихотецени (особливо токсин 1-2, верракурин А, роридин А та ангідин); уретан; віндезин; дакарбазин; манномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ара-С"); циклофосфамід; тіотепа; таксоїди, паклітаксел бо (таксол) та доцетаксел (таксотер); хлорамбуцил; гемцитабін (Сетрлаг); б-тіогуанін;
меркаптопурин; метотрексат; платинові аналоги, такі як цисплатин та карбоплатин; платина; іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; вінорелбін (МамеїБіпе); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; кселода; ібандронат; СРТ-11; інгібітор топоїзомерази КЕ5 2000; дифторметилорнітин (ДМФАС); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота; капецитабін та БОЇ РІКІ (фторурацил, лейковорин та іринотекан); (2) Анти-гормональних агентів, вибраних з групи, яка складається з наступних: антиестрогени та селективні модулятори рецепторів естрогенів (ЗЕКМ), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи МоїЇмадех), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, І М117018, онапристон та тореміфен; інгібітори ферменту ароматази, яка регулює утворення естрогенів у наднирковиках, таких як, наприклад, 4(5)-імідазоли, аміноглутетимід, мегестролацетат, ексеместан, форместан, фадрозол, ворозол, летрозол та анастрозол та антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід та гозерелін; (3) Антиангіогенних агентів, вибраних з групи, яка складається з наступних: ретиноєва кислота та її похідні, 2-метоксиестрадіол, ангіостатин, ендостатин, сурамін, скваламін, тканинні інгібітори металопротеїнази-1, тканинні інгібітори металопротеїнази-2, інгібітор активатору плазміногену-!1, інгібітор активатору плазміногену-2, хрящовий інгібітор, паклітаксел (наб- паклітаксел), тромбоцитарний фактор 4, протамінсульфат (клупеїн), сульфатовані похідні хітину (отримані з раковин королівського краба), сульфатований комплекс полісахаридів пептидоглікану (5р-р9), стауроспорин, модулятори метаболізму матриксу, включаючи, наприклад, аналоги проліну ((1-азетидин-2-карбонова кислота (І АСА), цидроксипролін, а, 1-3,4- дегідропролін, тіапролін, альфа-дипіридил, бета-амінопропіонітрилфумарат, 4-пропіл-5-(4- піридиніл)-2(3НП)-оксазолон, метотрексат, мітоксантрон, гепарин, інтерферони, сироватковий 2 макроглобулін, хімп-3, хімостатин, бета-циклодекстринтетрадекасульфат, епінеоміцин, фумагілін, тіомалат натрію золота, а-пеніцилламін (СОРТ), сироваткова бета-1-антиколагеназа, альфа-2-антиплазмін, бісантен, лобензарит динатрію, динатрію /М-2-карбоксифеніл-4- хлорантронілова кислота або "ССА", талідомід; ангіостатичний стероїд, карбогексинамінолімідазол; інгібітори металопротеїнази, такі як ВВО4, антитіла, переважно моноклональні антитіла до зазначених ангіогенних факторів росту: бета-РОЕ, альфа-РСЕ, БСЕ- 5, ізоформи МЕСЕ, МЕСЕ-С, НО Г/5Е, Апа-1/Апо-2 та сполуки описані у Реїтага М. апа Аїйаїо, К.
Зо "Сіїпіса! арріісайоп ої апдіодепіс дгоули Тасіогв апа іНвїк іппіріюогв" (1999) Маїшге Меадісіпе 5:1359- 1364; (4) Антифібротичних агентів, вибраних з групи, яка складається з наступних: бета- амінопропіонітрил (ВАРМ), первинні аміни, що реагують з карбонільною групою активного сайту лізилоксидаз, та зокрема, які після зв'язування з карбонілом продукують продукт, стабілізований резонансом, такий як наступні первинні аміни: етилендіамін, гідразин, фенілгідразин та їх похідні, семікарбазид та похідні сечовини, амінонітрили, такі як бета-амінопропіонітрил (ВАРМ) або 2-нітроетиламін, ненасичені або насичені галогенаміни, такі як 2-брометиламін, 2- хлоретиламін, 2-трифторетиламін, З-бромпропіламін, п-галогенбензиламіни, селеногомоцистеїнлактон, мідні хелатуючі агенти, непрямі інгібітори, такі як сполуки, що блокують альдегідні похідні, що отримують у результаті окисного дезамінування лізинових та гідроксилізильних залишків лізилоксидазами, такі як тіоламіни, зокрема О-пеніцилламін або його аналоги, такі як 2-аміно-5--меркапто-5-метилгексанова кислота, О-2-аміно-З-метил-3-((2- ацетамідоетил)дитіо)бутанова кислота, п-2-аміно-3-метил-3-((2-аміноетил)дитіо)бутанова кислота, 4-((п-1-диметил-2-аміно-2-карбоксиетил)дитіо)дбутансульфінат натрію, 2- ацетамідоетил-2-ацетамідоетантіолсульфонат, тригідрат 4-меркаптобутансульфінату натрію, розкриті у патенті США Мо 4965288, патенті США Мо 4997854, патенті США Мо 4943593, патенті
США Мо 5021456; патенті США Мо 55059714; патенті США Мо 5120764; патенті США Мо 5182297; патенті США Мо 5252608 та заявці на патент США Мо 2004/0248871; (5) Терапевтичних антитіл, вибраних з групи, яка складається з наступних: абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, алемтузумаб, альтумомаб, аматуксимаб, анатумомаб, арцитумомаб, бавітуксимаб, бектумомаб, бевацизумаб, біватузумаб, блінатумомаб, брентуксимаб, кантузумаб, катумаксомаб, цетуксимаб, цитатузумаб, циксутумумаб, кліватузумаб, конатумумаб, даратумумаб, дрозитумаб, дуліготумаб, дусигітумаб, детумомаб, дацетузумаб, далотузумаб, екромексимаб, елотузумаб, енситуксимаб, ертумаксомаб, етарацизумаб, фарлетузумаб, фіклатузумаб, фігітумумаб, фланвотумаб, футуксимаб, ганітумаб, гемтузумаб, гірентуксимаб, глембатумумаб, ібритумомаб, іговомаб, імгатузумаб, індатуксимаб, інотузумаб, інтетумумаб, іпілімумаб, іратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, лінтузумаб, лорвотузумаб, лукатумумаб, мапатумумаб, матузумаб, мілатузумаб, мінретумомаб, мітумомаб, моксетумомаб, нарнатумомаб, наптумомаб, нецитумумаб, німотузумаб, 60 нофетумомаб, оцаратузумаб офатумумаб, оларатумаб, онартузумаб, опортузумаб,
ореговомаб, панітумумаб, парсатузумаб, патритумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пінтумомаб, притумумаб, ракотумомаб, радретумаб, рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, сатумомаб, сибротузумаб, силтуксимаб, симтузумаб, солітомаб, такатузумаб, таплітумомаб, тенатумомаб, тепротумомаб, тигатузумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тукотузумаб, ублітуксимаб, велтузумаб, ворсетузумаб, вотумумаб, залутумумаб, алемтузумаб, велтузумаб, аполізумаб, бевацизумаб, епратузумаб, тозитумомаб, галіксимаб, ібритумомаб, луміліксимаб, мілатузумаб, обінутузумаб, офатумумаб, СС49 та ЗЕ8, де антитіло може бути додатково помічене або об'єднане з радіоїзотопною частинкою, такою як індій Іп 111, ітрій М 90, йод І-131; (6); УАК інгібіторів, вибраних з групи, яка складається з: руксолітинібу, федратинібу, тофацитинібу, барицитинібу, лестауртинібу, пакритинібу, момелотинібу, ХІІ 019, А20О1480,
ІМСВОЗ39110, І 2784544, ВМ5911543 та М5018; (7) Інгібіторів Неддепоо, вибраних з групи, яка складається з: саридегібу; (8) Інгібіторів гістондезацетилази (НОАС), вибраних з групи, яка складається 3: прациностату, ромідепсину, вориностату та панобіностату; (9) Інгібіторів тирозинкінази, вибраних з групи, яка складається з: лестауртинібу, гефінитібу, ерлотинібу та сунітинібу; (10) Інгібіторів рецептора домену дискоідину (ОК), вибраних з групи, яка складається з: інгібіторів, описаних у 52009/0142345, 0052011/0287011, УУМО2013/027802, УМО2013/034933 та попередній заявці на патент США Мо 61/705044; (11) Інгібіторів ММРОУ, вибраних з групи, яка складається з: маримастату (ВВ-2516), ципемастату (Ко 32-3555) та інгібіторів, описаних у УМО2012/027721; (12) Інгібіторів ГОХІ, вибраних з групи, яка складається 3: антитіл, описаних у
УМО2009/017833, антитіл, описаних у ММО2009/017833, ММО2009/035791 та УМО/2011/097513; (13) Інгібіторів АЗКІ, вибраних з групи, яка складається 3: сполук, описаних у 25. МО2011/008709 та ММО/2013/112741; (14) РІЗК інгібіторів, вибраних з групи, яка складається з: сполук, описаних у патенті США Мо 7932260, попередній заявці на патент США Мо 61/543176; 61/581528; 61/745429; 61/745437; та 61/835333, РІЗК ІІ, ТаВв-1202, АМа-319, й5К2269557, Х-339, Х-414, ВРБОЗ90О, КАВАТ41, ХІ 499,
ОХУ1114А, дувелісибу, ІРІ-443, 5К2636771, ВАМ 10824391, Тах221, ВНа-7666, СОЮС-907, РОВ-
Ко) 309, 05-7423, панулісибу, АО-8186, С1Н8-457, піктилісибу, нератинібу, ригосертибу, ригосертибу натрію, ЕМ-3342, ШСВ-5857, тазелісибу, ІМСВ-040093, піларалісибу, ВАУ-1082439, пуквітинібу мезилату, ХІ-765, гедатолісибу, М5-5584, копанлісибу, СА! оротату, алпелісибу, бупарлісибу, ВАМ 80-6946, ВУІ 719, РХ-866, ВНС7604, МІ М1117, МУХ-037, АЕ75-129, РА?799, 75ІК474, ВР-6530, АБЗ252424, І 294002, ТО100115, І М294002, ВЕ7235, ХІ 147 (5БАН245408), БАНВ-245409, 1200-0941, ВКМ120, СН5132799, ХІ 756, МІ М-1117, 5Е-1126, ВУ-1729, сонолісибу, а,ОС-0980, СІ В-1401, перифосину та вортманніну; (15) Інгібіторів ВТК, вибраних з групи, яка складається з: ібрутинібу, НМ71224, ОМО-4059 та
Со-292; (16) Інгібіторів БУК, вибраних з групи, яка складається з: таматинібу (К406), фостаматинібу (8788), РАТО62607, ВАУ-61-3606, МУМР-ОАВ 205 АА, К112, КЗ343 та сполук, описаних у патенті
США Мо 8450321; (17) Інгібіторів тТОК, вибраних з групи, яка складається з: темсіролімусу, еверолімусу, ридафоролімусу, дефоролімусу, О51І-027, АЙр2г014, Сбб-223, ВАБОО1, І М294002, ВЕ7235, рапаміцину, Ки-0063794 та РР242; (18) Інгібіторів АКТ, вибраних з групи, яка складається з: перифосину, МК-2206, й00-0068 та С5К795; (19) Інгібіторів МЕК, вибраних з групи, яка складається з: траметинібу, селуметинібу, кобіметинібу, МЕК162, РО-325901, РО-035901, А2О6244 та СІ-1040; (20) Інгібіторів СОК, вибраних з групи, яка складається 3: АТ-7519, альвоцидибу, палбоциклібу та 5М5-032; (21) Інгібіторів УМК, вибраних з групи, яка складається з: СС-401; (22) Інгібіторів МАРК, вибраних з групи, яка складається з: МУХ-702, 58203580 та 58202190; (23) Інгібіторів Каї, вибраних з групи, яка складається з: РІ Х4720; (24) Інгібіторів КОСК, вибраних з групи, яка складається з: ЕпПо-15; (25) Інгібіторів Тіе2, вибраних з групи, яка складається з: АМО-Тів2-1; (26) Інгібіторів сигналізації міо-інозиту, таких як блокатори фосфоліпази С та аналоги міоінозитолу, описані у Ром/і5, ., апа Коікому5Кі А., (1994) Мем МоїІесшіаг Тагдеї5 їтог Сапсег
СпетоїНегару єд., Раці М/огїКтап апа Оаміа Кеїт, САС ргезз 1994, І опдоп; (27) Інгібіторів білків сімейства Всі-2, вибраних з групи, яка складається з: АВТ-263, АВТ-199 60 та АВТ-737;
(28) Інгібіторів ІКК, вибраних з групи, яка складається з: ВМ5-345541; (29) Інгібіторів протеасом, вибраних з групи, яка складається з: бортезоміб; (30) Інгібіторів протеїнкінази С (РКС), вибраних з групи, яка складається з: бріостатин 1 та ензастаурин; (31) Інгібіторів білків теплового шоку НЗРОО, вибраних з групи, яка складається з:
Гелданаміцин; (32) Комбінованих лікарських засобів, вибраних з групи, яка складається з: ЕК (флюдарабін, ритуксимаб), ЕСК (флюдарабін, циклофосфамід, ритуксимаб), К-СНОР (ритуксимаб плюс
СНОР), В-СМР (ритуксимаб плюс СУР), К-ЕСМ (ритуксимаб плюс ЕСМ), К-ІСЕ (ритуксимаб-
ІСЕ), СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон), СМР (циклофосфамід, вінкристин та преднізон), ЕСМ (флюдарабін, циклофосфамід, мітоксантрон), пурегсомМАО (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат, цитарабін), ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин та етопозид), МСР (мітоксантрон, хлорамбуцил та преднізолон) та К МСР (К МСР); та (33) інших лікарських засобів для лікування раку, вибраних з групи, яка складається з наступних: альдеслейкін, альвоцидиб, СНІК-12.12, Нпаг0, тіуксетан, РКО131921, 5ОМ-40, аналогова пептидна вакцина М/1-1, пептидна вакцина УУ/Т1 126-134, аутологічний отриманий з пухлини людини Н5РРСО-96, СТОР-99 (Мумах?), антинеопластон А5Б2-1, антинеопластон А10, антитимоцитарний глобулін, бета-алетин, триоксид миш'яку, аміфостин, амінокамптотецин, леналідомід, касфофунгін, клофарабін, іксабепілон, кладрибін, хлорамбуцил, куркумін, вінорелбін, типіфарніб, танеспіміцин, силденафілу цитрат, денілейкіну дифтитокс, симвастатин, епоетин альфа, фенретинід, філграстим, месна, мітоксантрон, леналідомід, флударабін, мікофенолят мофетил, неларабін, октреотид, оксаліплатин, пегфілграстим, рекомбінантний інтерлейкін-12, рекомбінантний інтерлейкін-11, рекомбінантний ліганд ЯЗ, рекомбінантний тромбопоетин людини, сарграмостим, активовані лімфокіном клітини-кілери, жирні кислоти омега-3, рекомбінантний інтерферон альфа, терапевтичні алогенні лімфоцити та аналоги циклоспорину. (0352) Відповідно до конкретного варіанту реалізації сполуку у відповідності з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними з наступних: ібрутиніб, альдеслейкін, альвоцидиб, антинеопластон АБ2-1, антинеопластон А10, антитимоцитарний глобулін, аміфостину тригідрат, аміноскамптотецин, триоксид миш'яку, бета-алетин, АВТ-263, АВТ-199,
АВТ-737, ВМ5-345541, бортезоміб, бріостатин 1, бусульфан, карбоплатин, кампат-1Н, СО-5103, кармустин, каспофунгіну ацетат, клофарабін, цисплатин, кладрибін (І ецивіагіп), Хлорамбуцил (лейкеран), куркумін, циклоспорин, циклофосфамід (Циклоксан, Ендоксан, Ендоксана,
Циклостин), денілейкіну дифтитокс, дексаметазон, СОТ РАСЕ, доцетаксел, доластатин 10, доксорубіцин (АагіатусіпФфб), Аагібіавзііпе), доксорубіцину гідрохлорид, ензастаурин, епоетин альфа, етопозид, еверолімус (КАЮБОО!1), фенретинід, філграстим, мелфалан, месна, флавопіридол, флюдарабін (Рішдага), Гелданаміцин (17 ААС), іфосфамід, іринотекану гідрохлорид, іксабепілон, леналідомід (КемійтійФ), активовані лімфокіном клітини-кілери, мелфалан, метотрексат, мітоксантрону гідрохлорид, мотексафін гадолінію, мікофенолят мофетил, неларабін, облімерсен ОБбаїосіах, облімерсен, октреотиду ацетат, жирні кислоти омега-3, оксаліплатин, паклітаксел, РОО332991, пегільований ліпосомальний доксорубіцину гідрохлорид, пегфілграстим, пентстатин (Мірепі), перифосин, преднізолон, преднізон, селіциліб, рекомбінантний інтерферон альфа, рекомбінантний інтерлейкін-12, рекомбінантний інтерлейкін- 11, рекомбінантний ліганд ЛІЗ, рекомбінантний тромбопоетин людини, ритуксимаб, сарграмостим, силденафілу цитрат, симвастатин, сіролімус, Стирилові сульфони, такролімус, танеспіміцин, темсіролімус, талідомід, терапевтичні алогенні лімфоцити, тіотепа, типіфарніб,
Вінкристин, вінкристину сульфат, вінорелбіну дитартрат, Вориностат (ЗАНА), вориностат, ЕК (флюдарабін, ритуксимаб), СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон), СМР (циклофосфамід, вінкристин та преднізон), ЕСМ (флюдарабін, циклофосфамід, мітоксантрон),
ЕСК (флюдарабін, циклофосфамід, ритуксимаб), пурегсмМАЮ /(гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат, цитарабін), ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин та етопозид), МСР (мітоксантрон, хлорамбуцил та преднізолон), К-
СНОР (ритуксимаб плюс СНОР), К-СМР (ритуксимаб плюс СМР), Б-ЕСМ (ритуксимаб плюс
ЕСМ), В-ІСЕ (ритуксимаб-ІСЕ) та ЕЕ МСР (КЕ МСР).
ЇО35З3| Будь-який із запропонованих способів лікування може використовуватися для лікування раку на різних стадіях. Наприклад, стадія раку включає, але не обмежується ними, ранню, розвинуту, локально розвинуту, ремісійну, рефрактерну, повторну після ремісії та (516) прогресивну.
ЇО354| Крім того, суб'єктом може бути людина, яка піддається одній або декільком стандартним терапіям, таким як хіміотерапія, променева терапія, імунотерапія, хірургія або їх комбінація. Відповідно, один або більше протиракових агентів можна вводити до, під час або після введення хіміотерапії, променевої терапії, імунотерапії, хірургії або їх комбінації.
Ї0355| Терапевтичне лікування може бути доповнене або об'єднане з будь-якою із зазначених вище терапій з трансплантацією або обробкою стовбуровими клітинами. Одним з прикладів модифікованого підходу є радіоїмунотерапія, у якій моноклональне антитіло об'єднують з радіоіїзотопною частинкою, такою як індій Іп 111, ітрій М 90, йод І-131. Приклади комбінованої терапії включають, але не обмежуються ними, йод-131 тозитумомаб (Веххаг"), ітрій-90 ібритумомаб тіуксетан (7емаїїпе), Вехха!? з СНОР.
ЇО356| Інші терапевтичні процедури включають трансплантацію стовбурових клітин периферичної крові, аутологічну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, аутологічну трансплантацію кісткового мозку, терапію антитілами, біологічну терапію, терапію інгібіторами ферментів, повне опромінення тіла, інфузію стовбурових клітин, абляцію кісткового мозку з підтримкою стовбуровими клітинами, трансплантацію стовбурових клітин периферичної крові, оброблених іп мійго, трансплантацію пуповинної крові, імуноферментну методику, фармакологічне дослідження, гамма-терапію з низьким ГЕТ кобальтом-60, блеоміцин, звичайну хірургію, променеву терапію та немієлоаблативну аллогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин.
І0О357| Також у даному документі запропонована сполука згідно з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль та один або більше додаткових терапевтичних агентів для лікування раку, для застосування у способі лікування раку.
ЇОЗ358| Також у даному документі запропонована сполука у відповідності з даним описом (наприклад, сполука формули (І)) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування у способі лікування раку, де зазначену сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять одночасно, окремо або послідовно з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами для лікування раку.
ХІ. НАБОРИ
ЇОЗ359| У даному описі запропонований набір, що містить сполуку згідно з даним описом або
Зо її фармацевтично прийнятну сіль. Набір може додатково містити інструкції із застосування, наприклад, для застосування для модулювання (оїІ- подібного рецептору (наприклад, ТІ К-8), наприклад, для застосування для лікування захворювання, розладу або стану. Згідно з деякими варіантами реалізації набір призначений для лікування інфекції ВІЛ, НВМ або НСУ. Згідно з деякими варіантами реалізації набір призначений для лікування інфекції НВМУ. Інструкції із застосування, як правило, являють собою письмові інструкції, хоча також прийнятні електронні носії інформації (наприклад, магнітна дискета або оптичний диск), що містять інструкції.
ЇОЗ60О| У даному описі також запропонований фармацевтичний набір, що містить один або більше контейнерів, що містять сполуку згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль. Необов'язково пов'язаним з таким контейнером (контейнерами) може бути повідомлення у формі, запропонованій державним органом, що регулює виробництво, використання або продаж фармацевтичних препаратів, що відбиває схвалення зазначеного агентства на виробництво, використання або продаж для введення людям. Кожен компонент (якщо є більше одного компонента) може бути упакований у окремі контейнери або деякі компоненти можуть бути об'єднані у один контейнер, де допускає перехресну реактивність та строк придатності.
Набори можуть бути у одиничних дозованих формах, багатодозових упакуваннях (наприклад, в упакуваннях з декількома дозами) або у субодиничних дозах. Набори можуть також включати декілька одиничних доз сполук та інструкцій із застосування та упаковуватися у кількостях, достатніх для зберігання та використання у аптеках (наприклад, у лікарняних аптеках та виробничих аптеках).
ХІІ. ОДЕРЖАННЯ СПОЛУК
ЇО361| Також запропоновані вироби, що містять одиничну дозу сполуки згідно з даним описом або її фармацевтично прийнятної солі у підходящому упакуванні для застосування у описаних у даному документі способах. Підходяще упакування відоме у даній галузі та включає, наприклад, флакони, посудини, ампули, пляшки, банки, гнучке упакування і таке інше. Виріб можна додатково стерилізувати та/або герметизувати. 03621 Варіанти реалізації також відносяться до способів та проміжних сполук, що підходять для одержання зазначених сполук або їх фармацевтично прийнятних солей.
ЇОЗ36З| Доступна безліч загальних посилань, що містять загальновідомі схеми хімічного синтезу та умови, що підходять для синтезу розкритих сполук (див., наприклад, зт, Магсп'5
Адмапсей Огдапіс Спетівігу: Веасіопв, Меспапізтв, апа 5ігисіиге, 7" еайіоп, УМ Пеу-Іпіегзсіепсе,
ЇОЗ364| Сполуки, описані у даному документі, можуть бути очищені за допомогою кожного зі способів, відомих у даній галузі техніки, у тому числі хроматографічних засобів, таких як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), препаративна тонкошарова хроматографія, колонкова флеш-хроматографія та іонообмінна хроматографія. Будь-яка підходяща нерухома фаза може бути використана, у тому числі нормальні та обернені фази, а також іонні смоли.
Найбільше типово описані сполуки очищають за допомогою хроматографії на силікагелі та/або на оксиді алюмінію. Див., наприклад, Іпігодисіоп То Модег Гідна Спготаїодгарпу, 2па еа., ей. ї..
А. 5пудег апа у. У. КіїкІапа, дойп Уміеу апа 5опв5, 1979; апа Тпіп Гауег Спгтотаїйодгарну, Е. еїанйі (еа9.), Зргіпдег-Мепад, Мем Могк, 1969.
ЇОЗ365| У ході будь-якого зі способів одержання зазначених сполук може бути необхідно та/або бажано захищати чутливі або реакційноздатні групи на будь-якій з відповідних молекул.
Це може бути досягнуте за допомогою традиційних захисних груп, як описано у стандартних роботах, таких як Т. УМ. Сгеепе апа Р. с. М. Умиї5, "Ргоїесіїме Огоирз5 іп Огдапіс Зупіпевів, » 4 ей., ММіеу, Мем Могк 2006. Захисні групи можуть бути виділені на зручному наступному етапі з використанням способів, відомих з рівня техніки.
ХІП. ПРИКЛАДИ
ІОЗ66)| Типові хімічні сполуки, що підходять для способів варіантів реалізації, будуть описані з посиланням на ілюстративні схеми синтезу для загального одержання у даному документі та наступних конкретних прикладів. Фахівці зрозуміють, що для одержання різних сполук, описаних у даному документі, вихідні речовини можуть бути відповідним чином підібрані таким чином, що у остаточному підсумку необхідні замісники будуть переходити за реакційною схемою із захистом або без неї, якщо це необхідно для одержання необхідного продукту. Альтернативно, може бути необхідно або бажане використовувати замість кінцевого бажаного замісника підходящу групу, яка може переноситися за реакційною схемою та замінятися відповідним чином необхідним замісником. Крім того, фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що перетворення, показані у наведених нижче схемах, можуть виконуватися у будь-якому порядку, який сполучний з функціональністю конкретних бічних груп. Кожну з реакцій, зображених на
Зо загальних схемах, переважно проводять при температурі від приблизно 0 "С до температури кипіння використовуваного органічного розчиннику. Якщо не зазначене інше, змінні визначені вище з посиланням на формули (І) або (7).
Ї0З367| Типові синтези сполук згідно з даним описом наведені нижче на схемах, після яких слідує опис конкретних прикладів.
ЇОЗ368| На схемі 1 показаний типовий синтез сполук згідно з варіантами реалізації.
Методологія сумісна з широким спектром функціональних груп. гей їй як сві пФ ови-е ее шишка я ве зи ня в о и шк ще Ген а Ге чай чиї ве в М ве. Щ вич ут ши сш ше хз. збу - й ТЯ.
Ах дя ни спеттяж во. вазу ов щі 8
ЇОЗ69| На схемі 1 сполуки формули А! (де ЕК", В? та КЗ такі, як визначено у даному документі, або являють собою відповідним чином захищені похідні КЕ, В? та КЗ) перетворюють у відповідний 4-аміно, 2-хлоргетероцикл за допомогою взаємодії з нуклеофіьним аміном у присутності підходящої основи (такої як ОСІРЕА) при кімнатній температурі. Потім сполуку формули А? обробляють 2,4-диметоксибензиламіном при підвищеній температурі, з одержанням 2,4-діамінопіримідину формули АЗ. У випадках, коли ЕК", В? та ВЗ являють собою диверсифікуєму хімічну групу, таку як СІ або Вг, проводять додаткове заміщення Б", В? та КЗ різними способами, включаючи ціанування, нуклеофільне ароматичне заміщення та реакції перехресного сполучення, каталізовані металом, такі сполучення Сузукі, з одержанням продуктів формули А4. Обробка підходящою кислотою (наприклад, трифтороцтовою кислотою) приводить до деяких сполук формули (І) або ()). Де це доцільно, замість групи (груп) СІ у А! можна використовувати інші відхідні групи. 0370) На схемі 2 показаний загальний шлях, який використовують для одержання деяких сполук формули (І) або (7). а чт но їх ї ок Ї | т ще з ше вал 2 це ве ща до
А ве з Ге) не с В ж нм и Ху 7 ук и о , ізві І я а
Кк т КІ ть гай Ж ос ша ев рай ве шу де их х пе 7 че уко де їх ; тт» сах г тку в ве Ї я и в я
Ес У щ Ов
З ж н Н м й Кох М з і сов и я в й 03711 2,4-дихлорпірипіримідини формули АТ (де ЕК", В: та ЕЗ такі, як визначено у даному документі, або являють собою відповідним чином захищені похідні К', 82 та КЗ) перетворюють у відповідний 4-аміно, 2-хлоргетероцикл шляхом взаємодії з ефіром амінокислоти (таким як метиловий ефір І-норваліну) у присутності підходящої основи (такої як ОІРЕА) при кімнатній температурі з одержанням сполуки формули ВІ, де С являє собою бічний ланцюг амінокислоти.
Потім сполуку формули ВІ обробляють 2,4-диметоксибензиламіном у мікрохвильовому реакторі при підходящій температурі (наприклад, приблизно 135 "С), у результаті чого отримують 2,4- діамінопіримідин формули В2. Гідроліз складноефірної групи шляхом обробки підходящою основою (такою як водний КОН/ТНЕ) приводить до одержання продукту формули ВЗ, де 7 являє собою гідроксил. Додаткова взаємодія отриманої карбонової кислоти приводить до модифікації 2 шляхом утворення аміду, промотованого НАТІИ, з різними амінами. Видалення захисної групи підходящою кислотою (наприклад, трифтороцтовою кислотою) при кімнатній температурі потім приводить до деяких сполук формули ()) або (1).
І0372| На схемі З показаний типовий синтез сполук відповідно до варіантів реалізації.
Методологія сумісна з широким спектром функціональних груп. а ій Й ! ві м Ж. 4 ЦИ Мч Я. ненмув яиава зазнав С г п ж Че т й, пооовонновокловияі ре фу ем им я
Гі й МН ще ту В 5. кам
В в сі Са ну нд ще ве с пе я 3 ів
Ї0373| Амід формули С1 (де К", В: та ЕЗ є такими, як визначено у даному документі, або являють собою відповідним чином захищені похідні К', В2 та КУ, а 27" являє собою МН: або О- алкілу перетворюють у сполуку формули С2 у підходящих умовах реакції. Наприклад, сполуку формули С1 приводять у контакт з гідрохлоридом хлороформамідину у підходящих умовах з одержанням С2. Гідроксильну групу можна додатково модифікувати, наприклад, шляхом введення будь-якої підходящої відхідної групи, такої як тозильна група, перед приведенням у контакт з К-МН». Альтернативно, Б"-МНгможе бути безпосередньо зв'язаний з С2 у присутності підходящого агенту сполучення, наприклад, реагенту ВОР, у підходящих умовах. 03741 Крім того, сполука формули АТ (де К"', В? та ВЗ є такими, як визначено у даному документі, або являють собою відповідним чином захищені похідні К", В та КУ) може бути отримана, як описано на схемі нижче. Слід розуміти, що А! може бути додатково модифікований для одержання сполук формули (І), як більш повно описано у даному документі.
ІЗ З оревнувом гаветех в б с де «ех ай я ме «в ве бе шен МЕ АХ сажки а в ді й «3 ве ді 0375) Як описано вище, С1 приводять у контакт з підходящим агентом, таким як трифосген та діоксан, з одержанням сполуки 01. Сполука Ю1 може бути додатково галогенована у підходящих умовах, таких як обробка РОСІ» та РСі5, з одержанням сполуки формули А1.
ЇО376| У деяких випадках зазначені вище способи додатково включають стадію утворення солі сполуки даного опису. Варіанти реалізації відносяться до інших описаних у даному документі способів; та до продукту, одержаного за будь-яким з описаних у даному документі способів.
Ї0О377| Якщо не зазначене інше, способи та методики даних варіантів реалізації звичайно виконують відповідно до загальноприйнятих способів, добре відомих у даній галузі техніки та описаних у різних загальних та специфічних посиланнях, які цитуються та обговорюються у даному описі. Див., наприклад, І оидоп, Огдапіс Спетівігу, 5" вайіоп, Мем/ Моїк: Охіога Опімегейу
Ргезв, 2009; тій, Магсн5 Аамапсеєа Огдапіс Спетівзігу: Вєасійоп5, МесНнапізтв, апа Бігисішге, 7" еайіоп, УМіеу-Іпіегзсієпсе, 2013. 0378) Наведені у даному документі приклади описують синтез сполук, описаних у даному документі, а також проміжні сполуки, використовувані для одержання сполук. Слід розуміти, що окремі стадії, описані у даному документі, можуть бути об'єднані. Слід також розуміти, що
Зо окремі партії сполуки можуть бути об'єднані та потім перенесені на наступну стадію синтезу.
І0379| У нижченаведеному описі прикладів описані конкретні варіанти реалізації. Зазначені варіанти реалізації описані досить докладно, щоб дати можливість фахівцям у даній галузі техніки здійснити деякі варіанти реалізації даного опису. Можуть бути використані інші варіанти реалізації та можуть бути зроблені логічні та інші зміни без відходу від обсягу розкриття. У зв'язку із цим, нижченаведений опис не призначений для обмеження обсягу даного розкриття.
ЇОЗ80| Способи згідно із даним винаходом звичайно забезпечують конкретний енантіомер або дістереомер у якості цільового продукту, хоча стереохімічність енантіомеру або діастереомеру не визначається у всіх випадках. Коли стереохімія конкретного стереоцентру у енантіомері або діастереомері не визначена, сполуку показують без зображення стереохімії у зазначеному конкретному стереоцентрі, навіть незважаючи на те, що сполука може бути по суті енантіомерно або діастереомерно чистою.
Крик А ! Е
ІЗ й пов тьня ІЗ Е - ЕЕ Їх у в прох пенею ЇЙ й 7 Й піххсетоюостессссв й Ії ся и о | й миши еще ака : на шк |: зайрр
Є яд їа тв зна
ІОЗ811| Синтез М"-бутил-М2-(2,4-диметоксибензил)піридо!|3,2-а|піримідин-2,4-діаміну (ТА): До розчину 2,4-дихлорпіридоїЇЗ,2-4|піримідину (САБЖ 39551-54-7, що поставляється Авіацесі, Іпос.) (50 мг, 0,25 ммоль) у ТГФ (2 мл) додавали бутан-1-амін (0,03 мл, 0,28 ммоль) та М,М- дііззопропілетиламін (0,13 мл, 0,75 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин додавали 2,4-диметоксибензиламін (0,19 мл, 1,25 ммоль) та М,М- діізопропілетиламін (0,13 мл, 0,75 ммоль) та суміш нагрівали до 100 "С. Через 16 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили етилацетатом, промивали водою та сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та концентрували у вакуумі. Продукт (1А) отримували після флеш-хроматографії. М5 (п/з): 368,14 МАНІ".
ЇОЗ82| Синтез /М"-бутилпіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-2,4-діаміну (18): 1А розчиняли у трифтороцтовій кислоті (3 мл). Через 30 хвилин реакційну суміш розводили водою та метанолом. Через 60 хвилин суміш концентрували у вакуумі. Залишок потім випарювали разом з метанолом три рази та фільтрували у метанолі з одержанням зазначеного у заголовку продукту 1В у вигляді солі трифтороцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,59 (аа, 4-44, 1,4 Гц, 1ТН), 7,82 (да, 9-8,5, 1,4 Гу, 1Н), 7,72 (ад, 9У-8,5, 4,4 Гу, 1Н), 3,66 (І, 9У-7,3 Гц, 2Н), 1,78 - 1,62 (т, 2Н), 1,43 (ад, У-14,7, 7,4 Гц, 2Н), 0,98 (І, 9У-7,4 Гц, ЗН). М5 (т/зг): 218,10 (МАНІ». 196 ЯМР (377 МГц, Метанол-а») 6 -7 7,6.
Прак З щі А і: що й БУ В кс, А, А. Кк ти М МН за
ЇОЗ383| Синтез Ме-(2,4-диметоксибензил)-М"-(пентан-2-іл)/піридо|3,2-4|Іпіримідин-2,4-діаміну (2А): 2А синтезували у відповідності з процедурою, описаною вище для одержання ТА, замінюючи бутан-1-амін на 2-амінопентан. М5 (т/2) 382,17 (МАНЕ.
ЇОЗ384| Синтез М'-(пентан-2-іл)піридо|3,2-4|Іпіримідин-2,4-діаміну (28): 28 отримували у відповідності з процедурою, описаною для 1В, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (28) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 8,61 (ай, 9-44, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (аа, 9У-8,5, 1,4 Гу, 1Н), 7,74 (аа, 9У-8,5, 4,4 Гу, 1Н), 4,60 - 4,46 (т, 1Н), 1,74 (а, 9-13,5, 8,3, 6,7 Гу, 1Н), 1,68 - 1,55 (т, 1Н), 1,44 (а, 9-74 Гц, 2Н), 1,32 (й, 9У-6,6 Гц, ЗН), 0,95 (І, У-7,4 Гц, ЗН). М5 (т/2) 232,11 МАНІ". "Е ЯМР (377 МГц, Метанол-авз) 6 -77,5. їЇце с КК Її
А ай метати
Зв
ЇО385| Синтез (5)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-4- метилпентан-1-олу (ЗА): ЗА синтезували у відповідності з процедурою вище для 1А, замінюючи бутан-1-амін на (5)-(-)-лейцинол. М5 (т/2) 412,19 (МАНІ. (0386) Синтез (5)-2-(2-амінопіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-4-метилпентан-1-олу (38): ЗВ синтезували з використанням процедури, описаної вище для одержання 18, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (ЗВ) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,62
Зо (аа, У-4,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,84 (ад, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,74 (аа, 9У-8,5, 4,4 Гу, 1Н), 4,74 - 4,58 (т, 1Н), 3,71 (п, У-6,2 Гц, 2Н), 1,76 - 1,58 (т, 2Н), 1,52 (щ, У-10,6, 3,5 Гц, 1Н), 0,98 (І, У-6,4 Гц, 6Н). М5 (т/2) 262,15 МАНІ. "Е ЯМР (377 МГц, Метанол-а») 6 -77,6.
Прикляд й
У нон
М. шле
С и т "ВН; 48
І0З387| Синтез (5)-3-циклопропіл-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-піридо/3,2-4|піримідин-4- іл)яаміно)упропан-1-олу (4А): 4А отримували з використанням процедури, описаної вище для одержання 1А, замінюючи бутан-1-амін на НСІ сіль (25)-2-аміно-3-дциклопропілпропан-1-олу. М5 (т/2) 410,20 (М-ААНІ».
ЇОЗ88| Синтез (5)-2-(2-амінопіридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)-3-циклопропілпропан-1-олу (48): 48 синтезували у відповідності з процедурою, описаною вище для 18В, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (4В) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 8,62 (ад, 9-44, 1,3 Гу, 1Н), 7,85 (ай, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,75 (ай, 9У-8,5, 4,4 Гу, 1Н), 4,63 (ад, 9-7,3, 5,5
Гц, 1Н), 3,81 (й, 9У-5,2 Гц, 2Н), 1,65 (п, 9-71 Гц, 2Н), 0,78 (аааа, 9У-15,0, 10,1, 5,1,21 Гц, 1Н), 0,45 (аааа, 9у-11,1, 9,4, 7,9, 4,6 Гц, 2Н), 0,19 - 0,07 (т, 2Н). М5 (т/2) 260,15 (МАНІ. "Є ЯМР (377 МГц,
Метанол-да) 6-77,6.
Праеклад
В. ! ну ен о ом ву вв
ІОЗ89І Синтез (5)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)пентаноату (5А): 5А отримували у відповідності із загальною процедурою, описаною вище для ТА, замінюючи бутан-1-амін на (5)-метил-2-амінопентаноат. М5 (т/7) 426,19 (М.-АНІ-.
ІЇО390| Синтез (5)-метил-2-((2-амінопіридо|3,2-4|піримідин-4-іллуаміно)-пентаноата (58): 58 отримували у відповідності з процедурою, описаною вище для 18, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (5В) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 8,66 (ай, 9-44, 1,4
Гц, 1Н), 7,68 (ад, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,79 (да, 9У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 5,02 (аа, 9У-8,7, 5,3 Гц, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 2,13 - 1,92 (т, 2Н), 1,56 - 1,39 (т, 2Н), 0,99 (ї, 9У-7,4 Гц, ЗН). М5 (т/2) 276,13 (МАНІ. Е
ЯМР (377 МГц, Метанол-аз) 6-77,8.
Пеня я жан а з І го Шо
ЇО391| Синтез (5)-2-((8-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)аміно)-6-метил-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин- 4-іл)уаміно)пентан-1-олу (6А): бА отримували у відповідності з процедурою, описаною вище для 1А, замінюючи бутан-1-амін на (5)-метил-2-амінопентаноат та починали з 2,4,8-трихлор-6- метилпіридоїЇ3,2-4|піримідину замість 2,4-дихлорпіридо|3,2-4|Іпіримідину. М5 (т/г2) 446,20 ІМ.-А-НІ".
І0392| Синтез (5)-2-(2-аміно-8-хлор-6-метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)-аміно)пентан-1-олу (68): 6В отримували у відповідності з процедурою, описаною вище для 1В, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (6В) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 7,84 (5, 1Н), 4,55 (даа, 9У-12,6, 7,2, 5,2 Гу, 1Н), 3,75 (а, 9-53 Гу, ЗН), 1,79 - 1,67 (т, ЗН), 1,51 - 1,35 (т, ЗН), 0,98 (Ї, 9У-7,4 Гц, 4Н). М5 (т/2) 296,18 (МАНІ. "Є ЯМР (377 МГц, Метанол-ая) 6-77,6. пк бойову» мне зо 7
ІОЗ9ЗІ Сполуку 7, (5)-2-(2-амінопіридоїЇЗ,2-д|піримідин-4-іл)аміно)-2-фенілетанол, отримували у відповідності з процедурою для сполуки 1В описаної вище, замінюючи бутан-1- амін на (5)-2-аміно-2-фенілетанол, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (7) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,68 (ай, 9У-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (аа, 9У-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,77 (да, 9У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 7,49 - 7,43 (т, 2Н), 7,38 - 7,31 (т, 2Н), 7,31 - 7,24 (т, 1Н), 5,57
(ад, 9-74, 4,8 Гц, 1Н), 4,12 - 3,93 (т, 2Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-а») 6 -77,7. М5 (т/2) 282,1
ІМ-АНІ.. ям нон
ЩА Мор М ши ши
К-Я 0394) Сполуку 8, (К)-2-(2-амінопіридої|З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)пентан-1-ол, отримували у відповідності з процедурою для синтезу сполуки 18 описаної вище, замінюючи бутан-1-амін на (А)-2-амінопентан-1-ол, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (8) у вигляді солі ТФОК.
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,64 (ай, 9-44, 1,4 Гц, 1Н), 7,83 (аа, 9-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,76 (да, 98,5, 4,4 Гу, 1Н), 4,55 (д94, 9У-7,4, 5,4 Гу, 1Н), 3,78 - 3,69 (т, 2Н), 1,77 - 1,65 (т, 2Н), 1,52 - 1,36 (т, 2Н), 0,98 (її, 9-7,3 Гц, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, Метанол-дз) б -77,56. М5 (т/2) 248,1 (МАНІ. ве сіни
Кк шк не вн, я
ЇО395| Сполуку 9, (25,35)-2-(2-амінопіридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)-3-метилпентан-1-ол, отримували у відповідності з процедурою для сполуки 1В, описаної вище, замінюючи бутан-1- амін на (25, 35)-2-аміно-3-метилпентан-1-ол, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (9) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 8,64 (ай, 9У-4,4, 1,4 Гу, 1Н), 7,84 (да, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,76 (аа, 9У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,39 (аї, 9-81, 5,0 Гц, 1Н), 3,83 (9, 9У-5,0 Гц, 2Н), 1,97 - 1,682 (т, 1Н), 1,58 (адаа, 9-16,8, 11,2, 7,6, 3,68 Гц, 1Н), 1,33 - 1,16 (т, 2Н), 1,03 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,94 (І, 9-74 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-ад»а) б -77,71. М5 (т/2) 2621 (МАНІ. г В Кай не ач «М й це Гея ги ів
ЇО396| Сполуку 10, (5)-2-((2-амінопіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-4-(метилтіо)бутан-1-ол, отримували у відповідності з 2 стадією процедури для сполуки 18, описаної вище, замінюючи бутан-1-амін на (5)-2-аміно-4-(метилтіо)бутан-1-ол, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (10) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 8,64 (ай, 9-44, 1,4 Гц, 1Н), 7,83 (аа, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,76 (да, 9У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,66 (ад, У-8,1, 5,4 Гц, 1Н), 3,76 (а, У-5,3
Гц, 2Н), 2,65 - 2,52 (т, 2Н), 2,11 - 1,98 (т, 5Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-адя) б -77,63. М5 (т/г2) 2801 |(МАНГ. й не шк
К джу й еосУ М ще ва
Ї0О397| Сполуку 11, М"-пентилпіридої|3,2-4|піримідин-2,4-діамін, отримували у відповідності з процедурою для сполуки 1В, описаної вище, замінюючи бутан-1і-амін на н-пентиламін, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (11) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-д) б 8,62 (ай, 9-44, 1,4 Гу, 1Н), 7,81 (аа, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1), 7,74 (аа, У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 3,67 (аа, 9-7,8, 6,8 Гц, 2Н), 1,80 - 1,66 (т, 2Н), 1,49 - 1,32 (т, 4Н), 0,99 - 0,85 (т, ЗН). РЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-да) б -77,58. М5 (т/27) 2321 МАНІ.
М й а АК не че снн, 1
ЇО398| Сполуку 12, 2-(2-амінопіридо|3,2-4|піримідин-4-іл)уаміно)етанол, отримували у відповідності з процедурою для сполуки 1В, описаної вище, замінюючи бутан-1-амін на етаноламін, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (12) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,64 (да, 9У-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,88 - 7,72 (т, 2Н), 3,82 (й, 9-23 Гц, 4Н). ЕЕ
ЯМР (376 МГц, Метанол-аз) б -77,58. М5 (т/2) 206,0 (МАНІ. нал тон рр ши ж п мно 3
Ї0О399| Сполуку 13, 3-(2-амінопіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іляуаміно)пропан-1-ол, отримували у відповідності з 2 стадією процедури для сполуки 1В, описаної вище, замінюючи бутан-1-амін на пропаноламін, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (13) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГу, Метанол-адаі) б 8,62 (Ід, 9У-4,6, 1,4 Гу, 1Н), 7,87 - 7,70 (т, 2Н), 3,80 (аї, 9У-11,7, 6,8 Гу, 2Н), 3,70 (І, 9У-6,0 Гц, 2Н), 2,00 - 1,88 (т, 2Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б -77,58. М5 (т/л) 220,1 ІМАНЕГ.
Не нка, Не і ан из в, ча 0400) Сполуку 14, (5)-2-(2-амінопіридо|З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексан-1-ол, отримували у відповідності з процедурою для сполуки 1В, описаної вище, замінюючи бутан-1-амін на (5)-2- аміногексан-1-ол, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (14) у вигляді солі ТФОК. "Н
ЯМР (400 МГу, Метанол-д) б 8,63 (аа, 9-44, 1,4 Гу, 1Н), 7,84 (аа, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1), 7,76 (аа, 9-8,5, 4,4 Гу, 1Н), 4,53 (д94, У-8,6, 5,4 Гу, 1Н), 3,79 - 3,68 (т, 2Н), 1,87 - 1,61 (т, 2Н), 1,52 - 1,31 (т, 4Н), 1,01 - 0,85 (т, ЗН). "ГЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-да) б -77,63. М5 (т/2) 262,2 МАНІ". в ОН а ще "Мне
ЖЕ
04011) Сполуку 15, (К)-2-(2-амінопіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексан-1-ол, отримували у відповідності з процедурою для сполуки 1В, описаної вище, замінюючи бутан-1-амін на (К)-2-
Зо аміногексан-1-ол, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (15) у вигляді солі ТФОК. "Н
ЯМР (400 МГц, Метанол-ада) б 8,66 - 8,59 (т, 1Н), 7,84 (аа, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,77 (9, 9У-8,8, 4,4
Гу, 1Н), 4,59 - 4,42 (т, 1Н), 3,81 - 3,68 (т, 2Н), 1,90 - 1,65 (т, 2Н), 1,49 - 1,35 (т, 4Н), 1,03 - 0,82 (т, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б -77,60. М5 (т/г2) 262,2 ІМ.-НІ". мм ше
Б дю м м
ЕЕЗ
Ї0402| Сполуку 16, М'-((тетрагідрофуран-2-ілуметил)піридоЇ3,2-4|піримідин-2,4-діамін, отримували у відповідності з процедурою для сполуки 1В, описаної вище, замінюючи бутан-1- амін на (тетрагідрофуран-2-іл)-метанамін, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (16) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д) 5 8,62 (ай, 9-44, 1,4 Гц, 1Н), 7,83 (ай, 9У-8,5, 1,4 Гу, 1н), 7,75 (аа, 9У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,24 (да, У-6,8, 4,68 Гц, 1Н), 3,93 (41, 9У-8,3, 6,5 Гц, 1Н), 3,84 - 3,68 (т, ЗН), 2,16 - 1,82 (т, ЗН), 1,71 (аа, 9-11,6, 8,0, 6,5 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц,
Метанол-а) б -77,50. М5 (т/з2) 2461 ІМ-АНІ". рив Її
НЕК ни ноя ков Я уж ре Мне 7 0403) Сполуку 17, 2-(2-амінопіридої|З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)пропан-1,3-діол, отримували у відповідності з процедурою для сполуки 1В, описаної вище, замінюючи бутан-1-амін на 2- амінопропан-1,3-діол, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (17) у вигляді солі ТФОК. "Н
ЯМР (400 МГу, Метанол-д) б 8,64 (аа, 9-44, 1,4 Гу, 1Н), 7,85 (аа, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1), 7,77 (аа, 98,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,54 (р, 9У-5,5 Гц, 1Н), 3,84 (й, 9-5,5 Гц, 4Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-ада) 6 - 77,66. М5 (т/27) 236,1 (МАНІ
Прехлав їй
З ше чне ок персон, рр асо рр веб, ТКА ем ш Не їх бод ще МА Не вк жна чів їв ще ния їж ЕІ Її од
СНИ ШИ! нс 3 сн оте а тА вера Ж ШИ:
Я о ние ява встають, зе зе
Ї0404| Синтез З-аміно-5-бромпіколінаміду (188): До розчину З-аміно-5-бромпіколінової кислоти 18А (300 мг, 1,38 ммоль, 1 еквів.) у ДМФА (11 мл, 0,1 М) додавали НАТИ (598 мг, 1,57 ммоль, 1,1 еквів.) з наступним додаванням ОІРЕА (0,48 мл, 2,76 ммоль, 2 еквів.) та гідроксиду амонію (0,8 мл, 5,55 ммоль, 4 еквів.). Суміш залишали перемішуватися впродовж ночі.
Додавали воду (50 мл) та суміш потім екстрагували ЕОАс (З рази). Органічний шар відділяли, сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Продукт (188) отримували після флеш-хроматографії. М5 (т/2): 216,8 (МАНІ 0405 Синтез 2-аміно-7-бромпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-олу (18С): У колбу, що містить 3-аміно- 5-бромпіколінамід (188) (205 мг, 0,1 ммоль, 1 еквів.), додавали гідрохлорид хлороформамідину (140 мг, 1,3 еквів.). Суміш нагрівали до 165 "С впродовж ночі. Її залишали охолоджуватися до кімнатної температури, потім фільтрували та промивали водою та етиловим ефіром. Залишок
Зо залишали сушитися на повітрі з одержанням 2-аміно-7-бромпіридої|3,2-4|піримідин-4-олу (1С), який використовували без додаткового очищення. М5 (Іп/2): 239,9 МАНІ"
0406) Синтез М-(7-бром-4-гідроксипіридо|3,2-4|Іпіримідин-2-іляуацетаміду (180): У колбу, що містить 2-аміно-7-бромпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-ол (1С) (155 мг, 0,64 ммоль, 1 еквів.), додавали оцтовий ангідрид (3 мл). Суміш нагрівали до 115 "С впродовж 4 годин. Її концентрували при зниженому тиску. Її фільтрували та промивали діетиловим ефіром та гексаном та залишали сушитися на повітрі з одержанням М-(7-бром-4-гідроксипіридо|3,2-4Я|Іпіримідин-2-іл)уацетаміду (180). М5 (т/г2): 282,9 МАНІ"
Ї0407| Синтез М-(7-бром-4-хлорпіридої|3,2-4|Іпіримідин-2-іллуацетаміду (18Е): До розчину М-(7- бром-4-гідроксипіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-2-іл)яуацетаміду (180) (200 мг, 0,71 ммоль, 1 еквів.) додавали ацетонітрил (2 мл) та РОСІ»з (1 мл), з наступним додаванням ОІРЕА (0,12 мл, 0,71 ммоль., 1 еквів.). Суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж б годин. Суміш концентрували при зниженому тиску. До неї додавали воду (20 мл), потім екстрагували ЕЮАс (З рази). Органічний шар відділяли, сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеного у заголовку продукту М-(7-бром-4-хлорпіридоїЗ,2- д|Іпіримідин-2-іл)лацетаміду (18Е). М5 (пт/2): 298,9 (МАНІ: 0408) Синтез (5)-2-(2-аміно-7-бромпіридо|3,2-4Я|Іпіримідин-4-іл)аміно)пентан-1-ола (18Е): До розчину М-(7-бром-4-хлорпіридоїЇ3,2-4|піримідин-2-іллуацетаміду (18Е) (215 мг, 0,71 ммоль, 1 еквів.) додавали ДМФА (1,5 мл), з наступним додаванням ОІРЕА (0,38 мл, 2,1 ммоль, З еквів.) та (5)-(4)-2-аміно-і-пентанолу (55 мг, 3, ммоль, 5 еквів.). Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж ночі. Її концентрували при зниженому тиску та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (18БЕ) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д) б 8,41 (й, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,83 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,34 (аа, 9У-8,5, 5,4 Гу, 1Н), 3,65 - 3,53 (т, ЗН), 1,67 - 1,49 (т, ЗН), 1,41 - 1,24 (т, ЗН), 0,86 (ї, 9-74 Гц, 5Н). "Є ЯМР (377 МГц, СОзОб) 6 -77,52. М5 (т/г2): 368,2 МАНІ"
КШвееле я з ну з
Хек й де коза дісуквн ср ті й
Кеоея чав іА че
НН є то як ще рія вюМа шт де внь ху ВЕ 0409) Синтез 2,4,7-трихлорпіридої!З3,2-4|Іпіримідину (198): У флакон для мікрохвильової печі додавали піридо|З3,2-4|Іпіримідин-2,4-діол (19А) (200 мг, 1,2 ммоль, 1 еквів.) додавали РОСІіз (2,5 мл) та РСіІ5 (1,53 г, 7,4 ммоль, б еквів.). Суміш нагрівали до 160 "С впродовж З год. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та розділяли між ЕЮАс та НО. Органічні речовини відділяли, сушили та видаляли у вакуумі. Залишок
Зо очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. М5 (т/2): 236,6|МАНІ"
ЇО410| Синтез (5)-2-((2,7-дихлорпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)уаміно)пентан-1-олу (192): До розчину 2,4,7-трихлорпіридоЇЗ3,2-4|Іпіримідину (198) (160 мг, 0,68 ммоль, 1 еквів.) додавали діоксан (4 мл), з наступним додаванням ОІРЕА (0,18 мл, 1,2 ммоль, 1,5 еквів.) та (5)-(--)-2-аміно- 1-пентанолу (85 мг, 0,82 ммоль, 1,1 еквів.). Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж години. Її концентрували при зниженому тиску та використовували як є з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. М5 (пт/2): 301 ,1|(МаНІ:
ІІ Синтез (5)-2-((7-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)пентан-1-олу (1960): До розчину (К)-2-(2,7-дихлорпіридої3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)пентан-1-олу (19С) (206 мг, 0,68 ммоль, Теквів.) додавали діоксан (4 мл), з наступним додаванням ОІРЕА (0,24 мл, 1,4 ммоль, 2 еквів.) та 2,4-диметоксибензиламіну (0,30 мл, 2,0 ммоль, З еквів.). Реакційну суміш залишали нагріватися при 120 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс та НгО. Органічні речовини відділяли, сушили та видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. М5 (т/зг): 432,2 |МАНІ"
0412) Синтез (5)-2-(2-аміно-7-хлорпіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-пентан-1-олу (19Е): До розчину (5)-2-(7-хлор-2-(2,4-диметоксибензил)-аміно)піридоЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)пентан- 1-олу (190) (35 мг, 0,08 ммоль, 1 еквів.) додавали ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З години реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (19Е) у вигляді солі ТФОК. "Н
ЯМР (400 МГцу, Метанол-да) б 8,48 (а, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,78 (9, 9У-2,1 Гц, 1Н), 4,48 (да, 9-86, 5,3 Гу, 1Н), 3,93 - 3,74 (т, 2Н), 3,71 (й, 9-52 Гц, ЗН), 1,77 - 1,57 (т, 2Н), 1,50 - 1,36 (т, 1Н), 1,28 (5, 2Н), 0,97 (ї, 9-74 Гц, 4Н). "Е ЯМР (377 МГц, Метанол-дя) б -77,59 (а, 9-80,2 Гц). М5 (т/2): 282,1
ІМАНІ"
Загальна схема крнкав МЯХ щ дн ненням сбаиев от, сет ве й сне доб» я ві» ву мех г «ож цю вом вияв рру во шо ки есну закон, зн к»снев, шн«снжВ, ща вен чу
Праклаа В ню ян сою дич не ме т
ІО41ЗІ Синтез (5)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-метилпіридо|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)пентан-1-олу (19Б): У флакон, який містить (5)-2-((7-хлор-2-((2,4- диметоксибензил)аміно)піридоїЗ3,2-4|піримідин-4-ілламіно)пентан-1-ол (190) (25 мг, 0,06 ммоль, 1 еквів.) додавали метилборонову кислоту (8 мг, 0,14 ммоль, 2,5 еквів.), ортофосфат калію (37 мг, 0,17 ммоль, З еквів.), паладію(0)-тетракісстрифенілфосфін) (7 мг, 0,006 ммоль, 0,1 еквів.) разом з діоксаном (2 мл) та водою (2 мл). Суміш нагрівали до 150 "С впродовж 1 години у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розділяли між ЕАс та НгО. Органічні речовини відділяли, сушили та видаляли у вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки, яку використовували безпосередньо. М5 (Іп/2): 474,3 МАНІ" 0414) Синтез (5)-2-(2-аміно-7-метилпіридоїЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-пентан-1-олу (20): У колбу, що містить 19Е, додавали ТГФ (2 мл), воду (2 мл), з наступним додаванням 2,3-дихлор- 5,6-диціанобензохінону (26 мг, 20,11 ммоль, 2 еквів-) Після перемішування впродовж ночі реакційну суміш розділяли між ЕТОАс та НгО. Органічні речовини відділяли, сушили та видаляли у вакуумі. Очищення проводили з використанням колонкової флеш-хроматографії з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (20). "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-оа) б 8,35 (й, 91,1
Гу, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 4,54 - 4,34 (т, 1Н), 3,70 (а, 9У-5,0 Гц, 2Н), 1,84 - 1,61 (т, 2Н), 1,56 - 1,35 (т, 2Н), 0,97 (Ї, У-7,3 Гц, ЗН). М5 (т/лг): 2621 |МАНІ:
КЕрмеокея КІ ря дее-лон
Мо «ЖАКА і
ЇО415| Синтез (5)-2-(2-аміно-7-етилпіридо|З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-пентан-1-олу (21)
Зо отримували у відповідності з процедурою, яка використовується для 20, використовуючи етилборонову кислоту замість метилборонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 8,65 - 8,30 (т, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 4,61 - 4,38 (т, 1Н), 3,80 - 3,64 (т, 2Н), 2,84 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,71 (а, 98,3, 6,5, 2,2 Гц, 2Н), 1,43 (давача, 9У-12,4, 7,4, 5,1, 2,5 Гц, 2Н), 1,39 - 1,23 (т, 4Н), 0,97 (І, 9У-7,3
Гц, ЗН). М5 (т/зг): 276,2 |МАНІ..
