JP2005512972A - キナーゼ阻害剤足場およびそれらの調製方法 - Google Patents

Abstract

種々の置換ヘテロアリールの溶液相合成および固相合成の一般方法が示されている。これらの置換ヘテロアリールは、高温でのアミノとの芳香族置換により、またはパラジウム触媒交差カップリング反応を介して、アニリン、ボロン酸およびフェノールにより、さらに精巧にされ得る。Ｃ２−置換プリン化合物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：溶媒、塩基、カルベンリガンドおよびパラジウム触媒の存在下にて、Ｃ２−ハロゲン化プリンを式Ｉの化合物と反応させて、該Ｃ２−置換プリン化合物を提供する工程。

Description

（関連出願の相互参照）
本特許出願は、米国仮特許出願第６０／３２８，７６３号（これは、２００１年１０月１２日に出願された）、米国仮特許出願第６０／３３１，８３５号（これは、２００１年１１月２０日に出願された）、米国仮特許出願第６０／３４６，４８０号（これは、２００２年１月７日に出願された）および米国仮特許出願第６０／３４８，０８９号（これは、２００２年１月１０日に出願された）から優先権を主張しており、それらの全ての教示内容は、本明細書中で参考として援用されている。本特許出願は、米国仮特許出願第６０／３２８，７４１号（これは、２００１年１０月１２日に出願された）、米国仮特許出願第６０／３４６，５５２号（これは、２００２年１月７日に出願された）、米国仮特許出願第６０／３４７，０３７号（これは、２００２年１月８日に出願された）に関連しており、それらの全ての教示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

（発明の背景）
ゲノミックス、プロテオミックスおよび伝統的な生化学アプローチから新規タンパク質を誘導して、低分子リガンドを発見し最適化するさらに効率的な方法を開発して、これらのタンパク質の生体機能の決定を助けることが非常に必要とされている。驚くほどのことではないが、これらの新規標的の多くは、過去において相当に注目されていたタンパク質ファミリー（例えば、ＧＰＣＲ、プロテアーゼおよびキナーゼ）に由来している（（ａ）Ｄｏｌｌｅ，Ｒ．Ｅ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，３，１９９（１９９８）；（ｂ）Ｄｏｌｌｅら、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，１，２３５（１９９９）；（ｃ）Ｄｏｌｌｅ，Ｒ．Ｅ．，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，２，３８３（２０００）およびそこで引用された参考文献）。これにより、コンビナトリアル化学者は、特定のタンパク質ファミリーメンバーに対して開発された足場を獲得し、他のファミリーメンバーが選択的に標的化できる一般化合成計画を開発する機会が得られる。

文献（ＭｃＭａｈｏｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｌ，１３１（１９９８）；Ａｄａｍｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２，９６（１９９９）；Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ，２０，２８（２０００）およびそこで引用された参考文献）の調査によると、大部分のキナーゼ阻害剤足場は、平面ヘテロアリールからなり、これは、重要な水素結合供与／受容機能および適当な疎水性の両方を有する（図１）。

プリン環は、これらの平面ヘテロアリールの１種の主要な例である。グアノシンおよびアデノシンは、最も一般的なプリンのうちの２種であるが、種々の補助因子および情報伝達分子（例えば、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、ａｄｏＭｅｔ、アデノシンおよびＮＡＤＨ）において、重要な認識および固着要素として働く。それに対応して、そのプリンモチーフを認識するために、多くのタンパク質が開発され、これには、リダクターゼ、ポリメラーゼ、Ｇ−タンパク質、メチルトランスフェラーゼおよびタンパク質キナーゼが挙げられる。多量のタンパク質キナーゼにもかかわらず（Ｖｅｎｔｅｒ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９１，１３０４（２００１））（これは、真核生物ゲノムの２〜５％により、コード化されると推定されている）、また、活性部位残基の保存の程度が高いにもかかわらず、ＡＴＰ−結合部位を指向する阻害剤は、非常に特異的であるように設計されている。例えば、ＳＴＩ５７１（Ｄｒｕｋｅｒら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２，５６１（１９９６）；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，１８７（１９９７）；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８９，１９３８（２０００））は、強力かつ選択的なＡｂｌキナーゼ阻害剤として開発されており、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療で使用されている。プリンライブラリのスクリーニング（Ｇｒａｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１，５３３（１９９８）およびそこで引用された参考文献；Ｒｏｓａｎｉａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，４７９７（１９９９）；Ｃｈａｎｇら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６，３６１（１９９９））により、有糸分裂を阻害し、細胞形態を変え、そしてアポトーシスを誘発する多様なプリンが同定されている。新しいプリン誘導体を構築することにより、異なるＡＴＰ依存性タンパク質の阻害剤を開発することが望まれており、これは、機能を解明するのに有用であり、新しい治療剤を開発する出発点となる可能性がある。

プリンライブラリの従来の合成は、プリン環の２位置、６位置および９位置を誘導体化する求核−芳香族置換およびアルキル化化学反応に頼っていた。この化学反応の主要な限界の１つには、アリール置換基、アニリノ置換基またはフェノール置換基を持つ多数の薬理学的に関連した誘導体にアクセスできないことがある。それに加えて、２−フルオロ置換プリン化合物または２−クロロ置換プリン化合物の芳香族置換が遅いので、立体的に障害のあるアミンまたはアニリンを導入できない（Ｃｈａｎｇら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６，３６１（１９９９））。

最近では、広範囲の基質を使って、パラジウム触媒したＣ−Ｃ、Ｃ−ＮおよびＣ−Ｏの結合形成反応を実行する方法が著しく進歩している。例えば、新しいホスフィンリガンド（Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１，９５５０（１９９９）；Ｓｔｕｅｒｍｅｒ，Ｒ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３８，３３０７（１９９９）およびそこで引用された参考文献；Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，１１５８（２０００））により、安価なクロロアレーンを室温でボロン酸およびアミンとパラジウム媒介で官能化することが可能となっている。１，３−ジメシチル−イミダゾリン−２−イリデンおよびその飽和類似物は、初期には、ルテニウム系オレフィン複分解触媒用のカルベンリガンドとして、Ｇｒｕｂｂｓにより開発され（Ｓｃｈｏｌｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４０，２２４７（１９９９）；Ｓｃｈｏｌｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１，９５３ １２（１９９９））、これはまた、非常に有効なリガンドであることが発見されている。

上記のことを考慮して、置換プリンだけでなく他の平面ヘテロアリールを調製するのに遷移金属触媒カップリング反応を使用する方法により、さらに多様な置換平面ヘテロアリールへのアクセスを提供する。平面ヘテロアリールのライブラリを調製するこの方法の応用は、コンビナトリアル足場アプローチに基づいており、これは、当該技術分野における重要な進歩に相当する。驚くべきことに、本発明は、このような方法およびその方法により生成される化合物を提供する。

（発明の簡単な要旨）
本発明は、特に、溶液相化学反応および固相化学反応の両方を使用してヘテロアリールを調製する方法を提供する。本発明の方法は、キナーゼ阻害剤足場およびキナーゼ阻害剤の広範なアレイを調製するのに有用である。本発明の溶液相合成方法および固相合成方法の両方は、足場および阻害剤を提供し、これらは、迅速に合成され、そして副産物を実質的に含まない。特に、本発明の方法は、コンビナトリアル足場アプローチを使用してキナーゼ指向ヘテロアリールライブラリを調製するのに有用である。

キナーゼ阻害剤足場およびキナーゼ阻害剤、特に、このようなキナーゼ阻害剤のコンビナトリアルライブラリを調製する方法に加えて、本発明は、キナーゼ阻害剤足場およびキナーゼ阻害剤、特に、キナーゼ阻害剤のアレイまたはライブラリ（これらは、ペンダント置換基を有する多様な平面ヘテロアリールおよびヘテロアリールコア分子に基づいている）を提供する。代表的なコア分子には、置換および非置換の両方のプリン、ピリミジン、キナゾリン、ピラジン、ピリダジン、キノキサリン、フタラジンおよびチアジアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。他の適当な平面ヘテロアリール足場成分は、当業者に明らかであるだけでなく、容易に利用できる。

本発明の足場および阻害剤は、溶液相合成方法だけでなく固相合成方法を使用して足場要素に多様な要素を加える予想外に効率的な方法により、調製される。

本発明の他の目的および利点は、以下の詳細な説明および実施例から明らかとなる。

（発明の詳細な説明および好ましい実施形態）
（定義）
特に定義しない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、一般に、本発明が属する当業者により一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書中で使用する命名法、ならびに有機化学および分析化学についての実験室手順は、当該技術分野で周知であり通例使用されるものである。

本明細書中で使用する「脱離基」との用語は、反応において基質から開裂された基質部分をいう。

本明細書中で使用する「保護基」とは、特定の反応条件下にて実質的に安定であるが、異なる反応条件下では基質から開裂される基質部分をいう。保護基はまた、本発明の化合物の芳香環成分の直接的な酸化に関与するように、選択できる。有用な保護基の例については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）を参照。

「アルキル」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全に飽和であるか、モノ不飽和またはポリ不飽和であり得、二価または多価のラジカル（これは、指定した数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１０は、１個〜１０個の炭素を意味する））を含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、それらの同族体および異性体（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなど）のような基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニルおよびそれらより高級な同族体および異性体が挙げられる。「アルキル」との用語はまた、他に断らない限り、「ヘテロアリール」として以下で詳細に定義するアルキル誘導体を含むことを意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と称される。

「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）との用語は、それらの通常の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基またはイオウ原子を介して、その分子の残部に結合したアルキル基をいう。

「ヘテロアルキル」との用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、安定な、直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素ラジカル、あるいはその組み合わせであって、規定数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子とからなるものを意味し、ここでこの窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得、その窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る。ヘテロ原子であるＯ、ＮおよびＳは、このヘテロアリール基の任意の内部位置に配置され得る。ヘテロ原子であるＳｉは、そのアルキル基が分子の残部に結合した位置を含めて、このヘテロアリール基の任意の位置で配置され得る。例には、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられる。２個までのヘテロ原子は、連続的であり得る（例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３）。同様に、「ヘテロアルキレン」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−で例示されるように、ヘテロアルキルから誘導した二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、その鎖末端のいずれかまたは両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン連結基およびヘテロアルキレン連結基については、その連結基の配向は、この連結基の式が書かれている方向では示されない。

「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」との用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表わす。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、その複素環が分子の残部に結合した位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。

「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」との用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。本明細書中で記述した具体的な実施形態では、時には、特定のハロゲン（例えば、クロロ）が明記されている。しかしながら、当業者は、例示したものを異なるハロゲンで置き換えることができる。

