TW202115056A - 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供用於製備(R )-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇或其鹽及相關關鍵中間物之方法。

Description

類鐸受體調節劑化合物的製備方法

類鐸受體(toll-like receptor；TLR)家族在先天免疫之病原體識別及活化中起基本作用。類鐸受體8 (TLR-8)係藉由骨髓免疫細胞顯著表現，且此受體之活化刺激廣泛的免疫反應。TLR-8促效劑活化骨髓樹突狀細胞、單核細胞、單核球衍生之樹突狀細胞及庫普弗細胞(Kupffer cell)，導致產生促炎性細胞介素及趨化因子，諸如介白素-18 (IL-18)、介白素-12 (IL-12)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)及干擾素-γ (IFN-γ)。此類促效劑亦促進共刺激分子(諸如CD8⁺ 細胞)、主要組織相容性複合體分子(MAIT、NK細胞)及趨化因子受體之表現增加。

總體而言，此等先天及適應性免疫反應之活化誘導免疫反應，且在涉及自體免疫、炎症、過敏、哮喘、移植排斥反應、移植物抗宿主疾病(GvHD)、感染、癌症及免疫缺乏之各種病狀中提供治療益處。舉例而言，對於B型肝炎，TLR8在專業抗原呈現細胞(pAPC)及其他肝內免疫細胞上之活化與IL-12及促炎性細胞激素之誘導相關，預期該誘導增強HBV特異性T細胞反應、活化肝內NK細胞及驅動抗病毒免疫復原。參見例如Wille-Reece, U.等人, J Exp Med 203, 1249-1258 (2006)；Peng, G.等人, Science 309, 1380-1 384 (2005)；Jo, J.等人, PLoS Pathogens 10, el004210 (2014)及Watashi, K.等人, J Biol Chem 288, 317 15-3 1727 (2013)。

考慮到治療廣泛範圍疾病之潛力，特別期望具有降低之脫靶傾向潛力之TLR-8的有效及選擇性調節劑。類鐸受體調節劑化合物，諸如二胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶化合物及其製備方法已揭示於WO 2016/141092中。然而，仍需要製備二胺基吡啶并[3,2-d]嘧啶化合物之方法。

在一個實施例中，本發明提供一種用於製備式I化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a)     形成第一反應混合物，其包括式III化合物：

， 或其鹽；具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽；第一鹼及第一溶劑，以形成式II化合物：

， 或其鹽；以及 b)     形成第二反應混合物，其包括式II化合物或其鹽、脫保護劑及第二溶劑，以提供式I化合物或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 為氫或甲基；R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；X為F、Cl、Br、I或OTs；且PG為胺基保護基。

在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式I化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a)     形成第一反應混合物，其包括式III化合物：

， 或其鹽；具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽；第一過渡金屬催化劑；第一鹼及第一溶劑，以形成式II化合物：

， 或其鹽；以及 b)     形成第二反應混合物，其包括式II化合物或其鹽、脫保護劑及第二溶劑，以提供式I化合物或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 為氫或甲基；R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；X為Cl、Br、I或OTs；且PG為胺基保護基。

在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式Ib化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a4)   形成第七反應混合物，其包括式VIIIb化合物：

， 或其鹽；乙二醯氯；N , N -二甲亞碸；2-甲基四氫呋喃，以形成式VIIb化合物：

， 或其鹽； a3)   形成第六反應混合物，其包括式VIIb化合物或其鹽；式VIb化合物：

； 碳酸鉀水溶液；2-甲基四氫呋喃及水，以形成式Vb化合物：

， 或其鹽； a2)   形成第四反應混合物，其包括式Vb化合物或其鹽、亞硫醯氯及2-甲基四氫呋喃，以形成式IVb-1化合物：

， 或其鹽； a1)   形成第三反應混合物，其包括式IVb-1化合物或其鹽、氫氧化鈉水溶液、四正丁基硫酸氫銨及2-甲基四氫呋喃，以形成式IIIb化合物：

， 或其鹽； a)     形成第一反應混合物，其包括式IIIb化合物或其鹽；式IXa化合物，其中n為0至1：

； 乙酸銅(II)；磷酸三鉀；半胱胺酸；2-甲基四氫呋喃及乙腈，以形成式IIb化合物：

， 或其鹽； b)     形成第二反應混合物，其包括式IIb化合物或其鹽、三氟乙酸及二氯甲烷，以製備具有式Ib化合物的三氟乙酸鹽：

；以及 c)     形成第九反應混合物，其包括具有式Ib化合物的三氟乙酸鹽、氫氧化鈉、乙醇及水，以提供呈中性形式之式Ib化合物。

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式II化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a)     形成第一反應混合物，其包括式V化合物：

， 或其鹽；具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽；第一過渡金屬催化劑；第一鹼及第一溶劑，以形成式II化合物或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；X可為F、Cl、Br、I或OTs；且PG可為胺基保護基。

在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式I化合物：

， 或其鹽的方法，其包含： a)     形成第一反應混合物，其包含式III化合物：

； 具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽；第一鹼及第一溶劑，以形成式I化合物或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；且X可為F、Cl、Br、I或OTs。

在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式XVIII化合物：

， 或其鹽的方法，其包含： a)     形成第一反應混合物，其包含式XV化合物：

； 式XVI-1化合物：

， 或其鹽；具有式R⁷ -NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽；第一過渡金屬催化劑；第一鹼及第一溶劑，以形成式XVIII化合物或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 為氫或甲基；R⁵ 為C_{1 - 6} 烷基；R⁶ 為氫、OH或O-PG1；R⁷ 為氫或PG；X及X¹ 各自獨立地為F、Cl、Br、I或OTs；PG為胺基保護基；且PG1為羥基保護基。

在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式I化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a)     形成第一反應混合物，其包括式XI化合物：

， 或其鹽；式VI化合物：

， 或其鹽；第一鹼及第一溶劑，以形成式X化合物：

， 或其鹽； b)     形成第二反應混合物，其包括式IX化合物或其鹽、PG-NH₂ 化合物或其鹽、第二鹼及第二溶劑，以形成式II化合物：

， 或其鹽；以及 b)     形成第三反應混合物，其包括式II化合物或其鹽、脫保護劑及第三溶劑，以提供式I化合物或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 為氫或甲基；R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；且PG為胺基保護基。

在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式Ib化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包含： a)     形成第一反應混合物，其包含式XIb化合物：

， 或其鹽；式VIb化合物：

；N , N -二異丙基乙胺；2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯，以形成式Xb化合物：

， 或其鹽； b)     形成第二反應混合物，其包含式Xb化合物或其鹽、2,4-二甲氧基苯甲基胺、碳酸鉀、2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯，以形成式IIb化合物：

， 或其鹽；以及 c)     形成第三反應混合物，其包含式IIb化合物或其鹽、三氟乙酸及二氯甲烷，以製備具有式Ib化合物的三氟乙酸鹽：

；以及 d)     形成第四反應混合物，其包含具有式Ib化合物的三氟乙酸鹽、氫氧化鈉、乙醇及水，以提供呈游離鹽形式之式Ib化合物。

在另一實施例中，本發明提供一種式III化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 為氫或甲基；R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；且X為F、Cl、Br、I或OTs。

在另一實施例中，本發明提供一種式III化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 為氫或甲基；R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；且X為Cl、Br、I或OTs。

在另一實施例中，本發明提供一種式IV化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 為氫或甲基；R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；X為F、Cl、Br、I或OTs；且AG¹ 為Cl、Br、OSO₃ H、OSO₃ ^- 、OMs、OTs或OTf。

在另一實施例中，本發明提供一種式IV化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 為氫或甲基；R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；X為F、Cl、Br、I或OTs；且AG¹ 為Cl、Br、OMs、OTs或OTf。

在另一實施例中，本發明提供一種式V化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 為氫或甲基；R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；且X為F、Cl、Br、I或OTs，其限制條件為式V化合物不為3-溴-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、3-溴-N-(1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、3-溴-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、3-溴-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、3,6-二氯-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、3,6-二氯-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、3,4,5-三氯-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、3,6-二氯-N-(1-羥基-4,4-二甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺或3,4,5-三氯-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺。

在另一實施例中，本發明提供一種式V化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 為氫或甲基；R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；且X為Cl、Br、I或OTs，其限制條件為式V化合物不為3-溴-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、3-溴-N-(1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、3-溴-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、3-溴-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、3,6-二氯-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、3,6-二氯-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、3,4,5-三氯-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、3,6-二氯-N-(1-羥基-4,4-二甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺或3,4,5-三氯-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺。

在另一實施例中，本發明提供一種式XII化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；且R⁶ 及R⁷ 各自獨立地為氫、C_{1 - 4} 烷基或C_{3 - 6} 環烷基，或R⁶ 與R⁷ 組合形成3-6員N-鍵聯雜環烷基，其視情況具有選自O及S之額外1-2個雜原子，其限制條件為R¹ 、R² 及R³ 中之至少一者為F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2019年6月28日申請之美國臨時申請案第62/868,662號之優先權，其出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。I. 通用

本發明提供用於製備式I化合物或其鹽之方法，確切地說，(R )-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇。本發明亦提供用於製備式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX及式X化合物之方法。另外，本發明提供式III、式IV、式V及式XI化合物。II. 定義

本文所使用之縮寫具有其在化學及生物學領域內之習知含義。

「烷基」係指具有指定碳原子數(亦即，C_{1 - 6} 意謂一至六個碳)之直鏈或分支鏈飽和脂族基。烷基可包括任何數目個碳，諸如C_{1 - 2} 、C_{1 - 3} 、C_{1 - 4} 、C_{1 - 5} 、C_{1 - 6} 、C_{1 - 7} 、C_{1 - 8} 、C_{1 - 9} 、C_{1 - 10} 、C_{2 - 3} 、C_{2 - 4} 、C_{2 - 5} 、C_{2 - 6} 、C_{3 - 4} 、C_{3 - 5} 、C_{3 - 6} 、C_{4 - 5} 、C_{4 - 6} 及C_{5 - 6} 。舉例而言，C_{1 - 6} 烷基包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基等。

「烷氧基」係指具有將烷基連接至附接點之氧原子的烷基：烷基-O-。烷氧基可具有任何適合數目個碳原子，諸如C₁ -C₆ 。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。

「環烷基」係指含有3至12個碳環原子或指定數目個原子之飽和或部分不飽和單環、稠合雙環或橋聯多環環組件。環烷基可包括任何數目個碳，諸如C_{3 - 6} 、C_{4 - 6} 、C_{5 - 6} 、C_{3 - 8} 、C_{4 - 8} 、C_{5 - 8} 、C_{6 - 8} 、C_{3 - 9} 、C_{3 - 10} 、C_{3 - 11} 及C_{3 - 12} 。飽和單環環烷基環包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環辛基。飽和雙環及多環環烷基環包括例如降冰片烷、[2.2.2]雙環辛烷、十氫萘及金剛烷。環烷基亦可為部分不飽和的，在環中具有一或多個雙鍵或參鍵。部分不飽和的代表性環烷基包括(但不限於)：環丁烯、環戊烯、環己烯、環己二烯(1,3-異構體及1,4-異構體)、環庚烯、環庚二烯、環辛烯、環辛二烯(1,3-異構體、1,4-異構體及1,5-異構體)、降冰片烯及降冰片二烯。當環烷基為飽和單環C₃ -C₈ 環烷基時，例示性基團包括(但不限於)：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。當環烷基為飽和單環C_{3 - 6} 環烷基時，例示性基團包括(但不限於)：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

「N -鍵聯之雜環烷基」或「氮鍵聯之雜環烷基」係指經由環上之N -位置鍵聯的雜環烷基。舉例而言，N -鍵聯之氮丙啶基為氮丙啶-1-基；N -鍵聯之氮雜環丁基為氮雜環丁-1-基；N -鍵聯之吡咯啶基為吡咯啶-1-基；N -鍵聯之哌啶基為哌啶-1-基；N -鍵聯之吡唑啶基為吡唑啶-1-基或吡唑啶-2-基；N -鍵聯之咪唑啶基可為咪唑啶-1-基或咪唑啶-3-基；N -鍵聯之哌嗪基為哌嗪-1-基或哌嗪-4-基；N -鍵聯之噁唑啶基為噁唑啶-3-基；N -鍵聯之異噁唑啶基為異噁唑啶-2-基；N -鍵聯之噻唑啶基為噻唑啶-3-基；N -鍵聯之異噻唑啶基為異噻唑啶-2-基；且N -鍵聯之嗎啉基為4-嗎啉基。

「OMs」係指甲磺酸酯；「OTs」係指對甲苯磺酸酯；且「OTf」係指三氟甲磺酸酯。

「形成反應混合物」係指使至少兩種不同物質接觸之方法，使得其混合在一起且可反應，改性初始反應物中之一者或形成第三不同物質(產物)。然而，應瞭解，所得反應產物可由所添加試劑之間的反應或由來自一或多種所添加試劑之可在反應混合物中產生之中間物來直接產生。

「酸」係指能夠在布朗斯特-勞瑞定義(Bronsted-Lowry definition)下供給質子(H⁺ )或在路易斯定義(Lewis definition)下為電子對受體之化合物。如本文所定義，適用於本發明之酸為布朗斯特-勞瑞酸，其包括(但不限於)：烷酸或羧酸(甲酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、草酸等)、氟化羧酸(三氟乙酸)、磺酸及礦物酸。礦物酸為諸如鹵化氫(氫氟酸、鹽酸、氫溴酸等)、鹵素含氧酸(次氯酸、過氯酸等)以及硫酸、硝酸、磷酸、鉻酸及硼酸之無機酸。磺酸包括甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸以及其他。

「路易斯酸」係指可接受來自供體化合物之電子對之化合物或離子物質。適用於本發明之路易斯酸包括(但不限於)：三氟化硼合二乙醚、氯化鋰、氯化鋅、四氯化鈦、四氯化矽、氯化鋁、碘化釤(II)、氯化鈰(III)及氯化鑭(III)鋰錯合物。

「鹼」係指使水去質子化以產生氫氧根離子之官能基。適用於本發明之鹼包括有機鹼及無機鹼。例示性有機鹼包括如本文所定義之胺、羧酸鹽、鹼金屬醇鹽、金屬醯胺及烷基或烯基金屬化合物。例示性無機鹼包括如本文所定義之鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬碳酸鹽、三元鹼金屬磷酸鹽、二元鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬氫氧化物及鹼金屬氫化物。適用於本發明作為鹼之胺包括如本文所定義之三級胺、芳族胺鹼及脒基化合物。

「三級胺」係指具有式N(R)₃ 之化合物，其中R基團可為烷基、芳基、雜烷基、雜芳基，以及其他基團，或兩個R基團一起形成N -鍵聯之雜環烷基。R基團可相同或不同。三級胺之非限制性實例包括三乙胺、三正丁胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、二甲基苯胺、二乙基苯胺、1,8-雙(二甲胺基)萘、

啶及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)。

「芳族胺鹼」係指含N 之5員至10員雜芳基化合物或具有式N(R)₃ 之三級胺，其中至少一個R基團為芳基或雜芳基。適用於本申請案之芳族胺鹼包括(但不限於)：吡啶、二甲基吡啶(例如2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶及2,3-二甲基吡啶)、三甲基吡啶(例如2,3,4-三甲基吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、2,3,6-三甲基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶及3,4,5-三甲基吡啶)、4-二甲胺基吡啶、咪唑、二甲基苯胺及二乙基苯胺。

本文中之「脒基化合物」係指一類包括(但不限於)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-(DBU)及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)之化合物。

「羧酸鹽」係指一類由鹼金屬陽離子或鏻及羧酸根陰離子(RC(O)O^- )構成之化合物，其中R基團可為烷基或芳基。適用於本發明之羧酸鹽包括(但不限於)：乙酸鋰(LiOC(O)CH₃ )、乙酸鈉(NaOC(O)CH₃ )、乙酸鉀(KOC(O)CH₃ )、乙酸銫(CsOC(O)CH₃ )、三甲基乙酸鉀(KOC(O)C(CH₃ )₃ )及丙二酸四丁基鏻。

「鹼金屬碳酸氫鹽」係指一類由鹼金屬陽離子及碳酸氫根陰離子(HCO₃ ^- )構成之化合物。適用於本發明之鹼金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鋰(LiHCO₃ )、碳酸氫鈉(NaHCO₃ )、碳酸氫鉀(KHCO₃ )及碳酸氫銫(CsHCO₃ )。

「鹼金屬碳酸鹽」係指一類由鹼金屬陽離子及碳酸根陰離子(CO₃ ^{2 -} )構成之化合物。適用於本發明之鹼金屬碳酸鹽包括碳酸鋰(Li₂ CO₃ )、碳酸鈉(Na₂ CO₃ )、碳酸鉀(K₂ CO₃ )及碳酸銫(Cs₂ CO₃ )。

「三元鹼金屬磷酸鹽」係指一類由鹼金屬陽離子及磷酸根陰離子(PO₄ ^{3 -} )構成之化合物。適用於本發明之三元鹼金屬磷酸鹽包括磷酸三鈉(Na₃ PO₄ )及磷酸三鉀(K₃ PO₄ )。

「二元鹼金屬磷酸鹽」係指一類由鹼金屬陽離子及磷酸氫根陰離子(HPO₄ ^{2 -} )構成之化合物。適用於本發明之二元鹼金屬磷酸鹽包括磷酸氫二鈉(Na₂ HPO₄ )及磷酸氫二鉀(K₂ HPO₄ )。

「鹼金屬氫氧化物」係指一類由鹼金屬陽離子及氫氧根陰離子(OH^- )構成之化合物。適用於本發明之鹼金屬氫氧化物包括氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)及氫氧化銫(CsOH)。

「鹼金屬醇鹽」係指一類由鹼金屬陽離子及醇鹽陰離子(RO^- )構成之化合物，其中R為C_{1 - 4} 烷基。適用於本發明之鹼金屬醇鹽包括(但不限於)：異丙醇鈉、甲醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀及異丙醇鉀。

「金屬醯胺」係指一類由金屬中心與-NR₂ 形式之醯胺配位體構成之配位化合物，其中R為烷基、環烷基或矽烷基。適用於本發明之金屬醯胺包括(但不限於)：二異丙胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)-胺基鉀、2,2,6,6-四甲基哌啶基鋰、2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂、雙(2,2,6,6-四甲基哌啶基)鎂及二正丁基鋰(2,2,6,6-四甲基哌啶基)鎂)。

「烷基金屬及烯基金屬化合物」係指一類由與烷基或烯基之金屬中心鍵構成之化合物。適用於本發明之烷基金屬及烯基金屬化合物包括(但不限於)：正丁基鋰、異丙基氯化鎂、三正丁基鎂鋰、二正丁基鎂、二第二丁基鎂及乙基正丁基鎂。

「鹼金屬氫化物」係指一類由鹼金屬陽離子及氫陰離子(H^- )構成之化合物。適用於本發明之鹼金屬氫化物包括氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀。

「保護基」係指使得官能基對一組特定反應條件不具反應性，但隨後可在稍後合成步驟中移除以便使官能基恢復至其原始狀態之化合物。該等保護基為一般熟習此項技術者所熟知且包括揭示於「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, T.W.Greene及P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006中之化合物，該文獻以全文引用之方式併入本文中。

「胺基保護基」係指用於保護胺基之保護基。如本文所使用且除非另外說明，否則「胺基」係指-NH₂ 。例示性胺基保護基包括(但不限於)：苯甲氧基羰基(Cbz)、對甲氧基苯甲基羰基(Moz或MeOZ)、第三丁氧基羰基(BOC)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、苯甲基(Bn)、胺基甲酸酯基、對甲氧基苯甲基(PMB)、3,4-二甲氧基苯甲基(DMB)、對甲氧苯基(PMP)、甲苯磺醯基(Ts)、氯甲酸三氯乙酯(Troc)基團及其他磺醯胺(硝基苯磺醯基(Nosyl)及Nps)基團。

「脫保護劑」係指一或多種移除如上文所定義之保護基從而使官能基恢復至其原始狀態的化學物質或製劑。

「金屬」係指元素週期表中的金屬元素，且可為中和的，或可由於價殼層中電子比中和金屬元素價殼層中存在的電子更多或更少而為帶負電或帶正電的。適用於本發明之金屬包括鹼金屬及過渡金屬。本發明中之鹼金屬包括鹼金屬陽離子。適用於本發明之鹼金屬陽離子包括Li⁺ 、Na⁺ 、K⁺ 及Cs⁺ 。適用於本發明之過渡金屬包括Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、La、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg及Ac。適用於本發明之過渡金屬包括過渡金屬陽離子，例如Cd^{2 +} 、Co^{2 +} 、Co⁺ 、Cr^{2 +} 、Cr⁺ 、Cu⁺ (亦即，Cu(I))、Cu^{2 +} (亦即，Cu(II))、Fe^{2 +} 、Fe⁺ 、Mn^{2 +} 、Mn⁺ 、Ni^{2 +} 、Ni⁺ 、Pd^{2 +} (亦即，Pd(II))及Zn^{2 +} 。

「催化劑」係指藉由降低活化能來提高化學反應之速率，但保持不由反應改變之物質。催化劑分類為為均相或非均相的。均相催化劑為分子分散於與反應物分子相同相中之催化劑。非均相催化劑為分子不與反應物處於相同相中之催化劑，該等反應物通常為吸附至固體催化劑表面上之氣體或液體。適用於本發明之催化劑均為均相催化劑及非均相催化劑。

「過渡金屬催化劑」係指由如上文所定義之可為中和或帶正電的過渡金屬構成之化合物。

「配位體」係指鍵結至中心金屬原子以形成配位錯合物之分子(官能基)。與金屬之鍵結通常涉及配位體之電子對中之一或多個的正式供給。金屬-配位體鍵結之性質可在共價至離子範圍內。此外，金屬-配位體鍵次序可在一至三個範圍內。一般而言，配位體被視為電子供體且金屬被視為電子受體。本發明中之例示性配位體為如上文所定義之三級胺、如本文所定義之多吡啶基配位體及如本文所定義之胺基酸。

「吡啶基配位體」係指一類含有至少兩個吡啶部分之化合物，其藉由鍵(例如2,2'-聯吡啶化合物)或含有14個環原子之稠合三環芳環組件(例如1,10-啡啉化合物)之一部分連接。例示性多吡啶基配位體包括(但不限於)： 2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉、4,4'-二甲基-2,2'-聯吡啶、6,6'-二甲基-2,2'-聯吡啶、4,4'-二第三丁基-2,2-聯吡啶及2,2'-聯吡啶-4,4'-二甲酸。

「胺基酸」係指天然存在及合成之胺基酸，以及以類似於天然存在之胺基酸之方式起作用的胺基酸類似物。天然存在之胺基酸為由遺傳密碼編碼之彼等胺基酸以及稍後經修飾之彼等胺基酸，例如羥脯胺酸、γ-羧基麩胺酸及O-磷絲胺酸。

「相轉移劑」或「相轉移催化劑(phase-transfer catalyst；PTC)」為促進反應物自一個相遷移至發生反應之另一相中之催化劑。相轉移催化為特殊形式之非均相催化。離子反應物通常可溶於水相中但在無相轉移催化劑存在下不可溶於有機相中。催化劑如用於將鹽溶解至有機相中之洗滌劑一樣起作用。藉由使用PTC方法，吾人可達成較快反應，獲得較高轉化率或產率，製得較少副產物，消除對將所有反應物溶解於一個相中之之昂貴或危險溶劑的需求，消除對昂貴原材料之需求及/或最小化廢料問題。PTC不限於具有親水性及疏水性反應物之系統。PTC有時用於液體/固體及液體/氣體反應中。顧名思義，將反應物中之一或多者轉移至含有兩種反應物之第二相中。陰離子反應物之相轉移催化劑通常為如本文所定義之四級銨鹽。

「四級銨鹽」係指如本文所定義之四級銨陽離子之鹽。四級銨陽離子(亦稱為四級銨)係指具有式NR₄ ⁺ 之帶正電化合物，其中R基團可為烷基、芳基或其組合。不同於銨離子(NH₄ ⁺ )及一級、二級或三級銨陽離子，四級銨陽離子為永久帶電的，與其溶液之pH無關。