Її зекоа рі я н див - все ще "мо
І0416Ї Синтез (5)-2-аміно-4-(1-гідроксипентан-2-іл)аміно)піридоїЇ3,2-д|піримідин-7- карбонітрилу (22) отримували у відповідності з двостадійною процедурою, яка використовується для 20, використовуючи 2п(СМ)»2 замість метилборонової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 7,93 (а, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,24 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 2,95 - 2,68 (т, ЗН), 0,76 (а, 9-7,3 Гц, 2Н), 0,47 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 0,02 (її, 9-74 Гц, 4Н). М5 (т/2): 273,3 МАНІ" рве я ощ шк панни пи (її шт яв ак щ- ЖЕ Е лоліиєкою -Щ і щи. ше є че 5 як а дю--яв м в
Ж у пут ма,
В и ВЕ й чт ве.
ЇО417| Синтез (К)-2-(2,7-дихлорпіридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексан-1-олу (23А): До розчину 2,4,7-трихлорпіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідину (198) (45 мг, 0,19 ммоль, 1 еквів.) додавали діоксан (4 мл) з наступним додаванням ОІРЕА (41 мкл, 0,23 ммоль, 1,2 еквів.) та (К)-(-)-2-аміно- 1-гексанолу 97 9о (24,7 мг, 0,21 ммоль, 1,1 еквів.). Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж години. Її концентрували при зниженому тиску та використовували як є з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. М5 (пт/2): 316,2(МаНІ"
ІО418)І Синтез (К)-2-(7-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексан-1-олу (238): До розчину (К)-2-(2,7-дихлор-піридої3,2-д|піримідин-4- іл)аміно)гексан-1-олу (23А) (60 мг, 0,19 ммоль, 1 еквів.) додавали діоксан (4 мл) з наступним додаванням ОІРЕА (68 мкл, 0,38 ммоль, 2 еквів.) та 2,4-диметоксибензиламіну (85 мкл, 3,0 ммоль, З еквів.). Реакційну суміш залишали нагріватися при 120 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс та НгО. Органічні речовини відділяли, сушили та видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. М5 (іт/2): 446,9 МАНІ. 0419) Синтез (К)-2-(2-аміно-7-хлорпіридої|З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гексан-1-олу (23С): До розчину (К)-2-((7-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)-аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексан- 1-олу (20В) (50 мг, 0,11 ммоль, 1 еквів.) додавали ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З години реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (23С) у вигляді солі ТФОК. "Н
ЯМР (400 МГу, Метанол-да) б 8,60 (а, 92,1 Гу, 1Н), 7,90 (а, 9У-2,1 Гц, 1Н), 4,58 - 4,44 (т, 1Н), 3,79 - 3,63 (т, ЗН), 1,86 - 1,61 (т, 2Н), 1,52 - 1,24 (т, 5Н), 1,01 - 0,79 (т, 4Н). "Є ЯМР (377
МГц, Метанол-а») б -77,61. М5 (т/2): 296,2 МАНІ
. с 2 и? М он ко и «Жди на тнн сіно ен
Ес св зем ЕОМ, че КЕ мон, к зв 2 шк не" вай са БОР, нів ше С тек
ОВ, дме ше нн;
Ко
І0420| Синтез метил-3-аміно-6-бром-5-фторпіколінату (248): До розчину метил-З3-аміно-5- фторпіколінату (24А) (270 мг, 0,22 ммоль, 1 еквів.;) додавали ацетонітрил (5 мл) та М- бромсукцинімід (310 мг, 0,24 ммоль, 1,1 еквів.). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕЮАс та НО. Органічні речовини відділяли, сушили та видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. М5 (т/г2): 250,2
ІМАНІ" (04211 Синтез 2-аміно-б-хлор-7-фторпіридої3,2-4|Іпіримідин-4-олу (24С): У колбу, що містить метил-З-аміно-6-бром-5-фторпіколінат (248) (200 мг, 0,80 ммоль, 1 еквів.) додавали гідрохлорид хлороформамідину (185 мг, 1,61 ммоль, 2 еквів.). Суміш нагрівали до 165 "С впродовж ночі. Її залишали охолоджуватися до кімнатної температури, фільтрували та промивали водою та етиловим ефіром. Залишок залишали сушитися на повітрі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (24С). Приблизно, 25 95 продукту являло собою відповідний побічний продукт 2-аміно-6- бром-7-фторпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-4-ол. Речовину використовували без додаткового очищення.
М5 (т/2): 260,0 (МАНІ (0422| Синтез 2-аміно-6-хлор-7-фторпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-4-олу (2403: У колбу 2-аміно-6- хлор-7-фторпіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідин-4-олу (242) (50 мг, 0,23 ммоль, 1 еквів.) додавали (бензотриазол-1-ілокси)трісідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфат 9795 (Реагент ВОР) (123 мг, 0,28 ммоль, 1.2 еквів.), (5)-(--)-2-аміно-1-пентанол, 97 9» (48 мг, 0,47 ммоль, 2 еквів.) та
Орви (105 мкл, 0,70 ммоль, З еквів.) та ДМФА (3 мл). Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж ночі та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (240) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-да) б 7,86 - 7,63 (т, 1Н), 4,64 - 4,47 (т, 1Н), 3,72 (а, 95,5 Гу, 2Н), 1,82 - 1,61 (т, ЗН), 1,56 - 1,35 (т, 2Н), 0,97 (і, 9-7,4 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-дя) б -77,54, -110,63 (а, 3У-8,2 Гц). М5 (іт/2): 300,2 (М--НІ".
Щоби бум С. оКустм ОМЕчнів Сем як екв в еЕБЕН ше шах переве я ом Ф ; : З зо! дю ее я як Шк І "
БАгулітакя ї шк ;й й й но ре сеть Мах ши й СЕ ша "мне
Золумазних : в В ше -х !
МЕНЕ. як ше їЕ
І0423| Синтез М"-бутил-8-метилпіридої|З3,2-4Я|Іпіримідин-2,4-діаміну (25Е). Починаючи з проміжної сполуки 25А, обробка 1,05 еквів. бутан-1-аміну у ТГФ/ПІРЕА при КТ привела до 258,
Зо яку концентрували до залишку та безпосередньо переносили далі. У результаті нагрівання з надлишком 2,4-диметоксибензиламіну у ТГФ/ЮІРЕА отримували сполуку 25С, з характеристикою М5 (т/2): 416,2 МАНІ" Слідуючи процедурі, описаною Набзпік еї. аїЇ у
Зупіпезіз, 2009, 1309-1317, замість очікуваного б-метилювання шляхом метилтрифторборату калію, протоноліз проміжного гетероарил-РЯ комплексу привів головним чином до виділення 250, та нарешті, до М'-бутил-8-метилпіридоїЗ3,2-4|Іпіримідин-2,4-діаміну 25Е після обробки 250 у надлишку ТФОК та останнього очищення за допомогою ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (25Е) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 8,48 (й, 9-11 Гу, 1Н), 7,61 (а, 9-1,1Н7, 1Н), 3,67 (а, 957,2 Гц, 2Н), 2,52 (5, ЗН), 1,75 - 1,68 (т, 2Н), 1,46 - 1,35 (т, 2Н), 0,98 (Її, 9-7,3 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-д) б -77,6. М5 (т/2): 232,1 МАНІ" « нив ною шк Конкфрканіюх бреетя Гоян, їЗ т»
Зате ВАМИ ОСС шежвито виш КС і Н а : ня еае дуб тях М нуттв сх «Моя й як пллтяллятж. я з ше х сесОх ши и аа Я з "м зак вжнх Х ! Кк с дж, й
Кона жо а ЗЕ
І0424| Синтез (5)-2-(2-аміно-8-метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-пентан-1-олу (26Е):
Починаючи з проміжної сполуки 25А та у відповідності з послідовністю синтезу, описаною вище для синтезу 25Е, але використовуючи І-норвалінол замість бутан-1-аміну, отримували 26Е у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,50 (а, У-4,6 Гу, 1Н), 7,63 (ад, 9У-4,5, 0,68 Гц, 1Н), 4,60 - 4,49 (т, 1Н), 3,78 - 3,70 (т, 2Н), 2,53 (5, ЗН), 1,81 - 1,64 (т, 2Н), 1,52 - 1,34 (т, 2Н), 0,97 (І, 9-7,3 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-ад»а) 6 -77,7. М5 (т/2): 262,2 МАНІ
Пози я с нут юн ним ен СРЕАСТ и КА ше У ща З я Ей я зв тв Кі і ще до тк, «5 й ще. «ОХ в реа в
Може но ше їх (0425) Синтез (5)-2-((2-хлорпіридо!|3,2-д|піримідин-4-іл)аміно)пентан-1-олу (27С): До розчину 2,А4-дихлорпіридоЇЗ,2-4|Іпіримідину (160 мг, 0,68 ммоль, 1 еквів-) додавали ТГФ (4 мл) з наступним додаванням ОІРЕА (0,18 мл, 1,2 ммоль, 1,5 еквів.) та (5)-(--)-2-аміно-1-пентанолу (85 мг, 0,82 ммоль, 1,1 еквів.). Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж 1 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та використовували як є з одержанням 27А. М5 (т/2): 267 1|МАНІ. (04261 Синтез (5)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)пентан-1-олу (278): До розчину (5)-2-(2-хлорпіридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)пентан- 1-олу (27А) (206 мг, 0,68 ммоль, 1 еквів.) додавали ТГФ (4 мл) з наступним додаванням ОІРЕА (0,24 мл, 1,4 ммоль, 2 еквів.) та 2,4-диметоксибензиламіну (0,30 мл, 2,0 ммоль, З еквів.).
Реакційну суміш нагрівали при 135 за допомогою мікрохвильового реактору впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш розділяли між Е(ОАс та НгО. Органічні речовини відділяли, сушили та видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з
Зо одержанням 278. М5 (ітп/2): 398,2 |МАНІ"
І0427| Синтез (5)-2-(2-аміно-|З,2-4|піримідин-4-іл)аміно)пентан-1-олу (27С): До розчину (5)- 2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої|3,2-4|піримідин-4-іллуаміно)упентан-1-олу (278) (35 мг, 0,08 ммоль, 1 еквів.) додавали ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З години реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (27С) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-да) б 8,65 (да, 9У-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 - 7,73 (т, 2Н), 4,55 (5, 1Н), 3,76 - 3,70 (т, 2Н), 1,77 - 1,66 (т, 2Н), 1,44 (ід, 9-7,3, 4,2 Гц, 2Н), 0,98 (Її, 9-74 Гц, ЗН). "Є ЯМР (377 МГц, Метанол- да) б -77,6. М5 (т/г2): 248,2 МАНІ" о з г й ве чиї а ще ще тя
Кс
І0428| У відповідності із загальною процедурою, описаною вище для синтезу 18, 2,4- дихлорпіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідин піддавали взаємодії з 1,1 еквів. (5)-1,1,1-трифторпентан-2-аміну замість 1-бутан-аміну та потім проводили стадії, як описано вище у Прикладі 1, з одержанням (5)-МИ-(1,1,1-трифторпентан-2-іл)піридо|3,2-4|піримідин-2,4-діаміну (28). "НН ЯМР (400 МГЦ,
ОМ50-дв) б 9,87 (в, 1Н), 8,67 (ад, 9-44, 1,5 Гц, 1Н), 7,95 - 7,81 (т, 2Н), 5,13 (Ії, 9-8,9 Гц, 1Н), 221-210 (т, 1Н), 1,74 (ад, 9-12,1, 7,1 Гц, 1Н), 1,44 - 1,36 (т, 1Н), 1,27 (да, 9-13,7, 7,1 Гц, 1Н), 0,89 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН). ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-а) б -73,9, -74,1. М5 (т/2): 286,1 (МАНІ.
Прикано 29 св нм рен ве ще, Гай М ща
КЗ)
І0429| У відповідності із загальною процедурою, описаною вище для синтезу 18, 2,4- дихлорпіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідин піддавали взаємодії з 1,1 еквів. 4,4,4-трифторбутиламіну замість 1-бутан-аміну та потім проводили стадії, як описано вище для Прикладу 1, з одержанням Ме- (4,4,4-трифторбутил)піридо|3,2-4|піримідин-2,4-діаміну (29) після очищення ВЕРХ у вигляді солі
ТФОК. Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,74 (І, 9-6,0 Гц, 1Н), 8,63 (ай, 9-44, 1,4 Гц, 1Н), 8,18 - 7,50 (т, 2Н), 3,62 (ад, 9-6,7 Гц, 1Н), 2,39 - 2,27 (т, 1Н), 1,93 - 1,84 (т, 1Н). "є ЯМР (377 МГц,
Метанол-ая) б -65,5, 75,6. М5 (т/2): 2721 МАНІ"
НПруклац м К ре дионе я х дн оЯ.ок й ше Яаех КОМ в.о . рт дм ма, її Зо ит чу
НУ ГУ : Є їх :
Ба Худжк а А боді їх
С пе йн, узАТИКНРЕА мА В пт ВНТ АТААТ Кл й ко т м а о з А як же МЕМ» 5 Те появ, за
ХК
(0430) Синтез (5)-2-(2-амінопіридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)пентанаміду (308). Починаючи з 50 мг проміжної сполуки 5А описаної раніше вище, обробка з 1 еквів. водн. КОН у ТГФИУМЕОН (4 мл) впродовж 1 год. привела, після видалення розчиннику, до проміжної сполуки ЗОА, М5
(т/2): 399,1 МАНІ. ЗОА обробляли 1,5 еквів НАТИ та З еквів ОІРЕА у 2 мл ДМФА, з гасінням надлишком 2,4-диметоксибензиламіну (ОМВ) з одержанням проміжного аміду. Після повного видалення ОМВ за допомогою обробки ТФОК, у результаті очищення ВЕРХ залишку продукту отримували зазначену у заголовку сполуку ЗОВ у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-да) б 8,67 (ада, 9У-9,2, 4,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,89 - 7,73 (т, 2Н), 4,00 - 3,59 (т, 1Н), 2,81 (в, 2Н), 2,22 - 1,79 (т, 2Н), 1,48 (й, 9У-9,8, 7,4 Гц, 2Н), 0,99 (ї, 9-74 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц,
Метанол-а) б -77,6. М5 (т/2): 2611 ІМ-ААНІ".
Прах лад Я не я КИ ем ОЇ ит ШЕ шою в З а «ох КОМ сову й ЕЙ дна ще мч і ОМ шкіл ше ще ЩО п Ше ха р зд жу і н им Во.
ЗНАтонека мо о жечеєтєєєєєєюєєюєєнєєєєєєєююєюєєєєєйж 7 р тя
Дубудке тик ема у ийкн з МЕ Кк й т й в Мн, и
Ка КЕ: 0431) Синтез (5)-2-(2-амінопіридо|З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-М-метил-пентанаміду (31). 50 мг ЗО0А обробляли 1,5 еквів НАТО та З еквів СІРЕА у 2 мл ДМФА, з гасінням 1,0 М метиламіном у ТГФ з одержанням проміжного метиламіду. Після стандартного видалення ОМВ за допомогою обробки ТФОК, у результаті очищення ВЕРХ залишку продукту отримували зазначену у заголовку сполуку 31 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,68 (4, 9-43, 1,5
Гу, 1Н), 7,89 - 7,76 (т, 2Н), 4,85 (т, 1Н), 2,76 (5, ЗН), 2,08 - 1,85 (т, 2Н), 1,45 (адаа, 9-16,5, 13,8, 11,5, 7,4 Гц, 2Н), 0,98 (ї, 9-7,4 Гц, ЗН)."Е ЯМР (377 МГц, Метанол-ая) б -77,9. М5 (ті/лг): 2751 |МАНГ
Шев я не яд м вч Й | в ни я з - й ЕОМ КК ГІЗ ІТК Ка ге А
На ї й. но я Е їх ор я Зк я праски ув льки пах ЦИ КО ви Ше дм я
ЗВ ха В За 04321) Синтез М"-бутил-6-(трифторметил)піридо|3,2-4|Іпіримідин-2,4-діаміну (32). Починаючи з 10 мг сполуки 18, синтез якої описаний у Прикладі 1, та у відповідності з хімією, описаною
Уіпіпд еї а у РМАБ, 2011, 108, 14411, 18 нагрівали при 55"С у ДМСО у присутності 10 еквівалентів трифторметансульфонату цинку та 10 еквів 7095 водн. розчину трет- бутилгідропероксиду. Через 24 год. реакційну суміш вводили безпосередньо у ВЕРХ для останнього очищення з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (32) у вигляді відповідної солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,15 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 8,01 (да, У-8,8, 0,8 Гц, 1Н), 3,82 - 3,56 (т, 2Н), 1,83 - 1,61 (т, 2Н), 1,58 - 1,31 (т, 2Н), 0,99 (ї, 9-74 Гц, ЗН). г ЯМР (377
МГц, Метанол-а») б - 69,0, -77,6. М5 (т/з2): 286,1 (МАНІ.
Нова неон й нюбнон
Ко ше КЗ же те чех би х ще "м тя НВ Худ Ме мн. єв ща ща
0433) Синтез (5)-2-(2-аміно-6-метилпіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-пентан-1-олу (33). 50 мг сполуки 6В, (0,11 ммоль, 1 еквів) у 10 мл (1:11 ЕЮН/ЕЮЮАс) піддавали взаємодії з 28 мг 5 95
Ра/С при 70 "С під тиском 1 атм Н». Після ночі реакційну суміш фільтрували для видалення каталізатору та продукт хроматографували на силікагелі елююючи при 2595 Меон/75 95
ЕОАс, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (33) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400
МГу, Метанол-а»я) б 7,74 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,65 (а, 9У-8,6 Гу, 1Н), 4,54 (ааа, 9У-12,4, 7,3, 5,2 Гу, 1Н), 3,75 (9, 9-5,2 Гц, 2Н), 2,65 (5, ЗН), 1,73 (ад, У-7,5 Гц, 2Н), 1,44 (аа, О-14,6, 7,4, 42 Гц, 2Н), 0,98 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН). "Е ЯМР (377 МГц, Метанол-а») б -77,7. М5 (т/2) 262,14 МАНІ.
Приклад и.
Й з іа зер вв З
Хар ще я ме 38 (0434) Синтез (5)-2-(2-амінопіридо|З,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-М-(2- гідроксиетил)пентанаміду (34): Зазначену у заголовку сполуку синтезували за способом, аналогічним ЗОВ, як описано у Прикладі 30, замінюючи метанольний аміак етаноламіном, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (34) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-а) б 8,68 (да, 9У-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (да, У-8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (аа, 9У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,88 (а, 9-5,5 Гу, 1Н), 3,27 - 3,22 (т, 2Н), 2,11 - 1,90 (т, ЗН), 1,70 - 1,40 (т, 5Н), 1,00 (І, 9-74
Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-а) б -77,5. М5 (т/2) 305,21 ІМАНГ. бю х небу ше й у кв З
Хм ме» мн
Я
(04351 Синтез (5)-2-(2-амінопіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-М-(2-гідрокси-2- метилпропіл)упентанаміду (35): Сполуку (35) синтезували за способом, аналогічним ЗОВ, як описано у Прикладі 30, замінюючи метанольний аміак 1-аміно-2-метил-2-пропанолом, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (35) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-а) б 8,67 (да, 9-44, 1,4 Гц, 1Н), 7,687 (да, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,79 (аа, У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,84 - 4,78 (т, 1Н), 3,61 (Ід, 9-5,9, 5,5, 1,5 Гц, 2Н), 2,09 - 1,85 (т, 2Н), 1,48 (адад, 9У-18,0, 13,7, 9,7, 7,3 Гц, 2Н), 1,29 (5, 6Н), 0,99 (ї, 9-7,4 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-да) б -77,5. МБ (т/2) 333,25 МАНІ" т У нут Я ж, я чи ь х Ш з
І(0436| Синтез (5)-М-(2-аміноетил)-2-(2-амінопіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)пентанаміду (36): Сполуку 36 синтезували за способом, аналогічним ЗОВ, замінюючи метанольний аміак М-
Вос-етилендіаміном. Повне зняття захисту за допомогою ТФОК приводило до зазначеної у
Зо заголовку сполуки (36) у вигляді її біс-тФОК солі. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-адл) б 8,68 (аа, 4-44, 1,4 Гу, 1Н), 7,88 (да, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,81 (ад, 9У-8,5, 4,3 Гц, 1Н), 4,92 (ай, У-8,6, 51 Гц, 1Н), 3,56 (аад, 9У-13,9, 12,8, 6,7 Гц, 1Н), 3,45 (а, 9У-14,3, 6,1 Гц, 1Н), 3,08 (пері, У-6,4 Гц, 2Н), 2,13 - 2,00 (т, 1Н), 2,00 - 1,85 (т, 1Н), 1,55 - 1,41 (т, 2Н), 0,99 (ї, 9У-7,4 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц,
Метанол-а) б -77,6. М5 (т/72) 304,05 МАНІ".
ши ост
І
БО йо Що Яку Ме
КУ
(04371 Синтез (5)-2-(2-амінопіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-М-(піридин-2- ілметил)пентанаміду (37): Сполуку 37 синтезували за способом, аналогічним ЗОВ, замінюючи метанольний аміак 2-піколіламіном, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (37) у вигляді її біс-ТФОК солі. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 8,69 (да, 9-44, 1,5 Гц, 1Н), 8,65 - 8,62 (т, 1Н), 8,22 (19, 9-7,8, 1,7 Гу, 1Н), 7,88 (аа, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,81 (аа, 9У-8,5, 4,4 Гц, 1н), 7,73 (а, 9У-8,0
Гу, 1Н), 7,67 (да, 9-7,5, 5,7 Гц, 1Н), 4,93 (да, 9У-8,8, 5,2 Гу, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 2,13 - 1,94 (т, ЗН), 1,57 - 1,40 (т, ЗН), 1,00 (ї, 9-74 Гц, ЗН). "ГЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-а») 6 -77,8. М5 (т/2) 352,04
ІМ-АНІ". х з на к
З дю км, Ж що (0438) Синтез (К)-2-((8-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)аміно)-6-метил-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин- 4-іл)яаміно)пентан-1-олу (38А): З8А синтезували за способом, аналогічним бА, замінюючи (5)- норвалінол на (К)-2-амінопентанол та 2,4-дихлорпіридо|3,2-4|Іпіримідин на 2,4,68-трихлор-6- метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин. М5 (т/2) 446,24 МАНІ.
І0439)| Синтез (к)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-б-метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4- іллуаміно)пентан-1-олу (388): 388 синтезували за способом, аналогічним 6В. М5 (т/2) 412,22
ІМ-АНІ". (0440| Синтез (К)-2-(2-аміно-6-метилпіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-пентан-1-олу (38С):
Сполуку 38С синтезували за способом, аналогічним 33, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (38С) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 7,69 (а, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,59 (9, 9-8,4 Гу, 1Н), 4,49 (да, 9У-7,9,6,9, 4,1 Гу, 1Н), 3,71 (а, 9-5,0 Гц, 2Н), 2,60 (5, ЗН), 1,68 (4, 9-7,5
Гц, 2Н), 1,44 - 1,33 (т, 2Н), 0,93 (І, У-7,3 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-д4) б -77,3. М5 (т/2) 262,15 ІМ-ААНІ». не і пон м ШУ щі М» щне зе (04411) Синтез (К)-2-((8-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)аміно)-6-метил-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин- 4-іл)аміно)гексан-1-олу (39А): З9А синтезували за способом, аналогічним 1А, замінюючи бутан- 1-амін на (К)-2-аміногексанол та 2,4-дихлорпіридо|З3,2-4|Іпіримідин на 2,4,8-трихлор-6- метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин. М5 (т/2) 460,21|М--НІ.. (0442 Синтез (к)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-б-метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-
Зо іллуаміно)гексан-1-олу (398): 398 синтезували за способом, аналогічним 33. М5 (т/72) 426,24
ІМ-АНІ". (0443) Синтез (К)-2-(2-аміно-6-метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гексан-1-олу (39С):
Сполуку 39С синтезували за способом, аналогічним 18, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (39С) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 7,72 (а, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,62 (ад, 9-8,4 Гу, 1Н), 4,50 (4, 9-8,4, 5,2 Гц, 1), 3,73 (а, 95,1 Гц, 2Н), 2,63 (5, ЗН), 1,80 - 1,67 (т,
2Н), 1,44 - 1,32 (т, 5Н), 0,93 - 0,86 (т, ЗН). Е ЯМР (377 МГц, Метанол-да) б -77,3. М5 (т/л) 276,17 (МАНІ.
Крекна шк. зр орв
Бе кт, щі ее ще (0444| Синтез (5)-2-((8-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)аміно)-6-метил-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин- 4-іл)ламіно)гексан-1-олу (40А): 40А синтезували за способом, аналогічним 1А, замінюючи бутан- 1-амін на (5)-2-аміногексанол та 2,4-дихлорпіридо|З,2-4|Іпіримідин на 2,4,8-трихлор-6- метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин. М5 (т/2) 460,26|М--НІ". (0445| Синтез (5)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-6-метилпіридо|3,2-4|піримідин-4- іллуаміно)гексан-1-олу (405): 40р синтезували за способом, аналогічним 33. М5 (т/лг) 426,24
ІМ-АНІ". (0446| Синтез (5)-2-(2-аміно-6-метилпіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гексан-1-олу (40С):
Сполуку 40С синтезували за способом, аналогічним 1В. з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (40С) у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аа) б 7,73 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 7,63 (а, 9-86 Гу, 1Н), 4,51 (да, 9У-8,5, 6,1, 5,4 Гц, 1Н), 3,75 (й, 9-5,2 Гц, 2Н), 2,64 (5, ЗН), 1,84 - 1,65 (т, ЗН), 1,38 (да, 9У-8,0, 6,4, 2,9 Гц, 5Н), 0,95 - 0,87 (т, 4Н). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-аз) 6 - 77,6. М5 (т/2) 276,16 (МАНІ. вл я гхутен ром вне щі (0447| М'-бутил-7-хлорпіридої|З,2-4|піримідин-2,4-діаміну (41). Сполуку 41 синтезували у відповідності з процедурою, описаною вище для одержання 19Е, піддаючи взаємодії проміжну сполуку 198 з 1-бутан-аміном та згідно з описаною послідовністю з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (41) у вигляді солі ТФОК після кінцевого очищення ВЕРХ. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-ая) б 8,56 (а, 9-21 Гц, 1Н), 7,90 (й, 9-2,0 Гу, 1Н), 3,66 (Її, 9У-7,3 Гц, 2Н), 1,76 - 1,64 (т, 2Н), 1,59 (5, ОН), 1,43 (да, 9У-14,7, 7,4 Гц, 2Н), 0,98 (І, 9-74 Гц, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц, Метанол- да) б -77,55. М5 (т/2) 252,2 МАНІ. не МН ре т
Я дуть ма ш- тя «8 0448) (5)-2-(2-аміно-7-метоксипіридої|3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)упентан-1-ол (428) отримували згідно з наступною схемою:
НК жюь Що їву нюбя се ши «аз вин що Ах
ШИ п ШЕ позу фр за "Мноме меш и ШК тод вв Я. «в чад З
0449) (5)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-метоксипіридоїЗ3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)пентан-1-ол (42А): У флакон, який містить (5)-2-((7-хлор-2-(2,4- диметоксибензил)аміно)піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-ілламіно)пентан-1-ол (1903) (50 мг, 0,11 ммоль, 1 еквів.), додавали Маоме (65 мкл, 1,1 ммоль, 10 еквів.) та метанол (2 мл). Суміш нагрівали до 150 "С впродовж 30 хвил. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розділяли між Е(ОАс та
НгО. Органічний шар відділяли, сушили та видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. М5 (іт/г): 428,2 |ІМ-НІ
І0450| Сполуку 428 синтезували шляхом обробки ТФОК 42А з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (42В) у вигляді солі ТФОК після кінцевого очищення ВЕРХ. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-ад) б 8,32 (а, 952,5 Гу, 1Н), 7,21 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 4,57 - 4,45 (т, 1Н), 4,00 (5, ЗН), 3,77 - 3,67 (т, 2Н), 1,80 - 1,63 (т, 2Н), 1,50 - 1,39 (т, 2Н), 0,97 (ї, 9У-7,4 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц,
Метанол-а) б -77,52. М5 (т/г2) 278,2 МАНІ".
Мрвклви а нм я І
Е нс ще вн, ах
І0451| Синтез (5)-2-(2-аміно-7-фторпіридоїЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-пентан-1-олу (43С):
З ов свекдя цен не зимеувсуаькм я С Є Мт» З ї сх ЕУ я ВИ; ЧИ и и и тя ЕН Й :
М ей Й о Мн З полон Е «Мк вв ос свн, і т «А яз
І0452| Метил-3З-аміно-5--фторпіколінат (43А) (830 мг, 4,88 ммоль), гідрохлорид хлорформамідину (1121,64 мг, 9,76 ммоль), диметилсульфон (4592,09 мг, 48,78 ммоль) та мішалку завантажували у герметичну закриту пробірку та нагрівали до 160"С впродовж 1 години. Після чого реакційну суміш залишали охолоджуватися, додавали 50 мл води та розчин перемішували при нагріванні впродовж 30 хвилин. Осади відфільтровували та маточний розчин очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з використанням АСМ/Н2О з 0,1 95 ТФОК як елюенту на колонці Нудйго-КР з градієнтом 2-5956 АСМ. Розчинники видаляли при зниженому тиску та залишок азеотропували 2х з метанолом, 2х з ДХМ до обробки ультразвуком у ефірі.
Осади фільтрували та сушили на повітрі з одержанням 210 мг (23,9 95) 2-аміно-7- фторпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-4-олу (438Щ) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГЦ, дмеоо-аб) б 8,43 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,48 (аа, 9У-10,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,23 (5, 2Н). РЕ ЯМР (376 МГЦ,
ДМСО-ав) б -75,15, -119,96. М5 (т/2) 181,0 (МАНІ.
І0453| Сполуку 43С синтезували шляхом промотованого ВОР-СІ сполучення 43В з (5)-
Зо норвалінолом, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (43С) у вигляді солі ТФОК після кінцевого очищення ВЕРХ. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-дал) б 8,56 (й, 9-2,4 Гу, 1Н), 7,61 (аа, 98,6, 2,5 Гц, 1Н), 4,56 (ад, 9У-12,7,6,4,6,0 Гу, 1Н), 3,80 - 3,69 (т, 2Н), 1,78 (ада, 9-18,8, 11,4, 3,7 Гц, 2Н), 1,53 - 1,33 (т, 2Н), 0,97 (Її, 9-74 Гц, ЗН). "г ЯМР (377 МГц, Метанол-ада) б -77,64, - 118,17 (а, 9-8,8 Гц). М5 (т/2) 266,2 (МАНІ.
Пре м не Шк
Е ве щ ще кн; а 04541 (8)-2-(2-аміно-7-фторпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексан-1-ол (44). Сполуку 44 синтезували у відповідності з процедурою, описаною вище для одержання 43С, піддаючи взаємодії проміжну сполуку 43В з (К)-норлейцинолом та згідно з описаною вище послідовністю з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (44) у вигляді солі ТФОК після кінцевого очищення ВЕРХ. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ад) б 8,57 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,60 (ад, У-8,8, 2,4 Гц,
1Н), 4,53 (д4, 9У-8,7, 5,6 Гц, 1Н), 3,72 (а, 9-5,4 Гц, 2Н), 1,72 (т, 2Н), 1,52 - 1,28 (т, 4Н), 1,04 - 0,82 (т, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-дя) б -77,60, -118,13 (й, 9-8,6 Гц). М5 (т/:2) 280,2
ІМ-ААНІ.. х ще В гару
Е ЯМ ме в чо
Я
04551 (5)-2-(2-аміно-7-фторпіридої|З,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексан-1-ол (45). Сполуку 45 синтезували у відповідності з процедурою, описаною вище для одержання 43С, піддаючи взаємодії проміжну сполуку 43В з (5)-норлейцинолом та згідно з описаною вище послідовністю з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (45) у вигляді солі ТФОК після кінцевого очищення ВЕРХ. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ад) б 8,57 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,60 (ад, 9-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,53 (д4, 9У-8,7, 5,6 Гц, 1Н), 3,72 (а, 9-5,4 Гц, 2Н), 1,72 (т, 2Н), 1,52 - 1,28 (т, 4Н), 1,04 - 0,82 (т, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-дя) б -77,60, -118,13 (й, 9-8,6 Гц). М5 (т/:2) 280,2
ІМ-ААНІ". дрон й н
Е я забор мі е (0456) Синтез (К)-2-(2-аміно-6, 7-дифторхіназолін-4-іл)аміно)гексан-1-олу (46С): а ще це МН руууравнетнаюуяьфея З З Бостон чі й ще е ак ще на т І І з ше ме ї подяк Кк сич
Е М МН і Ох
А ще 0457) 2-аміно-6,7-дифторхіназолін-4-ол (4688) синтезували у відповідності з процедурою, описаною вище для одержання 43В, піддаючи взаємодії проміжну сполуку 46А замість 43ЗА та згідно з описаною вище послідовністю з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (46С) у вигляді солі ТФОК після кінцевого очищення ВЕРХ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 7,83 (1, 9-9,7 Гц, 1Н), 7,31 - 7,22 (т, 1Н), 7,19 (5, 1Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц,
ДМСО-ав) б -74,93, -128,78, -144,35.М5 (т/2) 198,0 (МАНІ.
І0458| Сполуку (463) синтезували шляхом промотованого ВОР-СІ сполучення 46В з (К)- норлейцинолом, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (46С) у вигляді солі ТФОК після кінцевого очищення ВЕРХ. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,29 (да, 9У-11,0, 7,9 Гц, 1Н), 7,35 (аа, 9У-10,6, 6,8 Гу, 1Н), 4,67 - 4,53 (т, 1Н), 3,80 - 3,59 (т, 2Н), 1,77 - 1,63 (т, 2Н), 1,49 - 1,30 (т, 4Н), 0,91 (4, 9У-7,0, 6,3, 2,2 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-да) б -77,71, -127,97 (ада, 921,5, 10,6, 7,9 Гу), -142,27 (дай, 9У-21,4, 11,0, 6,9 Гц). М5 (т/2) 297,2 |М.АНІ".
Крижані Я?
А 5 АК ШК ше й БСК, ків ня й
Ж яко пів люифА Ї ї - У щжь вени "ВЕ тя
ЯТА зв 0459)| (8)-2-(2-амінохіназолін-4-іл)ламіно)гексан-1-ол (478) синтезували шляхом
Зо промотованого ВОР-СІ сполучення 47А з (К)-норлейцинолом, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (47В) у вигляді солі ТФОК після кінцевого очищення ВЕРХ. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-дза) б 8,22 (ааа, У-8,3, 1,3, 0,6 Гц, 1Н), 7,78 (ааа, 9У-8,4, 7,3, 1,3 Гц, 1), 7,50 - 7,33 (т,
2Н), 4,71 - 4,56 (т, 1Н), 3,80 - 3,61 (т, 2Н), 1,81 - 1,64 (т, 2Н), 1,47 - 1,31 (т, 4Н), 0,92 (п, У-3,2
Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б -77,69. М5 (т/2) 261,1 (МАНІ.
Повені во сн це х Мн, яв 04601 Синтез (5)-2-(2-амінохіназолін-4-іл)аміно)гексан-1-олу. (48) отримували за способом, аналогічним 47В, з використанням (5)-норлейцинолу замість (К)-норлейцинолу. "Н ЯМР (400
МГц, Метанол-да) б 8,22 (ааа, У-8,3, 1,3, 0,6 Гу, 1Н), 7,78 (дача, 9-84, 7,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,50 - 7,33 (т, 2Н), 4,71 - 4,56 (т, 1Н), 3,80 - 3,61 (т, 2Н), 1,81 - 1,64 (т, 2Н), 1,47 - 1,31 (т, 4Н), 0,92 (п, 9-3,2 Гц, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б -77,69. М5 (т/2) 261,1 (МАНІ.
Нрикляаве їх В ре орні хіх ня во км опежн; що сою в п я шк
Є де» ще пекан ще нь
Б Ех ей я м я з
І0461| Синтез (5)-трет-бутил-(2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)пропіл)карбамату (49А). Розчин 2,4-дихлорпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідину (100 мг, 0,5 ммоль) у
ТГФ (2 мл) обробляли гідрохлоридом (5)-трет-бутил-(2-амінопропіл)укарбамату бутан-1-аміну (САБЯ 959833-70-6, Ріпогоспет ЦЯ. ОК), (0,03 мл, 0,56 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламіном (0,25 мл, 1,15 ммоль). Суміш перемішували при кт впродовж 30 хвилин, додавали 2,4- диметоксибензиламін (0,19 мл, 1,25 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламін (0,13 мл, 0,75 ммоль), та суміш нагрівали до 100 "С. Через 16 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили
ЕТОАСс, промивали водою та сольовим розчином, сушили над Ма25О»:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 96 ЕЮАс у гексанах з одержанням, після видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 49А. РХМС (тп/г2): 469,18 МАНІ. (04621) Синтез (5)-М'-(1-амінопропан-2-іл)піридоїЇ3,2-4|піримідин-2,4-діаміну (49). 49А (50 мг, 0,11 ммоль) розчиняли у ТФОК (3 мл). Через 30 хвилин реакційну суміш розводили водою та метанолом. Через 60 хвилин суміш концентрували у вакуумі. Залишок потім розчиняли у метанолі та фільтрували з одержанням, після видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 49 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 8,67 (дай, 9У-9,0, 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 - 7,68 (т, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 3,34 (й, 2Н), 1,39 (а, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-ая) б -77,8. РХМС (т/2): 219,03 (МАНІ; ін-0,29 хвил. (РХ/МС ВЕРХ спосіб В).
Жде не ВОМ п пи КН шо Я ще о дрвежя НА ух в 85 ще 2 - я он пеня як Її дну де в « як . на пиоами вже по пава в вишня не З зем ОСБМВН Обох ють затор му ча 7 же х девуи ще
(0463) Синтез гідрохлориду (К)-2-(2-аміногексил)ізоіндолін-1,3-діону (50а). До фталіміду 51с (180 мг, 0,53 ммоль) додавали 4М НСІ у діоксані (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 6 год. та потім леткі речовини видаляли у вакуумі з одержанням неочищеної сполуки 50а, яку безпосередньо переносили далі на наступну стадію без додаткового очищення. РХМС (т/2): 246,93 МАНІ". (04641 Синтез (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексаноату (505). Розчин 2,4-дихлорпіридоїЗ3,2-4|Іпіримідину (100 мг, 0,5 ммоль) у ТГФ (2 мл) обробляли 50а (150 мг, 0,53 ммоль) та М,М-дііззопропілетиламіном (0,25 мл, 1,15 ммоль).
Суміш перемішували при кт впродовж 30 хвилин та додавали 2,4-диметоксибензиламін (0,38 мл, 2,5 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламін (0,13 мл, 0,75 ммоль) та суміш нагрівали до 125 "С.
Через 24 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили ЕІОАсС (50 мл), промивали водою (25 мл), сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 96 ЕЮАс у гексанах, з одержанням, після видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 506. (0465) Синтез (Н)-М"-(1-аміногексан-2-іл)піридоїЇ3,2-4|піримідин-2,4-діаміну (50). 506 (15 мг, 0,04 ммоль) розчиняли у ТФОК (3 мл). Через 60 хвилин суміш концентрували до залишку у вакуумі з наступним спільним випарюванням з МеонН, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 50 у вигляді її біс-тТФоК солі. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,68 (т, 1Н), 7,81 - 7,83 (т, 2Н), 4,89 (т, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 3,61 (т, 1Н) 1,92 - 1,79 (т, 2Н), 1,55-1,48 (т, 4Н), 0,98 (І, 9-74
Гц, ЗН)."Е ЯМР (377 МГц, Меон-аа) б -77,9. РХМС (т/г): 261,14 (МАНІ; ін-0,30 хвил.
Янка Я й Воші Й па З 7-03 парком в ех СЯ тв и
ПК укдортясінквов я» зтФ ще ев. 18 ож, вк А ви Й пи МН хм: твА вай що ЕІ й МИКЕЯЧЕ на х їх - я бар?
Гм с ши мосту
З у тм "ве я туту ее реч к Її дян що на ї р ва а вай чу тек ча о ШИ и ШИ бої ну
З
І0466| (АР)-норлейцинол (0,5 г, 4,3 ммоль) обробляли ВосгО (1,2 еквів, 5,2 ммоль) та надлишком М,М-діїзопропілетиламіну у ДХМ (20 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж З год. та потім фільтрували через шар силікагелю. У результаті видалення летких речовин отримували 515 у вигляді неочищеного залишку, який використовували без додаткового очищення. РХМС (тп/2): 218,23 МАНІ".
І0467| Сполуку 516 (0,7 г, 3,22 ммоль) піддавали взаємодії з РРз (1,1 г, 3,9 ммоль), фталімідом (573 мг, 3,9 ммоль) та СІАО (810 мг, 4,0 ммоль) у ТГФ (30 мл). Суміш перемішували впродовж З год., та потім розділяли між ЕАс (200 мл) та водою (200 мл). Органічний шар
Зо відділяли, промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 9о
КОДАс у гексанах з одержанням сполуки 51с. РХМС (п/з): 347,24 МАНІ". 0468) Імід 51с (300 мг, 0,87 ммоль) обробляли надлишком гідразингідрату (0,2 мл, 6,25 ммоль) у ЕН (30 мл) та кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 16 год. Суміш концентрували у вакуумі з одержанням проміжної сполуки 514 у вигляді неочищеного залишку, який безпосередньо переносили далі. Проміжну сполуку 514 (0,87 ммоль) розчиняли у ДХМ (10 мл) та обробляли АсСсІ (0,1 мл, 1,2 ммоль), з наступним додаванням ТЕА (0,26 мл, 1,8 ммоль).
Суміш перемішували впродовж З год. та потім реакційну суміш розводили ДХМ (50 мл). Суміш потім промивали водою (50 мл), сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували та потім концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 516. РХМС (т/2): 259,21
ІМ-ААНІ".
І0469| Проміжну сполуку 51е (0,3 г) обробляли 4М НСЇІ у діоксанах (20 мл) та перемішували впродовж 4 год. при кт. Леткі речовини видаляли у вакуумі з одержанням гідрохлориду 511, який використовували без додаткового очищення. РХМС (Іп/2): 159,45 (М'-НІ». 0470 Синтез (К)-М-(2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексил)ацетаміду (51а). Розчин 2,4-дихлорпіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідину (100 мг, 0,5 ммоль) у
ТГФ (2 мл) обробляли сполукою 511, (200 мг, 0,53 ммоль) та М,М-діїізопропілетиламіном (0,25 мл, 1,15 ммоль). Після перемішування суміші впродовж 30 хвилин додавали 2,4- диметоксибензиламін (0,38 мл, 2,5 ммоль) та М,М-дізопропілетиламін (0,13 мл, 0,75 ммоль), та суміш нагрівали до 115 "С. Після нагрівання впродовж 16 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили Е(ОАс (100 мл), промивали водою (100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг50»., фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок піддавали флеш- хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 96 ЕОАс у гексанах, з одержанням сполуки 51а.
РХМС (т/г): 453,33 МАНІ».
І0471| Синтез (К)-М-(2-(2-амінопіридо|З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексил)-ацетаміду (51).
Сполуку 51а (60 мг, 0,133 ммоль) розчиняли у ТФОК (3 мл). Через 60 хвилин суміш концентрували у вакуумі. Залишок розводили у Мен, фільтрували та концентрували у вакуумі, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 51 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, меон- дл) 8,65 (09, 9У-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 - 7,73 (т, 2Н), 4,68 - 4,55 (т, 4Н), 3,59 (ай, 9У-13,9, 4,3 Гц,
Коо) АН), 3,34 - 3,23 (т, ЗН), 1,88 (5, ЗН), 1,78 - 1,67 (т, 2Н), 1,39 (даа, 9у-7,7, 5,1, 2,4 Гц, 4Н), 0,91 (аа, 9У-8,3, 4,7, 3,0 Гц, ЗН). РЕ ЯМР (377 МГц, Меон-а») б -77,7. РХМС (т/2): 303,15 МАНІ; їн-0,68 хвил. (РХ/МС ВЕРХ спосіб В).
ПЛривлва 5 й ж г и и НН вка 9 та ана та бать км тв ою пт я ка за - З ЗБУЖКУХ Не зак Бе вер т к шенню рен ще «Ж влення з
Ст рх мур вв « етюд, зе вд вен 0472) М-Вос-захищену проміжну сполуку 514 (188 мг, 0,87 ммоль) розчиняли у ДХМ (10 мл) та обробляли метансульфонілхлоридом (0,78 мкл, 114 мг, 17 ммоль) та ТЕА (0,26 мл, 1,8 ммоль). Через З год. ЕІАс (100 мл) додавали та отриману суміш промивали водою (100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг2505, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 52р. РХМС (т/2): 295,24 |М.АНІ". 0473) Відповідно до синтезу сполуки 51 зі сполуки 51е, проміжну сполуку 526 (0,87 ммоль) перетворювали у неочищену гідрохлоридну сіль 52с, яку потім переносили далі без очищення. (04741 Синтез (К)-М-(2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексил)уметансульфонаміду (52А). Розчин 2,4-дихлорпіридоїЇЗ,2-4|піримідину (50 мг, 0,25 ммоль) у ТГФ (2 мл) обробляли неочищеною сполукою 52с, (85 мг, 0,43 ммоль) та М,М- діізопропілетиламіном (0,25 мл, 1,15 ммоль). Суміш перемішували при кт впродовж 30 хвилин, додавали 2,4-диметоксибензиламін (0,19 мл, 1,25 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламін (0,13 мл, 0,75 ммоль) та суміш нагрівали до 115 "С. Через 16 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили Е(ОАс (100 мл), промивали деіонізованою водою (100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 96 Е(ОАс у гексанах, з одержанням сполуки 52А.
РХМС (т/г): 489,25 М-АНІ". (0475) Синтез (К)-М-(2-(2-амінопіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексил)-метансульфонаміду (52). Сполуку 52А (30 мг, 0,06 ммоль) розчиняли у ТФОК (3 мл). Через 60 хвилин суміш концентрували у вакуумі. Залишок потім розводили МеонН, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням зазначеного у заголовку продукту 52 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400
МгГу, Меон-а») б 8,65 (ай, 9-44, 1,4 Гу, 1Н), 7,84 (ай, 9-8,5, 1,4 Гу, 1Н), 7,76 (аа, 9У-8,5, 4,4 Гу, 1Н), 4,58 (1, 9-61 Гу, 1Н), 3,52 - 3,26 (т, 2Н), 2,93 (в, ЗН), 1,75 (ай, 9У-9,6, 4,0 Гц, 2Н), 1,39 (а, 9У-8,5, 7,6, 3,5 Гц, 4Н), 0,91 (т, ЗН). ""Е ЯМР (377 МГц, Меон-аз) б -77,7. РХМС (т/л): 339,21
ІМ-АНІ"; ін-0,83 хвил. (РХ/МС ВЕРХ спосіб В).
Зак ван вджю в- Бек дет Мо вж, х но ОК аку й ак ве те М І «а Ше ха ірон
І0476| Сполуку 61С (0,22 г, 0,69 ммоль) мезилювали у відповідності з процедурою для утворення сполуки 610, але замінюючи ацетилхлорид метансульфонілхлоридом (0,06 мл, 0,8 ммоль) з одержанням кількісного виходу відповідної мезильованої проміжної сполуки.
Отриманий сульфонамід потім піддавали Ра/С гідруванню з наступним видаленням М-ВОС, як описано при одержанні сполуки 61Е зі сполуки 610, з одержанням неочищеного продукту 5ЗА у вигляді його гідрохлоридної солі. РХМС (Ітп/2): 209,1 МАНІ".
І0477| Синтез (К)-М-(2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгексил)метансульфонаміду (538). Розчин 2,4-дихлорпіридої|З3,2-4|Іпіримідину (100 мг, 0,5 ммоль) у ТГФ (4 мл) обробляли неочищеною сполукою 5З3А (0,69 ммоль) та М,М- діізопропілетиламіном (0,5 мл, 2,3 ммоль). Після нагрівання при 75 "С впродовж 4 год. додавали 2,4-диметоксибензиламін (0,4 мл, 2,5 ммоль) та додаткову кількість М,М-діїззопропілетиламіну (0,26 мл, 1,5 ммоль) та суміш нагрівали до 115 "С. Через 16 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили ЕОАсС (100 мл), промивали деіонізованою водою (100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг50»., фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 ЕТОАс, з одержанням сполуки 538.
РХМС (т/г): 503,28 МАНІ». (04781 Синтез (К)-М-(2-(2-амінопіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метил-
Зо гексил)уметансульфонаміду (53). Сполуку 53В (75 мг, 0,15 ммоль) розчиняли у ТФОК (3 мл).
Через 60 хвилин суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у МеОнН, фільтрували та леткі речовини видаляли у вакуумі з одержанням зазначеного у заголовку продукту 53, у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»х) б 8,63 (ай, 9У-4,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,79 (да, 9-84, 1,5 Гц, 1Н), 7,73 (ад, 9-8,4, 4,3 Гц, 1Н), 3,78 (т, 2Н), 2,93 (5, ЗН), 2,25 (т, 1Н), 1,82 (да, 9У-9,6, 4,0 Гц, 2Н), 1,56 (5, ЗН), 1,37 (19, 9-84, 7,5, 3,4 Гц, 4Н), 0,93 (т, ЗН). "Є ЯМР (377 МГц, Меон-аа) б -77,6.
РХМС (т/зг2): 353,18 |МАНІ"; ін-0,83 хвил. (РХ/МС ВЕРХ спосіб В).
Пряжа у ГО евмеюаюк ок Б як У чер на, - н зр тх ее вве шодо 7 ж кет нжь (04791 Синтез (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4- іл)аміно)гексаноату (54А). До розчину 2,4-дихлорпіридоїЇЗ3,2-д|піримідину (САБЖ 39551-54-7, що поставляється Абвіайесп, Іпс.) (500 мг, 2,5 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали гідрохлорид метилового ефіру О-норлейцину (454 мг, 2,5 ммоль) та М,М-дііззопропілетиламін (1,3 мл, 7,5 ммоль). Після перемішування при кт впродовж 30 хвилин додавали 2,4-диметоксибензиламін (1,9 мл, 12,5 ммоль) та М,М-діізопропілетиламін (1,3 мл, 7,5 ммоль) та суміш нагрівали до 100 С. Через 16 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили ЕТОАс (100 мл), промивали водою (100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-
ЕКОАс, з одержанням сполуки 54А. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,33 (аа, 9-42, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,43 (ай, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 6,46 (й, 9-23 Гц, 1Н), 6,41 (да, у-8,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,88 (9, 9У-7,3 Гц, 1Н), 4,59 (а, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 3,75 (5,
ЗН), 2,04 - 1,95 (т, 1Н), 1,88 (ад, 9У-14,8, 7,6 Гц, 1Н), 1,40 (дааа, 9У-26,8, 15,8, 6,9, 2,6 Гу, 5Н), 0,91 (ї, 9-71 Гц, ЗН). РХМС (т/г): 440,49 (М.АНІ"; ї8-0,77 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 04801 Синтез (к)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексанової кислоти (54В). До розчину сполуки 54А (750,7 мг, 1,71 мл) у ТГФ (3,6 мл) та
Меон (3,6 мл) додавали 1М КОН рводю (3,6 мл). Через 4 год. реакційну суміш нейтралізували до рН 7 з використанням 1М Неі(водю. У результаті концентрування суміші у вакуумі отримували неочищений продукт 548. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,34 (й, 9-41 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,61 (а, 9У-6,5 Гц, 1Н), 7,53 (ай, 9У-8,5, 4,2 Гу, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,53 (а, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,42 (аа, 9У-7,9, 2,0 Гц, 1ТН), 4,65 (5, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 1,90 (5, 2Н), 1,30 (5, 4Н), 0,84 (5,
ЗН). РХМС (т/2): 426,16 (МАНІ; їн-0,67 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0481| Синтез (К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-ілламіно)-М-(2- гідроксиетил)гексанаміду (543). До розчину неочищеної сполуки 54В (50 мг, 0,12 ммоль), М,М- діізопропілетиламіну (0,15 мл, 0,86 ммоль) та 2-аміноетанолу (0,05 мл, 0,59 ммоль) у ММР (12 мл) додавали НАТИи (96 мг, 0,25 ммоль). Через 16 год. суміш піддавали препаративній ВЕРХ (бБупегді 4и Роїаі-КР 80А, Ахіа; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 95 водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 54С у вигляді солі ТФОК. РХМС (т/г): 469,23 МАНІ"; ін-0,70 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0482) Синтез (К)-2-(2-амінопіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-М-(2-гідроксиетил)гексанаміду (54). До сполуки 54С (10 мг, 0,02 ммоль) додавали ТФОК (3 мл). Через 4 год. Мен (2 мл) та
Зо воду (2 мл) додавали до суміші. Через 16 год. суміш концентрували у вакуумі та потім випарювали разом з МеОнН три рази. Залишок піддавали препаративній ВЕРХ (5Зупегаі 4и Роїаг-
КР 80А, Ахіа; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 6095 водн. ацетонітрил з 0,195 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 54 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 8,68 (ай, 9-44, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (ай, 9-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,80 (да, 9-8,5, 4,4 Гу, 1Н), 4,81 (аа, 98,2, 5,7 Гц, 1Н), 3,66 - 3,56 (т, 2Н), 3,43 - 3,32 (т, 2Н), 2,12 - 1,90 (т, 2Н), 1,49 - 1,36 (т, 4Н), 0,98 - 0,89 (т, ЗН). РЕ ЯМР (377 МГц, Меон-а») б -77,83. РХМС (т/2): 319,23 МАНІ"; їн-0,49 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Привова ї до цхе М НЯ ще? «й зв ух др чия ж зе че бю КУ ве зк Зодйтру зе Тед
МКК о, м г М Н я - ву чер Ще - з їз 04831 Синтез (к)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексан-1-олу (55А). До розчину 2,4-дихлорпіридоїЇ3,2-4|піримідину (500 мг, 2,5 ммоль) у
ТГФ (15 мл) додавали (К)-норлейцинол (293 мг, 2,5 ммоль) та М,М-діїізопропілетиламін (1,3 мл, 7,5 ммоль). Після перемішування при кт впродовж 30 хвилин додавали 2,4- диметоксибензиламін (1,9 мл, 12,5 ммоль) та М,М-діїізопропілетиламін (1,3 мл, 7,5 ммоль) та суміш нагрівали до 100 "С. Через 16 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили ЕАс (100 мл), промивали водою (100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕОАс, з одержанням сполуки 55А. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформч-с) б 8,32
(5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 6,49 - 6,37 (т, ЗН), 4,60 (а, У-5,9 Гц, ЗН), 3,86 (5, 5Н), 3,79 (5,
БН), 1,55 (5, 2Н), 1,45 - 1,33 (т, 6Н), 0,91 (Ії, 9У-7,0 Гц, 4Н). РХМС (т/г): 412,20 (МАНІ; ін-0,89 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (04841 Синтез (к)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексаналю (558). До розчину 55А (100 мг, 0,24 ммоль) у ДХМ (5 мл) при 0 "С додавали перйодинан Десса-Мартіна (248 мг, 0,58 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кт та перемішували впродовж 24 год. Реакційну суміш розводили ДХМ (5 мл) та потім гасили сумішшю насич. Магб2Оз(водиь) (5 мл) та насич. МаНСоОзі(аа) (5 мл). Органічний шар відділяли та водний шар екстрагували ДХМ (2х10 мл). Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕїОАс, з одержанням сполуки 558.