「アリール」との用語は、特に明記しない限り、ポリ不飽和で典型的には芳香族の炭化水素置換基を意味し、これは、単一環または複数環（好ましくは、３個までの環）であり得、これらは、共に縮合されるか、または共有結合される。「ヘテロアリール」との用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）をいい、ここで、その窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて、酸化され、これらの窒素原子は、必要に応じて四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、その分子の残部に結合できる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリル、５−キノキサリル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記アリールおよびヘテロアリールの環系の各々に対する置換基は、下記の受容可能な置換基の群から選択される。

略して、「アリール」との用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と併用するとき、上で定義したように、アリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。それゆえ、「アリールアルキル」との用語は、アリール基がアルキル基に結合したラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、これには、炭素原子（例えば、メチレン基）を、例えば、酸素原子で置き換えたアルキル基（例えば、フェニルメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が挙げられる。

上記用語の各々（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、指定したラジカルの置換形態および非置換形態の両方を含むことを意味する。各型のラジカルに好ましい置換基は、以下で提供する。

上記用語の各々（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、指定したラジカルの置換形態および非置換形態の両方を含むことを意味する。各型のラジカルに好ましい置換基は、以下で提供する。

アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（これには、しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基が含まれる）の置換基は、０個〜（２ｍ’＋１）個の範囲の数（ここで、ｍ’は、このようなラジカル内の全炭素原子数である）で、以下から選択される（これらに限定されない）種々の基の１種以上であり得る：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ_２。Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’およびＲ’’’’の各々は、好ましくは、別個に、水素、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のアリール（例えば、１個〜３個のハロゲンで置換されたアリール）基、置換または非置換のアルキル基、アルコキシ基またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基をいう。本発明の化合物が、１個より多いＲ基を含有し、例えば、これらのＲ基の各々は、これらの基の１個より多くが存在しているとき、別個に、各Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’およびＲ’’’’基であるように、選択される。Ｒ’およびＲ’’は、同じ窒素原子に結合されるとき、その窒素原子と組み合わされて、５員、６員または７員の環を形成できる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む（これらに限定されない）ことを意味する。置換基の上記論述から、当業者は、「アルキル」との用語が水素基以外の基に結合した炭素原子を含有する基（例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３など））を含むことを意味することを理解する。

そのアルキルラジカルについて記述した置換基と類似して、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、変わり、例えば、０個からこの芳香環系上の開放原子価の全数まで数で、以下から選択される：ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ_２、−Ｒ’、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシおよびフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；ここで、Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、別個に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルおよび（非置換アリール）オキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから選択される。本発明の化合物が、１個より多いＲ基を含有し、例えば、これらのＲ基の各々は、これらの基の１個より多くが存在しているとき、別個に、各Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’およびＲ’’’’基であるように、選択される。

このアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、必要に応じて、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）_ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられ得、ここで、ＴおよびＵは、別個に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、そしてｑは、０〜３の整数である。あるいは、このアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、必要に応じて、式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられ得、ここで、ＡおよびＢは、別個に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−または単結合であり、そしてｒは、１〜４の整数である。そのように形成した新しい環の単結合の１個は、必要に応じて、二重結合で置き換えられ得る。あるいは、このアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、必要に応じて、式−（ＣＲＲ’）_ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）_ｄ−の置換基で置き換えられ得、ここで、ｓおよびｄは、別個に、０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である。これらの置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは、別個に、水素または置換もしくは非置換の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される。

本明細書中で使用する「ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基の両方を意味する。

本明細書中で使用する「ヘテロ原子」との用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。

「薬学的に受容可能な塩」との用語は、本明細書中で記述した化合物で見られる特定の置換基に依存して、比較的に非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含有するとき、純粋状態か適当な不活性溶媒中かいずれかにて、このような化合物の天然形態と十分な量の所望塩基とを接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機的アミノ塩またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含有するとき、純粋状態か適当な不活性溶媒中かいずれかにて、このような化合物の天然形態と十分な量の所望酸とを接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に受容可能な酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノ水素炭酸、リン酸、モノ水素リン酸、ジ水素リン酸、硫酸、モノ水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導したものだけでなく、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒性の有機酸から誘導したものが挙げられる。アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩など）および有機酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸など）の塩もまた、含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１〜１９（１９７７）を参照）。本発明のある種の特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基官能基および酸官能基の両方を含有する。

これらの化合物の中性形態は、好ましくは、その塩を塩基または酸と接触させて親化合物を通常の様式で単離することにより、再生される。この化合物の親形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解度）の点で、種々の塩形態とは異なるが、それ以外は、これらの塩は、本発明の目的のために、その化合物の親形態と同じである。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書中で記述した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下にて、化学的な変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境での化学的方法または生化学的方法により、本発明の化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬と共に経皮パッチレザバに入れるとき、本発明の化合物にゆっくりと変換できる。

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態でも存在でき、これには、水和形態が含まれる。一般に、これらの溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されると解釈される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明で考慮される用途に対して同等であり、本発明の範囲内であると解釈される。

本発明の特定化合物は、非対称炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物はまた、このような化合物の構成する１種以上の原子において、非自然割合の原子同位体を含有し得る。例えば、これらの化合物は、放射性同位元素（例えば、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）または炭素−１４（^１４Ｃ））で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されると解釈される。

（化合物）
第一局面では、本発明は、以下から選択される構造を有する化合物を提供する：

すぐ上で示した式では、Ｒ_０は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換ヘテロアルキル基およびアシル基を含めた官能基であるが、これらに限定されない。Ｒ_１は、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルを含めた官能基であるが、これらに限定されない。Ｒ_２は、置換または非置換平面複素環部分またはヘテロアリール部分を含めた官能基であるが、これらに限定されない。Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、別個に選択され、そして置換または非置換アルキル基、置換または非置換ヘテロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換ヘテロシクロアルキル基、ハロゲンおよびアルコキシ基を含めた官能基であるが、これらに限定されない。

１実施形態では、本発明は、次式を有する化合物を提供する：

式ＸＶでは、Ｒは、５員または６員のヘテロアリールおよび９員または１０員の６，５−縮合ヘテロアリールまたは６，６−縮合ヘテロアリールを含めた官能基であるが、これらに限定されず、該ヘテロアリールは、１個〜４個の窒素原子を含有し、必要に応じて、以下からなる群（これらに限定されない）から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている：水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_１〜６アルキルアリール、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキルヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＮＲ^４Ｒ^４。

好ましい実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を含有する６員芳香環である。他の好ましい実施形態では、Ｒは、１個〜４個の窒素原子を含有する６，５−縮合芳香環である。さらに他の好ましい実施形態では、Ｒは、１個〜４個の窒素原子を含有する６，６−縮合芳香環である。

他の実施形態では、Ｒは、以下を含めた官能基であるが、これらに限定されない：

さらに他の好ましい実施形態では、Ｒは、以下を含めた官能基であるが、これらに限定されない：

さらに他の好ましい実施形態では、Ｒは、以下を含めた官能基であるが、これらに限定されない：

現在好ましい実施形態では、本発明は、Ｒが以下の構造である化合物を提供する：

他の実施形態では、本発明は、Ｒが２，６，９−置換プリンである化合物を提供し、これは、以下を含めた官能基で置換されているが、これらに限定されない：

式ＸＶでは、Ｒ^１は、フェニルおよびベンジルを含めた官能基であるが、これらに限定されず、これは、芳香環上にて、以下からなる群（これらに限定されない）から別個に選択される１個〜４個の置換基で置換されている：Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルアミン、Ｃ_１〜６アミノアルキル、ハロおよびヘテロシクリル。好ましい実施形態では、Ｒ^１は、モルホリノ基で置換されたフェニルである。

Ｌは、式ＸＶでは、−Ｏ−、−ＮＲ^２−および結合を含めた官能基であるが、これらに限定されない。現在好ましい実施形態では、Ｌは、−Ｏ−である。

式ＸＶでは、各Ｒ^２は、別個に選択され、水素およびＣ_１〜４アルキルを含めた官能基であるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、Ｒ^２は、水素またはメチルである。

Ｒ^３は、式ＸＶでは、水素、必要に応じて置換したアルキル基、必要に応じて置換したヘテロアルキル基、必要に応じて置換したアリール基、必要に応じて置換したヘテロアリール基、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル基、ハロゲン基およびアルコキシ基を含めた官能基であるが、これらに限定されない。

代替実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、３員〜８員の複素環を形成し、該複素環は、ＮおよびＯから別個に選択される１個〜２個のヘテロ原子を含有し、必要に応じて、１〜２個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に選択され、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルコキシおよびＣ_１〜４アルキルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。

Ｒ^４は、もし式ＸＶ中に存在するなら、必要に応じて置換したアルキル基、必要に応じて置換したヘテロアルキル基およびアシル基を含めた官能基であるが、これらに限定されない。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒが２，６，９−置換プリンであり、以下からなる群から選択されるメンバーで置換されている化合物を提供する：

Ｒ^１は、モルホリンで置換されたフェニル（すなわち、モルホリノ基）である；
Ｌ−Ｒ^３は、以下からなる群から選択されるメンバーである：

Ｒ^４は、存在しないか、もし存在するなら、Ｒ^４は、イソプロピルである。

本発明の例証的な化合物は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：

好ましい実施形態では、本発明は、以下の化合物を提供する：

本発明の化合物は、最も顕著には、オレフィン（炭素−炭素二重結合）を取り込むとき、幾何異性体として存在できる。本発明は、個々の幾何異性体だけでなく、異性体の混合物を包含する。本発明の化合物に非対称中心が取り込まれるとき、それは、光学異性体の対として、存在できる。本発明は、個々の光学異性体だけでなく、それらの混合物を包含する。本発明の化合物が、複数の非対称中心、幾何異性体の複数の中心、１個以上の非対称中心に加えて幾何異性体の１個以上の中心を含むとき、本発明は、幾何異性体および光学異性体の全ての組み合わせを包含する。

本発明の化合物は、中性化合物または酸付加塩として、存在できる。本発明は、中性形態および塩形態の両方を包含する。それは、具体的には、薬学的に受容可能な付加塩を考慮しており、これには、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）で形成した塩、および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、メタンスルホン酸など）で形成した塩が挙げられる。本発明は、本発明の化合物の水和形態および溶媒和形態ならびにそれらの酸付加塩を包含する。

カルボン酸を含有させるとき、本発明の化合物は、中性化合物または塩として存在でき、この場合、そのカルボキシレートアニオンは、有機または無機対イオンと対になっている。この対イオンは、外部カチオン種であり得るか、本発明の化合物内に存在しているアンモニア基であり得、この場合、その分子は、双性イオンである。本発明は、中性塩形態を包含し、これには、双性イオン形態が挙げられる。それは、具体的には、薬学的に受容可能な塩を考慮しており、これには、無機対イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニアなど）で形成された塩、および有機対イオン（例えば、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニア、トリアルキルアンモニア、テトラアルキルアンモニウム、トリアルキルスルホニル、テトラアルキルまたはテトラアリールホスホニウム対イオンなど）で形成された塩が挙げられる。本発明は、本発明の化合物の水和形態および溶媒和形態ならびにれらのカルボン酸塩（カルボン酸基が存在しているとき）を包含する。