「活化劑」係指能夠將較低反應性官能基轉化成分子中之更多反應性官能基的試劑，其具有增加之進行指定化學反應之傾向。在一些實施例中，舉例而言，活化劑將式V化合物中之-OH基團轉化為反應性官能基(例如-Cl、-OMs、-OTs或-OTf)。在一些實施例中，活化劑為此項技術中已知之肽偶合劑，其活化-C(O)OH基團(例如式VIII化合物)且隨後與胺反應以形成醯胺(例如式V化合物)。反應性官能基之額外非限制性實例包括OSO₃ H及-OSO₃ ^- 。

「氯化劑」係指能夠將氯基團-Cl添加至化合物之試劑。代表性氯化劑包括(但不限於)：氧氯化磷、亞硫醯氯、乙二醯氯及硫醯氯。

「溴化劑」係指能夠將氯基團-Br添加至化合物之試劑。代表性溴化劑包括(但不限於)：溴、N -溴代丁二醯亞胺、三苯膦二溴化物、四丁基三溴化銨、三甲基苯基三溴化銨、N -溴乙醯胺、三溴吡啶、二溴二甲基內醯脲、三溴異三聚氰酸、N -溴糖精及1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷。

「磺酸化劑」係指能夠將磺酸基-OSO₃ ^- 添加至化合物之試劑。代表性磺酸化劑包括(但不限於)：三氧化硫、三氧化硫錯合物(例如二噁烷、吡啶、聚乙烯吡啶、三甲胺、三乙胺、二甲基苯胺、硫代噁烷、雙(2-氯乙基)醚、2-甲基吡啶、喹啉、N , N ' -二甲亞碸、三正丙胺、三正丁基胺、N -烷基嗎啉(甲基、乙基、正丁基)、五甲基胍、4'-甲基乙醯苯胺、N , N ' -二乙基-4-甲苯磺醯胺、四甲基脲、四甲基己二醯胺、N , N ' -二甲胺基甲酸酯、甲醯基嗎啉、N , N ' -二甲基苯甲醯胺、二甲基氰胺、正丙基哌啶、正異戊基哌啶、N -苯甲基哌啶、氧化三甲膦、四氫呋喃、二乙基硫醚、蒽醌、苯并蒽酮、苯并萘酮或2,6-二甲基-γ-吡喃酮)、氯磺酸及二氧化硫。

「促進劑」係指添加至反應物中以改良其在化學反應(例如由式VIII之酸形成式VII之醯基氯化物)中之效能的物質(例如如上文所定義之氯化劑)。促進劑本身在反應中具有極少或無催化作用。

「一或多種環化劑」係指能夠經由此項技術中已知之反應促進環化反應(例如由式V化合物之形成4,5-二氫噁唑)的一或多種試劑(當用於組合中時)。

「溶劑」係指能夠溶解溶質之物質，諸如液體。溶劑可為極性或非極性、質子或非質子的。極性溶劑通常具有大於約5之介電常數或大於約1.0之偶極矩，且非極性溶劑具有低於約5之介電常數或低於約1.0之偶極矩。質子溶劑之特徵在於具有可供移除之質子，諸如藉由羥基或羧基移除。非質子溶劑缺乏此類基團。代表性極性質子溶劑包括醇(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等)、酸(甲酸、乙酸等)及水。代表性極性非質子溶劑包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、1,4-二噁烷、丙酮、乙酸乙酯、二甲亞碸、乙腈及二甲亞碸。代表性非極性溶劑包括烷烴(戊烷、己烷等)、環烷烴(環戊烷、環己烷等)、苯及甲苯。其他溶劑適用於本發明。

溶劑亦可基於其化學結構而分組，舉例而言，醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷等)、酮(例如丙酮、甲基異丁基酮等)、酯(乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯等)、芳族溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、氯化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等)、烴(正庚烷、己烷、環己烷、甲基環己烷等)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等)或酸(例如甲酸、乙酸等)。

「鹽」係指用於本發明之方法中之化合物的酸式鹽或鹼式鹽。適用於本發明之鹽包括(但不限於)：半硫酸鹽、硫酸鹽、氯化鹽、溴化鹽、碳酸鹽、硝酸鹽及乙酸鹽。半硫酸鹽係指兩個鹼基中之僅一個與硫酸形成鹽之化合物。碳酸鹽包括碳酸氫鹽(hydrogencarbonate/bicarbonate)。醫藥學上可接受之鹽之說明性實例為礦物酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及其類似酸)鹽、有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及其類似酸)鹽、四級銨(甲基碘化物、乙基碘化物及其類似者)鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽係無毒的。關於適合的醫藥學上可接受之鹽的其他資訊可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中，其以引用之方式併入本文中。III. 製備化合物之方法

本發明包括製備式I化合物之若干方法。A. 由式 III 製備式 I 化合物之方法 1. 由式III製備式I化合物

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式I化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a)     形成第一反應混合物，其包括式III化合物：

， 或其鹽；具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽；第一鹼及第一溶劑，以形成式II化合物：

， 或其鹽；以及 b)     形成第二反應混合物，其包括式II化合物或其鹽、脫保護劑及第二溶劑，以提供式I化合物或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；X可為F、Cl、Br、I或OTs；且PG可為胺基保護基。

在一個實施例中，本發明提供一種用於製備式I化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a)     形成第一反應混合物，其包括式III化合物：

， 或其鹽；具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽；第一過渡金屬催化劑；第一鹼及第一溶劑，以形成式II化合物：

， 或其鹽；以及 b)     形成第二反應混合物，其包括式II化合物或其鹽、脫保護劑及第二溶劑，以提供式I化合物或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；X可為F、Cl、Br、I或OTs；且PG可為胺基保護基。

在一個實施例中，本發明提供一種用於製備式I化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a)     形成第一反應混合物，其包括式III化合物：

， 或其鹽；具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽；第一過渡金屬催化劑；第一鹼及第一溶劑，以形成式II化合物：

， 或其鹽；以及 b)     形成第二反應混合物，其包括式II化合物或其鹽、脫保護劑及第二溶劑，以提供式I化合物或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；X可為Cl、Br、I或OTs；且PG可為胺基保護基。

具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可呈任何適合之形式。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可呈中性形式。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可呈鹽形式。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可為其半硫酸鹽、硫酸鹽、氯化鹽、溴化鹽、碳酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可具有式IX：

， 其中n可為0至1。在一些實施例中，式IX化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2；硫酸鹽，其中n可為1；或其組合。在一些實施例中，式IX化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2。

PG可為胺基保護基。適合的胺基保護基包括(但不限於)：苯甲氧基羰基(Cbz)、對甲氧基苯甲基羰基(Moz或MeOZ)、第三丁氧基羰基(BOC)、2-三甲基矽烷基乙氧基甲基(SEM)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、苯甲基(Bn)、胺基甲酸酯基、對甲氧基苯甲基(PMB)、2,4-二甲氧基苯甲基(DMB)、1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基、3,4-二甲氧基苯甲基(DMPB)、對甲氧苯基(PMP)、甲苯磺醯基(Ts)、氯甲酸三氯乙酯(Troc)基團及其他磺醯胺(硝基苯磺醯基及Nps)基團。在一些實施例中，PG可為2,4-二甲氧基苯甲基。

在一些實施例中，式IX化合物可具有式IXa：

， 其中n可為0至1。在一些實施例中，式IXa化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2；硫酸鹽，其中n可為1；或其組合。在一些實施例中，式IXa化合物可為具有式IXb之半硫酸鹽：

。

第一過渡金屬催化劑可為包括一或多種過渡金屬或過渡金屬陽離子之化合物。適合的過渡金屬包括(但不限於)：Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、La、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg及Ac。適合的過渡金屬陽離子包括(但不限於)：Cd^{2 +} 、Co^{2 +} 、Co⁺ 、Cr^{2 +} 、Cr⁺ 、Cu⁺ (亦即，Cu(I))、Cu^{2 +} (亦即，Cu(II))、Fe^{2 +} 、Fe⁺ 、Mn^{2 +} 、Mn⁺ 、Ni^{2 +} 、Ni⁺ 、Pd^{2 +} (亦即，Pd(II))及Zn^{2 +} 。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑包括銅金屬、氧化銅、銅(I)鹽、銅(II)鹽或其組合。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑包括銅(I)鹽。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑包括銅(II)鹽。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑可為碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、乙酸銅(I)、碳酸銅(I)、硝酸銅(I)、硫酸銅(I)、磷酸銅(I)、3-甲基水楊酸銅(I)、噻吩-2-甲酸銅(I)、氧化銅(I)、碘化銅(II)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、乙酸銅(II)、碳酸銅(II)、硝酸銅(II)、硫酸銅(II)、焦磷酸銅(II)、磷酸銅(II)、酒石酸銅(II)、氧化銅(II)或其組合。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑可為碘化銅(II)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、乙酸銅(II)、碳酸銅(II)、硝酸銅(II)、硫酸銅(II)、焦磷酸銅(II)、磷酸銅(II)、酒石酸銅(II)、氧化銅(II)或其組合。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑包括乙酸銅(II)。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑可為乙酸銅(II)。

第一鹼可為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、三元鹼金屬磷酸鹽、羧酸鹽、脒基化合物或其組合。適合的鹼金屬碳酸鹽包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫。適合的鹼金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。適合的三元鹼金屬磷酸鹽包括磷酸三鈉及磷酸三鉀。適合的羧酸鹽包括(但不限於)：乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、三甲基乙酸鉀及丙二酸四丁基鏻。適合的脒基化合物包括(但不限於)：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在一些實施例中，第一鹼可為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、乙酸鉀、三甲基乙酸鉀、丙二酸四丁基鏻、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或其組合。在一些實施例中，第一鹼包括磷酸三鉀。在一些實施例中，第一鹼可為磷酸三鉀。

第一溶劑可為任何適合的極性或非極性、質子或非質子溶劑。在一些實施例中，第一溶劑可為乙腈、丙腈、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚、異丙醇、2-甲基丁-2-醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁基酮、甲苯、三氟甲苯、二甲苯或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第一溶劑包括乙腈。在一些實施例中，第一溶劑包括2-甲基四氫呋喃及乙腈。在一些實施例中，第一溶劑可為2-甲基四氫呋喃及乙腈。

在一些實施例中，第一反應混合物進一步包括第一配位體。在一些實施例中，第一配位體可為胺基酸、多吡啶基配位體或三級胺。適合的胺基酸包括天然存在及合成之胺基酸，以及以類似於天然存在之胺基酸之方式起作用的胺基酸類似物。適合的多吡啶基配位體包括(但不限於)： 2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉、4,4'-二甲基-2,2'-聯吡啶、6,6'-二甲基-2,2'-聯吡啶、4,4'-二第三丁基-2,2-聯吡啶、2,2'-聯吡啶-4,4'-二甲酸及2,2':6'2"-三聯吡啶。適合的三級胺包括(但不限於)：三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶、N -甲基嗎啉、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷及N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺。在一些實施例中，第一配位體可為精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、半胱胺酸、硒半胱胺酸、甘胺酸、脯胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、α-(甲胺基)異丁酸、(4-甲基-1-哌嗪基)乙酸、N -乙醯基-半胱胺酸、2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉、4,4'-二甲基-2,2'-聯吡啶、6,6'-二甲基-2,2'-聯吡啶、4,4'-二第三丁基-2,2-聯吡啶、2,2'-聯吡啶-4,4'-二甲酸、N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺或其組合。在一些實施例中，第一配位體包括半胱胺酸、硒半胱胺酸、N -乙醯基-半胱胺酸或高半胱胺酸。在一些實施例中，第一配位體包括半胱胺酸。在一些實施例中，第一配位體包括L-半胱胺酸。在一些實施例中，第一配位體可為半胱胺酸、硒半胱胺酸、N -乙醯基-半胱胺酸或高半胱胺酸。在一些實施例中，第一配位體可為半胱胺酸。在一些實施例中，第一配位體可為L-半胱胺酸。

一般而言，第一反應(亦即，步驟a))可在環境溫度至高溫下進行。舉例而言，第一反應混合物可在30℃至110℃之溫度下或加熱至回流。在一些實施例中，第一反應混合物可在40℃至100℃、50℃至100℃、50℃至90℃、60℃至90℃、70℃至90℃或約80℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在55℃至回流溫度之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可加熱至回流。

一旦第一反應完成，則可藉由第二配位體，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或乙二胺四乙酸二鈉鹽自反應混合物移除第一過渡金屬催化劑。在一些實施例中，一旦完成第一反應，則可使用第二配位體自第一反應混合物移除第一過渡金屬催化劑。在一些實施例中，第二配位體包括乙二胺四乙酸或其鹽。在一些實施例中，一旦完成第一反應，則可使用乙二胺四乙酸或其鹽自第一反應混合物移除第一過渡金屬催化劑。在一些實施例中，一旦完成第一反應，則可使用乙二胺四乙酸二鈉鹽自第一反應混合物移除Cu(II)。

式II化合物可藉由此項技術中已知之各種方法去保護，以提供式I化合物或其鹽。當PG為2,4-二甲氧基苯甲基時，式II化合物可藉由各種方法，例如在酸性、還原(氫解)或氧化條件下去保護，以提供式I化合物或其鹽。

在一些實施例中，脫保護劑可為酸。在一些實施例中，酸可為三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸或其組合。在一些實施例中，酸包括三氟乙酸。在一些實施例中，酸可為三氟乙酸。

在一些實施例中，脫保護劑可為氫源且第二反應混合物進一步包括第二過渡金屬催化劑。在一些實施例中，氫源可為甲酸銨、甲酸、氫氣或其組合。在一些實施例中，氫源包括氫氣。在一些實施例中，氫源包括甲酸銨。在一些實施例中，氫源包括甲酸。在一些實施例中，第二過渡金屬催化劑可為氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。在一些實施例中，第二過渡金屬催化劑包括氫氧化鈀/碳。在一些實施例中，第二過渡金屬催化劑包括鈀/碳。在一些實施例中，第二過渡金屬催化劑包括氧化鉑。在一些實施例中，脫保護劑可為氫氣且第二反應混合物進一步包括氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。在一些實施例中，脫保護劑包括甲酸銨且第二反應混合物進一步包括氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。在一些實施例中，脫保護劑包括甲酸且第二反應混合物進一步包括氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。在一些實施例中，脫保護劑包括甲酸且第二溶劑包括甲酸。

在一些實施例中，氫源可為氫氣。在一些實施例中，氫源可為甲酸銨。在一些實施例中，氫源可為甲酸。在一些實施例中，第二過渡金屬催化劑可為氫氧化鈀/碳。在一些實施例中，第二過渡金屬催化劑可為鈀/碳。在一些實施例中，第二過渡金屬催化劑可為氧化鉑。在一些實施例中，脫保護劑可為甲酸銨且第二反應混合物進一步包括氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。在一些實施例中，脫保護劑可為甲酸且第二反應混合物進一步包括氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。在一些實施例中，脫保護劑可為甲酸且第二溶劑可為甲酸。

在一些實施例中，脫保護劑可為三溴化硼、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、硝酸鈰銨或三氟甲磺酸與1,3-二甲氧基苯之組合。

第二溶劑可為任何適合的極性或非極性、質子或非質子溶劑。在一些實施例中，第二溶劑可為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、三氟甲苯、苯甲醚、二甲亞碸、丙腈、丁腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、異丙醇、水、甲酸、乙酸、三氯乙酸或其組合。在一些實施例中，第二溶劑包括甲酸。在一些實施例中，第二溶劑包括二氯甲烷。在一些實施例中，第二溶劑可為甲酸。在一些實施例中，第二溶劑可為二氯甲烷。

一般而言，第二反應(亦即，步驟b))可在任何適合之溫度下，例如在約-10℃至80℃之溫度下進行。在一些實施例中，第二反應混合物可在約-10℃至80℃、0℃至50℃、10℃至50℃、20℃至50℃或20℃至40℃之溫度下。在一些實施例中，第二反應混合物可在20℃至40℃之溫度下。在一些實施例中，第二反應混合物可在約30℃之溫度下。在一些實施例中，第二反應混合物可在約40℃之溫度下。在一些實施例中，第二溶劑包括二氯甲烷，且第二反應混合物可加熱至回流。在一些實施例中，第二溶劑可為二氯甲烷，且第二反應混合物可加熱至回流。 2. 由式IV製備式III

在一些實施例中，該方法在步驟a)之前進一步包括： a1)   形成第三反應混合物，其包括式IV化合物：

， 或其鹽；第二鹼及第三溶劑，以形成式III化合物或其鹽，其中AG¹ 為Cl、Br、OSO₃ H、OSO₃ ^- 、OMs、OTs或OTf。

在一些實施例中，該方法在步驟a)之前進一步包括： a1)   形成第三反應混合物，其包括式IV化合物：

， 或其鹽；第二鹼及第三溶劑，以形成式III化合物或其鹽，其中AG¹ 為Cl、Br、OMs、OTs或OTf。

第二鹼可為三級胺、芳族胺鹼、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、三元鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬氫氧化物或其組合。適合的三級胺包括(但不限於)：三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶及N -甲基嗎啉。適合的芳族胺鹼包括(但不限於)：吡啶、二甲基吡啶(例如2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶及2,3-二甲基吡啶)、三甲基吡啶(例如2,3,4-三甲基吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、2,3,6-三甲基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶及3,4,5-三甲基吡啶)及4-二甲胺基吡啶。適合的鹼金屬碳酸鹽包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫。適合的鹼金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。適合的三元鹼金屬磷酸鹽包括磷酸三鈉及磷酸三鉀。適合的鹼金屬氫氧化物包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化銫。在一些實施例中，第二鹼可為三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶、N -甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其組合。第二鹼可呈水溶液形式。在一些實施例中，第二鹼包括氫氧化鈉水溶液。在一些實施例中，第二鹼可為氫氧化鈉水溶液。

第三溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑或非極性溶劑。在一些實施例中，第三溶劑可為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或其組合。在一些實施例中，第三溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第三溶劑可為2-甲基四氫呋喃。

第三反應(亦即，步驟a1))可在存在或不存在相轉移劑之情況下進行。在一些實施例中，第三反應混合物進一步包括相轉移劑。在一些實施例中，相轉移劑可為四級銨鹽。在一些實施例中，四級銨鹽可為四正丁基硫酸氫銨、溴化四正丁銨、氯化四正丁銨、溴化苯甲基三丁銨、氯化苯甲基三乙銨、氯化苯甲烴銨或溴化十二烷基乙基二甲銨。在一些實施例中，四級銨鹽包括四正丁基硫酸氫銨。在一些實施例中，四級銨鹽可為四正丁基硫酸氫銨。在一些實施例中，相轉移劑可為四正丁基硫酸氫銨。

一般而言，第三反應(亦即，步驟a1))可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第三反應混合物可在0℃至80℃之溫度下。在一些實施例中，第三反應混合物可在0℃至80℃、10℃至60℃、10℃至50℃、15℃至50℃、20℃至50℃或約35℃之溫度下。在一些實施例中，第三反應混合物可在15℃至50℃之溫度下。在一些實施例中，第三反應混合物可在約35℃之溫度下。

在一些實施例中，式IV化合物具有下式：

。 在一些實施例中，式IV化合物具有下式：

， 其中Y⁺ 為金屬離子M⁺ 或銨鹽HA⁺ 。可使用任何適合之金屬離子M⁺ ，包括(但不限於)：鋰、鈉、鉀、鈣或銫。可使用任何適合之銨鹽HA⁺ ，包括(但不限於)：三甲銨、三乙銨或二環已銨。在一些實施例中，Y⁺ 為鈉。在一些實施例中，Y⁺ 為HNMe₃ ⁺ 。在一些實施例中，式IV化合物具有下式：

。

在一些實施例中，第三溶劑包括乙腈、丙腈、丁腈、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚、甲苯、三氟甲苯、二甲苯、苯甲腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、正丁醇、1-己醇、2-丙醇、2-甲基-2-丁醇。在一些實施例中，第三溶劑包括2-甲基-2-丁醇。在一些實施例中，第三溶劑可為2-甲基-2-丁醇。

在一些實施例中，第三反應混合物進一步包括添加劑。適合的添加劑包括(但不限於)：亞硫醯氯、乙二醯氯、氧氯化磷(V)、五氯化磷(V)、甲磺醯氯、對甲苯磺酸、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、水、乙酸酐、4-二甲胺基吡啶或四-丁銨鹽(例如硫酸氫鹽、氯化鹽、溴化鹽或碘化鹽)。在一些實施例中，不存在添加劑。 3. 由式V製備式IV

在一些實施例中，該方法在步驟a1)之前進一步包括： a2)   形成第四反應混合物，其包括式V化合物：

， 或其鹽；第一活化劑及第四溶劑，以形成式IV化合物：

， 或其鹽。

在一些實施例中，AG¹ 可為Cl；且第一活化劑可為第一氯化劑。第一氯化劑可為能夠將式V之-OH基團轉化為對應-Cl基團(亦即，在式IV中，AG¹ 可為Cl)之任何適合的氯化劑。在一些實施例中，第一氯化劑可為乙二醯氯、亞硫醯氯、氧氯化磷、五氯化磷或氯磺酸。在一些實施例中，第一氯化劑包括乙二醯氯。在一些實施例中，第一氯化劑包括亞硫醯氯。在一些實施例中，第一氯化劑可為乙二醯氯。在一些實施例中，第一氯化劑為亞硫醯氯。

在一些實施例中，AG¹ 可為Br；且第一活化劑可為溴化劑。溴化劑可為能夠將式V之-OH基團轉化為對應-Br基團之任何適合的溴化劑(亦即，在式IV中，AG¹ 可為Br)。在一些實施例中，溴化劑可為三苯膦二溴或三溴異三聚氰酸。

在一些實施例中，AG¹ 可為OMs、OTs或OTf；且第一活化劑可為甲磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺醯氯、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐。在一些實施例中，AG¹ 可為OMs；且第一活化劑可為甲磺醯氯或甲磺酸酐。在一些實施例中，AG¹ 可為OMs；且第一活化劑包括甲磺醯氯。在一些實施例中，AG¹ 可為OTs；且第一活化劑包括對甲苯磺醯氯。在一些實施例中，AG¹ 可為OTf；且第一活化劑包括三氟甲磺酸酐。在一些實施例中，AG¹ 可為OTs；且第一活化劑可為對甲苯磺醯氯。在一些實施例中，AG¹ 可為OTf；且第一活化劑可為三氟甲磺酸酐。

第四溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑及/或非極性溶劑。在一些實施例中，第四溶劑可為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或其組合。在一些實施例中，第四溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第四溶劑可為2-甲基四氫呋喃。

一般而言，當第一活化劑可為第一氯化劑時，第四反應(亦即，步驟a2))可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第四反應混合物可在0℃至80℃之溫度下。在一些實施例中，第四反應混合物可在0℃至80℃、10℃至80℃、20℃至70℃、30℃至60℃、40℃至60℃、15℃至50℃或約50℃之溫度下。在一些實施例中，第四反應混合物可在15℃至50℃之溫度下。在一些實施例中，第四反應混合物可在約50℃之溫度下。

在一些實施例中，該方法在步驟a1)之前進一步包括： a2)   形成第四反應混合物，其包括式V化合物：

， 或其鹽；第一活化劑及第四溶劑，以形成式IV-2化合物：

；以及 用於第四溶劑中之離子交換劑處理該式IV-2化合物或其鹽以形成式IV化合物：

， 或其鹽，其中AG¹ 為OSO₃ H或OSO₃ ^- 。

在一些實施例中，AG¹ 可為OSO₃ H或OSO₃ ^- ；且第一活化劑可為磺酸化劑。磺酸化劑可為能夠將式V之-OH基團轉化為對應-OSO₃ H或OSO₃ ^- 之任何適合的磺酸化劑。在一些實施例中，磺酸化劑可為三氧化硫、氯磺酸、二氧化硫或三氧化硫錯合物。在一些實施例中，三氧化硫錯合物可為與二噁烷、吡啶、聚乙烯吡啶、三甲胺、三乙胺、二甲基苯胺、硫代噁烷、雙(2-氯乙基)醚、2-甲基吡啶、喹啉，N , N ' -二甲基甲醯胺、三正丙胺、三正丁胺、N -烷基嗎啉(甲基、乙基、正丁基)、五甲基胍、4'-甲基乙醯苯胺、N , N ' -二乙基-4-甲苯磺醯胺、四甲基脲、四甲基己二醯胺、N , N ' -二甲胺基甲酸酯、甲醯基嗎啉、N , N ' -二甲基苯甲醯胺、二甲基氰胺、正丙基哌啶、正異戊基哌啶、N -苯甲基哌啶、氧化三甲膦、四氫呋喃、二乙基硫醚、蒽醌、苯并蒽酮、苯并萘酮或2,6-二甲基-γ-吡喃酮錯合之三氧化硫。在一些實施例中，磺酸化劑包括三氧化硫三甲胺錯合物。在一些實施例中，磺酸化劑可為三氧化硫三甲胺錯合物。