РХМС (т/зг): 410,19 МАНІ; ін-0,97 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 04851 Синтез (КО)-МА-(1-(1Н-імідазол-2-іл)упентил)-М2-(2,4-диметоксибензил)-піридої3,2- д|Іпіримідин-2,4-діаміну (553). До розчину 558 (50 мг, 0,12 ммоль) у МеонН (2 мл) додавали дигідрат тримеру гліоксалю (12 мг, 0,06 мг) та аміаку у МеОН (2М, 0,28 мл, 0,55 ммоль). Через 24 год. додавали додаткову кількість дигідрату тримеру гліоксалю (12 мг, 0,06 мг) та аміаку у
Меон (2М, 0,28 мл, 0,55 ммоль). Через 18 год. суміш концентрували у вакуумі. Залишок розводили водою (10 мл) та екстрагували ЕАс (4х10 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної сполуки 55С. РХМС (т/2): 448,15 ІМ.-АНІ"; їн-0,62 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0486) Синтез (Р)-М"-(1-(1Н-імідазол-2-іл)пентил)піридо|3,2-4|Іпіримідин-2,4-діаміну (55). До сполуки 55С (50 мг, 0,11 ммоль) додавали ТФОК (2 мл). Через 90 хвилин Меон (2 мл) та воду (2 мл) додавали до суміші. Через 16 год. суміш концентрували у вакуумі та випарювали разом з
Меон (х3). Залишок піддавали препаративній ВЕРХ (Зупегді 4и Роїаг-КР 80А, Ахіа; градієнт 1095 водн. ацетонітрил - 60905 водн. ацетонітрил з 0,195 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 55 у вигляді солі ТФОК "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,70 (ай, 9-44, 1,4
Гц, 1Н), 7,93 (ай, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,83 (да, 9У-8,5, 4,4 Гу, 1Н), 7,52 (5, 2Н), 5,92 - 5,71 (т, 1Н), 2,30 (190, 9У-9,3, 8,7, 4,3 Гц, 2Н), 1,64 - 1,34 (т, 4Н), 0,95 (Її, 9-7,0 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, мМеон-аз) б -77,73. РХМС (т/2): 298,05|ІМ--НІ"; їн-0,46 хвил. на РХ/МС Спосіб А. ік Я ща зв Що зу тд, Ві -- я чн чен ух че з димоти формах че шо ко Гени х ой, меми а З я Ек 7 ча ше м я 0) Бо с г (04871 Синтез (к)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексанаміду (56А). До розчину 54В (50 мг, 0,12 ммоль), М,М-діїзопропілетиламіну (0,1 мл, 0,57 ммоль) та аміаку у діоксані (0,5 М, 1,2 мл, 0,59 ммоль) у ММР (6 мл) додавали НАТИУ (174 мг, 0,46 ммоль). Через 4 год. суміш піддавали препаративній ВЕРХ (Зупегді 4и Роїаг-АР 8ОА, Ахіа; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 95 водн. ацетонітрил з 0,1 95 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 56А у вигляді солі ТФОК. РХМС (т/2): 425,18 |(М.-АНІ"; їн-0,69 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0488) Синтез (К)-МИ-(1-(4Н-1,2,4-триазол-З3-ілупентил)-М2-(2,4-диметокси-бензил)піридої|3,2- д9|Іпіримідин-2,4-діаміну (568). Суміш сполуки 56А (70 мг, 0,17 ммоль) та М,М-диметилформаміду диметилацеталю (2 мл, 16 ммоль) нагрівали до 120 "С. Через 2 год. суміш охолоджували до кт та концентрували у вакуумі. Неочищений залишок розчиняли у АСОН (2 мл) та обробляли моногідратом гідразину (0,02 мл, 0,42 ммоль). Суміш нагрівали до 90 "С впродовж 24 год. Суміш концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної сполуки 56В, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (Іп/г2): 449,23 МАНІ"; ін-0,83 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0489| Синтез (К)-М-(1-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)упентил)піридоїЇ3,2-4|піримідин-2,4-діаміну (56).
До неочищеної сполуки 568 додавали ТФОК (3 мл). Через 60 хвилин суміш концентрували у вакуумі та залишок розводили МеоОН (3,5 мл) та водою (3,5 мл). Через 90 хвил. суміш концентрували та потім піддавали препаративній ВЕРХ (Зупегаді 4и Роїаг-КР 80А, Ахіа; градієнт 1095 водн. ацетонітрил - 60905 водн. ацетонітрил з 0,195 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 56 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а) 5 8,67 (ай, 9-44, 1,4
Гц, 1ТН), 8,47 (5, 1Н), 7,86 (да, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,79 (да, 9У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 5,72 (да, 9У-8,4, 6,3
Гц, 1Н), 2,30 - 2,09 (т, 2Н), 1,49 - 1,34 (т, 4Н), 0,96 - 0,89 (т, ЗН). "Є ЯМР (377 МГц, Меон-ада) б -77,98. РХМС (т/г2): 299,15 МАНІ; ін-0,62 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Нреклнз Я й тк м "Мн с 53 ком жом оо мно б Мен Бек Б ян т ща - я зї "з з
БЕЖМа ЕК, ДЕ М. ще й
МК роя як 0490) 2-Хлор-4-метил-5-нітропіридин (10,0 г, 57,8 ммоль) розчиняли у ЕЮН (100 мл) та додавали нікель Ренея (3 г). Реакційну суміш перемішували у атмосфері Не впродовж ночі.
Суміш фільтрували, концентрували під вакуумом, та промивали сумішшю петролейний ефір/Е(Ас-5:1 (50 мл) з одержанням неочищеного б-хлор-4-метилпіридин-3-аміну. 04911) 6-Хлор-4-метилпіридин-3-амін (22,0 г, 154,9 ммоль) розчиняли у ДМФА (150 мл) та обробляли МІ5 (41,8 г, 185,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж ночі, потім додавали воду (200 мл) та суміш екстрагували ЕІАс (3х200 мл). Об'єднані органічні речовини концентрували у вакуумі та залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи
Е2гО-ЕІОАс, з одержанням 6б-хлор-2-йод-4-метилпіридин-3-аміну. "Н ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц): б 7,11 (5, 1Н), 5,23 (5, 2Н), 2,15 (5, ЗН) ррт. (0492) До розчину 6б-хлор-2-йод-4-метилпіридин-3-аміну (30,0 г, 111,7 ммоль) у МеонН (200 мл) додавали Ра(дррОСіІ» (4,09 г, 5,5 ммоль), ЕМ (45,1 г, 447 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кт впродовж ночі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи
ЕСО-ЕІЮАс, з одержанням 6б-хлор-2-йод-4-метилпіридин-3-аміну. "Н ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц): б 7,33 (9, 9-0,8, 1Н), 6,74 (5, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 3,18 (а, 9У-0,4, ЗН) ррт. 0493) До розчину 6б-хлор-2-йод-4-метилпіридин-3-аміну (18,8 г, 94 ммоль) у МНАОН (180 мл) додавали Меон (10 мл) та реакційну суміш перемішували при кт впродовж ночі. Суміш фільтрували та зібрану тверду речовину промивали сумішшю петролейний ефір/ЕІЮАс (5:1, 50 мл) з одержанням 3-аміно-6-хлор-4-метилпіколінаміду. "Н ЯМР (ДМСО-адв, 400 МГц): б 7,76 (5,
Зо 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 6,92 (5, 2Н), 2,15 (5, ЗН) ррт. 0494) Розчин З-аміно-6-хлор-4-метилпіколінаміду (10 г, 54,1 ммоль) та СО (8,02 г; 27,02 ммоль) у 1,4-діоксані (200 мл) перемішували при 110 "С впродовж 30 хвилин. Суміш фільтрували та зібрані тверді речовини промивали ЕїТОАс (30 мл). Органічні речовини концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного б-хлор-8-метилпіридоїЇЗ3,2-4|піримідин- 00 2А(1Н, ЗН)-діону. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц) б 7,70 (й, 9-1,2 Гц, 1Н), 2,76 (а, 9-0,8 Гц, ЗН) ррт.
ІЇО495| Синтез 2,4,6-трихлор-8-метилпіридо|З,2-4|Іпіримідину (25А). Розчин б-хлор-8- метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин-2,А(1Н, ЗН)-діону (32 г, 151,6 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламіну (50 мл) У РОСІз (320 мл) перемішували при 125 "С впродовж ночі. Суміш концентрували у вакуумі та залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагелі елююючи ЕС2О-ЕЮАСс, з одержанням сполуки 25А. "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц) б 7,70 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 2,76 (а, 9У-0,8 Гц, ЗН) ррт.
вореев я й пи сор ви а зисвн, ве нм зем «с пра щ-к м т шк ве ве щи дено паль нн п пікон що ШК пев й ит ще Я ее я Й - че юр, шк вх
І0496| Синтез (К)-2-((б-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)аміно)-8-метил-піридоїЇЗ3,2-4|піримідин- 4-іл)уаміно)гексан-1-олу (57А). До розчину 25А (50 мг, 0,20 ммоль) у ТГФ (15 мл) додавали О- норлейцинол (24 мг, 0,20 ммоль) та М,М-діїззопропілетиламін (1,1 мл, 6,0 ммоль). Після перемішування при кт впродовж 30 хвилин додавали 2,4-диметоксибензиламін (0,2 мл, 1,1 ммоль) та додаткову кількість М,М-діїзопропілетиламіну (0,26 мл, 1,5 ммоль) та суміш нагрівали до 100 "С. Через 16 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили ЕАс (100 мл), промивали водою (100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Неочищений залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕїОАс, з одержанням сполуки 57А. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,30 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 6,75 (а, 9У-6,0 Гц, 1Н), 6,46 (а, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,41 (аа, У-8,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,39 (5, 1Н), 4,57(а, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,85 (5, 4Н), 3,81 (а, 9-31 Гу, 1Н), 3,79 (5, 4Н), 3,68 (4,
УТ7,, 7,2 Гу, 1Н), 2,51 (5, ЗН), 1,72 - 1,60 (т, ЗН), 1,46 - 1,30 (т, 5Н), 0,95 - 0,86 (т, 4Н). РХМС (т/2): 460,25 МАНІ"; ів-1,26 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (04971 Синтез (к)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-8-метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексан-1-олу (578). Розчин 57А (35 мг, 0,08 ммоль) у ЕАс (4 мл) та ЕЮН (4 мл) продували Аг, та потім додавали Ра/С (Оедизза 10 мас. 95, 25 мг). Суміш потім продували Н» та нагрівали до 70 "С. Через 1 год. реакційну суміш охолоджували, продували Аг, фільтрували через целіт та целіт промивали ЕІОАс. Органічні речовини концентрували у вакуумі та залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи ЕТАс-МеонН, з одержанням сполуки 57В.
РХМС (т/г): 426,16 (МАНІ; ів-1,18 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0498) Синтез (К)-2-(2-аміно-8-метилпіридоїЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гексан-1-олу (57). До сполуки 57В (21 мг, 0,05 ммоль) додавали ТФОК (З мл). Через 60 хвилин Меон (5 мл) та воду (5 мл) додавали до суміші. Через 4 год. суміш концентрували у вакуумі та випарювали разом з
Меон (х 3). Залишок піддавали препаративній ВЕРХ (5упегді 4и Роїаг-КР 80А, Ахіа; градієнт 1095 водн. ацетонітрил - 7095 водн. ацетонітрил з 0,195 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 57 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-оа) б 8,50 (а, 9-46 Гц, 1Н), 7,63 (аа, 9-46, 1,0 Гу, 1), 4,53 (ад, 9У-8,6, 5,2 Гц, 1Н), 3,74 (а, 2-5,3 Гу, 2Н), 2,53 (й, 9У-0,8
Гц, 4Н), 1,83 - 1,64 (т, ЗН), 1,45 - 1,33 (т, 5Н), 0,97 - 0,87 (т, 4Н). "Е ЯМР (377 МГц, Меон-ада)
Зо б -77,718. РХМС (т/г2): 276,26 (М-АНІ"; ін-0,88 хвил. на РХ/МС Спосіб А. мом дм - чи в з мех ве, 5
ІЇ0499| Синтез (5)-2-(2-аміно-8-метилпіридо|З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гексан-1-олу (58).
Сполуку 58 синтезували у тристадійній процедурі, аналогічній описаній для прикладу 57, замінюючи Ю-норлейцинол на І -норлейцинол (24 мг, 0,204 ммоль), з одержанням сполуки 58 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, мМеон-а») б 8,48 (й, 9-46 Гц, 1Н), 7,60 (ай, 9-46, 1,0 Гц, 1Н), 4,52 (а4, У-8,7, 5,4 Гу, 1Н), 3,74 (а, 9-5,8 Гц, 2Н), 2,52 (а, 9У-0,8 Гу, ЗН), 1,86 - 1,61 (т, ЗН), 1,47 - 1,32 (т, 5Н), 0,95 - 0,86 (т, 4Н). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Меон-а») б -77,64. РХМС (ті/л): 276,17 (МАНІ; ін-0,88 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Приклза 56 нд рон нак ОВО м меч с
З І ща зе з аа 8. збу ме км че ле єв ти я
ЇО5О0| Синтез (К)-2-аміно-2-метилгексан-і-олу (59А). До гідрохлориду (2К)-2-аміно-2- метилгексанової кислоти (250 мг, 1,4 ммоль, що поставляється Авіайесі) у ТГФ (5 мл) додавали розчин боран-тетрагідрофуранового комплексу у ТГФ (1М, 5,5 мл) по краплям впродовж 5 хвилин. Через 24 год. реакційну суміш гасили Мен (1 мл) та концентрували у вакуумі. Залишок розводили ДХМ, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної сполуки
Б59А яку переносили безпосередньо на наступну стадію. РХМС (т/л): 131,92 |М.АНІ"; їн-0,58 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО5О1| Синтез ()-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгексан-1-олу (598). До розчину 2,4-дихлорпіридої|З3,2-4|Іпіримідину (50 мг, 0,25 ммоль) у
ТГФ (10 мл) додавали сполуку 59А (50 мг, 0,38 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламін (0,13 мл, 0,75 ммоль). Після перемішування при 80 "С впродовж 18 год. додавали 2,4-диметоксибензиламін (0,19 мл, 1,25 ммоль) та суміш нагрівали до 100"С. Через 18 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили ЕІОАс, промивали водою та сольовим розчином, сушили над
Ма?5О», потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-Е(ОАс, з одержанням сполуки 598. РХМС (т/2): 426,21 МАНІ"; ів-0,91 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0502) Синтез (К)-2-(2-амінопіридої|3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)-2-метил-гексан-1-олу (59). До сполуки 598 додавали ТФОК (3 мл). Через 2 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі.
Залишок піддавали препаративній ВЕРХ (Зупегді 4и РоїаІ/-КР 80А, Ахіа; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 95 водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 59 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ад) б 8,62 (да, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 7,81 (да, 98,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (аа, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 3,97 (а, 911,2 Гу, 1Н), 3,72 (9, 9-11,2 Гу, 1Н), 2,18 - 2,03 (т, 1Н), 1,99 - 1,86 (т, 1Н), 1,54 (5, ЗН), 1,41 - 1,30 (т, 4Н), 0,92 (ї, 9-6,9 Гц, 2Н). є ЯМР (377 МГц, Меон-а») б -77,98. РХМС (ті/л): 276,13 (МАНІ; ін-0,65 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Повна юн ви Ко ще Е я х щу ще кн. ще
ЇО5О3| Синтез (5)-2-(2-амінопіридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)-2-метил-гексан-1-олу (60).
Сполуку 60 синтезували за процедурою, аналогічною процедурі, описаній для сполуки 59, замінюючи гідрохлорид (2К)-2-аміно-2-метилгексанової кислоти на гідрохлорид (25)-2-аміно-2-
Зо метилгексанової кислоти (250 мг, 1,38 ммоль, що поставляється Авіа(есп, Іпс.). У результаті останнього очищення за допомогою препаративної ВЕРХ (Зупегуі 4и Роїаг-АР 80А, Ахіа; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 до водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.) отримували сполуку 60 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,63 (ай, 9-43, 1,5
Гу, 1Н), 7,82 (аа, У-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,77 (аа, 9У-8,5, 4,3 Гц, 1Н), 3,98 (а, 9-11,2 Гу, 1Н), 3,73 (а, 9у11,2 Гц, 1Н), 2,19 - 2,04 (т, 1Н), 2,01 - 1,88 (т, 1Н), 1,55 (5, ЗН), 1,50 - 1,29 (т, 4Н), 0,93 (ї, 9-6,9 Гц, ЗН). "Є ЯМР (377 МГц, Меон-а») б -77,98. РХМС (т/г2): 276,10 (МАНІ; ів-0,65 хвил. на
РХ/МС Спосіб А.
на ок цитян | нн нею вже ща -к В.
К- зе У яв и -7 т -к Ж, ї Бей її Щ оре п обу зн ди де х ше ау ко рі а М х ще : : ях, пе : чк 7 на ЗЕ бмютфух тек ня а іш я вк
ЇО504| Синтез (К)-трет-бутил-(1-гідрокси-2-метилгексан-2-ілукарбамату (61А). До розчину 59А (1 г, 7,6 ммоль) у ТГФ (35 мл) додавали нас. МаНсСоО»зрводню) (35 мл) з наступним додаванням ди-трет-бутилдикарбонату (3,33 г, 15,24 ммоль). Через 24 год. органічні речовини розчинники видаляли у вакуумі. Отриману суспензію розводили водою (50 мл), екстрагували ЕАс (100 мл), промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі.
Залишок піддавали хроматографії на силікагелі з використанням ЕЇ50, елююючи гексанами-
ЕЮОАс, з одержанням сполуки 61А. РХМС (т/г2): 231,61 МАНІ"; ів - 1,09 хвил. на РХ/МС Спосіб
А.
ЇО5О5| Синтез (К)-трет-бутил-(2-метил-1-оксогексан-2-ілукарбамату (618). До розчину 61А (2,1 г, 9,0 ммоль) у ДХМ (100 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (5,7 г, 14 ммоль). Через 2 год. реакційну суміш гасили насич. Магб2Оз(водь (75 мл). Суміш відділяли та водний шар екстрагували ДХМ (100 мл). Об'єднані органічні речовини промивали водою (100 мл) та сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг5О»., потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі з використанням ЕІ 50, елююючи гексанами-ЕІОАс, з одержанням сполуки 618. РХМС (т/зг): 173,75 МАН-И-ВШІ"; їв - 1,18 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО5Об6| Синтез (МК)-трет-бутил-(1-(бензиламіно)-2-метилгексан-2-іл)у-карбамату (61С). До розчину 618 (1,9 г, 8,4 ммоль) у сухому Меон (50 мл) додавали бензиламін (1,0 мл, 8,35 ммоль). Через 18 год. порціями додавали боргідрид натрію (500 мг, 13 ммоль). Через 60 хвилин суміш концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в Е(ОАс (50 мл), промивали 1М
МаОНівіводю (50 мл), 10 95 водним розчином сегнетової солі (50 мл, тверда, що поставляється
Зідта-АїІдгісп), та сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О54, потім фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 61С. РХМС (т/2): 321,03 МАНІ"; Ів - 0,94 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО5О7| Синтез (К)-трет-бутил-(1-(М-бензилацетамідо)-2-метилгексан-2-ілукарбамату (610).
До розчину 61С (2,2 г, 6,9 ммоль) у ТГФ (50 мл) додавали М,М-діізопропілетиламін (2,4 мл, 14 ммоль) з наступним додаванням ацетилхлориду (0,75 мл, 11 ммоль). Через 60 хвилин суміш розводили ЕІОАсС (150 мл), промивали насич. МаНСоОзеводю) (100 мл) та сольовим розчином (100
Зо мл), сушили над Ма»5О», потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕОАс, з одержанням сполуки 610. РХМС (т/2): 362,82 МАНІ"; ів - 1,32 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 0508) Синтез (К)-М-(2-аміно-2-метилгексил)ацетаміду (61Є). До розчину 610 (2,0 г, 5,4 ммоль) у ЕЮН (55 мл) та розчину соляної кислоти у діоксані (4М, 2 мл), які продували Аг, додавали гідроксид паладію на вугіллі (20 мас. 95, 2,0 г). Суміш продували Н»5 та нагрівали до 60О"С. Через 24 год. реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали ЕАСс, та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 61Е у вигляді НСІ солі. РХМС (пт/лг2): 172,92
ІМ-АНІ:; ів - 0,50 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО50О9| Синтез /(К)-М-(2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-фторпіридої|3,2-4|піримідин-4- іл)уаміно)-2-метилгексил)ацетаміду (61). До розчину 2,4-дихлорпіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідину (30 мг, 0,15 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали сполуку 61Е (25 мг, 0,15 ммоль) та М,М-діїізопропілетиламін (0,08 мл, 0,44 ммоль). Після перемішування при 80 "С впродовж 18 год. додавали 2,4- диметоксибензиламін (0,1 мл, 0,73 ммоль) та суміш нагрівали до 100 С. Через 18 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили ЕТОАс, промивали водою та сольовим розчином, сушили над Маг5О»4 та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи ЕІЮАс-Меон з одержанням сполуки 61Р. РХМС (т/г): 467,24 МАНІ"; їв - 1,02 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО5101 Синтез (К)-М-(2-(2-аміно-7-фторпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгексил)ацетаміду (61). До сполуки 61Е (33 мг, 0,07 ммоль) додавали ТФОК (З мл). Через 60 хвилин суміш концентрували у вакуумі та випарювали разом з Меон (х3). Залишок суспендували у МеОнН, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 61 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, меон-а») б 8,63 (ай, 9-44, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (ай, 9У-8,5, 1,4
Гц, ТН), 7,76 (ай, 9У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 3,95 (а, 9У-14,0 Гц, 1Н), 3,57 (й, 9-14,0 Гц, 1Н), 2,25 - 2,12 (т, 1Н), 1,95 (5, ЗН), 1,95 - 1,86 (т, 1Н), 1,54 (5, ЗН), 1,41 - 1,32 (т, 4Н), 0,95 - 0,90 (т, ЗН). "Є ЯМР (377 МГц, Меон-а») 6 -77,77. РХМС (ті/л): 317,24 МАНІ; ів - 0,71 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Првклаз яка «-е Й м Й ва Ше рак. вх їх о шо теж й путь р тву ше Ж ве (0511) Синтез (К-М-(2-(б-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)аміно)-8-метил-піридоїЇ3,2- д|Іпіримідин-4-іл)аміно)-2-метилгексил)ацетаміду (62А). До розчину 25А (37 мг, 0,15 ммоль) у
ТГФ (5 мл) додавали сполуку 691Е (25 мг, 0,15 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламін (0,4 мл, 0,43 ммоль). Після перемішування при 80 "С впродовж 18 год. додавали 2,4-диметоксибензиламін (0,1 мл, 0,63 ммоль) та суміш нагрівали до 100 "С. Через 18 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили ЕІОАсС, промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили над
Ма?5О», потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи ЕЮАс-Меон, з одержанням сполуки 62А (49 мг, 75 95). РХМС (ті/л): 515,17
ІМ-АНІ"; ін-0,86 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Зо ІЇО512| Синтез /(К)-М-(2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-8-метилпіридо|3,2-4|піримідин-4- іл)уаміно)-2-метилгексил)ацетаміду (628). До розчину 62А (49 мг, 0,1 ммоль) у ЕАсС (4 мл) та
ЕЮН (4 мл), які продували Аг, додавали Ра/С (Оедибза 10 мабс.95, 25 мг). Суміш потім продували Не» та нагрівали до 70 "С. Через 1 год. реакційну суміш залишали охолоджуватися до кт, продували Аг, фільтрували через целіт, промивали ЕОАс (50 мл) та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 628 (46 мг, 100 95). РХМС (т/г): 481,25 ІМ.-АНІ"; їн-1,10 хвил. на
РХ/МС Спосіб А. 0513) Синтез (К)-2-(2-аміно-8-метилпіридоїЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гексан-1-олу (62). До сполуки 628 (46 мг, 0,1 ммоль) додавали ТФОК (3 мл). Через 18 год. суміш концентрували у вакуумі та випарювали разом з МеоН (Зх10 мл). Залишок суспендували у 10 мл Меон, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 62 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГу, Меон-а»з) б 8,48 (а, 9-46 Гц, 1), 7,61 (аа, 9У-4,7, 1,0 Гу, 1Н), 3,95 (а, 9У-14,0 Гц, 1Нн), 3,56 (а, 9У-14,0 Гц, 1Н), 2,52 (а, У-0,8 Гц, ЗН), 2,18 (даа, 9У-13,5, 11,3, 4,5 Гц, 1Н), 1,95 (5, ЗН), 1,89 (ада, 9У-13,5, 11,6, 4,68 Гц, 1Н), 1,54 (5, ЗН), 1,42 - 1,31 (т, 5Н), 0,96 - 0,89 (т, 4Н). "ЕЕ ЯМР (377
МГц, Меон-авз) б -77,85. РХМС (т/2): 331,16 М-АНІ"; їн-0,79 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Правка і
Ак Ж пон НН ДЯ ще ши дум ми, вк з Но ї Я. «Ек т пен й сво ща
І є гу дях не 5 Жде мес як шк Ю « 0514) Синтез метил-2-аміно-2-метилгексаноату (63А). До суміші гідрохлориду (2К)-2-аміно- 2-метилгексанової кислоти (50 мг, 0,28 ммоль) та гідрохлориду (25)-2-аміно-2-метилгексанової кислоти (50 мг, 0,28 ммоль) у МеОнН (5,0 мл) по краплям додавали (триметилсиліл)діазометан у гексанах (2 М, 0,41 мл, 0,83 ммоль). Через 6 год. реакційну суміш гасили АСОН (100 ЦІ). Суміш концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 63А, яку використовували без додаткового виділення. РХМС (тп/2): 159,91 (МАНІ; ів - 0,57 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО515| Синтез метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-фторпіридої|3,2-4|піримідин-4- іл)уаміно)-2-метилгексаноату (638). До розчину 84Е (120 мг, 0,55 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали сполуку б6ЗА (88 мг, 0,55 ммоль) та М,М-діззопропілетиламін (0,3 мл, 1,7 ммоль). Після перемішування при 80 "С впродовж 18 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили
ЕОАс (50 мл), промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»50Оа, потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Неочищений залишок потім розводили ТГФ (10 мл) та додавали 2,4-диметоксибензиламін (0,4 мл, 2,6 ммоль) та М,М-дііззопропілетиламін (0,3 мл, 1,7 ммоль). Після перемішування при 100"С впродовж 18 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили ЕОАс (50 мл), промивали водою та сольовим розчином, сушили над Маг5О»:, потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕЇАс, з одержанням сполуки 63В. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформч-а) б 8,14 (а, 9У-2,5 Гу, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,28 - 7,24 (т, 2Н), 6,46 (а, 9-2,3
Гу, 1Н), 6,41 (аа, 9У-8,3, 2,4 Гц, 1Н), 4,54 (аа, У-6,2, 2,7 Гц, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 3,69 (5,
ЗН), 2,27 - 2,16 (т, 1Н), 2,02 (5, 1Н), 1,71 (5, ЗН), 1,34 - 1,23 (т, 5Н), 0,88 (І, 9У-6,9 Гц, ЗН). г
ЯМР (376 МГц, Хлороформ-а) б -121,51 (й, 9-422,9 Гц). РХМС (т/2): 472,21 МАНІ; їв - 0,91 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 0516) Синтез 2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-фторпіридо|3,2-4Я|Іпіримідин-4-іл)аміно)-2- метилгексан-1-олу (63С). До розчину 63В (104 мг, 0,22 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали алюмогідрид літію у ЕСО (2М, 0,30 мл, 0,60 ммоль). Через 5 год. реакційну суміш гасили НгО (1 мл) та 2М МаОнНеводю), та потім фільтрували. Потім маточний розчин розводили ЕОАс (30 мл), промивали насич. розчином сегнетової солі (25 мл), НгО (25 мл) та сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг5О»:, потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали
Зо хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕІАс, з одержанням сполуки 63С. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 8,12 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 6,46 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 6,42 (ай, 9-8,2, 2,4 Гу, 1Н), 4,57 - 4,52 (т, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,79 (5, АН), 3,75 (5, 2Н), 1,92 (а, 914,1 Гу, 1Н), 1,74 (1, 9-12,6 Гц, 1Н), 1,40 - 1,37 (т, ЗН), 1,32 (Ід, 9У-13,4, 12,4, 6,3 Гу, 4Н), 0,91 (5 9-7,0 Гц, ЗН). "Є ЯМР (377 МГц, Хлороформ-а) б -121,34. РХМС (т/2): 444,20 МАНІ"; ів - 0,94 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0517| Синтез 2-(2-аміно-7-фторпіридоїЇ3,2-д|піримідин-4-іл)аміно)-2-метил-гексан-1-олу (63).
До сполуки 63С (22 мг, 0,05 ммоль) додавали ТФОК (3 мл). Через 30 хвилин реакційну суміш розводили МеОН (5 мл). Після перемішування впродовж 18 год. суміш фільтрували та концентрували у вакуумі. У результаті спільного випарювання з Меон (х3) отримували сполуку 63 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,53 (й, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,65 (аа, 9У-8,8, 2,4 Гу, 1), 3,95 (5, 1Н), 3,70 (а, 9-11,2 Гу, 1Нн), 2,09 (ааа, 9У-13,9, 10,9, 5,3На, 1Н), 1,96 - 1,86 (т, 1Н), 1,53 (в5, ЗН), 1,42 - 1,28 (т, 6Н), 0,95 - 0,87 (т, ЗН). Е ЯМР (377 МГц, меон-аз) б -77,47, -118,23 (й, 9-8,6 Гц). РХМС (т/2): 294,12 МАНІ; ів - 0,68 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
Првков т що он ню ся є янь Що що хв Ех вор.ОВИ и ща пр рон п ен вен х «в вв, р. в «ев ге
ЇО518| Синтез (5)-2-аміно-2-метилгексан-ї-олу (64А). До гідрохлориду (25)-2-аміно-2- метилгексанової кислоти (250 мг, 1,4 ммоль, що поставляється Авіагесп) у ТГФ (5 мл) по краплям додавали розчин боран-тетрагідрофуранового комплексу у ТГФф (1М, 5,5 мл) впродовж 5 хвилин. Через 24 год. реакційну суміш гасили МеонН (1 мл) та концентрували у вакуумі.
Залишок розводили у ДХМ (10 мл), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної сполуки 64А. РХМС (т/л): 131,92 (М-АНІ"; ін-0,57 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0519| Синтез (5)-2-(2-аміно-7-фторпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгексан-1-олу (64). До розчину сполуки 43В (140 мг, 78 ммоль) та сполуки 64А (125 мг, 0,95 ммоль) у ММР (7,5 мл), додавали ОВИ (0,35 мл, 2,4 ммоль) з наступним додаванням ВОР (419 мг, 0,95 ммоль).
Через 16 год. реакційну суміш піддавали препар. ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 1095 водн. ацетонітрил - 50905 водн. ацетонітрил з 0,195 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням, після видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 64 у вигляді солі ТФОК. "Н
ЯМР (400 МГц, меон-а») 6 8,55 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,64 (аа, 9-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 3,97 (а,
У-11,2 Гц, 1Н), 3,71 (а, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,09 (дай, 9У-13,9, 10,8, 5,2 Гц, 1Н), 1,92 (ада, 9У-13,6, 10,9, 5,4 ГЦ, 1Н), 1,54 (5, 4Н), 1,40 - 1,31 (т, 5Н), 1,00 - 0,85 (т, ЗН). "Є ЯМР (377 МГц, меон-ав») 6 - 77,62, -118,22 (0, 9-8,7 Гу). РХМС (т/) 294,09 МАНІ"; ін-0,79 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Прикоій я ії (вена
З х вх Еу апп тюнов шен, -к явку а (05201 Синтез (К)-М-(2-(2-аміно-7-хлорпіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгексил)ацетаміду (65А). До розчину 198 (112 мг, 0,48 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали сполуку 61Е (100 мг, 0,48 ммоль) та М,М-діїззопропілетиламін (0,25 мл, 1,4 ммоль). Після перемішування при 80 "С впродовж 18 год. додавали 2,4-диметоксибензиламін (0,75 мл, 5,0 ммоль) та суміш нагрівали до 100 "С. Через 18 год. реакційну суміш охолоджували до кт, розводили ЕІЮАс (50 мл), промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили над
Ма?5О», потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-Е(ОАс, з одержанням сполуки 65А РХМС (Іт/2): 509,30 |М--НІ"; ів-0,89 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (05211 Синтез (К)-М-(2-(2-аміно-7-хлорпіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгексил)ацетаміду (65). До сполуки 65А (21 мг, 0,04 ммоль) додавали ТФОК (З мл). Через
Зо 30 хвилин суміш концентрували у вакуумі та залишок випарювали разом з Меон (10 млх3).
Отриманий залишок суспендували у МеОнН (10 мл), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 65 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, мМеон-а») б 8,59 (а, 9-21 Гу, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 7,91 (а, 922,1 Гу, 1Н), 3,93 (й, 9У-14,0 Гц, 1Н), 3,52 (а, 9-14,0 Гц, 1Н), 2,22-210
(т, 1Н), 1,96 (5, ЗН), 1,95 - 1,87 (т, 1Н), 1,54 (5, ЗН), 1,34 (аа, 9У-7,5, 3,9 Гц, 5Н), 0,94 - 0,89 (т,
ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Меон-а»з) б -77,91. РХМС (т/2): 351,29 МАНІ; ін-0,69 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
Біревово Бо
ХМ вет. КК: т
ОВ Он а ві чи ШЕ ще
ІК рот : Ще с Х - вс ях С т РАЙ о М од бу шко - ей, шт ди ще т М Ве
І0522| Синтез /(К)-М-(2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-метилпіридо|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)-2-метилгексил)ацетаміду (66А). До сполуки 65А (128 мг, 0,26 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) та воді (10 мл) додавали метилборонову кислоту (61 мг, 1,0 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (51 мг, 0,05 ммоль та ортофосфат калію (163 мг, 0,77 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 150 "С у мікрохвильовому реакторі впродовж 30 хвилин.
Реакційну суміш розводили водою (50 мл) та екстрагували ЕОАс (3х25 мл). Об'єднані органічні речовини промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма2504 та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи ЕЮАс-
Меон, з одержанням сполуки 66А. РХМС (т/лг): 481,30(М--НІ; ін-0,89 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (05231 Синтез (К)-М-(2-(2-аміно-7-метилпіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгексил)ацетаміду (66). До сполуки 66А (54 мг, 0,11 ммоль) додавали ТФОК (3 мл). Через 60 хвилин суміш концентрували у вакуумі та випарювали разом з МеонН (10 млх3). Отриманий залишок суспендували у Мен (10 мл), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 66 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,48 (а, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 3,94 (а, 9-14,0 Гц, 1), 3,57 (а, 9У-13,9 Гу, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,17 (ааа, 9У-13,4, 11,4, 4,7 Гц, 1Н), 1,95 (5, ЗН), 1,88 (ааа, 9У-16,1, 8,9, 4,4 Гу, 1Н), 1,53 (5, ЗН), 1,39 - 1,29 (т, 4Н), 0,97 - 0,86 (т,
ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Меон-а») б -77,86. РХМС (т/л): 331,34 (МАНІ; їн-0,93 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
Повз - МеВ», о шою Кум, ІІ
Еш й гу ча Ше и гагию, ше у
Е бод мне пе ся код вне ї ост Мн
А Зув ще
Мне зн єть ше З он
Неея В. Ж в кон Я ц щі ча к- м ие Ов, ОоВи фл ке вн, вв й (0524) Синтез метил-3-аміно-6-бром-5-фторпіколінату (678). До розчину метил-3-аміно-5- фторпіколінату 67А (270 мг, 2 ммоль, 1,0 еквів., що поставляється Азіагесі, Іпс.) у ацетонітрилі (2 мл, 0,1М раствор) додавали МВ5 (311 мг, 2,2 ммоль, 1,1 еквів.) впродовж 2 хвилин при кт.
Через 18 год. реакційну суміш гасили водою (50 мл) та суміш екстрагували ЕІАс (50 мл), промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), потім сушили над Ма»5Оа, фільтрували та потім концентрували у вакуумі. Залишок піддавали колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 96 ЕТОАс у гексанах, з одержанням сполуки 678. РХМС (п/з): 250,1 М-АНІ»; їн-0,71 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Ї0525| Синтез метил-З-аміно-5-фтор-6-метилпіколінату (67С). Метил-3-аміно-6-бром-5- фторпіколінат 67В (50 мг, 0,2 ммоль, 1 еквів.) у мікрохвильовому флаконі обробляли діоксаном (2 мл) та водою (2 мл), разом з метилбороновою кислотою (36,05 мг, 0,06 ммоль, З еквів.), ортофосфатом калію (85,23 мг, 0,4 ммоль, 2 еквів.) та паладію(0) тетракіс(трифенілфосфіном) (46,4 мг, 0,04 ммоль, 0,2 еквів.). Суміш нагрівали до 120 "С впродовж 20 хвил. та реакційну суміш розділяли між ЕІАс (20 мл) та НгО (20 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над
Мазо»х, потім фільтрували та леткі речовини видаляли у вакуумі. Отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 ЕОАс у гексанах, з одержанням сполуки 67С.
РХМС (т/г): 184,88 МАНІ; ін-0,54 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0526) Синтез 2-аміно-7-фтор-6-метилпіридої|3,2-4д|піримідин-4-олу (670). Колбу, що містить метил-3-аміно-5-фтор-6-метилпіколінат 670 (95 мг, 0,52 ммоль), обробляли гідрохлоридом хлорформамідину (118 мг, 1,03 ммоль, що поставляється ОакКуоой 5сіепійіс, Іпс.). Суміш нагрівали до 160 С впродовж ночі. Суміш залишали охолоджуватися до кт, розводили ЕЮАс (100 мл), фільтрували та потім зібрані тверді речовини промивали водою (50 мл) та діетиловим ефіром (50 мл). Тверду речовину залишали сушитися на повітрі з одержанням сполуки 670, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (т/г2): 195,03 МАНІ"; їн-0,31 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
І0527| Синтез (5)-2-(2-аміно-7-фтор-6-метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)-аміно)пентан-1-олу (67). У колбу, що містить 2-аміно-7-фтор-б-метилпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-4-ол 670 (5 мг, 0,026 ммоль), додавали ДМФА (2 мл) спільно з 1М розчином 1,8-діазабіцикло|5,4.ФОундец-7-ену у ТГФ (0,01 МЛ, 0,08 ММОЛЬ), (бензотриазол-1-ілокси)тріс(диметиламіно)уфосфонію гексафторфосфатом (22,78 мг, 0,05 ммоль) та (5)-(-)-2-аміно-1-пентанолом, (10,63 мг, 0,1 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж ночі та потім піддавали ВЕРХ (10 95 - 70 96 МесСмМ у воді з 0,1 96 ТФОК з використанням колонки Нуаго-КР) з одержанням, після видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 67 у вигляді солі ТФОК.; їн-0,57 хвил. на РХ/МС
Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) б 7,52 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 4,54 (5, 1Н), 3,73 (9, 9-5,3 Гц, 2Н), 2,61 (9, 9-2,9 Гц, ЗН), 1,71 (д, 9-76 Гц, 2Н), 1,49 - 1,37 (т, 1Н), 1,29 (5, 5Н), 0,97 (І, 9-74 Гу, ЗН).
Коо) 19 ЯМР (377 МГц, Меон-аз) б -77,42; РХМС (п/з): 280,1 (МАНІ
Кран вул ком нетто тк дк ОМ
СО МО МН ож У СМ СВНОМВ насе ся сни (0528) Синтез (К)-2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-4-((1-гідроксигексан-2-іл)аміно)піридої|3,2- а|піримідин-7-олу (68А). У мікрохвильовий флакон, який містить (К)-2-((7-хлор-2-((2,4- диметоксибензил)аміно)піридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексан-1-ол 70В (22 мг, 0,049 ммоль, 1 еквів.), додавали 2-(дициклогексилфосфіно)-2',4и,6'-триїзопропілбіфеніл (2,35 мг, 0,01 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,9 мг, 0,005 ммоль, 20 мол. 95) разом з діоксаном (2,5 мл) та КОН водю) (1 мл, 0,08М). Суміш нагрівали до 150 "С впродовж 30 хвил. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розділяли між ЕТОАс (50 мл) та НгО (50 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину 68А використовували без додаткового очищення. РХМС (т/2): 428,2 МАНІ"; ів-0,78 хвил. на
РХ/МС Спосіб А.
І0529| Синтез (К)-2-аміно-4-((1-гідроксигексан-2-іл)аміно)піридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідин-7-олу (68).
Розчин (К)-2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-4-(1-гідроксигексан-2-іл)аміно)піридої3,2- а|піримідин-7-олу 68А (21 мг, 0,05 ммоль, 1 еквів.) у ДХМ (2 мл) обробляли ТФОК (0,5 мл).
Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 7095 Месм у воді з 0,195 ТФОК з використанням колонки
Нудю-РР) з одержанням, після збору фракції продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 68 у вигляді солі ТФОК. РХМС (т/2): 278,3 |МАНІ; їн-0,55 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 'Н
ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5 8,61 - 8,34 (т, 1Н), 8,19 - 7,98 (т, 1Н), 4,39 (ада, 9У-18,0, 9,2, 5,3 Гу, 2Н), 3,77 (а, 9У-8,3, 6,5 Гц, 1Н), 1,74 - 1,50 (т, 6Н), 1,34 - 1,09 (т, ТОН), 0,79 (4, 9-6,9, 1,3 Гу, 6Н), 0,59 (а, 9У-5,6 Гц, 2Н). РЕ ЯМР (377 МГц, Меон-авз) 6 -77,55
Мрвослао г Вк чі Н це
КОДО шк твьно ші нн и 7 Що вк ша ни кю ень яв. за ще (0530) Синтез 2-аміно-7-«трифторметил)піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-олу (698). Метил-3-аміно-5- (трифторметил)піколінат 69А (300 мг, 0,001 моль, 1 еквів., що поставляється У8М/ РПаптіаб,
СС) обробляли гідрохлоридом хлороформамідину (390 мг, 0,003 ммоль, 2,5 еквів.) та диметилсульфоном (1,28 г, 0,014 моль, 10 еквів.). Суміш нагрівали до 200 "С впродовж ночі.
Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кт, фільтрували та промивали водою (50 мл) та діетиловим ефіром (50 мл). Залишок залишали сушитися на повітрі з одержанням сполуки 698, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (т/2): 231 ІМАНІ"; ін-0,48 хвил. на
РХ/МС Спосіб А.
ІЇО531| Синтез (5)-2-(2-аміно-7-«трифторметил)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гексан-1- олу (69). 2-аміно-7-(трифторметил)піридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-4-ол 698 (100 мг, 0,44 ммоль, 1 еквів.) обробляли 1М розчином 1,8-діазабіциклої/5,4.0Їундец-7-ен у ТГФф (0,19 мл, 1,3 ммоль, З еквів.).
Додавали (бензотриазол-1-ілокси)тріс(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (249,83 мг, 0,56 ммоль, 1,3 еквів.), з наступним додаванням (5)-(-)-2-аміно-1-пентанолу (112,06 мг, 1,09 ммоль, 2,5 еквів.) та ДМФА (5 мл). Після перемішування впродовж 16 год. реакційну суміш розводили водою (5 мл) та піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 95 Мескм у воді з 0,1 95
ТФОК з використанням колонки Нудго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, зазначеної у заголовку сполуки 69 у вигляді солі ТФОК.
РХМС (т/з2): 316,16 МАНІ"; ін-0,59 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,94 - 8,53 (т, 1Н), 8,01 (ай, 9У-1,8, 0,9 Гц, 1Н), 4,45 (І, 9-6,5 Гц, 1Н), 3,71 - 3,54 (т, 2Н), 3,42 - 3,24 (т, 2Н), 2,72 - 2,55 (т, 2Н), 1,59 (Ід, 9У-8,2, 6,6 Гц, ЗН), 1,37 - 1,20 (т, 2Н), 0,85 (І, 9У-7,3 Гц, 4Н). 19Е ЯМР (377 МГц, Меон-а»з) б -64,83, -77,69.
Крзелез Т юв охота У ше ню мм ов ву МЕТ чекнкех ау Ман ви шо ді ІКЕКА пе ан пе не ек вия як ча ж веж . Ай М зак Має зк во кох - ще Що т т тж (0532) Синтез (К)-2-(2,7-дихлорпіридої|З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексан-1-олу (70А). Розчин 2,4,7-трихлорпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідину 198 (250 мг, 1,06 ммоль, 1 еквів.) у діоксані (4 мл) обробляли М, М-діїзопропілетиламіном (0,22 мл, 1,2 ммоль, 1,5 еквів.) та (К)-(-)-2-аміно-1- гексанолом (312,38 мг, 3,02 ммоль, 2,5 еквів.). Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж 1 год. та утворений продукт, 70А, безпосередньо переносили далі на наступну реакцію без виділення.
Зо ІО533І Синтез (К)-2-(7-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)аміно)піридої|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексан-1-олу (708). Розчин (К)-2-(2,7-дихлорпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексан-1- олу 70А (315 мг, 1,06 ммоль, 1 еквів.), отриманий як описано, обробляли діоксаном (4 мл) з наступною обробкою М,М-діззопропілетгиламіном (0,38 мл, 2 ммоль, 2 еквів.) та 2,4- диметоксибензиламіном (0,47 мл, 3,1 ммоль, З еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 120 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (50 мл) та НгО (50 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Маг5О»:, потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 95 ЕОАсС у гексанах, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 708. РХМС (т/зг): 446,9 МАНІ"; ів-0,78 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
(05341 Синтез (8)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-вінілпіридоЇЗ,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексан-ї-олу (702). Мікрохвильовий флакон, який містить (К)-2-((7-хлор-2-(2,4- диметоксибензил)аміно)піридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексан-1-ол 70В (50 мг, 0,11 ммоль, 1 еквів.), обробляли вінілтрифторборатом калію (26,59 мг, 0,28 ммоль, 2,5 еквів.), оргофосфатом калію (71,4 мг, 0,34 ммоль, З еквів.), паладію(0) тетракіс(трифенілфосфін) (25,91 мг, 0,02 ммоль, 0,2 еквів.), діоксаном (2,0 мл) та водою (2 мл). Суміш нагрівали до 150 "С впродовж 60 хвил. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розділяли між ЕТОАс (50 мл) та НгО (50 мл).
Органічний шар відділяли, сушили над Маг5О»5, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної речовини 70С, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (т/2): 438,27 МАНІ"; ін-0,82 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІЇ0535| Синтез (К)-2-(2-аміно-7-вінілпіридоЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гексан-1-олу (70).
Розчин (К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-вініл-піридо|ЇЗ3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)гексан-1- олу 70С (49 мг, 0,08 ммоль, 1 еквів-) у ДХМ (2 мл) обробляли ТФОК (0,5 мл). Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок піддавали обернено-фазовій
ВЕРХ (1095 - 709 Месм у воді з 0,195 ТФОК з використанням колонки Нуаго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 70 у вигляді солі ТФОК. РХМС (тп/2): 288,17 МАНІ"; їн-0,61 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400
МГц, меон-а»з) 5 8,61 (а, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,75 - 7,62 (т, 1Н), 6,680 (ай, 9У-17,7, 11,1 Гц, 1Н), 6,05 (а, у17,7 Гу, 1), 5,54 (й, 9-11,1 Гу, 1Н), 4,47 - 4,31 (т, 1Н), 3,71 - 3,51 (т, 2Н), 1,77 - 1,47 (т, 2Н), 1,35 -1,16 (т, 5Н), 0,93 - 0,71 (т, 4Н). "Є ЯМР (377 МГц, меон-а»з) б -77,60. (0536) Синтез (К)-2-(2-аміно-7-етилпіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гексан-1-олу (71). (К)- 2-(2-аміно-7-вінілпіридоЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексан-1-ол 70 (25 мг, 0,09 ммоль, 1 еквів.) обробляли Ра/сС (Оедизза 10 масс. 95, 50 мг) та ЕЮН (5 мл) та суміш перемішували у атмосфері водню. Через декілька годин тверду речовину відфільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 50 95 Месм у воді з 0,1 95
ТФОК з використанням колонки Сетіпі С18) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 71 у вигляді солі ТФОК. РХМС (пт/2): 290,42
ІМА-НІ"; їн-0,70 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,60 - 8,42 (т, 1Н), 7,63 (14, 9-1,6, 0,9 Гу, 1Н), 4,61 - 4,44 (т, 1Н), 3,82 - 3,63 (т, 2Н), 2,85 (ад, 9-7,6 Гц, 2Н), 1,84 - 1,64
Коо) (т, ЗН), 1,46 - 1,15 (т, 9Н), 0,97 - 0,81 (т, 4Н). "є ЯМР (377 МГц, Меон-а») 5 -77,47.
Вражова тв - ЩЕ: зі
Ми пи миша З. тав
І вана, ТЕ їй а ру ОМ -А тв мч м ІЙ ню ср яю, г зум ОВРЕА о, щи й рми й анна ї щої як зни м т то З ї : Ше ще пк я нт ще ут чоион птн З посееєтестсснсо ве дня «Му ва ша ен т зак т (0537 Синтез (ЗЕ,5К,65)-трет-бутил-3-(бут-3-ен-1-іл)-2-оксо-5,6-дифеніл-морфолін-4- карбоксилату (728). Починаючи з перемішаного розчину (25,3К)-трет-бутил-б-оксо-2,3- дифенілморфолін-4-карбоксилату 72А (1500 мг, 4 ммоль, 1 еквів., що поставляється 5бідта-
Аїдгіст) та 4-йодбутену (3862,41 мг, 0,02 моль, 5 еквів., що поставляється 5бідта-Айагісн) у безводному ТГФ (24 мл) та НМРА (2,5 мл), охолодженому до -78 "С, 1М біс(триметилсиліл)амід натрію у ТГФ (6,37 мл, 6,37 ммоль, 1,5 еквів.) додавали по краплям у атмосфері аргону. Через 10 хвил. реакційну суміш перемішували при -40 "С впродовж 4 год. Реакційну суміш гасили
ЕТАс (50 мл) та виливали у суміш ЕОАс (50 мл) та водного розчину 1М МНАСІ (50 мл).
Органічний шар відділяли, промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили
Ма?5О», фільтрували та леткі речовини видаляли у вакуумі з одержанням залишку. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 95 ЕОАсС у гексанах, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 728. РХМС (т/2): 307,98 (МАН-Восі"; ін-1,28 хвил. на РХ/МС
Спосіб А. 0538) Синтез (К)-метил-2-аміногексо-5-еноату (723). 2-горлу колбу, що містить літій (91,98 мг, 13,25 ммоль, 15 еквів.), охолоджували до -40 "С перед додаванням рідкого аміаку (15 мл) у колбу шляхом конденсації з використанням пристроїв типу "холодний палець". Потім додавали проміжну сполуку 728 (360 мг, 0,88 ммоль, 1 еквів.) у ТГФ (2 мл). Реакційну суміш підтримували при -40 "С впродовж 1 год., та потім повільно гасили розчином МНАСІ (5 мл), після чого її залишали нагріватися до кт. Реакційну суміш потім розводили діетиловим ефіром (50 мл) та водою (50 мл) та шар діетилового ефіру відділяли. До водного шару потім додавали 1 М НСІ до рН 5 з наступною екстракцією ЕАс (50 мл). Кожен з органічних шарів промивали насиченим
МНАСІ (50 мл) окремо та потім об'єднували, сушили над Мд9504, фільтрували та концентрували у вакуумі ДХМ (10 мл) додавали до залишку з наступним додаванням МеонН (1 мл), (триметилсиліл)діазометану (2,0М розчин у гексанах) (0,29 мл, 2,20 ммоль, 12 еквів.). Після перемішування впродовж 1 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок обробляли ДХМ (5 мл) та ТФОК (5 мл). Після перемішування впродовж 2 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 72С, яку використовували без додаткового очищення.
І0539| Синтез (К)-2-(2,7-дихлорпіридої3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексан-1-олу (720). Розчин 2,4,-дихлорпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідину (110 мг, 0,55 ммоль, 1,1 еквів) у діоксані (4 мл) обробляли
М,М-діїізопропілетиламіном (0,14 мл, 0,9 ммоль, 2 еквів.) та потім неочищеним (К)-метил-2- амінопент-4-еноатом 72С (112 мг, 0,46 ммоль, 1 еквів.). Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж 1 год. з одержанням сполуки 720, яку використовували безпосередньо у розчині. РХМС (т/2): 307,80 (МАНІ; їн-1,09 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (05401 Синтез (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|Іпіримідин-4- іл)аміно)геко-5-еноату (72Е). Неочищений розчин, який містить (К)-2-(2,7-дихлорпіридоїЇЗ,2- а|піримідин-4-іл)аміно)гексан-і-ол 720 (128 мг, 0,42 ммоль, 1 еквів.), обробляли додатковою кількістю /М,М-діззопропілетиламіну (0,15 мл, 0,4 ммоль, 2 еквів.) та потім 2,4- диметоксибензиламіну (0,47 мл, 0,85 ммоль, 2 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 120 С впродовж ночі. Реакційну суміш потім розділяли між ЕІОАс (50 мл) та НгО (50 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Ма»5О»з4, фільтрували та потім концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 95 ЕОАсС у гексанах, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 72Е. РХМС (т/лг): 438,52 (МАНІ; їн-0,91 хвил. на РХ/МС Спосіб
А. (05411 Синтез (К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гекс-5- ен-1-олу (72Б). (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-піридо|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)геко-5-еноат 72Е (43 мг, 0,1 ммоль, 1 еквів.) розчиняли у ТГФ (5 мл) та додавали 1М алюмогідриду літію у діетиловому ефірі (0,ж29 мл, 0,29 ммоль, З еквів.). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 2 год. Реакційну суміш гасили водою (50 мл) та екстрагували
ЕЮАс (50 мл). Органічний шар сушили над Маг5О», фільтрували та потім концентрували у вакуумі. Неочищений залишок 72Е (40 мг) потім використовували без додаткового очищення.
РХМС (т/зг): 410,52 |МАНІ; ін-0,85 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0542) Синтез (К)-2-(2-амінопіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)геко-5-ен-1-олу (72). (К)-2-(2- ((2,4-диметоксибензил)аміно)піридої3,2-4|піримідин-4-іл)-аміно)гекс-5-ен-1-ол 72Е (40 мг, 0,09 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 95 мМесмМ у воді з 0,195 ТФОК з використанням колонки Нуйго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, 72 у вигляді солі ТФОК. РХМС (т/г): 260,14
ІМА-НІ"; ів-0,58 хвил. на РХ/МС Спосіб А."Н ЯМР (400 МГц, Меон-а») б 8,66 (ааа, У-10,3, 4,2, 1,5
Гу, 1), 7,94 - 7,65 (т, 2Н), 5,86 (да, 9У-16,9, 10,3, 6,7 Гц, 1Н), 5,15 - 4,90 (т, 2Н), 4,63 - 4,43 (т, 1Н), 2,29 - 2,06 (т, 2Н), 2,00 - 1,71 (т, 2Н). "ГЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-аа) 6 -77,31, -7 7,69.