本発明の化合物は、当業者に公知のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して、それらのキナーゼ阻害活性（すなわち、それらがキナーゼを阻害する性能）について、容易にスクリーニングできる。例えば、タンパク質キナーゼ阻害活性を有するプリン類似物は、ＣＤＫ２／ＣＹＣＬＩＮを使用して、スクリーニングできる（Ｂｕｘｂａｕｍ，Ｊ．Ｄ．ら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，．１６９：２０９〜２１５（１９８８）（この教示は、本明細書中で参考として援用される）で記述されているマイクロタイターベースの溶液相タンパク質キナーゼアッセイ）。

（方法）
本発明は、とりわけ、置換ヘテロアリール（特に、置換プリン）の溶液相および固相合成方法を提供する。特に、本発明は、置換ヘテロアリール（例えば、置換プリン）の溶液相合成方法だけでなく、置換ヘテロアリール足場部分（例えば、置換プリン部分）の固相合成方法を提供する。本発明は、さらに、固相支持媒体を適用することにより、置換ヘテロアリール足場部分の化学ライブラリまたはアレイを調製する方法を提供する。

ａ）置換ヘテロアリール（例えば、置換プリン）の溶液相合成
１局面では、本発明は、Ｃ２−置換プリン化合物を調製する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：溶媒、塩基、カルベンリガンドおよびホスフィンリガンドおよびパラジウム触媒の存在下にて、Ｃ２−ハロゲン化プリンを式Ｉの化合物：

と反応させて、該Ｃ２−置換プリン化合物を提供する工程。
式Ｉでは、Ａは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルを含めた官能基であるが、これらに限定されない；そしてＸは、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＯＨ、および−ＮＨＲ^１を含めた官能基であるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ^１は、水素、アルキルおよび置換アルキルを含めた官能基であるが、これらに限定されない。

好ましい実施形態では、前記Ｃ２−置換プリン化合物は、式ＩＩ：

を有する。

式ＩＩでは、Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルを含めた官能基であるが、これらに限定されない；
Ｘ’は、式ＩＩでは、結合、ＮＲ^１およびＯを含めた官能基であるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ^１は、上で定義したとおりである；
Ｘ”は、結合、ＯおよびＮＲ^３を含めた官能基であるが、これらに限定されず、Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルを含めた官能基であるが、これらに限定されず、但し、Ｘ”がＮＲ^３であるとき、、Ｙは、Ｒ^４またはＡ’であり、そしてＸ’がＯまたは直接結合であるとき、Ｙは、Ａ’である。

式ＩＩでは、Ａは、上で定義したとおりであるのに対して、Ａ’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルを含めた官能基であるが、これらに限定されない。

もし、ＹがＲ^４であるなら、Ｒ^４は、アルキルまたは置換アルキルを含めた官能基であるが、これらに限定されない。

好ましい実施形態では、前記Ｃ２−ハロゲン化プリンは、式ＩＩＩ：

の構造を有する化合物である。

式ＩＩＩでは、Ｗは、ハロゲン、すなわち、ハロ基であり、これには、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードが挙げられるが、これらに限定されない。現在好ましい実施形態では、Ｗは、クロロ基またはフルオロ基である。式ＩＩＩでは、Ｘ”、ＹおよびＲ^２は、上で定義したとおりである。現在好ましい実施形態では、Ｗは、クロロである；Ｒ^２は、イソプロピルである；Ｘ”は、ＮＲ^３であり、ここで、Ｒ^３は、水素である；そしてＡ’は、メトキシベンジルである。

好ましい１実施形態では、本発明は、式ＩＩのＣ２−置換プリン化合物：

を調製する方法を提供する。
該方法は、以下の工程を包含する：溶媒、塩基、カルベンリガンドおよびホスフィンリガンドおよびパラジウム触媒の存在下にて、式ＩＩＩのＣ２−ハロゲン化プリン化合物：

と式Ｉの化合物：

とを反応させて、それにより、式ＩＩの化合物を形成する工程。

上記方法の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物では、Ｗ、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”、Ａ、Ａ’、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、上で定義したとおりである。

上記方法では、カルベンリガンドまたはホスフィンリガンドが使用できる。

本発明の方法で使用するのに適当なリガンドの例には、以下：

のカルベンリガンドおよびホスフィンリガンドが挙げられるが、これらに限定されない。

現在好ましい実施形態では、このリガンドは、カルベンリガンドであり、これらは、以下：

が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の方法を実行する際に、多数の塩基が使用できる。上記方法で使用するのに適当な塩基の例には、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム、カリウム第三級ブトキシド、ナトリウム第三級ブチルオキシドおよびトリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の方法を実行する際に、多数の溶媒が使用できる。上記方法で使用するのに適当な溶媒の例には、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼンおよびトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の方法を実行する際に、多数のパラジウム触媒が使用できる。典型的には、この触媒中のパラジウムの酸価状態は、（０）または（ＩＩ）である。本発明の方法を実行する際に使用するのに適当なパラジウム触媒の例には、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｏ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）およびＰｄＣｌ_２が挙げられるが、これらに限定されない。このような触媒は、当業者に公知であり、そして使用されており、それらの構造は、知られている。好ましい実施形態では、このパラジウム触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３である。

他の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：溶媒、塩基、カルベンリガンドおよびホスフィンリガンドおよびパラジウム触媒の存在下にて、式ＩＶの化合物：

のようなジハロプリンを式Ｖの化合物：

と反応させて、それにより、式ＩＩＩの化合物を形成する工程。

上記方法にて、ＷおよびＷ’は、共に、ハロゲンである；Ｘ”’は、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＯＨおよび−ＮＨＲ^３を含めた官能基であるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ^３は、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルを含めた官能基であるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、ＷおよびＷ’は、共にクロロまたは共にフルオロである。

好ましい実施形態では、本発明は、上記方法により調製された複数の２−置換プリン化合物を含む化学ライブラリを提供する。

他の局面では、本発明は、Ｃ６−置換プリン化合物を調製する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：溶媒、塩基、カルベンリガンドまたはホスフィンリガンドおよびパラジウム触媒の存在下にて、Ｃ６−ハロゲン化プリンを式Ｉの化合物：

と反応させて、該Ｃ６−置換プリン化合物を提供する工程。
式Ｉでは、Ａは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルを含めた官能基であるが、これらに限定されない；そしてＸは、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＯＨおよび−ＮＨＲ^１を含めた官能基であるが、これらに限定されず、Ｒ^１は、水素、アルキルおよび置換アルキルを含めた官能基であるが、これらに限定されない。

好ましい実施形態では、前記Ｃ６−置換プリン化合物は、式ＶＩ：

または式ＶＩＩの化合物である。

式ＶＩでは、Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルを含めた官能基であるが、これらに限定されない。

Ｘ’は、式ＶＩでは、結合、ＮＲ^１およびＯを含めた官能基であるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ^１は、水素、アルキルおよび置換アルキルを含めた官能基であるが、これらに限定されない；
Ｘ”は、式ＶＩでは、結合、ＯおよびＮＲ^３を含めた官能基であるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルを含めた官能基であるが、これらに限定されず、但し、Ｘ”がＮＲ^３であるとき、、Ｙは、Ｒ^４またはＡ’であり、そしてＸがＯまたは直接結合であるとき、Ｙは、Ａ’である。

式ＶＩでは、Ａは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルを含めた官能基であるが、これらに限定されないのに対して、Ａ’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルを含めた官能基であるが、これらに限定されない；
Ｒ^４は、式ＶＩでは、アルキルまたは置換アルキルを含めた官能基であるが、これらに限定されない。

現在好ましい実施形態では、前記Ｃ６−ハロゲン化は、式ＶＩＩの化合物：

である。

式ＶＩＩでは、Ｗは、ハロゲンまたはハロ基（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード）であるのに対して、Ｘ’およびＹは、上で定義したとおりである。

他の局面では、本発明は、式ＶＩのＣ６−置換プリン化合物：

を調製する方法を提供する。
該方法は、以下の工程を包含する：溶媒、塩基、カルベンリガンドまたはホスフィンリガンドおよびパラジウム触媒の存在下にて、式ＶＩＩのＣ６−ハロゲン化プリン：

を式Ｉの化合物：

と反応させて、式ＶＩのＣ６−置換プリン化合物を提供する工程。

現在好ましい実施形態では、本発明は、上記方法により調製された複数の６−置換プリン化合物を含む化学ライブラリを提供する。

Ｃ−２置換プリン化合物を調製する方法に関連して述べたカルベンリガンドまたはホスフィンリガンド、塩基、溶媒およびパラジウム触媒に関する論述（だけでなく好ましい実施形態）は、Ｃ−６置換プリン化合物を調製する方法に十分に適用でき、それゆえ、ここでは繰り返さないことを記しておく。

さらに他の実施形態では、本発明は、９−アリール置換プリン化合物を調製する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：溶媒および銅触媒の存在下にて、２，６−ジハロゲン化プリン化合物を式Ｘの化合物：

と反応させて、該９−アリール置換プリン化合物を提供する工程。

式Ｘでは、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルを含めた官能基であるが、これらに限定されない。

現在好ましい実施形態では、前記９−アリール置換プリン化合物は、式ＩＸの化合物：

である。

式ＩＸでは、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルを含めた官能基であるが、これらに限定されない。ＷおよびＷ’は、式ＩＸでは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから各々独立して選択されるが、これらに限定されない。

前述の方法の好ましい実施形態では、この触媒は、銅触媒である。本発明で使用するのに適当な銅触媒は、当業者に公知であり、使用されている。典型的には、この銅触媒の銅は、（０）、（Ｉ）または（ＩＩ）の酸化状態である。本発明の方法で使用するのに適当な銅触媒の例には、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２、［Ｃｕ（ＯＨ）・ＴＭＥＤＡ］_２Ｃｌ_２およびＣｕＩが挙げられるが、これらに限定されない。現在好ましい実施形態では、この銅触媒は、酢酸銅（ＩＩ）である。

本発明の方法を実行する際に、多数の溶媒が使用できる。上記方法で使用するのに適当な溶媒の例には、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼンおよびトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。

現在好ましい実施形態では、本発明は、上記方法により調製された複数の９−アリール置換プリン化合物を含む化学ライブラリを提供する。

ｂ）置換ヘテロアリール（例えば、置換プリン）の固相合成
さらに他の局面では、本発明は、置換ヘテロアリールを合成する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：（ａ）ジハロヘテロアリール足場部分を提供する工程；および（ｂ）樹脂結合アミン求核試薬による第一ハロゲンの求核置換により、該ジハロヘテロアリール足場部分を樹脂上で捕獲して、置換ヘテロアリール（例えば、樹脂結合アミン置換モノハロヘテロアリール）を得る工程。