在式IV-2化合物之一些實施例中，其中Y⁺ 為氫；吡啶鎓；三甲銨；三乙銨；甲基吡啶鎓；喹啉；三正丙銨；三正丁銨；視情況經甲基、乙基或正丁基取代之嗎啉鎓；五甲基胍鎓、N , N ' -二甲基乙二銨、二甲基氰醯胺或苯甲基哌啶鎓。在式IV-2之一些實施例中，Y⁺ 為三甲銨。

在一些實施例中，離子交換劑可為離子交換樹脂(例如離子交換劑I、II、III、IV或V；Amberlite® IR-120，例如H⁺ 形式、Na⁺ 形式、IRA-67、IRA-402、IRA-410, 15；以及Dowex®，例如50 WX 4、50W-XZ8、1-X8)；礦物酸(例如鹽酸或氫溴酸)；羧酸鹽(例如癸二酸二鈉、己酸鈉、2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鈣或2-乙基己酸鉀)；氫氧化物或醇鹽(例如第三丁醇鋰、第三戊醇鈉、第三戊醇鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫)；胺(例如二環己胺或N -甲基環己胺)；或其他(例如四氟硼酸鈉、磷酸氫二鉀、硫酸鈣或氰酸亞鐵)。在一些實施例中，離子交換劑包括2-乙基己酸鈉。在一些實施例中，離子交換劑可為2-乙基己酸鈉。

在一些實施例中，式IV化合物呈具有下式之酸形式：

。 在一些實施例中，式IV化合物呈具有下式之鹽形式：

， 其中Y⁺ 為金屬離子M⁺ 或銨鹽HA⁺ 。可使用任何適合之金屬離子M⁺ ，諸如(但不限於)：鋰、鈉、鉀、鈣或銫。可使用任何適合之銨鹽HA⁺ ，諸如(但不限於)：三甲銨、三乙銨或二環已銨。在一些實施例中，Y⁺ 為鈉。在一些實施例中，式IV化合物具有下式：

。

在一些實施例中，第四溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑及/或非極性溶劑。在一些實施例中，第四溶劑可為乙腈、丙腈、丁腈、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、丙酮、甲基異丁基酮、甲苯、三氟甲苯、二甲苯、苯甲腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或其組合。在一些實施例中，第四溶劑包括乙腈、2-甲基四氫呋喃或其組合。在一些實施例中，第四溶劑包括乙腈及2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第四溶劑可為乙腈、2-甲基四氫呋喃或其組合。在一些實施例中，第四溶劑可為乙腈及2-甲基四氫呋喃。

一般而言，第四反應之磺酸化及離子交換步驟(亦即，步驟a2)可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，磺酸化反應混合物可在0℃至100℃之溫度下。在一些實施例中，磺酸化反應混合物可在20℃至100℃、30℃至100℃、40℃至100℃、50℃至100℃、60℃至100℃、60℃至90℃或60℃至80℃之溫度下進行。在一些實施例中，磺酸化反應混合物可在60℃至80℃之溫度下。舉例而言，離子交換反應混合物可在0℃至50℃之溫度下。在一些實施例中，離子交換反應混合物可在10℃至40℃、15℃至40℃、15℃至30℃或約20℃之溫度下。在一些實施例中，離子交換反應混合物可在約20℃之溫度下。 4. 由式V製備式III

在一些實施例中，該方法在步驟a)之前進一步包括： a1-2) 形成第五反應混合物，其包括式V化合物：

， 或其鹽；一或多種環化劑及第五溶劑，以形成式III化合物或其鹽。

一或多種環化劑可為能夠經由環化由式V化合物形成4,5-二氫噁唑部分之任何適合的試劑。一或多種環化劑可為與三苯膦組合之試劑，例如2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(DDQ)/三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)/三苯膦、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)/三苯膦或四溴化碳/三苯膦。一或多種環化劑可為單獨使用之脫水劑，例如N -(三乙銨基磺醯基)-胺基甲酸甲酯(亦稱為柏傑士試劑(Burgess reagent))。一或多種環化劑可為三氟化二乙基胺基硫(DAST)，其介導環化以形成4,5-二氫噁唑部分。在一些實施例中，一或多種環化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌與三苯膦之組合、偶氮二甲酸二乙酯與三苯膦之組合、偶氮二甲酸二異丙酯與三苯膦之組合、四溴化碳與三苯膦之組合、N -(三乙銨基磺醯基)-胺基甲酸甲酯或三氟化二乙基胺基硫。

第五溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑及/或非極性溶劑。在一些實施例中，第五溶劑可為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或其組合。在一些實施例中，第五溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第五溶劑可為2-甲基四氫呋喃。 5. 由式VII及式VI製備V

在一些實施例中，該方法在步驟a2)或a1-2)之前進一步包括： a3)   形成第六反應混合物，其包括式VII化合物：

， 或其鹽；式VI化合物：

， 或其鹽；第三鹼及第六溶劑，以形成式V化合物或其鹽。

式VI化合物可呈任何適合之形式。在一些實施例中，式VI化合物可呈中性形式。在一些實施例中，式VI化合物可呈鹽形式。在一些實施例中，式VI化合物可為其甲苯磺酸鹽。

第三鹼可為三級胺、芳族胺鹼、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、三元鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬氫氧化物或其組合。適合的三級胺包括(但不限於)：三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶及N -甲基嗎啉。適合的芳族胺鹼包括(但不限於)：吡啶、二甲基吡啶(例如2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶及2,3-二甲基吡啶)、三甲基吡啶(例如2,3,4-三甲基吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、2,3,6-三甲基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶及3,4,5-三甲基吡啶)及4-二甲胺基吡啶。適合的鹼金屬碳酸鹽包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫。適合的鹼金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。適合的三元鹼金屬磷酸鹽包括磷酸三鈉及磷酸三鉀。適合的鹼金屬氫氧化物包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化銫。在一些實施例中，第三鹼可為三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶、N -甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其組合。在一些實施例中，第三鹼可呈水溶液形式。在一些實施例中，第三鹼包括碳酸鉀。在一些實施例中，第三鹼包括碳酸鉀水溶液。在一些實施例中，第三鹼可為碳酸鉀。在一些實施例中，第三鹼可為碳酸鉀水溶液。

第六溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑及/或非極性溶劑。在一些實施例中，第六溶劑進一步包括水。在彼等實施例中，第六反應(亦即，步驟a3))可為兩相反應。在一些實施例中，第六溶劑可為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、水或其組合。在一些實施例中，第六溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第六溶劑包括2-甲基四氫呋喃及水。在一些實施例中，第六溶劑可為2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第六溶劑可為2-甲基四氫呋喃及水。

一般而言，第六反應(亦即，步驟a3))可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第四反應混合物可在0℃至60℃之溫度下。在一些實施例中，第四反應混合物可在0℃至60℃、10℃至50℃、10℃至40℃、20℃至40℃、20℃至30℃或約20℃之溫度下。在一些實施例中，第三反應混合物可在20℃至30℃之溫度下。在一些實施例中，第三反應混合物可在約20℃之溫度下。 6. 由式VIII製備式VII

在一些實施例中，該方法在步驟a3)之前進一步包括： a4)   形成第七反應混合物，其包括式VIII化合物：

， 或其鹽；第二氯化劑；促進劑及第七溶劑，以形成式VII化合物或其鹽。

第二氯化劑可為能夠將式VIII之-C(O)OH基團轉化為式VII之-C(O)Cl基團之任何適合的氯化劑。在一些實施例中，第二氯化劑可為乙二醯氯、亞硫醯氯、氧氯化磷、五氯化磷或氯化(氯亞甲基)二甲亞銨。在一些實施例中，第二氯化劑包括乙二醯氯。在一些實施例中，第二氯化劑包括亞硫醯氯。在一些實施例中，第二氯化劑可為乙二醯氯。在一些實施例中，第二氯化劑可為亞硫醯氯。

在一些實施例中，促進劑可為N , N -二甲亞碸、N , N -二甲基乙醯胺或氯化二氯亞甲基-二甲銨。在一些實施例中，促進劑包括N , N -二甲亞碸。在一些實施例中，促進劑可為N , N -二甲亞碸。

第七溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑及/或非極性溶劑。在一些實施例中，第七溶劑可為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或其組合。在一些實施例中，第七溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第七溶劑可為2-甲基四氫呋喃。

一般而言，第七反應(亦即，步驟a4))可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第七反應混合物可在0℃至60℃之溫度下。在一些實施例中，第七反應混合物可在0℃至60℃、10℃至50℃、10℃至40℃、20℃至40℃、20℃至30℃或約20℃之溫度下。在一些實施例中，第七反應混合物可在20℃至30℃之溫度下。在一些實施例中，第七反應混合物可在約20℃之溫度下。 7. 由式VIII及式VI製備式V

在一些實施例中，該方法在步驟a2)或a1-2)之前進一步包括： a3-1) 形成第八反應混合物，其包括式VIII化合物：

， 或其鹽；式VI化合物：

， 或其鹽；第二活化劑；第四鹼及第八溶劑，以形成式V化合物或其鹽。

式VI化合物可呈任何適合之形式。在一些實施例中，式VI化合物可呈中性形式。在一些實施例中，式VI化合物可呈鹽形式。在一些實施例中，式VI化合物可為其甲苯磺酸鹽。

第二活化劑可為能夠活化酸基(例如式III之酸基)，由此與胺(例如式VI化合物)反應以形成醯胺鍵(例如式V之醯胺基)之任何肽偶合劑。肽偶合劑包括氯甲酸異丁酯、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)、O -(苯并三唑-1-基)-N , N , N ' , N ' -四甲基六氟磷酸脲鎓(HBTU)、O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N , N , N ' , N ' -四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)、羥基苯并三唑(HOBt)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)。在一些實施例中，第二活化劑可為氯甲酸異丁酯或1,1'-羰基二咪唑。

第四鹼可為三級胺、芳族胺鹼或其組合。適合的三級胺包括(但不限於)：三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶及N -甲基嗎啉。適合的芳族胺鹼包括(但不限於)：吡啶、二甲基吡啶(例如2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶及2,3-二甲基吡啶)、三甲基吡啶(例如2,3,4-三甲基吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、2,3,6-三甲基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶及3,4,5-三甲基吡啶)及4-二甲胺基吡啶。在一些實施例中，第四鹼可為三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶、N -甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶或其組合。在一些實施例中，第四鹼包括N , N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，第四鹼可為N , N -二異丙基乙胺。

第八溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑及/或非極性溶劑。在一些實施例中，第八溶劑可為N , N -二甲亞碸、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或其組合。在一些實施例中，第八溶劑包括N , N -二甲亞碸。在一些實施例中，第八溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第八溶劑包括N , N -二甲亞碸及2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第八溶劑可為N , N -二甲亞碸。在一些實施例中，第八溶劑可為2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第八溶劑可為N , N -二甲亞碸及2-甲基四氫呋喃。

呈中性形式之式I化合物可藉由使式I化合物之鹽與鹼接觸來產生。在一些實施例中，該方法進一步包括c)形成第九反應混合物，其包括式I化合物之鹽、第五鹼及第九溶劑，以提供呈中性形式之式I化合物。

第五鹼可為鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物。適合的鹼金屬碳酸鹽包括碳酸鈉及碳酸鉀。適合的鹼金屬氫氧化物包括氫氧化鈉及氫氧化鉀。在一些實施例中，第五鹼可為氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一些實施例中，第五鹼包括氫氧化鈉。在一些實施例中，第五鹼可呈水溶液形式。在一些實施例中，第五鹼包括氫氧化鈉水溶液。在一些實施例中，第五鹼可為氫氧化鈉。在一些實施例中，第五鹼可為氫氧化鈉水溶液。

第九溶劑可為任何適合之醇溶劑、酯溶劑及/或水。在一些實施例中，第九溶劑可為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、水或其組合。在一些實施例中，第九溶劑包括i)乙醇及水或ii)乙酸乙酯及水。在一些實施例中，第九溶劑包括乙醇及水。在一些實施例中，第九溶劑包括乙酸乙酯及水。在一些實施例中，第九溶劑可為i)乙醇及水或ii)乙酸乙酯及水。在一些實施例中，第九溶劑可為乙醇及水。在一些實施例中，第九溶劑可為乙酸乙酯及水。

當第九溶劑包括酯溶劑(例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯)時，一旦完成反應，則可進一步用碳酸氫鈉水溶液處理分配後之反應混合物。

一般而言，第九反應(亦即，步驟c))可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第九反應混合物可在0℃至60℃之溫度下。在一些實施例中，第九反應混合物可在0℃至60℃、10℃至60℃、10℃至50℃或20℃至40℃之溫度下。在一些實施例中，第九反應混合物可在20℃至40℃之溫度下。在一些實施例中，第九反應混合物可在約20℃之溫度下。在一些實施例中，第九反應混合物可在約40℃之溫度下。 8. 由式III製備式II

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式II化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a)     形成第一反應混合物，其包括式III化合物：

， 或其鹽；具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽；及第一溶劑，以形成式II化合物：

， 或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；X可為F；且PG可為胺基保護基。

具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可呈任何適合之形式。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可呈中性形式。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可呈鹽形式。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可為其半硫酸鹽、硫酸鹽、氯化鹽、溴化鹽、碳酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可具有式IXc：

。

在一些實施例中，PG可為胺基保護基。適合的胺基保護基包括(但不限於)：第三丁氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙醯基、三氟乙醯基、2,2,5,7,8-五甲基-𠳭烷-6-磺醯氯、對甲苯磺醯基、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基、2,4-二甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基或2-氯苯甲基。在一些實施例中，PG可為2,4-二甲氧基苯甲基。

在一些實施例中，第一反應混合物進一步包含第一鹼。第一鹼可為碳酸鹽(例如碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇、碳酸鎳、碳酸鋅、碳酸銀或碳酸銨)、金屬氧化物(例如氧化鎂)、氫氧化物(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化鋇、氫氧化銨或氫氧化四正丁銨)、醇鹽(例如苯氧化鋰)、矽醇化物(例如三甲基矽醇化鉀、三甲基矽醇化鈉、矽醇化鋰或二甲基苯基矽醇化鈉)、磷酸鹽(例如磷酸三鉀、磷酸三鈣、磷酸三鎂、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀)、氫化物(例如氫化鈉或氫化鉀)、胺(例如N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯吡啶、1,1,3,3-四甲基胍、4-甲基嗎啉、2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基胍、1,3,4,6,7,8-六氫-1-甲基-2H -嘧啶并[1,2-a]嘧啶、1,8-雙(二甲胺基)萘或N , N , N ' N ' -四甲基-1,8-萘二胺)、醯胺(例如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鈉、雙(三甲基矽烷基)胺基鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉或二環己胺基鋰)、烷基金屬(例如正丁基鋰、第三丁基鋰、甲基鋰、苯基鋰、萘鋰或萘鈉)、醇鹽(例如第三丁醇鎂、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉或第三戊醇鉀)、磷烷(例如第三丁胺基-三(吡咯啶基)磷烯、2-第三丁胺基-三(吡咯啶基)磷烯或2-第三丁胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫化-1,3,2-二氮磷烯)或其組合。在一些實施例中，第一鹼包括碳酸銫。在一些實施例中，第一鹼可為碳酸銫。

第一溶劑可為任何適合的極性或非極性、質子或非質子溶劑。第一溶劑可為極性非質子溶劑(例如N , N ' -二甲基甲醯胺、N , N ' -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、環丁碸、乙腈、丙腈、丁腈、硝基甲烷或硝基乙烷)、醚(四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二丁醚、甲基第三丁基醚或環戊基甲醚)、醇(例如甲醇、乙醇、正丁醇、2-丁醇、第三丁醇、2-甲基丁-2-醇、2,2,2-三氟乙醇或六氟-2-丙醇)、酮(例如甲基異丁基酮或甲基乙基酮)、酯(例如乙酸異丙酯或乙酸正丁酯)、氯化溶劑(例如1,2-二氯乙烷、氯苯或三氟甲苯)、芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯或苯甲醚)、水或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第一溶劑可為2-甲基四氫呋喃。

在一些實施例中，第一反應混合物進一步包括添加劑。添加劑可為4-二甲胺基吡啶、4-哌啶基吡啶、4-吡咯啶基吡啶、咪唑、N -甲基咪唑或9-氮雜久洛尼定。在一些實施例中，不存在添加劑。

一般而言，第一反應(亦即，步驟a))可在環境溫度至高溫下進行。舉例而言，第一反應混合物可在30℃至150℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在40℃至100℃、40℃至90℃、40℃至80℃或約80℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在40℃至80℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在約80℃之溫度下。

在一些實施例中，該方法在步驟a)之前進一步包括： a1)   形成第三反應混合物，其包括式IV化合物：

， 或其鹽；第二鹼及第三溶劑，以形成式III化合物或其鹽，其中X為F；且AG¹ 為Cl。

第二鹼可為非質子胺(例如三乙胺、三正丁胺、N , N ' -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶或N -甲基嗎啉)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶或三甲基吡啶)、無機鹼(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫或磷酸鉀)。第二鹼可呈水溶液形式。在一些實施例中，第二鹼包括氫氧化鈉水溶液。在一些實施例中，第二鹼可為氫氧化鈉水溶液。

第三溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑或非極性溶劑。第三溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚或1,4-二噁烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、芳族溶劑(苯、甲苯或二甲苯)、水或其組合。在一些實施例中，第三溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第三溶劑包括2-甲基四氫呋喃及水。在一些實施例中，第三溶劑可為2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第三溶劑可為2-甲基四氫呋喃及水。

第三反應(亦即，步驟a1))可在存在或不存在相轉移劑之情況下進行。在一些實施例中，第三反應混合物進一步包括相轉移劑。相轉移劑可為銨鹽(例如四正丁基硫酸氫銨、氯化四正丁銨、溴化四正丁銨、氯化苯甲烴銨或溴化十二烷基乙基二甲銨)。在一些實施例中，相轉移劑包括四正丁基硫酸氫銨。在一些實施例中，相轉移劑可為四正丁基硫酸氫銨。

一般而言，第三反應(亦即，步驟a1))可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第三反應混合物可在20℃至80℃之溫度下。在一些實施例中，第三反應混合物可在20℃至70℃、20℃至60℃、20℃至50℃或20℃至40℃之溫度下。在一些實施例中，第三反應混合物可在20℃至40℃之溫度下。

在一些實施例中，該方法在步驟a1)之前進一步包括： a2)   形成第四反應混合物，其包括式V化合物：

， 或其鹽；第一活化劑及第四溶劑，以形成式IV化合物：

， 或其鹽，其中X為F；且AG¹ 為Cl。

在一些實施例中，第一活化劑可為第一氯化劑。第一氯化劑可為能夠將式V之-OH基團轉化為對應-Cl基團(亦即，在式IV中，AG¹ 可為Cl)之任何適合的氯化劑。在一些實施例中，第一氯化劑可為亞硫醯氯、乙二醯氯、氧氯化磷(V)、五氯化磷(V)、甲磺醯氯、對甲苯磺酸、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐或氯磺酸。在一些實施例中，第一氯化劑包括乙二醯氯。在一些實施例中，第一氯化劑包括亞硫醯氯。在一些實施例中，第一氯化劑可為乙二醯氯。在一些實施例中，第一氯化劑可為亞硫醯氯。

第四溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑及/或非極性溶劑。第四溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚或1,4-二噁烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、芳族溶劑(苯、甲苯或二甲苯)或其組合。在一些實施例中，第四溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第四溶劑可為2-甲基四氫呋喃。

一般而言，第四反應(亦即，步驟a2))可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第四反應混合物可在0℃至80℃之溫度下。在一些實施例中，第四反應混合物可在20℃至80℃、30℃至80℃、40℃至80℃、50℃至80℃或50℃至70℃之溫度下。在一些實施例中，第四反應混合物可在50℃至70℃之溫度下。

在一些實施例中，該方法在步驟a2)或a1-2)之前進一步包括： a3)   形成第六反應混合物，其包括式VII化合物：

， 或其鹽；式VI化合物：

， 或其鹽；第三鹼及第六溶劑，以形成式V化合物或其鹽，其中X為F。

式VI化合物可呈任何適合之形式。在一些實施例中，式VI化合物可呈中性形式。在一些實施例中，式VI化合物可呈鹽形式。在一些實施例中，式VI化合物可為其甲苯磺酸鹽。

第三鹼可為三級胺(例如三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶或N -甲基嗎啉)、芳族胺(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶或三甲基吡啶)或無機鹼(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫或磷酸三鉀)。在一些實施例中，第三鹼可呈水溶液形式。在一些實施例中，第三鹼包括碳酸鉀。在一些實施例中，第三鹼包括碳酸鉀水溶液。在一些實施例中，第三鹼可為碳酸鉀。在一些實施例中，第三鹼可為碳酸鉀水溶液。

第六溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑及/或非極性溶劑。在一些實施例中，第六溶劑進一步包括水。在一些實施例中，第六反應(亦即，步驟a3))可為兩相反應。在一些實施例中，第六溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚或1,4-二噁烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、芳族溶劑(例如苯、甲苯或二甲苯)、水或其組合。在一些實施例中，第六溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第六溶劑包括2-甲基四氫呋喃及水。在一些實施例中，第六溶劑可為2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第六溶劑可為2-甲基四氫呋喃及水。

一般而言，第六反應(亦即，步驟a3))可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第六反應混合物可在0℃至60℃之溫度下。在一些實施例中，第六反應混合物可在0℃至60℃、10℃至50℃、10℃至40℃、20℃至40℃、20℃至30℃或約20℃之溫度下。在一些實施例中，第六反應混合物可在20℃至30℃之溫度下。在一些實施例中，第六反應混合物可在約20℃之溫度下。

在一些實施例中，該方法在步驟a3)之前進一步包括： a4)   形成第七反應混合物，其包括式VIII化合物：

， 或其鹽；第二氯化劑；促進劑及第七溶劑，以形成式VII化合物或其鹽，其中X為F。

第二氯化劑可為能夠將式VIII之-C(O)OH基團轉化為式VII之-C(O)Cl基團之任何適合的氯化劑。在一些實施例中，第二氯化劑可為乙二醯氯、亞硫醯氯、氧氯化磷(V)、五氯化磷(V)、氯化(氯亞甲基)二甲亞銨、1,1'-羰基二咪唑或氯甲酸異丁酯。在一些實施例中，第二氯化劑包括乙二醯氯。在一些實施例中，第二氯化劑包括亞硫醯氯。在一些實施例中，第二氯化劑可為乙二醯氯。在一些實施例中，第二氯化劑可為亞硫醯氯。

在一些實施例中，促進劑可為N , N -二甲亞碸或氯化二氯亞甲基-二甲銨。在一些實施例中，促進劑包括N , N -二甲亞碸。在一些實施例中，促進劑可為N , N -二甲亞碸。

第七溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑及/或非極性溶劑。在一些實施例中，第七溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚或1,4-二噁烷)、鹵化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、芳族溶劑(例如苯、甲苯或二甲苯)、水或其組合。在一些實施例中，第七溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第七溶劑可為2-甲基四氫呋喃。

一般而言，第七反應(亦即，步驟a4))可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第七反應混合物可在0℃至60℃之溫度下。在一些實施例中，第七反應混合物可在0℃至60℃、10℃至50℃、10℃至40℃、20℃至40℃、20℃至30℃或約20℃之溫度下。在一些實施例中，第七反應混合物可在20℃至30℃之溫度下。在一些實施例中，第七反應混合物可在約20℃之溫度下。