Зони вус» цк , "нір Ан ть ер к гу шо ОО, є Метью За дня
Кжу, ще х МНЕ комою ще в 5 Вк Ве ще "НОЯ
УЖ пк
Ь дон бетон ме есе те "жаевав ше ме "Мн та Ті
ІО543ЗІ Синтез (22К)-метил-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)-5-фторгексаноату (7ЗА). Гексагідрат оксалату заліза (ІІІ) (172 мг, 0,36 ммоль, 2 еквів.) перемішували у воді (10 мл) до повного розчинення (звичайно 1-2 год.). Прозорий розчин жовтого кольору охолоджували до 0 "С та дегазували впродовж 10 хвил. ЗеіІесшиог (126 мг, 0,36 ммоль, 2 еквів.) та МесМм (5 мл) додавали до реакційної суміші. Розчин (А)-метил-2-((2-(2,4- диметокси-бензил)аміно)піридоЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гексо-5-еноату 72Е (78 мг, 0,18 ммоль, 1 еквів;) у МесмМ (5 мл) додавали до реакційної суміші з наступним додаванням боргідриду натрію (23,6 мг, 0,62 ммоль, 3,5 еквів.) при 0 "С. Через 2 хвил. реакційну суміш обробляли додатковою кількістю МавВнНа (24 мг, 0,62 ммоль, 3,5 еквів.). Отриману суміш перемішували впродовж 30 хвил. та потім гасили шляхом додавання 28-30 95 водного МНАОН (4 мл). Суміш екстрагували 10 95 МеоН у СНоСі» та органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи
О Зо - 100 95 Ес у гексанах, з одержанням сполуки 7ЗА. РХМС (т/:): 458,63 МАНІ"; ів-0,91 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І(0544| Синтез (2К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)ламіно)-5- фторгексан-1-олу (738). (28)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)-аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4- іллуаміно)-5-фторгексаноат 7З3А (43 мг, 0,1 ммоль, 1 еквів.;) обробляли ТГФ (5 мл) та 1М алюмогідриду літію у ефірі (0,29 мл, 0,29 ммоль, 3 еквів.). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кт впродовж 2 год. Реакційну суміш гасили водою (50 мл) та екстрагували
ЕОАс (50 мл). Органічні речовини об'єднували, сушили над Маг5О» та концентрували у вакуумі.
Неочищену речовину 73В використовували без додаткового очищення. РХМС (Іт/2): 430,19
ІМ-АНІ"; ін-0,82 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І(0545| Синтез (2К)-2-(2-амінопіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-5-фтор-гексан-1-олу (73). (28)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-ілламіно)-5-фторгексан-1-ол 73В (40 мг, 0,09 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 до Месм у воді з 0,1 96 ТФОК з використанням колонки Нуйго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 73 у вигляді солі ТФОК.
Зо РХМС (т/г): 280,12 |МАНІ"; їн-0,59 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д»я) б 8,64 (ай, 9У-4,3, 1,4 Гу, 1Н), 7,84 (аа, 9У-8,5, 1,4 Гу, 1Н), 4,63 - 4,50 (т, 1Н), 4,47 (1, 9-6,0 Гу, 1Н), 4,35 (Її, 9У-6,0 Гц, 1Н), 3,74 (а, 9У-5,3 Гц, 2Н), 1,89 - 1,61 (т, 4Н), 1,60 - 1,39 (т, 2Н). "Е ЯМР (377
МГц, Метанол-аза) б -77,66, -220,85 (дай, 9У-47,6, 25,5, 22,1 Гц).
Прнклва 8 ре
ЗК ї
Я С К- сн шин ї МКК, ге й ШИ м ОБО та яв
Е яку я й од ще Х. ще мех те па
ЗЕ за дою тв січ, обо оди м В Х той НС що ! Щі Її дм фор та ж
ІО546) Синтез (ЗК,5Е,65)-трет-бутил-3-(4-фторбутил)-2-оксо-5,6-дифеніл-морфолін-4- карбоксилату (748). Перемішаний розчин (25,3ЕК)-трет-бутил-6-оксо-2,3-дифенілморфолін-4- карбоксилату 72А (1000 мг, 2,8 ммоль, 1 еквів.) та 1-бром-4-фторбутану (2,57 г, 13,5 ммоль, 4,5 еквів.,, що поставляється 5Бідта-АїЇйгісти) у безводному ТГФ (10 мл) та НМРА (1 мл) охолоджували до -78 "С та обробляли по краплям 1М біс(триметилсиліл)аміду літію у ТГф (4,2 мл, 4,2 ммоль, 1,5 еквів.) у атмосфері аргону. Через 10 хвил. реакційну суміш перемішували при -40 72 впродовж 4 год. Реакційну суміш гасили Е(ОАс та виливали у суміш ЕІЮАс (50 мл) та водного розчину МНАСІ (50 мл, 1М). Органічний шар відділяли та концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного залишку, який піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 96 Ес у гексанах, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 748 РХМС (т/г2): 328,9
ІМАН-Восі"; ін-1,38 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Ї0547| Синтез (К)-метил-2-аміно-6-фторгексаноату (740). 2-горлу колбу, що містить літій (170 мг, 24,5 ммоль, 15 еквів.), охолоджували при -40 "С перед додаванням рідкого аміаку (15 мл) за допомогою холодного пальця. До суміші темно-синього кольору додавали (ЗК,5К,65)- трет-бутил-3-(4-фторбутил)-2-оксо-5,6-дифенілморфолін-4-карбоксилат 74В (700 мг, 1,6 ммоль, 1 еквів.). Реакційну суміш підтримували при зазначеній температурі впродовж 1 год. та потім залишали нагріватися до кт. Реакційну суміш повільно гасили розчином МНАСІ та розводили діетиловим ефіром та органічний шар відділяли. Водний шар доводили до рН 5 за допомогою 1М НСЇІ та потім екстрагували Е(ОАс. Органічні шари промивали насиченим МНАСІ, сушили над
М95О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Органічні залишки об'єднали та обробляли ДХМ (10 мл) та Меон (1 мл) разом з (триметилсиліл)діазометаном (2,0М розчин у гексанах, 0,50 мл, 3,2 ммоль, 4 еквів.). Через 1 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Неочищену речовину обробляли ДХМ (5 мл) та ТФОК (5 мл). Суміш перемішували впродовж 2 год. та потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки 74С, яку використовували без додаткового очищення.
ЇО548| Синтез (К)-метил-2-(2-хлорпіридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-6-фтор-гексаноату (740). 2,4,-дихлорпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин (163 мг, 0,82 ммоль, 1,1 еквів.) розчиняли у діоксані (6 мл), М,М-діїізопропілетиламіні (0,53 мл, 2,9 ммоль, 4 еквів.) та (К)-метил-2-аміно-6-
Зо фторгексаноаті 74С (205 мг, 0,74 ммоль, 1 еквів.). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. та потім суміш 740 використовували безпосередньо. РХМС (т/2): 326,80 (МАНІ; ів-1,04 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО549| Синтез (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4- іл)аміно)-6-фторгексаноату (74Є). Розчин (К)-метил-2-((2-((2,4- диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-ілламіно)-6-фторгексаноату 740 (243 мг, 0,74 ммоль, 1 еквів.), отриманий як описано, обробляли 2,4-диметокси-бензиламіном (0,22 мл, 1,49 ммоль, 2 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 120 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕІОАс (50 мл) та НгО (50 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Маг50О» та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 Фо
КОДАс у гексанах, з одержанням сполуки 74Е. РХМС (п/з): 445,61 |МАНІ"; їн-0,87 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
ІЇО550| Синтез ()-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)ламіно)-6- фторгексан-1-олу (74Е). (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)-аміно)піридо|3,2-4|Іпіримідин-4- іллуаміно)-б6-фторгексаноат 74Е (236 мг, 0,52 ммоль, 1 еквів) обробляли ТГФ (5 мл) та 1М алюмогідриду літію у ефірі (1,5 мл, 1,54 ммоль, З еквів.). Реакційну суміш перемішували при кт.
Через 2 год. реакційну суміш гасили водою (50 мл) та екстрагували Е(Ас (50 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О» та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину 74Е використовували без додаткового очищення. РХМС (п/2): 430,52 |М.--НІ"; ін-0,79 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО551| Синтез (К)-2-(2-амінопіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-6-фтор-гексан-1-олу (74). (К)- 2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої|3,2-4|піримідин-4-іллуаміно)-6-фторгексан-1-ол 74 (80 мг, 0,18 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 95 мМесмМ у воді з 0,195 ТФОК з використанням колонки Нудго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 74 у вигляді солі ТФОК. РХМС (ті/л): 280,15 МАНІ"; ін-0,56 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,64 (да, 9-43, 1,4 Гц, 1), 7,84 (ай, 9-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 4,63 - 4,50 (т, 1Н), 4,47 (1, 9-60 Гу, 1Н), 4,35 (ї, 9-6,0 Гу, 1Н)У, 3,74 (0, 9-5,3 Гц, 2Н), 1,89 - 1,61 (т, 4Н), 1,60 - 1,39 (т, 2Н). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол- ад) б -77,66, -220,85 (дай, 9У-47,6, 25,5, 22,1 Гц).
Дрвжав - ве І п нео Заааю Й хм
Бе ЧУ кі . й МК сюжети ов пкт тт й ринки ї МНЕ ТНЕ а ЩО
ГУ Ж
Тх ТВ па ни ши нн пн кс я нд ОО щде т нове
ТЕ пе Кия им й ек зиюва овен
Бе г2З
Ї0552| Синтез (ЗЕ,5К,65)-трет-бутил-2-оксо-3-пентил-5,6-дифенілморфолін-4-карбоксилату (758). Перемішаний розчин (25,3К)-трет-бутил-6-оксо-2,3-дифенілморфолін-4-карбоксилату 72А (1000 мг, 2,8 ммоль, 1 еквів., що поставляється зідта-Аїагісп) та 1-йодпентана (1,8 мл, 14,2 ммоль, 5 еквів., що поставляється 5бідта-Аїйагісни) у безводному ТГФф (15 мл) та НМРА (1,5 мл), охолоджений до -78 "С, обробляли по краплям 1М біс(триметилсиліл)аміду літію у ТГФф (4,2 мл, 1,5 еквів.) у атмосфері аргону. Через 10 хвил. реакційну суміш перемішували при -40 С впродовж 4 год. Реакційну суміш гасили Е(Ас та виливали у суміш ЕІЮАс (50 мл) та водного розчину МНАСІ (50 мл, 1 М). Органічний шар відділяли та концентрували у вакуумі з одержанням
Зо неочищеного залишку, який піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 95 ЕЮОАс у гексанах, з одержанням сполуки 758. РХМС (т/): 310,08 МАНІ"; їн-0,1.33 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
ЇО553)| Синтез (К)-метил-2-аміногептаноату (75С). 2-горлу колбу, що містить літій (110 мг, 15,9 ммоль, 15 еквів.) охолоджували при -40 "С перед додаванням рідкого аміаку (15 мл) за допомогою холодного пальця. До суміші темно-синього кольору додавали (ЗН,5НА,65)-трет- бутил-2-оксо-3-пентил-5,6-дифенілморфолін-4-карбоксилат 758 (450 мг, 1,06 ммоль, 1 еквів.).
Реакційну суміш підтримували при зазначеній температурі впродовж 1 год. та потім залишали нагріватися до кт. Реакційну суміш повільно гасили розчином МНАСІ (5 мл) та розводили ефіром (50 мл) та відділяли. До водного шару додавали 1М НОЇ до рн 5, який потім екстрагували ЕАс (50 мл). Кожен з органічних шарів потім промивали окремо насиченим МНАСІ, потім об'єднали, сушили над Мо504, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок обробляли
ДХМ (10 мл) та МеонН (1 мл) разом з (триметилсиліл)діазометан, 2,0М розчин у гексанах (1,1 мл, 2,1 ммоль, 4 еквів.). Через 1 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок розчиняли у ДХМ (5 мл) та ТФОК (5 мл). Суміш перемішували впродовж 2 год. та потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки 75С, яку використовували без додаткового очищення.
Ї0554| Синтез (К)-метил-2-((2-хлорпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гептаноату (750).
Розчин 2,4,-дихлорпіридоїЗ,2-4|піримідину (89 мг, 0,44 ммоль, 1,2 еквів.) у ТГФ (5 мл) обробляли
М,М-діїзопропілетиламіном (0,26 мл, 1,76 ммоль, 4 еквів.) та (К)-метил-2-аміногептаноатом 75С (71 мг, 0,44 ммоль, 1 еквів., ТФОК соль). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. та потім суміш, що містить сполуку 750, використовували без очищення. РХМС (т/зг): 323,8 МАНІ"; ів-1,32 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (05551 Синтез (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4- іл)аміно)гептаноату (75Е). До розчину, що містить (К)-метил-2-((2-хлорпіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гептаноат 750 (120 мг, 0,37 ммоль, 1 еквів.), отриманий як описано, додавали 2,4- диметоксибензиламін (0,17 мл, 1,1 ммоль, З еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 120 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (50 мл) та НгО (50 мл). Органічний шар відділяли, сушили, та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 96 ЕТОАс у гексанах, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 75БЕ.
РХМС (т/зг): 454,6 МАНІ"; ін-1,02 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0556) Синтез (к)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гептан-1-олу (75Б). (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-піридої|3,2- д9|Іпіримідин-4-іл)аміно)гептаноат 75Е (169 мг, 0,37 ммоль, 1 еквів.) розчиняли у ТГФ (5 мл) та обробляли 1М алюмогідриду літію у ефірі (1,1 мл, 1,1 ммоль, З еквів.). Реакційну суміш перемішували при кт. Через 2 год. реакційну суміш гасили водою та екстрагували ЕЮАс.
Органічні речовини відділяли, сушили та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт 75Е використовували без додаткового очищення. РХМС (пт/з2): 426,4 МАНІ"; ів-0,95 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
І0557| Синтез (К)-2-(2-амінопіридої|З3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)гептан-1-олу (75). (К)-2-(2- ((2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гептан-і-ол 75Е (20 мг, 0,05
Зо ммоль, 1 еквів-) розчиняли у ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 96 Меск у воді з 0,1 95 ТФОК з використанням колонки Нуаго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 75 у вигляді солі ТФОК.
РХМС (т/зг): 276,4 МАНІ"; їн-0,71 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д») б 8,65 (аа, 9У-4,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,92 - 7,66 (т, 2Н), 4,66 - 4,43 (т, 1Н), 3,73 (й, 95,3 Гу, 2Н), 1,81 - 1,57 (т, 2Н), 1,51 -1,20 (т, 9Н), 0,89 (ї, 9У-7,0 Гц, ЗН). ГЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-а) б -77,55.
Прикзад вла Нрижана т во ЕК пев
Вконю ї " дна Воснх ї г ; доби йв ВВЕ тва тва я сх ; винн ди п. птн зе с й ни ЗВ й че не й з соня Ту жена в то вк з «7 с ; - я З небу омамн» ро нок нує
КС аа НН ЕН ие ей щи З
КД зва ще й оц щен др са Шоу Жди ква ве Вт зе як ме к - речи чех Ї Зв кате інн вон ж ме оон
Так сстчн пня М іш Не цне 393 Зд т я ШЕУ тах т вия Модем, я
Я ід, їж ! я -е их шко Ї бен овжо Тв вв Є уа я зн рен баці вва бе у мова іон кр нн,
ТЕ па ту 0558) Синтез (5)-метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-йодпропаноату (768). (К)-метил- 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-гідроксипропаноат 76А (6 г, 27,37 ммоль, що поставляється
Зідта-АїІдгісй) обробляли ДМФА (100 мл) та охолоджували до 0 "С перед повільним додаванням йодиду метилтрифеноксифосфонію (16,1 г, 35,58 ммоль, 1,3 еквів., що поставляється 5Зідта-Аїагісп). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі та твердий МанСоОз (14 г) та воду (100 мл) додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували впродовж 15 хвил. та потім суміш екстрагували гексанами у діетиловому ефірі, (1:1) (2х250 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 0,5М розчином Маон (3х75 мл) та насиченим МНАСІ (75 мл), сушили над М95О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту 768. РХМС (т/2): 331,13 МАНІ"; івн-1,16 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО559| Синтез (К)-метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-о-метилгекс-5-еноату (760).
Цинковий пил (2,4 г, 36,4 ммоль, 4 еквів.) додавали до йоду (93 мг, 0,37 ммоль, 0,04 еквів.) у тригорлій круглодонній колбі та нагрівали під вакуумом впродовж 10 хвил. Колбу продували азотом та вакуумували три рази. (5)-метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-йодпропаноат 76В (3000 мг, 9,11 ммоль) розчиняли у сухому ДМФА (5 мл) та додавали до суспензії цинку при 0 "С.
Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 1 год. Комплекс броміду міді (І) - диметилсульфіду (187,39 мг, 0,91 ммоль, 0,1 еквів., що поставляється Зідта-Аїагісп) поміщали у окрему тригорлу колбу та обережно сушили під вакуумом до появи зміни кольору від білого до зеленого. Додавали сухий ДМФА (4 мл) та З-хлор-2-метилпропен (1,34 мл, 13,67 ммоль, що поставляється 5ідта-Аїйайгісп!) та реакційну суміш охолоджували до -15 "С. Після завершення введення цинку на першому етапі перемішування припиняли та цинк залишали осідати.
Супернатант видаляли за допомогою шприца та додавали по краплям до електрофільної та Си- каталітичної суміші при -15 "С. Холодну баню видаляли, та реакційну суміш перемішували при кт впродовж 2 днів. Додавали ЕІЮАс (100 мл) та реакційну суміш перемішували впродовж 15 хвил. Реакційну суміш промивали 1М Маг52Оз (100 мл), водою (2 х 100 мл) та сольовим розчином (100 мл), сушили над М95О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 095 - 10095 ЕАс у гексані, з одержанням сполуки 76С. РХМС (Іт/2): 157,95 |МАН-Восі|"; ів-1,16 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО560І Синтез (К)-метил-2-аміно-5-метилгеко-5-еноату (760). (К)-метил-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)гептаноат 76С (655 мг, З ммоль) обробляли ДХМ (5 мл) та ТФОК (5 мл) та перемішували впродовж 2 год. Суміш потім концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 760, яку використовували без додаткового очищення.
ІО561| Синтез (К)-метил-2-((2-хлорпіридо!|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-5-метилгексо-5-еноату (76Е). 2,4,-дихлорпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин (466 мг, 2 ммоль, 1 еквів.) обробляли ТГФ (10 мл) з наступним додаванням М,М-дііззопропілетиламіну (1,66 мл, 9 ммоль, 4 еквів.) та потім (К)-метил- 2-аміно-5-метилгексо-5-еноату 760 (593 мг, 2 ммоль, 1 еквів., ТФОК соль). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. та потім продукт 76Е використовували безпосередньо. РХМС (т/2): 321,2 МАНІ; ін-1,19 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (о5621 Синтез (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4- іл)аміно)-5-метилгеко-5-еноату (76Е). Розчин (К)-метил-2-((2-хлорпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)-5-метилгеко-5-еноату 76Е (748 мг, 2 ммоль, 1 еквів.), отриманий як описано, обробляли 2,4-диметоксибензиламіном (0,69 мл, 5 ммоль, 2 еквів) та М, М- діізопропілетиламіном (1,66 мл, 9 ммоль, 4 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 120 С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (50 мл) та Н2гО (50 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 96 ЕОАс у гексані, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 16Е (РХМС (т/з2): 452,55 |МАНІ"; їн-0,97 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО563) Синтез (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4- іллуаміно)-бо-метилгексаноату (760). (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-
Зо Фпіримідин-4-іл)аміно)-5о-метилгекс-5-еноат 76Е (35 мг, 0,08 ммоль) обробляли Ра/сС (50 мг) та
ЕН (5 мл) та потім перемішували у атмосфері водню. Через 4 год. тверду речовину видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок 760 використовували без додаткового очищення. РХМС (Ітп/2): 454,24 МАНІ"; ін-1,06 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
ІО564| Синтез ()-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)ламіно)-5- метилгексан-1-олу (76Н). (К)-метил-2-(2-((2,4-диметоксибензил)-аміно)піридої|3,2-4|піримідин-4- іллуаміно)-5-метилгексаноат 760 (32 мг, 0,37 ммоль, 1 еквів.;) обробляли ТГФ (5 мл) та 1М алюмогідриду літію у ефірі (0,ю2 мл, 0,2 ммоль, З еквів.). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. та потім гасили водою (50 мл) та екстрагували ЕОАс (50 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Му5О4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину 76Н використовували без додаткового очищення. РХМС (п/2): 426,23 МАНІ"; їн-0,96 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
І0565| Синтез (К)-2-(2-амінопіридої3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-5-метил-гексан-1-олу. (К)-2- (2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-5-метилгексан-1-ол (76).
Сполуку 76Н (25 мг, 0,05 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 95 мМесм у воді з 0,1 95 ТФОК з використанням Нуаго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 76. РХМС (т/2): 276,13
ІМ-АНІ"; ін-0,70 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО56б| Синтез (К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)ламіно)-5- метилгекс-5-ен-1-олу (77А). (К)-метил-2-(2-(2,4-диметокси-бензил)аміно)піридоїЇ3,2-
Фпіримідин-4-іл)аміно)-5о-метилгекс-5-еноат 76Е (40 мг, 90 ммоль, 1 еквів.-) обробляли ТГФф (5 мл) та 1М алюмогідриду літію у ефірі (0,27 мл, 0,27 ммоль, З еквів.). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. та потім гасили водою (50 мл) та екстрагували ЕІОАс (50 мл).
Органічні речовини відділяли, сушили та концентрували у вакуумі з одержанням залишку 77А, який використовували без додаткового очищення. РХМС (т/2): 424,20 МАНІ"; ін-0,88 хвил. на
РХ/МС Спосіб А.
І0567| Синтез (К)-2-(2-амінопіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-5-метилгеко-5-ен-1-олу (77).
Сполуку 77А (40 мг, 0,095 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З год. бо реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали обернено-фазовій ВЕРХ
(10 95 - 70 96 МесСмМ у воді з 0,1 96 ТФОК з використанням колонки Нуаго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, зазначеної у заголовку сполуки 77 у вигляді солі ТФОК. РХМС (т/г): 274,43 МАНІ"; іїн-0,65 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 8,59 - 8,42 (т, 1Н), 7,75 - 7,52 (т, 2Н), 4,45- 413 (т, 1Н), 3,87 - 3,69 (т, 1Н), 3,65 - 3,44 (т, 2Н), 2,30 (ад, 9У-15,0, 7,1 Гц, 1Н), 2,01 - 1,73 (т, 2Н), 1,68 - 1,41 (т, 4Н), 1,26 - 1,05 (т, 6Н). ЗЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-д) 6 -77,52.
Пра я вені СКЖВІВНИМ Вжних Б вомм" зам. й В й іч ще Ян як Е й Е ум же х не ше ше зба 7 ши як та тк не ОВ вок б дров
Б зов,
ТЕ ТЕ
0568) Синтез (К)-метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-оксогексаноату (78А). (К)-метил- 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-метилгекс-5-еноат 76С (775 мг, 3,01 ммоль) обробляли ДХМ (20 мл) та Меон (5 мл) перед охолодженням до -78 "С. Озон барботували через реакційну суміш. Через 10 хвил., суміш гасили диметилсульфідом (0,90 мл, 12 ммоль, 4 еквів.) та залишали нагріватися до кт. Додавали ЕАс (100 мл) та реакційну суміш перемішували впродовж 15 хвил. Суміш промивали 1М Маг52Оз (100 мл), водою (2х100 мл) та сольовим розчином (100 мл) та сушили над Мд5О5». Органічний розчин фільтрували та концентрували при зниженому тиску та отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 95 Ес у гексані, з одержанням сполуки 78А "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 5,11 (а, 928,3 Гу, 1Н), 4,33 - 4,20 (т, 1Н), 3,7З (в, 4Н), 2,63 - 2,42 (т, ЗН), 2,14 (5, 4Н), 2,12 - 2,05 (т, 1Н), 1,94 - 1,81 (т, 1Н), 1,42 (5, 1З3Н).
ЇО569| Синтез (К)-метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5,5-дифтор-гексаноату (788). (В)- метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-оксогексаноат 78А (235 мг, 0,91 ммоль) розчиняли у
ДХМ (10 мл), потім обробляли САЗТ 95 95 (0,36 мл, 2,72 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 год. Додавали ЕТОАс (50 мл) та розчин МаНСОз (5 мл) та реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвил. Реакційну суміш промивали 1М Маг52Оз (100 мл), водою (2х100 мл) та сольовим розчином (100 мл) та сушили над Мд5О54. Розчинник видаляли при зниженому тиску та залишок піддавали хроматографії на силікагелі елююючи 0 95 - 10096 ЕЮАс у гексанах, з одержанням сполуки 788. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4а) б 5,04 (5, 1Н), 4,32 (в, 1Н), 3,76 (5, 5Н), 2,16 - 1,99 (т, 2Н), 1,98 - 1,75 (т, 5Н), 1,69 - 1,52 (т, 7Н), 1,44 (5, 16Н), 1,34 - 1,20 (т, 2Н), 0,92 - 0,80 (т, 1Н). "Є ЯМР (377 МГц, Хлороформ-а) 5 -92,14 (дд, 9У-50,1, 17,0 Гц).
ІО570| Синтез (К)-метил-2-аміно-5,5-дифторгексаноату (785). (А)-метил-2-(трет-
Зо бутоксикарбоніл)аміно)-5,5-дифторгексаноат 788 (36 мг, 0,13 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та неочищений продукт 78С використовували без додаткового очищення.
ІО571| Синтез (К)-метил-2-((2-хлорпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-4-іл)уаміно)-5,5-дифторгексаноату (780). 2,4,-дихлорпіридої3,2-4|піримідин (33 мг, 0,16 ммоль, 1,25 еквів.) обробляли ТГФф (10 мл) з наступним додаванням М,М-діззопропілетиламіну (0,18 мл, 1,0 ммоль, 8 еквів.) та (К)-метил-2- аміно-5,5-дифторгексаноату 78С (36 мг, 0,13 ммоль, 1 еквів., ТФОК соль). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. з одержанням сполуки 780 та потім зазначену суміш використовували безпосередньо. РХМС (т/г): 345,13 МАНІ"; ів-1,08 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (05721 Синтез (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4- іл)аміно)-5,5-дифторгексаноату (78Е). (К)-метил-2-((2-хлор-піридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-
5,5-дифторгексаноат 780 (45 мг, 0,13 ммоль, 1 еквів.), отриманий як описано, обробляли 2,4- диметоксибензиламіном (0,077 мл, 0,52 ммоль, 4 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 120 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (100 мл) та НгО (100 мл). Органічні речовини відділяли, сушили та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 96 ЕОАс у гексані, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 78Е. РХМС (т/г): 476,13 МАНІ"; їн-0,99 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО57З| Синтез (К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-5,5- дифторгексан-1-олу (78Е). (К)-метил-2-((2-(2,4-диметокси-бензил)аміно)піридої3,2-4|піримідин- 4-іллуаміно)-5,5-дифторгексаноат 78Е (26 мг, 0,055 ммоль, 1 еквів.) обробляли ТГФ (5 мл) та /М алюмогідриду літію у ефірі (0,2 мл, 0,2 ммоль, 4 еквів.). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 2 год. та потім реакційну суміш гасили водою (50 мл) та екстрагували ЕІАс (50 мл).
Органічні речовини відділяли, сушили та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину 78Е використовували без додаткового очищення. РХМС (п/2): 448,12 МАНІ"; їн-0,91 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
І0574| Синтез (К)-2-(2-амінопіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-5,5-дифтор-гексан-1-олу (78). (8)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-5,5-дифторгексан-1-ол 78Е (24 мг, 0,055 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через 3 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 у5 Месм у воді з 0,1 96 ТФОК з використанням колонки Нуаго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 78. РХМС (т/зг): 298,10
ІМ-АНІ"; ін-0,60 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 8,66 (ай, 9У-4,3, 1,5 Гц,
БН), 7,86 - 7,73 (т, 1ОН), 4,55 (аа, 9У-9,0, 4,7 Гц, 5Н), 4,30 (5, 1Н), 3,83 (5, 2Н), 3,76 (І, 9-51 Гц, 12Н), 3,34 (5, ЗН), 2,05 - 1,85 (т, 2З3Н), 1,58 (І, 9-18,5 Гц, 17Н), 1,41 - 1,26 (т, 17Н), 1,14 (5, 1Н), 0,96 - 0,88 (т, 4Н), 0,87 (5, 2Н). "Е ЯМР (377 МГц, Метанол-а») б -77,67, -92,96 (р, 9У-17,4 Гу). ще ІВ | ТЕ вк, 7 | пе
А нні я й и Не в І Пса
ЩІ ро ак КУ м ж г пеотя ЗРК Е щі ; ї ян вчи
Шк: ши: ше уяв че тю нмдн
КЕ й шк че щк й
ЗК ок. прове те ся " "
Ї0575| Синтез (К)-метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-оксогексаноату (79А). Цинковий пил (1,58 г, 24,3 ммоль, 4 еквів.) додавали до йоду (61 мг, 0,24 ммоль, 0,04 еквів.) у тригорлій круглодонній колбі та нагрівали під вакуумом впродовж 10 хвил. Колбу продували азотом та вакуумували три рази. Після охолодження додавали бензол (10 мл) та ОМА (1 мл). Потім послідовно додавали 1,2-брометан (0,05 мл, 0,61 ммоль) та хлортриметилсилан (33,01 мг, 0,3 ммоль) та зазначений процес повторювали три рази впродовж 1 години. (5)-метил-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-3-йодпропаноат 76В (2400 мг, 0,6 ммоль, 1 еквів.) розчиняли у бензолі (10 мл) та ОМА (1 мл) та додавали до суспензії цинку. Через приблизно 1 год. додавали дихлорид бісстрифенілфосфін)паладію (І), (106,62 МГ, 0,025 еквів.) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (175,68 мг, 0,025 еквів-) з наступним додаванням пропіонілхлориду (0,8 мл, 0,01 моль, 1,5 еквів.). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С та перемішували впродовж 1 год. Додавали ЕІОАс (100 мл) та реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат промивали водою (2х100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над
Маз5о», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 95 ЕОАс у гексані, з одержанням сполуки 79А. "Н ЯМР (400
МГц, Хлороформ-4а) б 5,48 (а, 9У-8,6 Гу, 1Н), 4,46 (а, 9-8,7, 4,4 Гц, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,10 (аа,
У-18,0, 4,5 Гц, 1Н), 2,89 (аа, 9У-17,9, 4,4 Гц, 1Н), 2,40 (да, 9-7,3, 1,7 Гц, 2Н), 1,40 (5, 1ОН), 1,01 (ї,
У-7,3 Гц, ЗН).
ІЇ0576| Синтез (К)-метил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4,4-дифтор-гексаноату (798). (К)- метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-оксогексаноат 79А (475 мг, 1,8 ммоль, 1 еквів.) обробляли БАЗТ (0,97 мл, 7,3 ммоль, 4 еквів.). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 год.
Додавали ЕАсС (50 мл) та розчин МанНсоз (5 мл) та реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвил. Реакційну суміш промивали 1М Маг»52Оз (100 мл), водою (2х100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над Мда5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 95 ЕОАсС у гексані, з одержанням сполуки 798. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 5,20 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 4,51 (а, 9У-7,0 Гц, 1Н), 3,82 (5, 1Н), 3,75 (9, 9У-0,5 Гц, 5Н), 3,35 - 3,17 (т, 2Н), 3,11 (ад, 9-71 Гц, 2Н), 2,52 - 2,27 (т, ЗН), 1,89 (аа 9У-24,1, 16,8, 7,5 Гц, ЗН), 1,44 (а, 9-0,6 Гц, 15Н), 1,23 -1,13 (т, 4Н), 1,00 (ак, 9-10,7, 7,5
Гц, 6Н). "Е ЯМР (377 МГц, Хлороформ-а) б -93,56 - -109,28 (т). (05771 Синтез (К)-метил-2-аміно-5,5-дифторгексаноату. (А)-метил-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-4,4-дифторгексаноат (790). Сполуку 798 (98 мг, 0,35 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та неочищений продукт 79С у вигляді солі ТФОК використовували без додаткового очищення.
І0578| Синтез (К)-метил-2-((2-хлорпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)-4,4-дифторгексаноату (790). 2,4,-дихлорпіридої|З3,2-д|піримідин (80 мг, 0,39 ммоль, 1 еквів.) обробляли ТГФ (10 мл) з наступним додаванням М,М-діїзопропілетиламіну (0,28 мл, 1,5 ммоль, 4 еквів.) та потім (К)- метил-2-аміно-5,5-дифторгексаноату 79С (110 мг, 0,39 ммоль, 1 еквів., ТФОК соль). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. з одержанням сполуки 790 та потім зазначений розчин використовували безпосередньо. РХМС (Іп/2): 345,11 МАНІ"; ів-1,09 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (057 9| Синтез (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4- іл)аміно)-4,4-дифторгексаноату (79Е). Розчин (К)-метил-2-((2-хлорпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-4- іл)аміно)-5,5-дифторгексаноату 1790, отриманий як описано, обробляли 2,4- диметоксибензиламіном (0,077 мл, 0,52 ммоль, 4 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 120 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (50 мл) та Н2гО (50 мл). Органічні речовини
Зо відділяли, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 96 ЕАс у гексані, з одержанням сполуки 79Е. РХМС (ті/лх): 476,32 МАНІ"; ін-0,96 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО580| Синтез (К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-4,4- дифторгексан-1-олу (79). (К)-метил-2-((2-(2,4-диметокси-бензил)аміно)піридої3,2-4|піримідин- 4-ілламіно)-4,4-дифторгексаноат 79Е (35 мг, 0,074 ммоль, 1 еквів.) обробляли ТГФф (5 мл) та ТМ алюмогідриду літію у ефірі (0,29 мл, 0,29 ммоль, 4 еквів.). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. та потім реакційну суміш гасили водою (50 мл) та екстрагували ЕІОАсС (50 мл).
Органічний шар відділяли, сушили над Мд5О» та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину 79Е використовували без додаткового очищення. РХМС (т/г): 448,20 |М'АНІ"; ін-0,86 хвил. на
РХ/МС Спосіб А. (0581) Синтез (К)-2-(2-амінопіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-4,4-дифторгексан-1-олу (79). (8)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-4,4-дифторгексан-1-ол 79Е (24 мг, 0,055 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через 3 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 96 МесСмМ у воді з 0,1 96 ТФОК з використанням колонки Нуаго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 79 у вигляді солі ТФОК.
РХМС (т/2): 298,11 (М-АНІ"; ін-0,63 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-адя) б 8,51 (да, 9-43, 1,5 Гц, 1Н), 7,77 - 7,54 (т, 2Н), 3,60 (й, 9-5,7 Гц, 2Н), 2,37 -. 2,11 (т, 2Н), 1,93 - 1,69 (т, 2Н), 0,87 (її, 9-7,5 Гц, ЗН). "Е ЯМР (377 МГц, Метанол-а») б -77,80, -98,15, -105,45 (т).
Єрвжива во ха Дерева і ка век К дукююв «тив, хм як, екв дев віка
Ко в. УВКЕчМу ММ" ко в соч їх рем овосия Мн вия вий б» нини те шо я ноя Ж ве й зак в доню сжтікектнннютєую щУ НЕ пеєхінесюююєєєтт ую ОВ
З У тю А, Ор ке че ен ня я з -
Ще Зк кт пу сив
Ящх х ни че я
ЇО582| Синтез (К)-метил-2-аміно-2-метилпент-4-еноату (808). (К)-2-((9Н-флуорен-9- іл)уметокси)карбоніл)аміно)-2-метилпент-4-енову кислоту 80А (1 г, 2,8 ммоль, 1 еквів., отримували від ОКеапо5 Іпс.) обробляли ДХМ (10 мл) та Меон (1 мл), разом з 5 (триметилсиліл)діазометаном (2,0М розчин у гексанах, 2,3 мл, 5,6 ммоль, 2,5 еквів.). Через 1 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку. Залишок обробляли ТГФ (10 мл) з наступним додаванням піперидину (0,56 мл, 0,006 моль, 2 еквів.).
Суміш перемішували впродовж 2 год. та потім концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 808, яку використовували без додаткового очищення.
ІЇО583| Синтез (К)-метил-2-((2-хлорпіридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилпент-4-еноату (800). 2,4,-дихлорпіридої|3,2-4|піримідин (540 мг, 2,71 ммоль, 1 еквів.) обробляли діоксаном (15 мл) з наступною обробкою М,М-дізопропілетиламіном (1,9 мл, 10,8 ммоль, 4 еквів.) та потім (К)- метил-2-аміно-2-метилпент-4-еноатом 808 (486 мг, 2,71 ммоль, 1 еквів.). Реакційну суміш перемішували при 80"С впродовж 15 хвилин, потім додавали додаткову кількість 2,4- дихлорпіридоїЇЗ,2-4|піримідину (250 мг, 1,25 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С впродовж ночі з одержанням сполуки 80С, яку потім використовували безпосередньо. РХМС (т/з2): 307,12
ІМ-АНІ"; ів-1,14 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (О5841 Синтез (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4- іл)аміно)-2-метилпент-4-еноату (8003. Розчин (К)-метил-2-(2-хлорпіридої3,2-4З|піримідин-4- іл)аміно)-2-метилпент-4-еноату ос, отриманий як описано, обробляли 2.А- диметоксибензиламіном (0,80 мл, 5,0 ммоль, 2 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 120 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (50 мл) та Н2гО (50 мл). Органічні речовини відділяли, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 96 ЕЮАс у гексані, з одержанням сполуки 800. РХМС (п/з): 438,20 (МАНІ; ін-1,04 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО585| Синтез ()-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилпент-4-ен-1-олу (8ОЕ). (К)-метил-2-((2-(2,4-диметокси-бензил)аміно)піридої|3,2- а|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилпент-4-еноат 800 (634 мг, 1,44 ммоль, 1 еквів.) обробляли ТГф (20 мл) та 1М алюмогідриду літію у ефірі (3,6 мл, 3,62 ммоль, 2,5 еквів.). Реакційну суміш
Зо перемішували впродовж 2 год. та потім реакційну суміш гасили водою (100 мл) та екстрагували
ЕОАс (100 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Мо95О54 та концентрували у вакуумі.
Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 095 - 10095 ЕАс у гексані, з одержанням сполуки 80Е. РХМС (п/з): 410,17 (МАНІ; ін-0,97 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО586| Синтез ()-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилпентан-1-олу (80Б). (К)-метил-2-(2-((2,4-диметоксибензил)-аміно)піридої|3,2-4|піримідин-4-
іллуаміно)-5-метилгекс-5-еноат 80Е (35 мг, 0,09 ммоль) обробляли Ра/сС (60 мг) та ЕЮН (5 мл) та потім перемішували у атмосфері водню. Через 24 год. тверду речовину відфільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок 80Е використовували без додаткового очищення. РХМС (Ітп/2): 454,24 |МАНІ"; їн-1,06 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0587| Синтез (К)-2-(2-амінопіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилпентан-1-олу (80). (К)- 2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої|3,2-4|піримідин-4-ілламіно)-2-метилпентан-1-ол во (35 мг, 0,09 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 95
Месм у воді з 0,195 ТФОК з використанням колонки Нуйго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 80 у вигляді солі ТФОК.
РХМС (т/зг2): 262,13 |МАНІ; ін-0,64 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0588) Синтез (К)-2-(2-амінопіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилпент-4-ен-1-олу (81). (В)-метил-2-(2-((2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-5о-метилгекс-5- еноат 80Е (40 мг, 0,10 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через 4 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 96 МесСмМ у воді з 0,1 96 ТФОК з використанням колонки Нуаго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, 81 у вигляді солі ТФОК. РХМС (т/2): 260,10 (МАНІ; ін-0,63 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,59 (да, у-4,4, 1,4 Гу, 1Н), 7,84 (да, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Нн), 7,75 (да, У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 5,687 (ад, 9У-17,5, 101, 7.4 Гц, 1Н), 5,33 - 4,94 (т, 2Н), 3,94 (й, 9-11,2 Гу, 1Н), 3,78 (а, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,97 - 2,76 (т, 1Н), 2,70 (аа 9-13,9, 7,3, 1,2 Гц, 1Н), 1,55 (5, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-ада) б -77,56.
Правова во о ЗНИЩ сн от» вк пбодй вно Метувсхвьіь здо вв зиетовтрех вро нн
ЕС вк а нов зи ще меч ї зв з наб пеня обу во в, Ме І: ЩІ Я
М м о вяв ВЕ
ІЇО589| Синтез 2-аміно-7-бромпіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідин-4-олу (82А). Суміш З-аміно-5- бромпіридин-2-карбоксаміду (3,0 г, 13,9 ммоль, 1 еквів., що поставляється Сотрі-Віоск5 Іпс.), гідрохлориду хлорформамідину (3192,9 мг, 27,8 ммоль, 2 еквів.), метилсульфону (13,1 г, 139 ммоль, 10 еквів.) у сульфолані (1 мл) у герметичній пробірці нагрівали при 165 "С. Через 24 год. суміш розводили водою та потім охолоджували до кт. Реакційну суміш доводили до рнН 12 з використанням МНАОН та перемішували впродовж 20 хвилин. Осади потім фільтрували, промивали водою, гексанами та ефіром, та сушили у вакуумній печі при 100 "С впродовж ночі з
Зо одержанням сполуки 82А, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (п/2): 242,92
ІМ-АНІ"; ін-0,55 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 0590) Синтез 2-аміно-7-бромпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-4-ил 4-метилбензол-сульфонату (828). 2-аміно-7-бромпіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідин-4-ол 82А (1000 мг, 4,2 ммоль, 1 еквів.) обробляли ацетонітрилом (40 мл) з наступною обробкою карбонатом калію (1433,4 мг, 10,37 ммоль, 2,5 еквів.) та п-толуолсульфонілхлоридом (1186,38 мг, 6,22 ммоль, 1,5 еквів.). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С та перемішували впродовж ночі. Суміш залишали охолоджуватися та потім розводили ЕАс, промивали водою та насиченим МНАСІ. Органічний шар сушили над Мо5оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 828, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (п/2): 396,98 МАНІ"; їн-1,15 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
І0591| Синтез (К)-2-(2-аміно-7-бромпіридої|3,2-4|піримідин-4-ілламіно)-гексан-1-олу (82). 4- метилбензолсульфонат 2-аміно-7-бромпіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-4-ілу 828 (50 мг, 0,13 ммоль, 1 еквів.) обробляли ацетонітрилом (5 мл), М,М-діізопропілетиламіном (0,07 мл, 0,38 ммоль, З еквів.) та (К)-(-)-2-аміно-1-гексанолом (44,48 мг, 0,38 ммоль, З еквів.). Через 16 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 95
Мескм у воді з використанням колонки Нуаго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 82 у вигляді солі ТФОК. РХМС (пт/г): 342,1 (МАНІ;
їн-0,90 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,69 (а, У-1,9 Гц, 1Н), 8,06 (а, 91,9 Гу, 1Н), 4,52 (д4, 9У-8,7, 5,5 Гц, 1Н), 3,86 - 3,54 (т, 2Н), 1,95 - 1,63 (т, 2Н), 1,57 - 1,29 (т, 5Н), 1,11 - 0,76 (т, ЗН). "є ЯМР (377 МГц, Метанол-аз) б -77,42.
Новая а ихше Комо ТТМВОМ, дум на ее я т пенлянжнлжннкнтнянжітат ек, дей
Ов Х.акемидки кої «за яв пою леж нет. Оман; нують якої ши ке пу жен еало ик в пвома я яз в міне нубсювн так ну сон шо отв ши прв есте внвмВ мя
Зк яв 0592) Синтез (К)-метил-2-аміно-2-метилгексо-5-еноату (838). (К)-метил-2-(((9Н-флуорен-9- ілуметокси)карбоніл)аміно)-2-метилгекс-5-еноат 83А (2 г, 5,5 ммоль, 1 еквів., отримували від
ОКеапоз Іпс.) обробляли ДХМ (20 мл) та Меон (4 мл), разом з (триметилсиліл)діазометаном (2,0М розчин у гексанах, 4,4 мл, 11,0 ммоль, 2,5 еквів.). Через 30 хвилин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку. Залишок обробляли ТГФ (33 мл) з наступною обробкою піперидином (1,9 мл, 0,02 моль, 3,5 еквів.). Суміш перемішували впродовж
З днів та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 20 96 МеонН у ДХМ, з одержанням сполуки 838. РХМС (п/з): 157,91
ІМ-АНІ"; ін-0,59 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО593| Синтез (К)-метил-2-((2-хлорпіридо!|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгексо-5-еноату (830). 2,4,-дихлорпіридоїЇЗ3,2-4|піримідин (55 мг, 0,28 ммоль, 1 еквів.) обробляли діоксаном (15 мл) з наступною обробкою М, М-діїізопропілетиламіном (0,25 мл, 1,4 ммоль, 4 еквів.) та потім (К)- метил-2-аміно-2-метилгеко-5-еноатом 838 (47,6 мг, 0,30 ммоль, 1 еквів.). Суміш перемішували при 80 "С впродовж ночі з одержанням сполуки 83С, яку використовували безпосередньо.
РХМС (т/зг2): 321,14 МАНІ"; ів-1,21 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0594 Синтез (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4- іл)аміно)-2-метилгеко-5-еноату (830). Розчин (К)-метил-2-((2-хлорпіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4- іл)аміно)-2-метилгеко-5-еноату 83С, отриманий як описано, обробляли 2.А- диметоксибензиламіном (0,10 мл, 0,69 ммоль, 2,5 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 120 С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс (50 мл) та Н2гО (50 мл). Органічні речовини відділяли, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 96 ЕЮАс у гексані, з одержанням сполуки 830. РХМС (п/з): 452,21 МАНІ; ів-1,22 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІЇО595| Синтез ()-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгекс-5-ен-1-олу (83Є). (К)-метил-2-(2-(2,4-диметокси-бензил)-аміно)піридоїЇ3,2-
Зо Фпіримідин-4-іл)аміно)-2-метилгекс-5-еноат 830 (25 мг, 0,06 ммоль, 1 еквів.) обробляли ТГФф (20 мл) та 1М алюмогідриду літію у ефірі (0,14 мл, 0,14 ммоль, 2,5 еквів.). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. та потім реакційну суміш гасили водою (100 мл) та екстрагували
ЕКОАс (100 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Мд5О54, та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 83Е, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (т/г): 424,14
ІМ-АНІ:; ів-1,12 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0596| Синтез (К)-2-(2-амінопіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгеко-5-ен-1-олу (83). (8)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгекс-5-ен-1-ол 8ЗЕ (23 мг, 0,05 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 95 мМесмМ у воді з 0,195 ТФОК з використанням колонки Нудго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 83 (10 мг, 65 95) у вигляді солі
ТФОК. РХМС (т/2): 274,7 МАНІ; ів-0,73 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол- ад) б 9,01 (а, 9-45 Гц, 1Н), 8,33 - 8,09 (т, 2Н), 6,23 (аа, 9У-16,4, 11,0, 5,8 Гц, 1Н), 5,42 (й, Ю-17,1
Гц, 1Н), 4,40 (а, 9-11,3 Гц, 1Н), 4,26 - 4,03 (т, 2Н), 2,57 (дда, 9У-29,2, 14,7, 8,4 Гц, ЗН), 2,42 (ад,
У-10,9, 6,9 Гц, 1Н), 1,96 (5, ЗН). "Є ЯМР (377 МГц, Метанол-а») 6 -77,19 (а, 9У-144,5 Гу).
Мривоваа
Ковмзея прозу кана ЯК: шах т дл "МН; ГЗаЙ й МН, хукфкатех ; он соток свати й в шшН фев В ув па Е Ж дх сан ГУ одн х тен -
Ї0597| Синтез З-аміно-5-фторпіколінонітрилу (848). 3З-аміно-2-бром-5-фторпіридин 84А (25 г, 131 ммоль, Авіаїесп Спетісаї, Іпс) обробляли 7пСМ» (16,9 г, 1,1 еквів., 144 ммоль), Ра(Рз)4 (11,3 г, 0,075 еквів., 9,8 ммоль) та ДМФА (200 мл) та потім нагрівали до 115 "С. Через 6 год. реакційну суміш залишали охолоджуватися та потім концентрували при зниженому тиску до твердої речовини. Тверду речовину промивали ЕОАс (2х100 мл). Органічні шари об'єднували та промивали водою (3х100 мл), насиченим розчином МНАСІ (100 мл), сушили над Мд5Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 84В, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (Ітп/2): 138,87 (МАНІ; їн-0,59 хвил. на РХ/МС
Спосіб А. (0598) Синтез З-аміно-5-фторпіколінаміду (843). Сполуку 848 (2,6 г, 19,0 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДМСО (10 мл) та охолоджували до 0 "С до додавання КгСОз (524 мг, 0,2 еквів., 3,8 ммоль). Потім повільно додавали НгО:? (2,3 мл, 1,2 еквів., 22,8 ммоль, 30 95 воду). Охолоджуючу баню видаляли та реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. Реакційну суміш розводили водою (100 мл) та екстрагували ЕАс (З3х100). Об'єднані органічні шари промивали водою (З3х500) та насиченим розчином МНаАСІ (500 мл), сушили над Мо95зО», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищену речовину 84С використовували без додаткового очищення. РХМС (Іт/2): 155,87 МАНІ"; їн-0,62 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Ї0599| Наступна процедура була адаптована з ЮОе допопе, УМО 2006/1359931. 0600) Синтез 7-фторпіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідин-2,4-діолу (840). Карбоксамід 84С (1 г, 1 еквів., 6,4 ммоль) обробляли трифосгеном (1,9 г, 1,0 еквів., 6,4 ммоль) та діоксаном (20 мл). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С впродовж 30 хвил. Реакційну суміш залишали охолоджуватися та концентрували при зниженому тиску. Неочищений твердий залишок промивали ДХМ та діетиловим ефіром та залишали сушитися на повітрі з одержанням сполуки 840. РХМС (п/з): 181,95 МАНІ"; ін-0,62 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО6О1) Синтез 2,4-дихлор-7-фторпіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідину (84Е). Діон 840 (13,7 г, 75,6 ммоль, 1 еквів.) обробляли пентахлоридом фосфору (63,0 г, 302,6 ммоль, 4 еквів.) та оксихлоридом
Зо фосфору (М) (141 мл, 20 еквів.) та нагрівали до 110 "С під конденсатором із зворотним холодильником впродовж 8 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та азеотропували з толуолом. Отриману тверду речовину обробляли ЕїОАс (500 мл) та льодяною водою (500 мл). Органічний шар відділяли та промивали насиченим розчином МанНсСоз (500 мл), водою (500 мл) та насиченим МНаАСІ (500 мл). Органічний розчин сушили над Мазоз, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту 84Е.
РХМС (т/г): 213,9 |МАН2(ОМе)-2СІГг; ін-0,82 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц,
Хлороформ-4) б 9,01 (а, 9-26 Гу, 1Н), 7,94 (аа, 9-7,9, 2,7 Гц, 1Н). Б ЯМР (377 МГц,
Хлороформ-с) б -111,79 (а, 9У-7,9 Гц).
ЄСичкозкажуки дн «дю ве ща 1 пий 7 їх КЕ Ноя ще чі вит, , зт й т, о щк Ки, не Ко М зд не ки своей пос ай и ви ев и ШІ Й и кову, вах яен ва
І0602| Синтез (К)-метил-2-((2-хлор-7-фторпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгекс-5- еноату (84Е). 2,4-дихлор-7-фторпіридо|З,2-4|Іпіримідин 84Е (75 мг, 0,34 ммоль, 1 еквів.) обробляли діоксаном (15 мл) з наступною обробкою М,М-діїзопропілетиламіном (0,31 мл, 1,7 ммоль, 5 еквів.) та потім (К)-метил-2-аміно-2-метилгексо-5-еноатом 83В (59,5 мг, 0,38 ммоль, 1 еквів.). Суміш перемішували при 80 "С впродовж ночі з одержанням сполуки 84Е у розчині, який потім використовували безпосередньо. РХМС (т/2): 339,1 (М'НІ"; ів-1,23 хвил. на РХ/МС
Спосіб А. 0603 Синтез (К)-метил-2-(2-((2,4-диметоксибензил)аміно)-7-фтор-піридо|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)-2-метилгеко-5-еноату (840). Розчин (К)-метил-2-((2-хлор-7-фторпіридої|З,2-4|піримідин- 4-іл)аміно)-2-метилгеко-5-еноату 84К, отриманий як описано, обробляли 2,4- диметоксибензиламіном (0,10 мл, 0,69 ммоль, 2,5 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 120 С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕАс (50 мл) та НгО (50 мл). Органічні речовини відділяли, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 956 ЕОАс у гексані, з одержанням сполуки 840. РХМС (пт/лг): 470,25 МАНІ"; ів-1,12 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО6О4) Синтез (к)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-фторпіридої|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)-2-метилгеко-5-ен-1-олу (84Н). (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7- фторпіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгеко-5-еноат 830 (85 мг, 0,18 ммоль, 1 еквів.) обробляли ТГФ (5 мл) та 1М алюмогідриду літію у ефірі (0,54 мл, 0,54 ммоль, З еквів.).
Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. та потім реакційну суміш гасили водою (100 мл) та екстрагували ЕТОАс (100 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Мо9д5О4 та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 84Н, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (т/г): 442,16 МАНІ"; її-1,07 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІЇО6О5| Синтез (К)-2-(2-аміно-7-фторпіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгекс-5-ен-1- олу (84). (В)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-фтор-піридої/3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгекс-5-ен-1-ол 84Н (35 мг, 0,08 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл).
Через З год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали обернено- фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 96 Месм у воді з 0,1 96 ТФОК з використанням колонки Нуаго-КР) з
Зо одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, у вигляді солі ТФОК. РХМС (т/2): 292,13 |МеНІ"; ї8-0,62 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-ая) б 8,55 (а, У-2,4 Гц, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,63 (да, 9У-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 5,83 (аа, 9У-16,6, 10,2, 6,2 Гу, 1Н), 5,02 (ад, 9У-17,1, 1,5 Гу, 1Н), 4,92 (аа, 9У-10,2, 2,1, 1,1 Гу, 8Н), 4,08 - 3,88 (т, 1Н), 3,69 (й, 9-11,3 Гц, 1Н), 2,34 - 1,90 (т, 4Н), 1,56 (5, ЗН). "Е ЯМР (377 МГц, Метанол-авз) 6 - 77,54, -118,17 (да, У-8,8, 4,3 Гу).
Приваза ВВ шишає нар ОМВЕНЕ о вро
ДЖ он БА Овоьуя ов ьня 7 х т Во МИХ яв ве
АВ КУ ше тЯКК нт ший тен вен кчкчучкчяєн й чл
ТЕ Бо че кном Му Мн; о в
І0606)| Синтез етил-2-((2-хлорпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-етил-гексаноату (858Б). 2,4.,- дихлорпіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідин (1068 мг, 5,34 ммоль, 1 еквів.) обробляли діоксаном (10 мл), з наступною обробкою М,М-діїззопропілетиламіном (5,7 мл, 32,0 ммоль, 6 еквів.) та потім етиловим ефіром 2-аміно-2-етил-гексанової кислоти 85А (1000 мг, 5,34 ммоль, 1 еквів., що поставляється
У8МУ Рпагтіар, Г.С). Суміш перемішували при 80 "С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕЮАс (50 мл) та Н2О (50 мл). Органічні речовини відділяли, сушили над Мд5О4 та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 858, яку потім використовували безпосередньо.