本発明で有用な適当な樹脂には、ＰＡＬ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂およびポリスチレン樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。他の適当な樹脂は、当業者に明らかである。好ましい実施形態では、このＰＡＬ樹脂が使用される。

好ましい実施形態では、このジハロヘテロアリール足場部分の２個のハロゲン（すなわち、ハロ基）は、別個に選択され、そしてこのハロゲンとしては、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードが挙げられるが、これらに限定されない。現在好ましい実施形態では、これらの２個のハロゲンは、クロロ基またはフルオロ基である。

好ましい実施形態では、前記方法は、さらに、求核置換、あるいは、カップリング反応により、該ジハロヘテロアリール足場部分の第二ハロゲンを置換する工程を包含する。現在好ましい実施形態では、前記ジハロヘテロアリール足場部分の第二ハロゲンの置換を実行するために、カップリング反応が使用される。これに関連して、前記カップリング反応は、好ましくは、パラジウム媒介カップリング反応である。

前記ジハロヘテロアリール足場部分の２個のハロゲン（すなわち、ハロ基）が多数の異なる官能基で置換できることは、当業者に容易に明らかとなる。適当な官能基には、アニリン、フェノール、アミンおよびボロン酸が挙げられるが、これらに限定されない（表１を参照）。好ましい実施形態では、この官能基は、アリールボロン酸、アニリンおよびフェノールが挙げられるが、これらに限定されない。

好ましい実施形態では、前記方法は、さらに、前記ジハロヘテロアリール足場部分の第一ハロゲンを置換する前に初期置換を実行する工程を包含する。好ましい実施形態では、この初期置換は、アルキル化反応、アシル化反応およびカップリング反応を含むがこれらに限定されない反応を使用して、実行される。

本発明の方法では、多数のジハロヘテロアリール足場部分が使用できる。適当なジハロヘテロアリール足場部分の例には、プリン、ピリミジン、キナゾリン、ピラジン、フタラジン、ピラダジンおよびキノキサリンが挙げられるが、これらに限定されない。

このジハロヘテロアリールのハロ基または樹脂結合アミン置換モノハロヘテロアリールのハロ基を置換するのにパラジウム触媒カップリング反応を使用するとき、そのパラジウム触媒カップリング反応は、典型的には、溶媒、パラジウム触媒、塩基およびカルベンまたはホスフィンリガンドの存在下にて、ジハロヘテロアリールまたは樹脂結合アミン置換モノハロヘテロアリールをカップリング剤と反応させる工程を包含する。適当なカップリング剤には、ボロン酸、アミンおよびアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。現在好ましい実施形態では、適当なカップリング剤には、アリールボロン酸、アニリンおよびフェノールが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ−２置換プリン化合物または９−アリール置換プリン化合物を調製する方法に関連して述べたカルベンまたはホスフィンリガンド、塩基、溶媒、パラジウム触媒および銅触媒に関する前述の論述は、置換ヘテロアリール化合物を調製する方法で十分に適用され、それゆえ、ここで繰り返さないことを記しておく。

好ましい実施形態では、前述の方法は、さらに、固体支持体から化合物を開裂する工程を包含する。本発明の化合物は、当業者に公知で使用されている標準的な方法を使用して、固体支持体から容易に開裂できることが容易に理解できる。樹脂結合化合物の開裂および樹脂からの所望化合物の遊離は、典型的には、酸の存在下にて実行される。適当な酸には、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素など）が挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、通常、溶媒（例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合物、またはその反応に悪影響を与えない他の任意の溶媒）中にて、実行される。

本発明のさらに他の局面では、前述の方法は、ヘテロアリール足場部分のライブラリ（またはアレイ）を調製するのに適用される。典型的には、置換足場部分のライブラリは、複数のジハロヘテロアリール足場部分を使用して、調製される。このような場合、他の局面では、本発明は、置換ヘテロアリール（例えば、ヘテロシクリル）のコンビナトリアルライブラリを合成する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：複数のジハロヘテロアリール足場部分を提供する工程；および樹脂結合アミン求核試薬による第一塩素の求核置換により、該ジクロロ複素環足場部分を樹脂上で捕獲する工程。

好ましい実施形態では、このジハロヘテロアリール足場部分に存在している２個のハロゲン（すなわち、ハロ基）は、別個に選択され、そしてクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードが挙げられるが、これらに限定されない。現在好ましい実施形態では、これらのジハロヘテロアリール足場部分の２個のハロゲンは、クロロ基である。

好ましい実施形態では、前記方法は、さらに、求核置換、あるいは、カップリング反応により、該ジハロヘテロアリール足場部分の第二ハロゲンを置換する工程を包含する。現在好ましい実施形態では、前記ジハロヘテロアリール足場部分の第二ハロゲンの置換を実行するために、カップリング反応が使用される。これに関連して、前記カップリング反応は、好ましくは、パラジウム媒介カップリング反応である。

前記ジハロヘテロアリール足場部分の２個のハロゲン（すなわち、ハロ基）が多数の異なる官能基（それらの各々は、別個に選択される）で置換できることは、当業者に容易に明らかとなる。適当な官能基には、アニリン、フェノール、アミンおよびボロン酸が挙げられるが、これらに限定されない（表１を参照）。現在好ましい実施形態では、この官能基は、アリールボロン酸、アニリンおよびフェノールが挙げられるが、これらに限定されない。

好ましい実施形態では、前記方法は、さらに、前記ジハロヘテロアリール足場部分の第一ハロゲンを置換する前に初期置換を実行する工程を包含する。好ましい実施形態では、この初期置換は、アルキル化反応、アシル化反応およびカップリング反応を含めた（これらの限定されない）反応を使用して、実行される。

本発明の方法では、多数のジハロヘテロアリール足場部分が使用できる。適当なジハロヘテロアリール足場部分の例には、プリン、ピリミジン、キナゾリン、ピラジン、フタラジン、ピラダジンおよびキノキサリンが挙げられるが、これらに限定されない。

このジハロヘテロアリール足場部分のハロ基または樹脂結合アミン置換モノハロヘテロアリールのハロ基を置換するのにパラジウム触媒カップリング反応を使用するとき、そのパラジウム触媒カップリング反応は、典型的には、溶媒、パラジウム触媒、塩基およびカルベンまたはホスフィンリガンドの存在下にて、ジハロヘテロアリールまたは樹脂結合アミン置換モノハロヘテロアリールをカップリング剤と反応させる工程を包含する。適当なカップリング剤には、ボロン酸、アミンおよびアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。現在好ましい実施形態では、適当なカップリング剤には、アリールボロン酸、アニリンおよびフェノールが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ−２置換プリン化合物または９−アリール置換プリン化合物を調製する方法に関連して述べたカルベンまたはホスフィンリガンド、塩基、溶媒、パラジウム触媒および銅触媒に関する前述の論述は、置換ヘテロアリール化合物のコンビナトリアルライブラリまたはアレイを調製する方法で十分に適用され、それゆえ、ここで繰り返さないことを記しておく。

ｃ）例証的な実施形態：固相化学反応によるヘテロアリール足場部分のライブラリの調製
本発明の足場および阻害剤を調製する代表的な戦略は、樹脂結合アミン求核試薬を使うジクロロ複素環足場（置換プリンＳ１、ピリミジンＳ２、キナゾリンＳ３、ピラジンＳ４、ピリダジンＳ５、キノキサリンＳ６、フタラジンＳ７およびチアジアゾールＳ８を含めて）の捕獲に頼っており、この場合、１個のクロロ基が求核芳香族置換を受けやすい。捕獲される複素環の形式に依存して、多様な要素を導入するために、その捕獲工程前に、初期アルキル化反応、アシル化反応またはカップリング反応が実行できる。残りのクロロ置換基は、次いで、アニリン、フェノールおよびボロン酸での求核置換またはパラジウム媒介カップリング反応に利用できる。

代表的な実施形態では、本発明の足場および阻害剤は、図式１で概説した手順を使用して、組み立てられる。

ａ．ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、１％ＨＯＡｃ、ＴＨＦ；ｂ．溶液相複素環変性：アルキル化またはアシル化。ｃ．ＤｉＥＡ、ＢｕＯＨ、８０℃、１２時間；ｄ．５当量のボロン酸、７％のＰｄ_２（ｄｂａ）_３、１４％のカルベンリガンド、６当量のＣｓ_２ＣＯ_３、１，４−ジオキサン、９０℃、１２時間；ｅ．５当量のアニリン、７％のＰｄ_２（ｄｂａ）_３、１４％のカルベンリガンド、６当量のＫＯ^ｔＢｕ、１，４−ジオキサン、９０℃、１２時間；ｆ．５当量のフェノール、７％のＰｄ_２（ｄｂａ）_３、２８％のホスフィンリガンド、７当量のＫ_３ＰＯ_４、トルエン、９０℃、１２時間；ｇ．５当量の１°または２°アミン、９０℃、１２時間；ｈ．ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：Ｍｅ_２Ｓ：Ｈ_２Ｏ／４５：４５：５：５
（図式１）
代表的な実施形態では、この複素環捕獲戦略は、その６−クロロが選択的にアミンで置き換えることができるので、また、その２−クロロが溶液中にてパラジウム媒介カップリング反応で機能することが立証されたので、２，６−ジクロロプリンを使用する（米国仮特許出願第６０／３２８，７６３号（これは、「Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｕｒｉｎｅ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ」の表題であり、２００１年１０月１２日に出願された）を参照）。

本発明で有用な適当な樹脂は、当業者に明らかである。好ましい実施形態では、樹脂結合求核アミノ基は、１％酢酸と共にトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを使用する還元アミノ化により（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル−ポリスチレン樹脂（ＰＡＬ−樹脂）に第一級アミンをカップリングしてＰＡＬ−アミン樹脂を得ることにより、得ることができる（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，３７３０（１９９０）；Ｂｏｏｊａｍｒａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１２４０（１９９７）；およびＪｉｎら、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，３，９７（２００１）を参照）。このＰＡＬ連鎖は、官能化したアミンが容易に導入できて開裂によりＮＨ基（これは、多くのキナーゼ活性部位への重要な水素結合供与体として働く）が得られるので、有利である。代表的な手順は、ブタノール中にて、８０℃で、独占的にレギオ選択的に、反応性が高いＣ６位置にて、そのＰＡＬアミン上に２，６−ジクロロプリンを装填することにより、開始する。プリンのＮ９位置の変性は、固体支持体上でのＮ９のＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化（経路Ｂ）により、または２，６−ジクロロプリンの溶液相Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化の生成物を捕獲することにより（経路Ａ、図式２）、いずれかにより、達成できる。後者のアプローチは、使用する試薬が少なく取り扱いが容易であるので、有利である。しかしながら、固相上でのアルキル化により、レギオ選択性（Ｎ９／Ｎ７）が向上し、これは、おそらく、Ｃ６で大きい置換基が存在していることが原因で、Ｎ７が立体的に障害が大きいためである。このアルキル化を固体支持体上または溶液中のいずれかで実行する融通性により、大きいコンビナトリアルライブラリを作成するとき、異なる操作上の利点が得られる。追加酸性水素がない殆どの第一級および第二級アルコールは、Ｎ９でのＭｉｔｕｓｎｏｂｕ反応でうまく作用する（Ｃｈａｎｇら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６，３６１（１９９９）；および米国仮特許出願第６０／３２８，７４１号（これは、「Ａ Ｃｏｎｃｉｓｅ ａｎｄ Ｔｒａｃｅｌｅｓｓ Ｌｉｎｋｅｒ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｔｏｗａｒｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ｏｆ ２，６，９−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｐｕｒｉｎｅｓ」の表題であり、２００１年１０月１２日に出願された）を参照）。