式II化合物可藉由此項技術中已知之各種方法去保護，以提供式I化合物或其鹽。在一些實施例中，當PG為2,4-二甲氧基苯甲基時，式II化合物可藉由各種方法，例如在酸性、還原(氫解)或氧化條件下去保護，以提供如本文所描述之式I化合物或其鹽。 9. 式I、II、III、IV、V、VII及VIII之實施例

在式I、II、III、IV、V、VII及VIII中任一者之一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；且R¹ 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基。C_{1 - 3} 烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。C_{1 - 3} 烷氧基可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在式I、II、III、IV、V、VII及VIII中之任一者之一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且R¹ 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在式I、II、III、IV、V、VII及VIII中之任一者之一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且R¹ 及R³ 可各自為氫。在式I、II、III、IV、V、VII及VIII中之任一者之一些實施例中，R² 可為F，且R¹ 及R³ 可各自為氫。

在式I、II、III、IV、V及VI中之任一者之一些實施例中，R⁴ 可為氫。在式I、II、III、IV、V及VI中之任一者之一些實施例中，R⁴ 可為甲基。

在式I、II、III、IV、V及VI中之任一者之一些實施例中，R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基。在式I、II、III、IV、V及VI中之任一者之一些實施例中，R⁵ 可為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基或己基。在式I、II、III、IV、V及VI中之任一者之一些實施例中，R⁵ 可為正丁基。

在式I、II、III、IV、V及VI中之任一者之一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基。在式I、II、III、IV、V及VI中之任一者之一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基或己基。在式I、II、III、IV、V及VI中之任一者之一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為正丁基。

在式III、IV、V、VII及VIII中之任一者之一些實施例中，X可為F、Br、I或OTs。在式III、IV、V、VII及VIII中之任一者之一些實施例中，X可為Br。在式III、IV、V、VII及VIII中之任一者之一些實施例中，X可為F。

在一些實施例中，式I化合物可具有式Ia：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式I化合物可具有式Ib：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式II化合物可具有式IIa：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式II化合物可具有式IIb：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式III化合物可具有式IIIa：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式III化合物可具有式IIIa-1：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式III化合物可具有式IIIb：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式III化合物可具有式IIIb-1：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式IV化合物可具有式IV-1：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 及X如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式IV-1化合物可具有式IVa-1：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式IV-1化合物可具有式IVa-2：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式IV-1化合物可具有式IVb-1：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式IV-1化合物可具有式IVb-2：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式V化合物可具有式Va：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式V化合物可具有式Va-1：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式V化合物可具有式Vb：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式V化合物可具有式Vb-1：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式VI化合物可具有式VIa：

， 或其鹽，其中R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式VI化合物可具有式VIb：

。

在一些實施例中，式VII化合物可具有式VIIa：

， 或其鹽，其中R² 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式VII化合物可具有式VIIa-1：

， 或其鹽，其中R² 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式VII化合物可具有式VIIb：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式VII化合物可具有式VIIb-1：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式VIII化合物可具有式VIIIa：

， 或其鹽，其中R² 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式VIII化合物可具有式VIIIa-1：

， 或其鹽，其中R² 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式VIII化合物可具有式VIIIb：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式VIII化合物可具有式VIIIb-1：

， 或其鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式Ib化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a4)   形成第七反應混合物，其包括式VIIIb化合物：

， 或其鹽；乙二醯氯；N , N -二甲亞碸；2-甲基四氫呋喃，以形成式VIIb化合物：

， 或其鹽； a3)   形成第六反應混合物，其包括式VIIb化合物或其鹽；式VIb化合物：

； 碳酸鉀水溶液；2-甲基四氫呋喃及水，以形成式Vb化合物：

， 或其鹽； a2)   形成第四反應混合物，其包括式Vb化合物或其鹽、亞硫醯氯及2-甲基四氫呋喃，以形成式IVb-1化合物：

， 或其鹽； a1)   形成第三反應混合物，其包括式IVb-1化合物或其鹽、氫氧化鈉水溶液、四正丁基硫酸氫銨及2-甲基四氫呋喃，以形成式IIIb化合物：

， 或其鹽； a)     形成第一反應混合物，其包括式IIIb化合物或其鹽；式IXa化合物，其中n為0至1：

； 乙酸銅(II)；磷酸三鉀；半胱胺酸；2-甲基四氫呋喃及乙腈，以形成式IIb化合物：

， 或其鹽； b)     形成第二反應混合物，其包括式IIb化合物或其鹽、三氟乙酸及二氯甲烷，以製備具有式Ib化合物的三氟乙酸鹽：

；以及 c)     形成第九反應混合物，其包括具有式Ib化合物的三氟乙酸鹽、氫氧化鈉、乙醇及水，以提供呈中性形式之式Ib化合物。

在一些實施例中，式IXa化合物可具有式IXb：

。

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式Ib化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a4)   形成第七反應混合物，其包括式VIIIb-1化合物：

， 或其鹽；乙二醯氯；N , N -二甲亞碸；2-甲基四氫呋喃，以形成式VIIb-1化合物：

， 或其鹽； a3)   形成第六反應混合物，其包括式VIIb-1化合物或其鹽；式VIb化合物：

； 碳酸鉀水溶液；2-甲基四氫呋喃及水，以形成式Vb-1化合物：

， 或其鹽； a2)   形成第四反應混合物，其包括式Vb-1化合物或其鹽、亞硫醯氯及2-甲基四氫呋喃，以形成式IVb-2化合物：

， 或其鹽； a1)   形成第三反應混合物，其包括式IVb-2化合物或其鹽、氫氧化鈉水溶液、四正丁基硫酸氫銨及2-甲基四氫呋喃，以形成式IIIb-1化合物：

， 或其鹽； a)     形成第一反應混合物，其包括式IIIb-1化合物或其鹽；式IXc化合物：

； 碳酸銫及2-甲基四氫呋喃，以形成式IIb化合物：

， 或其鹽； b)     形成第二反應混合物，其包括式IIb化合物或其鹽、三氟乙酸及二氯甲烷，以製備具有式Ib化合物的三氟乙酸鹽：

；以及 c)     形成第九反應混合物，其包括具有式Ib化合物的三氟乙酸鹽、氫氧化鈉、乙醇及水，以提供呈中性形式之式Ib化合物。

在一些實施例中，式Vb或Vb-1化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a2)中。在一些實施例中，式IVb-1或IVb-2化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a1)中。在一些實施例中，式IIIb或IIIb-1化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a)中。在一些實施例中，式Vb或Vb-1化合物或其鹽、式IVb-1或IVb-2化合物或其鹽及式IIIb或IIIb-1化合物或其鹽可各自在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟中。在一些實施例中，式Vb或Vb-1化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a2)中。在一些實施例中，式IVb-1或IVb-2化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a1)中。在一些實施例中，式IIIb或IIIb-1化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a)中。在一些實施例中，式Vb或Vb-1化合物或其鹽、式IVb-1或IVb-2化合物或其鹽及式IIIb或IIIb-1化合物或其鹽可各自在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟中。

在一些實施例中，式Vb化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a2)中。在一些實施例中，式IVb-1化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a1)中。在一些實施例中，式IIIb化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a)中。在一些實施例中，式Vb化合物或其鹽、式IVb-1化合物或其鹽及式IIIb化合物或其鹽可各自在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟中。在一些實施例中，式Vb化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a2)中。在一些實施例中，式IVb-1化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a1)中。在一些實施例中，式IIIb化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a)中。在一些實施例中，式Vb化合物或其鹽、式IVb-1化合物或其鹽及式IIIb化合物或其鹽可各自在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟中。

在一些實施例中，式VIIb或VIIb-1化合物或其鹽可在原位形成，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a3)中。在一些實施例中，式VIIb或VIIb-1化合物或其鹽可在原位形成，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a3)中。

在一些實施例中，式VIIb化合物或其鹽可在原位形成，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a3)中。在一些實施例中，式VIIb化合物或其鹽可在原位形成，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟a3)中。

在一些實施例中，式VIIb或VIIb-1化合物或其鹽、式Vb或Vb-1化合物或其鹽、式IVb-1或IVb-2化合物或其鹽及式IIIb或IIIb-1化合物或其鹽可各自在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟中。在一些實施例中，式VIIb或VIIb-1化合物或其鹽、式Vb或Vb-1化合物或其鹽、式IVb-1或IVb-2化合物或其鹽及式IIIb或IIIb-1化合物或其鹽可各自在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟中。

在一些實施例中，式VIIb化合物或其鹽、式Vb化合物或其鹽、式IVb-1化合物或其鹽及式IIIb化合物或其鹽可各自在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟中。在一些實施例中，式VIIb化合物或其鹽、式Vb化合物或其鹽、式IVb-1化合物或其鹽及式IIIb化合物或其鹽可各自在包括2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟中。B. 由式 V 製備式 I 化合物之方法

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式II化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a)     形成第一反應混合物，其包括式V化合物：

， 或其鹽；具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽；第一過渡金屬催化劑；第一鹼及第一溶劑，以形成式II化合物或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；X可為F、Cl、Br、I或OTs；且PG可為胺基保護基。

具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可呈任何適合之形式。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可呈中性形式。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可呈鹽形式。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可為其半硫酸鹽、硫酸鹽、氯化鹽、溴化鹽、碳酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可具有式IX：

， 其中n可為0至1。在一些實施例中，式IX化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2；硫酸鹽，其中n可為1；或其組合。在一些實施例中，式IX化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2。

在一些實施例中，PG可為胺基保護基。適合的胺基保護基包括(但不限於)：苯甲氧基羰基(Cbz)、對甲氧基苯甲基羰基(Moz或MeOZ)、第三丁氧基羰基(BOC)、2-三甲基矽烷基乙氧基甲基(SEM)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、苯甲基(Bn)、胺基甲酸酯基、對甲氧基苯甲基(PMB)、2,4-二甲氧基苯甲基(DMB)、1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基、3,4-二甲氧基苯甲基(DMPB)、對甲氧苯基(PMP)、甲苯磺醯基(Ts)、氯甲酸三氯乙酯(Troc)基團及其他磺醯胺(硝基苯磺醯基及Nps)基團。在一些實施例中，PG可為2,4-二甲氧基苯甲基。

在一些實施例中，式IX化合物可具有式IXa：

， 其中n可為0至1。在一些實施例中，式IXa化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2；硫酸鹽，其中n可為1；或其組合。在一些實施例中，式IXa化合物可為具有式IXb之半硫酸鹽：

。

在一些實施例中，X可為Br。在一些實施例中，式V化合物可為式Vb化合物。

在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑可為包括一或多種過渡金屬或過渡金屬陽離子之化合物。適合的過渡金屬包括(但不限於)：Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、La、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg及Ac。適合的過渡金屬陽離子包括(但不限於)：Cd^{2 +} 、Co^{2 +} 、Co⁺ 、Cr^{2 +} 、Cr⁺ 、Cu⁺ (亦即，Cu(I))、Cu^{2 +} (亦即，Cu(II))、Fe^{2 +} 、Fe⁺ 、Mn^{2 +} 、Mn⁺ 、Ni^{2 +} 、Ni⁺ 、Pd^{2 +} (亦即，Pd(II))及Zn^{2 +} 。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑包括銅金屬、氧化銅、銅(I)鹽、銅(II)鹽或其組合。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑包括銅(I)鹽。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑可為銅(I)鹽。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑包括銅(II)鹽。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑可為銅(II)鹽。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑可為碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、乙酸銅(I)、碳酸銅(I)、硝酸銅(I)、硫酸銅(I)、磷酸銅(I)、3-甲基水楊酸銅(I)、噻吩-2-甲酸銅(I)、氧化銅(I)、碘化銅(II)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、乙酸銅(II)、碳酸銅(II)、硝酸銅(II)、硫酸銅(II)、焦磷酸銅(II)、磷酸銅(II)、酒石酸銅(II)、氧化銅(II)或其組合。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑可為碘化銅(II)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、乙酸銅(II)、碳酸銅(II)、硝酸銅(II)、硫酸銅(II)、焦磷酸銅(II)、磷酸銅(II)、酒石酸銅(II)、氧化銅(II)或其組合。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑包括碘化銅(I)。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑可為碘化銅(I)。

第一鹼可為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、三元鹼金屬磷酸鹽、羧酸鹽、脒基化合物或其組合。適合的鹼金屬碳酸鹽包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫。適合的鹼金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。適合的三元鹼金屬磷酸鹽包括磷酸三鈉及磷酸三鉀。適合的羧酸鹽包括(但不限於)：乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、三甲基乙酸鉀及丙二酸四丁基鏻。適合的脒基化合物包括(但不限於)：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在一些實施例中，第一鹼可為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、乙酸鉀、三甲基乙酸鉀、丙二酸四丁基鏻、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或其組合。在一些實施例中，第一鹼包括磷酸三鉀。在一些實施例中，第一鹼可為磷酸三鉀。

第一溶劑可為任何適合的極性或非極性、質子或非質子溶劑。在一些實施例中，第一溶劑可為乙腈、丙腈、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚、異丙醇、2-甲基丁-2-醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁基酮、甲苯、三氟甲苯、二甲苯或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括乙腈。在一些實施例中，第一溶劑可為乙腈。

在一些實施例中，第一反應混合物進一步包括第一配位體。在一些實施例中，第一配位體可為胺基酸、多吡啶基配位體或三級胺。適合的胺基酸包括天然存在及合成之胺基酸，以及以類似於天然存在之胺基酸之方式起作用的胺基酸類似物。適合的多吡啶基配位體包括(但不限於)： 2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉、4,4'-二甲基-2,2'-聯吡啶、6,6'-二甲基-2,2'-聯吡啶、4,4'-二第三丁基-2,2-聯吡啶、2,2'-聯吡啶-4,4'-二甲酸及2,2':6'2"-三聯吡啶。適合的三級胺包括(但不限於)：三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶、N -甲基嗎啉、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷及N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺。在一些實施例中，第一配位體可為精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、半胱胺酸、硒半胱胺酸、甘胺酸、脯胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、α-(甲胺基)異丁酸、(4-甲基-1-哌嗪基)乙酸、N -乙醯基-半胱胺酸、2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉、4,4'-二甲基-2,2'-聯吡啶、6,6'-二甲基-2,2'-聯吡啶、4,4'-二第三丁基-2,2-聯吡啶、2,2'-聯吡啶-4,4'-二甲酸、N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺或其組合。在一些實施例中，第一配位體包括2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉、4,4'-二甲基-2,2'-聯吡啶、6,6'-二甲基-2,2'-聯吡啶、4,4'-二第三丁基-2,2-聯吡啶、2,2'-聯吡啶-4,4'-二甲酸及2,2':6'2"-三聯吡啶。在一些實施例中，第一配位體包括2,2'-聯吡啶。在一些實施例中，第一配位體可為2,2'-聯吡啶。

在一些實施例中，第一反應混合物進一步包括脫水劑或添加劑。在一些具體實例中，脫水劑或添加劑可為3 Å篩、4 Å篩、5 Å篩或矽膠。在一些實施例中，脫水劑或添加劑可為3 Å篩。

一般而言，第一反應(亦即，步驟a))可在環境溫度至高溫下進行。舉例而言，第一反應混合物可在30℃至110℃之溫度下或加熱至回流。在一些實施例中，第一反應混合物可在40℃至100℃、50℃至100℃、50℃至90℃、60℃至90℃、70℃至90℃或約80℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在50℃至回流溫度之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可加熱至回流。

一旦第一反應完成，則可藉由第二配位體，例如乙二胺四乙酸(EDTA)或乙二胺四乙酸二鈉鹽自反應混合物移除第一過渡金屬催化劑。在一些實施例中，一旦完成第一反應，則可使用第二配位體自第一反應混合物移除第一過渡金屬催化劑。在一些實施例中，第二配位體包括乙二胺四乙酸或其鹽。在一些實施例中，一旦完成第一反應，則可使用乙二胺四乙酸或其鹽自第一反應混合物移除第一過渡金屬催化劑。在一些實施例中，一旦完成第一反應，則可使用乙二胺四乙酸二鈉鹽自第一反應混合物移除Cu(I)。

式II化合物可藉由此項技術中已知之各種方法去保護，以提供式I化合物或其鹽。當PG為2,4-二甲氧基苯甲基時，式II化合物可藉由各種方法，例如在酸性、還原(氫解)或氧化條件下去保護，以提供如在章節-A下之章節-1中所描述之式I化合物或其鹽。C. 經由無保護之胍由式 III 製備式 I 化合物之方法

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式I化合物：

， 或其鹽的方法，其包含： a)     形成第一反應混合物，其包含式III化合物：

； 具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽；第一鹼及第一溶劑，以形成式I化合物或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；且X可為F、Cl、Br、I或OTs。

在一些實施例中，X可為F。

具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物可呈任何適合之形式。在一些實施例中，具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物可呈中性形式。在一些實施例中，具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物可呈鹽形式。在一些實施例中，具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物可為其半硫酸鹽、硫酸鹽、氯化鹽、溴化鹽、碳酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。在一些實施例中，具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物可具有式XIV：

， 其中n可為0至1。在一些實施例中，式XIV化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2；硫酸鹽，其中n可為1；或其組合。在一些實施例中，式XIV化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2。

在一些實施例中，第一鹼可不存在或存在。第一鹼(當存在時)可為碳酸鹽(例如碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇或碳酸銨)金屬氧化物(例如氧化鎂)、氫氧化物(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化鋇、氫氧化銨或氫氧化四正丁銨)、苯氧化鋰、矽醇化物(例如三甲基矽醇化鉀、三甲基矽醇化鈉、矽醇化鋰或二甲基苯基矽醇化鈉)、磷酸鹽(例如磷酸三鉀、磷酸三鈣、磷酸三鎂、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀)、氫化物(例如氫化鈉或氫化鉀)、胺(例如1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮[5.4.0]十一-7-烯及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯吡啶、1,1,3,3-四甲基胍、4-甲基嗎啉、2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基胍、1,3,4,6,7,8-六氫-1-甲基-2H -嘧啶并[1,2-a]嘧啶、1,8-雙(二甲胺基)萘或N , N , N ' N ' -四甲基-1,8-萘二胺)、醯胺(例如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鈉、雙(三甲基矽烷基)胺基鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉或二環己胺基鋰)、烷基金屬(例如正丁基鋰、第三丁基鋰、甲基鋰、苯基鋰、萘鋰或萘鈉)、醇鹽(例如第三丁醇鎂、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉或第三戊醇鉀)、磷烷(例如第三丁胺基-三(吡咯啶基)磷烯、2-第三丁胺基-三(吡咯啶基)磷烯或2-第三丁胺基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氫化-1,3,2-二氮磷烯)或其組合。在一些實施例中，第一鹼可為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、乙酸鉀、三甲基乙酸鉀、丙二酸四丁基鏻、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或其組合。在一些實施例中，第一鹼存在且包括碳酸銫。在一些實施例中，第一鹼可為碳酸銫。

第一溶劑可為任何適合的極性或非極性、質子或非質子溶劑。第一溶劑可為極性非質子溶劑(例如N , N ' -二甲基甲醯胺、N , N ' -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、環丁碸、乙腈、丙腈、丁腈、硝基甲烷或硝基乙烷)、醚(四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二丁醚、甲基第三丁基醚或環戊基甲醚)、醇(例如甲醇、乙醇、正丁醇、2-丁醇、第三丁醇、2-甲基丁-2-醇、2,2,2-三氟乙醇或六氟-2-丙醇)、酮(例如甲基異丁基酮或甲基乙基酮)、酯(例如乙酸異丙酯或乙酸正丁酯)、氯化溶劑(例如1,2-二氯乙烷、氯苯或三氟甲苯)、芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯或苯甲醚)、水或其組合。在一些實施例中，第一溶劑可為乙腈、丙腈、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚、異丙醇、2-甲基丁-2-醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁基酮、甲苯、三氟甲苯、二甲苯或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括N , N ' -二甲基乙醯胺。在一些實施例中，第一溶劑可為N , N ' -二甲基乙醯胺。

在一些實施例中，第一反應混合物進一步包括添加劑。添加劑可為4-二甲胺基吡啶、4-哌啶基吡啶、4-吡咯啶基吡啶、咪唑、N -甲基咪唑或9-氮雜久洛尼定。在一些實施例中，不存在添加劑。

一般而言，第一反應(亦即，步驟a))可在環境溫度至高溫下進行。舉例而言，第一反應混合物可在20℃至150℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在30℃至100℃、40℃至100℃、50℃至90℃、50℃至80℃、60℃至80℃或約80℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在60℃至80℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在約80℃之溫度下。

式III化合物可根據如本文所描述之方法中之任一者製備。式I、III、IV、V、VII及VIII之實施例如根據章節-A下之章節-9所描述。

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式Ib化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a)     形成第一反應混合物，其包括式IIIb-1化合物：

， 或其鹽；式XIVa化合物：

； 碳酸銫及N , N ' -二甲基乙醯胺，以形成式Ib化合物或其鹽。D. 經由胍鹽製備式 I 化合物之方法

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式XVIII化合物：

， 或其鹽的方法，其包含： a)     形成第一反應混合物，其包含式XV化合物：

； 式XVI-1化合物：

， 或其鹽；具有式R⁷ -NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽；第一過渡金屬催化劑；第一鹼及第一溶劑，以形成式XVIII化合物或其鹽， 其中 R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基； R⁴ 為氫或甲基； R⁵ 為C_{1 - 6} 烷基； R⁶ 為氫、OH或O-PG¹ ； R⁷ 為氫或PG； X及X¹ 各自獨立地為F、Cl、Br、I或OTs； PG為胺基保護基；以及 PG1為羥基保護基。

在一些實施例中，R⁶ 可為氫。在一些實施例中，R⁶ 可為OH。

在一些實施例中，式XVIII化合物可具有式I：

， 或其鹽，其中R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基。

在一些實施例中，式XVI化合物具有式XVIa：

。

在一些實施例中，PG¹ 可為羥基保護基。適合的羥基保護基包括(但不限於)：矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、苯基二甲基矽烷基、二第三丁基矽烷基、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基或2-三甲基矽烷基)乙氧羰基)、醯基(例如乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲醯基或三氟乙醯基)、芳基(例如苯基、4-甲氧基苯基或4-溴苯基)、烷基或雜環烷基(例如烯丙基、第三丁基或四氫吡喃基)、芳烷基(例如苯甲基、對甲氧基苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基)。在一些實施例中，PG¹ 可為2,4-二甲氧基苯甲基。

在一些實施例中，R⁷ 可為氫。在一些實施例中，式R⁷ -NHC(=NH)NH₂ 可為式H₂ NC(=NH)NH₂ 。具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物可呈任何適合之形式。在一些實施例中，具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物可呈中性形式。在一些實施例中，具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物可呈鹽形式。在一些實施例中，具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物可為其半硫酸鹽、硫酸鹽、氯化鹽、溴化鹽、碳酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。在一些實施例中，具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物可具有式XIV：

， 其中n可為0至1。在一些實施例中，式XIV化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2；硫酸鹽，其中n可為1；或其組合。在一些實施例中，式XIV化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2。

在一些實施例中，R⁷ 可為PG。在一些實施例中，式R⁷ -NHC(=NH)NH₂ 可為式PG-NHC(=NH)NH₂ 。具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可呈任何適合之形式。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可呈中性形式。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可呈鹽形式。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可為其半硫酸鹽、硫酸鹽、氯化鹽、溴化鹽、碳酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。在一些實施例中，具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物可具有式IX：

， 其中n可為0至1。在一些實施例中，式IX化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2；硫酸鹽，其中n可為1；或其組合。在一些實施例中，式IX化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2。

在一些實施例中，PG可為胺基保護基。適合的胺基保護基包括(但不限於)：第三丁氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙醯基、三氟乙醯基、2,2,5,7,8-五甲基-𠳭烷-6-磺醯氯、對甲苯磺醯基、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基、4-甲氧基苯甲基、2-氯苯甲基或2,4-二甲氧基苯甲基。在一些實施例中，PG可為2,4-二甲氧基苯甲基。

在一些實施例中，式IX化合物可具有式IXa：

， 其中n可為0至1。在一些實施例中，式IXa化合物可為半硫酸鹽，其中n可為1/2；硫酸鹽，其中n可為1；或其組合。在一些實施例中，式IXa化合物可為具有式IXb之半硫酸鹽：