РХМС (т/л2): 351,23 |МАНІ"; ін-1,43 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО6О71| Синтез етил-2-((2-(2,4-діетилбензил)аміно)піридо|3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)-2- етилгексаноату (853). ЄЕтил-2-((2-хлорпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-етилгексаноат 858, отриманий як описано, обробляли діоксаном (10 мл), М,М-діїзопропілетиламіном (1,7 мл, 9,5 ммоль, З еквів.) та 2,4-диметоксибензиламіном (0,94 мл, 6,3 ммоль, 2 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 120 С впродовж ночі. Реакційну суміш розділяли між ЕІЮАс (50 мл) та НО (50 мл). Органічні речовини відділяли, сушили над Мд5О54 та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 Зо - 100 95 ЕОАсС у гексані, з одержанням сполуки 85С. РХМС (тп/2): 482,27 МАНІ"; ін-1,02 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 0608) Синтез 2-((2-(2,4-діетилбензил)аміно)піридо|3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)-2-етилгексан- 1-олу (850). Етил-2-((2-(2,4-діетилбензил)аміно)-піридоЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- етилгексаноат 85С (111 мг, 0,23 ммоль, 1 еквів.) обробляли ТГФ (10 мл) та 1М алюмогідриду літію у ефірі (0,92 мл, 0,92 ммоль, 4 еквів.). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. та потім реакційну суміш гасили водою (100 мл) та екстрагували ЕІАс (100 мл). Органічний шар відділяли, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0 95 - 100 96 ЕЮАс у гексані, з одержанням сполуки 850. РХМС (п/з): 440,24 МАНІ"; ін-0,94 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО609| Синтез 2-((2-амінопіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-етилгексан-1-олу (85). 2-((2- ((2,4-Діетилбензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-етилгексан-і1-сл 850 (16 мг, 0,04 ммоль, 1 еквів.) обробляли ДХМ (2 мл) та ТФОК (0,5 мл). Через 6 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали обернено-фазовій ВЕРХ (10 95 - 70 95 мМесмМ у
Зо воді з 0,1 95 ТФОК з використанням колонки Нудго-КР) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 85 у вигляді солі ТФОК. РХМС (ті/л): 290,15 МАНІ"; ін-0,73 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,62 (ай, 9-44, 1,4 Гу, 1Н), 7,93 - 7,61 (т, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3,91 (5, 2Н), 2,10 - 1,82 (т, 4Н), 1,46 - 1,20 (т, 4Н), 1,10 - 0,71 (т, 5Н). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-а») б -77,69 (а, 9-231,2 Гц).
Прак яе ди «ВОВК шт о я вл нак ее есе ваду ОН во дви й вва яо вве
Кей да т ж ває вн зе і ; ке Бах с й р ел на" - й й Ши які хи В ну У р не зрян дитя і 7 ШТОК, со бужк шк Ух иа А шт, я ще пиши -
ІЇО610| Синтез (К)-2-(дибензиламіно)гексан-1-олу (865). (К)-норлейцинол (8ба, 20464 мг, 17,46 ммоль) обробляли ацетонітрилом (40 мл) та Кг2СОз (48424 мг, 35,04 ммоль), з наступною обробкою бензилбромідом (6,222 мл, 52,39 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішували при кт. Через 18 год. осад фільтрували та тверді речовини промивали ЕЮАс (30 мл). Фільтрати концентрували при зниженому тиску та отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-70 95 ЕОАс у гексанах, з одержанням сполуки 865 РХМСО-Е5І" (т/г):
ІМ-АНІ" вирахувано для СгоНгвМО: 298,22; виявлено: 298,16; їн-0,82 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 06111 Синтез (К)-2-(дибензиламіно)гексаналю (86с). Оксалілхлорид (0,18 мл, 2,10 ммоль) у
ДХМ (3 мл) охолоджували на бані ацетон-сухий лід та потім обробляли ДМСО (0,3 мл, 4,22 ммоль) у ДХМ (1 мл) по краплям впродовж 2 хвилин. Через 10 хвил. додавали розчин сполуки 86Ь (503,5 мг, 1,69 ммоль) у ДХМ (2 мл) та отриману суміш залишали перемішуватися впродовж 30 хвил. до додавання триєтиламіну (1,2 мл, 8,61 ммоль). Через 1 год. при -70 - -5576, реакційну суміш залишали нагріватися до кт, розводили Е(ОАс (30 мл) та промивали водою (30 млх2). Водні фракції екстрагували ЕАс (х1) та об'єднані органічні фракції потім сушили (М9505), концентрували при зниженому тиску та залишок сушили у вакуумі з одержанням сполуки 8бс, яку використовували без додаткового очищення. РХМС-Е5І" (т/г2): (МАНІ вирахувано для СгоНевМО: 296,20; виявлено: 296,16; ї8-1,12 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО612| Синтез (25, З3К)-3-д(дибензиламіно)гептан-2-олу (864) та (2К, 3)-3- (Дибензиламіно)гептан-2-олу (86е). Сполуку 86с (134,87 мг, 0,457 ммоль) у діетиловому ефірі (4 мл) перемішували при -15 "С та додавали 1,6М розчин метиллітію у діетиловому ефірі (4,2 мл, 6,72 ммоль). Через 0,5 год. реакційну суміш гасили насиченим водним хлоридом амонію (10 мл) та водою (10 мл), та продукт екстрагували ЕАс (20 млх2). Органічні екстракти промивали водою (20 млх1), об'єднували, сушили (Мод5О54) та потім концентрували при зниженому тиску.
Неочищений залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 5-3090 ЕЮАс у гексанах, з одержанням сполуки 860 (перша елюйована сполука) та сполуки 8бе, друга елюйована сполука. 06131 (25,38)-3-(Дибензиламіно)гептан-2-ол (864): "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,37- 7,17 (т, 1ОН), 4,33 (5, 1Н), 3,86 (й, 9У-13,3 Гу, 1,9Н), 3,73 (й, 9-13,7 Гц, 01Н), 3,67-3,55 (т, 1Н),
Зо 3,45 (й, 9-13,3 Гц, 2Н), 2,64 (й, 9-5,8 Гц, 0,05Н), 2,33 (1, 9У-9,3, 5,5 Гц, 0,95Н), 1,72 (дай, 9У-14,8, 12,0, 6,5 Гц, 1Н), 1,50-1,20 (т, ЄН), 1,18 (а, 9У-6,7 Гц, 0,15Н), 1,09 (а, 9У-6,0 Гц, 2,85Н), 0,96 (ї,
У-7,1 Гц, ЗН). РХМО-Е5І» (т/2): МАНІ" вирахувано для С2гіНзоМО: 312,23; виявлено: 312,16; ів-0,98 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0614) (28,3Н8)-3-(Дибензиламіно)гептан-2-ол (8бе): "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,44- 7,13 (т, ТОН), 3,88 (а, 9У-8,6, 5,68 Гц, 1Н), 3,73 (й, 9У-13,6 Гц, 2Н), 3,63 (а, 9У-13,6 Гц, 2Н), 2,65 (Ід, 3-6,5, 4,3 Гц, 1ТН), 2,31 (5, 1Н), 1,73 (Ід, 9У-11,0, 9,8, 5,68 Гц, 1Н), 1,50-1,22 (т, 6Н), 1,18 (а, 9-66
Гц, ЗН), 0,92 (5 9-7,0 Гц, ЗН). РХМСО-ЕБІ" (т/2): МАНІ вирахувано для СгіНзоМО: 312,23; виявлено: 312,16; їн-0,93 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
0615) Синтез (25, З3К)-3-аміногептан-2-олу (861). Діастереомер 86а (108,9 мг, 0,349 ммоль) та 20 95 гідроксид паладію на вугіллі (25,3 мг) у ЕЮН (4 мл) перемішували у атмосфері Но впродовж 16 год. Отриману суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 86ї, забрудненої деякою кількістю ЕОН, яку використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 3,51 (р, 9У-6,3 Гц, 1Н), 2,49 (ада, 9-82, 6,0, 4,0 Гу, 1Н), 1,57-1,20 (т, 6Н), 1,15 (а, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,97-0,87 (т, ЗН).
ІО616) Синтез (25,3К)-3-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гептан-2-олу (869). Сполуку 86ї, отриману як описано, та 2,4-дихлорпіридоїЇ3,2- а|Іпіримідин (73,2 мг, 0,350 ммоль, Абвіаїесп, Іпс.У у ТГФ (3 мл) обробляли М,М- діізопропілетиламіном (0,19 мл, 1,091 ммоль) та отриману суміш перемішували впродовж 1,5 год. Додавали додаткову кількість ТГФ (З мл), М,М-діїзопропілетиламіну (0,19 мл, 1,091 ммоль) та 2,4-диметоксибензиламіну (0,27 мл, 1,797 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С впродовж 15,5 год. та потім охолоджували до кт. Реакційну суміш розводили ДХМ (30 мл), промивали водою (30 млх2). Водні фракції потім екстрагували ДХМ (20 млх1), та об'єднані органічні фракції сушили (М9505) та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-20 9о метанолу у ДХМ, з одержанням неочищеної сполуки 86д. Неочищену сполуку 86д додатково піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и
С18 110А, АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 80 95 водн. ацетонітрил з 0,1 95 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Зібрані фракції нейтралізували МанНСОз до концентрування. Залишок розчиняли у Е(ОАс, промивали водою, сушили (Мод5О54) та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 869. РХМСОС-Е5І" (т/2): (МАНІ вирахувано для СгзНаг2М5Оз: 426,25; виявлено: 426,14; їв-1,23 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0617| Синтез (25, 3К)-3-(2-амінопіридої!З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гептан-2-олу (86). Сполуку 8бд (76,0 мг, 0,179 ммоль) розчиняли у ТФОК (2 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год.
Реакційну суміш концентрували та випарювали разом з метанолом (10 млх1). Отриманий залишок розчиняли у метанолі (2 мл) та концентрували, до розчину додавали гідроксид амонію (0,2 мл). Через 10 хвил. при кт, суміш концентрували досуха та залишок розчиняли у метанолі (З мл) та воді (З мл). Нерозчинну речовину видаляли фільтруванням та фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 10 9о водн. ацетонітрил - 70 90 водн.
Зо ацетонітрил з 0,1 95 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 86 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-аз) б 8,64 (да, 9-44, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (да, 9-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,77 (аа, У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,37 (9, 9-72, 3,4 Гц, 1Н), 3,99 (да, У-6,4, 3,4 Гц, 1Н), 1,76 (ад, 9У-7,4 Гц, 2Н), 1,48-1,26 (т, 4Н), 1,18 (а, 9-6,4 Гу, ЗН), 0,97-0,82 (т, ЗН). РХМО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для С14Нг2М5О: 276,18; виявлено: 276,15; їн-0,67 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Трекави й. он нити , чо е во НН ВХ
ЕР
(0618) Синтез (25,3К)-3-(2-аміно-7-фторпіридої|З,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)-гептан-2-олу (87).
Розчин 2-аміно-7-фторпіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-олу (438, 20,0 мг, 0,068 ммоль), сполуку 861 (27,2 мг, 0,207 ммоль), та (бензотриазол-1-ілокси)тріс(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (ВОР, 58,9 мг, 0,133 ммоль) у ДМФА (3 мл) перемішували при кт та додавали 1,8- діазабіцикло/5,4.Ф)ундец-7-ен (ОВИ, 0,05 мл, 0,333 ммоль). Після перемішування впродовж 24 год. при кт реакційну суміш розводили водою (2 мл) та 1 М НСЇ (1 мл), та отриманий розчин фільтрували. Фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 1095 водн. ацетонітрил - 7095 водн. ацетонітрил з 0,195 ТФОК, впродовж 20 хвил.).
Концентровані Фракції, що містять продукт, концентрували, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3) та потім сушили у вакуумі з одержанням сполуки 87 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400
МГц, Метанол-да) б 8,56 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,64 (аа, У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,36 (9, 9У-7,2, 3,6 Гц, 1Н), 4,03-3,91 (т, 1Н), 1,82-1,69 (т, 2Н), 1,37 (да, 9-12,8, 10,3, 7,7, 5,0 Гу, 4Н), 1,18 (а, 9-6,4 Гу,
ЗН), 0,94-0,85 (т, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б -77,82, -117,98 (й, У-8,8 Гц). РХМО-ЕБІ"
БО (т/2): (МАНІ вирахувано для Сі4На21ЕМ5О: 294,17; виявлено: 294,13; їн-0,71 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
Прилад ВВ вино де в «оди й оо ве вх пос: МИШЙ ЩІ се ще
Св бе б в век й Ме й Й с 7 вАРЖОНЬЮ шен но му в вад р ши ши: я ра ЗЕ ку Б и ке:
ЕЕ як зве ц не Н | вжи
ВВЕ «ох ще
І0619І| Синтез (3К)-3-(дибензиламіно)-1-фтор-1-(фенілсульфоніл)гептан-2-олу (вва). Розчин фторметилфенілсульфону (935,6 мг, 5,371 ммоль) у ТГФ (3 мл) перемішували на бані ацетон- сухий лід та додавали 2,5 М н-бутиллітію у гексані (2,15 мл). Через 30 хвил. додавали неочищену сполуку 86с (393,9 мг, 1,333 ммоль) у ТГФ (2 мл) та отриманий розчин перемішували з охолодженням за допомогою бані ацетон-сухий лід. Через 30 хвилин реакційну суміш гасили насиченим МНАСІ (15 мл), розводили ЕЮАс (30 мл) та нагрівали до кт до розділення двох фракцій. Водну фракцію екстрагували ЕІЮАс (20 млх1) та органічні фракції потім промивали водою (30 млх1) до об'єднання, сушили (М95О:) та концентрували при зниженому тиску.
Залишок піддавали хроматографії на силікагелі елююючи 0-4095 ЕЮАс у гексанах, з одержанням сполуки 88а, у вигляді суміші 4 діастереомерів. РХМСОС-Е5І" (т/2): (МАНІ вирахувано для С27НззЕМОз95: 470,22; виявлено: 470,24; їв-1,40 - 1,45 хвил. 062091 Синтез (2К,3К)-3-(дибензиламіно)-1-фторгептан-2-олу та (25, 3К)-3-(дибензиламіно)- 1-фторгептан-2-олу (886 та 88с). Суспензію сполуки вва (635,4 мг, 1,333 ммоль) та МагНнРО»Х (1325,9 мг, 9,340 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували на -30--40 "С бані, після чого додавали ртутну амальгаму натрію (1853,9 ммоль, 8,060 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до 55 "С впродовж 2 год. та потім перемішували 1 год. при 5-5 "С. Суміш потім фільтрували через шар целіту та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у
КОДАс та воді (20 мл кожної), та дві фракції відділяли. Водну фракцію екстрагували ЕІЮАс (20 млх1). Органічні фракції промивали водою (30 млх1), потім об'єднували, сушили (Моао5Ох4) та концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали повторній хроматографії на силікагелі, елююючи 5-20 96 ЕОАс у гексанах, з одержанням сполуки 88р, у вигляді першої елюйованої фракції, та сполуки 88с у вигляді другої елюйованої фракції.
І0621| Сполука 8806: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,63-6,91 (т, 1ОН), 4,53-4,27 (т, 2Н), 4,16 (5, 1Н), 3,90 (й, 9У-13,2 Гц, 2Н), 3,66 (й, 9-22,5, 5,7 Гу, 1Н), 3,49 (а, 9У-13,3 Гц, 2Н), 2,69 (а, 99,2, 5,3 Гц, 1Н), 1,90-1,70 (т, 1Н), 1,39 (да, 9У-12,6, 8,2, 5,5 Гц, 5Н), 0,97 (Її, 9У-7,0 Гц, ЗН).
ЯМР (376 МГц, Хлороформ-4) б -230,59 (14, 9-47,8, 23,5 Гц). РХМСО-Е5І" (т/2): (МАНІ вирахувано для Сг/НгоЕМО: 330,22; виявлено: 330,17; ін-0,96 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (06221 Сполука 88с: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,54-6,94 (т, 10ОН), 4,54 (дав, 9-47 2,
Зо 9,4, 3,4 Гу, 1Н), 4,25 (ааа, У-48,2, 9,4, 7,3 Гц, 1Н), 4,01 (а, 9-18,6 Гу, 1Н), 3,66 (а, 9У-2,5 Гц, 4Н), 2,68 (а, 9-61 Гу, 1Н), 2,35 (5, 1Н), 1,88-1,70 (т, 1Н), 1,53-1,21 (т, 5Н), 1,00-0,80 (т, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, Хлороформ-а) б -228,21 (ід, 9-47,7, 18,4 Гц). РХМО-Е5І: (т/2): МАНІ" вирахувано для
С21НгоЕ МО: 330,22; виявлено: 330,13; їв-1,07 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0623) Синтез (З3К)-3-аміно-1-фторгептан-2-олу (884). Суміш сполуки 886 (38,25 мг, 0,116 ммоль) та 20 95 гідроксиду паладію на вугіллі (15,61 мг) у ЕН (2 мл) перемішували у атмосфері Не». Через 20,5 год. реакційну суміш фільтрували та тверді речовини промивали ЕЮН (10 мл). Потім фільтрат та промивку концентрували, залишок випарювали разом з толуолом (5 млх2) з одержанням сполуки 884. РХМСО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для С7НІ7ЕМО: 150,13; виявлено: 149,97; їн-0,40 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0624) Синтез (3К)-3-(2-хлорпіридої|3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)-1-фтор-гептан-2-олу (88є). До розчину сполуки 88а (14,9 мг, 0,100 ммоль) та 2,4-дихлорпіридоїЇ3,2-Ф|Іпіримідину (11,6 мг, 0,158 ммоль) у ТГФ (2 мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,1 мл, 0,574 ммоль). Суміш перемішували при кт впродовж 1,5 год. та при 50 "С впродовж 30 хвил. Реакційну суміш потім концентрували у вакуумі та залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 20-70 Фо
ЕТАс у гексанах, з одержанням сполуки 88е. РХМО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для
Сі4НіоСІЕМаО: 313,12; виявлено: 313,14; їв-1,06 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО625| Синтез (3К)-3-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-1- фторгептан-2-олу (88). До розчину сполуки 88е (22,0 мг, 0,070 ммоль) у діоксані (2 мл) додавали М, М-діїізопропілетиламін (0,06 мл, 0,344 ммоль) та 2,4-диметоксибензиламін (0,04 мл, 0,266 ммоль). Отриманий розчин кип'ятили із зворотним холодильником при 110 "С впродовж 19 год. Потім реакційну суміш концентрували, залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами - ЕІОАс, з одержанням неочищеного продукту 88ї. Неочищений продукт потім піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі їб0и С18 110А, АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 80 95 водн. ацетонітрил з 0,1 95 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Об'єднані фракції продукту нейтралізували шляхом додавання насиченого водного МаНсоз (1 мл), концентрували з видаленням ацетонітрилу та потім екстрагували ЕАс (20 млх2). Органічні екстракти промивали водою (х1), об'єднували, сушили (Ма5О4) та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 881 РХМСО-Е5І" (т/2): ІМАН-С2Н4і|" вирахувано для СгзНзіЕМ5Оз: 444,24; виявлено: 444,18; їн-0,95 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0626| Синтез (З3К)-3-(2-амінопіридо|З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-1-фтор-гептан-2-олу (88).
Сполуку 881 (8,7 мг, 30,44 мкмоль) розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та випарювали разом з метанолом (10 мл).
Залишок розчиняли у метанолі (1 мл) та додавали концентрований гідроксид амонію (0,1 мл).
Отриману суміш перемішували при кт впродовж 10 хвил., концентрували при зниженому тиску.
Залишок розтирали у 1 М НСЇІ (0,5 мл) та метанолі (2 мл), фільтрували та розводили водою (3 мл) перед проведенням препаративної ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 10 95 водн.
Зо ацетонітрил - 7090 водн. ацетонітрил з 0,195 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції продукту об'єднували, концентрували у вакуумі, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3) та сушили у вакуумі з одержанням сполуки 88 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 8,64 (аа, у-4,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (да, 9-8,5, 1,4 Гу, 1Н), 7,77 (да, 9-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,59 (ада, У-8,0, 6,5, 3,0
Гу, 1Н), 4,51-4,38 (т, 1Н), 4,38-4,26 (т, 1Н), 4,04 (дааа, 9У-16,2, 6,1, 4,9, 3,1 Гц, 1Н), 1,89-1,73 (т, 2Н), 1,39 (аа, У-10,4, 6,9, 6,3, 3,4 Гц, 4Н), 0,96-0,84 (т, ЗН). "є ЯМР (376 МГц, Метанол-ад») 6 - 77,56, -231,26 (Ід, 9-47,3, 16,2 Гц). РХМО-Е5І" (т/л): (М--НІ" вирахувано для С1і4На1 ЕМО: 294,17; виявлено: 294,15; їв-0,69 хвил. на РХ/МС Спосіб А. шко ВАК, ТМАСВ. що ГО
То шк шк вер б вати хх ОК В, шк - , Й оч і ан
Ом ваонюю сл неср
СЕ й Я хх «ж, ме с «3
Бак ве за зни КА, де М г ше в ну ЕЕ. зв вки "ти за
І0627| Синтез (25, З3К)-3-(дибензиламіно)-1,1,1-трифторгептан-2-олу (89а) та (2, 3)-3- (дибензиламіно)-1,1,1-трифторгептан-2-олу (895). Розчин сполуки 86с (492,7 мг, 1,668 ммоль) та фториду тетрабутиламонію (ТВАБЕ, 21,8 мг, 0,083 ммоль) у ТГФф (4 мл) перемішували при 0 "С та додавали триметил(трифторметил)силан (0,76 мл, 5,17 ммоль). Після перемішування отриманої суміші при 0 "С впродовж 30 хвил. додавали додаткову кількість ТВАЕ (87,2 мг, 0,334 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. при кт. Реакційну суміш гасили насиченим водним МН:СІ (10 мл). Отриманий розчин розводили ЕЮАс (20 мл) та два шари розділяли. Водну фракцію екстрагували ЕЮАс (20 мл х 3) та органічні фракції промивали сольовим розчином (20 мл х 1), об'єднували, сушили (Мд5О»4) та концентрували у вакуумі.
Залишок потім піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-20 956 ЕТОАс у гексанах, з одержанням сполуки 89а, у вигляді першого елюйованого продукту та сполуки 8965 у вигляді другого елюйованого продукту. (0628) Сполука 89а: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,36 - 7,26 (т, ТОН), 5,30 (в, 1Н), 3,90 (9, 9-13,1 Гц, 2Н), 3,74 - 3,64 (т, 1Н), 3,60 (а, 9-13,1 Гу, 2Н), 2,97 (а, 9-9,3 Гу, 1Н), 1,94 - 1,80 (т, 1Н), 1,60 - 1,44 (т, ЗН), 1,38 (п, 9У-7,4 Гц, 2Н), 0,98 (ї, 9-72 Гц, ЗН). г ЯМР (376 МГц,
Хлороформ-а) б -76,57 (й, 9У-6,3 Гц). РХМО-ЕБІ" (т/27): МАНІ" вирахувано для СгіН27ЕзМО: 366,20; виявлено: 366,15; ТК-1,46 хвил. (06291) Сполука 89р: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,32 (й, 9-4,8 Гц, ТОН), 4,22 (5, 1Н), 3,62 (9, 9-13,6 Гц, 2Н), 3,50 (а, 9-13,6 Гц, 2Н), 3,00 (а, 9-94 Гц, 1Н), 2,66 (5, 1Н), 1,79 (д, 9-91
Гц, 1Н), 1,49 (5, 2Н), 1,35 - 1,11 (т, АН), 0,87 (Її, 9-7,2 Гц, ЗН). "є ЯМР (376 МГц, Хлороформ-а) б -76,53 (й, 9-8,3 Гц). РХМО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для С2г1Но7ЕзМО: 366,20; виявлено: 366,15; ів-1,49 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 0630) Синтез (2К,ЗК)-3-аміно-1,1,1-трифторгептан-2-олу (89с). До перемішуваного розчину сполуки 89а (121,35 мг, 0,332 ммоль) у ЕН (4 мл) додавали 20 95 гідроксид паладію на вугіллі (52 мг, 0,074 ммоль). Отриману суміш перемішували у атмосфері Нео впродовж 20 год. Реакційну суміш потім фільтрували та промивали етанолом (10 мл). Фільтрат потім концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 89с.РХМСО-Е5І" (т/2): МАНІ вирахувано для С7Ні5ЕзМО: 186,11; виявлено: 185,96; їн-0,55 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0631) Синтез (2К,3К)-3-((2-хлорпіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-1,1,1-трифторгептан-2-олу (894). До розчину сполуки 89с (53,4 мг, 0,288 ммоль) та 2,4-дихлорпіридоїЇЗ,2-4|піримідину (57,68 мг, 0,288 ммоль) у ТГФ (3 мл) додавали М, М-діїізопропілетиламін (0,151 мл, 0,865 ммоль) та суміш нагрівали до 80 "С. Через 2 год. реакційну суміш залишали охолоджуватися до кт та потім
Зо концентрували у вакуумі та залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 Фо
КОДАс у гексанах, з одержанням сполуки 894.
І0632| Синтез (2К,3К)-3-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)- 1,1,1-трифторгептан-2-олу (89є). До розчину сполуки 894 (106,7 мг, 0,346 ммоль) у діоксані (З мл) додавали М,М-дізопропілетиламін (0,160 мл, 0,918 ммоль) та 2,4-диметоксибензиламін (0,230 мл, 1,530 ммоль). Отриманий розчин кип'ятили із зворотним холодильником при 110 С та перемішували впродовж 20 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кт та розводили
ЕКОАс (20 мл), промивали водою (20 мл х 3) та сольовим розчином (20 мл х 1), сушили (Ма5О»), фільтрували та потім концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 ЕІЮАс у гексанах, з одержанням сполуки 89е. РХМО-Е5І" (т/2): (М-АА-Н-С2НАГ" вирахувано для СгзНгоЕзМ5Оз: 480,22; виявлено: 480,17; ї8-1,03 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО633| Синтез (2К, 3К)-3-(2-амінопіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-1,1,1-трифторгептан-2- олу (89). Сполуку 89е (12 мг, 25,0 мкмоль) розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та випарювали разом з метанолом (10 мл). Отриманий залишок розчиняли у водному метанолі (1 мл), фільтрували через мембранний фільтр з целітом з видаленням нерозчиненої речовини, та фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 10 9о водн. ацетонітрил - 70 90 водн. ацетонітрил з 0,195 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Зібрані фракції продукту концентрували у вакуумі та залишок випарювали разом з метанолом (10 мл х 3) та сушили у вакуумі впродовж ночі з одержанням сполуки 89 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,65 (аа, 4-44, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (да, 9У-8,5, 1,4 Гу, 1Н), 7,79 (ай, 9-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,82 (ада, У-8,3, 6,5, 2,1
Гц, 1Н), 4,22 (да, 9-7,3, 1,9 Гц, 1Н), 1,92-1,74 (т, 2Н), 1,50-1,31 (т, 4Н), 0,96-0,87 (т, ЗН). ЕЕ
ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б -77,56, -79,32 (а, 9У-7,3 Гц). РХМО-Е5І" (т/г2): МАНІ" вирахувано для Сті4НіоЕзМ50О: 330,15; виявлено: 330,15; їн-0,77 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
КІрнкл Я онаемеНЕ» ни чн я хе Я і Е Кая Е а ши НИ МИ МИ
КаЬ воє з зва 7 ще
Ї ше» не не 7 й не но цк М он
НОМ»; СІРКА. НЮО ї перша а: ВИ: в ши ме Ж якій м щи в ши зве ше во
ІЇО0634| Синтез (2К,3К)-3-(дибензиламіно)-1,1-дифтор-1-(фенілсульфоніл)-гептан-2-олу та (25, З3В8)-3-(дибензиламіно)-1,1-дифтор-1-(фенілсульфоніл)-гептан-2-олу (9б0а та 905). Розчин сполуки 86с (235,6 мг, 0,798 ммоль) та дифторметилфенілсульфону (153,3 мг, 0,80 ммоль) у
ТГФ (5 мл) перемішували при -78 "С та потім повільно додавали 1,0М ГНМО5 у ТГФ (1,60 мл, 1,60 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. при -78 "С та нагрівали до кт. До гасіння насиченим водним розчином МНАСІ (15 мл). Отриманий розчин розводили ЕЮАс (25 мл) та два шари розділяли. Відділену водну фракцію зворотно екстрагували ЕІАсС (15 мл х 2).
Відділені органічні фракції промивали водою (25 мл х 2), сольовим розчином (25 мл), потім об'єднували, сушили над М950», фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 96 ЕЇОАс у гексанах, з одержанням сполуки 9ба у вигляді першого елюйованого ізомеру, та сполуки 9060 у вигляді другого елюйованого ізомеру.
ІО635| Сполука 9ба. РХМСО-ЕБІ" (т/2): МАНІ вирахувано для С27НзгР»2МОзе: 488,21; виявлено: 488,20; їв-1,50 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІЇО636| Сполука 905. РХМОС-ЕБІ" (т/2): МАНІ вирахувано для С27НзгР»2МОзе: 488,21; виявлено: 488,23; їв-1,52 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО6З37| Синтез (3К)-3-(дибензиламіно)-1,1-дифторгептан-2-олу (90с). До розчину сполуки 9ба (132,9 мг, 0,273 ммоль) у метанолі (2 мл) при -40 "С додавали МагНРО» (236,3 мг, 1,664 ммоль) та гранули 5 95 ртутної амальгами натрію (646,1 мг, 1,41 ммоль). Отриману суміш перемішували впродовж 2 год. на льодяній бані та потім фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок обробляли ЕТОАс (20 мл) та воду (20 мл). Два шари розділяли та водну фракцію екстрагували ЕЮАс (20 мл х 2). Органічні фракції промивали водою (20 мл х 1), потім об'єднували, сушили (М9504), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 95 Е(ОАс у гексанах, з одержанням сполуки 90с. РХМСО-Е5І" (т/2): МАНІ вирахувано для Сг2іНгвб»2МО: 348,21; виявлено: 348,16; їв-1,26 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 0638) Синтез (З3К)-3-аміно-1,1-дифторгептан-2-олу (904). До розчину сполуки 90с (27,2 мг, 0,078 ммоль) у ЕН (1 мл) додавали 20 95 гідроксид паладію на вугіллі (15,9 мг, 0,023 ммоль).
Отриману суміш перемішували у атмосфері На впродовж 20 год. Реакційну суміш потім
Зо фільтрували та промивали ЕН (5 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 904. РХМСО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для С7НівР2МО: 168,12; виявлено: 167,94; ів-0,49 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0639| Синтез (3К)-3-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-1,1- дифторгептан-2-олу (90е). До розчину сполуки 904 (12,4 мг, 0,074 ммоль) та 2,4- дихлорпіридоїЇЗ,2-Я|Іпіримідину (11,8 мг, 0,059 ммоль) у ТГФ (1 мл) додавали М,М- діізопропілетиламін (0,039 мл, 0,222 ммоль). Суміш перемішували впродовж 2 год. при кт, потім додавали додаткову кількість ТГФ (1 мл), М,М-діїізопропілетиламіну (0,039 мл, 0,222 ммоль), та 2,4-диметоксибензиламіну (0,056 мл, 0,371 ммоль), та отриману суміш нагрівали до 100 С впродовж 20 год. Реакційну суміш охолоджували до кт, розводили ЕІОАс (20 мл), промивали водою (20 мл х 3) та сольовим розчином (20 мл х 1), сушили (Мо95О54), фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 Фо
ЕТОАсС у гексанах, з виділенням брудної сполуки 90е. Потім брудну речовину піддавали очищенню за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка, Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 1095 водн. ацетонітрил - 80905 водн. ацетонітрил з 0,195 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 9Убе РХМС-ЕБІ" (т/27): (МАНІ вирахувано для СгзНзоб»М5Оз: 462,23; виявлено: 462,17; їв-1,00 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0640) Синтез (3К)-3-(2-амінопіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-1,1-дифторгептан-2-олу (90).
Сполуку 90е (16 мг, 34,67 мкмоль) розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт. Через 1 год. суміш концентрували у вакуумі та залишок розтирали у метанолі (1 мл х 3), фільтрували та розводили водою (-6 мл). Суміш піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 10 9о водн. ацетонітрил - 70 95 водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.).
Фракції продукту, які збирали, концентрували у вакуумі, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3) та сушили у вакуумі з одержанням сполуки 90 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-аз) б 8,64 (да, 9У-4,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (да, 9-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,78 (аа, У-8,5, 4,3 Гц, 1Н), 5,73 (Ід, 9У-55,6, 4,9 Гц, 1Н), 4,70 (1, 9-7,4 Гу, 1Н), 3,98-3,82 (т, 1Н), 1,90-1,72 (т, 2Н), 1,54-1,31 (т, 4Н), 1,00-0,82 (т, ЗН). "ГЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б -77,78, -129,57 (ада, д-289,8, 551, 8,6 Гц), -132,42 (ада, 9у-290,1, 56,0, 12,5 Гщ). РХМО-Е5І: (т/2): МАНІ вирахувано для
СіаНгог2гМ5О: 312,16; виявлено: 312,15; їн-0,74 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Превляц 9 яд я Ме с: й і КЕ у й них пекан 7
Ве не ще шт Їа ех . не ту НЕ шо -- Ми Щщ г й. їй ї шої и ве: и нс «Ще ми Ши На Де де чкя зх ши я обу вро НЕ шк ще Ко сбоучмозк оку «ВЖЕОВЕА. сбенк в ує ТТ мо су ще о я (0641) Синтез (З3К)-3-аміно-1-фторгептан-2-олу (91а). Суміш сполуки 885 (300,1 мг, 0,911 ммоль) та 20 95 гідроксиду паладію на вугіллі (30,9 мг) у ЕН (5 мл) перемішували у атмосфері
Нг. Реакційну суміш перемішували впродовж 20 год., фільтрували та тверді речовини промивали ЕН (10 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок випарювали разом з толуолом (10 мл х 2) з одержанням сполуки 91а. РХМСО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для
С7НІ?ЕМО: 150,13; виявлено: 149,95; їн-0,47 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0642| Синтез (З3К)-3-(2-хлорпіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-1-фтор-гептан-2-олу (9165).
Розчин 91а (133,7 мг, 0,896 ммоль) та 2,4-дихлорпіридоїЇЗ3,2-4|піримідину (201,6 мг, 1,008 ммоль) у ТГФ (6 мл) обробляли М,М-діізопропілетиламіном (0,48 мл, 2,756 ммоль). Суміш перемішували при кт впродовж 2,75 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 20-70905 ЕОАс у гексанах, з одержанням, після видалення розчиннику у вакуумі, сполуки 916. РХМО-Е5І: (т/2): (М--Н-С2На|" вирахувано для
Ко) Сі4НіоСІЕМаО: 313,12; виявлено: 313,14; їв-1,04 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО643| Синтез (3К)-3-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-1- фторгептан-2-олу (91с). До розчину сполуки 916 (233,6 мг, 0,747 ммоль) у діоксані (7 мл) додавали М,М-дізопропілетиламін (0,64 мл, 3,674 ммоль) та 2,4-диметоксибензиламін (0,45 мл, 2,995 ммоль). Отриманий розчин кип'ятили із зворотним холодильником на 110 "С бані впродовж 24 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок розчиняли у ДХМ (30 мл) та промивали водою (30 мл х 1). Водну фракцію екстрагували ДХМ (30 мл х 1) та органічні фракції об'єднували, сушили (М9504), фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 20-100 95 ЕОАс у гексанах. Зібрані фракції концентрували при зниженому тиску та залишок піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и
С18 110А, АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 80 95 водн. ацетонітрил з 0,1 95 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Зібрані фракції продукту об'єднували, нейтралізували насиченим водним розчином Мансоз (1 мл), частково концентрували у вакуумі з видаленням ацетонітрилу та потім екстрагували ЕОАс (20 мл х 2). Органічні екстракти промивали водою (20 мл), об'єднували, сушили над Ма50О5, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 91с. РХМО-
ЕБІ" (т/г2): (МАН-С2Наі|" вирахувано для СгзНаї ЕМ5Оз: 444,24; виявлено: 444,19; їн-0,97 хвил. на
РХ/МС Спосіб А. (0644) Синтез 2-(38)-3-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-1- фторгептан-2-іл)ізоіндолін-1,3-діону (914). До розчину сполуки 91с (654 мг, 1,475 ммоль), фталімід (347,1 мг, 2,359 ммоль), та трифенілфосфіну (874,8 мг, 3,359 ммоль) у ТГФ (24 мл) при 0 "С додавали діїзопропіл азидокарбоксилат (0,697 мл, 3,539 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кт та перемішували впродовж 2 год. Після концентрування реакційній суміші при зниженому тиску, залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 ЕЮАсС у гексанах, з одержанням, після видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 914. РХМСО-Е5І- (т/2): (МАНІ вирахувано для СзіНзаЕМеОх: 573,26; виявлено: 573,20; їв-1,27 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО645| Синтез /-М'-((З3В8)-2-аміно-1-фторгептан-З3-іл)-М2-(2,4-диметоксибензил)-піридої|3,2- д|Іпіримідин-2,4-діаміну (91е). До розчину сполуки 914 (489,3 мг, 0,854 ммоль) у ЕЮН (5 мл) додавали гідразингідрат (0,07 мл, 1,28 ммоль) при кт. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 3,5 год., осади видаляли фільтруванням та потім тверду речовину промивали ЕН (15 мл). Фільтрати концентрували у вакуумі та залишок розчиняли у ДХМ (30 мл), промивали водою (30 мл х 2), сушили над Мд5О5», фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 91е. РХМО-Е5І" (т/27): (МАНІ вирахувано для СгзНзгЕМеО2: 443,26; виявлено: 443,20; їн-0,79 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0646) Синтез М-(3А)-3-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-1- фторгептан-2-іллацетаміду (919). До розчину 91е (395,3 мг, 0,893 ммоль) та М,М- діізопропілетиламіну (0,311 мл, 1,787 ммоль) у ТГФ (8 мл) додавали оцтовий ангідрид (0,127 мл, 1,340 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил. при кт. Суміш потім розводили ЕЮАс (30 мл), промивали насиченим водним розчином МанНсоз (30 мл), сольовим розчином (30 мл), сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 ЕОАс у гексанах, з наступним елююванням 0-20 95 метанолу у ЕТОАс. Зібрані фракції продукту концентрували у вакуумі та потім піддавали очищенню препаративною ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 9о водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням, після видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 917. РХМСО-Е5І" (т/2): (МАНІ вирахувано для Сг5НзаЕМеОз: 485,27; виявлено: 485,23; ї8-1,28 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (О647І| Синтез М-(3А)-3-(2-амінопіридоїЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-1-фтор-гептан-2- іллуацетаміду (91). Сполуку 911 (50 мг, 0,103 ммоль) розчиняли у ТФОК (З мл) та перемішували при кт впродовж 11 год. Суміш концентрували при зниженому тиску та залишок розтирали з метанолом (1 мл х 3). Після того, як нерозчинну речовину видалили фільтруванням та фільтрат розбавили водою (3 мл), отриманий розчин піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 1би С18 110А, АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 95 водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Вміст продукт фракції об'єднували, концентрували при зниженому тиску досуха, випарювали разом з метанолом (х3) та в кінці висушували у високому вакуумі з одержанням сполуки 91 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ся) б 8,67 (даа, 9У-4,3, 1,4, 0,6 Гу, 1Н), 7,96 - 7,69 (т, 2Н), 4,82 - 4,67 (т, 1Н), 4,60 (а, 9-51 Гу, 1Н), 4,48 (а, 9-5,0 Гу, 1Н), 4,41 (да, у21,7, 5,1 Гу, 1Н), 1,96 (й, У-4,2 Гц, ЗН), 1,78 (19, 9У-8,6, 4,6 Гу, 1Н), 1,48 - 1,24 (т, 4Н), 0,90 (й, 9-5,5, 2,3 Гц, ЗН). РХМО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для Сі6Но27ЕМеО: 335,19; виявлено: 335,19; їв-0,82 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Црякльє іа пе ТЕН МОН; ванн дров дани и їй в Зк
У З, пиши ни ни НН ше он ще в -М. кожи Е янЖ Ж Е берете х ме за прив, метом вер ян кю їм и
М ї ще чи Ж воду кеш и ж ве З а
ІЇО648| Синтез (5)-метил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метил-гексаноату (925). До суспензії (5)-2-аміно-2-метилгексанової кислоти 92а (2018,9 мг, 11,11 ммоль, Азіра Рпаптаїесп
Іпс.) у метанолі (30 мл) по краплям додавали тіонілхлорид (1,62 мл) та отриманий розчин кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 41 год. Розчин концентрували при зниженому тиску та залишок випарювали разом з метанолом (30 мл х 2). Залишок обробляли МансСоз (4,6964 г, 55,90 ммоль) у воді (30 мл) та метанолі (5 мл) та перемішували при кт. Додавали ди- трет-бутилдикарбонат (2932 мг, 13,43 ммоль) та суміш перемішували впродовж 4 год. Потім додавали додаткову кількість МансСоОз (1014,6 мг, 12,08 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонату (1234,0 мг, 5,654 ммоль) та отриману суспензію перемішували при кт впродовж ночі. Реакційну суміш потім розводили водою (100 мл) та екстрагували ЕАс (100 мл х 2). Органічні екстракти промивали водою (100 мл), потім об'єднували, сушили над МобБО»:4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-20 95
ЕЮОАс у гексанах, з одержанням сполуки 9260. РХМСО-Е5І" (т/2): МАН-С.Нв|" вирахувано для
СеНівМО»: 204,12; виявлено: 203,68; їІв-1,24 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО649)| Синтез (5)-трет-бутил-(1-гідрокси-2-метилгексан-2-іл)укарбамату (92с). До перемішуваного розчину сполуки 9256 (2515,4 мг, 9,699 ммоль) у ТГФ (20 мл) та метанолі (2,8 мл) при 0 "С додавали 2,0 М ГІВНа у ТГФ (9,7 мл, 19,4 ммоль). Розчин перемішували при кт впродовж 5 год. та потім розводили водою (100 мл) при 0 "С та екстрагували ЕІОАсС (100 мл х 2).
Обєднані екстракти промивали водою (100 мл), сушили над МозО»., фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-40 9о
ЕЮАс у гексанах, з одержанням сполуки 92с РХМСО-Е5І" (т/з2): МАН-СаНв|" вирахувано для
Сі2НгвМОз: 232,19; виявлено: 231,60; ів-1,07 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО65О| Синтез (5)-трет-бутил-(2-метил-1-оксогексан-2-іл)укарбамату (924). До розчину сполуки 92с (543,3 мг, 2,349 ммоль) у ДХМ (20 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (1495,1 мг, 3,525 ммоль) та отриману суміш перемішували впродовж З год. Реакційну суміш розводили
ДХМ (30 мл) та фільтрували через шар целіту. Фільтрат промивали насиченим водним Маг52гОз (50 мл), водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл). Водну фракцію повторно екстрагували
ДХМ (30 мл х 2) та об'єднані органічні фракції сушили над Ма»5О»:, фільтрували та
Зо концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-70 9о
ЕЮОАс у гексанах, з одержанням сполуки 924. РХМО-Е5І" (т/2): МАН-С.Нві|" вирахувано для
СвНієМО:: 174,11; виявлено: 174,76, ів-1,28 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО651| Синтез трет-бутил-((35)-2-гідрокси-3-метилгептан-З-ілукарбамату (92е). До розчину сполуки 92а (511,8 мг, 2,232 ммоль) у діетиловому ефірі (5 мл), охолодженому на льодяній бані з сіллю (-157С), додавали 1,6 М розчин Меї її у діетиловому ефірі (5,58 мл, 8,927 ммоль) по краплям впродовж 5 хвил. Через 30 хвил. реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МНА:СІ (15 мл). Отриману суміш розводили водою та продукт екстрагували Е(АсС (25 мл х 2).
Об'єднані екстракти сушили над М950О»5, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок потім піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-70 956 ЕОАсС у гексанах, з одержанням сполуки 92е у вигляді суміші двох діастереомерів. РХМСО-Е5І: (т/2): МАНІ" вирахувано для
СізНгвМОз: 246,21; виявлено: 245,63; Ів-1,28 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0652| Синтез (35)-3-(2-хлорпіридо|З3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)-3-метил-гептан-2-олу (920).
Сполуку 92е (347 мг, 1,414 ммоль) розчиняли у 4М НСІ у діоксані (3,1 мл) та перемішували при кт впродовж 4 год. Реакційну суміш потім концентрували у вакуумі. Залишок у ТГФ (10,5 мл) обробляли /2,4-дихлорпіридоЇЗ,2-4|Іпіримідином (259,1 мг, 1,295 ммоль) та М,М- діізопропілетиламіном (1,18 мл, 6,77 ммоль), та поміщали на 80 "С баню на 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кт, концентрували при зниженому тиску, та залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-70 905 ЕАс у гексанах, з одержанням сполуки 921.
РХМО-Е5І" (т/2): (МАНІ вирахувано для Сі5Нг(СІМаО: 309,15; виявлено: 309,12; їн-1,32 хвил. на
РХ/МС Спосіб А. 0653 Синтез (2Е,35)-3-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-3- метилгептан-2-олу та (25,35)-3-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)-3-метилгептан-2-олу (929 та 921). До розчину сполуки 921 (331,8 мг, 1,074 ммоль) у діоксані (11 мл) додавали М,М-дізопропілетиламін (0,561 мл, 3,223 ммоль) та 2,4- диметоксибензиламін (0,807 мл, 5,372 ммоль) Отриману суміш кип'ятили із зворотним холодильником на 110 С бані впродовж 17 год. Суміш потім концентрували у вакуумі та отриманий залишок розчиняли у ЕОАс (50 мл) та промивали водою (50 мл х 2) та сольовим розчином (50 мл). Органічну фракцію сушили над Маг505, фільтрували та потім концентрували у вакуумі. Отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 ЕЮАс у гексанах. Зібраний продукт потім концентрували у вакуумі та повторно піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи 0-20 9юо МеонН у ДХМ, з одержанням суміші сполуки 929 та сполуки 92. Суміш потім концентрували у вакуумі та залишок піддавали препаративній хіральній 5ЕС (5ЕС ІС-5 ит-4,6 х 100 мм, 40 95 ЕЮН-аміак), з одержанням, після видалення летких речовин у вакуумі, сполуки 929, елюйованої першою, та сполуки 921, елюйованої другою. (0654) Сполука 929: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-49) б 8,29 (ай, 9-4,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,71 (а, 3-8,4 Гц, 1Н), 7,44 (да, 9-8,5, 4,3 Гц, 1Н), 7,29 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,46 (й, 9-24 Гу, 1Н), 6,42 (да, 9-82, 2,4 Гц, 1Н), 4,56 (й, У-5,8 Гц, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 2,13 (Її, 9-12,7 Гц, 1Н), 1,88 (ї,
Зо 911,5 Гу, 1Н), 1,45 (дай, уУ-12,9, 9,7, 5,5 Гц, 1Н), 1,38 (5, ЗН), 1,35-1,22 (т, 2Н), 1,21 (а, 9-63 Гу,
АН), 0,87 (, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХМОС-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для СгаНзаМ5Оз: 440,27; виявлено: 440,18; їв-1,29 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 0655) Сполука 921: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 8,29 (да, 9У-4,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (а, 3-8,4 Гу, 1Н), 7,43 (да, У-8,5, 4,3 Гц, 1Н), 7,29 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 6,46 (а, 9-24 Гц, 1Н), 6,42 (дай, 9-82, 2,4 Гу, 1Н), 4,56 (а, 9-5,7 Гц, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 1,97 (а, 9У-10,6 Гу, 1Н), 1,59 (й, 9-13,9, 7,2 Гц, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,36 (да, У-7,2, 6,7, 4,0 Гц, 4Н), 1,26 (й, 9-1,4 Гц, 1Н), 1,18 (а, 9-64 Гу, ЗН), 0,97-0,90 (т, ЗН). РХМО-Е5І" (т/:2): МАНІ" вирахувано для
СгаНзаМ5Оз: 440,27; виявлено: 440,18; їн-1,28 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО656| Синтез (35)-3-(2-амінопіридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)-3-метил-гептан-2-олу (92).
Сполуку 929 (74,1 мг, 0,169 ммоль) розчиняли у ТФОК (З мл) та перемішували при кт впродовж 0,75 год. Реакційну суміш обережно концентрували при зниженому тиску досуха. Залишок розтирали з 5095 водн. метанолом та фільтрували через мембранний фільтр з целітом.
Фільтрат потім піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 1би С18 110А, АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 7090 водн. ацетонітрил з 0,195 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції продукту об'єднували, концентрували у вакуумі, потім випарювали разом з метанолом (10 мл х 3) та сушили під вакуумом з одержанням сполуки 92 у вигляді солі ТФОК. Н ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-да) б 8,61 (ай, 9-44, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (аа, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1), 7,76 (да, У-8,5, 4,4 Гу, 1Н), 4,36 (д, 9-6,5 Гу, 1Н), 2,30 (Її, 9-16,4, 6,8 Гу, 1Н), 1,91-1,78 (т, 1Н), 1,56 (5, ЗН), 1,46-1,29 (т,
АН), 1,23 (а, 9У-6,5 Гц, ЗН), 0,97-0,85 (т, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц, Метанол-да) б -77,60. РХМО-ЕБІ"
БО (т/2): МАНІ" вирахувано для Сі5НгаМ5О: 290,20; виявлено: 290,14; їн-0,82 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
Нрикана Я
РК. вк ве о й их ц ра ще ве в С в
ЗЕ
Ек неї ке п в, нати кій й в ши неон тв вро вонне пе ЕЕ" че в і вза с ян сет оку о Хо же г зі пері док а ЖК Б щи
МЕМ ОКА НО яко іх ж
Си с т тон с ее а ду е 4, сх Са щем мех кв, щік Савоух 83
ЇО657| Синтез (4К)-етил-4-феніл-2-«-трифторметил)оксазолидин-2-карбоксилату (936с).
Розчин (К)-М-Вос-фенілгліцинолу 9За (522,4 мг, 2,249 ммоль, Сотрі-ВіосК5, Іпс.), етилтрифторпірувату 936 (0,328 мл, 2,474 ммоль, Сакжоой Ргодисіб5) та п-толуолсульфонату піридинію (113,1 мг, 0,450 ммоль) у толуолі (20 мл) кип'ятили із зворотним холодильником з апаратом Діна-Старка впродовж 20 год. Реакційну суміш потім охолоджували до 0 "С з використанням льодяної бані та фільтрували через шар целіту. Після концентрування фільтрату у вакуумі, залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 96 ЕЮАс у гексанах, з одержанням сполуки 93с5. РХМСО-Е5І: (т/2): МАНІ" вирахувано для СізНіБЕзМОз: 290,10; виявлено: 289,84; ін-1,21 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 0658) Синтез ((4К)-4-феніл-2-«-(трифторметил)оксазолидин-2-іл)уметанолу (934). До розчину сполуки 93с (384,9 мг, 1,331 ммоль) у МеОнН (6 мл) при 0 "С додавали боргідрид натрію (50,3 мг, 1,331 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кт та перемішували впродовж 30 хвил. перед гасінням водним насиченим МНАСІ (15 мл). Після видалення метанолу при зниженому тиску отриманий водний розчин екстрагували ЕЮАс (25 мл х 3). Органічні екстракти промивали водою (25 мл х 2) та сольовим розчином (25 мл), об'єднували, сушили над Мд5О»4, фільтрували та потім концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0- 4095 ЕАс у гексанах, з одержанням сполуки 934 РХМСО-Е5І" (т/г:): МАНІ" вирахувано для
Су НізЕзМО»: 248,09; виявлено: 247,90; їн-0,96 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 0659) Синтез (К)-2-((А)-2-гідрокси-1-фенілетил)аміно)-2-«(трифторметил)-гексан-1-олу (936).
До розчину сполуки 93а (264,7 мг, 1,071 ммоль) у ТГФ (13 мл) при 78 "С додавали по краплям н-бутиллітій (2,5 М у гексані, 1,713 мл, 4,283 ммоль). Отриманий розчин перемішували на льодяній бані впродовж 2 год. перед гасінням водним насиченим МНаСіІ (30 мл). Суміш екстрагували ЕТОАс (30 мл х 3) та екстракти промивали водою (30 мл х 2) та сольовим розчином (30 мл х 1). Органічні фракції об'єднували, сушили над Мо950О».2, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-70 9о
ЕТАс у гексанах, з одержанням сполуки 9Зе РХМС-ЕБІ" (т/2): МАНІ" вирахувано для
Сі5НагзЕзМО»: 306,17; виявлено: 305,90, їв-1,13 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІЇО660О| Синтез (К)-2-аміно-2-(трифторметил)гексан-1-олу гідрохлориду (931). До розчину
Зо сполуки 9Зе (146,5 мг, 0,480 ммоль) у ЕЮН (1 мл) та концентрували НСІ (0,3 мл) додавали гідроксид паладію на вугіллі (67,4 мг) та отриману суміш перемішували у атмосфері Нео впродовж 24 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та потім тверді речовини промивали ЕЮН (25 мл). Елюенти концентрували при зниженому тиску, розводили водою (20 мл) та потім екстрагували ЕОАс (20 мл х 2). Органічні екстракти об'єднували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 931 у вигляді її НСІ солі. РХМСО-Е5І" (т/л:): (МАНІ вирахувано для С7Ні5ЕзМО: 186,11; виявлено: 185,95; ін-0,51 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО661| Синтез ()-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- (трифторметил)гексан-1-олу (931). До розчину сполуки 93 (123,84 мг, 0,480 ммоль) та 2,4- дихлорпіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідину (96,0 мг, 0,480 ммоль) у ТГФ (4 мл) додавали М, М- діізопропілетиламін (0,251 мл, 1,439 ммоль). Реакційну суміш перемішували та нагрівали до
80 "С впродовж 18 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватися та концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагел, елююючи 0-10090 ЕЮАс у гексанах, з одержанням сполуки 939 (109,9 мг, 66 95). До розчину сполуки 939 (109,9 мг, 0,315 ммоль) у діоксані (3,5 мл) додавали М, М-діізопропілетиламін (0,165 мл, 0,945 ммоль) та 2,4- диметоксибензиламін (0,237 мл, 1,576 ммоль). Суміш кип'ятили із зворотним холодильником при 110 С впродовж 20 год., залишали охолоджуватися до кт, розводили ЕТОАс (30 мл), промивали водою (30 мл х 3) та сольовим розчином (30 мл), сушили над Мд5О5, фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 ЕАс у гексанах. Зібрані фракції концентрували у вакуумі до залишку, який піддавали очищенню препаративною ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 80 95 водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 93п РХМО-Е5І" (т/г2): МАНІ" вирахувано для СгзНгеЕзМ5Оз: 480,22; виявлено: 480,17; ів-0,96 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО662| Синтез (К)-2-(2-амінопіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-(трифторметил)гексан-1- олу (93). Сполуку 93П (7,8 мг, 16,27 мкмоль) розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш потім концентрували у вакуумі та залишок випарювали разом з метанолом (5 мл х 3). Залишок розтирали з 50 95 водн. метанолом та фільтрували через мембранний фільтр з целітом. Фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А,
АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 95 водн. ацетонітрил з 0,1 95 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції продукту об'єднували, концентрували при зниженому тиску, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3), та сушили под вакуумом з одержанням сполуки 93 у вигляді солі ТФОК.
І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,67 (аа, 9У-4,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,89 (да, 9У-8,5, 1,4 Гу, 1Н), 7,82 (аа, 3-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,11 (а, 9У-12,2 Гу, 1Н), 4,06-3,97 (т, 1Н), 2,81 (дай, 9У-13,8, 11,0, 4,4 Гц, 1Н), 1,99-1,85 (т, 1Н), 1,38 (т, 4Н), 0,92 (І, 9У-7,0 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б -75,96 (5,
ЗЕ), -77,39(5, ЗЕ). РХМСО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для Сі4НізЕзМ5О: 330,15; виявлено: 330,16; їв-0,76 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Мавка Я ре вк : в Х я
Ту десни. ро. ОМ над З я оо твирн ки. дЙ дю, реч ие ще ме й о вк вк ЕХ шк й ет шк З моз Ку НК пане м . й нев я г В ди
За зі а
Мийні в кКоМь 0000 Воею чо дно, ши ше пров ня дн оН юна ши зак
М ве ще Мов СДН соня нив фен Я пт тя | СЕ ВИКАСЕ пк !