他の代表的な実施形態では、パラジウム触媒交差カップリング工程は、例えば、図式２で図示しているように、最終誘導体化プロセスとして、実行できる。

ａ．１．５当量のＲ_２ＯＨ、２当量のＰＰｈ_３、１．３当量のＤｉＡＤ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｂ．０．５当量の１、１．５当量のＤｉＥＡ、ＢｕＯＨ、８０℃；ｃ．５当量のボロン酸／アミン／フェノール、７％のＰｄ_２（ｄｂａ）_３、１４％のカルベンリガンド（ボロン酸、アニリンおよびアミンとカップリングするため）／または２８％のホスフィンリガンド（フェノールとカップリングするため）、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＫＯ^ｔＢｕおよびＫ_３ＰＯ_４（それぞれ、ボロン酸、アニリン／アミンおよびフェノールとカップリングするため）；ｄ．ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：Ｍｅ_２Ｓ：Ｈ_２Ｏ／４５：４５：５：５。

（図式２）
図式２で図示しているように、パラジウム触媒交差カップリング反応は、最終誘導体化工程として、実行される。代表的な実施形態は、約５当量のカップリングパートナー（アリールボロン酸、アニリンまたはフェノール）、７ｍｏｌ％のＰｄ_２（ｄｂａ）_３、１４ｍｏｌ％の対応するリガンドおよび６当量の塩基を使用する。得られる混合物は、溶媒として、Ｃ−ＣおよびＣ−Ｎ結合を形成するために１，４−ジオキサンと共に、またはＣ−Ｏ結合を形成するためにトルエンと共に、８０℃で、１２時間維持される。反応時間およびカップリング試薬の量は、各種類の反応および基質について最適化できるものの、上記の一般的なカップリングプロトコルは、一般に、固体支持体上で異なる基質を使う出発物質（プリンのＣ２位置でのクロロ基）の定量的な変換を達成するのに有用である。

このパラジウム触媒交差カップリング反応はまた、そこに置換基のアレイを付加したヘテロシクロアルキル部分およびヘテロアリール部分を調製するのに使用できる。例えば、樹脂結合プリン３（Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ、図式２）は、種々のアリールボロン酸、アニリン／アミンおよびフェノールと反応できる。表１を参照。ＬＣ−ＭＳによるＴＦＡ媒介開裂に続いた生成物の分析により、種々の富電子または貧電子芳香環系で、９５％を超える転化率が明らかとなった。このアミノ化反応は、第一級および第二級アニリンから立体障害第一級アミン（２−アミノ−３−メチル−ブタノール）および環式／非環式第二級アミンにわたる多様な基質に最も汎用性があることが判明している（表１）。固体支持体上での３形式のパラジウム触媒交差カップリング反応の全ては、濃縮形態（＞０．２Ｍ）で実行されるのに対して、このアミノ化反応は、好ましくは、少なくとも０．２Ｍのアニリンで実行されるか、そうでなければ、相当量のｔ−ブトキシド置換生成物が認められ得る。

固体支持体上のパラジウム触媒Ｃ−２カップリングは、Ｃ−８ハロ置換プリン（例えば、Ｃ−８ブロモまたはクロロ置換プリン）の反応に拡張できる。代表的な実施形態では、これらのＣ−８ブロモ／クロロ置換プリンは、６−クロロ−９−テトラヒドロピラニルまたは２，６−ジクロロ−９−テトラヒドロピラニルプリンのＣ８位置をＬＤＡでリチウム化することに続いて、適当なハロゲンドナーでクエンチすることにより、調製される。このテトラヒドロピラニル保護基は、メタノール中の１０％酢酸で処理することにより、除去できる。Ｎ９のＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化およびＣ６での樹脂捕獲の後、これらの支持体結合プリンは、上記のようなパラジウム媒介交差カップリング反応を使用して、Ｃ８またはＣ２およびＣ８にて同時に変性できる（図式２を参照）。この化学反応により、公知のアデノシン−Ｐ１レセプタアンタゴニストだけでなく一般的な６−５−６トリアリール系（これは、大クラスの生体活性ファルマコフォアに相当する）へのアクセスが得られる。

本発明の複素環樹脂捕獲戦略は、広い一般的な適用性を有する。例えば、ジクロロ複素環の集団は、ＰＡＬ−アミン樹脂にカップリングできる。その一般的な樹脂捕獲条件は、３当量のジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、９０℃で、ブタノール中にて、２４時間にわたって、２当量のジクロロ複素環とＰＡＬ−アミンとを反応させることを包含する。この樹脂捕獲は、おそらく、求核芳香族置換機構を介して進行するので、電子欠乏ジクロロ複素環は、上記反応条件を使用して、定量的に、固体支持体に装填される。これらには、図式１で示した全ての複素環が挙げられる。

本発明によれば、特定の複素環（例えば、２，４−ジクロロピリミジン）は、室温で、高い効率で捕獲される。他の複素環の捕獲は、本明細書中で述べた方法を使用して、可能である。効率的な捕獲を起こすために、異なる足場には、異なる条件が必要であり得る。例えば、Ｓ４〜Ｓ６は、２，４−ジクロロピリミジンよりも限定された条件（９０℃、ｎ−ブタノール、２４時間、定量装填）を必要とする。特定のヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基に適当な捕獲条件の決定は、当業者の能力の範囲内である。

本明細書中で述べた方法を使用して、足場のレギオ選択的捕獲を得ることが可能である。例えば、２，４−ジクロロピリミジンは、一部の樹脂結合アミンとのレギオ異性体混合物を生じた（例えば、ＰＡＬ−樹脂結合第一級アミンは、全くＣ４位置のみで、２，４−ジクロロピリミジンを捕獲する）。本明細書中で提供されたパラジウム触媒アミノ化条件は、適度の装填で、電子欠乏がより少ないジクロロ複素環の樹脂捕獲を実行するのに使用できる。

この固体支持体上でのジクロロ複素環の捕獲に続いて、残りのクロロ置換基は、一般に、他の基で置き換えられる。１実施形態では、このクロロ基は、パラジウム触媒交差カップリング反応において、置き換えられる。代表的な実施形態では、Ｒ_１は、ｐ−メトキシベンジルアミンとして固定され、この樹脂捕獲複素環足場の残りのクロロ基は、その最終誘導体化工程として、パラジウム触媒交差カップリング反応を受けた。それらの反応条件は、これらのプリンについて記述したものと事実上同じである。これらの条件は、樹脂捕獲複素環の全領域を全てのレギオ異性体で変性すること、および固体支持体上で異なる基質を備えた出発物質（残りのクロロ基）の定量的な変換を達成することの両方について、一般的である。開裂された最終生成物の収率は、主に、上記標準化捕獲条件を使用して定量的に達成できる捕獲工程に依存している（定量的パラジウム触媒最終誘導体化が容易に達成できるので）ものの、カップリングする基質（ボロン酸、アニリンおよびフェノール）の質が変わるとき、時には、不純物が殆ど現れなかった。例えば、これらの基質がある程度濡れているとき、５％までの脱ハロゲン化生成物が認められ得る。少量の不純物の除去は、再結晶、クロマトグラフィー、抽出などのような方法により、当業者に能力の範囲内である。

ある実施形態では、樹脂結合アミノアルコール（例えば、エタノールアミン誘導体）を使用すると、その樹脂結合アミノアルコールの酸素原子が複素環の近位残留クロロ基を置き換えて６員または７員環系を形成する場所の周りで過剰のボロン酸またはフェノールを使っても、パラジウム触媒Ｃ−ＣまたはＣ−Ｏ形成条件下にて、分子内環化生成物が得られる。

他の代表的な実施形態では、そのクロロ基は、求核芳香族置換条件を使用して、置き換えられる。ピリミジン（Ｓ２）、キナゾリン（Ｓ３）の反応性がより低いＣ２−クロロ基およびチアジアゾール（Ｓ８）のＣ３−クロロは、種々のアミンと定量的に反応する。好ましい条件には、高濃度（＞２Ｍ）アミンおよび１００℃で約１２時間の反応時間が挙げられる。

さらに他の実施形態では、アニリンは、ピリミジン足場のＣ２クロロ基と反応する。好ましい条件は、８０℃で、０．２Ｍのアニリンである。ピリミジンのＣ６−クロロ基および足場Ｓ４〜Ｓ７の第二クロロ基は、塩基としての化学量論量のカリウムｔ−ブトキシドの存在下にて、アニリンと定量的に反応できる。

標準的な求核芳香族置換条件下では、小サブセットの複素環だけが変性できるので、固体支持体上でパラジウム触媒交差カップリング反応の使用が研究された。Ｒ_１をｐ−メトキシベンジルアミンとして固定して、これらの樹脂捕獲複素環足場の残りのクロロ基は、最終誘導体化工程として、パラジウム触媒交差カップリング反応を受けた。それらの反応条件は、これらのプリンについて記述したものと事実上同じである。これらの条件は、この樹脂捕獲複素環（表２を参照）を変性するのに最も一般的であることが分かっており、一般に、固体支持体上で異なる基質を備えた出発物質（残りのクロロ基）の定量的な変換が得られる。その反応範囲を探索することにより、そのプリン足場について立証されるように、同じ広範囲の基質が使用できることが明らかとなった（表１を参照）。樹脂結合アミンの調査によっても、また、有効な基質である第一級アミンの範囲に相当な相違があることが明らかとなった。β−分枝樹脂結合第一級アミンだけが、比較的に捕獲速度が遅いことが分かった。興味深いことに、樹脂結合アミノアルコール（例えば、エタノールアミン誘導体）を使用すると、パラジウム触媒Ｃ−ＣまたはＣ−Ｏ結合形成条件下にて２，３−ジクロロキノキサリンおよび２，３−ジクロロピラジンについて、分子内環化生成物が得られ、６員または７員環系が形成できる（Ｔｏｒｒａｃａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２，１２９０７〜１２９０８）（２０００）（図式３）。