。

第一過渡金屬催化劑可為包括一或多種過渡金屬或過渡金屬陽離子之化合物。適合的過渡金屬包括(但不限於)：Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、La、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg及Ac。適合的過渡金屬陽離子包括(但不限於)：Cd^{2 +} 、Co^{2 +} 、Co⁺ 、Cr^{2 +} 、Cr⁺ 、Cu⁺ (亦即，Cu(I))、Cu^{2 +} (亦即，Cu(II))、Fe^{2 +} 、Fe⁺ 、Mn^{2 +} 、Mn⁺ 、Ni^{2 +} 、Ni⁺ 、Pd^{2 +} (亦即，Pd(II))及Zn^{2 +} 。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑包括Pd催化劑。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑可為Pd催化劑。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑包括Pd(II)催化劑。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑可為Pd(II)催化劑。在一些實施例中，Pd(II)催化劑可為乙酸鈀(II)、特戊酸鈀(II)、丙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、溴化鈀(II)、氯化鈀(II)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)；雙(乙腈)二氯化鈀(II)、(2-二環己基膦基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)、(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)、[(2-二第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)、(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯) [2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)、[(二(1-金剛烷基)-丁基膦基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)、[(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)、[(2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)、[(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,6-三氧雜-6-磷代金剛烷)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)、[(2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦}-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)、(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)、[(2-二第三丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2-胺基聯苯)]甲磺酸鈀(II)、[2-(二1-金剛烷基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯][2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)、[(二第三丁基新戊基膦基)-2-(2-胺基聯苯)]甲磺酸鈀(II)、甲磺醯基(2-(二第三丁基膦基)-1,1'-聯萘)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)、(二第三丁基)甲基膦基(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲磺酸鈀(II)、2-二環己基膦基-2-(N , N -二甲胺基)聯苯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲磺酸鈀(II)或其組合。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑包括乙酸鈀(II)。在一些實施例中，第一過渡金屬催化劑可為乙酸鈀(II)。

在一些實施例中，第一鹼可為任何適合的無機鹼或有機鹼。在一些實施例中，第一鹼可為碳酸鹽(例如碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇或碳酸銨)、氫氧化物(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化鋇、氫氧化銨或氫氧化四正丁銨)、矽醇化物(例如三甲基矽醇化鉀、三甲基矽醇化鈉、矽醇化鋰或二甲基苯基矽醇化鈉)、磷酸鹽(例如磷酸三鉀、磷酸三鈣、磷酸三鎂、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀)、羧酸鹽(例如乙酸鈉、乙酸鉀、三甲基乙酸鉀或丙酸鉀)、醇鹽(例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或第三戊醇鈉)、胺(例如N , N -二異丙基乙胺、三乙胺、N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮[5.4.0]十一-7-烯及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯吡啶、1,1,3,3-四甲基胍、4-甲基嗎啉、2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基胍、1,3,4,6,7,8-六氫-1-甲基-2H -嘧啶并[1,2-a]嘧啶、1,8-雙(二甲胺基)萘或N , N , N ' N ' -四甲基-1,8-萘二胺)、醯胺(例如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鈉、雙(三甲基矽烷基)胺基鉀、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉或二環己胺基鋰)或其組合。在一些實施例中，第一鹼可為碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇或碳酸銨，或其組合。在一些實施例中，第一鹼可為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或其組合。在一些實施例中，第一鹼包括碳酸銫。在一些實施例中，第一鹼可為碳酸銫。

在一些實施例中，第一溶劑可為任何適合的極性或非極性、質子或非質子溶劑。在一些實施例中，第一溶劑可為極性非質子溶劑(例如N , N ' -二甲基甲醯胺、N , N ' -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、環丁碸、乙腈、丙腈、丁腈、硝基甲烷或硝基乙烷)、醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二丁醚、甲基第三丁基醚或環戊基甲醚)、醇(例如2-丙醇、2-丁醇、第三丁醇、2-甲基丁-2-醇、2,2,2-三氟乙醇或六氟-2-丙醇)、酮(例如甲基異丁基酮或甲基乙基酮)、酯(例如乙酸異丙酯或乙酸正丁酯)、氯化溶劑(例如1,2-二氯乙烷、氯苯或三氟甲苯)、芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯或苯甲醚)或其組合。在一些實施例中，第一溶劑可為甲苯、三氟甲苯、氯苯、二甲苯、苯甲醚或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括甲苯。在一些實施例中，第一溶劑可為甲苯。

在一些實施例中，第一反應混合物進一步包括第一配位體。在一些實施例中，第一配位體可為1,3-雙(二環己基膦基)丙烷、1,2-雙(二甲基膦基)乙烷、雙(二苯膦基)甲烷、二(1-金剛烷基)-正丁基膦、2-(二環己基膦基)聯苯、三苯膦、三鄰甲苯基膦、三第三丁基膦、二第三丁基-(甲基)膦、二第三丁基(苯基)膦、三環己基膦、三異丙基膦、正丁基二金剛烷基膦、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、雙[(2-二苯膦基)苯基]醚、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、(2R )-1-[(1R )-1-[雙(1,1-二甲基乙基)膦基]乙基]-2-(二環己基膦基)二茂鐵、1,3-雙(二苯膦基)丙烷、5-(二第三丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H -[1,4']聯吡唑、二(1-金剛烷基)-2-嗎啉并苯基膦、N , N '-(2,6-二異丙基苯基)二氫咪唑鎓氯化物、(2-聯苯)二第三丁基膦、(2-聯苯基)二第三丁基膦、2-(二第三丁基膦基)聯苯、(2-聯苯)二環己基膦、2-環己基膦基-2'-(N , N -二甲胺基)聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯、2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-(二第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯、2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯，或其四氟硼酸鹽。在一些實施例中，第一配位體包括1,3-雙(二環己基膦基)丙烷。在一些實施例中，第一配位體可為1,3-雙(二環己基膦基)丙烷。

一般而言，第一反應(亦即，步驟a))可在環境溫度至高溫下進行。舉例而言，第一反應混合物可在50℃至120℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在40℃至120℃、50℃至120℃、60℃至120℃、60℃至110℃、70℃至110℃或約90℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在70℃至110℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在約90℃下。

在一些實施例中，一旦第一反應完成，則可藉由通過矽膠過濾自反應混合物移除第一過渡金屬催化劑。

在一些實施例中，式I化合物可具有式Ia：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式I化合物可具有式Ib：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式XV化合物可具有式XVa：

， 或其鹽，其中R² 及X如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式XV化合物可具有式XVb：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式XVI-1或XVI-2化合物可具有式XVIa：

， 或其鹽，其中R⁴ 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式XVI-1或XVI-2化合物可具有式XVIb：

， 或其鹽，其中R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式XVI-1或XVI-2化合物可具有式XVIc：

， 或其鹽；

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式Ib化合物：

， 或其鹽的方法，其包含： a)     形成第一反應混合物，其包含式XVb化合物：

， 或其鹽；式XVIc化合物：

， 或其鹽；式XIVa化合物：

； 乙酸鈀(II)；碳酸銫；1,3-雙(二環已基膦基)丙烷及甲苯，以形成式Ib化合物或其鹽。E. 由式 XI 製備式 I 化合物之方法

在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式I化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a)     形成第一反應混合物，其包括式XI化合物：

， 或其鹽；式VI化合物：

， 或其鹽；第一鹼及第一溶劑，以形成式X化合物：

， 或其鹽； b)     形成第二反應混合物，其包括式X化合物或其鹽、PG-NH₂ 化合物或其鹽、第二鹼及第二溶劑，以形成式II化合物：

， 或其鹽；以及 c)     形成第三反應混合物，其包括式II化合物或其鹽、脫保護劑及第三溶劑，以提供式I化合物或其鹽， 其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；且PG可為胺基保護基。

式VI化合物可呈任何適合之形式。在一些實施例中，式VI化合物可呈中性形式。在一些實施例中，式VI化合物可呈鹽形式。在一些實施例中，式VI化合物可為其甲苯磺酸鹽。

第一鹼可為三級胺、芳族胺鹼、脒基化合物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、三元鹼金屬磷酸鹽、二元鹼金屬磷酸鹽或其組合。適合的三級胺包括(但不限於)：三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、

啶及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷。適合的芳族胺鹼包括(但不限於)：吡啶、二甲基吡啶(例如2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶及2,3-二甲基吡啶)、三甲基吡啶(例如2,3,4-三甲基吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、2,3,6-三甲基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶及3,4,5-三甲基吡啶)及4-二甲胺基吡啶、咪唑及1,8-雙(二甲胺基)萘。適合的脒基化合物包括(但不限於)：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。適合的鹼金屬碳酸鹽包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫。適合的鹼金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。適合的三元鹼金屬磷酸鹽包括磷酸三鈉及磷酸三鉀。適合的二元鹼金屬磷酸鹽包括磷酸氫二鈉及磷酸氫二鉀。在一些實施例中，第一鹼可為三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、咪唑、1,8-雙(二甲胺基)萘、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、碳酸銫或其組合。在一些實施例中，第一鹼包括N , N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，第一鹼可為N , N -二異丙基乙胺。

第一溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑及/或非極性溶劑。在一些實施例中，第一溶劑可為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、三氟甲苯、N , N -二甲亞碸、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括乙酸異丙酯及2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第一溶劑可為乙酸異丙酯及2-甲基四氫呋喃。

PG-NH₂ 化合物可呈任何適合之形式。在一些實施例中，PG-NH₂ 化合物可呈中性形式。在一些實施例中，PG-NH₂ 化合物可呈鹽形式。在一些實施例中，PG-NH₂ 化合物可為其半硫酸鹽、硫酸鹽、氯化鹽、溴化鹽、碳酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。

PG可為胺基保護基。適合的胺基保護基包括(但不限於)：苯甲氧基羰基(Cbz)、對甲氧基苯甲基羰基(Moz或MeOZ)、第三丁氧基羰基(BOC)、2-三甲基矽烷基乙氧基甲基(SEM)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、苯甲基(Bn)、胺基甲酸酯基、對甲氧基苯甲基(PMB)、2,4-二甲氧基苯甲基(DMB)、1-(2,4-二甲氧基苯基)乙基、3,4-二甲氧基苯甲基(DMPB)、對甲氧苯基(PMP)、甲苯磺醯基(Ts)、氯甲酸三氯乙酯(Troc)基團及其他磺醯胺(硝基苯磺醯基及Nps)基團。在一些實施例中，PG可為2,4-二甲氧基苯甲基。

在一些實施例中，PG-NH₂ 化合物可為2,4-二甲氧基苯甲基胺。

第二鹼可為三級胺、芳族胺鹼、脒基化合物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、三元鹼金屬磷酸鹽、二元鹼金屬磷酸鹽或其組合。適合的三級胺包括(但不限於)：三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、

啶及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷。適合的芳族胺鹼包括(但不限於)：吡啶、二甲基吡啶(例如2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶及2,3-二甲基吡啶)、三甲基吡啶(例如2,3,4-三甲基吡啶、2,3,5-三甲基吡啶、2,3,6-三甲基吡啶、2,4,5-三甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶及3,4,5-三甲基吡啶)及4-二甲胺基吡啶、咪唑及1,8-雙(二甲胺基)萘。適合的脒基化合物包括(但不限於)：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。適合的鹼金屬碳酸鹽包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫。適合的鹼金屬碳酸氫鹽包括碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。適合的三元鹼金屬磷酸鹽包括磷酸三鈉及磷酸三鉀。適合的二元鹼金屬磷酸鹽包括磷酸氫二鈉及磷酸氫二鉀。在一些實施例中，第二鹼可為三乙胺、三正丁胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、咪唑、1,8-雙(二甲胺基)萘、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、碳酸銫或其組合。在一些實施例中，第二鹼包括碳酸鉀。在一些實施例中，第二鹼可為碳酸鉀。

第二溶劑可為任何適合的極性非質子溶劑及/或非極性溶劑。在一些實施例中，第二溶劑可為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、三氟甲苯、N , N -二甲亞碸、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或其組合。在一些實施例中，第二溶劑包括乙酸異丙酯及2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第二溶劑可為乙酸異丙酯及2-甲基四氫呋喃。

一般而言，第一反應(亦即，步驟a))可在環境溫度至高溫下進行。舉例而言，第一反應混合物可在20℃至100℃之溫度下或加熱至回流。在一些實施例中，第一反應混合物可在30℃至100℃、40℃至100℃、50℃至100℃、60℃至90℃、70℃至90℃或約80℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在50℃至回流溫度之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在約80℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可加熱至回流。

一般而言，第二反應(亦即，步驟b))可在環境溫度至高溫下進行。舉例而言，第二反應混合物可在20℃至100℃之溫度下或加熱至回流。在一些實施例中，第二反應混合物可在30℃至100℃、40℃至100℃、50℃至100℃、60℃至90℃、60℃至80℃或約70℃之溫度下。在一些實施例中，第二反應混合物可在50℃至回流溫度之溫度下。在一些實施例中，第二反應混合物可在約70℃之溫度下。在一些實施例中，第二反應混合物可加熱至回流。

式II化合物或其鹽可藉由此項技術中已知之各種方法去保護，以提供式I化合物或其鹽。當PG為2,4-二甲氧基苯甲基時，式II化合物可藉由各種方法，例如在酸性、還原(氫解)或氧化條件下去保護，以提供式I化合物或其鹽。

在一些實施例中，脫保護劑可為酸。在一些實施例中，酸可為三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸或其組合。在一些實施例中，酸包括三氟乙酸。在一些實施例中，酸可為三氟乙酸。

在一些實施例中，脫保護劑可為氫源且第三反應混合物進一步包括過渡金屬催化劑。在一些實施例中，氫源可為甲酸銨、甲酸、氫氣或其組合。在一些實施例中，氫源包括氫氣。在一些實施例中，氫源包括甲酸銨。在一些實施例中，氫源包括甲酸。在一些實施例中，過渡金屬催化劑可為氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。在一些實施例中，過渡金屬催化劑包括氫氧化鈀/碳。在一些實施例中，過渡金屬催化劑包括鈀/碳。在一些實施例中，過渡金屬催化劑包括氧化鉑。在一些實施例中，脫保護劑可為氫氣且第三反應混合物進一步包括氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。在一些實施例中，脫保護劑包括甲酸銨且第三反應混合物進一步包括氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。在一些實施例中，脫保護劑包括甲酸且第三反應混合物進一步包括氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。

在一些實施例中，氫源可為甲酸銨。在一些實施例中，氫源可為甲酸。在一些實施例中，過渡金屬催化劑可為氫氧化鈀/碳。在一些實施例中，過渡金屬催化劑可為鈀/碳。在一些實施例中，過渡金屬催化劑可為氧化鉑。在一些實施例中，脫保護劑可為甲酸銨且第三反應混合物進一步包括氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。在一些實施例中，脫保護劑可為甲酸且第三反應混合物進一步包括氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。

在一些實施例中，脫保護劑可為三溴化硼、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、硝酸鈰銨或三氟甲磺酸與1,3-二甲氧基苯之組合。

第三溶劑可為任何適合的極性或非極性、質子或非質子溶劑。在一些實施例中，第三溶劑可為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、三氟甲苯、苯甲醚、二甲亞碸、丙腈、丁腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、異丙醇、水、甲酸、乙酸、三氯乙酸或其組合。在一些實施例中，第三溶劑包括甲酸。在一些實施例中，脫保護劑可為甲酸且第三溶劑可為甲酸。在一些實施例中，第三溶劑包括二氯甲烷。在一些實施例中，第三溶劑可為二氯甲烷。

一般而言，第三反應(亦即，步驟c))可在任何適合之溫度下，例如在-10℃至80℃之溫度下進行。在一些實施例中，第三反應混合物可在-10℃至80℃、0℃至50℃、10℃至50℃、20℃至50℃或20℃至40℃之溫度下。在一些實施例中，第三反應混合物可在20℃至40℃之溫度下。在一些實施例中，第三反應混合物可在約30℃之溫度下。在一些實施例中，第三反應混合物可在約40℃之溫度下。在一些實施例中，第三溶劑可為二氯甲烷，且第三反應混合物可加熱至回流。

在一些實施例中，該方法進一步包括d)形成第四反應混合物，其包括式I化合物之鹽、第三鹼及第四溶劑，以提供呈中性形式之式I化合物。

第三鹼可為鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬氫氧化物。適合的鹼金屬碳酸鹽包括碳酸鈉及碳酸鉀。適合的鹼金屬氫氧化物包括氫氧化鈉及氫氧化鉀。在一些實施例中，第三鹼可為氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一些實施例中，第三鹼包括氫氧化鈉。在一些實施例中，第三鹼可呈水溶液形式。在一些實施例中，第三鹼包括氫氧化鈉水溶液。在一些實施例中，第三鹼可為氫氧化鈉水溶液。

第四溶劑可為任何適合之醇溶劑、酯溶劑及/或水。在一些實施例中，第四溶劑可為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、水或其組合。在一些實施例中，第四溶劑包括i)乙醇及水，或ii)乙酸乙酯及水。在一些實施例中，第四溶劑包括乙醇及水。在一些實施例中，第四溶劑包括乙酸乙酯及水。在一些實施例中，第四溶劑可為i)乙醇及水，或ii)乙酸乙酯及水。在一些實施例中，第四溶劑可為乙醇及水。在一些實施例中，第四溶劑可為乙酸乙酯及水。

當第四溶劑包括酯溶劑(例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯)時，一旦完成反應，則可用碳酸氫鈉水溶液進一步處理分配後之反應混合物。

一般而言，第四反應(亦即，步驟d))可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第四反應混合物可在0℃至60℃之溫度下。在一些實施例中，第四反應混合物可在0℃至60℃、10℃至60℃、10℃至50℃或20℃至40℃之溫度下。在一些實施例中，第四反應混合物可在20℃至40℃之溫度下。在一些實施例中，第四反應混合物可在約20℃之溫度下。在一些實施例中，第四反應混合物可在約40℃之溫度下。

在式I、II、X及XI中任一者之一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；且R¹ 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基。C_{1 - 3} 烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。C_{1 - 3} 烷氧基可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在式I、II、X及XI中之任一者之一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且R¹ 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在式I、II、X及XI中之任一者之一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且R¹ 及R³ 可各自為氫。在式I、II、X及XI中之任一者之一些實施例中，R² 可為F，且R¹ 及R³ 可各自為氫。

在式I、II、VI及X中之任一者之一些實施例中，R⁴ 可為氫。在式I、II、VI及X中之任一者之一些實施例中，R⁴ 可為甲基。

在式I、II、VI及X中之任一者之一些實施例中，R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基。在一些實施例中，R⁵ 可為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基或己基。在式I、II、VI及X中之任一者之一些實施例中，R⁵ 可為正丁基。

在式I、II、VI及X中之任一者之一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基。在式I、II、VI及X中之任一者之一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基或己基。在式I、II、VI及X中之任一者之一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為正丁基。

在一些實施例中，式I化合物可具有式Ia：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式I化合物可具有式Ib：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式XI化合物可具有式XIa：

(XIa)， 或其鹽，其中R² 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式XI化合物可具有式XIb：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式VI化合物可具有式VIa：

， 其中R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式VI化合物可具有式VIb：

。

在一些實施例中，式X化合物可具有式Xa：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式X化合物可具有式Xb：

， 或其鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式Ib化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： a)     形成第一反應混合物，其包括式XIb化合物：

， 或其鹽；式VIb化合物：

；N , N -二異丙基乙胺；2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯，以形成式Xb化合物：

， 或其鹽； b)     形成第二反應混合物，其包括式Xb化合物或其鹽、2,4-二甲氧基苯甲基胺、碳酸鉀、2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯，以形成式IIb化合物：

， 或其鹽；以及 c)     形成第三反應混合物，其包括式IIb化合物或其鹽、三氟乙酸及二氯甲烷，以製備式Ib化合物之三氟乙酸鹽：

；以及 d)     形成第四反應混合物，其包括式Ib化合物之三氟乙酸鹽、氫氧化鈉、乙醇及水，以提供呈游離鹽形式之式Ib化合物。

在一些實施例中，式Xb化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯之溶液中分離，且在不經純化及/或移除2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯之情況下用於後續步驟b)中。在一些實施例中，式Xb化合物或其鹽可在包括2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯之情況下用於後續步驟b)中。在一些實施例中，式Xb化合物或其鹽可在向包括2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯之溶液中添加正庚烷之後藉由沈澱以固體形式分離。在一些實施例中，式Xb化合物或其鹽可在向包括2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯之溶液中添加正庚烷之後藉由沈澱以固體形式分離，且在不經純化之情況下用於後續步驟b)中。F. 製備中間物之方法

用於本發明方法中之中間物可藉由多種方法製備。 1. (R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽之製備，路徑1

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽的方法：

， 該方法包括： 1)     形成第一反應混合物，其包括具有下式之丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯：

或其鹽；醛；第一鹼；乾燥劑及第一溶劑，以形成具有下式之丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺：

； 2a)   形成第二混合物，其包括丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺、親電試劑、第二鹼及第二溶劑，以形成具有下式之2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺：

； 2b)   形成第三反應混合物，其包括2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺、第一酸及第三溶劑，以形成以下2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽：

； 2c)   形成第四反應混合物，其包括2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽、第三鹼、第四溶劑及水，以形成呈中性形式之2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯； 3)     形成第五反應混合物，其包括2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯、第二酸及第五溶劑，以形成2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第二鹽； 4)     形成第六反應混合物，其包括2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第二鹽、酶、第四鹼及第六溶劑，以提供(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯：

， 或其鹽； 5)     形成第七反應混合物，其包括(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯或其鹽、BOC保護試劑及第七溶劑，以形成(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯：

; 6)     形成第八反應混合物，其包括(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯、還原劑、促進劑及第八溶劑，以形成(R )-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯：

；以及 7)     形成第九反應混合物，其包括(R )-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯、第三酸及第九溶劑，以提供(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽， 其中R可為未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之芳基-CH=CH-。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽可根據如圖3A之方案中所示之步驟1-7來製備。

在一些實施例中，步驟1、2a、2b、2c及3-6中之化學式或化合物中之任一者中的C_{1 - 4} 烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁基。在一些實施例中，步驟1、2a、2b、2c及3-6中之化學式或化合物中之任一者的C_{1 - 4} 烷基可為異丙基。

關於步驟1，本文描述了丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯或其鹽、醛、第一鹼、乾燥劑、第一溶劑、丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺及反應溫度。

在一些實施例中，丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯可為L-丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯、D-丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯或其混合物。在一些實施例中，丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯可為丙胺酸甲酯、丙胺酸乙酯、丙胺酸正丙酯、丙胺酸異丙酯、丙胺酸正丁酯、丙胺酸第二丁酯或丙胺酸第三丁酯。在一些實施例中，丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯可為丙胺酸異丙酯。在一些實施例中，丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯可為L-丙胺酸異丙酯。L-丙胺酸異丙酯可呈任何適合之形式，例如呈中性形式或鹽形式。在一些實施例中，L-丙胺酸異丙酯可為其HCl鹽。

該醛可為能夠形成具有胺之亞胺的任何適合之醛。舉例而言，醛可為苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、3-羥基苯甲醛、4-羥基苯甲醛、3-苯基丙-2-烯醛、3-(4-甲基苯基)丙-2-烯醛、3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯醛、2-甲基苯甲醛、4-甲基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛。在一些實施例中，醛可為苯甲醛。

第一鹼可為三級胺(例如三甲胺、三乙胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基哌啶或三正丁胺)、羧酸鹽(例如乙酸鈉或乙酸鉀)或無機鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀；碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鈉或磷酸三鉀)。在一些實施例中，第一鹼包括三甲胺。在一些實施例中，第一鹼可為三甲胺。

乾燥劑可為能夠移除由冷凝形成之水的任何適合之製劑或方法。舉例而言，乾燥劑可為硫酸鈉、硫酸鎂、原甲酸三烷基酯(例如原甲酸三甲酯)、分子篩或共沸移除水(例如使用迪恩-斯塔克分水器(Dean-Stark trap))。在一些實施例中，乾燥劑包括硫酸鈉。在一些實施例中，乾燥劑可為硫酸鈉。

第一溶劑可為芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯、氯苯、氟苯或三氟甲苯)、醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二噁烷)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸異丁酯)、醇(例如甲醇、乙醇或異丙醇)或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括甲苯。在一些實施例中，第一溶劑可為甲苯。