КУ я дей чу ще оман; т тн | верх ши кт з що: реа о хну у ЗТ сим як щи шк я зем : ! й ЕК й шві. -х М ЕК еко же р 7 КЕ Й У бана Ж і шо й ї й | ух сво вн ват я с -
ІЇО663| Синтез (К)-З-метил-5-феніл-5,6-дигідро-2Н-1,4-оксазин-2-ону (94с) та З-метил-5- феніл-3,б-дигідро-2Н-1,4-оксазин-2-ону (944). До суміші (К)-(-)-2-фенілгліцинолу 94а, (5ідта-
Аїагісн, 98 95, 99 95 е.н., 3,6296 г, 172,25 ммоль) та молекулярних сит (86,03 г) у 2,2,2- трифторетанолі (500 мл) додавали етилпіруват 9456 (19,2 мл, 172,29 ммоль) та отриману суміш нагрівали до температури кипіння. Через 24 год. суміш охолоджували до кт, фільтрували через шар целіту та промивали ЕІОАс (50 мл). Помаранчевий фільтрат та промивки Е(ОАс розділяли на дві колби та кожен концентрували при зниженому тиску. Кожен з отриманих залишків піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-40 95 Е(ОАс у гексанах. Фракції продукту з двох хроматографій об'єднували, концентрували при зниженому тиску та сушили у вакуумі з одержанням сполуки 94с, а також пізніше елюйованої сполуки 944. (0664) Сполука 94с: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,45-7,38 (т, 2Н), 7,38-7,32 (т, ЗН), 4,85 (дай, 9У-10,9, 4,6, 2,4 Гц, 1Н), 4,57 (аа, 9У-11,6, 4,5 Гц, 1Н), 4,26 (ад, 9У-11,6, 10,9 Гц, 1Н), 2,41 (а, 9-2,4 Гц, ЗН). РХМО-Е5І: (т/г2): М-АНІ" вирахувано для С11Ні25МО:»: 190,09; виявлено: 189,92; ів-0,88 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 0665) Сполука 94а: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,81-7,71 (т, 2Н), 7,55-7,41 (т, ЗН), 5,47 (ад, 9У-16,0, 1,2 Гц, 1Н), 5,25 (да, 9У-16,0, 2,68 Гц, 1Н), 4,31 (дай, 9-71, 3,0, 1,1 Гу, 1Н), 1,72 (а, 9У-7,3 Гц, ЗН). РХМО-Е5І: (т/г2): М-АНІ" вирахувано для С11Ні25МО:»: 190,09; виявлено: 189,94; ів-0,83 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0666| Синтез (ЗК, 5К)-3-бутил-З3-метил-5-фенілморфолін-2-ону (94е). Розчин сполуки 94с (14,84 г, 78,43 ммоль) у ТГФ (500 мл) перемішували на -78 "С бані у атмосфері аргону та повільно додавали діетилефірат трифториду бору (20,5 мл, 161,11 ммоль) впродовж 30 хвил.
Реакційну суміш залишали перемішуватися при -78"С впродовж 1,5 год. 2М розчин бутилмагнійхлориду 2,0 М у ТГФ (83,0 мл) додавали повільно впродовж «30 хвил. та реакційну суміш залишали перемішуватися при -78 "С впродовж 2 год. до додавання насиченого хлориду амонію (300 мл) з наступним нагріванням до кт. Суміш розводили водою (200 мл) та екстрагували ЕІОАс (300 мл х 3). Органічні екстракти промивали водою (500 мл х 3), сольовим розчином (300 мл), об'єднували, сушили (Маг5О54) та концентрували при зниженому тиску. Після розчинення залишку у ДХМ (150 мл, нагрівання), нерозчинну речовину видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували при зниженому тиску до невеликого об'єму та піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-20 95 ЕТОАс у гексанах, з одержанням сполуки 94е. РХМСО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для Сі5НггМО»: 248,17; виявлено: 248,02; ів-1,07 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІЇО667| Синтез (К)-2-((Н)-2-гідрокси-1-фенілетил)аміно)-2-метилгексан-і-олу (949. До перемішуваного розчину сполуки 94е (14,01 г, 56,64 ммоль) у ТГФ (100 мл) при 0 "С додавали 2,0 М ВН; у ТГФ (57 мл, 114 ммоль). Розчин перемішували при кт впродовж 2 год., охолоджували на льодяній бані та гасили водою (500 мл). Продукт екстрагували ЕІЮАс (300 мл х 3) та екстракти промивали водою (500 мл) та сольовим розчином (100 мл). Об'єднані екстракти сушили (Маг50»4) та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 941
РХМО-Е5І": (т/2): МАНІ" вирахувано для СіБНаєМО»: 252,20; виявлено: 252,05; їн-0,68 хвил. на
РХ/МС Спосіб А.
ІО668)| Синтез (К)-2-аміно-2-метилгексан-1-олу гідрохлориду (949). До суміші сполуки 941 (14,24 г, 56,65 ммоль) та 20 95 РА(ОН)»: на вугіллі (2,847 г) у ЕЮН (210 мл) додавали 4 М НСІ у діоксані (21,5 мл, 86,0 ммоль) Отриману суміш продували газоподібним Н»е (3 рази) та потім перемішували у атмосфері Не при 70"С впродовж 8 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватися та додавали додаткову кількість 20 95 Ра(ОН)»: на вугіллі (0,71 г). Отриману суміш продували газоподібним Не (3 рази) та потім перемішували у атмосфері Но при 707 впродовж 2 год. Реакційну суміш охолоджували та фільтрували через шар целіту та видаленні тверді речовини промивали ЕТОН (50 мл). Фільтрат та промивки ЕН об'єднували та концентрували при зниженому тиску. Залишок випарювали разом з ДХМ (100 мл х 3) та сушили під вакуумом з одержанням сполуки 9449. Залишок розтирали з ДХМ (50 мл) та толуолом (50 мл) та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок випарювали разом з толуолом (50 мл х 1) та сушили під вакуумом при 40 "С впродовж 1 год. та кт впродовж ночі з одержанням сполуки 949 у вигляді її НСІ солі. РХМО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для С7НівМО: 132,14; виявлено:
Зо 131,90; ї8-0,42 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО669| Синтез (К)-трет-бутил-(1-гідрокси-2-метилгексан-2-іл/укарбамату (94п). До розчину 9449 (3,1403 г, 16,01 ммоль) у метанолі (7 мл) та воді (45 мл) додавали бікарбонат натрію (4,05 г, 48,21 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонат (ВосгО, 4,25 г, 1947 ммоль). Отриману суміш перемішували при кт впродовж З год. та потім додавали додаткову кількість бікарбонату натрію (0,68 г, 8,095 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонату (1,752 г, 8,028 ммоль). Суміш перемішували впродовж 48 год. та потім додавали додаткову кількість бікарбонату натрію (0,808 г, 9,618 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонату (1,92 г, 8,797 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 4 год., розводили водою (100 мл) та екстрагували ЕАс (100 мл х 2). Екстракти промивали водою (100 мл), сушили над М95О5, фільтрували та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-40 95 ЕОАс у гексанах, з одержанням сполуки 94п РХМСО-Е5І" (т/2): М--НІ" вирахувано для С12Нов6МОз: 232,19; виявлено: 231,65; їв-1,08 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 06701 Синтез (К)-трет-бутил-(2-метил-1-оксогексан-2-ілукарбамату (94ї). До розчину сполуки 94п (446,7 мг, 1,931 ммоль) у ДХМ (15 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (1230,6 мг, 2,901 ммоль) та отриману суміш перемішували впродовж З год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та потім фільтрат промивали насиченим водним Маг52Оз (30 мл) з наступним промиванням водою (30 мл х 2). Водні фракції зворотно екстрагували ДХМ (30 мл), та потім всі органічні фракції об'єднували, сушили над М950О»5, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 96 ЕАс у гексанах,
БО з одержанням сполуки 94і. РХМСО-Е5І" (т/2): (ІМАН-СаНві" вирахувано для СеНієМОз: 174,11; виявлено: 173,77; їв-1,17 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО671| Синтез трет-бутил-((3В)-2-гідрокси-3-метилгептан-З-іл)укарбамату (94Ї). До розчину сполуки 94ї (322,4 мг, 1,406 ммоль) у діетиловому ефірі (5 мл) на бані лід-Масі додавали 1,6 М
Мег її у діетиловому ефірі (3,6 мл, 5,76 ммоль) по краплям впродовж 2 хвил. Через 30 хвил., реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлоридом амонію (20 мл). Дві фази розділяли та водну фракцію екстрагували ДХМ (30 мл). Органічні фракції промивали водою (30 мл), об'єднували, сушили над М950О», фільтрували та потім концентрували у вакуумі. Залишок потім піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-40 95 ЕОАсС у гексанах, з одержанням сполуки 94Ї. РХМО-ЕБІ" (т/2): (МАНІ вирахувано для СізНовМОз: 246,21; виявлено: 245,70; 60 ів-1,14 хвил. та ів-1,16 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0672| Синтез (З3К)-3-(2-хлор-7-фторпіридоїЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-3-метилгептан-2-олу (94К). Сполуку 94) (119,8 мг, 0,488 ммоль) розчиняли у 4М НСЇІ у діоксані (З мл) та перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок потім обробляли
ТГФ (10,5 мл) з наступною обробкою 2,4-дихлор-7-фторпіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідином 84Е (110,9 мг, 0,508 ммоль) та М, М-діїізопропілетиламіном (0,36 мл, 2,067 ммоль). Суміш нагрівали на 807 бане впродовж З год. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кт, концентрували у вакуумі та залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 96 ЕЮАсС у гексанах, з одержанням сполуки 94К у вигляді суміші двох діастереомерів (- 2:3 співвідношення). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 5 8,55 (да, 9У-2,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,66 (аа, У-8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,35 (а, У-10,9
Гц, 1Н), 5,29 (Бг, 1Н), 3,97 (а, 9У-6,1 Гу, 0,4Н), 3,91 (д, У-6,4 Гц, 0,6Н), 2,09 (ааа, У-13,8, 12,3, 4,4
Гу, 0,6Н), 2,03-1,88 (т, 1Н), 1,67 (аї, 9У-14,2, 7,0 Гу, 0,4Н), 1,51 (5, 1,2Н), 1,43 (5, 1,8Н), 1,49-1,136 (т, 4Н), 1,22 (а, 9-6,5 Гц, 1,68Н), 1,20 (а, 9У-6,5 Гц, 1,2Н), 0,99-0,91 (т, 1,2Н), 0,88 (Її, 9-7,3 Гц, 1,8Н). РЕ ЯМР (376 МГц, Хлороформ-4) б -117,38 (1 9У-8,9 Гщ). РХМСО-Е5І: (т/2): (МАНІ вирахувано для Сі5На СІЕМаО: 327,14; виявлено: 327,11; ї8-1,23 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО673| Синтез (2К,3К)-3-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-фторпіридої|3,2-4|піримідин-4- іллуаміно)-3-метилгептан-2-олу та (25, 3Е)-3-((2-(2,4-диметокси-бензил)аміно)-7-фторпіридоїЗ,2- а|піримідин-4-іл)аміно)-3-метилгептан-2-олу (94! та 941т). До розчину сполуки 94К (128,5 мг, 0,416 ммоль) у діоксані (5 мл) додавали М,М-дізопропілетиламін (0,22 мл, 1,263 ммоль) та 2,4- диметоксибензиламін (0,16 мл, 1,065 ммоль) та отриману суміш кип'ятили із зворотним холодильником на 110 "С бане впродовж 20 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кт, розводили ЕІОАсС (30 мл) та потім промивали водою (30 мл х 2). Водні фракції потім зворотно екстрагували БЕОАс (30 мл). Органічні фракції об'єднували, сушили над Мод5О4 та концентрували при зниженому тиску. Потім залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 906 ЕОАс у гексанах, з одержанням суміші сполук 94! та 94т. Суміш сполук додатково піддавали препаративній хіральній 5ЕС (5ЕС 1ІС-5 ут-4,6 х 100 мм, 30 95 ЕЮН-аміак, швидкість потоку - З мл/хвил.) з одержанням, сполуки 94ІЇ, що елююється першою, та сполуки 94т, що елююється другою. (06741) Сполука 941: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,14 (й, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,28 (0, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,46 (й, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,42 (да, 9-8,3, 2,4 Гц, 1Н), 4,55 (й, 9-5,7 Гц, 2Н),
Коо) 3,84 (5, ЗН), 3,79 (в, ЗН), 4,0-3,7 (т, 1Н), 1,97 (5, 1Н), 1,59 (5, 2Н), 1,47 (5, ЗН), 1,36 (а, 9У-5,2 Гц,
АН), 1,17 (а, 2-6,4 Гц, ЗН), 1,00-0,89 (т, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц, Хлороформ-9) б -121,41. РХМО-
ЕБІ" (т/2): МАНІ" вирахувано для СгаНззЕМ5Оз: 458,26; виявлено: 458,17; і8н-1,19 хвил. на
РХ/МС Спосіб А.
І0675| Сполука 94т: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,14 (а, 9-26 Гц, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,28 (0, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,46 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,42 (ад, 9-8,3, 2,4 Гу, 1Н), 4,55 (а, 9У-5,8 Гц, 2Н), 3,84 (й, 9-1,1 Гц, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 3,9-3,6 (т, 1Н), 2,09 (а, 9-14,1 Гу, 1Н), 1,87 (5, 1Н), 1,57 (5, 1Н), 1,43 (т, 1Н), 1,37 (5, ЗН), 1,30 (т, 2Н), 1,20 (а, 9-64 Гц, ЗН), 0,87 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Хлороформ-4) б -121,40. РХМО-Е5І" (т/2): МАНІ вирахувано для СгаНззЕМ5Оз: 458,26; виявлено: 458,16; ін-1,22 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0676| Синтез (3К)-3-(2-аміно-7-фторпіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-3-метилгептан-2-олу (94). Сполуку 94т (9,0 мг, 20,5 мкмоль) розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш обережно концентрували при зниженому тиску досуха та потім залишок розтирали з 5095 водн. метанолом та фільтрували через мембранний фільтр з целітом. Фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 1їби С18 110А, АХІА; градієнт 10 Фо водн. ацетонітрил - 70 9о водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції продукту об'єднували, концентрували при зниженому тиску, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3), та сушили під вакуумом з одержанням сполуки 94 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-ая) б 8,54 (й, 9У-2,4 Гу, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 7,62 (ай, 9У-8,8, 2,5 Гц, 1Н), 4,39-4,29 (т, 1Н), 2,29 (аї, 9У-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 1,84 (аї, 9-16,0, 6,9 Гц, 1Н), 1,55 (5, ЗН), 1,44-1,30 (т, 4Н), 1,23 (й, 9-6,5 Гц, ЗН), 0,96-0,84 (т, ЗН). "є ЯМР (376 МГц, Метанол-адя) б -77,53 (в, ЗЕ), -118,19 (аа, 3-8,8, 4,0 Гц, 1). РХМО-ЕБ5І" (т/27): МАНІ" вирахувано для Сі5НозЕМ5О: 308,19; виявлено: 308,12; ів-1,46 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Керн ми ж он «Мой ще меж, нт
Й | ем - вт "тв, за Ме о
І0677| Синтез (2К, 3К)-3-(2-аміно-7-фторпіридоїЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-3-метилгептан-2- олу (95). Сполуку 941 (10,3 мг, 23,4 мкмоль) розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год. Після того, як реакційна суміш була обережно концентрована досуха у вакуумі, залишок розтирали з 50 95 водн. метанолу та фільтрували через мембранний фільтр з целітом.
Фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі ї0и С18 110А, АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 7090 водн. ацетонітрил з 0,195 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції продукту об'єднували, концентрували при зниженому тиску, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3) та сушили під вакуумом впродовж ночі з одержанням сполуки 95 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 8,53 (й, 9У-2,4 Гу, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,62 (ай, 9У-8,7, 2,5 Гу, 1Н), 4,24 (а, 3-64 Гц, 1Н), 2,14 (дай, 9-15,0, 11,3, 4,2 Гц, 1Н), 2,04 (дд, 9У-14,3, 5,2 Гц, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,39- 1,24 (т, 4Н), 1,22 (й, 9-6,4 Гц, ЗН), 0,89 (Її, 9У-7,0 Гц, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц, Метанол-авз) б -77,52 (5, ЗЕ), -118,31 (да, 9У-8,7, 4,1 Гц, 1). РХМО-Е5І: (т/2): МАНІ" вирахувано для Сі5НгзЕМ5О: 308,19; виявлено: 308,12; їв-1,47 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Прнклава я ча чо вн о в в ИН
Й г І й. ЩІ шко В. ЕІ ке ; Се си що ней кода Ге . й в дже СЯ щ ре В ве ке ше зу І п чу У
В ї з ; «Кох о яд ОД добро ми ши ше Ко шу, жі ши ше сю, тів Щ
І0678| Синтез (З3К)-3-(2-хлорпіридо!|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-З-метил-гептан-2-олу (96а).
Сполуку 94)| (195,7 мг, 0,798 ммоль) розчиняли у 4М НСІ у діоксані (З мл) та перемішували при кт впродовж 1 год. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок обробляли 2- метилтетрагідрофураном (5 мл), 2,4-дихлорпіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідином (160 мг, 0,525 ммоль) та М,
М-діїізопропілетиламіном (0,57 мл, 3,272 ммоль) та нагрівали на 80 "С бані впродовж З год.
Реакційну суміш охолоджували до кт, концентрували при зниженому тиску та залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 ЕОАс у гексанах, з одержанням сполуки 9ба у вигляді суміші двох діастереомерів (їх 2:3 співвідношення). РХМСОС-Е5І" (т/л):
ІМ-АНІ" вирахувано для С1і5НггСІМаО: 309,15; виявлено: 309,08; ТЕК-1,41 хвил. на РХ/МС Спосіб
А. 0679 Синтез (25,3)-3-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-3- метилгептан-2-олу -/ та (22,3К)-3-(2-(2,4-диметокси-бензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)-3-метилгептан-2-олу (96р та 96с). До розчину сполуки 9ба (132,6 мг, 0,429 ммоль) у діоксані (5 мл) додавали М,М-дізопропілетиламін (0,23 мл, 1,320 ммоль) та 2,4- диметоксибензиламін (0,16 мл, 1,065 ммоль) та отриману суміш кип'ятили із зворотним холодильником при 110 "С впродовж 20 год. Реакційну суміш розводили ЕТАс (30 мл) та промивали водою (30 мл х 2). Водні фракції зворотно екстрагували ЕІЮАс (50 мл). Органічні фракції об'єднували, сушили над М950О», фільтрували та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 96 ЕОАсС у гексанах, з одержанням суміші сполук 9660 та 96бс. Суміш додатково піддавали хіральній 5ЕС (5ЕС 10-5 ит- 4,6 х 100 мм, 40 95 ЕЮН-аміак, швидкість потоку - З мл/хвил.) з одержанням сполуки 96Б, що елююється першою, та сполуки 96с, що елююється другою.
І0680| Сполука 96р: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 8,28 (да, 9-42, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (й, 3-8,4 Гу, 1Н), 7,43 (да, У-8,5, 4,3 Гц, 1Н), 7,29 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 6,46 (а, 9-24 Гц, 1Н), 6,42 (ад, 9У-8,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,3 (Бг, 1Н), 4,56 (а, У-5,7 Гц, 2Н), 3,86 (т, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 1,98 (т, 1Н), 1,66-1,53 (т, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,44-1,30 (т, 4Н), 1,17 (а, 9-64 Гц, ЗН), 0,98- 0,89 (т, ЗН). РХМО-Е5І: (т/г2): МАНІ" вирахувано для СгаНзаМ5Оз: 440,27; виявлено: 440,25;
ТК:-0,99 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0681) Сполука 96бс: "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,29 (да, 9-42, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (а, 3-8,4 Гу, 1Н), 7,43 (да, У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,30 (й, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 6,46 (а, 9-23 Гц, 1Н), 6,42 (аа, 9У-8,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,25 (5, 1Н), 4,56 (а, 9У-5,7 Гц, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 3,79 (в, ЗН), 3,86- 3,75 (т, 1Н), 2,13 (І, 9-13,0 Гц, 1Н), 1,93-1,79 (т, 1Н), 1,52-1,40 (т, 1Н), 1,38 (5, ЗН), 1,35-1,15 (т,
ЗН), 1,20 (а, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,87 (1, 9-72 Гц, ЗН). РХМО-Е5І: (т/2): МАНІ" вирахувано для
СгаНзаМ5Оз: 440,27; виявлено: 440,25; ї8-1,00 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0682| Синтез (3К)-3-(2-амінопіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-3-метил-гептан-2-олу (96).
Сполуку 9665 (8,7 мг, 19,79 мкмоль) розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску досуха та потім випарювали разом з метанолом (10 мл). Отриманий залишок розчиняли у метанолі (1 мл) та концентрованому гідроксиді амонію (0,1 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвил. та потім концентрували при зниженому тиску досуха та випарювали разом з метанолом (10 мл).
Залишок розтирали з 50 95 водн. Меон (10 мл) та фільтрували через мембранний фільтр з целітом. Фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 1би С18 110А, АХІА; градієнт 10 Фо
Зо водн. ацетонітрил - 70 9о водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції продукту об'єднували, концентрували у вакуумі, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3), та сушили під високим вакуумом з одержанням сполуки 9б у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-да) б 8,61 (ай, 9-44, 1,5 Гу, 1Н), 7,82 (да, 9У-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,76 (аа, У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9-6,5 Гу, 1Н), 2,30 (Її, 9-16,3, 6,8 Гу, 1Н), 1,91-1,78 (т, 1Н), 1,56 (5, ЗН), 1,43-1,30 (т,
АН), 1,23 (а, 9-6,5 Гц, ЗН), 0,98-0,85 (т, ЗН). РХМО-Е5І: (т/з2): МАНІ" вирахувано для С15НгаМ5О: 290,20; виявлено: 290,11; їн-0,74 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
Пре ч деов й у-
Ж Ще їеоК нет бе еру юри че ї й ек ши че ств де 00 в?
ІО683| Синтез (3К)-3-(2-амінопіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-3-метил-гептан-2-олу (97).
Сполуку 96с (9,0 мг, 20,5 мкмоль) розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш обережно концентрували при зниженому тиску досуха та випарювали разом з метанолом (10 мл). Залишок розчиняли у метанолі (1 мл) та концентрованому гідроксиді амонію (0,1 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвил. та потім концентрували при зниженому тиску досуха та потім випарювали разом з метанолом (10 мл).
Отриманий залишок розтирали з 50 95 водн. метанолом та фільтрували через мембранний фільтр з целітом. Потім фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 1би С18 110А, АХІА; градієнт 10 9о водн. ацетонітрил - 70 95 водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.).
Фракції продукту об'єднували, концентрували при зниженому тиску, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3), та сушили під високим вакуумом з одержанням сполуки 97 у вигляді солі
ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,61 (ай, 9-43, 1,3 Гу, 1Н), 7,82 (да, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,76 (да, 9У-8,5, 4,3 Гц, 1Н), 4,26 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 2,11 (дада, 9у-24,9, 19,8, 12,8, 7,0 Гц, 2Н), 1,49
(5, ЗН), 1,40-1,24 (т, 4Н), 1,22 (й, 9-6,4 Гц, ЗН), 0,89 (Її, 9У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-Е5І: (т/2): (МАНІ вирахувано для С1і5НгаМ5О: 290,20; виявлено: 290,10; ї8-0,74 хвил. на РХ/МС Спосіб А. ї Її викла БУ в я І й ит з й
Її щі. Ко Кк он М М що ше г ори їх це п ол Ї ня вто зюн, ВОВ, ОВУ а и шия о щМр що зв за (0684| Синтез (К)-2-(2-аміно-7-фторпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгексан-1-олу (98). Проміжну сполуку 43В (101 мг, 0,56 ммоль) та (К)-а-Ме-норлейцинол 59А (109 мг, 0,83 ммоль) додавали до ММР (5,5 мл) з наступним додаванням реагенту ВОР (0,36 г, 0,83 ммоль) та СОВИ (0,25 мл, 1,67 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 16 год. та потім розводили ЕН (2 мл) та водою (2 мл). Отриману суміш безпосередньо піддавали очищенню
ВЕРХ (Сетіпі 1би С18 1104А, АХІА; градієнт 10 90 водн. ацетонітрил - 80 9о водн. ацетонітрил з 0,1 95 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням, після збору фракцій продукту та видалення розчиннику у вакуумі, сполуки 98 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 8,55 (а, 9-24 Гу, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,64 (аа, 9У-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 3,97 (й, 9-11,2 Гу, 1Н), 3,71 (а, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1,54 (5, ЗН), 1,40 - 1,31 (т, 4Н), 1,00 - 0,85 (т, ЗН). "Є ЯМР (376
МГц, Метанол-а4) б -77,68, -118,20 (й, 9-8,8 Гц). РХМО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для
СіаНгоє М50: 293,34; виявлено: 294,1; їн-0,68 хвил.
Драва
Св
БЕН М сю сн нь СЕНСНЬВ ж см
СКЖЮНООМ др СтСНЬ о» й р ї тА ре цунмоз В В ж
ТНЕ, ВО же 06 т чи й появ
СЕ.
А п в осо в Й
Весна" Кш д.а 7 і Мн. в як 06851) Синтез (ЗА,5Н,65)-трет-бутил-2-оксо-5,6-дифеніл-3-(4,4 4-трифтор-бутил)морфолін-4- карбоксилату (99а). Імідазол (1,75 г, 0,03 моль) та трифенілфосфін 99-95 (6,08 г, 0,02 моль) перемішували у ДХМ (100 мл) у атмосфері аргону та охолоджували до 0 "С впродовж 10 хвилин. Иод (5,94 г, 0,02 моль) додавали впродовж 5 хвилин та реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 20 хвилин. Повільно додавали розчин 4,4,4-трифтор-1-бутанолу 97 95 (2,48 мл, 0,02 моль). Реакційну суміш перемішували та залишали нагріватися до кт. Через 16 год. додавали пентан (200 мл) та отримані тверді речовини відфільтровували. Розчинник частково видаляли при зниженому тиску та потім додавали додаткову кількість холодного пентану (50 мл). Тверді речовини відфільтровували та елюент концентрували при зниженому тиску з одержанням 1,1,1-трифтор-4-йодбутану. 0686) (25,38)-трет-бутил-6-оксо-2,3-дифенілморфолін-4-карбоксилат, 72А (1 г, 2,83 ммоль) та 1,1,1-трифтор-4-йодбутан (2,02 г, 8,49 ммоль) розчиняли у ТГФ (24 мл) та НМРА (2,5 мл) та потім суміш охолоджували до -78"С у атмосфері аргону. Додавали 1М гексаметилдисилазиду
Зо літію (1,0М ТГФ у ТГФ, 4,24 мл) та реакційну суміш переносили на -40 "С баню. Холодну баню повторно наповнювали сухим льодом та реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури при перемішуванні впродовж ночі. Реакційну суміш гасили ЕЮАс (25 мл) та виливали у суміш Е(ОАс (100 мл) та насиченого водного розчину МНАСІ (50 мл). Органічний шар відділяли та промивали водою (100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг»50Оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕЮОАс, з одержанням (ЗА, 5В, 65)-трет-бутил-2-оксо-5,6- дифеніл-3-(4,4 4-трифтор-бутил)-морфолін-4-карбоксилату 99а.
І0687| Синтез (К)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-6,6,6-трифторгексанової кислоти (995).
Літій (гранульований), (157,24 мг, 22,65 ммоль) охолоджували на -40 "С бані. Газоподібний аміак повільно конденсували через холодний палець у реакційну суміш впродовж 15-20 хвилин.
Через 20 хвилин додавали додаткову кількість (ЗК, 5, 65)-трет-бутил-2-оксо-5,6-дифеніл-3- (4,4,4-трифторбутил)-морфолін-4-карбоксилату, 99а (700 мг, 1,51 ммоль) у ТГФ (10 мл) та ЕЮН (0,5 мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до кт та рідкий аміак залишали випарюватися при перемішуванні впродовж ночі. Отриманий залишок обробляли ТГФ (50 мл) та водою (50 мл) та перемішували до розчинення всіх твердих речовин. Додавали насичений водн. розчин хлориду амонію (50 мл) з наступним додаванням 1М Маон з доведенням рН до основного.
Реакційну суміш промивали діетиловим ефіром (100 мл) та потім рН водного шару був доведений за допомогою 1М НСЇІ до -- рН 4. Потім водний шар екстрагували ЕЮАсС (З х 50 мл).
Потім об'єднані органічні речовини промивали хлоридом амонію (50 мл), водою (50 мл), сольовим розчином (50 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 996. 0688) Синтез (К)-метил-2-аміно-6,6,6-трифторгексаноату (99с). Сполуку 996 (230 мг, 0,81 ммоль) розчиняли у ДХМ (10 мл) та МеонН (1 мл). Розчин 2М (триметилсиліл)діазометану, 2М розчин у гексанах (0,6 мл, 1,2 ммоль), додавали по краплям. Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж 20 хвилин та потім додавали 2 краплі оцтової кислоти. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та отриманий залишок обробляли за допомогою
ДХМ (5 мл) та ТФОК (5 мл). Суміш перемішували впродовж 90 хвилин та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок випарювали разом з ДХМ (20 мл х 2) з одержанням сполуки 99с у вигляді солі ТФОК. рн ее В а і, що ню» ни ну" вч: ще я сбр»м б ннтнннннннж сер Ж, сок
К шу ек. сх т ДН ИН Й МКК,
МТМО зво се яв яка зд ще КА за
Зо ях шк х ще х Гой Й
ІО6891 Синтез (К)-метил-2-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоЇ3,2-4|Іпіримідин-4- ілламіно)-6,6,6-трифторгексаноату (994). 994 синтезували за способом, аналогічним сполуці 638, замінюючи сполуку 6З3А на ТФОК сіль (К)-метил-2-аміно-6,6,6-трифторгексаноату 99с (100 мг, 0,75 ммоль), з одержанням сполуки 994. М5 (т/г) 494,2 |М--НІ"; їн-0,95 хвил. 0690 Синтез (К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-6,6,6- трифторгексан-1-олу (99е). Сполуку 994 (100 мг, 0,2 ммоль) обробляли ТГФ (15 мл) та охолоджували до 0 "С у атмосфері аргону. До зазначеного розчину додавали 1М ГіАІНа у ТГФ (0,61 мл, 0,61 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 0 "С. Після завершення реакційну суміш розводили у ЕІАСсС/Н2О та екстрагували ЕІЮАсС (50 мл х 3). Об'єднані органічні речовини потім промивали водн. хлоридом амонію (50 мл), водою (50 мл), сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг250», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-Е(ОАс, з одержанням сполуки 99е.
РХМС (т/г2) 466,1 (М-АНІ". їІв-1,14 хвил.
ІЇО691| Синтез (К)-2-(2-амінопіридо|З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-6,6,6-трифторгексан-1-олу (99). Сполуку 99е (75 мг, 0,16 ммоль) розчиняли у ТФОК (5 мл) та залишали перемішуватися впродовж 1 год. ТФОК видаляли при зниженому тиску та додавали Меон (10 мл). Суміш перемішували впродовж 1 год. та потім фільтрували. Елюент видаляли у вакуумі та залишок обробляли Месон (10 мл). Суміш перемішували впродовж 16 год. та потім концентрували при зниженому тиску. Залишок випарювали разом з Меон (10 мл, х 3) та отриманий залишок сушили під високим вакуумом з одержанням сполуки 99 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-дя) б 8,65 (ай, 9-44, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (аа, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,77 (да, 9У-8,5, 4,4 Гу, 1Н), 4,56 (аа, 9-10,9, 5,5, 3,1 Гц, 1Н), 3,75 (й, 9-5,3 Гц, 2Н), 2,40 - 2,07 (т, 2Н), 1,94 - 1,76 (т, 2Н), 1,66 (адаай, 9У-19,0, 16,1, 8,7, 5,9 Гц, 2Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-да) б -68,49 (і, 9-11,0 Гц), -
77,91. РХМО-Е5І» (т/2): ІМАНІ вирахувано для СізНієЕзМ5О: 315,29; виявлено: 316,2; їн-0,82 хвил.
Прикол МОВ вх ! у, й ій ху шо ки чит
ОХ Ех ех «вх п. й чеше вдете яю ши я фета суб х РОК. ВЕЖ, Мо і
ТЕфФ РУ й Яагал, вд ую чав 06921 Синтез (Е)-трет-бутил-гепт-2-еноату (100а). До розчину валеріанового альдегіду (2,82 мл, 26,57 ммоль) у ТГФф (50 мл) додавали (трет-бутоксикарбонілметилен)утрифенілфосфоран (10 г, 26,57 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж 16 год. при кт. Потім розчинники видаляли при зниженому тиску та залишок суспендували у діетиловому ефірі та фільтрували.
Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕОАс, з одержанням сполуки 100а. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) 5 6,85 (а, 9У-15,5, 7,0 Гц, 1Н), 5,73 (аї, 915,6, 1,6 Гу, 1Н), 2,26 - 2,11 (т, 2Н), 1,52 - 1,25 (т, 1ЗН), 0,93 (І, 9-7,2 Гу,
ЗН).
ЇО693| Синтез (К)-трет-бутил-3-(бензил((5)-1-фенілетил)аміно)гептаноату (100р). 2,5М
Бутиллітію (2,5М у гексанах, 14,33 мл) додавали до перемішаного розчину (К)-(-)-М-бензил- альфа-метилбензиламіну (7,99 мл, 38,2 ммоль) у ТГФ (100 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин та потім 100а (4,4 г, 23,88 ммоль) у ТГФ (50 мл) повільно додавали до реакційної суміші. Потім реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 2 год., гасили насич. водн. розчином МНАСІ (100 мл) та залишали нагріватися до кт. ЕЮАс (200 мл) та додавали воду (100 мл), та органічний шар відділяли. Водний шар екстрагували ЕОАсС (З х 50 мл) та об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕФЮАс, з одержанням сполуки 10065. "НН ЯМР (400 МГц,
Метанол-ад) б 7,41 (а, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,36 - 7,10 (т, 8Н), 3,87 - 3,73 (т, 2Н), 3,50 (а, У-15,0 Гц, 1Н), 3,24 (НК, 9У-9,4, 4,2 Гу, 1Н), 2,04 (ай, 9У-14,4, 3,6 Гу, 1Н), 1,89 (аа, 9У-14,4, 9,4 Гу, 1Н), 1,57 - 1,43 (т, ЗН), 1,38 (5, 8Н), 1,33 - 1,12 (т, 7Н), 0,687 (І, 9-7,3 Гц, ЗН).
І0694| Синтез (К)-3-(бензил((5)-1-фенілетил)аміно)гептанової кислоти (100с). (К)-трет- бутил-3-(бензил((5)-1-фенілетил)аміно)гептаноат 1005 (6,4 г, 16,18 ммоль) розчиняли у ДХМ (40 мл) та обробляли ТФОК (20 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися при 40"С впродовж 24 год. та потім концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 100с. РХМС (т/г) 340,0 ІМ-АНГ". їн-0,94 хвил.
Зо 0695) Синтез (К)-3-(бензил((5)-1-фенілетил)аміно)гептан-1-олу (1004). (К)-3-(бензил((5)-1- фенілетил)аміно)гептанову кислоту 100с (5,5 г, 16,2 ммоль) розчиняли у ТГФ (100 мл) у атмосфері аргону та повільно додавали 1М боран-тетрагідрофуран у ТГФ (64,81 мл, 64,81 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж декількох годин при кт. МЕеОН повільно додавали для гасіння реакційної суміші та суміш залишали перемішуватися впродовж додаткових 20 хвилин. Додавали «2М розчин НОСІ (водн) (14 мл) та суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням білої твердої речовини. Тверду речовину суспендували у ДХМ (100 мл) та фільтрували. Відфільтрований осад промивали ДХМ (25 мл). Маточний розчин концентрували при зниженому тиску з одержанням світло-жовтого масла, яке піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи ДХМ-Меон з одержанням сполуки 1004. М5 (т/7) 326,1
ІМ-ААНІ"; їн-0,82 хвил. 0696) Синтез (К)-3-аміногептан-1-олу (100е). (К)-3-(бензил((5)-1-фенілетил)-аміно)гептан-1- ол 100а (0,78 г, 2,4 ммоль) обробляли ЕЮН (25 мл) та 20 95 РЯА(ОН)2/С (300 мг, 0,43 ммоль).
Реакційну посудину продували Зх газоподібним Но та потім залишали перемішуватися впродовж 2 днів у атмосфері Нео. Реакційну суміш фільтрували та розчинники видаляли при зниженому тиску з одержанням сполуки 100е. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 3,90 - 3,68 (т, 2Н), 3,39 - 3,27 (т, 1Н), 1,98 - 1,72 (т, 2Н), 1,72 - 1,57 (т, ЗН), 1,39 (Пп, У-4,5, 4,0 Гу, 4Н), 1,03 - 0,86 (т, ЗН). ню тов те нюбтттон е М см согєсстттесосссстор Ї Море в
Е і «і ря Я с-м в ци ми ши М зм ник ще
ІЇО697| Синтез (К)-3-(2-амінопіридоїЇ3,2-д|піримідин-4-іл)аміно)гептан-ії-олу (100). 2,4- дихлорпіридоїЇЗ,2-4|піримідин (100 мг, 0,5 ммоль) піддавали взаємодії зі сполукою 100е (65,6 мг, 0,5 ммоль) з наступним додаванням 2,4-диметоксибензиламіну, (150,21 мкл, 1 ммоль), як описано для синтезу сполуки 598 зі сполуки 59А, з одержанням сполуки 100Її. Сполуку 1007 потім піддавали взаємодії з ТФОК (З мл) впродовж 1 год., як описано у одержанні сполуки 59 зі сполуки 598, з одержанням сполуки 100 у вигляді солі ТФОК. М5 (т/72) 276,1 ІМ-АНІ"; їн-0,64 хвил.; "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д4) б 8,63 (да, 9У-4,4, 1,5 Гу, 1Н), 7,82 (ад, 9У-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,76 (ад, 9-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,64 (Ц, 9-7,9, 5,6 Гц, 1Н), 3,72 - 3,59 (т, 2Н), 1,99 - 1,83 (т, 2Н), 1,81 - 1,66 (т, 2Н), 1,46 - 1,29 (т, 4Н), 0,97 - 0,82 (т, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, Метанол-ав4) 6 - 77,56.
Іва В жан а ще ню --
Е гей ння це в їе зи
ІО698)1 Синтез (К)-М-(2-(2-аміно-7-фторпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгексил)ацетаміду (101). Сполуку 101 отримували у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 84, з використанням 2,4-дихлор-7-фторпіридо|З,2-4|Іпіримідину 84Е (30 мг, 0,14 ммоль) та наступної взаємодії з гідрохлоридом (К)-М-(2-аміно-2-метилгексил)ацетаміду 61Е:Е (28,72 мг, 0,14 ммоль), з наступною взаємодією з 2,4-диметоксибензиламіном (82,69 мкл, 0,55 ммоль). Отриманий продукт потім піддавали обробці ТФОК, як описано при одержанні сполуки 84 зі сполуки 840, з одержанням сполуки 101 у вигляді солі ТФОК. М5 (т/2) 335,2 МАНІ"; їн-0,64 хвил.; "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 8,54 (ї, 9-2,9 Гц, 2Н), 7,62 (ай, 9У-8,8, 2,5 Гц, 1Н), 3,99 - 3,86 (т, 1Н), 3,51 (й, 9-14,0 Гу, 1Н), 2,26 - 2,05 (т, 1Н), 1,95 (5, 4Н), 1,54 (5, ЗН), 1,45 - 1,27 (т, 4Н), 0,99 - 0,80 (т, ЗН); "Є ЯМР (376 МГц, Метанол-а4) б -78,04, -118,27 (а, У-8,8 Гц). й ї й 7 вро ин я ш-
Е ис я ке Що. о ек. з
І0699| Синтез (З3К)-3-(2-аміно-7-фторпіридої|З,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-1-фторгептан-2-олу
Зо (102). Розчин сполуки 43В (131,5 мг, 0,730 ммоль), сполуки 884 (212,2 мг, 1,415 ммоль) та ВОР (392,7 мг, 0,888 ммоль) у ДМФА (7 мл) перемішували при кт при додаванні ОВИ (0,33 мл, 2,209 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт впродовж 17,5 год., розводили водою (7 мл) та потім суміш фільтрували. Фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 9о водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.) та фракції продукту об'єднували, концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт повторно піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А,
АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 95 водн. ацетонітрил з 0,1 95 ТФОК, впродовж 20 хвил.), та об'єднані фракції продукту концентрували при зниженому тиску, випарювали разом з метанолом (10 мл х 4) та сушили з одержанням сполуки 102 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400
МГц, Метанол-а) б 8,67 (й, 9У-9,6 Гц, ОН), 8,55 (й, У-2,4 Гц, 1Н), 7,65 (ай, 9У-8,8, 2,5 Гц, 1Н), 4,63- 4,54 (т, 1Н), 4,51-4,39 (т, 1Н), 4,39-4,26 (т, 1Н), 4,03 (адаа, 9-16,5,6,0, 4,9, 3,2 Гц, 1Н), 1,87- 1,73 (т, 2Н), 1,49-1,28 (т, 4Н), 0,98-0,83 (т, ЗН). "є ЯМР (376 МГц, Метанол-ав) б -77,71, - 117,85 (9, 9-8,3 Гц), -231,37 (4, 9-47,3, 16,5 Гц). РХМО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для
СтіаНгог2М5О: 312,16; виявлено: 312,16; їн-0,70 хвил.
Прикдва Ню пов сви оМ п снк шо за жк ії Її щ- ще. РаНЬ Її я певен см шк й ше не те ча как зм й - вт
ИН ще А єн вони, я й : . зво й не Н З поті СКНВ-КНЬ, ОКА ек» й тк ення
ЕСКю МЕ 07009 Синтез (К)-бензил (1-гідроксигексан-2-іл/укарбамату (10За). Розчин (К)-2-аміногексан- 1-олу (1,853 г, 15,81 ммоль) та бікарбонату натрію (1961,6 мг, 31,63 ммоль) у воді (80 мл) перемішували при кт та додавали бензилхлорформіат (2,7 мл, 95 95 чистота, 18,98 ммоль).
Після перемішування впродовж 1 год. при кт, суміш екстрагували ЕІЮАс (100 мл хх 1, 80 мл х 2).
Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, сушили (Маг25О4), фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 Фо
КОАс у гексанах, з одержанням сполуки 103а. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 7,44-7,18 (т, 5Н), 6,75 (й, 9-8,7 Гц, ОН), 5,07 (а, 9-2,2 Гц, 2Н), 3,57 (й, 9-11,1, 5,4 Гу, 1Н), 3,48 (а, 9-56 Гу, 2Н), 1,58 (ад, 9У-14,0, 8,4, 6,4 Гц, 1Н), 1,35 (ад, 9У-14,3, 7,4, 6,4 Гц, 5Н), 0,91 (1, 9У-5,6 Гц, ЗН).
РХМО-Е5І" (т/г2): МАНІ" вирахувано для Сі4Нг2гМОз: 252,16; виявлено: 251,80; їн-0,90 хвил.
ЇО701| Синтез бензил (1-оксогексан-2-іл)укарбамату (1035). До перемішуваного розчину оксалілхлориду (0,125 мл, 1,432 ммоль) у ДХМ (10 мл), охолодженого на бані до -78 "С, додавали ДМСО (0,203 мл, 2,865 ммоль) у ДХМ (2 мл) впродовж 8 хвил. Через 15 хвил. розчин сполуки 10За (300 мг, 1,194 ммоль) у ДХМ (4 мл) додавали до реакційної суміші. Суміш перемішували при -78 "С впродовж 30 хвил. та потім додавали триетиламін (0,832 мл, 5,968 ммоль) при інтенсивному перемішуванні. Отриману суміш залишали нагріватися до кт, розводили ДХМ (20 мл), промивали водою (30 мл х 3), сольовим розчином (20 мл), сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-50 95 ЕЮАс у гексанах, з одержанням сполуки 1030. 'Н
ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 9,41 (а, 9У-80,7 Гц, ОН), 7,51-7,06 (т, 5Н), 5,08 (а, 9-21 Гц, 2Н),
Зо 4,43 (а, 9-3,9 Гц, 1Н), 3,57 (да, 9-9,8, 5,1 Гц, 1Н), 1,65 (да, 9У-11,3, 6,7 Гц, 1Н), 1,46-1,20 (т, 5Н), 0,90 (1, 9У-6,3 Гц, ЗН). РХМО-Е5І: (т/2): (МАНІ вирахувано для С14НгоМОз: 250,14; виявлено: 249,83; їн-0,93 хвил.
ІЇ0702| Синтез бензил (2-гідроксигептан-З-іл)укарбамату (103с). До розчину сполуки 103р (277,0 мг, 1,111 ммоль), розчиненої у діетиловому ефірі (10 мл) та охолодженої до -78 С, по каплям додавали 1,57 М метиллітій у діетиловому ефірі (1,557 мл, 2,444 ммоль). Через 10 хвил. насичений хлорид амонію (10 мл) додавали до реакційної суміші та отриману суміш залишали нагріватися до кт впродовж 45 хвил. Суміш екстрагували ЕІАс (50 мл х 3), об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Мд5ЗО», фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-70 96 ЕОАс у гексанах, з одержанням сполуки 103с у вигляді суміші 4 діастереомерів. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 7,44-7,19 (т, 5Н), 5,08 (а, 9-3,0 Гц, 2Н), 3,83-3,57 (т, 1Н), 3,54-3,40 (т, 1Н), 1,76-1,41 (т, 2Н), 1,43-1,24 (т, 6Н), 1,12 (449, 9У-9,4, 6,4 Гц, ЗН), 0,90 (да, 9У-7,9, 4,9 Гц, ЗН). РХМО-Е5І- (т/л):
ІЇМ-АНІ" вирахувано для СіБНг2аМОз: 266,18; виявлено: 265,81; їн-0,93 хвил.
ІЇО70О3| Синтез З-аміногептан-2-олу (1034). Сполуку 103Зс (59,6 мг, 0,225 ммоль) та 20 95
РаА(ОН)»: на вугіллі (15,2 мг) розчиняли у ЕЮН (2 мл) та перемішували у атмосфері Не». Через 2 год. реакційну суміш фільтрували через шар целіту та видалену тверду речовину промивали
ЕЮН (10 мл). Фільтрат та промивні води концентрували при зниженому тиску та неочищену сполуку 1034 використовували без додаткового очищення. РХМСО-Е5І" (пт/з2): МАНІ" вирахувано для СУНівМО: 132,14; виявлено: 131,91; ї8-0,37 хвил.
І0704| Синтез 3-((2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гептан-2- олу (10Зе). До розчину сполуки 1034 (29,5 мг, 0,225 ммоль) та 2,4-дихлорпіридоїЇЗ3,2-4|піримідину (37,4 мг, 0,187 ммоль) у діоксані (2 мл) додавали М, М-дііззопропілетиламін (0,05 мл, 0,281 ммоль). Через 20 хвил. додавали додаткову кількість М, М-діїізопропілетиламіну (0,080 мл, 0,449 ммоль) та 2,4-диметоксибензиламіну (0,10 мл, 0,674 ммоль) та отриману суміш нагрівали при 115"С бане впродовж 7 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кт, розводили водою (50 мл), екстрагували ДХМ (25 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (25 мл х 2), сушили над М950О54, фільтрували та потім концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 ЕОАс у гексанах, з одержанням сполуки 103е. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а) б 8,31 (а, 9У-4,3, 1,0 Гц, 0,85Н), 8,05 (5, 0,15Н), 7,63 (5, 1Н), 7,48 (да, 9-8,5, 4,2 Гц, 1), 7,18 (ай, 9У-8,3, 1,9 Гц, 1Н), 6,52 (й, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,48-6,38 (т, 1Н), 4,64-4,47 (т, 2Н), 4,35-4,21 (т, 1Н), 4,00-3,87 (т, 1Н), 3,83 (два 5, ЗН), 3,76 (два 5, ЗН), 3,35 (в, 1Н), 1,90-1,52 (т, 2Н), 1,33 (т, 4Н), 1,16 (т, ЗН), 0,97-0,78 (т, ЗН). РХМО-Е5І" (т/л):
ІМ-АНІ" вирахувано для СгзНзаМ5Оз: 426,25; виявлено: 426,17; їн-1,00 хвил. 0705) Синтез 3-(2-амінопіридоїЇ3,2-д|піримідин-4-іл)аміно)гептан-2-олу (103). Сполуку 10Зе (17,4 мг, 40,9 мкмоль) розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та випарювали разом з Меон (10 мл).
Отриманий залишок розчиняли у Мен (1 мл) та концентрованому гідроксиді амонію (0,1 мл).
Суміш перемішували впродовж 10 хвил. при кт та потім концентрували при зниженому тиску досуха. Залишок розчиняли у ДМФА-воді (1:11, 5 мл) та фільтрували через целіт/умембранний фільтр. Фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 1ї0и С18 110А, АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 9о водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції продукту об'єднували, концентрували при зниженому тиску, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3)
Зо та сушили під високим вакуумом з одержанням сполуки 103 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400
МГц, Метанол-даі) б 8,64 (аї, 9-44, 1,2 Гц, 1Н), 7,84 (а, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,77 (ааа, 9У-8,5, 4,4, 1,5 Гу, 1Н), 4,47-4,31 (т, 1Н), 3,99 (Ід, 9У-6,5, 3,5 Гц, 0,5Н), 3,94 (да, У-6,6, 5,5 Гц, 0,5Н), 1,95-1,82 (т, 0,5Н), 1,82-1,72 (т, 1Н), 1,72-1,63 (т, 0,5Н), 1,48-1,25 (т, 4Н), 1,22 (а, 9-6,4 Гу, 1,5Н), 1,19 (а, 9-6,4 Гц, 1,5Н), 0,89 (два 4, У-6,9, Гц кожен, ЗН). РХМСО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для
СіаНггМ5О: 276,18; виявлено: 276,15; їн-0,68 хвил.
Праве НО вен МОБ, в очко кет нат и ден т Що фен за в ср ськ ше «БА нари сн он и пижн ї ї КА Я леді: вом ці
Бе в БА м ЖКБА: ню є ме сі пе К й каже я зе осв їм
ІО7О6| Синтез (5)-бензил (1-гідроксигексан-2-іл)укарбамату (104а). До суміші (5)-2- аміногексан-1-олу (504,4 мг, 4,30 ммоль) та бікарбонату натрію (533,9 мг, 8,61 ммоль) у воді (20 мл) додавали бензилхлорформіат (0,74 мл, 9595 чистота, 5,17 ммоль). Отриману суміш інтенсивно перемішували при кт впродовж ночі. Тверду речовину розчиняли ЕОАс (75 мл) та суміш екстрагували ЕЮАс (75 мл х 2). Органічні екстракти об'єднували, сушили над Маг50», фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням білих твердих речовин. Тверді речовини піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 ЕОАс у гексанах, з одержанням сполуки 104а. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а»я) б 7,42-7,22 (т, 5Н), 5,07 (й, 9-21 Гц, 2Н), 3,59 (й, 3-8,0 Гу, 1Н), 3,48 (а, 9У-5,6 Гц, 2Н), 1,59 (а, У-10,8 Гц, 1Н), 1,34 (19, 9У-15,4, 11,8, 7,3 Гц, 6Н), 0,91 (і, 9-6,0 Гц, ЗН). РХМО-Е5І" (т/г): (МАНІ вирахувано для Сі4НггМОз: 252,16; виявлено: 251,78; іїн-0,88 хвил.
ЇО70О7| Синтез бензил (1-оксогексан-2-іл)укарбамату (1045). До перемішуваного розчину оксалілхлориду (0,052 мл, 0,602 ммоль) у ДХМ (1,5 мл) при -78 "С додавали ДМСО (0,086 мл, 1,205 ммоль) у ДХМ (2 мл) впродовж 8 хвил. Через 15 хвил. розчин сполуки 104а (108,1 мг, 0,430 ммоль) у ДХМ (1,5 мл) додавали до реакційної суміші. Суміш перемішували при -78 70 впродовж 30 хвил. та потім додавали триєтиламін (0,174 мл, 1,248 ммоль) при інтенсивному перемішуванні. Отриману суміш залишали нагріватися до кт впродовж 45 хвил. Суміш розводили ДХМ (30 мл), промивали водою (30 мл х 3), сольовим розчином (25 мл), сушили над
Маз5о», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням суміші 104р. РХМСО-
ЕБІ: (т/2): (МАНІ: вирахувано для Сі4НгоМОз: 250,14; виявлено: 249,79; ї8н-0,91 хвил.
Ї0708| Синтез бензил-(2-гідроксигептан-З-іл)укарбамату (104с). До розчину сполуки 104р (107,3 мг, 0,430 ммоль), розчиненої у діетиловому ефірі (4 мл) та охолодженої до -78 "С, по краплям додавали 1,57 М метиллітій у діетиловому ефірі (0,685 мл, 1,076 ммоль). Через 10 хвил. насичений водн. хлорид амонію (7 мл) додавали до реакційної суміші та отриману суміш залишали нагріватися до кт впродовж 45 хвил. Суміш екстрагували ЕІОАс (25 мл х 2) та об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над Мад5О»х, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-70 95
ЕОАс у гексанах, з одержанням сполуки 104с у вигляді суміші 4 діастереомерів. "Н ЯМР (400
МГу, Метанол-ая) б 7,42-7,20 (т, 5Н), 6,63 (ай, 9У-102,5, 9,6 Гц, 1Н), 5,08 (й, 9У-3,3 Гц, 2Н), 3,80- 3,54 (т, 1Н), 3,52-3,41 (т, 1Н), 1,75-1,42 (т, 2Н), 1,42-1,27 (т, 5Н), 1,12 (да, 9У-9,3, 6,4 Гу, ЗН), 0,90 (а, 9-3,5 Гц, ЗН). РХМО-Е5І: (т/2): МАНІ" вирахувано для Сі5НгаМОз: 266,18; виявлено: 265,81; їн-1,06 хвил.
І0709| Синтез З-аміногептан-2-олу (1044). Сполуку 104с (71,68 мг, 0,270 ммоль) та 20 95
РаА(ОН)»: на вугіллі (19 мг) розчиняли у ЕЮН (2 мл) та перемішували у атмосфері Н». Через 2 год. реакційну суміш фільтрували через шар целіту та видалені тверді речовини промивали
ЕЮН (5 мл). Фільтрат та промивні розчини концентрували при зниженому тиску з одержанням
Зо сполуки 1044, яку використовували без додаткового очищення. РХМС-Е5І" (т/г): (МАНІ вирахувано для С7НівМО: 132,14; виявлено: 131,91; ї8-0,51 хвил.
ІО710| Синтез 3-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)гептан-2- олу (104е). До розчину сполуки 1044 (35,45 мг, 0,270 ммоль) та 2,4-дихлорпіридоїЇЗ3,2- д9|Іпіримідину (5,02 мг, 0,225 ммоль) у діоксані (З мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,06 мл, 0,338 ммоль). Через 20 хвил. додавали додаткову кількість М,М-діізопропілетиламіну (0,096 мл, 0,540 ммоль) та 2,4-диметоксибензиламіну (0,120 мл, 0,811 ммоль) та отриману суміш нагрівали при 115 "С бані впродовж б год. Реакційну суміш охолоджували до кт, розводили водою (30 мл), та екстрагували ДХМ (20 мл х 2). Органічні екстракти об'єднували, промивали водою (30 мл х 2), сольовим розчином (25 мл), сушили над МБО», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 ЕОАс у гексанах, з одержанням сполуки 104е. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-д) б 8,31 (ааа, 9-4,2, 1,5, 0,68 Гц, 1Н), 7,63 (а, 9-8,4 Гц, 1), 7,48 (ад, 9У-8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,25-7,08 (т, 1Н), 6,60-6,37 (т, 2Н), 4,84 (5, ЗН), 4,54 (а, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,35-4,22 (т, 1Н), 3,83 (а, 9-10,3 Гц, ЗН), 3,79-3,73 (т, ЗН), 1,88-1,52 (т, 2Н), 1,46-1,28 (т, 4Н), 1,23-1,12 (т, ЗН), 0,86 (4, 9-7,0, 2,2 Гу,
ЗН). РХМО-Е5І: (т/2): (МАНІ вирахувано для Сг2зНзаМ5Оз: 426,25; виявлено: 426,19; їн-0,97 хвил. 0711) Синтез 3-(2-амінопіридоїЇ3,2-д|піримідин-4-іл)аміно)гептан-2-олу (104). Сполуку 104е (27,3 мг, 64,2 мкмоль) розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та випарювали разом з Меон (10 мл).
Отриманий залишок розчиняли у МеОнН (1 мл) та концентрованому гідроксиді амонію (0,1 мл).
Реакційну суміш перемішували при кт та потім концентрували при зниженому тиску досуха.
Залишок обробляли ДМФА-воді (1:11, 5 мл). Нерозчинну речовину видаляли шляхом фільтрування через Целіт/умембранний фільтр та фільтрат піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 95 водн. ацетонітрил з 0,1 95
ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції об'єднували, концентрували при зниженому тиску, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3) та сушили у вакуумі впродовж ночі з одержанням сполуки 104 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ада) б 8,64 (а, 9У-4,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,84 (а, 9-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,77 (ааа, 9У-8,5, 4,4, 1,5 Гц, 1Н), 4,46-4,40 (т, 0,5Н), 4,37 (т, 1Н), 4,00 (т, 0,5Н), 3,97-3,88 (т, 0,5Н), 1,88 (т, 0,5Н), 1,82-1,72 (т, 1Н), 1,72-1,62 (т, 0,5Н), 1,48-1,25 (т,
АН), 1,22 (9, 9-64 Гц, 1,5Н), 1,19 (а, 9У-6,4 Гц, 1,5Н), 0,89 (два ї, У-6,8 Гц кожен, ЗН). РХМСО-Е5І: (т/2): (МАНІ вирахувано для Сі4Нг2гМ50О: 276,18; виявлено: 276,15; їн-0,68 хвил.