図式３

^ａＤＩＥＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、９０℃、２４時間。^ｂ７％のＰｄ_２（ｄｂａ）_３、１４％のカルベンリガンド、７当量のＣｓ_２ＣＯ_３、１，４−ジオキサン、８０℃、１２時間、^ｃＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：Ｍｅ_２Ｓ：Ｈ_２Ｏ／４５：４５：５：５。

要約すると、この局面では、本発明は、種々の置換複素環を固相合成する一般方法を提供する。２，６位置、６，８位置または２，６，８位置でハロゲン化されたアルキル化プリンおよび種々のジハロ複素環は、固相上に捕獲でき、そして高温でのアミンとの芳香族置換により、またはパラジウム触媒交差カップリング反応を介して、アニリン、ボロン酸およびフェノールにより、さらに精巧に構築できる。

本明細書中で記述したコンビナトリアル足場アプローチは、置換複素環（プリンを含めて）を製造する１つ以上の方法と併用でき、これらは、米国仮特許出願第６０／３２８，７６３号（これは、「Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｕｒｉｎｅ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ」の表題であり、２００１年１０月１２日に出願された）で記述されている。このアプローチはまた、置換複素環を製造する方法と併用するのに適当であり、これらの方法は、米国仮特許出願第６０／３２８，７４１号（これは、「Ａ Ｃｏｎｃｉｓｅ ａｎｄ Ｔｒａｃｅｌｅｓｓ Ｌｉｎｋｅｒ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｔｏｗａｒｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ｏｆ ２，６，９−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｐｕｒｉｎｅｓ」の表題であり、２００１年１０月１２日に出願された）および米国仮特許出願第６０／３４６，５５２号および第６０／３４７，０３７号（これらは、「Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｐｕｒｉｎｅ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ」の表題であり、２００２年１月７日および８日に出願された）で記述されている。

（医薬処方）
他の好ましい実施形態では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する医薬処方を提供する。

本明細書中で記述した化合物またはそれらの薬学的に受容可能な付加塩または水和物は、広範囲の投与経路または投与様式を使用して、患者に送達できる。適当な投与経路には、吸入、経皮、経口、直腸、経粘膜、腸管および非経口投与（筋肉内注射、皮下注射および静脈注射を含めて）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で記述した化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／または水和物は、単独で、または本発明の他の化合物と併用して、および／または他の治療剤と混ぜ合わせた混液で、投与できる。もちろん、本発明の化合物と同時投与できる治療剤の選択は、一部には、治療する病気に依存している。

例えば、癌治療を受けている患者に投与するとき、これらの化合物は、抗癌剤および／または補助増強剤を含有する混液で、投与できる。これらの化合物はまた、放射線療法の副作用を治療する薬剤（例えば、制吐剤、放射線保護剤など）を含有する混液で、投与できる。

本発明の化合物と同時投与できる補助増強剤には、例えば、三環式抗鬱剤（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環式抗鬱剤（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ^＋２アンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）；アンホテリシン；トリパラノール類似物（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈薬（例えば、キニジン）；降圧剤（例えば、レセルピン）；チオールデプレッター（例えば、ブチオニンおよびスルホキシイミン）；およびカルシウムロイコボリンが挙げられる。

本発明の活性化合物は、そのままで、または医薬組成物（ここで、その活性化合物は、１種以上の薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合されている）の形態で投与される。本発明に従って使用される医薬組成物は、典型的には、１種以上の薬学的に受容可能な担体（これは、賦形剤および補助剤を含有し、これらは、それらの活性化合物を、医薬で使用できる製剤に加工するのを促進する）を使用して、通常の様式で、処方される。適当な処方は、選択する投与経路に依存している。

注射には、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液（例えば、ハンクス液、リンゲル液または生理食塩水）中で処方され得る。経粘膜投与には、その処方において、浸透する障壁に適当な浸透剤が使用される。このような浸透剤は、一般に、当該技術分野で公知である。

経口投与には、これらの化合物は、その活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に受容可能な担体と組み合わせることにより、容易に処方できる。このような担体により、本発明の化合物は、治療する患者が経口摂取するために、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方できるようになる。経口用医薬製剤は、固形賦形剤で得ることができ、もし望ましいなら、適当な賦形剤を加えた後、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を加工する。適当な賦形剤には、特に、充填剤、例えば、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）；セルロース製剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））が挙げられる。もし望ましいなら、崩壊剤（例えば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。

糖衣錠コアは、適当な被覆を備えている。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用でき、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特性付けるために、これらの錠剤または糖衣錠被覆には、染料または顔料が添加され得る。

経口的に使用できる他の製薬製剤には、ゼラチンから製造したプッシュ−フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルだけでなく、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造した軟質密封カプセルが挙げられる。このプッシュ−フィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合された、これらの活性化合物を含有できる。軟質カプセルでは、これらの活性化合物は、好ましくは、適当な液体（例えば、脂肪油、液状パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁される。それに加えて、安定剤を加えることができる。経口投与用の全ての処方は、このような投与に適当な剤形であるべきである。

頬投与には、これらの組成物は、通常の様式で処方された錠剤、薬用ドロップなどの形態をとり得る。

吸入による投与のためには、本発明で使用する化合物は、好都合には、適当な推進薬（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガス）を使用して、加圧パックに由来のエアロゾルスプレーまたは噴霧器の形態で、送達される。加圧エアロゾルの場合、その投薬単位は、計量した量を送達するバルブを設けることにより、決定され得る。例えば、吸入器または注入器で使用するゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、この化合物の粉末混合物および適当な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含有させて処方され得る。

これらの化合物は、注射（例えば、ボーラス注射）または連続注入による非経口投与のために処方され得る。注射用の処方は、防腐剤を加えて、単位剤形（例えば、アンプル）または複数用量容器で、提示され得る。これらの組成物は、油性または水性ビヒクル中での懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとり得、また、処方化剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはそれらの塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）））を含有し得る。

非経口投与に適当な薬学的処方には、これらの活性化合物の水溶性形態での水溶液が挙げられる。それに加えて、これらの活性化合物の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として、調製され得る。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはリポソーム）が挙げられる。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘度を高める物質を含有し得、これらには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランが挙げられる。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤、またはその化合物の溶解性を高めて高濃度溶液を調製可能にする試薬を含有し得る。

あるいは、その活性成分は、使用前、適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質がない水）を使って構成するために、粉末形態であり得る。

これらの化合物はまた、直腸組成物（例えば、座剤または保持浣腸剤（これは、例えば、通常の座剤ベース（例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する）））で処方され得る。

先に記述した処方に加えて、これらの化合物はまた、デポー製剤として処方され得る。このような長期にわたって作用する処方は、移植または経皮送達（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射または経皮パッチにより、投与され得る。それゆえ、例えば、これらの化合物は、適当な高分子材料または疎水性材料（例えば、受容可能なオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）と共に処方され得る。

これらの医薬組成物はまた、適当な固相またはゲル相担体または賦形剤を含有し得る。このような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよび重合体（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。

（一般的な要件）
化合物の純度は、逆相液体クロマトグラフィー−質量分光器（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＬＣ−ＭＳ）で評価したが、これは、λ＝２５５ｎｍ（３６０ｎｍの参照）のＵＶ検出器およびＡＰＩ−ＥＳイオン化源を備えている。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ−４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ器具で記録し、そして内部標準として残留非重水素化溶媒を使用して、較正した。多重度を指定するために、以下の略語を使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。ＬＣ溶出方法（これは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａの５０^＊２．００ｍｍ５μＣ１８カラムを使用する）：（１）１０分間方法：溶媒Ｂ（０．５％酢酸を含む水）中の５％溶媒Ａ（アセトニトリル）から出発して、９５％Ａで８分間の勾配を実行するに続いて、９５％Ａで２分間溶出する。（２）１７分間方法：溶媒Ｂ（０．５％酢酸を含む水）中の５％溶媒Ａ（アセトニトリル）から出発して、９５％Ａで１５分間の勾配を実行するに続いて、９５％Ａで２分間溶出する。

（実施例１：２，６，９−置換プリンを溶液相合成する一般的な手順）
ボロン酸カップリング反応：１０ｍＬの火炎乾燥Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコ（これは、磁気攪拌棒を備えている）に、２−クロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピルプリン（０．１９３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．１３６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００６９ｇ、０．００７５ｍｍｏｌ、０．０１５当量）、リガンド１（０．００５１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．３２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を充填した。このＳｃｈｌｅｎｋフラスコを脱気し、アルゴンを充填し直し、そして無水１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を充填した。その反応物を、アルゴン下にて、８０℃で攪拌し、そしてＴＬＣでモニターした。８時間後、この反応が完結したとき、減圧下にて溶媒を除去し、その反応粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、所望の２−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピルプリン（２０７ｍｇ、９６％）を得た。

アニリンカップリング：１０ｍＬの火炎乾燥Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコ（これは、磁気攪拌棒を備えている）に、２−クロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピルプリン（０．１９３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メトキシアニリン（０．０９２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００６９ｇ、０．００７５ｍｍｏｌ、０．０１５当量）、リガンド１（０．００５１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＫＯ^ｔＢｕ（０．１１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を充填した。このＳｃｈｌｅｎｋフラスコを脱気し、アルゴンを充填し直し、そして無水１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を充填した。その反応物を、アルゴン下にて、８０℃で攪拌し、そしてＴＬＣでモニターした。８時間後、この反応が完結したとき、減圧下にて溶媒を除去し、その反応粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、所望の２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピルプリン（２０３ｍｇ、９７％）を得た。

フェノールカップリング：１０ｍＬの火炎乾燥Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコ（これは、磁気攪拌棒を備えている）に、２−クロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピルプリン（０．１９３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルフェノール（０．０８１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００６９ｇ、０．００７５ｍｍｏｌ、０．０１５当量）、リガンド１（０．００５１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＫＯ^ｔＢｕ（０．１１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を充填した。このＳｃｈｌｅｎｋフラスコを脱気し、アルゴンを充填し直し、そして無水１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を充填した。その反応物を、アルゴン下にて、９０℃で攪拌し、そしてＴＬＣでモニターした。８時間後、この反応が完結したとき、減圧下にて溶媒を除去し、その反応粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％メタノール）で精製して、所望の２−（４−メトキシフェノキシ）−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−９−イソプロピルプリン（１８０ｍｇ、９０％）を得た。

ボロン酸／酢酸銅によるプリンＮ９アリール化：２０ｍＬガラス製バイアル（これは、磁気攪拌棒を備えている）に、２，６−ジクロロプリン（０．２００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルフェニルボロン酸（０．２８８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、無水酢酸銅（０．３８４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）、４Å活性化モレキュラーシーブ（０．５００ｇ）、トリエチルアミン（０．４４３ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびジクロロメタン（５．０ｍＬ）を充填した。この反応物を、空気下にて、周囲温度で攪拌し、そしてＴＬＣでモニターした。２４時間後、その反応が完結したとき、それをセリットで濾過し、メタノールで洗浄し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％メタノール）で精製して、所望の２，６−ジクロロ−９−（４−メチルフェニル）−プリン（０．１３６ｇ、４７％）を得た。