在一些實施例中，丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺具有下式：

， 其中R可為苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2-苯基乙烯基、2-(4-甲基苯基)乙烯基、2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙烯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基。在一些實施例中，R可為苯基。在一些實施例中，丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺可為具有下式之丙胺酸異丙酯之亞胺：

， 其中R可為苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2-苯基乙烯基、2-(4-甲基苯基)乙烯基、2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙烯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基。在一些實施例中，R可為苯基。在一些實施例中，丙胺酸異丙酯之亞胺可為2-(亞苯甲基胺基)丙酸異丙酯：

。

丙胺酸異丙酯之亞胺可在可用於縮合反應中之第一溶劑之溶液中分離。在一些實施例中，2-(亞苯甲基胺基)丙酸異丙酯可作為於甲苯中之溶液分離，且在不經純化及/或移除溶劑之情況下直接用於後續步驟中。

一般而言，縮合反應(亦即，步驟1)可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，縮合反應混合物可在0℃至80℃之溫度下。在一些實施例中，縮合反應混合物可在20℃至30℃之溫度下。

步驟2包括如步驟2a、2b及2c中所描述之三個步驟。

關於步驟2a，本文描述了丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺、親電試劑、第二鹼、第二溶劑、2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺及反應溫度。

在一些實施例中，丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺可為丙胺酸異丙酯之亞胺。在一些實施例中，丙胺酸異丙酯之亞胺可為2-(亞苯甲基胺基)丙酸異丙酯。在一些實施例中，丙胺酸異丙酯之亞胺可為2-(亞苯甲基胺基)丙酸異丙酯於甲苯中之溶液。

在一些實施例中，親電試劑可為溴化正丁烷、碘化正丁烷、甲磺酸正丁酯、4-甲基苯磺酸正丁酯或硫酸正丁酯。在一些實施例中，親電試劑可為溴化正丁烷。

第二鹼可為鹼金屬醇鹽(例如異丙醇鈉、甲醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或異丙醇鉀)、相轉移催化劑存在下之鹼金屬氫氧化物(例如與溴化四正丁銨或氫氧化四正丁銨組合之氫氧化鈉或氫氧化鉀)、鹼金屬醯胺(例如二異丙基胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鉀或2,2,6,6-四甲基哌啶)、鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)或氫化鈉。在一些實施例中，第二鹼包括異丙醇鈉。在一些實施例中，第二鹼可為異丙醇鈉。

第二溶劑可為芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯、氯苯或氟苯)、醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二噁烷)、極性非質子溶劑(例如二甲亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮或環丁碸)、醇(例如異丙醇、第三丁醇或2-甲基丁-2-醇)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或氯苯)或其組合。在一些實施例中，第二溶劑包括四氫呋喃及甲苯。在一些實施例中，第二溶劑可為四氫呋喃及甲苯。

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺具有下式：

， 其中R可為苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2-苯基乙烯基、2-(4-甲基苯基)乙烯基、2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙烯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基。在一些實施例中，R可為苯基。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺可為具有下式之2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之亞胺：

， 其中R可為苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2-苯基乙烯基、2-(4-甲基苯基)乙烯基、2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙烯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基。在一些實施例中，R可為苯基。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之亞胺可為2-(亞苯甲基胺基)-2-甲基己酸異丙酯：

。

完成後，可在不移除第二溶劑之情況下將第二反應混合物直接用於後續步驟中。在一些實施例中，一旦完成烷基化反應，則可在不移除溶劑之情況下，將包括2-(亞苯甲基胺基)-2-甲基己酸異丙酯、四氫呋喃及甲苯之第二反應混合物直接用於後續步驟中。

一般而言，烷基化反應(亦即，步驟2a)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至80℃之溫度下進行。在一些實施例中，烷基化反應之反應混合物可在40℃至50℃之溫度下。

關於步驟2b，本文描述了2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺、第一酸、第三溶劑、2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽及反應溫度。

在一些實施例中，亞胺可為2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之亞胺。在一些實施例中，亞胺可為2-(亞苯甲基胺基)-2-甲基己酸異丙酯。在一些實施例中，亞胺可為來自步驟2a之反應混合物，該反應混合物包括2-(亞苯甲基胺基)-2-甲基己酸異丙酯、四氫呋喃及甲苯。

第一酸可為礦物酸(例如硫酸、鹽酸或磷酸)或有機酸(例如甲磺酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸或抗壞血酸)。在一些實施例中，第一酸包括硫酸。在一些實施例中，第一酸可呈水溶液形式。在一些實施例中，第一酸包括硫酸水溶液。在一些實施例中，第一酸可為硫酸水溶液。

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽可為2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第一鹽。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第一鹽可為其硫酸鹽。

第三溶劑可為芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯、氯苯或氟苯)、醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二噁烷)、極性非質子溶劑(例如二甲亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮或環丁碸)、醇(例如異丙醇、第三丁醇或2-甲基丁-2-醇)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或氯苯)、水或其組合。在一些實施例中，第三溶劑包括四氫呋喃、甲苯及水。在彼等實施例中，第三反應混合物可為兩相反應混合物。在一些實施例中，第三溶劑可為四氫呋喃、甲苯及水。

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第一鹽可在水溶液中分離，且在不經純化及/或移除水之情況下直接用於後續步驟中。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之硫酸鹽可在水溶液中分離，且在不經純化及移除水之情況下直接用於後續步驟中。

一般而言，水解反應(亦即，步驟2b)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至80℃之溫度下進行。在一些實施例中，水解反應之反應混合物可在20℃至30℃之溫度下。

步驟2a及2b可在一鍋反應中進行，其中一旦完成，則可將第二反應混合物直接用第一酸之水溶液處理以形成第三反應混合物。

關於步驟2c，本文描述了2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽、第三鹼、第四溶劑、2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯及反應溫度。

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽可為2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第一鹽。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第一鹽可為其硫酸鹽。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第一鹽可為其硫酸鹽之水溶液。

第三鹼可為無機鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鈉或磷酸三鉀)或有機鹼(例如乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀)。在一些實施例中，第三鹼可呈水溶液形式。在一些實施例中，第三鹼包括氫氧化鈉水溶液。在一些實施例中，第三鹼可為氫氧化鈉水溶液。

第四溶劑可為芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯或三氟甲苯)；醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二噁烷)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或其組合。在一些實施例中，第四溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些具體實例中，中和反應(亦即，步驟2c)可藉由萃取進行。在一些實施例中，第四溶劑可為2-甲基四氫呋喃。

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯可為2-胺基-2-甲基己酸異丙酯。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯可作為於第四溶劑中之溶液分離。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯可作為於2-甲基四氫呋喃中之溶液分離，且在不經純化及/或移除溶劑之情況下直接用於後續步驟中。

一般而言，中和反應(亦即，步驟2c)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至40℃之溫度下進行。在一些實施例中，中和反應之反應混合物可在20℃至30℃之溫度下。

關於步驟3，本文描述了2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯、第二酸、第五溶劑、2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第二鹽及反應溫度。

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯可為2-胺基-2-甲基己酸異丙酯。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯可為其於2-甲基四氫呋喃中之溶液。

第二酸可為磷酸、硫酸、4-硝基苯甲酸、反丁烯二酸、丁二酸或酒石酸。在一些實施例中，第二酸包括磷酸。在一些實施例中，第二酸可呈水溶液形式。在一些實施例中，第二酸包括磷酸水溶液。在一些實施例中，第二酸可為磷酸水溶液。

第五溶劑可為醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二噁烷)、酮(例如丙酮或甲基異丁基酮)、醇(例如乙醇或異丙醇)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸異丁酯)、烴(例如正庚烷、己烷、環己烷、甲基環己烷)、水或其組合。在一些實施例中，第五溶劑包括2-甲基四氫呋喃及水。在一些實施例中，第五溶劑可為2-甲基四氫呋喃及水。

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第二鹽可為2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第二鹽。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第二鹽可為其磷酸鹽。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之磷酸鹽可不經純化即直接使用。

一般而言，鹽形成反應(亦即，步驟3)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至40℃之溫度下進行。在一些實施例中，鹽形成之反應混合物可在20℃至30℃之溫度下。

關於步驟4，本文描述了2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第二鹽、酶、第四鹼、第六溶劑、(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯或其鹽及反應溫度。

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第二鹽可為2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第二鹽。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第二鹽可為其磷酸鹽。

步驟4)之酶可為絲胺酸內肽酶枯草桿菌蛋白A (例如Alcalase®或其其他調配物)，或其他蛋白酶及水解酶(例如來自米麴菌(Aspergillus oryzae )之蛋白酶、來自黑麴菌(Aspergillus niger )之安滿能脂肪酶A (amano lipase A)或來自解脂假絲酵母(Candida lipolytica )之脂肪酶)。在一些實施例中，酶包括絲胺酸內肽酶枯草桿菌蛋白A。在一些實施例中，酶包括Alcalase®。在一些實施例中，酶可為絲胺酸內肽酶枯草桿菌蛋白A。在一些實施例中，酶可為Alcalase®。

第四鹼可為無機鹼(例如磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)或有機鹼(例如乙酸鈉或乙酸鉀)。在一些實施例中，第四鹼包括磷酸三鉀。在一些實施例中，第四鹼可呈水溶液形式。在一些實施例中，第四鹼包括磷酸三鉀水溶液。在一些實施例中，第四鹼可為磷酸三鉀水溶液。

第六溶劑可為水與水混溶性有機共溶劑(例如丙酮、二甲亞碸、乙腈或第三丁醇)之混合物、水與水不混溶性有機共溶劑(例如甲基第三丁基醚、乙酸乙酯或甲基異丁基酮)之混合物。在一些實施例中，第六溶劑包括丙酮及水。在一些實施例中，第六溶劑可為丙酮及水。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯可為(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯。(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯可在水不混溶性有機共溶劑之溶液中分離，該水不混溶性有機共溶劑可用於第六反應混合物中。在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯可作為於甲基第三丁基醚中之溶液分離，且在不經純化及/或移除溶劑之情況下直接用於後續步驟中。

一般而言，酶解析反應(亦即，步驟4)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至50℃之溫度下進行。在一些實施例中，酶解析反應之反應混合物可在30℃至40℃之溫度下。

關於步驟5，本文描述了(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯或其鹽、BOC保護試劑、第七溶劑、(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯及反應溫度。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯可為(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯。在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯可為其於甲基第三丁基醚中之溶液。

在一些實施例中，BOC保護試劑可為二碳酸二第三丁酯、二第三丁基-亞胺基二羧酸酯或氯甲酸第三丁酯。在一些實施例中，BOC保護試劑包括二碳酸二第三丁酯。在一些實施例中，BOC保護試劑可為二碳酸二第三丁酯。

第七溶劑可為醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二噁烷)、酮(例如丙酮或甲基異丁基酮等)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸異丁酯)、芳族溶劑(例如甲苯或二甲苯)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、水或其組合。在一些實施例中，第七溶劑包括甲基第三丁基醚。在一些實施例中，第七溶劑可為甲基第三丁基醚。

在一些實施例中，(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯可為(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯。(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯可在第七溶劑中分離。在一些實施例中，(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯可作為於甲基第三丁基醚中之溶液分離，且在不經純化及/或移除甲基第三丁基醚之情況下直接用於後續步驟中。

一般而言，BOC-保護反應(亦即，步驟5)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至100℃之溫度下進行。在一些實施例中，BOC-保護反應之反應混合物可在20℃至30℃之溫度下。

關於步驟6，本文描述了(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯、還原劑、促進劑、第八溶劑、(R )-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯之分離及反應溫度。

在一些實施例中，(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯可為(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯。在一些實施例中，(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯可為其於甲基第三丁基醚中之溶液。

還原劑可為能夠將酯基(例如異丙酯)還原為對應-CH₂ OH之任何適合的還原劑。舉例而言，還原劑可為硼氫化物試劑(例如硼氫化鋰、硼氫化鉀、三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉/碘)、氫化鋁試劑(例如氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁)。在一些實施例中，還原劑包括硼氫化鋰。在一些實施例中，還原劑包括硼氫化鋰於四氫呋喃中之溶液。在一些實施例中，還原劑可為硼氫化鋰。在一些實施例中，還原劑可為硼氫化鋰於四氫呋喃中之溶液。

促進劑可為醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或第三丁醇)。在一些實施例中，促進劑包括甲醇。在一些實施例中，促進劑可為甲醇。

第八溶劑可為醚(乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷等)、芳族溶劑(例如甲苯或二甲苯)或其組合。在一些實施例中，第八溶劑包括甲基第三丁基醚及四氫呋喃。在一些實施例中，第八溶劑可為甲基第三丁基醚及四氫呋喃。

(R )-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯可在第八溶劑中分離。在一些實施例中，(R )-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯可作為於甲基第三丁基醚中之溶液分離，且在不經純化及/或移除甲基第三丁基醚之情況下直接用於後續步驟中。

一般而言，還原反應(亦即，步驟6)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至60℃之溫度下進行。在一些實施例中，還原反應之反應混合物可在20℃至30℃之溫度下。

關於步驟7，本文描述了(R )-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯、第三酸、第九溶劑、(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽及反應溫度。

在一些實施例中，(R )-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯可為其於甲基第三丁基醚中之溶液。

第三酸可為磺酸(例如對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸)、礦物酸(例如鹽酸或硫酸)或有機酸(例如三氟乙酸)。在一些實施例中，第三酸包括對甲苯磺酸。在一些實施例中，第三酸可為對甲苯磺酸。

第九溶劑可為醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇)、醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷)、芳族溶劑(例如甲苯或二甲苯)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、酮溶劑(例如丙酮或甲基異丁基酮)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸異丁酯)或其組合。在一些實施例中，第九溶劑包括異丙醇。在一些實施例中，第九溶劑可為異丙醇。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽可為式VIb化合物：

。

一般而言，BOC-去保護反應(亦即，步驟7)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至100℃之溫度下進行。在一些實施例中，BOC-去保護反應之反應混合物可在40℃至60℃之溫度下。 2. (R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽之製備，路徑2

在一些實施例中，可用如圖3B之方案中所示之步驟8及9替換以上步驟3、4及5，以提供經Boc-保護之(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯。

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽的方法：

， 該方法包括： 1)     形成第一反應混合物，其包括丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯：

， 或其鹽；醛；第一鹼；乾燥劑及第一溶劑，以形成具有下式之丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺：

； 2a)   形成第二混合物，其包括丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺、親電試劑、第二鹼及第二溶劑，以形成具有下式之2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺：

； 2b)   形成第三反應混合物，其包括2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺、第一酸及第三溶劑，以形成以下2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之鹽：

； 2c)   形成第四反應混合物，其包括2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之鹽、第三鹼、第四溶劑及水，以形成呈中性形式之2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯； 8)     形成第五反應混合物，其包括2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯、第二酸及第五溶劑，以形成以下(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽：

； 9)     形成第六反應混合物，其包括(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽、BOC-保護試劑、第四鹼及第六溶劑，以形成(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯：

； 6)     形成第八反應混合物，其包括(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯、還原劑、促進劑及第八溶劑，以形成(R )-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯：

；以及 7)     形成第九反應混合物，其包括(R )-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯、第三酸及第九溶劑，以提供(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽， 其中R可為未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之芳基-CH=CH-。

在一些實施例中，步驟1、2a、2b、2c、8-9及6中之化學式或化合物中之任一者中的C_{1 - 4} 烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁基。在一些實施例中，步驟1、2a、2b、2c、8-9及6中之化學式或化合物中之任一者的C_{1 - 4} 烷基可為異丙基。

上文所描述之步驟1、2a、2b、3c、6及7在(R)-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽之製備，路徑1中。

關於步驟8，本文描述了2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯、第二酸、第五溶劑、(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽及反應溫度。

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯可為2-胺基-2-甲基己酸異丙酯。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯可為其於2-甲基四氫呋喃中之溶液。

第二酸可為胺基酸(例如N -乙醯基-L-白胺酸、N -乙醯基-L -天冬胺酸或N -乙醯基-L -苯丙胺酸)、酒石酸或其衍生物(例如二苯甲醯基-D -酒石酸、二對甲苯甲醯基-D -酒石酸、L -杏仁酸或O -乙醯基-D -杏仁酸)。在一些實施例中，第二酸包括N -乙醯基-L -白胺酸。在一些實施例中，第二酸可為N -乙醯基-L -白胺酸。

第五溶劑可為醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷)、酮(例如丙酮或甲基異丁基酮)、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸異丁酯)、烴溶劑(例如己烷、正庚烷、環己烷或甲基環己烷)或其組合。在一些實施例中，第五溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第五溶劑可為2-甲基四氫呋喃。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽可為(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第一鹽。在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽可為下式之N -乙醯基-L -白胺酸鹽：

。 在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽可為下式之N -乙醯基-L -白胺酸鹽：

。

(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第一鹽可不經純化直接用於後續步驟9中。在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之N -乙醯基-L -白胺酸鹽可不經純化直接用於後續步驟9中。

一般而言，鹽形成及解析反應(亦即，步驟8)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至80℃之溫度下進行。在一些實施例中，鹽形成及解析反應之反應混合物可在20℃至50℃之溫度下。

關於步驟9，本文描述了(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽、BOC-保護試劑、第四鹼、第六溶劑、(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯及反應溫度。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之第一鹽可為(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第一鹽。在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之第一鹽可為N -乙醯基-L -白胺酸鹽。

在一些實施例中，BOC保護試劑可為二碳酸二第三丁酯、二第三丁基-亞胺基二羧酸酯或氯甲酸第三丁酯。在一些實施例中，BOC保護試劑包括二碳酸二第三丁酯。在一些實施例中，BOC保護試劑可為二碳酸二第三丁酯。

第六溶劑可為醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷)、酮(例如丙酮或甲基異丁基酮)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸異丁酯)、芳族溶劑(例如甲苯或二甲苯)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、醇(例如乙醇、正丁醇或2-丙醇)、水或其組合。在一些實施例中，第六溶劑包括水。在一些實施例中，第六溶劑可為水。

在一些實施例中，(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯可為(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯。在一些實施例中，(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯可在第五溶劑中分離。在一些實施例中，(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯可作為於甲基第三丁基醚中之溶液分離，且在不經純化及/或移除甲基第三丁基醚之情況下直接用於後續步驟中。

一般而言，BOC-保護反應(亦即，步驟9)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至100℃之溫度下進行。在一些實施例中，BOC-保護反應之反應混合物可在20℃至30℃之溫度下。 3. (R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽之製備，路徑3

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽的方法：

， 該方法包括： 10)   形成第一反應混合物，其包括(R )-2-胺基-2-苯基乙-1-醇或其鹽、受質、脫水劑或添加劑及第一溶劑，以形成以下(R )-3-甲基-5-苯基-5,6-二氫-2H-1,4-噁嗪-2-酮：

； 11)   形成第二反應混合物，其包括(R)-3-甲基-5-苯基-5,6-二氫-2H-1,4-噁嗪-2-酮、路易斯酸、親核試劑及第二溶劑，以形成以下(3R ,5R )-3-丁基-3-甲基-5-苯基嗎啉-2-酮：

； 12)   形成第三反應混合物，其包括(3R ,5R )-3-丁基-3-甲基-5-苯基嗎啉-2-酮、還原劑及第三溶劑，以形成以下(R )-2-(((R )-2-羥基-1-苯乙基)胺基)-2-甲基己-1-醇：

；以及 13)   形成第四反應混合物，其包括(R )-2-(((R )-2-羥基-1-苯乙基)胺基)-2-甲基己-1-醇、氫源、催化劑、酸及第四溶劑，以提供(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽可根據如圖4之方案中所示之步驟10-13來製備。

關於步驟10，本文描述了受質、脫水劑或添加劑、第一溶劑及反應溫度。

受質可為丙酮酸烷基酯(例如丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯)、丙酮酸或2,2-二乙氧基丙酸乙酯。在一些實施例中，受質包括丙酮酸乙酯。在一些實施例中，受質可為丙酮酸乙酯。

脫水劑或添加劑可為有機酸(例如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或三氯乙酸)、金屬鹵化物(氯化鋰、氯化鎂或氯化鋅)、硫酸鎂、硫酸鈉、共沸移除水(例如迪恩-斯塔克分水器)或4 Å分子篩。在一些實施例中，脫水劑或添加劑包括4 Å分子篩。在一些實施例中，脫水劑或添加劑可為4 Å分子篩。

第一溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚或甲基第三丁基醚)、芳族溶劑(例如甲苯、三氟甲苯、苯或二甲苯)、烴溶劑(例如正庚烷、環己烷或甲基環己烷)、醇溶劑(例如甲醇、乙醇、1-丁醇、2,2,2-三氟乙醇或六氟-異丙醇)、氯化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷)或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括2,2,2-三氟乙醇。在一些實施例中，第一溶劑可為2,2,2-三氟乙醇。

一般而言，環縮合反應(亦即，步驟10)可在任何適合之溫度下，例如在20℃至110℃之溫度下進行。在一些實施例中，環縮合反應之反應混合物可在20℃至回流溫度之溫度下。在一些實施例中，可將環縮合反應之反應混合物加熱至回流。

關於步驟11，本文描述了路易斯酸、親核試劑、第二溶劑及反應溫度。

路易斯酸可為三氟化硼合二乙醚、氯化鋰、氯化鋅、四氯化鈦、四氯化矽、氯化鋁、碘化釤(II)、氯化鈰(III)或氯化鑭(III)氯化鋰錯合物。在一些實施例中，路易斯酸包括三氟化硼合二乙醚。在一些實施例中，路易斯酸可為三氟化硼合二乙醚。

親核試劑可為氯化正丁基鎂、正丁基鋰或溴化正丁基鋅。在一些實施例中，親核試劑包括氯化正丁基鎂。在一些實施例中，親核試劑可為氯化正丁基鎂。

第二溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚、甲基第三丁基醚或乙醚)、芳族溶劑(例如甲苯或三氟甲苯)、烴溶劑(正己烷、正庚烷、環己烷或甲基環己烷)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或氯苯)或其組合。在一些實施例中，第二溶劑包括四氫呋喃。在一些實施例中，第二溶劑可為四氫呋喃。

一般而言，親核加成反應(亦即，步驟11)可在任何適合之溫度下，例如在約-78℃至-40℃之溫度下進行。

關於步驟12，本文描述了還原劑、第三溶劑及反應溫度。

還原劑可為硼氫化鋰、氫化鋰鋁、氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、四氫呋喃與二甲硫之硼烷錯合物、三乙基硼氫化鋰、硼氫化鈉氯化鋁錯合物、9-硼雙環[3.3.1]壬烷鋰、二異丁基氫化鋁、三第三丁氧基氫化鋁鋰或硼氫化鉀。在一些實施例中，還原劑包括硼氫化鋰。在一些實施例中，還原劑可為硼氫化鋰。

第三溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚、甲基第三丁基醚或二乙醚)、芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯或三氟甲苯)、烴溶劑(例如正己烷、正庚烷或環己烷)或其組合。在一些實施例中，第三溶劑包括四氫呋喃。在一些實施例中，第三溶劑可為四氫呋喃。

還原反應混合物(亦即，步驟12)可進一步包括添加劑。添加劑可為醇(例如甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇或第三丁醇)。

一般而言，還原反應(亦即，步驟12)可在任何適合之溫度下，例如在-40℃至50℃之溫度下進行。在一些實施例中，還原反應之反應混合物可在0℃至20℃之溫度下。

關於步驟13，本文描述了氫源、催化劑、酸、第四溶劑、(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽及反應溫度。

氫源可為氫氣、甲酸、甲酸銨、環己烯、肼或次磷酸鈉。在一些實施例中，氫源包括氫氣。在一些實施例中，氫源可為氫氣。

催化劑可為氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。在一些實施例中，催化劑包括氫氧化鈀/碳。在一些實施例中，催化劑可為氫氧化鈀/碳。

酸可為磺酸(例如對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸)、礦物酸(例如鹽酸或硫酸)或有機酸(例如三氟乙酸)。在一些實施例中，酸包括對甲苯磺酸。在一些實施例中，酸可為對甲苯磺酸。