Нрзнов Я се мо ве Вось «Ве СНЕЯА З оф вкмии їх. и «ЕК, ШИ шт РЕК й й І її У ча КК а
БЕ тава дрон дюн о об к в ВМ г Кон м ще во Ек, я а кох доня ко т -ш таке що вд І зак ши
ШОК її Ша "З нд М Ся ме, ток
ІО712| Синтез 2,4,7-трихлорпіридо|З,2-4|Іпіримідину (1052). Суміш піридоїЇЗ,2-4|піримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діону 19А (що поставляється Авіа(есі, Іпс., 2,00 г, 12,26 ммоль), пентахлориду фосфору (15,32 г, 73,56 ммоль) та оксихлориду фосфору (22,86 мл, 245,20 ммоль) у герметично закритій товстостінній реакційній пробірці перемішували при 160 "С впродовж 5 год. Суміш концентрували у вакуумі та залишок розчиняли у ДХМ (100 мл). Органічний розчин промивали водою (100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над Моа5О»4, фільтрували та потім концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-50 9о
ЕОАсС у гексанах, з одержанням сполуки 105а. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформч-9) 5 9,02 (й, 9-22
Гц, 21Н), 8,29 (й, 9-2,2 Гц, 21Н). РХМО-Е5І: (т/л): ін-0,86 хвил. 07131 Синтез (К)-2-(7-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексан-1ї-олу (1056). До розчину сполуки 105а (336 мг, 1,066 ммоль) та (К)-2- аміногексан-і-олу 8ба (137,5 мг, 1,173 ммоль) у діоксані (4 мл) додавали М, М- діізопропілетиламін (0,23 мл, 1,292 ммоль). Суміш перемішували впродовж 40 хвил. та потім додавали додаткову кількість М, М-діїзопропілетиламіну (0,38 мл, 2,132 ммоль) та 2,4- диметоксибензиламіну (0,473 мл, 3,198 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 115 "С впродовж 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кт, розводили водою (30 мл) та екстрагували ДХМ (30 мл). Органічні екстракти промивали водою (30 мл), сольовим розчином (30 мл), сушили над
Ма5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи 0-100 95 ЕОАс у гексанах, з одержанням сполуки 10565. РХМО-Е5І: (т/г):
ІЇМ-АНІ" вирахувано для Сг2НгоСІМ5Оз: 446,20; виявлено: 446,23, їн-0,80 хвил.
ІО714| Синтез (К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-метоксипіридо|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексан-1-олу (105с). До розчину сполуки 105р (50 мг, 0,113 ммоль) у діоксані (2 мл) додавали метоксид натрію (25 мас. 95, 0,064 мл, 0,280 ммоль) у мікрохвильовому флаконі.
Отриману суміш нагрівали при 120 "С впродовж 45 хвил. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок розчиняли у метанолі (2 мл) та метоксиді натрію (25 мас. 9, 0,2 мл, 0,874 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 150 С впродовж 1 год. у
Зо мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розводили водою (25 мл) та екстрагували ЕАс (25 мл х 2). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним хлоридом амонію (25 мл), сушили над М9505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки 105с. РХМО-Е5І: (т/2): МАНІ" вирахувано для СгзНзагМ5О: 442,25; виявлено: 442,23; ін-0,82 хвил. 0715) Синтез (К)-2-(2-аміно-7-метоксипіридоїЗ,2-4|піримідин-4-іл)-аміно)гексан-1-олу (105).
Сполуку 105с розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та випарювали разом з МеонН (10 мл). Отриманий залишок піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 5 95 водн. ацетонітрил - 50 95 водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції продукту концентрували у вакуумі, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3) та сушили під вакуумом з одержанням сполуки 105 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 8,32 (й, 952,5 Гц, 1Н), 7,22 (й,
92,6 Гу, 1Н), 4,58 - 4,39 (т, 1Н), 4,00 (в, 4Н), 3,77 - 3,60 (т, ЗН), 1,72 (аа, У-14,7, 8,5, 8,0, 5,4
Гц, 2Н), 1,51 - 1,22 (т, 5Н), 1,00 - 0,80 (т, 4Н). "Є ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б -77,51. РХМО-
ЕБІ" (т/2): (МАНІ вирахувано для Сі4Нгг2М5О»: 292,18; виявлено: 292,19; їн-0,45 хвил.
Гірнвлав
Ж ща Ь я" Хо с ре овбоцр че щ кит ее ще ще ж мен ше
Н Її ек що н ї што, до . ке шо її І й З зба А г шин
НУ з яву шк зав чо чо 0716) Синтез (к)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-етоксипіридоїЇ3,2-4|піримідин-4- іл)уаміно)гексан-1-олу (10ба). До розчину сполуки 105с (40 мг, 0,090 ммоль) у ЕЮН (3 мл) додавали етоксид натрію (21 мас. 95, 0,335 мл, 0,897 ммоль) у мікрохвильовому флаконі.
Отриману суміш нагрівали при 120 "С впродовж 45 хвил. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та потім залишок розчиняли у воді (25 мл) та ЕЮАсС (25 мл).
Органічний шар відділлли та промивали насиченим водним хлоридом амонію, сушили над
Маз5о»х, фільтрували та потім концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної сполуки 106ба.
РХМО-Е5І" (т/г2): МАНІ" вирахувано для СгаНзаМ5Ох: 456,26; виявлено: 456,23; їн-0,76 хвил.
ІО717| Синтез (К)-2-(2-аміно-7-етоксипіридої|З,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гексан-1-олу (106).
Сполуку 10ба розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та випарювали разом з МеоН (10 мл). Отриманий залишок розчиняли у МеОнН (1 мл) та концентрованому гідроксиді амонію (0,1 мл). Суміш перемішували при 50 "С впродовж 10 хвил. та потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 5 95 водн. ацетонітрил - 50 95 водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції продукту концентрували у вакуумі, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3) та потім сушили під високим вакуумом з одержанням сполуки 106 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аз) б 7,94 (й, 9-26 Гу, 1Н), 6,83 (й, 9-26 Гц, 1Н), 4,02 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 3,55 (й, У-4,9 Гц, ЗН), 1,33 (її, 9У-7,0 Гц, 4Н), 1,30 - 1,15 (т, 4Н), 0,91 - 0,63 (т, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-дал) б -77,50. РХМСО-Е5І" (т/л):
ІЇМ-АНІ" вирахувано для Сі5БНгаМ5О»: 306,19; виявлено: 306,20; їн-0,51 хвил.
Пра НК дю бн не Кон - дике с як че я КУ вкрчя. люка ее с ще» ; порт, зв55 Зм чив еру ток нут ан щи "в
З
07181 Синтез (к)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-метилпіридоїЇ3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)гексан-1-олу (107а). Суміш сполуки 105с (35 мг, 0,078 ммоль), метилборонової кислоти (18,8 мг, 0,314 ммоль), ортофосфату калію (50,0 мг, 0235 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (18,14 мг, 0,016 ммоль) у воді (2 мл) та діоксані (2 мл)
Зо перемішували при 150 "С впродовж 45 хвил. у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розводили водою (25 мл) та екстрагували ЕІОАсС (25 мл). Органічний шар промивали водою (25 мл), сольовим розчином (25 мл), сушили над Мад5О5, фільтрували та потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки 107а. РХМСО-Е5І" (т/г2): МАНІ" вирахувано для СгзНз2гМ5Оз: 292,18; виявлено: 426,22; їв-0,70 хвил.
І0719| Синтез (К)-2-(2-аміно-7-метилпіридоїЇЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-гексан-1-олу (107).
Сполуку 107а розчиняли у ТФОК (1 мл) та перемішували при кт впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок випарювали разом з Меон (10 мл). Отриманий залишок розчиняли у Меон (1 мл) та концентрованому гідроксиді амонію (0,1 мл). Суміш перемішували впродовж 10 хвил. при 50 С та потім концентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 1ї0и С18 110А, АХІА; градієнт 5 95 водн. ацетонітрил - 50 9о водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції продукту концентрували у вакуумі, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3) та сушили під високим вакуумом з одержанням сполуки 107 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-аза) б 8,53 - 8,46 (т, 1Н), 7,62 (НН, 9-1,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,51 (аа, 9У-9,0, 5,5, 3,1 Гц, 1Н), 3,72 (9, 9-5,3 Гц, 2Н), 2,51 (а, 9-2,2 Гц, ЗН), 1,83 - 1,62 (т, 2Н), 1,49 - 1,29 (т, 4Н), 0,98 - 0,86 (т, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376
МГц, Метанол-діа) б -77,52. РХМО-Е5І" (т/2): МАНІ: вирахувано для Сі«НггМ5О: 276,18; виявлено: 276,16; їін-0,50 хвил.
Првкляз НЕ гер щи; Ше ве НИ аю ши ОН тане ВМ». РЕЖ
ВИ БМ 32
ККУ о дено пору 7 ШК В. Е ви а тео Я янв чове ше че8
І0720| Синтез (К)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридої|3,2-4Я|піримідин-4-іл)ламіно)пент- 4-ен-1-олу (1085). До розчину 2,4-дихлорпіридо|ЇЗ3,2-4|Іпіримідину (50 мг, 0,250 ммоль) та гідрохлориду (К)-2-амінопент-4-ен-1-олу 108а (26,6 мг, 0,280 ммоль, Спігаїїх В.М., Меїпегіапа) у діоксані (2 мл) додавали М,М-діззопропілетиламін (0,09 мл, 0,500 ммоль). Суміш перемішували впродовж ночі та потім додавали додаткову кількість М,М-діїізопропілетиламіну (0,09 мл, 0,500 ммоль) та 2,4-диметоксибензиламіну (0,403 мл, 2,727 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 120 "С впродовж ночі. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кт, розводили водою (25 мл) та екстрагували ЕЮАс (25 мл х 3). Органічні екстракти промивали водою (25 мл), сольовим розчином (25 мл), сушили над М950О54), фільтрували та потім концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної сполуки 1086. РХМО-Е5І" (т/2): МАНІ" вирахувано для СгіНовМ5Оз: 396,20; виявлено: 396,14, їн-0,69 хвил. 07211 Синтез (К)-2-(2-амінопіридоїЇ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)пент-4-ен-1-олу (108). Сполуку 1085 (99 мг) розчиняли у ТФОК (З мл) та перемішували при кт впродовж З год. Реакційну суміш
Зо концентрували при зниженому тиску та випарювали разом з МеОнН (10 мл). Отриманий залишок піддавали препаративній ВЕРХ (Сетіпі 10и С18 110А, АХІА; градієнт 5 95 водн. ацетонітрил - 50 95 водн. ацетонітрил з 0,1 96 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції продукту концентрували у вакуумі, випарювали разом з метанолом (10 мл х 3), та сушили під високим вакуумом з одержанням сполуки 108 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ода) б 8,64 (ай, 9-43, 1,5 Гц, 1Нн), 7,89 - 7,65 (т, 2Н), 6,02 - 5,70 (т, 1Н), 524-510 (т, 1Н), 5,11 - 4,99 (т, 1Н), 4,63 - 4,45 (т, 1Н), 3,76 (й, 9-5,3 Гц, 2Н), 2,68 - 2,35 (т, 2Н). "Е ЯМР (376 МГц, Метанол-а») б -7 7,49.
РХМО-Е5І" (т/г2): МАНІ" вирахувано для Сі2НівМ5О: 246,14; виявлено: 246,09, їн-0,45 хвил.
Трава ЦЕ кн, вдятм, хо я м КУ й тк Кк. Хе р т Ще Мне
ТА не
І0722| Синтез (К)-2-(2-аміно-7-фторпіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгептан-1-олу (110). До сполуки 77А (40 мг, 0,09 ммоль) додавали ТФОК (3 мл) та суміш перемішували впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок піддавали препаративній ВЕРХ (Зупегді 4и Роїаг-КР 80А, Ахіа; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 9о водн. ацетонітрил з 0,1 95 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 110 у вигляді солі
ТФОК. РХМС (ті/з): 292,12 |МАНІ"; ін-0,50 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол- дл) б 8,63 (да, 9-44, 1,4 Гц, 1Н), 7,87 (да, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,76 (да, 9У-8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,61 - 4,34 (т, 1Н), 3,76 (й, 9-5,3 Гц, 2Н), 1,96 - 1,70 (т, 2Н), 1,64 - 1,51 (т, 2Н), 1,19 (5, 6Н). "є ЯМР (377 МГц, Метанол-да) б -77,52. ка шо я
Б вк М 5 « щ- - я і. мен, го є В ПИ о НЕ виш ню х ях во з чав 7 о її вам Не М - й ще
ІЕЕ сш ж. в - а7 Хр де» шк ЗМ ще ще т че я ще ЕМ» чу 0723) Синтез (ЗК,5К)-3-метил-З3-пентил-5-фенілморфолін-2-ону (111А). До розчину 94с (2 г, 10,57 ммоль) у ТГФф (50 мл) при -78 "С додавали 2М діетилефірат трифториду бору у ТГФ (2,76 мл, 22,39 ммоль, 2,1 еквів.) впродовж 10 хвилин. Через 90 хвилин повільно додавали 2М розчин хлориду пентилмагнію у ТГФ (11,19 мл, 22,38 ммоль, 2,1 еквів.). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. та потім гасили насич. МНАСІ (200 мл). Суміш залишали нагріватися до кт та потім розводили водою (200 мл). Суміш екстрагували ЕОАсС (З х 300 мл) та об'єднані екстракти промивали водою (3 х 500 мл), сольовим розчином (300 мл), сушили над МазО4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕАс, з одержанням сполуки 111А. РХМС (т/2): 262,06 МАНІ"; ін-1,14 хвил. на
РХ/МС Спосіб А.
І0724| Синтез (К)-2-((Н)-2-гідрокси-1-фенілетил)аміно)-2-метилгептан-і-олу (1118). До розчину 1114А (1,65 г, 6,31 ммоль) у ТГФ (100 мл) при 0 "С додавали 2М борогідрид літію у ТГФ (6,35 мл, 12,7 ммоль, 2 еквів.). Реакційну суміш нагрівали до кт та перемішували впродовж ночі.
Потім суміш гасили водою (100 мл) та екстрагували ЕІОАс (3 х 300 мл). Об'єднані органічні речовини промивали водою (500 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг5О4 та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 1118, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (Ітп/2): 266,05 МАНІ"; їн-0,64 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
0725) Синтез (К)-2-аміно-2-метилгептан-1-олу (1113). До розчину 1118 (1,66 г, 6,25 ммоль) у ЕЮН (20 мл) додавали РаЯ(ОН)2г/С (20 95 мас. 95, 0,92 г) та 4М НСЇ у діоксані (2,37 мл, 9,50 ммоль, 1,5 еквів.). Суміш перемішували у атмосфері Но при 70"С впродовж ночі. Потім реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували з одержанням сполуки 111сС, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (п/2): 145,95 |МАНІ"; їн-0,57 хвил. на РХ/МС
Спосіб А.
ІО726| Синтез ()-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгептан-1-олу (11103. До 2,4-дихлорпіридоЇЗ,2-4|Іпіримідину (118,89 мг, 0,59 ммоль) у діоксані (12 мл) додавали сполуку 111С (135 мг, 0,74 ммоль, 1,25 еквів) та М, М- діізопропілетиламін (0,78 мл, 4,46 ммоль, 7,5 еквів.). Реакційну суміш перемішували при 80 С впродовж ночі. Додавали 2,4-диметоксибензиламін (0,27 мл, 1,85 ммоль, 3,1 еквів.) та суміш нагрівали до 100 "С впродовж 6 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватися, розводили
ЕТАс (50 мл), промивали водою (50 мл), насиченим МНаАСІ (50 мл), сушили над Ма5оОх, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-Е(ОАс, з одержанням сполуки 1110. РХМС (т/г): 440,30 МАНІ"; ів-0,93 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0727| Синтез (К)-2-(2-аміно-7-фторпіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгептан-1-олу (111). До сполуки 1110 (155 мг, 0,35 ммоль) додавали ТФОК (3 мл). Через 1 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок піддавали препаративній ВЕРХ (Зупегаді ди Роїа/-КР 804А, Ахіа; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 95 водн. ацетонітрил з 0,1 95 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 111 у вигляді солі ТФОК. РХМС (т/л2): 290,15 МАНІ»; їн-0,72 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-адя) б 8,63 (да, 9-43, 1,5 Гц, 1Н), 7,86 - 7,80 (т, 1Н), 7,77 (да, У-8,5, 4,3 Гц, 1Н), 3,98 (а, 9-11,2 Гц, 1Н), 3,72 (а, 9-11,2 Гу, 1Н), 2,16 - 2,04 (т, 1Н), 1,92 (Щ, 9У-11,1, 4,9 Гц, 1Н), 1,55 (5, ЗН), 1,42 - 1,28 (т, 7Н), 0,93 - 0,85 (т,
ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-ада) б -77,58. ие н У пущі» ц не ще пря во а" с: ше пе вк ве яко не ет
ОТ, вчи х рі ХХ чо вн, же (07281 Синтез (к)-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)-7-фторпіридої|3,2-4|піримідин-4- іл)уаміно)-2-метилгептан-1-олу (112А). До розчину 84Е (119,98 мг, 0,55 ммоль) у діоксані (10 мл) додавали сполуку 111С (125 мг, 0,69 ммоль, 1,25 еквів.) та М.,М-діїізопропілетиламін (0,72 мл,
Зо 4,13 ммоль, б еквів.). Суміш перемішували при 80 "С впродовж ночі. Додавали 2,4- диметоксибензиламін (0,2 мл, 1,38 моль, 2,5 еквів.) та реакційну суміш нагрівали до 100 С впродовж б год. Реакційну суміш залишали охолоджуватися, розводили ЕЮОАс (50 мл), промивали водою (50 мл), насич. МНАСІ (50 мл), сушили над Моа5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕАс, з одержанням сполуки 112А. РХМС (т/2): 458,26 |М'НІ"; їн-1,00 хвил. на
РХ/МС Спосіб А.
І0729| Синтез (К)-2-(2-аміно-7-фторпіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгептан-1-олу (112). До сполуки 112А (105 мг, 0,23 ммоль) додавали ТФОК (3 мл). Через 1 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та піддавали препаративній ВЕРХ (Зупегаді 4и Роїаг-
КР 80А, Ахіа; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 7095 водн. ацетонітрил з 0,195 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 112 у вигляді солі ТФОК. РХМС (т/2): 308,14 ІМ.АНІ"; їн-0,75 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ада) б 8,54 (а, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,62 (ада, 9У-8,7, 2,4, 0,68 Гц, 1Н), 3,96 (й, 9У-11,2 Гц, 1Н), 3,70 (а, 9-11,2 Гц, 1Н), 2,13 - 2,02
(т, 1Н), 1,91 (5, 1Н), 1,53 (5, ЗН), 1,41 - 1,28 (т, 7Н), 0,93 - 0,84 (т, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц,
Метанол-ада) б -77,56, -118,19 (аа, 9У-8,7, 4,2 Гц).
Керн Я
Зв -н зво ще
НІ и Ше ен ЩО
М С От же сш ши шин во в 33
І0730| Синтез М-(7-фтор-4-гідроксипіридоїЇЗ,2-4|піримідин-2-іллуацетаміду (113а). Оцтовий ангідрид охолоджували до 0 "С у атмосфері азоту та додавали 2-аміно-7-фторпіридоїЇ3,2- дФ|Іпіримідин-4-ол 438 (200 мг, 1,11 ммоль; що поставляється Меадісійоп, Зпапопаї). Потім реакційну суміш нагрівали до 110 "С впродовж 4 год. Суміш охолоджували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали з ДХМ (20 мл) та тверді речовини видаляли фільтруванням та сушили на повітрі з одержанням сполуки 11За у вигляді твердої речовини.
РХМО-Е5І" (т/г2): МАНІ" вирахувано для СеН7ЕМаО»: 223,06; виявлено: 222,96; Ін-0,58 хвил.
ІО731| Синтез М'-(трет-бутил)-7-метоксипіридоЇ3,2-4|Іпіримідин-2,4-діаміну (113). Сполуку 11За суспендували у РОСІз (5 мл) та нагрівали до 110 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш потім охолоджували та РОСІз видаляли при зниженому тиску. Залишок випарювали разом з толуолом (15 мл) та потім обробляли ТГФф (5 мл). Додавали трет-бутиламін (70 мкл, 0,66 ммоль) та суміш перемішували при кт впродовж 15 хвилин. 25 96 Додавали метоксид натрію у метанолі (100 мкл, 0,45 ммоль) та реакційну суміш нагрівали у герметичній посудні при 80 "С. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кт та безпосередньо піддавали препаративній ВЕРХ (Зупегоді 4и
Роїіа/-КР 80А, Ахіа; градієнт 10 95 водн. ацетонітрил - 70 95 водн. ацетонітрил з 0,1 956 ТФОК, впродовж 20 хвил.). Фракції продукту концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 113 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а4) б 8,30 (й, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,18 (а, 9-26 Гу, 1Н), 3,99 (5, ЗН), 1,61 (5, 9Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, Метанол-а4) б -77,51. РХМО-Е5І: (т/2): (МАНІ вирахувано для С12Н1і7М50: 248,14; виявлено: 248,09; їн-0,81 хвил. с 23 вил вул НЯ і: з ' « ІРОН мо од рух
Й я м ше в вх шк М. Кк ч ши що Щ Я ож «ж НЕ З А В я. | с . ей. с м; Ши ем а ее лото Тв тьЕНя ке 88 3184 не Ясон ШИ пу он ем ей СТ. ре хи мож шк т Се не мі, ши веб
ЕЯ йо В Є ТЕ Шо мес с 7 М не ява а
ІЇО732| Синтез (К)-2-(2,7-дихлорпіридоїЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метил-гексан-1-олу (114А). До розчину 940 (75 мг, 0,30 ммоль) та сполуки 198 (51 мг, 0,30 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали М, М-дізопропілетиламін (0,16 мл, 0,90 ммоль). Після перемішування при 80" впродовж 23 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕЮАсС (50 мл), промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О54, потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕЮАс (0-75 95), з одержанням сполуки 114А. РХМС (т/лг): 329,11 МАНІ"; ів-1,27 хвил. на РХ/МС Спосіб А. 07331 Синтез (К)-2-(7-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)аміно)піридоїЇ3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)-2-метилгексан-ії-олу (11488). До розчину 114А у ТГФ (5 мл) додавали М,М-
діізопропілетиламін (0,16 мл, 0,90 ммоль) з наступним додаванням 2,4-диметоксибензиламіну (0,25 мл, 1,5 ммоль). Після перемішування при 100 "С впродовж 18 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕОАс (100 мл), промивали водою (100 мл) та сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг250»., потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕЮАс (15-100 95), з одержанням сполуки 1148. РХМС (т/2): 460,29 ІМ.--НІ"; їн-0,94 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0734| Синтез (К)-2-(2-аміно-7-хлорпіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгексан-1-олу (114). До сполуки 1148 (11 мг, 0,02 ммоль) додавали ТФОК (З мл). Через 4 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі та випарювали разом з Меон (3 х 20 мл). Залишок суспендували у
Меон (20 мл) та фільтрували. Після перемішування впродовж ночі, розчин концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 114 у вигляді солі ТФОК. РХМС (т/2): 310,12 МАНІ"; ін-0,98 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-ая) б 8,59 (й, 9-21 Гц, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,91 (а, 9-2,1Н7, 1Н), 3,97 (й, 9-11,3 Гц, 1Н), 3,71 (й, 9-11,2 Гц, 1Н), 2,10 (дай, 9У-13,9, 10,9, 5,0
Гц, 1Н), 1,96 - 1,82 (т, 1Н), 1,54 (в, ЗН), 1,35 (ді, У-6,8, 2,8 Гц, 4Н), 0,95 - 0,88 (т, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГу, Метанол-ада) б -77,61.
Пивжлав - їй те щи зн ієвтБ ово з айву
Ех ВНН З ек ЗК: М М Ме: ел 5 ЯКЕ ЗВ. о. ен и не | щі х м зв ше ме
І0735| Синтез (К)-2-(2-хлор-7-фторпіридої|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метилгексан-1-олу (115А). До розчину 940 (55 мг, 0,30 ммоль) та сполуки 84Е (65 мг, 0,30 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали М, М-дізопропілетиламін (0,16 мл, 0,90 ммоль). Після перемішування при 80 "с впродовж 18 год., реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕФАсС (50 мл), промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О54, потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕТАс, з одержанням сполуки 115А. РХМС (т/л2): 313,08 (МАНІ; їн-1,19 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0736| Синтез (К)-2-(2,7-бис((2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)- 2-метилгексан-1-олу (1158). До розчину 115А у ТГФ (5 мл) додавали М,М-дізопропілетиламін (0,16 мл, 0,90 ммоль), з наступним додаванням 2,4-диметоксибензиламіну (0,25 мл, 1,5 ммоль).
Після перемішування при 140 "С впродовж 18 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили Е(ОАс (100 мл), промивали водою (100 мл) та сольовим розчином (100
Зо мл), сушили над Ма»5О», потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕЮАс (0-100 95), з одержанням сполуки 1158.
РХМС (т/г): 444,23 МАНІ"; ін-0,90 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО737| Синтез (К)-2-(2,7-диамінопіридо|З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метил-гексан-1-олу (115). До сполуки 1158 (14 мг, 0,02 ммоль) додавали ТФОК (З мл). Через 4 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі та випарювали разом з МеОнН (3 х 20 мл). Залишок суспендували у
Меон (20 мл) та фільтрували. Після перемішування впродовж ночі, розчин концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 115 у вигляді біс-ТФоОК солі. РХМС (т/г): 291,19 МАНІ"; ів-0,93 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-а») б 8,02 (а, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,69 (а, 9У-2,4
Гц, 1Н), 3,94 (й, 9-11,2 Гц, 1Н), 3,69 (й, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,06 (ада, 9У-13,4, 11,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,91 - 1,79 (т, 1Н), 1,49 (5, ЗН), 1,35 (19, 9У-7,4, 4,2 Гц, 4Н), 0,92 (Її, 9У-7,0 Гц, ЗН). РЕ ЯМР (377 МГц,
Метанолч-аз) б -77,58.
Пракааа 516 с Зк Се З Ух ве ЕН яв вин р пи дух ши з ве й
Еш щ -к ма не а й а сля А. к поета як А ц р. їх й Яся чу
МЕ І Ма т не їх
Хе ще х я я ние ма зе С «че
ІО738| Синтез трет-бутил-(Н)-(1-гідрокси-2-метилгептан-2-ілукарбамату (116А). До сполуки 1110 (315 мг, 2,17 ммоль) у ТГФ (30 мл) додавали 1М водний Маон (2,2 мл), з наступним додаванням ОІРЕА (1,7 мл, 9,76 ммоль) та ВосгО (2,17 г, 9,94 ммоль). Через 18 годин суміш розводили водою (50 мл) та екстрагували ЕЮОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг25О4, та концентрували у вакуумі.
Речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії, оснащеної ЕЇ5О, з використанням гексан-ЕТЮАс (0-50 95), з одержанням сполуки 116А. РХМС (т/2): 245,77 МЕНІ"; їн-1,15 хвил. на
РХ/МС Спосіб А.
І0739| Синтез трет-бутил-(Н)-(2-метил-1-оксогептан-2-ілукарбамату (1168). До розчину 116А (378 мг, 1,54 ммоль) у ДХМ (15 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (981 г, 2,31 ммоль).
Через 90 хвил. реакційну суміш гасили насич. Маг52Оз(водю) (20 мл). Шари відділяли та водний екстрагували ДХМ (25 мл). Об'єднані органічні речовини промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг25О0.5, та концентрували у вакуумі. Речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії, оснащеної ЕЇ5О, з використанням гексан-ЕТАс (0-50 95), з одержанням сполуки 1168. РХМС (т/2): 143,95 МАНІ"; івн-1,23 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІЇ0740| Синтез трет-бутил-(Н)-(1-(бензиламіно)-2-метилгептан-2-ілу-карбамату (1162). До розчину 1168В (351 мг, 1,44 ммоль) у МеОнН (6 мл) додавали бензиламін (0,16 мл, 1,44 ммоль).
Через 18 год. боргідрид натрію (91 мг, 2,17 ммоль) додавали до реакційної суміші. Через 90 хвил. суміш концентрували у вакуумі. Залишок розводили ЕЮАс (25 мл), промивали 1 М
МаОНводю (20 мл), сушили над Ма»5О54 та концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної сполуки 116С, яку використовували без додаткового очищення. РХМС (т/2): 335,02 МАНІ"; ів-0,95 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0741| Синтез трет-бутил-(Н)-(1-(М-бензилацетамідо)-2-метилгептан-2-ілукарбамату (1160).
До розчину 116С (519 мг, 1,55 ммоль) у ТГФ (15 мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,54 мл, 3,10 ммоль) з наступним додаванням ацетилхлориду (0,17 мл, 2,33 ммоль). Через 60 хвил. реакційну суміш розводили ЕЮАсС (50 мл), промивали водою (30 мл), насич. МаНСоОзводю) (30 мл) та сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма?»5О4 та концентрували у вакуумі. Речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії, оснащеної ЕІ! 50, з використанням гексан-ЕАс
Зо (0-100 95), з одержанням сполуки 1160. РХМС (т/2): 376,82 ІМ-АНІ"; ї8н-1,36 хвил. на РХ/МС
Спосіб А. (0742) Синтез (К)-М-(2-аміно-2-метилгептил)ацетаміду (116Е). До розчину 1160 (584 мг, 1,55 ммоль) у ЕЮОН (15 мл) додавали розчин НСІ (0,78 мл, 3,10 ммоль, 4М у 2,4-діоксані). Розчин потім продували Аг та РаА(ОН)» (441 мг) додавали. Суміш продували Не» та нагрівали до 75 "С.
Через 18 год. суміш охолоджували до кімнатної температури, продували Аг, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної сполуки 116Е (288 мг) у вигляді солі НОСІ.
РХМС (т/г): 186,96 (МАНІ; ін-0,52 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0743| Синтез (К)-М-(2-(2-хлорпіридої!3,2-4|Іпіримідин-4-іл)аміно)-2-метил-гептил)ацетаміду (116Р). До розчину 116Е (50 мг, 0,22 ммоль) та 2,4-дихлорпіридоїЇЗ,2-4|Іпіримідину (45 мг, 0,22 ммоль) у ТГФ (3 мл) додавали М, М-дізопропілетиламін (0,12 мл, 0,67 ммоль). Після перемішування при 80 "С впродовж 18 год., реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕІЮАс (25 мл), промивали водою (25 мл) та сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг»25О4 та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕЮАс (0-100 95), з одержанням сполуки 116Е. РХМС (т/л): 350,06 (МАНІ; ін-1,09 хвил. на РХ/МС Спосіб А
І0744| Синтез (К)-М-(2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгептил)ацетаміду (11605). До розчину 116БЕ (58 мг, 0,17 ммоль) у 2-МетГФ (З мл) додавали карбонат калію (46 мг, 0,33 ммоль) з наступним додаванням 2,4-диметоксибензиламіну (0,05 мл, 0,33 ммоль). Після перемішування при 85"С впродовж 18 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕІОАс (25 мл), промивали водою (20 мл) та сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг505, потім фільтрували та концентрували у вакуумі.
Залишок піддавали хроматографії на силікагелі елююючи гексанами-ЕАс (20-100 95), з одержанням сполуки 1160. РХМС (т/2): 481,27 ІМ-АНІ"; їн-0,94 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (0745) Синтез (К)-М-(2-(2-амінопіридої!З3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2-метил-гептил)ацетаміду (116). До сполуки 1160 (53 мг, 0,11 ммоль) додавали ТФОК (З мл). Через 2 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі та випарювали разом з Меон (3 х 20 мл). Залишок суспендували у
Меон та фільтрували. Розчин концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 116 у вигляді солі ТФОК. РХМС (т/з2): 331,25 МАНІ"; їн-0,72 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГЦ,
Метанол-дз) б 8,63 (ай, 9У-4,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,85 (аа, 9У-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,76 (ааа, У-8,5, 4,4, 1,2 Гц, 1Н), 3,95 (а, 9-14,0 Гц, 1), 3,56 (а, 9У-13,9 Гу, 1Н), 2,22-2,12 (т, 1Н), 1,95 (в, ЗН), 1,94-1,85 (т, 1Н), 1,54 (5, ЗН), 1,41-1,30 (т, ЄН), 0,88 (Її, 9У-6,3 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-аа) б -77,86. я й ще пові ся сен зн ХХ и зх що точ з ВЕ Шк Купе, зів ча ча - Й ще зн Ме, м - ме. х щих с чі а з шк ще а ве м ІН
Зо (0746) Синтез (К)-М-(2-(2,7-дихлорпіридоїЗ,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгептил)ацетаміду (117А). До розчину 116Е (50 мг, 0,22 ммоль) та сполуки 198 (53 мг, 0,22 ммоль) у ТГФ (3 мл) додавали М,М-діїззопропілетиламін (0,12 мл, 0,67 ммоль). Після перемішування при 80 "С впродовж 18 год. реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕІЮАс (25 мл), промивали водою (25 мл) та сольовим розчином (25 мл), сушили над Ма»5О», потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-ЕЮАс (0-100 95), з одержанням сполуки 117А.
РХМС (т/г): 384,01 (МАНІ; ів-1,77 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ІО747| Синтез (К)-М-(2-((7-хлор-2-((2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4- іл)аміно)-2-метилгептил)ацетаміду (1178). До розчину 117А (33 мг, 0,09 ммоль) у 2-МетГФ (3 мл) додавали карбонат калію (24 мг, 0,17 ммоль), з наступним додаванням 2,4- диметоксибензиламіну (0,05 мл, 0,17 ммоль). Після перемішування при 85 "С впродовж 18 год.,
реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕІОАс (50 мл), промивали водою (20 мл) та сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг25О4, потім фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи гексанами-
Ес (0-100 95), потім ЕКОАс-Меон (0-25 95), з одержанням сполуки 1178. РХМС (т/2): 515,26
ІМ-АНІ"; ін-1,06 хвил. на РХ/МС Спосіб А. (07481 Синтез (К)-М-(2-(2-аміно-7-хлорпіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгептил)ацетаміду (117). До сполуки 1178 (38 мг, 0,07 ммоль) додавали ТФОК (3 мл).
Через 2 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі та випарювали разом з Меон (3 х 20 мл).
Залишок суспендували у МеОнН та фільтрували. Розчин концентрували у вакуумі з одержанням сполуки 117 у вигляді солі ТФОК. РХМС (т/г): 632,22 |М'АНІ"; їн-0,89 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І"Н ЯМР (400 МГц, Метанол-адз) б 8,59 (аа, 9У-3,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,92 (й, 9У-1,9 Гу, 1Н), 3,93 (а, 9У-14,0
Гу, 1Н), 3,51 (а, 9У-14,0 Гц, 1Н), 2,21-2,10 (т, 1Н), 1,96 (5, ЗН), 1,95-1,87 (т, 1Н), 1,54 (5, ЗН), 1,35 (ад, 9У-17,6, 5,4 Гц, 6Н), 0,88 (Її, У-6,4 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (377 МГц, Метанол-ада) б -77,80.
Мрика я вда с пкееуюкюуюк тк єююєтюєттююєтюююх рев в панна ання 7 ш/ 0 вки так вени ябосн Я щ- поняттю сп 5 я ох, кі Ко Ка г «В. я ще вдо Ж зів
І0749| Синтез ()-2-(2-(2,4-диметоксибензил)аміно)піридо|3,2-4|піримідин-4-іл)аміно)-2- метилгексаналю (118А). До розчину 598 (548 мг, 1,29 ммоль) у ДХМ (24 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (829 мг, 1,93 ммоль). Через 60 хвил. реакційну суміш гасили насич.
Маг52Оз(водю (20 мл), шари відділяли та водний екстрагували ДХМ (25 мл). Об'єднані органічні речовини промивали водою (50 мл), насич. МаНСоО»зіводю) (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг25О04 та концентрували у вакуумі. Речовину очищали за допомогою флеш- хроматографії з використанням гексан-ЕІЮАс (25-100 95), з наступним ЕОАс-Меон (0-20 95), з одержанням сполуки 118А. РХМС (т/з2): 424,18 МАНІ"; івн-1,04 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
ЇО750| Синтез /Ме--(2,4-диметоксибензил)-М'-((В)-2-метил-1-(((5)-1,1,1-трифторпропан-2- іл)аміно)гексан-2-іл)/піридоЇЗ,2-4|Іпіримідин-2,4-діаміну (1188). До розчину 118А (70 мг, 0,17 ммоль) у Меон (1 мл) додавали (5)-1,1,1-трифтор-2-пропіламін (39 мг, 0,33 ммоль, що поставляється ОСОакКжмоод СпПетіса!). Через 5 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі.
Залишок розводили ТГФ (2 мл) та додавали розчин алюмогідриду літію (0,82 мл, 0,82 ммоль, 1
М у ТГФ). Через 30 хвил. реакційну суміш гасили водою (20 мл) та екстрагували ЕЮАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг50О54 та концентрували у вакуумі з одержанням
Зо неочищеної речовини 1188. РХМС (т/2): 521,24 МАНІ"; ів-1,26 хвил. на РХ/МС Спосіб А.
І0751| Синтез М"-(В)-2-метил-1-((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іл)аміно)гексан-2-іл)піридоїЇ3,2- д|Іпіримідин-2,4-діаміну (118). До сполуки 1188 (66 мг, 0,13 ммоль) додавали ТФОК (З мл). Через 4 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок суспендували у 50 95 Е(ОНіводю (6 мл) та фільтрували. Розчин очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (Зупегді 4и Роїаг-АР 80А,
Ахіа; градієнт 20 95 водн. ацетонітрил - 60 95 водн. ацетонітрил з 0,1 95 ТФОК, впродовж 20 хвил.) з одержанням сполуки 122 у вигляді біс-ТФоОК солі. РХМС (т/г): 371,10 (МАНІ"; їв-1,14 хвил. на РХ/МС Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 8,62 (а9, 9У-4,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,87 (аа, 3-8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,78 (аа, 9У-8,5, 4,4 Гу, 1Н), 3,75 (пері, У-7,1 Гу, 1Н), 3,64 (а, 9У-12,8 Гц, 1Н), 3,28 (й, 9-12,8 Гц, 1Н), 2,17 (дда, 9-13,6, 11,4, 4,6 Гу, 1Н), 1,95 (ааа, 9У-16,1, 12,3, 4,1 Гц, 1Н), 1,61 (5, ЗН), 1,42 (а, У-6,9 Гц, ЗН), 1,40-1,26 (т, 4Н), 0,92 (І, 9У-6,9 Гц, ЗН). "РЕ ЯМР (376 МГц,
Метанол-а) б -76,47 (а, 9-71 Гц), -77,87. (0752) Якщо не зазначено інше, час утримання РХ/МС (ів), описаний вище, вимірювали з використанням методу РХ/МС Способу А.
І0753| Спосіб для РХ/МС ВЕРХ (Спосіб А); ВЕРХ РХ/МС хроматограми отримували з використанням РХ/МС системи Тпепто Зсіепійійс СО, елююючи за допомогою ВЕРХ колонки
Кіпеїех 2,би С18 100 А, 5 х 30 мм, з використанням 1,85 хвилинного градієнтного елюювання з 2 Фо водн. ацетонітрил - 98 95 водн. ацетонітрил з 0,1 96 модифікатору мурашиної кислоти.
І0754| Спосіб для РХ/МС ВЕРХ (Спосіб В). ВЕРХ РХ/МС хроматограми отримували з використанням РХ/МС системи Тпепто Зсіепійійс СО, елююючи за допомогою ВЕРХ колонки
Кіпеїех 2,би С18 100 А, 5 х 30 мм, з використанням 2,85 хвилинного градієнтного елюювання з 2 Фо водн. ацетонітрил - 98 95 водн. ацетонітрил з 0,1 96 модифікатору мурашиної кислоти.
Біологічний приклад 1 - Аналізи РВМСО ІЕМа, ІІ 12-р40 та ТМЕеа 0755) Деякі сполуки, описані у даному документі, тестували у відповідності з процедурою, описаною нижче. Крім того, деякі контрольні сполуки були отримані та протестовані разом зі сполуками у відповідності з даним описом. Наприклад, сполука Х отримували за способом, аналогічним описаному у публікації заявки РСТ Мо УУО2012/156498 (де сполука ідентифікується як Сполука 72). Сполуку У отримували за способом, аналогічним описаному у публікації заявки
РСТ Мо УМО2015/014815 (де сполука ідентифікується як Сполука 6). тя ви нн пен ню ок й ще са І де 5
Євзх Х З вал Кй 0756) Сполуки розчиняли та зберігали у ДМСО (Зідта-Аїагісй, 51. І оці5, МО) у концентрації 10 мм.
Клітини та реагенти
І0757| Кріоконсервовані людські РВМС, виділені зі здорових донорів, були придбані у зіетсеї! ТесппоЇодіе5 (Мапсоимег, Сапада). Використовуваним культуральним середовищем була ЕРМІ з І-глутаміном (Медіаїесі, Мапазза5, МА), доповнена 10 95 фетальною бичачою сироваткою (Нусіопе, СЕ Неайсаге, Годап, ОТ) та пеніцилін-стрептоміцином (Меадіасесі). 384- лункові планшети, стандарти, буфери та реагенти для аналізу людських ТМЕа, І./12р40 та
ІРМага були отримані від Мезозсаїе Оізсомегу Тесппоіодіє5 (М50; ВКосКміМПе, МО). 0758) Кріоконсервовані людські РВМС (1 х 10е8 клітин/мл) відтавали при 37 "С та повторно суспендували у 25 мл теплого клітинного культурального середовища. Клітини гранулювали при 200Х9 (ВесКтап Амапії У-Е) протягом 5 хвил. та повторно суспендували у 20 мл свіжого культурального середовища. Клітини підраховували з використанням СеїПотеїег (МехсеЇсот
Віозсіепсе), доводили до 2 х 10еб клітин та інкубували протягом 2 годин у інкубаторі, встановленому при 37 "С, 5595 СО: для відновлення після кріоконсервації. Сполуки серійно
Зо розбавляли у ДМСО із кратністю 3,16 (напівлогарифмічне розведення) для одержання 10- точкового діапазону дози. Використовуючи піпетку Вгамо, забезпечену голівкою для 384 лунок (АдіїпО, 0,4 мкл сполуки переносили у кожну лунку 384-лункового чорного планшета із прозорим дном (Сгеіпег Віо-Опе, Септапу), що містять 30 мкл клітинного культурального середовища. Відновлені РВМС потім розподіляли у планшет для аналізу при 50 мкл на лунку (100 000 клітин/лунку) з використанням багатоканального дозатору МістоРіом (Віотек). Кінцева концентрація ДМСО становила 0,5 95. У якості негативного контролю використовували ДМСО.
Планшети інкубували протягом 24 годин при 37 "С. РВМС у планшеті для аналізу осаджували центрифугуванням (ВесКітап Амапії У-Е) при 200Х49 протягом 5 хвил.
ЇО759| З використанням піпеткової станції Віотек ЕХ 384 (ВесКтап) кондиціоноване культуральне середовище (ССМ) із планшета для аналізу переносили на планшети для захоплення М50О, налаштовані для кожного цитокіну. Для виявлення ІЕМа та І12-р40 25 мкл та 20 мкл ССМ додавали безпосередньо у кожен планшет для захоплення, відповідно. Для виявлення ТМЕа ССМ розбавляли 1:19 у свіжому культуральному середовищі та використовували 20 мкл розведеної ССМ. Серійно розведені калібровані стандарти для кожного цитокіну використовували для одержання каліброваних кривих та встановлення лінійності аналізу. Планшети герметизували та інкубували протягом ночі при 4 "С у планшетному шейкері (Тігег Ріагє), встановленому на швидкість 200 об./хвил. Наступного дня антитіла, специфічні для кожного цитокіну, розводили 1:50 у буфері для розведення М5О бріїцепі 100. Розведені антитіла додавали до відповідних до планшетів для захоплення при концентрації 10 мкл/лунку та інкубували при кімнатній температурі протягом 1-2 годин на шейкері. Планшети промивали буфером РВ5Т (ЗХ, 60 мкл/лунку), використовуючи обладнання для промивання планшетів
Віотек МийШом. Буфер для зчитування М50О, розведений до 2Х у деїіонізованій воді та при 35 мкл/лунку додавали за допомогою приладу Віотек ЕХ. Планшети зчитували безпосередньо у зчитувачі М5О6000. Дані були нормалізовані по позитивному та негативному контролю для кожного планшету для аналізу. Значення АСво являють собою концентрації сполук при напівмаксимальному ефекті, основані на нормалізованій процентній активації та розраховані за допомогою нелінійної регресії з використанням програмного забезпечення Ріреїїпе Рійої (Ассеїгуз, Зап Оієдо, СА). 0760) Результати аналізу профілювання цитокінів представлені у таблиці 1, таблиці 2 та таблиці 3, нижче.
Таблиця 1 ши: з ПИ: т о ПОЕТ пох ПОТ ПО 208111171171111111202 |71117171717111119411 11111111 »ос2шС нини нини Е ПИ п ТА ПО ПО ж по ши ки ПЕ ГЕ Я ПО З ПО ПО с Ж: ПО ни т: и ПО ГК С ПО: Я: ПО ПОЕТ ПО 42111111 08111111171111111111136с1
Таблиця 2
Таблиця З 60171711 2617111111111111231 11111178 76517711 0111717111111111009 11111550 77777766 | .ЮюЮюЮюЙй004 41777700 71161 68111111 11111142 | 55001 7777769 11118107 177777171717171113087777777717 17111111 3480 нн си и хи В: 7 Я ПОЕТ о шини нн ЛОВІ ІІ ІІІ ЕТ ши нн, и ЛО ІІ В ши: шнннншиЕРСВІИИІ ІОВ ЕТ 8907717 Ї7771111108677717771717171717111062 11111178
Таблиця З 96111111 11111011 280 е81111711710210,0231.. 14 щЩД 778511171171341361 550 161 Ї177711110024 | .....ЙюЮюЮюЮю0027 17777171 90 0761) Відповідно до деяких варіантів реалізації деякі сполуки, описані у даному документі, мають АСзхо для ТМЕа, що становить менше приблизно 100 мкМ, менше приблизно 50 мкМ, менше приблизно 40 мкМ, менше приблизно 30 мкМ, менше приблизно 25 мкМ, менше приблизно 20 мкМ, менше приблизно 15 мкМ, менше приблизно 10 мкМ, менше приблизно 5
МКМ, менше приблизно 4 мкМ, менше приблизно З мкМ, менше приблизно 2 мкМ, або менше приблизно 1 мкМ. Відповідно до деяких варіантів реалізації деякі сполуки, описані у даному документі, мають АСзо для ТМЕса, що становить більше приблизно 25 мкМ або більше приблизно 50 мкМ. Відповідно до деяких варіантів реалізації деякі сполуки, описані у даному документі, мають АСво для ТМЕа, що становить менше приблизно 0,75 мкМ, менше приблизно 0,5 мкМ або менше приблизно 0,25 мкМ. Спеціалістам у даній галузі буде зрозуміло, що індукція
ТМЕа пов'язана з агонізмом ТІ К8. 0762) Відповідно до деяких варіантів реалізації деякі сполуки, описані у даному документі, мають АСзо для ІІ 12р40, що становить менше приблизно 100 мкМ, менше приблизно 50 мкМ, менше приблизно 40 мкМ, менше приблизно 30 мкМ, менше приблизно 25 мкМ, менше приблизно 20 мкМ, менше приблизно 15 мкМ, менше приблизно 10 мкМ, менше приблизно 5
МКМ, менше приблизно 4 мкМ, менше приблизно З мкМ, менше приблизно 2 мкМ, менше приблизно 1 мкМ, або менше приблизно 0,5 мкМ. Відповідно до деяких варіантів реалізації деякі сполуки, описані у даному документі, мають АСво для І-12р40, що становить більше приблизно
МКМ або більше приблизно 50 мкМ. Спеціалістам у даній галузі буде зрозуміло, що індукція
І,-12ра0 пов'язана з агонізмом ТІ КВ. 0763) Відповідно до деяких варіантів реалізації деякі сполуки, описані у даному документі, мають АСзо для ІЕМа, що становить менше приблизно 200 мкМ, менше приблизно 100 мкМ, менше приблизно 50 мкМ, менше приблизно 40 мкМ, менше приблизно 30 мкМ, менше 25 приблизно 25,мкМ, менше приблизно 20 мкМ, менше приблизно 15 мкМ, менше приблизно 10
МКМ, менше приблизно 5 мкМ, менше приблизно 4 мкМ, менше приблизно З мкМ, менше приблизно 2 мкМ або менше приблизно 1 мкМ. Відповідно до деяких варіантів реалізації деякі сполуки, описані у даному документі, мають АСзхо для ІЄМа, що становить більше приблизно 25
МКМ, більше приблизно 50 мкМ, більше приблизно 100 мкМ, більше приблизно 150 мкМ або
Зо більше приблизно 200 мкМ. Спеціалістам у даній галузі буде зрозуміло, що індукція ІЄМа пов'язана з агонізмом ТІ К7. 0764) Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки у відповідності з даним описом є селективними агоністами ТІ К8. Сполуки, які є селективними агоністами ТІ К8, продукують цитокіновий ефект, пов'язаний з індукцією ТІ К8 (наприклад, ТМЕа та ІІ 12р40) при більш низькій концентрації, ніж ефект, пов'язаний з індукцією ТІ К7 (наприклад, ІЕМа). Відповідно до деяких варіантів реалізації у аналізі профілювання цитокіну, сполуки індукують ІЕМе при концентрації щонайменше приблизно у 2 рази вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕа та/або
І.12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМе при концентрації щонайменше приблизно у 4 рази вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕа та/або
І-12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМе при концентрації щонайменше приблизно у 6 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕа та/або
І-12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМе при концентрації щонайменше приблизно у 8 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕса та/або
І-12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМа при концентрації щонайменше приблизно у 10 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕса та/або
І-12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМе при концентрації щонайменше приблизно у 20 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕс та/або
І.12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІРМа при концентрації щонайменше приблизно у 30 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕса та/або
І-12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМе при концентрації щонайменше приблизно у 40 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕса та/або
І-12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМе при концентрації щонайменше приблизно у 50 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕа та/або
І-12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМе при концентрації щонайменше приблизно у 75 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕа та/або
І-12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМе при концентрації щонайменше приблизно у 100 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕа та/або
І.12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМе при концентрації щонайменше приблизно у 125 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕа та/або
І-12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМе при концентрації щонайменше приблизно у 150 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕс та/або
І-12р40. Відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМе при концентрації
Зо щонайменше приблизно у 175 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕс та/або
І,-12ра0; та відповідно до деяких варіантів реалізації сполуки індукують ІЕМа при концентрації щонайменше приблизно у 200 разів вище, ніж концентрація, при якій індукуються ТМЕа та/або
І. т2раб. 0765) Спеціалістам у даній галузі буде зрозуміло, що кожна сполука згідно з даним описом може мати значення АСв5о для кожного тестованого цитокіну (наприклад, ТМЕа, І-12р40, та
ІРМО), які включають різні комбінації діапазонів, описаних вище. Таким чином, у даному описі запропоновані такі комбінації. Крім того, здатність будь-якої конкретної сполуки або групи сполук селективно модулювати конкретний рецептор може бути екстрапольована з даних АСво, розкритих у даному документі. Спеціаліст у даній галузі обов'язково оцінить різні селективності будь-якої конкретної сполуки або групи сполук.
Біологічний приклад 2 - Вивчення ефективності у УУНУ-інфікованих лісових бабаків (0766) Противірусну ефективність сполуки, описаної у даному документі, іп мімо оцінювали у
СНВ (хронічний вірус гепатиту В) моделі лісових бабаків. Лісових бабаків, хронічно інфікованих вірусом гепатиту бабаків (МИНМ) (п-23), розділяли на групу плацебо (п-11), групу з дозуванням 1 мг/кг (п-б) та групу з дозуванням З мг/кг (п-б) на основі гендерних та базових противірусних параметрів. У групу плацебо були включені тварини з високим рівнем гамма- глутамілтрансферази (СОТ) (які корелюють із підвищеним ризиком гепатоцелюлярної карциноми (НСС)) та/або з пухлинами печінки, що спостерігалися при попередньому дослідженні біопсії. Зазначене розділення проводилося таким чином, щоб небажані явища (включаючи смерть), пов'язані з НСС, не спотворювали оцінку безпеки дозованих груп, що одержували сполуку, розкриту у даному документі. План даного триваючого дослідження полягав у наступному: тваринам вводили п.о. один раз на тиждень протягом 8 тижнів сполуку або носій з наступним періодом спостереження протягом 24 тижнів. Тварин контролювали на предмет безпеки та життєвих параметрів (хімія /крові/гематологія/температура), фармакокінетики (РК у сироватці), фармакодинаміки (рівні МАКСО мРНК цільної крові та УУНУ- специфічні Т-клітинні) та противірусну ефективність (УУНМ ДНК, поверхневого антигену вірусу гепатиту бабаків (М/Н5Ад) у сироватці та антитіла проти 5Ад та сссОМА, ДНК та мРНК М/НМ печінки).
І0767| Проміжний аналіз зазначеного триваючого дослідження показав, що тварини, яким бо вводили носій або 1 мг/кг протягом 8 тижнів, не мали ніяких змін у рівнях МІНМ ДНК або УУНзЗАд у сироватці. Навпаки, спостерігалося сильне зниження обох вірусних кінцевих точок у 4/6 тварин у групі з дозуванням З мг/кг. Рівні М/НМ ДНК та М/НзАд у сироватці для трьох із зазначених тварин не поверталися на 12-ому тижні, через чотири тижні після припинення лікування. Слід зазначити, що у трьох тварин були виявлювані рівні анти-УУН5Ад, починаючи з 4-ого тижня, які усе ще збільшувалися, стабілізувалися або зменшувалися до 12-ого тижня. Зазначені проміжні дані показують, що сполука згідно з даним описом має противірусну та анти-НВзАд-активність, а також здатність індукувати антитіло проти НВзЗАа іп мімо у СНВ моделі у лісових бабаків.
Біологічний приклад З - Нецільова токсичність
І0768| Для оцінки потенційної нецільової токсичності деяких сполук, описаних у даному документі, цитотоксичність іп мійго зазначених сполук була профільована з використанням панелі з 5 лініями клітин з різним походженням тканин. Цитотоксичність сполуки досліджували у клітинах Ний-7 та Нерб2, отриманих з гепатоми, клітинах РОС-3, отриманих з карциноми передміхурової залози, клітин МТ-4, отриманих з лімфоми, та нормальної лінії диплоїдних клітин МЕС-5. Використовувані клітини Нерб2 та РО-3 були адаптовані для вирощування у середовищі, що містить галактозу та не містить глюкози. Зазначені клітини мають відносно високу чутливість до інгібіторів мітохондріального окисного фосфорилювання у порівнянні з такими ж клітинами, які містяться у стандартному глюкозовмісному культуральному середовищі (МаІтодциіп еї аї., ТохісоЇ. сі. 2007597 (2):539-47). Життєздатність клітин визначали шляхом вимірювання внутрішньоклітинних рівнів АТФ після п'яти днів безперервної інкубації з тестованими сполуками.