（実施例２：複素環ライブラリを組み合わせ合成する一般的な手順）
ＰＡＬ樹脂結合アミン（１）を合成する還元アミノ化。４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェニルメチル官能化ポリスチレン樹脂（ＰＡＬ）（１０．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）懸濁液に、第一級アミン（５６．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシ水素化ナトリウム（７．１８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）および酢酸（６．５２ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、穏やかに振盪した。一晩後、樹脂１をメタノール（３００ｍＬ×４）およびジクロロメタン（３００ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。ＰＡＬアルデヒドの樹脂結合アミンへの完全な変換は、そのアルデヒドストレッチの消失により確認した。

ジクロロ複素環（Ｃ）の樹脂捕獲。ジクロロ複素環（Ｓ）（１５．０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２００ｍＬ）溶液に、ＰＡＬ−樹脂結合アミン１（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、アルゴン下にて、９０℃まで加熱した。１２時間後、その樹脂をメタノール（２００ｍＬ×４）およびジクロロメタン（２００ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。第二級アミン（ＰＡＬ−アミン）の第三級アミンへの完全な変換は、ブロモフェノールブルー試験により、確認した。

Ｓｕｚｕｋｉカップリングを介した残留クロロ基のボロン酸による置換および生成物開裂（Ｐ１）。１０ｍＬの火炎乾燥Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコに、樹脂Ｃ（０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、アリールボロン酸（０．５０ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００７ｍｍｏｌ、０．０７当量）、カルベンリガンド（０．０１４ｍｍｏｌ、０．１４当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．６０ｍｍｏｌ、６．０当量）を充填した。このＳｃｈｌｅｎｋフラスコを脱気し、アルゴンを充填し直し、そして無水１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を充填した。その反応物を、アルゴン下にて、８０℃まで加熱した。１２時間後、その樹脂をジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（ＤＭＦ中で０．０５Ｍ、１ｍＬ×４）、ジクロロメタン（１ｍＬ×４）およびメタノール（１ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。引き続いて、この誘導体化した樹脂を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：Ｍｅ_２Ｓ：Ｈ_２Ｏ／４５：４５：５：５／ｖ：ｖ：ｖ：ｖ（０．５ｍＬ）中にて、２時間開裂した。その溶液を集め、減圧下にて溶媒を除去して、所望の最終生成物（Ｐ１）を得た。

パラジウム触媒反応を介した残留クロロ基のアニリンまたはアミンによる置換および生成物開裂（Ｐ２）。１０ｍＬの火炎乾燥Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコに、樹脂Ｃ（０．１０ｍｍｏｌ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、アニリンまたはアミン（０．５０ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００７ｍｍｏｌ、０．０７当量）、カルベンリガンド（０．０１４ｍｍｏｌ、０．１４当量）およびＫＯ^ｔＢｕ（０．６０ｍｍｏｌ、６．０当量）を充填した。このＳｃｈｌｅｎｋフラスコを脱気し、アルゴンを充填し直し、そして無水１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を充填した。その反応物を、アルゴン下にて、８０℃まで加熱した。１２時間後、その樹脂をジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム溶液（ＤＭＦ中で０．０５Ｍ、１ｍＬ×４）、ジクロロメタン（１ｍＬ×４）およびメタノール（１ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。引き続いて、この誘導体化した樹脂を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：Ｍｅ_２Ｓ：Ｈ_２Ｏ／４５：４５：５：５／ｖ：ｖ：ｖ：ｖ（０．５ｍＬ）中にて、２時間開裂した。その溶液を集め、減圧下にて溶媒を除去して、所望の最終生成物（Ｐ２）を得た。

パラジウム触媒反応を介した残留クロロ基のフェノールによる置換および生成物開裂（Ｐ３）。１０ｍＬの火炎乾燥Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコに、樹脂Ｃ（０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、フェノール（０．５０ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００７ｍｍｏｌ、０．０７当量）、ホスフィンリガンド（０．０２８ｍｍｏｌ、０．２８当量）およびＫ_３ＰＯ_４（０．７０ｍｍｏｌ、７．０当量）を充填した。このＳｃｈｌｅｎｋフラスコを脱気し、アルゴンを充填し直し、そして無水トルエン（１．０ｍＬ）を充填した。その反応物を、アルゴン下にて、８０℃まで加熱した。１２時間後、その誘導体化樹脂をジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム溶液（ＤＭＦ中で０．０５Ｍ、１ｍＬ×４）、ジクロロメタン（１ｍＬ×４）およびメタノール（１ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。引き続いて、この樹脂を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：Ｍｅ_２Ｓ：Ｈ_２Ｏ／４５：４５：５：５／ｖ：ｖ：ｖ：ｖ（０．５ｍＬ）中にて、２時間開裂した。その溶液を集め、減圧下にて溶媒を除去して、所望の最終生成物（Ｐ３）を得た。

塩基なしでの非パラジウム触媒アミノ化反応を介した残留クロロ基のアミンによる置換および生成物開裂（Ｐ４）。アミンの溶液（ｎ−ブタノール中で２Ｍ、０．２ｍＬ）に、樹脂Ｃ（０．０５ｍｍｏｌ）を懸濁させた。アルゴン下で、密封反応容器中にて、８０℃で１２時間加熱した後、この樹脂をメタノール（１ｍＬ×４）およびジクロロメタン（１ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。それを、引き続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：Ｍｅ_２Ｓ：Ｈ_２Ｏ／４５：４５：５：５／ｖ：ｖ：ｖ：ｖ（０．３ｍＬ）を使用して開裂して、所望の最終生成物（Ｐ４）（平均で、＞９０％ＨＰＬＣ純度、８０％の精製収率）を得た。

塩基としてＫＯ^ｔＢｕを使って非パラジウム触媒アミノ化反応を介した残留クロロ基のアミンによる置換および生成物開裂。樹脂Ｃ（０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、０．２５ｍＬ）懸濁液に、アミン（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＫＯ^ｔＢｕ溶液（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下で、密封反応容器中にて、７０℃で１２時間加熱した後、この樹脂をメタノール（１ｍＬ×４）およびジクロロメタン（１ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。それを、引き続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：Ｍｅ_２Ｓ：Ｈ_２Ｏ／４５：４５：５：５／ｖ：ｖ：ｖ：ｖ（０．３ｍＬ）を使用して開裂して、所望の最終生成物（平均で、＞８５％ＨＰＬＣ純度、８０％の精製収率）を得た。

表１。樹脂結合２−クロロ−６−アミノプリンをボロン酸、アニリン、アミンおよびフェノールで誘導体化するためのパラジウム触媒交差カップリング反応の確認（純度は、ＨＰＬＣ純度を意味し、そして収率は、分取ＴＬＣで単離した収率を意味する）。

表２。樹脂結合クロロ複素環足場（これは、Ｓｕｚｕｋｉカップリングで誘導体化できる）の確認（純度は、ＨＰＬＣ純度を意味し、そして収率は、分取ＴＬＣで単離した収率を意味する）。

表３。樹脂結合クロロ複素環足場（これは、パラジウム触媒アミノ化反応を介して誘導体化できる）の確認（純度は、ＨＰＬＣ純度を意味し、そして収率は、分取ＴＬＣで単離した収率を意味する）。

表４。樹脂結合クロロ複素環足場（これは、パラジウム触媒Ｃ−Ｏ結合形成反応を介して誘導体化できる）の確認（純度は、ＨＰＬＣ純度を意味し、そして収率は、分取ＴＬＣで単離した収率を意味する）。

本明細書中で記述した実施例および実施形態は、例示の目的のためにすぎず、それらに照らした種々の改良または変更は、当業者に示唆され、本願の精神および範囲内に含まれ、そして添付の請求の範囲内で考慮されることが理解されるはずである。本明細書中に引用される全ての出版物、特許および特許出願の内容は、全ての目的について、これらの全体が本明細書中で参考として援用されている。

図１は、多様なキナーゼ阻害剤の足場を示す。 図２は、本発明のコンビナトリアル足場アプローチにより構築された多様なヘテロアリールの例を示す。

Claims (72)

1. Ｃ２−置換プリン化合物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
   溶媒、塩基、カルベンリガンドおよびパラジウム触媒の存在下にて、
   Ｃ２−ハロゲン化プリンを式Ｉの化合物と反応させて、該Ｃ２−置換プリン化合物を提供する工程：
   

   

   ここで、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＯＨおよび−ＮＨＲ^１からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ^１は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、そしてＡは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるメンバーである、
   方法。
2. 前記Ｃ２−置換プリン化合物が、式ＩＩを有する、請求項１に記載の方法：
   

   

   ここで、Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるメンバーである；
   Ｘ’は、直接結合、ＮＲ^１およびＯからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ^１は、上で定義したとおりである；
   Ｘ”は、直接結合、ＯおよびＮＲ^３からなる群から選択されるメンバーであるが、但し、Ｘ”がＮＲ^３であるとき、Ｙは、Ｒ^４またはＡ’であり、そしてＸ’がＯまたは直接結合であるとき、Ｙは、Ａ’である；
   Ａは、上で定義したとおりである；
   Ａ’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるメンバーである；
   Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるメンバーである；そして
   Ｒ^４は、アルキルまたは置換アルキルである、
   方法。
3. 前記Ｃ２−ハロゲン化プリンが、式ＩＩＩを有する、請求項２に記載の方法：
   

   

   ここで、Ｗは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるメンバーである；そして
   Ｘ”、Ｙ、Ｒ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡ’は、上で定義したとおりである、
   方法。
4. 前記カルベンリガンドが、以下：
   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
5. Ｘが、−Ｂ（ＯＨ）_２またはＮＨＲ^１であり、そして前記反応で使用される前記溶媒が、１，４−ジオキサンである、請求項１に記載の方法。
6. Ｘが、−ＯＨであり、そして前記反応で使用される前記溶媒が、トルエンである、請求項１に記載の方法。
7. 前記パラジウム触媒が、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３である、請求項１に記載の方法。
8. 式ＩＩＩの化合物において、
   Ｗが、クロロであり、
   Ｒ^２が、イソプロピルであり、
   Ｘ”が、ＮＲ^３であり、
   Ｒ^３が、水素であり、そして
   Ａ’が、メトキシベンジルである、請求項３に記載の方法。
9. Ｘ’が、直接結合であり、そしてＸが、Ｂ（ＯＨ）_２である、請求項２に記載の方法。
10. Ａが、フェニル、ナフチルおよびビフェニルからなる群から選択されるアリールであるか、またはピリジニルである、請求項１に記載の方法。
11. Ａが、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、アシルおよびハロからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項１０に記載の方法。
12. 前記ハロが、フルオロである、請求項１１に記載の方法。
13. 前記塩基が、Ｃｓ_２ＣＯ_３である、請求項９に記載の方法。
14. Ｘ’が、Ｏであり、そしてＸが、−ＯＨである、請求項２に記載の方法。
15. 前記塩基が、リン酸カリウムである、請求項１４に記載の方法。
16. 前記アリールが、フェニルまたはナフチルである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記フェニルが、低級アルキル、低級アルコキシおよびハロからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項１６に記載の方法。
18. Ｘ’が、ＮＲ^１であり、そしてＸが、ＮＨＲ^１であり、ここで、Ｒ^１が、上で定義したとおりである、請求項２に記載の方法。
19. 前記塩基が、カリウム第三級ブチルオキシドである、請求項１８に記載の方法。
20. 式ＩＩＩの前記化合物において、Ｙが、Ａ’であり、ここで、Ａ’が、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるメンバーである、請求項３に記載の方法。
21. 式ＩＩＩの前記化合物が、以下により調製される、請求項３に記載の方法：
    溶媒、塩基、カルベンリガンドおよびパラジウム触媒の存在下にて、
    式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式ＩＩＩの該化合物を提供する工程：
    