第四溶劑可為醇溶劑(例如甲醇、乙醇或異丙醇)、有機酸溶劑(例如乙酸或甲酸)、醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚或第三丁基甲醚)、極性非質子溶劑(例如N -甲基-2-吡咯啶酮、N , N -二甲亞碸或N , N -二甲基乙醯胺)或其組合。在一些實施例中，第四溶劑包括乙醇。在一些實施例中，第四溶劑可為乙醇。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽可為以下式VIb化合物：

。

一般而言，氫化反應(亦即，步驟13)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至85℃之溫度下進行。在一些實施例中，氫化反應之反應混合物可在20℃至回流溫度之溫度下。在一些實施例中，氫化反應之反應混合物可加熱至回流。 4. (R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽之製備，路徑4

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽的方法：

， 該方法包括： 1)     形成第一反應混合物，其包括具有下式之丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺：

； 親電試劑；第一鹼；第一催化劑及第一溶劑，以形成具有下式之(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺：

； 2a)   形成第二反應混合物，其包括(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺、第一酸及第二溶劑，以形成以下(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之粗第一鹽：

； 2b)   濕磨於第二溶劑中之(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之粗第一鹽，以提供(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之第一鹽； 3a)   形成第三反應混合物，其包括(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之第一鹽、氯甲苯、第二鹼、第三溶劑及水，以形成具有下式之(R )-2-苯甲醯胺基-2-甲基己酸之鹽：

； 3b)   形成第四反應混合物，其包括(R )-2-苯甲醯胺基-2-甲基己酸之鹽、第二酸、第四溶劑及水，以形成(R )-2-苯甲醯胺基-2-甲基己酸； 4a)   形成第五反應混合物，其包括(R)-2-苯甲醯胺基-2-甲基己酸、第一還原劑及第五溶劑，以形成具有下式之(R )-N-(1-羥基-2-甲基己-2-基)苯甲醯胺：

， 或其鹽； 4b)   形成第六反應混合物，其包括(R )-N-(1-羥基-2-甲基己-2-基)苯甲醯胺或其鹽、第二還原劑、第二催化劑、第三酸及第六溶劑，以提供(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽， 其中R可為未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之芳基-CH=CH-。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽可根據如圖 14 之方案中所示之步驟1-4來製備。

在一些實施例中，步驟1中之化學式或化合物中之任一者中的C_{1 - 4} 烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁基。在一些實施例中，步驟1中之化學式或化合物中之任一者中的C_{1 - 4} 烷基包括異丙基。在一些實施例中，步驟1中之化學式或化合物中之任一者中的C_{1 - 4} 烷基可為異丙基。在一些實施例中，步驟1中之化學式或化合物中之任一者中的C_{1 - 4} 烷基包括第三丁基。在一些實施例中，步驟1中之化學式或化合物中之任一者中的C_{1 - 4} 烷基可為第三丁基。

步驟1中之丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺可根據如本文，例如章節F下之章節1及實例8中所描述之方法來製備。

關於步驟1，本文描述了丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺、親電試劑、第一鹼、第一催化劑、第一溶劑、(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺及反應溫度。

在一些實施例中，丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺具有下式：

， 其中R可為苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2-苯基乙烯基、2-(4-甲基苯基)乙烯基、2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙烯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基。在一些實施例中，R包括4-氯苯基。在一些實施例中，丙胺酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺可為具有下式之丙胺酸第三丁酯之亞胺：

， 其中R可為苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2-苯基乙烯基、2-(4-甲基苯基)乙烯基、2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙烯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基。在一些實施例中，R可為4-氯苯基。在一些實施例中，丙胺酸第三丁酯之亞胺可為以下2-((4-氯亞苯甲基)胺基)丙酸第三丁酯：

。 在一些實施例中，丙胺酸第三丁酯之亞胺可為2-((4-氯亞苯甲基)胺基)丙酸第三丁酯於甲苯中之溶液。

在一些實施例中，親電試劑可為溴化正丁烷、碘化正丁烷、甲磺酸正丁酯、4-甲基苯磺酸正丁酯或硫酸正丁酯。在一些實施例中，親電試劑包括溴化正丁烷。在一些實施例中，親電試劑可為溴化正丁烷。

第一鹼可為氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化銣、氫氧化鋇、氫氧化鈣或氫氧化四正丁銨)、醇鹽(例如甲醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、異丙醇鉀或第三戊醇鈉)、碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋇或碳酸銨)、氫化物(例如氫化鈉或氫化鉀)或其組合。在一些實施例中，第一鹼包括氫氧化鉀及碳酸鉀。在一些實施例中，第一鹼可為氫氧化鉀及碳酸鉀。

在一些實施例中，第一催化劑可為對掌性助劑。在一些實施例中，第一催化劑可為氯化N -苯甲基辛可甯丁、溴化N -苯甲基辛可甯丁、溴化N -[4-(三氟甲基)苯甲基]辛可寧、氯化N -(9-蒽基甲基)辛可寧、溴化(11bS )-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氫-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-3H -二萘[2,1-c :1',2'-e ]氮雜卓、溴化(11bS )-4,4-二丁基-4,5-二氫-2,6-雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3H -二萘并[2,1-c :1',2'-e ]膦鎓或溴化O-烯丙基- N-(9-蒽基甲基)辛可甯丁。在一些實施例中，第一催化劑包括氯化N -苯甲基辛可寧(BCNC)。在一些實施例中，第一催化劑可為氯化N -苯甲基辛可寧(BCNC)。

在一些實施例中，第一溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二丁醚、甲基第三丁基醚或環戊基甲醚)、氯化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯)、芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯、苯甲醚或三氟甲苯)、水或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括甲苯。在一些實施例中，第一溶劑可為甲苯。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺具有下式：

， 其中R可為苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2-苯基乙烯基、2-(4-甲基苯基)乙烯基、2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙烯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基。在一些實施例中，R可為4-氯苯基。在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺可為具有下式之(R )-2-胺基-2-甲基己酸第三丁酯之亞胺：

， 其中R可為苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2-苯基乙烯基、2-(4-甲基苯基)乙烯基、2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙烯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基。在一些實施例中，R可為4-氯苯基。在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸第三丁酯之亞胺可為以下(R )-2-(氯亞苯甲基胺基)-2-甲基己酸第三丁酯：

。

在一些實施例中，在移除第一溶劑之後，(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺可直接用於後續步驟中。在一些實施例中，一旦完成烷基化反應，則可將(R)-2-(氯亞苯甲基胺基)-2-甲基己酸第三丁酯在移除第一溶劑之後直接用於後續步驟中。

在一些實施例中，完成後，第二反應混合物可在不移除第一溶劑之情況下直接用於後續步驟中。在一些實施例中，一旦完成烷基化反應，則可在不移除溶劑之情況下，將包括(R )-2-(氯亞苯甲基胺基)-2-甲基己酸第三丁酯及甲苯之第二反應混合物直接用於後續步驟中。

一般而言，烷基化反應(亦即，步驟1)可在任何適合之溫度下，例如在-10℃至40℃之溫度下進行。在一些實施例中，烷基化反應之反應混合物可在0℃至30℃之溫度下。

在一些實施例中，步驟2包括如步驟2a及2b中所描述之兩個步驟。

在一些實施例中，關於步驟2a及2b，本文描述了(R )-2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之亞胺、第一酸、第二溶劑、(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之第一鹽及反應溫度。

在一些實施例中，亞胺可為(R )-2-胺基-2-甲基己酸第三丁酯之亞胺。在一些實施例中，亞胺可為(R )-2-(氯亞苯甲基胺基)-2-甲基己酸第三丁酯。在一些實施例中，亞胺可為來自步驟1之反應混合物，該反應混合物包括(R )-2-(氯亞苯甲基胺基)-2-甲基己酸第三丁酯及甲苯。

在一些實施例中，第一酸可為礦物酸(例如鹽酸、磷酸、硫酸、氯磺酸或發煙硫酸)、有機酸(例如甲磺酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸或抗壞血酸)或其組合。在一些實施例中，第一酸包括鹽酸。在一些實施例中，第一酸可為鹽酸。在一些實施例中，第一酸可呈水溶液形式。在一些實施例中，第一酸包括鹽酸水溶液。在一些實施例中，第一酸可為鹽酸水溶液。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之第一鹽可為其鹽酸鹽。

在一些實施例中，第二溶劑可為芳族溶劑(甲苯、二甲苯或三氟甲苯)、醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、醇(例如乙醇、2-丙醇、1-丁醇、第三丁醇、2-甲基丁-2-醇或三氟乙醇)、烴溶劑(例如正庚烷、己烷、環己烷或甲基環己烷)或其組合。在一些實施例中，第二溶劑包括2-丙醇。在一些實施例中，第二溶劑可為2-丙醇。在一些實施例中，第二溶劑包括甲苯及2-丙醇。在一些實施例中，第二溶劑可為甲苯及2-丙醇。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之粗第一鹽可用第二溶劑濕磨，以得到(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之第一鹽。在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之粗第一鹽可用甲苯濕磨，以得到(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之第一鹽。在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之粗鹽酸鹽可用甲苯濕磨，以得到(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之鹽酸鹽。在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之第一鹽可不經純化直接用於後續步驟中。在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之鹽酸鹽可不經純化直接用於後續步驟中。

一般而言，水解反應(亦即，步驟2a)可在任何適合之溫度下，例如在20℃至80℃之溫度下進行。在一些實施例中，水解反應之反應混合物可在50℃至70℃之溫度下。一般而言，濕磨(亦即，步驟2b)可在任何適合之溫度下，例如在10℃至40℃之溫度下進行。在一些實施例中，濕磨可在室溫下。

在一些實施例中，步驟3包括如步驟3a及3b中所描述之兩個步驟。

在一些實施例中，關於步驟3a，本文描述了(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之第一鹽、第二鹼、第三溶劑、(R )-2-苯甲醯胺基-2-甲基己酸之鹽及反應溫度。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之第一鹽為其鹽酸鹽。

在一些實施例中，第二鹼可為氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化銫或氫氧化四正丁銨)、醇鹽(例如甲醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或第三戊醇鈉)、碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀)、氫化物(例如氫化鈉或氫化鉀)、胺(例如三乙胺、三正丁胺、N , N ' -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶、N -甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶或4-二甲胺基吡啶)或其組合。在一些實施例中，第二鹼可呈水溶液形式。在一些實施例中，第二鹼包括氫氧化鈉水溶液。在一些實施例中，第二鹼可為氫氧化鈉水溶液。

在一些實施例中，第三溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二丁醚、甲基第三丁基醚或環戊基甲醚)、氯化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯)、芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯、苯甲醚或三氟甲苯)、水或其組合。在一些實施例中，第三溶劑包括水。在一些實施例中，第三溶劑可為水。

在一些實施例中，(R )-2-苯甲醯胺基-2-甲基己酸之鹽可為其鈉鹽。在一些實施例中，(R ) -2-苯甲醯胺基-2-甲基己酸之鈉鹽可不經純化直接使用。

一般而言，保護反應(亦即，步驟3a)可在任何適合之溫度下，例如在-10℃至50℃之溫度下進行。在一些實施例中，保護反應之反應混合物可在0℃至30℃之溫度下。

在一些實施例中，關於步驟3b，本文描述了(R )-2-苯甲醯胺基-2-甲基己酸之鹽、第二酸、第四溶劑及反應溫度。

在一些實施例中，(R )-2-苯甲醯胺基-2-甲基己酸之鹽為其鈉鹽。

在一些實施例中，第二酸可為礦物酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸)、有機酸(例如三氯乙酸或甲酸)或其組合。在一些實施例中，第二酸可呈水溶液形式。在一些實施例中，第二酸包括鹽酸水溶液。在一些實施例中，第二酸可為鹽酸水溶液。

在一些實施例中，第四溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二丁醚、甲基第三丁基醚或環戊基甲醚)、氯化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯)、芳族溶劑(甲苯、二甲苯、苯甲醚或三氟甲苯)、醇(例如2-丙醇、2-丁醇、第三丁醇、2-甲基丁-2-醇、2,2,2-三氟乙醇或六氟-2-丙醇)、酮(甲基異丁基酮或甲基乙基酮)、酯(例如乙酸異丙酯或乙酸正丁酯)、水或其組合。在一些實施例中，第四溶劑包括水。在一些實施例中，第四溶劑可為水。

一般而言，酸化反應(亦即，步驟3b)可在任何適合之溫度下，例如在-10℃至50℃之溫度下進行。在一些實施例中，酸化反應之反應混合物可在0℃至30℃之溫度下。

在一些實施例中，步驟4包括如步驟4a及4b中所描述之兩個步驟。

在一些實施例中，關於步驟4a，本文描述了第一還原劑、第五溶劑及反應溫度。

在一些實施例中，第一還原劑可為能夠將酯基(例如異丙酯)還原為對應-CH₂ OH之任何適合的還原劑。在一些實施例中，第一還原劑可為二硼烷、硼烷四氫呋喃錯合物、硼烷二甲硫錯合物、硼烷十二烷基甲硫醚錯合物、硼烷二甲胺錯合物、硼烷氨錯合物、硼烷吡啶錯合物、硼烷三甲胺錯合物、硼烷N , N -二乙基苯胺錯合物、硼烷嗎啉錯合物、硼烷甲基6-嗎啉基己硫醚錯合物、硼烷二苯基膦錯合物、硼氫化鈉/三氟化硼、氫化鋰鋁、氫化鋁或氫化二異丁基鋁。在一些實施例中，第一還原劑包括硼烷四氫呋喃錯合物。在一些實施例中，第一還原劑可為硼烷四氫呋喃錯合物。

在一些實施例中，第五溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚、甲基第三丁基醚或乙醚)、芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯或三氟甲苯)、烴溶劑(例如正己烷、正庚烷或環己烷)或其組合。在一些實施例中，第五溶劑包括四氫呋喃。在一些實施例中，第五溶劑可為四氫呋喃。

一般而言，還原反應(亦即，步驟4a)可在任何適合之溫度下，例如在-40℃至80℃之溫度下進行。在一些實施例中，還原反應之反應混合物可在25℃至65℃之溫度下。

在一些實施例中，關於步驟4b，本文描述了第二還原劑、第二催化劑、第三酸、第六溶劑、(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽及反應溫度。

在一些實施例中，第二還原劑可為氫氣、甲酸、甲酸銨、環己烯、肼、次磷酸鈉或其組合。在一些實施例中，第二還原劑包括氫氣。在一些實施例中，第二還原劑可為氫氣。

在一些實施例中，第二催化劑可為鈀催化劑。在一些實施例中，第二催化劑可為氫氧化鈀/碳、鈀/碳、鉑/碳或氧化鉑。在一些實施例中，第二催化劑包括氫氧化鈀/碳。在一些實施例中，第二催化劑可為氫氧化鈀/碳。

在一些實施例中，第三酸可為磺酸(例如對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸)、礦物酸(例如鹽酸或硫酸)、有機酸(例如三氟乙酸)。在一些實施例中，第三酸包括對甲苯磺酸。在一些實施例中，第三酸可為對甲苯磺酸。

在一些實施例中，第六溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、二丁醚、甲基第三丁基醚或環戊基甲醚)、氯化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯)、芳族溶劑(甲苯、二甲苯、苯甲醚或三氟甲苯)、醇(例如乙醇、2-丙醇、2-丁醇、第三丁醇、2-甲基丁-2-醇、2,2,2-三氟乙醇或六氟-2-丙醇)、酮(例如甲基異丁基酮或甲基乙基酮)、酯(例如乙酸異丙酯或乙酸正丁酯)或其組合。在一些實施例中，第六溶劑包括乙醇。在一些實施例中，第六溶劑可為乙醇。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽可為式VIb化合物：

。

一般而言，Bz-去保護反應(亦即，步驟4b)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至85℃之溫度下進行。在一些實施例中，Bz-去保護反應之反應混合物可在20℃至80℃之溫度下。

可替代地，在一些實施例中，步驟4b之Bz-去保護反應可用過乙酸鉛或過碘酸鈉與溴達成。 5. (R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽之製備，路徑5，

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽的方法：

， 該方法包括： 1)     形成第一反應混合物，其包括以下(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之第一鹽：

； 還原劑及第一溶劑，以形成具有下式之(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇：

； 2)     形成第二反應混合物，其包括(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇、酸及第二溶劑，以提供(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽可根據如圖 15 之方案中所示之步驟1及2來製備。

在一些實施例中，關於步驟1，本文描述了(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之第一鹽、還原劑、第一溶劑及反應溫度。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己酸酯之第一鹽為其鹽酸鹽。

在一些實施例中，還原劑可為能夠將酯基(例如異丙酯)還原為對應-CH₂ OH之任何適合的還原劑。在一些實施例中，還原劑可為二硼烷、硼烷二甲硫錯合物、硼烷十二烷基甲硫醚錯合物、硼烷二甲胺錯合物、硼烷氨錯合物、硼烷吡啶錯合物、硼烷三甲胺錯合物、硼烷N , N -二乙基苯胺錯合物、硼烷嗎啉錯合物、硼烷甲基6-嗎啉基己硫醚錯合物、硼氫化鈉/三氟化硼、氫化二異丁基鋁或氫化鋰鋁。在一些實施例中，還原劑包括氫化鋰鋁。在一些實施例中，還原劑可為氫化鋰鋁。

在一些實施例中，第一溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚、甲基第三丁基醚或乙醚)、芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯或三氟甲苯)、烴溶劑(例如正己烷、正庚烷或環己烷)或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括四氫呋喃。在一些實施例中，第一溶劑可為四氫呋喃。

一般而言，還原反應(亦即，步驟1)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至40℃之溫度下進行。在一些實施例中，還原反應之反應混合物可在10℃至20℃之溫度下。

在一些實施例中，關於步驟2，本文描述了酸、第二溶劑、(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽及反應溫度。

在一些實施例中，酸可為磺酸(例如對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸)、礦物酸(例如鹽酸或硫酸)、有機酸(例如三氟乙酸)或其組合。在一些實施例中，酸包括對甲苯磺酸。在一些實施例中，酸可為對甲苯磺酸。

在一些實施例中，第二溶劑可為醇(甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇)、醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷)、芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯、氟苯或三氟甲苯)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、酮(例如丙酮或甲基異丁基酮)、酯(例如乙酸乙酯乙酸丁酯或乙酸異丁酯)或其組合。在一些實施例中，第二溶劑包括乙醇。在一些實施例中，第二溶劑可為乙醇。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽可為式VIb化合物：

。

一般而言，酸化反應(亦即，步驟2)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至100℃之溫度下進行。在一些實施例中，酸化反應之反應混合物可在15℃至30℃之溫度下。 6. (R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽之製備，路徑6

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽的方法：

， 該方法包括： 1)形成第一反應混合物，其包括具有下式之(2S , 4R )-3-苯甲醯基-4-甲基-2-苯基噁唑啶-5-酮：

， 或其鹽；親電試劑；鹼及第一溶劑，以形成具有下式之(2S,4R)-3-苯甲醯基-4-丁基-4-甲基-2-苯基噁唑啶-5-酮：

， 或其鹽；以及 2)     形成第二反應混合物，其包括(2S,4R)-3-苯甲醯基-4-丁基-4-甲基-2-苯基噁唑啶-5-酮或其鹽、酸及視情況選用之第二溶劑，以形成(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽可根據如圖 16 之方案中所示之步驟1及2來製備。

在一些實施例中，關於步驟1，在本文描述了親電試劑、鹼、第一溶劑及反應溫度。

在一些實施例中，親電試劑可為溴化正丁烷、碘化正丁烷、甲磺酸正丁酯、4-甲基苯磺酸正丁酯或硫酸正丁酯。在一些實施例中，親電試劑包括碘化正丁烷。在一些實施例中，親電試劑可為碘化正丁烷。

在一些實施例中，鹼可為二異丙胺基鋰、二乙胺基鋰、二環己基胺基鋰、二甲胺基鋰、2,2,6,6-四甲基哌啶基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、雙(三甲基矽烷基)胺基鈉、雙(三甲基矽烷基)胺基鉀或氫化鈉。在一些實施例中，鹼包括雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。在一些實施例中，鹼可為雙(三甲基矽烷基)胺基鋰。

在一些實施例中，第一溶劑可為芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯、氯苯、氟苯或三氟甲苯)、醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二噁烷)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或氯苯)或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括四氫呋喃。在一些實施例中，第一溶劑可為四氫呋喃。

一般而言，烷基化反應(亦即，步驟1)可在任何適合之溫度下，例如在-100℃至0℃之溫度下進行。在一些實施例中，烷基化反應之反應混合物可在-78℃至-50℃之溫度下。

在一些實施例中，步驟1之烷基化反應亦可包括添加劑。適合的添加劑包括(但不限於)：六甲基磷醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮及1,3-二甲基-2-咪唑啶酮。

在一些實施例中，關於步驟2，本文描述了酸、第二溶劑、(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽及反應溫度。

在一些實施例中，酸可為礦物酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸)、磺酸(例如對甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸)、有機酸(例如三氟乙酸)。在一些實施例中，酸包括鹽酸。在一些實施例中，酸包括鹽酸水溶液。在一些實施例中，酸可為鹽酸。在一些實施例中，酸可為鹽酸水溶液。

在一些實施例中，第二溶劑不存在。在一些實施例中，第二溶劑(當存在時)可為醇(例如甲醇、乙醇或2-丙醇)、醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷)、芳族溶劑(甲苯、二甲苯、氟苯或三氟甲苯)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸異丁酯)、水或其組合。在一些實施例中，第二溶劑包括水。在一些實施例中，第二溶劑可為水。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽可為式VIb化合物：

。

在一些實施例中，(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇之鹽可為下式之化合物：

。

一般而言，水解反應(亦即，步驟2)可在任何適合之溫度下，例如在0℃至120℃之溫度下進行。在一些實施例中，水解反應之反應混合物可在60℃至100℃之溫度下。 7. 式VIIIb化合物之製備，路徑1

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式VIIIb化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： 14)   形成第一反應混合物，其包括2,3-二溴-5-氟吡啶或其鹽、第一碘化試劑、添加劑及第一溶劑，以形成以下3-溴-5-氟-2-吡啶：

， 或其鹽，或 17)   形成第二反應混合物，其包括2,3-二溴-5-氟吡啶或其鹽、第二碘化試劑、催化劑、第一配位體及第二溶劑，以形成3-溴-5-氟-2-碘吡啶或其鹽； 15)   形成第三反應混合物，其包括3-溴-5-氟-2-碘吡啶或其鹽、氰化試劑、第二配位體及第三溶劑，以形成以下3-溴-5-氟吡啶甲腈：

， 或其鹽；以及 16)   形成第四反應混合物，其包括3-溴-5-氟吡啶甲腈或其鹽、酸及第四溶劑，以提供式VIIIb化合物或其鹽，或 形成第五反應混合物，其包括3-溴-5-氟吡啶甲腈或其鹽，酶及第五溶劑，以提供式VIIIb化合物或其鹽。

在一些實施例中，式VIIIb化合物可根據如圖5A之方案中所示之步驟14-16來製備。在一些實施例中，式VIIIb化合物可根據如圖5B之方案中所示之步驟17及如圖5A之方案中所示之步驟15-16來製備。

關於步驟14，本文描述了第一碘化試劑、添加劑、第一溶劑及反應溫度。

第一碘化試劑可為碘化鈉、碘化鋰、碘化鉀、碘化銫、碘化鋅、碘化鎂、碘化銅(I)、氫碘酸、碘化三甲基矽烷或碘。在一些實施例中，第一碘化試劑包括碘化鈉。在一些實施例中，第一碘化試劑可為碘化鈉。

添加劑可為水、氯化三甲基矽烷、銨鹽(例如碘化四正丁銨)、2,6-二-第三丁基吡啶、2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚、三氟甲磺酸三甲基矽烷酯、有機酸(例如乙酸、甲酸、三氯乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸或甲磺酸)、礦物酸(例如鹽酸或硫酸)、脫水劑(例如雙(三甲基矽烷基)乙醯胺、乙醯氯或原甲酸三乙酯)或其組合。在一些實施例中，添加劑包括氯化三甲基矽烷及水。在一些實施例中，添加劑可為氯化三甲基矽烷及水。