Клітинні культури 07691 Лінія клітин Ний-7 з гепатоми людини була отримана від КеВіїКоп ОтьнН (Маїпл,
Сегптапу) 420879). Лінія клітин МТ-4 (трансформовані НТІМ-1, людські Т-лімфобластоїдні клітини) була отримана від МІН АІЮ5 Кеадепі ргодгат (Ваїпезаа, МО). Лінія клітин гепатобластоми людини Нерса, лінія клітин карциноми передміхурової залози людини РОС-3 та нормальні ембріональні клітини МЕС-5 з легенів були отримані від Американської колекції типових культур (АТСС, Мапаззав, МА). 0770 Клітини Ний-7 витримували у модифікованому за способом Дульбекко середовищі
Ігла (ОМЕМ), доповненому 10 95 фетальною бичачою сироваткою (ЕВ5, Нусіопе, І одап, ОТ), 1 95 незамінних амінокислот (сірсо, Сагієрай, СА). Клітини РО-3 та Нерса2 були адаптовані для вирощування у 0,295 галактозовмісному середовищі гла, що не містить глюкози, модифікованому за способом Дульбекко (МЕМ), доповненому 1095 фетальною бичачою сироваткою (ЕВ5, Нусіопе, І одап, ОТ), 1 95 незамінних амінокислот ((сірсо, Сагі5райд, СА), 1 95 пірувату (СеїПОуго), 1 95 глутамаксу (Іпмігодеп, Сагізрай, СА). Галактозо-адаптовані клітини витримували у одному і тому ж культуральному середовищі. Клітини МКО-5 витримували у мінімальному середовищі Ігла (ЕМЕМ), доповненому 10 95 фетальною бичачою сироваткою (ЕВ5, Нусіопе, Годап, ОТ). Клітини МТ-4 витримували у КРМІ-1640, доповненому 10 95 фетальною бичачою сироваткою (ЕВ5, Нусіопе, Годап, ШТ). Усі клітинні культуральні середовища також були доповнені 100 одиниць/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину (сірсо).
Аналізи цитотоксичності
І0771| З використанням робочої станції Віоїек иРіом/ (Віоїек, Уміпоо5Кі, МТ), 1500 клітин
Неро2, 1500 клітин РС-3, 500 клітин Нийп7 або 1500 клітин МЕС-5 у 90 мкл культурального середовища розподіляли у кожну лунку чорного полістирольного 384-лункового планшета, обробленого культурою тканини. Поміщені у планшет клітини інкубували протягом 24 годин у інкубаторі при 372С, 5 95 СО» та 90 95 вологості. Серійні розведення сполуки проводили у 100 95
ДМСО у 384-лункових поліпропіленових (високоефективних) планшетах на робочій станції
Віотек ЕХ (ВесКітап Сошкег, Ешепоп, СА). Після З-разовних серійних розведень 0,4 мкл сполук переносили у 384-лункові планшети, що містять клітини, використовуючи систему Меосйу 11, обладнану піпеткою Вгамо 384. Концентрація ДМСО у кінцевих планшетах для аналізу становила 0,44 95 (о0б./ об.). Клітини інкубували зі сполукою(-ами) протягом п'яти днів при 37 "С.
Пуроміцин (кінцева концентрація 44 мМ) та ДМСО (0,44 95, об./ об.) використовували як позитивний та негативний контролі, відповідно. 07721) Наприкінці інкубаційного періоду аналіз цитотоксичності проводили у такий спосіб.
Середовище з 384-лункових планшетів для культивування клітин відсмоктували за допомогою обладнання для промивання планшетів Віоїек ЕЇ 405 (Віоїек) та клітки один раз промивали 100 мкл РВ5. У кожну лунку планшета додавали двадцять мікролітрів СеШйег сіо (Рготеда,
Маадізоп, М/) за допомогою диспенсеру рідини Віоїек ЧРІом/. Планшети інкубували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі перед вимірюванням люмінесценції за допомогою планшет- бо рідеру Регкіп ЕІтег Епмізіоп (РегКіп ЕЄІтег, УМактат, МА).
0773) Для аналізу цитотоксичності у МТ-4 0,4 мкл серійно розведених сполук додавали до 40 мкл підтримуючого середовища для клітин у 384-лунковому чорному планшеті із твердим дном з використанням робочої станції Віотек ЕХ (ВесКктап Сошпег). Дві тисячі клітин у 35 мкл додавали у кожну лунку з використанням робочої станції Віоїек иРіожм (Віоїек). Кожен планшет для аналізу містив 10 мкМ пуроміцину (кінцева концентрація) та 0,5 96 ДМСО у КРМІ-1640 як позитивні та негативні контролі, відповідно. Планшети для аналізу інкубували протягом п'яти днів при 37 "С у інкубаторі, встановленому при 595 СО»г та 90 95 вологості. Через 5 днів до планшетів для аналізу додавали 22 мкл реагенту СеїйШег Сіо (Рготеда) за допомогою робочої станції Віоїтек ЧРіІом/. Потім планшети поміщали на планшет-рідер РегКіп ЕІтег Епмізіоп на п'ять хвилин до зчитування сигналу люмінесценції. 1.1. Аналіз даних
І0774| Значення ССвхо визначали як концентрацію сполук, яка викликала 50 У5--е зменшення сигналу люмінесценції та вони були розраховані за допомогою нелінійної регресії з використанням програмного забезпечення Ріреїїпе Ріїої, застосовуючи рівняння з чотирма параметрами (Ассеїгу5, Зап Оіедо, СА). Результати приведені у таблиці нижче. Окремі значення
СС50 вказані як концентрація у мкМ.
СОС50 БА НЕРС2| СС5О АГ РОЗ | СС50НИОНУ | СС50 МАО5 Ста 15 | щющюї23 | 069. | 1070 | 760 | 862 98 | ющ60 | 453 | 2190 | 2442 | 16717
Як буде зрозуміло фахівцеві у даній галузі, високе співвідношення СС5о з аналізу цитотоксичності до АСвзо (наприклад, ТМЕа та/або ІІ 12р40) вказує на потенційний гарний ступінь безпеки іп мімо. 0775) Усі посилання, включаючи публікації, патенти та патентні документи, включені у даний документ за допомогою посилання, так якби вони були включені індивідуально за допомогою посилання. Даний опис містить посилання на різні варіанти реалізації та методи.
Однак слід розуміти, що багато варіантів та модифікації можуть бути зроблені, залишаючись у межах сутності та обсягу даного опису.

Claims (46)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Зо 1. Сполука формули (ІМ) в'з в"! Жде НИ 1 Кк | М. с ди мем ве Формула (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: В' являє собою водень;
    В2 вибраний з групи, яка складається з водню, метилу, фтору і хлору; ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню і метилу; В" являє собою метил; В"? являє собою метил або етил, кожен, необов'язково, заміщений за допомогою -ОН або - МНО()снН:»; В"З являє собою Сз-.валкіл.
  2. 2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою сполуку формули (ІМа): віз в" Хо НМ 1 Кк | М се - ди мем ве Формула (ІмМа).
  3. З. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою сполуку формули (ІМБ): віз В" де нм 1 Кк | М с й и мк Ге Формула (ІМБ).
  4. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: А! являє собою водень; В2 вибраний з групи, яка складається з водню і фтору; та ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню і метилу.
  5. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: В"? вибраний з групи, яка складається з СНОН, СН(ІМЕОН і СНЕМНО(О)СН.
  6. б. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: В"? являє собою -СН2ОН або -«СН2МНОС(О)СН».
  7. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: В"З являє собою пропіл, бутил або пентил.
  8. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: В"З являє собою пропіл або бутил.
  9. 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: ВА" являє собою метил; Ко) В"г являє собою -СНгОН, -«СН(МеЕ)ОН або -«СНаМНОС(О)СН»; та ВЗ вибраний з групи, яка складається з пропілу, бутилу і пентилу.
  10. 10. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: фрагмент вЗ в"! «я являє собою «оон «екон ен ХХ з Ме: х х х т і: Мини с КУ он КО х р або о.
  11. 11. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: фрагмент в'з В" фев: являє собою ; ; Е або .
  12. 12. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука являє собою сполуку формули (ІМс): Ге НМ па р еЕ М МН» Формула (ІМС) у якій: В? являє собою водень або фтор; В"? являє собою метил, заміщений -ОН або -МНО(О)СН5; та ВЗ вибраний з групи, яка складається з пропілу і бутилу.
  13. 13. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули (ІМЯ) має структуру: кі х7 М нм" з 1 Кк | М с о и ме мно Ге у якій: В"З являє собою Сз.валкіл.
  14. 14. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули (ІМЯ) має структуру: ке 7 М НА" з ви мб кн» у якій: В? вибраний з групи, яка складається з водню, Сі і Е; та В"З являє собою Сз-.валкіл.
  15. 15. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули (Ма) має структуру:
    З Н Нм Ж (Ф)
    в. ря Мм' Мн, 3 у якій: ВЗ вибраний з групи, яка складається з водню і метилу; та В": являє собою Сз.валкіл.
  16. 16. Сполука за п. 1, вибрана з: ке б. б. НМ М М Ж 2 - - -- 2 МООМНнь М: єн а: нн МОМН» хх он х . нм" щі В нм - М ие (в) З А у-Е р М МН. - Е МИ Мн, ? си нн нм - нм в НМУ М (в) М (о) М. ие - й: «кн, Же М7ОМНь сі» М МН» нм в нм м нм м сила мн, а єн, Її й: мн, або її фармацевтично прийнятна сіль.
  17. 17. Сполука за п. 1, вибрана з: б, б. ТЯ І З он ЩІ п, НМ НМ НМ щі НМ он - й а: ка с мн ве «мн, с мен Ь он М М - лат мк або її фармацевтично прийнятна сіль.
  18. 18. Сполука за п. 1, вибрана з: Ці т ну май М (о) З МОсМмн ро р й сит ТИ мн, МИ Мн, Я ж М а й - КМ, Н Н н К М Ко М х М не в ня З не м ув і СС і ув і й й - або її фармацевтично прийнятна сіль.
  19. 19. Сполука за п. 1, яка являє собою: Я ш М не й сі Же єн або її фармацевтично прийнятна сіль.
  20. 20. Сполука за п. 1, яка являє собою Я ш М нм" м Кп сих єн
  21. 21. Сполука за п. 1, яка являє собою: Я КУ М а - Ка, або її фармацевтично прийнятна сіль.
  22. 22. Сполука за п. 1, яка являє собою
    Я ж М ув й М ке Уа а
  23. 23. Сполука за п. 1, вибрана з: «о б н б. г, нм нм о нм" ну М Кх 2 - - 2 МООМНье а нн вл «мн Її Сі М: мн або її фармацевтично прийнятна сіль.
  24. 24. Сполука за п. 1, вибрана з: «й я б г, нм" нюх он нм" он нМх М Ж 2 - - г МОМНе М: нн, а: мн, ще ах ме мн,
  25. 25. Сполука за п. 1, яка являє собою: - сб а мн або її фармацевтично прийнятна сіль.
  26. 26. Сполука за п. 1, яка являє собою б, - си ба ме мн,
  27. 27. Сполука за п. 1, яка являє собою: нм" р вла нн або її фармацевтично прийнятна сіль.
  28. 28. Сполука за п. 1, яка являє собою нм вла нн
  29. 29. Сполука, вибрана з: » М он он не" й Ніч ню он НМ" а мн, ном м с мб мн, зе Ме мн, с К/ ту Е х «Ффя . Ах й - Х М нм он нм" щі НМ щі НМ 2ОТЕ ще жде Е М сМмн, -- «нн ж мн, ХХ мк щік Со ЖАКА або її фармацевтично прийнятна сіль.
  30. 30. Сполука, вибрана з: а ще - р Ж С А Ну и нм" нами ев ня до д і і сан ; де ню ЗМ мн, 2 «мекв т тн а я ра з з з з А ен не -- с Ніч ч й Ще На ов Нм со с С ео Мсмн; Я ТМ ОМ, дені - й ши й М'смн; -х мен, т 7 5 ще о ! ню п й ню НМ ОН зим ср Мем сеим Мом, МОМ Збут, СЯ МТМ,
    я ви нм тн ними нм7-тон А І Ве том; би ме мно -к «мен, ре рак нм кара нич нм е-0ОН ооо! -я мен, ЗМІ Мом МН, я во А Н я З і я не ну Щ нм пр г пот що МУ ! СОН пи т и Ї Ж я те МОМне щу ЖК | й Ж ванних МОМ МОСМНа С во ! он нм ОН то НМ в -4 ме кно | -4 ме мн» ЯМ мн, ! Н ЦЯ нм» он яю ов /о ї во. й: мм сб мент, 7 ме мно нм т НМ он нм тон о в нн с ме мно зх мк М М Фе НМ он НМ АТ МНь нм М им хх ме кн, о мк о ме кн,
    См Є ре хх ме кн, хх мен, с а а мон ще: сел мем, ве мем п ка Сн ув лев НМ НМ М Ж п ЕХ ме мн, я ме мн, М7ОсМн нм Мне нм й нки х;є Те; ху «мн, кк мн, д «мн, М М НМ ма НМ 7 ше сак є / со (о) ОС ОС р пзгвиншовшщеви х ОН ІФ Що Нм о НМ М А | Б - | У М с зим р 2 й Са й «нн, ще Е М мно нюх ОН М нм М | им М ч ОС Би, С но М мна Ге М Мн»
    Ат т я Е ж он й е Н НМУ нм он НМ он НІ М й р й: Є нн й: нн, М: нн, ЗИМИ Мн, КЕ Е ще 20 м (зи он (м Н (КУ Фін! нг ні" о ня" - - Же мн, й мн веб «мн, (Я он (СУ ОН Нм С ня 93 «о М - С ЯМ мн, кОм КН, -4 «нн, он Н м он хи . нм" НМ НМУ бу М Е М т м (о! вай 4 ЗМ ЗМ ОТЕ вози Ооще М" ОсМмнь М ОсМмНно М сМмн. Е Е си в х он . е он нм" НМУ он НМ М М - - ЯМ мн, -4 нн ЕОМ Мн, он Я ма «Кон ня ня М - - 4 мн, Зола є мн то мн, но ке он ме он ня" НМ -- ря «Ж КА, або її фармацевтично прийнятна сіль.
  31. 31. Фармацевтична композиція для лікування або попередження захворювання або стану, що реагує на модуляцію ТІ К-8, яка включає сполуку за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
  32. 32. Фармацевтична композиція за п. 31, що додатково містить один або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, яка складається з інгібіторів ДНК-полімерази НВУ, модуляторів (0ЇІ-подібного рецептора 7, модуляторів (оЇІ- подібного рецептора 8, модуляторів 01Ї- подібних рецепторів 7 та 8, модуляторів (01ІІ-подібного рецептора 3, лігандів інтерферону-альфа, інгібіторів НВ5Ад, сполук, націлених на НьсАод, інгібіторів циклофіліну, терапевтичних вакцин проти НВУ, профілактичних вакцин проти НВУ, інгібіторів входу вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, коротких інтерферуючих РНК (міРНК), інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, інгібіторів НВх, інгібіторів СССсОМА, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, агоністів тимозину, цитокінів, інгібіторів нуклеопротеїнів (інгібіторів ядра або капсидного білка НВМ), стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гена 1, стимуляторів МОБ, інгібіторів реплікації рекомбінантного тимозину альфа-1 та вірусу гепатиту В, інгібіторів секреції або зборки поверхневого антигену вірусу гепатиту В (НВз5АО), інгібіторів ІРО, інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних або ненуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ (або алостеричних інгібіторів), фармакокінетичних посилювачів, вибраних з групи, яка складається з наступних: адефовір (Нерзегаф), тенофовіру дизопроксил фумаратнемтрицитабін (ТгимадафФ), тенофовіру дизопроксил фумарат (мігеаадф)), ентекавір (ВагасішдеФ), ламівудин (Ерімі-НВМФ), тенофовіру алафенамід, тенофовір, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру алафенаміду фумарат, тенофовіру алафенаміду геміфумарат, телбівудин (ТулеКафФ), КлевудинфФ, емтрицитабін (ЕтігімафФ), пегінтерферон альфа-25 (РЕС-ІнтронФ), МультиферонФф), інтерферон альфа-16 (НардепФ)), інтерферон альфа- 260 (Інтрон АФ), пегільований інтерферон альфа-2а (Редазуб5Ф), інтерферон альфа-п1 (НитогегопФ)), рибавірин, інтерферон бета-1а (Авонексф)), Віотегоп, Інгарон, Іптшад (Іптегоп), Альгерон, Роферон-А, Оліготид, 4шесіга, Зпагегоп, інтерферон альфа-25 (Аххо), Альфаферон, інтерферон альфа-2Б (Віосепегіс Рпагта), Ферон, інтерферон альфа-2 (С), Вемас, І атегопит, Міред, Віашегоп-В, Віашегоп-А, Інтермакс Альфа, Реальдирон, І апз(оп, Редагтегоп, РОгГегоп-В, інтерферон альфа-2р (ІЕМ, Іарогаїого5 Віоргоїапта), інтерферон альфа-25, Кальферон, Редпапо, Регопзиге, РедіНер, інтерферон альфа 2р (7удиз-Садііа), Оріїред А, ВеаМа 28, Зо Кеїїегоп, інтерферон альфа-2Б5 (Атеда), інтерферон альфа-26р (мігопом/), пегінтерферон альфа- 25 (Атеда), Реаферон-ЕС, Ргодийетгоп, Опітегоп, Огйтоп, інтерферон альфа-25 (Снапаспип Іпвійше ої Віоіодіса! Ргодисів), Апіенегоп, ЗПапіветюп, МОВ-22, інтерлейкін-2 (ПІ-2), рекомбінантний людський інтерлейкін-2, І аубйегоп, Ка Зпи Міпд, Зпапа Зпепа І єї Таї, Іпіеїеп, 5іподеп, РиКападїаї, АПотегоп та целмолейкін, та їх комбінацій.
  33. 33. Спосіб модулювання ТІ К-8, який включає введення людині сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі.
  34. 34. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, що реагує на модуляцію ТІ К- 8, який включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі.
  35. 35. Спосіб за п. 33 або 34, який додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
  36. 36. Спосіб лікування або попередження вірусної інфекції, який включає введення індивідууму, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі.
  37. 37. Спосіб лікування або попередження вірусної інфекції гепатиту В, який включає введення індивідууму, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі.
  38. 38. Спосіб за п. 37, який додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, яка складається з інгібіторів ДНК-полімерази НВУ, модуляторів (0ЇІ-подібного рецептора 7, модуляторів (01ІІ-подібного рецептора 8, модуляторів 01ЇІ- подібних рецепторів 7 та 8, модуляторів (01ІІ-подібного рецептора 3, лігандів інтерферону-альфа, інгібіторів НВ5Ад, сполук, націлених на НбьсАд, інгібіторів циклофіліну, терапевтичних вакцин проти НВУ, профілактичних вакцин проти НВУ, інгібіторів входу вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, коротких інтерферуючих РНК (міРНК), інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, інгібіторів НВХ, інгібіторів СССсОМА, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, агоністів тимозину, цитокінів, інгібіторів нуклеопротеїнів (інгібіторів ядра або капсидного білка НВМ), стимуляторів індукованого ретиноєвою кислотою гена 1, стимуляторів МОБ2, інгібіторів реплікації рекомбінантного тимозину альфа-1 та вірусу гепатиту В, інгібіторів секреції або 60 зборки поверхневого антигену вірусу гепатиту В (НВзАОд), інгібіторів ІО та їх комбінацій,
    вибраних з групи, яка складається з наступних: адефовір (Нерзегаф), тенофовіру дизопроксил фумаратнемтрицитабін (Тгтимадафт), тенофовіру дизопроксил фумарат (МігеадФф), ентекавір (Вагасіцдефт), ламівудин (Ерімі-НВМЕ), тенофовіру алафенамід, тенофовір, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру алафенамід фумарат, тенофовіру алафенамід геміфумарат, телбівудин (ТулеКафФ), КлевудинФ), емтрицитабін (ЕптігімаФ), пегінтерферон альфа-25 (РЕС- ІнтронФ), Мультиферонф), інтерферон альфа-1р (НардепФ)), інтерферон альфа-2Б (Інтрон АФ), пегільований інтерферон альфа-2а (Редазузф)), інтерферон альфа-п1(НитоїегопФ)), рибавірин, інтерферон бета-їа (АвонексФф), Віоїтегоп, Інгарон, Іптшад (Іп'егоп), Альгерон, Роферон-А, Оліготид, Ашіесіга, зпагегоп, інтерферон альфа-2Б5 (Аххо), Альфаферон, інтерферон альфа-2р, Ферон, інтерферон альфа-2 (С), Вемас, І атегопит, Міреа, Віашегоп-В, Віашегоп-А, Інтермакс Альфа, Реальдирон, Іапвбіоп, Редаїегоп, РОгГегоп-В, альфаіїнтерферон 2р, Кальферон, Редпапо, Регопзиге, РедіНер, Оріїред А, КеаМа 2В, Кеїїегоп, пегінтерферон альфа-2р, Реаферон-ЕС, Ргодиїїтегоп, Опітегоп, Огітоп, інтерферон альфа-2р, Апіепегоп, 5папієгоп, МОВ- 22, інтерлейкін-2 (ІІ -2), рекомбінантний людський інтерлейкін-2 (Зпеп2пеп Меріипив), І аупегоп, Ка Зпи Міпд, Зпапд зЗпепа І єї Таї, Іп(еїеп, 5іподеп, Рикападіаї, АПоїтегоп та целмолейкін.
  39. 39. Спосіб лікування або попередження ВІЛ-інфекції, який включає введення індивідууму, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі.
  40. 40. Спосіб за п. 39, який включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів, вибраних з групи, яка складається з сполук, інгібуючих протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів др41, інгібіторів СХСКА, інгібіторів др120, інгібіторів ССР, інгібіторів полімеризації капсидів та інших лікарських засобів для лікування або попередження ВІЛ, та їх комбінацій, вибраних з наступних: Тгіштед? (долутегравірнабакавірнламівудин), долутегравірнабакавір сульфатьламівудин, ралтегравір, ТгимадафФ (тенофовіру дизопроксил фумаратнемтрицитабін, ТОЕ-ЕТС), маравірок, енфувіртид, Ергісотфе (І імеха?т), абакавір сульфатнламівудин, АВСяЗТС), Ттгігімібю (абакавір сульфатязидовудин-ламівудин, АВСЖАТе3ТС), адефовір, адефовір дипівоксил, БгірійФ (елвітегравірнккобіцистат-тенофовіру дизопроксил фумаратнемтрицитабін), рилпівірин, Зо рилпівірину гідрохлорид, СотрієегаФ (ЕміріегаФ, рилпівіриннтенофовіру дизопроксил фумаратчнемтрицитабін), кобіцистат, Агіріаєю (ефавіренз-тенофовіру дизопроксил фумараттнемтрицитабін), атазанавір, атазанавір сульфат, долутегравір, елвітегравір, АЇшміаФ (КаІеігаФ, лопінавірнкритонавір), ритонавір, емтрицитабін, атазанавір сульфаттнритонавір, дарунавір, ламівудин, Ргоїавзійп, фозампренавір, фозампренавір кальцію, ефавіренз, СотрБіміге (зидовудинламівудин, А2ТЗ3ТС), етравірин, нелфинавір, нелфинавір мезилат, інтерферон, диданозин, ставудин, індинавір, індинавір сульфат, тенофовірламівудин, зидовудин, невірапін, саквинавір, саквинавір мезилат, альдеслейкін, залцитабін, типранавір, ампренавір, делавірдин, делавірдин мезилат, Кадпа-108 (Кесеріої), Німігаї, ламівудинтенофовір дизопроксил фумарат, ефавірензяламівудин-тенофовіру дизопроксил фумарат, фосфазид, ламівудинневірапінзидовудин, (22,55,13ак)-М-(2,4-дифторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо- 2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5-метанопіридої|1",274,5|піразино І2,1-5111,3)оксазепін-10- карбоксамід, (25,52,1За5)-М-(2,4-дифторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід, (15,4К,12аВ)- М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4-метанодипіридо|1,2- ап'г-4|піразин-9-карбоксамід, (12,45,12ак)-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)- 1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4-метанодипіридої|1,2-а:1",2-4|піразин-9-карбоксамід, (28,55,13аВ)-8-гідрокси-7,9-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З|оксазепін-1 О-карбоксамід та (1К,45,12ак)-М-(2,4- дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4-метанодипіридо|1,2-ат"2- ФІпіразин-9-карбоксамід, абакавір, абакавіру сульфат, тенофовір, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру дизопроксил фумарат, тенофовіру алафенамід та тенофовіру алафенамід геміфумарат.
  41. 41. Спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання, який включає введення індивідууму, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі.
  42. 42. Спосіб за п. 41, який додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
  43. 43. Спосіб за п. 41 або п. 42, у якому гіперпроліферативне захворювання являє собою рак, вибраний з групи, що включає рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак яєчників,
    гепатоцелюлярну карциному, рак шлунку, колоректальний рак або рецидивуючу або метастатичну плоскоклітинну карциному.
  44. 44. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі у лікуванні або попередженні інфекції НВМ у людини.
  45. 45. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі для модулювання о1ЇІ-подібного рецептора іп міїго.
  46. 46. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі в одержанні лікарського засобу для лікування або попередження вірусної інфекції.
UAA201708923A 2015-03-04 2016-03-02 4,6-ДІАМІНОПІРИДО[3,2-d]ПІРИМІДИНОВІ СПОЛУКИ, ЯКІ МОДУЛЮЮТЬ TOLL-ПОДІБНІ РЕЦЕПТОРИ UA123090C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562128397P 2015-03-04 2015-03-04
US201562250403P 2015-11-03 2015-11-03
PCT/US2016/020499 WO2016141092A1 (en) 2015-03-04 2016-03-02 Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123090C2 true UA123090C2 (uk) 2021-02-17

Family

ID=55590135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201708923A UA123090C2 (uk) 2015-03-04 2016-03-02 4,6-ДІАМІНОПІРИДО[3,2-d]ПІРИМІДИНОВІ СПОЛУКИ, ЯКІ МОДУЛЮЮТЬ TOLL-ПОДІБНІ РЕЦЕПТОРИ

Country Status (42)

Country Link
US (4) US9670205B2 (uk)
EP (3) EP3722297A1 (uk)
JP (4) JP6182278B2 (uk)
KR (3) KR102394917B1 (uk)
CN (2) CN107108615B (uk)
AU (4) AU2016216673B2 (uk)
BR (1) BR102016004764B1 (uk)
CA (1) CA2978188C (uk)
CL (1) CL2017002225A1 (uk)
CO (1) CO2017009032A2 (uk)
CR (1) CR20170395A (uk)
CU (2) CU20170115A7 (uk)
CY (2) CY1120143T1 (uk)
DK (2) DK3097102T3 (uk)
DO (1) DOP2017000203A (uk)
EA (1) EA035093B1 (uk)
EC (1) ECSP17058129A (uk)
ES (2) ES2801380T3 (uk)
HK (2) HK1226062B (uk)
HR (2) HRP20172003T1 (uk)
HU (2) HUE050029T2 (uk)
IL (1) IL254164B (uk)
LT (2) LT3321265T (uk)
MA (2) MA51081A (uk)
MD (2) MD3097102T2 (uk)
ME (1) ME02893B (uk)
MX (2) MX2020012049A (uk)
NZ (1) NZ735176A (uk)
PE (1) PE20180031A1 (uk)
PH (1) PH12017501590A1 (uk)
PL (2) PL3321265T3 (uk)
PT (2) PT3321265T (uk)
RS (1) RS56787B1 (uk)
SA (1) SA517382248B1 (uk)
SG (1) SG11201606876RA (uk)
SI (2) SI3097102T1 (uk)
SV (1) SV2017005528A (uk)
TW (1) TWI705964B (uk)
UA (1) UA123090C2 (uk)
UY (1) UY36577A (uk)
WO (1) WO2016141092A1 (uk)
ZA (2) ZA201705958B (uk)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008009078A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
CA3113343A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma
EP3550031A1 (en) 2012-07-24 2019-10-09 Pharmacyclics, LLC Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
RS62434B1 (sr) 2014-12-26 2021-11-30 Univ Emory Antivirusni n4-hidroksicitidin derivati
CA2978188C (en) 2015-03-04 2020-05-12 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
EP3349757A1 (en) * 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
UA125819C2 (uk) 2015-12-15 2022-06-15 Гіліад Сайєнсіз, Інк. ВИДІЛЕНЕ МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З gp120 ВІРУСУ ІМУНОДЕФІЦИТУ ЛЮДИНИ
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018045144A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
JP2019532922A (ja) * 2016-09-23 2019-11-14 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｐｉ３ｋ−阻害剤の組み合わせ
CA3037719A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Abbvie Inc. Dose adjustment
CR20190181A (es) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Meganucleasas diseñadas específicamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b.
GB201700814D0 (en) * 2017-01-17 2017-03-01 Liverpool School Tropical Medicine Compounds
RU2650610C1 (ru) * 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
KR101899773B1 (ko) * 2017-03-07 2018-09-18 일동제약(주) 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법
JOP20180040A1 (ar) * 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018233648A1 (zh) * 2017-06-21 2018-12-27 南京明德新药研发股份有限公司 作为TLR8激动剂的异噻唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二胺衍生物
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TW202024061A (zh) 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
US11229638B2 (en) 2017-08-22 2022-01-25 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
TW201915000A (zh) * 2017-09-22 2019-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合雜芳基衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN108069963B (zh) * 2017-11-17 2020-01-14 清华大学 吡啶并嘧啶衍生物或其盐及其制法、药物组合物和用途
CN111372592A (zh) 2017-12-07 2020-07-03 埃默里大学 N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途
CA3084667A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody construct-drug conjugate for the treatment of hepatitis
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
AU2019221568B2 (en) 2018-02-15 2021-04-22 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating HIV infection
EP3752496B1 (en) 2018-02-16 2023-07-05 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
TW201945003A (zh) * 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
SG11202012043RA (en) 2018-07-03 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Antibodies that target hiv gp120 and methods of use
EP3822271A4 (en) * 2018-07-03 2022-04-13 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. PYRIDOPYRIMIDI DERIVATIVE, METHOD OF MANUFACTURE THEREOF AND MEDICAL USE THEREOF
CN112384283B (zh) 2018-07-06 2023-08-15 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
WO2020010200A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
KR20210033492A (ko) 2018-07-16 2021-03-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료를 위한 캡시드 억제제
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US20220111040A1 (en) * 2018-08-07 2022-04-14 Institute Of Biophyscis, Chinese Academy Of Sciences Method for activating cd4+t cell
US20210323977A1 (en) * 2018-08-28 2021-10-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinyl amide compounds for the treatment of autoimmune disease
AU2019344868B2 (en) * 2018-09-19 2024-06-27 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. TLR8 agonist
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
CN112839929B (zh) * 2018-10-19 2023-07-14 正大天晴药业集团股份有限公司 Tlr8激动剂
EP3873903B1 (en) 2018-10-31 2024-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
CN109336740B (zh) * 2018-11-27 2021-08-17 湖南有色郴州氟化学有限公司 一种4,4,4-三氟-1-丁醇的制备方法
WO2020162705A1 (ko) 2019-02-08 2020-08-13 성균관대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TW202212339A (zh) * 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) * 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
BR112021023843A2 (pt) 2019-05-29 2022-01-04 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas
ES2951169T3 (es) * 2019-06-18 2023-10-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Profármacos de quinazolina para el tratamiento de infecciones virales y otras enfermedades
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
US20220241402A1 (en) 2019-06-18 2022-08-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives
WO2020257407A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Silverback Therapeutics, Inc. Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof
TW202115056A (zh) * 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
CN112174903B (zh) 2019-07-01 2022-07-12 清华大学 Tlr8的小分子调节剂
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN112390795A (zh) * 2019-08-19 2021-02-23 上海挚盟医药科技有限公司 一类2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和用途
MX2022003658A (es) 2019-09-30 2022-04-25 Gilead Sciences Inc Vacunas contra el virus de la hepatitis b (vhb) y metodos para tratar el vhb.
CN114727999A (zh) 2019-11-26 2022-07-08 吉利德科学公司 用于预防hiv的衣壳抑制剂
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
AU2020415322A1 (en) 2019-12-24 2022-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting HBV and/or an immune modulator for treatment of HBV
US20230058425A1 (en) * 2020-01-02 2023-02-23 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystal form of pyridopyrimidine derivative and preparation method thereof
US20230100429A1 (en) 2020-03-02 2023-03-30 Progeneer Inc. Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof
WO2021185312A1 (zh) * 2020-03-18 2021-09-23 正大天晴药业集团股份有限公司 一种tlr8激动剂晶型
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
CN115996925A (zh) 2020-06-25 2023-04-21 吉利德科学公司 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
CN115362155B (zh) * 2020-07-22 2024-06-18 中国医药研究开发中心有限公司 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途
CN116056725A (zh) 2020-08-04 2023-05-02 蛋白科技先鋒 活性位点暂时灭活的功能性药物与Toll样受体7或8激动剂的缀合物及其用途
JP2023536945A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 動力学的に作用するアジュバントアンサンブル
WO2022031021A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적 제어가 가능한 아주번트를 포함하는 mrna 백신
JP2023548310A (ja) 2020-10-30 2023-11-16 アバクタ・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド Ｆａｐ活性化血清半減期延長型治療用コンジュゲート
WO2022140326A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted indole compounds
CN112763609B (zh) * 2020-12-25 2022-08-26 新疆医科大学第四附属医院 一种针对洋甘菊抗哮喘活性成分筛选提取工艺的研究方法
CN114907337B (zh) * 2021-02-08 2023-06-02 四川大学 靶向cdk4或cdk6的共价抑制剂及其应用
TW202304524A (zh) 2021-04-10 2023-02-01 美商普方生物製藥美國公司 Folr1結合劑、其結合物及使用方法
CN113125602A (zh) * 2021-04-16 2021-07-16 山东铂源药业有限公司 一种哌柏西利中残留溶剂的检测方法
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
US12070455B2 (en) 2021-09-10 2024-08-27 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
WO2023078241A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 中国医药研究开发中心有限公司 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途
EP4440702A1 (en) 2021-12-03 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
WO2024199000A1 (zh) * 2023-03-27 2024-10-03 西安新通药物研究股份有限公司 炔基取代的吡啶并[3,2-d]嘧啶衍生物及其作为tlr8激动剂的用途

Family Cites Families (232)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2512572A (en) 1950-06-20 Substituted pteridines and method
DE267495C (de) 1913-09-07 1913-11-20 Max Schreiber Sicherheitsschloss für schmucksachen
CH231852A (de) 1940-08-09 1944-04-15 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung eines Kondensationsproduktes.
US2581889A (en) 1948-07-07 1952-01-08 Burroughs Wellcome Co Method of preparing pyrimidopyrazines
US2665275A (en) 1948-12-22 1954-01-05 Allen & Hanburys Ltd 2, 4-diamino-7, 8-disubstituted pteridines
GB677342A (en) 1949-08-19 1952-08-13 Ici Ltd New pyrimidine derivatives and their use in the manufacture of pteridin derivatives
US2667486A (en) 1951-05-24 1954-01-26 Research Corp 2,4-diamino pteridine and derivatives
GB763044A (en) 1952-04-18 1956-12-05 Ici Ltd Pteridin derivatives
GB785353A (en) 1953-01-30 1957-10-30 Merck & Co Inc Substituted pteridine derivatives
US2740784A (en) 1954-05-03 1956-04-03 Merck & Co Inc Process for preparing pteridines
US2940972A (en) 1957-06-27 1960-06-14 Thomae Gmbh Dr K Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives
US2939882A (en) 1958-07-21 1960-06-07 Shell Oil Co Stabilized alpha, beta-unsaturated aldehydes
US3081230A (en) 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
US3071587A (en) 1961-07-25 1963-01-01 American Cyanamid Co Cyanoethyl-pteridines
US3159628A (en) 1962-05-28 1964-12-01 Smith Kline French Lab Pteridine-5-oxide derivatives
US3122546A (en) 1962-12-03 1964-02-25 American Home Prod 4, 7-diamino-2-(substituted)-n-substituted-6-pteridinecarboxamides
US3162635A (en) 1962-08-06 1964-12-22 Searle & Co 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pteridinediones and intermediates
NL131481C (uk) 1965-04-15
DE1921308A1 (de) 1969-04-25 1971-01-07 Boehringer Sohn Ingelheim Herzwirksame Zubereitungen
GB1301319A (uk) 1970-07-13 1972-12-29
US3859287A (en) 1971-05-05 1975-01-07 Walter Wesley Parish Thiopteridines and process for producing same
US3843791A (en) 1973-01-11 1974-10-22 Pfizer Method of killing insects with quinazolinones and quinazoline-thiones
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU572792B2 (en) 1982-09-20 1988-05-19 Wellcome Foundation Limited, The 2-amino, 4-oxo-pteridine derivatives
DE3323932A1 (de) 1983-07-02 1985-01-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3445298A1 (de) 1984-12-12 1986-06-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
US5149705A (en) 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
IT1204612B (it) 1987-05-14 1989-03-10 Bioresearch Spa Pteridine atte alla preparazione di composizioni farmaceutiche ad attivita' antiamnesica
IL88507A (en) * 1987-12-03 1993-02-21 Smithkline Beckman Intercredit 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US5182297A (en) 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4943593A (en) 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5059714A (en) 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
DE3833393A1 (de) 1988-10-01 1990-04-05 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von pteridinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
CA2015981A1 (en) * 1989-05-10 1990-11-10 Thomas H. Brown Compounds
GB8910722D0 (en) 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US4997854A (en) 1989-08-25 1991-03-05 Trustees Of Boston University Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates
DE4009941A1 (de) 1990-03-28 1991-10-02 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von pteridinen zur sensibilisierung resistenter plasmodien bei der malaria-chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9125001D0 (en) 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
CA2128205C (en) 1992-01-27 2004-03-30 Hiroharu Matsuoka Methotrexate derivatives
WO1993025712A1 (en) 1992-06-15 1993-12-23 The Regents Of The University Of California Screening assay for the identification of immunosuppressive drugs
HU214331B (hu) 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP0662834A4 (en) 1992-09-22 1996-04-17 Cell Therapeutics Inc NEW EPOXY COMPOUNDS.
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5473070A (en) 1992-11-16 1995-12-05 Cell Therapeutics, Inc. Substituted long chain alcohol xanthine compounds
WO1994014065A1 (en) 1992-12-14 1994-06-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for identifying and using immunosuppressant compounds
IL108630A0 (en) 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
PH31122A (en) 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
US5641783A (en) 1993-11-12 1997-06-24 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alcohol compounds
US5670506A (en) 1993-04-05 1997-09-23 Cell Therapeutics, Inc. Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines
US5281603A (en) 1993-04-23 1994-01-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5521190A (en) 1993-05-27 1996-05-28 Fmc Corporation Insecticidal pterdines and 8-deazapteridines
US6043228A (en) 1993-06-08 2000-03-28 Cancer Research Campaign Technology Limited O6 -substituted guanine derivatives, a process for their preparation and their use in treating tumor cells
WO1995013075A1 (en) 1993-11-12 1995-05-18 Cell Therapeutics, Inc. Method for preventing tissue injury from hypoxia
JPH07138238A (ja) 1993-11-16 1995-05-30 Kanebo Ltd 新規キナゾリン誘導体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
DE4418096A1 (de) 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Pteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
DE4418097A1 (de) 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Tetrahydropteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
US5929046A (en) 1994-06-08 1999-07-27 Cancer Research Campaign Technology Limited Pyrimidine and purine derivatives and their use in treating tumour cells
US5607936A (en) 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5843943A (en) 1994-12-29 1998-12-01 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
DE69534438T2 (de) 1994-12-29 2006-06-29 The Regents Of The University Of California, Oakland Verbindungen für Ceramid-vermittelter Signalübertragung
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US6207144B1 (en) 1995-12-22 2001-03-27 Roche Diagnostics, Gmbh Polypeptides with interleukin-16 activity, process for the preparation and use thereof
US5780462A (en) 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5663335A (en) 1996-03-01 1997-09-02 Pharmagenesis, Inc. Immunosuppressive compounds and methods
AU2666997A (en) 1996-04-15 1997-11-07 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The In vitro prognostic test for progressors and non-progressors after hiv infection
ATE295847T1 (de) 1996-07-31 2005-06-15 Cmic Co Ltd Aktivsauerstoffaufnehmer enthaltende pterinderivate
KR20060094988A (ko) 1996-08-30 2006-08-30 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 질소 산화물 합성효소 (ｎｏｓ)의 기능 저하에 의해유발되는 질환의 예방 또는 치료제
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
AU2960599A (en) 1998-03-30 1999-10-18 Akira Karasawa Quinazoline derivatives
ES2189079T3 (es) 1998-04-24 2003-07-01 Leuven K U Res & Dev Efectos inmunosupresores de derivados de xantina 8-sustituidos.
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
JP4315300B2 (ja) * 1998-08-10 2009-08-19 大日本住友製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
JP4342007B2 (ja) * 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
US5992713A (en) 1998-10-23 1999-11-30 Manabat; Gregorio S. Clothes hanger with slidable side attachments
AU770551B2 (en) 1998-12-28 2004-02-26 4-Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US7276506B2 (en) 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6946465B2 (en) 1999-02-02 2005-09-20 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
EP1187615A2 (en) 1999-02-02 2002-03-20 K.U. Leuven Research & Development Immunosurpressive effects of pteridine derivatives
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
MXPA02001108A (es) 1999-09-15 2002-08-20 Warner Lambert Co Pieridinonas como inhibidores de la cinasa.
DE19944767A1 (de) 1999-09-17 2001-03-29 Vasopharm Biotech Gmbh & Co Kg N-substituierte 4-Aminopteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10059864A1 (de) 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate
EP1382603B1 (en) 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
WO2003001887A2 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Essential Therapeutics, Inc. Fused pyrimidines as d-alanyl-d-alanine ligase inhibitors
FR2828206B1 (fr) 2001-08-03 2004-09-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire
US7344702B2 (en) 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
JP2005512972A (ja) 2001-10-12 2005-05-12 アイアールエム エルエルシー キナーゼ阻害剤足場およびそれらの調製方法
DE10202468A1 (de) 2002-01-23 2004-09-30 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
AU2003229305A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Scios, Inc. TREATMENT OF FIBROPROLIFERATIVE DISORDERS USING TGF-Beta INHIBITORS
JP2006502236A (ja) 2002-09-18 2006-01-19 ファイザー・プロダクツ・インク 形質転換成長因子（ｔｇｆ）阻害剤としてのトリアゾール誘導体
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
KR20110050745A (ko) 2002-10-03 2011-05-16 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
WO2004037814A1 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
WO2004065392A1 (en) 2003-01-24 2004-08-05 Smithkline Beecham Corporation Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE602004009696T2 (de) 2003-08-29 2008-08-28 4 Aza Ip Nv Immunosuppressive wirkungen von pteridinderivativen
CA2534549A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 4 Aza Bioscience Nv Pteridine derivatives for the treatment of septic shock and tnf-.alpha.-related diseases.
GB2405793A (en) 2003-09-12 2005-03-16 4 Aza Bioscience Nv Pteridine derivatives for treating TNF-alpha related disorders
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
DE602004008312T2 (de) 2003-10-17 2008-04-17 4 Aza Ip Nv Heterocyclus-substituierte pteridin-derivate und ihre verwendung in der therapie
EP1687002A4 (en) 2003-11-10 2008-07-23 Synta Pharmaceuticals Corp CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP1699793A1 (en) 2003-12-30 2006-09-13 Vasopharm Biotech GmbH 4-amino-7,8-dihydropteridines, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of diseases which are caused by an increased nitric oxide level
US20090023917A1 (en) 2004-01-22 2009-01-22 Eli Lilly And Company Selective Estrogen Receptor Modulators for the Treatment of Vasomotor Symptoms
WO2005080377A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
JP2007534735A (ja) 2004-04-28 2007-11-29 アロウ セラピューティクス リミテッド 抗ウイルス剤として使用するためのモルホリニルアニリノキナゾリン誘導体
HUE030950T2 (en) 2004-05-13 2017-06-28 Icos Corp Quinazolinones as 3-kinase delta inhibitors of human phosphatidylinositol
CN1583747A (zh) 2004-05-26 2005-02-23 中国药科大学 蝶呤类一氧化氮合酶抑制剂
UA88313C2 (uk) 2004-07-27 2009-10-12 Гилиад Сайенсиз, Инк. Фосфонатні аналоги сполук інгібіторів віл
GB0417905D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
US7730363B2 (en) 2004-09-30 2010-06-01 Toshiba Solutions Corporation Reliability evaluation system, reliability evaluating method, and reliability evaluation program for information system
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
MX2007005408A (es) * 2004-11-09 2007-05-16 Hoffmann La Roche Compuestos de aminoquinazolinas.
DE102004057645A1 (de) 2004-11-29 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102004057595A1 (de) 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
MX2007007901A (es) * 2004-12-30 2007-11-07 4 Aza Ip Nv Pirido-(3,2-d)pirimidinas y composiciones farmaceuticas utiles para tratamiento medico.
US20090264415A2 (en) 2004-12-30 2009-10-22 Steven De Jonghe Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment
GB0428475D0 (en) 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
GB0503506D0 (en) 2005-02-21 2005-03-30 4 Aza Bioscience Nv Substituted pyrido(2,3-d) pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
US20090142345A1 (en) 2005-03-15 2009-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for cancer
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
US7418747B1 (en) 2005-06-13 2008-09-02 Myers Jason D Furniture
WO2006135993A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c.
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
MX2008010611A (es) 2006-02-17 2008-11-12 Pfizer Ltd Derivados de 3-desazapurina como moduladores de receptores similares a toll.
JP5440934B2 (ja) 2006-05-24 2014-03-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換プテリジン
ATE549338T1 (de) 2006-05-24 2012-03-15 Boehringer Ingelheim Int Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind
US20090318456A1 (en) 2006-07-06 2009-12-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections
US10144736B2 (en) 2006-07-20 2018-12-04 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
WO2008009077A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
DE102006033718B4 (de) 2006-07-20 2017-10-19 Siemens Aktiengesellschaft Elektrische Maschine mit schräg verlaufenden Magnetpolgrenzen
WO2008009078A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
US8338435B2 (en) 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
US8027888B2 (en) 2006-08-31 2011-09-27 Experian Interactive Innovation Center, Llc Online credit card prescreen systems and methods
WO2008077650A1 (en) 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
TW200840584A (en) 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
US8143394B2 (en) 2006-12-26 2012-03-27 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
TWI434849B (zh) 2007-06-29 2014-04-21 Gilead Sciences Inc 類鐸（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ）受體７之調節劑
SI2185198T1 (sl) 2007-08-02 2015-04-30 Gilead Biologics, Inc. Inhibitorji LOX in LOXL2 ter njihova uporaba
EP2220046B1 (en) 2007-11-16 2014-06-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2010002998A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Gilead Sciences, Inc. 2,4,6-TRISUBSTITUTED PYRIDO (3,2-d) PYRIMIDINES USEFUL FOR TREATING VIRAL INFECTIONS
MY171866A (en) 2008-07-08 2019-11-05 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP2313111B1 (en) 2008-08-01 2013-09-04 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
WO2010019702A2 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Ddr1-binding agents and methods of use thereof
WO2010042489A2 (en) 2008-10-06 2010-04-15 Emory University Aminoquinoline derived heat shock protein 90 inhibitors, methods of preparing same, and methods for their use
GB0819593D0 (en) 2008-10-24 2008-12-03 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
EA021377B9 (ru) 2008-12-09 2015-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы толл-подобных рецепторов
WO2010092340A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Ucb Pharma S.A. Fused pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
NZ706236A (en) 2009-05-13 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
WO2011022508A2 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
PL2467380T3 (pl) 2009-08-18 2017-09-29 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora typu Toll
SI2491035T1 (sl) 2009-10-22 2017-10-30 Gilead Sciences, Inc. Derivati purina ali deazapurina uporabni za zdravljenje (med drugimi) virusnih okužb
WO2011057148A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Irm Llc Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators
AU2010327936B2 (en) 2009-12-11 2015-08-20 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
CA2789022A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Gilead Biologics, Inc. Antibodies that bind to lysyl oxidase-like 2 (loxl2) and methods of use therefor
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
FR2959510B1 (fr) 2010-04-28 2013-04-26 Centre Nat Rech Scient Derives de pyrido[3,2-d]pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
MY189483A (en) 2010-05-31 2022-02-16 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative
BR112013000043A2 (pt) 2010-07-02 2019-09-24 Gilead Sciences Inc derivados de ácido naft-2-ilacético para tratar aids
NZ604716A (en) 2010-07-02 2014-12-24 Gilead Sciences Inc 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
KR101930179B1 (ko) 2010-08-27 2018-12-17 길리아드 바이오로직스, 인크. 매트릭스 메탈로프로테이나제 ９에 대한 항체
CN107970451A (zh) 2010-10-01 2018-05-01 帆德制药股份有限公司 Tlr激动剂和联合治疗的治疗应用
CA2812787A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Robert Hershberg Methods for the treatment of allergic diseases
US8940740B2 (en) 2010-10-28 2015-01-27 Southern Research Institute Small molecule inhibitors of bacterial motility and a high throughput screening assay for their identification
EP2637669A4 (en) * 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
UY33775A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos de virus flaviviridae, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos
BR112013017943A2 (pt) 2011-01-12 2018-12-18 Array Biopharma Inc benzoazepinas substituídas como moduladores receptores do tipo toll
PT2663555T (pt) 2011-01-12 2017-03-23 Array Biopharma Inc Benzoazepinas substituídas como moduladores de recetores tipo-toll
AU2012214394B2 (en) 2011-02-12 2016-08-11 Globeimmune, Inc. Yeast-based therapeutic for chronic hepatitis B infection
US8664230B2 (en) 2011-03-17 2014-03-04 The Asan Foundation Pyridopyrimidine derivatives and use thereof
RS57758B1 (sr) 2011-04-08 2018-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pirimidinski derivati za tretman viralnih infekcija
SG194512A1 (en) 2011-04-21 2013-12-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
KR102038895B1 (ko) 2011-05-18 2019-10-31 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 기타 질환 치료용 퀴나졸린 유도체
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
EP2734520B1 (en) * 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6101205B2 (ja) 2011-08-23 2017-03-22 中外製薬株式会社 抗腫瘍活性を有する新規な抗ｄｄｒ１抗体
GB201115529D0 (en) 2011-09-08 2011-10-26 Imp Innovations Ltd Antibodies, uses and methods
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2013060881A1 (en) * 2011-10-27 2013-05-02 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Pyridopyrimidines and their therapeutic use
MX353548B (es) 2011-11-29 2018-01-18 Ono Pharmaceutical Co Clorhidrato derivado de purinona.
WO2013090840A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Gilead Sciences, Inc. 2 -amino- pyrido [3, 2 -d] pyrimidine derivatives as hcv inhibitors
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
EA039373B1 (ru) 2012-02-08 2022-01-19 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные пиперидино-пиримидина для лечения вирусных инфекций
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
CA2873984A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Stemergie Biotechnology Sa Inhibitors of the activity of complex (iii) of the mitochondrial electron transport chain and use thereof
PL2859009T3 (pl) 2012-06-08 2018-03-30 Gilead Sciences, Inc. Makrocykliczne inhibitory wirusów flaviviridae
MX2014014766A (es) 2012-06-08 2015-05-11 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae.
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
CN109232439A (zh) 2012-08-10 2019-01-18 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的烷基嘧啶衍生物
PL2890683T3 (pl) 2012-08-28 2017-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne skondensowanego bicyklicznego sulfamylu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
UA123256C2 (uk) 2012-08-28 2021-03-10 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b
MA37942B1 (fr) 2012-09-10 2020-01-31 Hoffmann La Roche Hétéroaryldihydropyrimidines d'acide 6-aminé pour le traitement et la prophylaxie d'une infection par le virus de l'hépatite b
NZ705589A (en) 2012-10-10 2019-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
US9663474B2 (en) * 2012-11-16 2017-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
ES2926068T3 (es) 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
US20140221378A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
CN104968200B (zh) 2013-02-01 2018-03-06 维尔斯达医疗公司 具有抗炎、抗真菌、抗寄生物和抗癌活性的胺化合物
US9598378B2 (en) 2013-02-21 2017-03-21 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US9266904B2 (en) 2013-05-17 2016-02-23 Hoffmann-La Roche Inc. 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
NO2865735T3 (uk) 2013-07-12 2018-07-21
PT3252058T (pt) 2013-07-12 2021-03-09 Gilead Sciences Inc Compostos policíclicos-carbamoílpiridona e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
JP6401788B2 (ja) 2013-07-30 2018-10-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療用チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
AU2015274635B2 (en) 2014-06-13 2018-04-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CA2978188C (en) 2015-03-04 2020-05-12 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
CA3027471A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections

Also Published As

Publication number Publication date
EP3097102B1 (en) 2017-10-18
ZA201806702B (en) 2022-10-26
EP3722297A1 (en) 2020-10-14
ZA201705958B (en) 2022-10-26
HUE038059T2 (hu) 2018-10-29
KR20170114273A (ko) 2017-10-13
EA035093B1 (ru) 2020-04-27
JP2021046456A (ja) 2021-03-25
AU2020286178A1 (en) 2021-01-07
PT3097102T (pt) 2018-01-22
LT3321265T (lt) 2020-07-27
HK1226062B (zh) 2017-09-22
MA39601A (fr) 2016-11-30
CU20180011A7 (es) 2018-06-05
CA2978188C (en) 2020-05-12
CO2017009032A2 (es) 2017-11-10
HRP20201075T1 (hr) 2020-10-30
CA2978188A1 (en) 2016-09-09
UY36577A (es) 2016-09-30
KR20160113243A (ko) 2016-09-28
EP3321265B1 (en) 2020-05-06
IL254164B (en) 2021-05-31
JP6182278B2 (ja) 2017-08-16
HRP20172003T1 (hr) 2018-02-23
LT3097102T (lt) 2018-01-25
PL3321265T3 (pl) 2020-11-16
ES2656225T3 (es) 2018-02-26
JP2017509667A (ja) 2017-04-06
IL254164A0 (en) 2017-10-31
SV2017005528A (es) 2018-11-29
AU2018282291B2 (en) 2020-09-10
HUE050029T2 (hu) 2020-11-30
AU2017202755B2 (en) 2018-09-20
KR101756050B1 (ko) 2017-07-07
WO2016141092A1 (en) 2016-09-09
SI3097102T1 (en) 2018-02-28
BR102016004764B1 (pt) 2020-07-14
DK3097102T3 (en) 2018-01-22
EP3097102A1 (en) 2016-11-30
TWI705964B (zh) 2020-10-01
AU2020286178B2 (en) 2022-11-17
AU2016216673B2 (en) 2017-02-02
RS56787B1 (sr) 2018-04-30
US20170281627A1 (en) 2017-10-05
CY1123226T1 (el) 2021-10-29
TW201639841A (zh) 2016-11-16
AU2018282291A1 (en) 2019-01-17
US20220218709A1 (en) 2022-07-14
CN107108615A (zh) 2017-08-29
AU2016216673A1 (en) 2016-09-22
NZ735176A (en) 2022-04-29
US20190282576A1 (en) 2019-09-19
SG11201606876RA (en) 2016-10-28
KR102394917B1 (ko) 2022-05-09
US10285990B2 (en) 2019-05-14
CY1120143T1 (el) 2018-12-12
HK1254205A1 (zh) 2019-07-12
JP6820241B2 (ja) 2021-01-27
PH12017501590A1 (en) 2018-02-05
EA201791782A1 (ru) 2018-05-31
CU20170115A7 (es) 2018-03-13
JP2017203033A (ja) 2017-11-16
MX2017011307A (es) 2017-10-20
CN112174960A (zh) 2021-01-05
MD20170081A2 (ro) 2018-03-31
CN112174960B (zh) 2023-10-10
PT3321265T (pt) 2020-07-07
US20160289229A1 (en) 2016-10-06
AU2017202755C1 (en) 2019-01-17
EP3321265A1 (en) 2018-05-16
MD3097102T2 (ro) 2018-02-28
ECSP17058129A (es) 2017-10-31
JP2023083474A (ja) 2023-06-15
MX2020012049A (es) 2022-10-03
DOP2017000203A (es) 2017-10-15
CL2017002225A1 (es) 2018-04-13
ES2801380T3 (es) 2021-01-11
PE20180031A1 (es) 2018-01-09
SI3321265T1 (sl) 2020-07-31
CR20170395A (es) 2017-11-07
MA51081A (fr) 2020-10-14
BR102016004764A2 (pt) 2016-09-06
KR20210151993A (ko) 2021-12-14
PL3097102T3 (pl) 2018-04-30
JP7268064B2 (ja) 2023-05-02
US9670205B2 (en) 2017-06-06
ME02893B (me) 2018-04-20
CN107108615B (zh) 2020-11-20
DK3321265T3 (da) 2020-06-08
SA517382248B1 (ar) 2022-10-30
AU2017202755A1 (en) 2017-05-18
KR102335970B1 (ko) 2021-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123090C2 (uk) 4,6-ДІАМІНОПІРИДО[3,2-d]ПІРИМІДИНОВІ СПОЛУКИ, ЯКІ МОДУЛЮЮТЬ TOLL-ПОДІБНІ РЕЦЕПТОРИ
ES2906581T3 (es) Compuestos moduladores de los receptores tipo Toll
EA041413B1 (ru) 4,6-ДИАМИНОПИРИДО[3,2-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TOLL-ПОДОБНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
OA18435A (en) Toll like receptor modulator compounds