    

    ここで、Ｗ’は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるメンバーであり、そしてＲ^２およびＷは、上で定義したとおりである：
    

    

    ここで、Ｘ”’は、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＯＨおよびＮＨＲ^３からなる群から選択されるメンバーであり、そしてＡは、上で定義したとおりである、
    方法。
22. 請求項１に記載の方法により調製された複数の２−置換プリン化合物からなる、化学ライブラリ。
23. Ｃ６−置換プリン化合物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
    塩基、カルベンリガンドおよびパラジウム触媒の存在下にて、
    Ｃ６−ハロゲン化プリンを式Ｉの化合物と反応させて、該Ｃ６−置換プリン化合物を提供する工程：
    

    

    ここで、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＯＨおよびＮＨＲ^１からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ^１は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、そしてＡは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるメンバーである、
    方法。
24. 前記Ｃ６−置換プリン化合物が、式ＶＩを有する、請求項２３に記載の方法：
    

    

    ここで、Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるメンバーである；
    Ｘ’は、直接結合、ＮＲ^１およびＯからなる群から選択されるメンバーである；
    Ｒ^１は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるメンバーである；
    Ｘ”は、直接結合、ＯおよびＮＲ^３からなる群から選択されるメンバーであるが、但し、Ｘ”がＮＲ^３であるとき、Ｙは、Ｒ^４またはＡ’であり、そしてＸ’がＯまたは直接結合であるとき、Ｙは、Ａ’である；
    Ａは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるメンバーである；
    Ａ’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるメンバーである；
    Ｒ^３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるメンバーである；そして
    Ｒ^４は、アルキルまたは置換アルキルである、
    方法。
25. 前記Ｃ６−ハロゲン化が、式ＶＩＩを有する、請求項２３に記載の方法：
    

    

    ここで、Ｗは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるメンバーである；そして
    Ｘ”、ＡおよびＲ^２は、上で定義したとおりである、
    方法。
26. 請求項２３に記載の方法により調製された複数の６−置換プリン化合物からなる、化学ライブラリ。
27. ９−アリール置換プリン化合物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
    溶媒および銅触媒の存在下にて、
    ２，６−ジハロゲン化プリン化合物を式Ｘの化合物と反応させて、該９−アリール置換プリン化合物を提供する工程
    

    

    ここで、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるメンバーである、
    方法。
28. 前記Ｎ９−アリール置換プリン化合物が、式ＩＸを有する、請求項２７に記載の方法：
    

    

    ここで、ＷおよびＷ’の各々は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から別個に選択されるメンバーである；そして
    Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるメンバーである、
    方法。
29. 前記銅触媒が、酢酸銅である、請求項２７に記載の方法。
30. 請求項２７に記載の方法により調製された複数の９−アリール置換プリン化合物からなる、化学ライブラリ。
31. 置換ヘテロアリールを合成する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
    ジハロヘテロアリール足場部分を提供する工程；および
    樹脂結合アミン求核試薬による第一ハロゲンの求核置換により、該ジハロヘテロアリール足場部分を樹脂上で捕獲して、樹脂結合アミン置換モノハロヘテロアリールを得る工程。
32. 前記ハロゲンが、塩素である、請求項３１に記載の方法。
33. 前記方法が、求核置換またはカップリング反応により、第二ハロゲンを置換する工程をさらに包含する、請求項３１に記載の方法。
34. 前記カップリング反応が、パラジウム媒介カップリング反応である、請求項３３に記載の方法。
35. 前記置換が、アニリン、フェノール、アミンおよびボロン酸からなる群から選択されるメンバーによる、請求項３１に記載の方法。
36. 前記方法が、第一ハロゲンの置換前に初期置換を実行する工程をさらに包含する、請求項３１に記載の方法。
37. 前記初期置換が、アルキル化、アシル化およびカップリング反応からなる群から選択されるメンバーである、請求項３６に記載の方法。
38. 前記ジハロヘテロアリール足場部分が、プリン、ピリミジン、キナゾリン、ピラジン、フタラジン、ピラダジンおよびキノキサリンからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
39. 前記パラジウム媒介カップリング反応が、溶媒、パラジウム触媒、塩基およびカルベンリガンドの存在下にて、前記ジハロヘテロアリールまたは前記樹脂結合アミン置換モノハロヘテロアリールをカップリング剤と反応させる工程を包含する、請求項３４に記載の方法。
40. 前記カップリング剤が、ボロン酸、アミンおよびアルコールからなる群から選択されるメンバーである、請求項３９に記載の方法。
41. 前記カップリング剤が、アリールボロン酸、アニリンおよびフェノールからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
42. 前記塩基が、炭酸セシウム、リン酸カリウムおよびカリウム第三級ブチルオキシドからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
43. 前記カルベンリガンドが、以下：
    

    

    からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
44. 前記初期置換にアリールボロン酸が関与しているとき、銅触媒が使用される、請求項３６に記載の方法。
45. 前記銅触媒が、酢酸銅である、請求項４４に記載の方法。
46. 置換ヘテロアリールのコンビナトリアルライブラリが、複数のジハロヘテロアリール足場部分を使用して調製される、請求項３１に記載の方法。
47. 前記方法が、求核置換またはカップリング反応により、前記第二ハロゲンを置換する工程をさらに包含する、請求項４６に記載の方法。
48. 前記ハロゲンが、塩素である、請求項４６に記載の方法。
49. 前記カップリング反応が、パラジウム媒介カップリング反応である、請求項４７に記載の方法。
50. 前記パラジウム媒介カップリング反応が、塩基およびカルベンリガンドをさらに包含する、請求項４９に記載の方法。
51. 前記塩基が、炭酸セシウム、リン酸カリウムおよびカリウム第三級ブチルオキシドからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
52. 前記カルベンリガンドが、以下：
    

    

    からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
53. 前記置換が、アニリン、フェノール、アミンおよびボロン酸による、請求項４６に記載の方法。
54. 前記方法が、前記ジハロヘテロアリール足場部分を前記樹脂上で捕獲する前に初期置換を実行する工程をさらに包含する、請求項４６に記載の方法。
55. 前記初期置換が、アルキル化、アシル化またはカップリング反応を包含する、請求項５４に記載の方法。
56. 前記ジハロヘテロアリール足場部分が、プリン、ピリミジン、キナゾリン、ピラジン、フタラジン、ピリダジンおよびキノキサリンからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
57. 次式を有する化合物、およびそれらの全ての薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ：
    

    

    ここで、
    Ｒは、５員または６員のヘテロアリールおよび９員または１０員の６，５−縮合ヘテロアリールまたは６，６−縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、該ヘテロアリールは、１個〜４個の窒素原子を含有し、必要に応じて、以下からなる群から別個に選択される１個〜２個の基で置換されている：水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、Ｃ_１〜６アルキルアリール、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキルヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシおよびＮＲ^４Ｒ^４；
    Ｒ^１は、フェニルおよびベンジルからなる群から選択されるメンバーであり、芳香環上にて、以下からなる群から別個に選択される１個〜４個の置換基で置換されている：Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルアミン、Ｃ_１〜６アミノアルキル、ハロおよびヘテロシクリル；
    Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ^２−および結合からなる群から選択される；
    各Ｒ^２は、別個に、水素およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択されるメンバーである；
    Ｒ^３は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル基、必要に応じて置換したヘテロアルキル基、必要に応じて置換したアリール基、必要に応じて置換したヘテロアリール基、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル基、ハロゲン基およびアルコキシ基からなる群から選択されるメンバーである；または
    Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、３員〜８員の複素環を形成し、該複素環は、ＮおよびＯからなる群から選択される１個〜２個のヘテロ原子を含有し、必要に応じて、以下からなる群から別個に選択される１個〜２個のメンバーで置換されている：Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルコキシおよびＣ_１〜４アルキルアミン。
    Ｒ^４は、もし存在するなら、必要に応じて置換したアルキル基、必要に応じて置換したヘテロアルキル基およびアシル基からなる群から選択されるメンバーである、
    化合物。
58. Ｒが、２個の窒素原子を含有する６員芳香環である、請求項５７に記載の化合物。
59. Ｒが、１個〜４個の窒素原子を含有する６，５−縮合芳香環である、請求項５７に記載の化合物。
60. Ｒが、１個〜４個の窒素原子を含有する６，６−縮合芳香環である、請求項５７に記載の化合物。
61. Ｒが、以下：
    

    

    からなる群から選択されるメンバーである、請求項５７に記載の化合物。
62. Ｒが、以下：
    

    

    からなる群から選択されるメンバーである、請求項５７に記載の化合物。
63. Ｒが、以下：
    

    

    からなる群から選択されるメンバーである、請求項５７に記載の化合物。
64. Ｒが、以下：
    

    

    の構造である、請求項５７に記載の化合物。
65. Ｒが、２，６，９−置換プリンであり、以下からなる群から選択されるメンバーで置換されている、請求項５７に記載の化合物：
    

    

    Ｒ^１は、モルホリンで置換されたフェニルである；
    Ｌ−Ｒ^３は、以下からなる群から選択されるメンバーである：
    

    

    Ｒ^４は、存在しない、
    化合物。
66. Ｒ^１が、以下：
    

    

    である、請求項５７に記載の化合物。
67. ＬおよびＲ^３が一緒になって、以下：
    

    

    からなる群から選択される、請求項５７に記載の化合物。
68. Ｒ^４が、存在するとき、イソプロピルである、請求項５７に記載の化合物。
69. Ｒ^２が、ＨまたはＭｅである、請求項５７に記載の化合物。
70. 以下：
    

    

    からなる群から選択される、請求項５７に記載の化合物。
71. 以下：
    

    

    からなる群から選択される、請求項５７に記載の化合物。
72. 請求項５７に記載の化合物、および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。

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