第一溶劑可為酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯或乙酸異丁酯)、醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚或甲基第三丁基醚)、極性非質子溶劑(例如乙腈、丙腈、苯甲腈、N , N- 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N -甲基-2-吡咯啶酮或環丁碸)、芳族溶劑(例如甲苯、三氟甲苯、苯或二甲苯)、有機酸溶劑(例如乙酸或甲酸)或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括乙腈。在一些實施例中，第一溶劑可為乙腈。

一般而言，鹵素交換反應(亦即，步驟14)可在任何適合之溫度下，例如在20℃至110℃之溫度下進行。在一些實施例中，鹵素交換反應之反應混合物可在20℃至回流溫度之溫度下。在一些實施例中，可將鹵素交換反應之反應混合物加熱至回流。

在一些實施例中，步驟14之鹵素交換反應可用步驟17之鹵素交換反應替換。關於步驟17，本文描述了第二碘化試劑、催化劑、第一配位體、第二溶劑及反應溫度。

第二碘化試劑可為碘化鈉、碘化鋰、碘化鉀、碘化銫、碘化鋅或碘化鎂。在一些實施例中，第二碘化試劑包括碘化鈉。在一些實施例中，第二碘化試劑可為碘化鈉。

催化劑可為碘化銅(I)、碘化銅(II)、溴化銅(I)或溴化銅(II)。在一些實施例中，催化劑包括碘化銅(I)。在一些實施例中，催化劑可為碘化銅(I)。

第一配位體可為反式-N , N ' -二甲基環己-1,2-二胺(DMCHDA)、N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺或N , N ' -二甲基乙二胺。在一些實施例中，第一配位體包括反式-N , N ' -二甲基環己-1,2-二胺。在一些實施例中，第一配位體可為反式-N , N ' -二甲基環己-1,2-二胺。

第二溶劑可為醚(例如1,4-二噁烷或環戊基甲醚)、醇溶劑(例如正丁醇、1-己醇、2-甲基丁-2-醇或異丙醇)、極性非質子溶劑(例如苯甲腈、N , N -二甲亞碸、N , N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N -甲基-2-吡咯啶酮或環丁碸)、芳族溶劑(例如甲苯、三氟甲苯、苯或二甲苯)或其組合。在一些實施例中，第二溶劑包括正丁醇。在一些實施例中，第二溶劑可為正丁醇。

一般而言，鹵素交換反應(亦即，步驟17)可在任何適合之溫度下，例如在50℃至150℃之溫度下進行。在一些實施例中，水解反應之反應混合物可在80℃至回流溫度之溫度下。

關於步驟15，本文描述了氰化試劑、第二配位體、第三溶劑及反應溫度。

氰化試劑可為氰化銅(I)、氰化鈉、氰化鉀或氰化三甲基矽烷。在一些實施例中，氰化試劑包括氰化銅(I)。在一些實施例中，氰化試劑可為氰化銅(I)。

第二配位體可不存在或存在。當第二配位體存在時，第二配位體可為1,10-啡啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉、4,7-二氯-1,10-啡啉、4,7-二甲氧基-1,10-啡啉、反式-1,2-二胺基環己烷、N , N ' -二甲基-1,2-環己二胺、4-二甲胺基吡啶、8-羥基喹啉、四甲基乙二胺、L-脯胺酸、1-丁基咪唑或2-異丁基環己酮。在一些實施例中，第二配位體可不存在。

第三溶劑可為酯(例如乙酸丁酯、乙酸異丙酯或乙酸異丁酯)、醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或環戊基甲醚)、醇溶劑(例如正丁醇、2-甲基丁-2-醇或異丙醇)、極性非質子溶劑(例如乙腈、丙腈、苯甲腈、N , N -二甲亞碸、N , N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N -甲基-2-吡咯啶酮或環丁碸)、芳族溶劑(例如甲苯、苯、二甲苯或三氟甲苯)、氯化溶劑(二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或三氯甲烷)或其組合。在一些實施例中，第三溶劑包括乙腈。在一些實施例中，第三溶劑可為乙腈。

一般而言，氰化反應(亦即，步驟15)可在任何適合之溫度下，例如在20℃至120℃之溫度下進行。在一些實施例中，氰化反應之反應混合物可在20℃至回流溫度之溫度下。在一些實施例中，可將氰化反應之反應混合物加熱至回流。

關於步驟16，本文描述了酸、第四溶劑、酶及第五溶劑以及反應溫度。

酸可為硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氯酸、過氯酸、硝酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸或鄰苯二甲酸。在一些實施例中，酸包括硫酸。在一些實施例中，酸可為硫酸。

第四溶劑可為水、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇)或其組合。在一些實施例中，第四溶劑包括水。在一些實施例中，第四溶劑可為水。

步驟16中由酸進行之水解反應可用酶水解反應替換。在一些實施例中，酶包括腈水解酶。酶水解反應可在添加或不添加有機共溶劑之情況下在緩衝水溶液中進行。在一些實施例中，第五溶劑包括緩衝水溶液。在一些實施例中，第五溶劑包括緩衝水溶液及有機共溶劑。有機共溶劑可為醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇)。

在一些實施例中，酶可為腈水解酶。在一些實施例中，第五溶劑可為緩衝水溶液。在一些實施例中，第五溶劑可為緩衝水溶液及有機共溶劑。有機共溶劑可為醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇)。

一般而言，水解反應(亦即，步驟16)可在任何適合之溫度下，例如在20℃至120℃之溫度下進行。在一些實施例中，水解反應之反應混合物可在20℃至100℃之溫度下。 8. 式VIIIb化合物之製備，路徑2

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式VIIIb化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： 18a)  形成第一反應混合物，其包括5-氟吡啶甲酸或其鹽、活化劑、促進劑及第一溶劑，以活化5-氟吡啶甲酸之-C(O)OH基團，由此形成5-氟吡啶甲酸之經活化形式或其鹽； 18b) 形成第二反應混合物，其包括5-氟吡啶甲酸之經活化形式或其鹽、R⁶ R⁷ NH之胺、第一鹼及第二溶劑，以形成式XIII化合物：

， 或其鹽； 19)   形成第三反應混合物，其包括式XIII化合物或其鹽、溴化劑、第二鹼、添加劑及第三溶劑，以形成式XIIb化合物：

， 或其鹽；以及 20)   形成第四反應混合物，其包括式XIIb化合物或其鹽、酸及第四溶劑，以提供式VIIIb化合物或其鹽， 其中R⁶ 及R⁷ 各自獨立地為氫、C_{1 - 4} 烷基或C_{3 - 6} 環烷基，或R⁶ 與R⁷ 經組合以形成視情況具有額外1-2個選自O及S之雜原子的3-6員員N -鍵聯之雜環烷基。

在一些實施例中，式VIIIb化合物或其鹽可根據如圖6之方案中所示之步驟18-20來製備。

步驟18包括步驟18a及18b。

關於步驟18a，本文描述了活化劑、促進劑、第一溶劑、5-氟吡啶甲酸之經活化形式及反應溫度。關於步驟18b，本文描述了R⁶ R⁷ NH之胺、第一鹼、第二溶劑、式XIII化合物及反應溫度。

活化劑可為氯化劑。在一些實施例中，氯化劑可為乙二醯氯、亞硫醯氯、氧氯化磷(V)、五氯化磷(V)或氯化(氯亞甲基)二甲亞銨。在一些實施例中，活化(或氯化)劑包括乙二醯氯。在一些實施例中，5-氟吡啶甲酸之經活化形式可為5-氟吡啶甲醯氯。

活化劑可為能夠活化酸基(例如5-氟吡啶甲酸之酸基)，由此與胺(例如步驟18b中之胺)反應以形成醯胺鍵(例如式XIII之醯胺基)之任何肽偶合劑。在一些實施例中，活化劑可為1,1'-羰基二咪唑或氯甲酸異丁酯。在一些實施例中，5-氟吡啶甲酸之經活化形式可為(5-氟吡啶-2-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮或5-氟吡啶甲酸(異丁基碳酸)酸酐。

促進劑可為N , N -二甲亞碸、N , N -二甲基乙醯胺或氯化二氯亞甲基-二甲銨。在一些實施例中，促進劑包括N , N -二甲亞碸。在一些實施例中，促進劑可為N , N -二甲亞碸。

R⁶ R⁷ NH之胺可為一級胺(例如乙胺、異丙胺、第三丁胺或環己胺)或二級胺(例如二乙胺或嗎啉)。在一些實施例中，R⁶ R⁷ NH之胺可為第三丁胺。

第一鹼可不存在或存在。當鹼存在時，鹼可為三級胺(例如三乙胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶或N -甲基嗎啉)、芳族胺鹼(例如吡啶)或無機鹼(例如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫或磷酸三鉀)。在一些實施例中，第一鹼可不存在。

第一及第二溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚或1,4-二噁烷)、氯化溶劑(例如二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷等)、芳族溶劑(例如苯、甲苯或二甲苯)或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第二溶劑包括2-甲基四氫呋喃。第二反應混合物(亦即，步驟18b)可進一步包括水以具有兩相反應。在一些實施例中，第一溶劑可為2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第二溶劑可為2-甲基四氫呋喃。第二反應混合物(亦即，步驟18b)可進一步包括水以具有兩相反應。

關於R⁶ R⁷ NH之胺或式XIII化合物，R⁶ 及R⁷ 如本文所定義及描述。

在一些實施例中，R⁶ 可為氫或C_{1 - 4} 烷基。C_{1 - 4} 烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁基。在一些實施例中，R⁶ 可為氫或乙基。在一些實施例中，R⁶ 可為氫。在一些實施例中，R⁶ 可為乙基。

在一些實施例中，R⁷ 可為C_{1 - 4} 烷基或C_{3 - 6} 環烷基。C_{1 - 4} 烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁基。C_{3 - 6} 環烷基可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R⁷ 可為乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基或環己基。在一些實施例中，R⁷ 可為乙基、異丙基、第三丁基或環己基。在一些實施例中，R⁷ 可為第三丁基。

在一些實施例中，R⁶ 可為氫；且R⁷ 可為C_{1 - 4} 烷基或C_{3 - 6} 環烷基。在一些實施例中，R⁶ 可為氫；且R⁷ 可為乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基或環己基。在一些實施例中，R⁶ 可為氫；且R⁷ 可為乙基、異丙基、第三丁基或環己基。在一些實施例中，R⁶ 可為氫且R⁷ 可為第三丁基。在一些實施例中，R⁶ 可為乙基；且R⁷ 可為C_{1 - 4} 烷基。在一些實施例中，R⁶ 及R⁷ 可各自為乙基。

在一些實施例中，可組合R⁶ 與R⁷ 以形成N -鍵聯之嗎啉基。

在一些實施例中，式XIII化合物可為具有下式之N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺：

， 或其鹽。

在一些實施例中，N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺可作為於甲基環己烷中之溶液分離，且在不經純化及/或移除甲基環己烷之情況下直接用於後續步驟中。在一些實施例中，N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺可作為於1,4-二噁烷中之溶液分離，且在不經純化及/或移除1,4-二噁烷之情況下直接用於後續步驟中。在一些實施例中，N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺可作為於甲基環戊基醚中之溶液分離，且在不經純化及/或移除甲基環戊基醚之情況下直接用於後續步驟中。

一般而言，步驟18a及步驟18b之反應可在任何適合之溫度下，例如在5℃至60℃之溫度下進行。在一些實施例中，步驟18a及步驟18b兩者之反應混合物可在15℃至30℃之溫度下。

步驟19包括步驟19a及19b。步驟19a包括金屬化步驟且步驟19b包括溴化步驟。

關於步驟19，本文描述了溴化劑、第二鹼、添加劑、第三溶劑、式XIIb化合物及反應溫度。

在一些實施例中，式XIII化合物可為N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺或其鹽。在一些實施例中，N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺或其鹽可為其於甲基環己烷中之溶液。在一些實施例中，N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺或其鹽可為其於1,4-二噁烷中之溶液。在一些實施例中，N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺或其鹽可為其於甲基環戊基醚中之溶液。

溴化劑可為溴、N -溴代丁二醯亞胺、二溴化三苯膦、三溴化四丁銨、三溴化三甲基苯銨、N -溴乙醯胺、三溴化吡啶鎓、二溴二甲基內醯脲、三溴異三聚氰酸、N -溴糖精或1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷。在一些實施例中，溴化劑包括溴。在一些實施例中，溴化劑可為溴。

第二鹼可為金屬醯胺鹼(例如二異丙胺基鋰、氯化2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂、2,2,6,6-四甲基哌啶基鋰、雙(2,2,6,6-四甲基哌啶基)鎂或二正丁基鋰(2,2,6,6-四甲基哌啶基)鎂)、烷基金屬及烯基金屬(正丁基鋰、氯化異丙基鎂、三正丁基鋰鎂、二正丁基鎂、乙基正丁基鎂或二第二丁基鎂)。在一些實施例中，鹼包括二正丁基鎂。在一些實施例中，鹼可為二正丁基鎂。

添加劑可不存在或存在。當添加劑存在時，添加劑可為氯化鋰、氯化鑭(III)、N , N ' -二甲基伸丙基脲、N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺或六甲基磷醯胺。在一些實施例中，添加劑可不存在。

第三溶劑可為醚(四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、甲基環戊基醚或1,4-二噁烷)、非極性溶劑(例如環己烷、甲基環己烷或正庚烷)、芳族溶劑(例如苯、甲苯或二甲苯)、氯化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯)或其組合。在一些實施例中，第三溶劑包括甲基環己烷。在一些實施例中，第三溶劑可為甲基環己烷。

關於式XIIb化合物，R⁶ 及R⁷ 在如本文所定義及描述(亦參見參見章節IV，式XII化合物)。在一些實施例中，R⁶ 可為氫；且R⁷ 可為乙基、異丙基、第三丁基或環己基。在一些實施例中，R⁶ 可為氫且R⁷ 可為第三丁基。在一些實施例中，R⁶ 可為乙基；且R⁷ 可為C_{1 - 4} 烷基。在一些實施例中，R⁶ 及R⁷ 可各自為乙基。在一些實施例中，可組合R⁶ 與R⁷ 以形成N -鍵聯之嗎啉基。

在一些實施例中，式XIIb化合物可具有式XIIc：

， 或其鹽。

一般而言，溴化反應(亦即，步驟19)中之金屬化步驟(亦即，步驟19a)可在任何適合之溫度下，例如在室溫至回流溫度之溫度下進行。在一些實施例中，溴化反應中之金屬化步驟之反應混合物可在30℃至80℃之溫度下。一般而言，溴化反應(亦即，步驟19)中之溴化步驟(亦即，步驟19b)可在任何適合之溫度下，例如在-40℃至0℃之溫度下進行。在一些實施例中，溴化反應中之溴化步驟之反應混合物可在-40℃至-15℃之溫度下。

關於步驟20，本文描述了酸、第四溶劑及反應溫度。

酸可為硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氯酸、過氯酸、硝酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸或鄰苯二甲酸。在一些實施例中，酸包括硫酸。在一些實施例中，酸可為硫酸。

第四溶劑可為水。在一些實施例中，溶劑包括水。

一般而言，水解反應(亦即，步驟20)可在任何適合之溫度下，例如在20℃至100℃之溫度下進行。在一些實施例中，水解反應之反應混合物可在50℃至100℃之溫度下。 9. 式XIb化合物之製備，路徑1

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式XIb化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： 21)   形成第一反應混合物，其包括2-溴-5-氟吡啶-3-胺或其鹽、氰化物源、催化劑及第一溶劑，以形成以下3-胺基-5-氟吡啶甲腈：

， 或其鹽； 22)   形成第二反應混合物，其包括3-胺基-5-氟吡啶甲腈或其鹽、二氧化碳、第一鹼及第二溶劑，以形成以下7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇：

， 或其鹽；以及 23)   形成第三反應混合物，其包括7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇、氯化劑、第二鹼及第三溶劑，以形成式XIb化合物或其鹽。

在一些實施例中，式XIb化合物可根據如圖7A之方案中所示之步驟21-23來製備。

關於步驟21，本文描述了氰化物源、催化劑、第一溶劑及反應溫度。

氰化物源可為氰化鋅、鐵氰化鉀、氰化銅(I)、氰化鉀、氰化鈉、氰化三甲基矽烷、丙酮氰醇、六亞甲基四胺或氰乙酸乙酯。在一些實施例中，氰化物源包括氰化鋅。在一些實施例中，氰化物源可為氰化鋅。

催化劑可為具有或不具有三級膦配位體之鈀催化劑(例如肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)；雙(乙腈)二氯化鈀(II)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)、鈀(π-苯烯丙基)氯化二聚體或(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II))、具有或不具有二胺或胺基酸配位體之銅(I)催化劑(例如氰化銅(I)、碘化銅(I)、溴化銅(I)或氯化銅(I))，或鎳(II)催化劑(例如(N , N , N ' N ' -四甲基乙二胺)NiCl(鄰甲苯基)或反式-氯-(2-萘基)-雙(三苯膦)鎳(II))。在一些實施例中，催化劑包括肆(三苯基膦)鈀(0)。在一些實施例中，催化劑可為肆(三苯基膦)鈀(0)。

第一溶劑可為極性非質子溶劑(例如N , N -二甲亞碸、N -甲基-2-吡咯啶酮或N , N -二甲基乙醯胺)、醚(例如1,4-二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷)、醇(例如甲醇、乙醇、1-丁醇或2-丙醇)、芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯或苯甲醚)或其組合。第一溶劑可進一步包括水。在一些實施例中，第一溶劑包括N , N -二甲亞碸。在一些實施例中，第一溶劑可為N , N -二甲亞碸。

一般而言，氰化反應(亦即，步驟21)可在任何適合之溫度下，例如在40℃至140℃之溫度下進行。在一些實施例中，氰化反應之反應混合物可在80℃至110℃之溫度下。

關於步驟22，本文描述了第一鹼、第二溶劑及反應溫度。

第一鹼可為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、四甲基胍、1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)或第三丁胺基-三(吡咯啶基)磷烯。在一些實施例中，第一鹼包括1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。在一些實施例中，第一鹼可為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。

第二溶劑可為極性非質子溶劑(例如N , N -二甲亞碸、N -甲基-2-吡咯啶酮、N , N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸或環丁碸)、芳族胺鹼(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶或三甲基吡啶)、醚(例如1,4-二噁烷或環戊基甲醚)、氯化溶劑(例如1,2-二氯乙烷或氯苯)、芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯或三氟甲苯)或其組合。在一些實施例中，第二溶劑包括N , N -二甲亞碸。在一些實施例中，第二溶劑可為N , N -二甲亞碸。

一般而言，環化反應(亦即，步驟22)可在任何適合之溫度下，例如在40℃至150℃之溫度下進行。在一些實施例中，環化反應之反應混合物可在40℃至60℃之溫度下。

關於步驟23，本文描述了氯化劑、第二鹼、第三溶劑及反應溫度。

氯化劑可為氧氯化磷、氯化磷(V)或二氯化三苯膦。在一些實施例中，氯化劑包括氧氯化磷。在一些實施例中，氯化劑可為氧氯化磷。

第二鹼可存在或不存在。當第二鹼存在時，第二鹼可為三級胺(例如三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、二甲基苯胺或二乙基苯胺)，或芳族胺鹼(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶或三甲基吡啶)。在一些實施例中，第二鹼包括N , N -二異丙基乙胺。在一些實施例中，第二鹼可為N , N -二異丙基乙胺。

第三溶劑可不存在且氯化反應可在純氧氯化磷中進行。當第三溶劑存在時，第三溶劑可為芳族溶劑(例如甲苯或二甲苯)、芳族胺溶劑(例如二乙基苯胺)、氯化溶劑(例如氯苯)或其組合。在一些實施例中，第三溶劑包括甲苯。在一些實施例中，第三溶劑可為甲苯。

一般而言，氯化反應(亦即，步驟23)可在任何適合之溫度下，例如在50℃至140℃之溫度下進行。在一些實施例中，氯化反應之反應混合物可在80℃至120℃之溫度下。 10. 式XIb化合物之製備，路徑2

在一些實施例中，可用如圖7B之方案中所示之步驟24及25替換以上步驟22。

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式XIb化合物：

， 或其鹽的方法，該方法包括： 21)   形成第一反應混合物，其包括2-溴-5-氟吡啶-3-胺或其鹽、氰化物源、催化劑及第一溶劑，以形成以下3-胺基-5-氟吡啶甲腈：

， 或其鹽； 24)   形成第二反應混合物，其包括3-胺基-5-氟吡啶甲腈或其鹽、氧化劑、第一鹼及第二溶劑，以形成以下3-胺基-5-氟吡啶甲醯胺：

， 或其鹽； 25)   形成第三反應混合物，其包括3-胺基-5-氟吡啶甲醯胺或其鹽、環化試劑及第三溶劑，以形成以下7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇：

， 或其鹽；以及 23)   形成第四反應混合物，其包括7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇或其鹽、氯化劑、第二鹼及第四溶劑，以形成式XIb化合物或其鹽。

步驟21及23描述於上文式XIb化合物之製備，路徑1中。

關於步驟24，本文描述了氧化劑、第一鹼、第二溶劑及反應溫度。

氧化劑可為過氧化氫、過氧化氫脲加合物、過氧化鋰、過氧化苯甲醯或過氧化第三丁基。在一些實施例中，氧化劑包括過氧化氫。在一些實施例中，氧化劑可呈水溶液形式。在一些實施例中，氧化劑可為過氧化氫水溶液。在一些實施例中，氧化劑可為過氧化氫。

第一鹼可為鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)；或鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨)。在一些實施例中，第一鹼包括碳酸鉀。在一些實施例中，第一鹼可為碳酸鉀。

第二溶劑可為極性非質子溶劑(例如N -甲基-2-吡咯啶酮、N , N -二甲基乙醯胺或二甲亞碸)、醇(例如甲醇、乙醇或第三丁醇)、1,4-二噁烷、水或其組合。在一些實施例中，第二溶劑包括二甲亞碸。在一些實施例中，第二溶劑可為二甲亞碸。

一般而言，氧化反應(亦即，步驟24)可在任何適合之溫度下，例如在20℃至120℃之溫度下進行。在一些實施例中，氧化反應之反應混合物可在20℃至40℃之溫度下。

步驟24之氧化反應可用使用礦物酸之水解反應替換。在一些實施例中，3-胺基-5-氟吡啶甲腈或其鹽可藉由礦物酸(例如硫酸)進行水解，以形成3-胺基-5-氟吡啶甲醯胺或其鹽。

關於步驟25，本文描述了環化試劑、第三溶劑及反應溫度。

環化試劑可為三光氣、1,1'-羰基二咪唑、光氣、雙光氣、碳酸二苯酯或氰酸鈉。在一些實施例中，環化試劑包括三光氣。在一些實施例中，環化試劑可為三光氣。

第三溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二噁烷)；芳族溶劑(例如甲苯或二甲苯)、極性非質子溶劑(例如乙腈、丙腈或正丁腈)、有機酸(例如乙酸或氯乙酸)或其組合。在一些實施例中，第三溶劑包括1,4-二噁烷。在一些實施例中，第三溶劑可為1,4-二噁烷。

一般而言，步驟25之環化反應可在任何適合之溫度下，例如在20℃至150℃之溫度下進行。在一些實施例中，環化反應之反應混合物可在90℃至110℃之溫度下。 11. 式IXa之製備

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式IXa化合物之方法：

， 該方法包括形成脒基化反應混合物，其包括脒基化試劑、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺、鹼、添加劑及溶劑，以形成式IXb化合物，其中n可為0至1。

脒基化試劑可為硫脲、1H -吡唑-1-甲脒鹽酸鹽、氰胺、N , N -二第三丁氧基羰基-1H -吡唑-1-甲脒、N , N -二第三丁氧基羰基-硫脲、S -C_{1 - 6} 烷基異硫脲(例如S -甲基異硫脲、S -乙基異硫脲、S -丁基異硫脲、S -第三丁基異硫脲或S -己基異硫脲)或其鹽。在一些實施例中，脒基化試劑包括S -C_{1 - 6} 烷基異硫脲。在一些實施例中，脒基化試劑包括S -甲基異硫脲。在一些實施例中，脒基化試劑包括S -甲基異硫脲半硫酸鹽。在一些實施例中，脒基化試劑可為S -C_{1 - 6} 烷基異硫脲。在一些實施例中，脒基化試劑可為S -甲基異硫脲。在一些實施例中，脒基化試劑可為S -甲基異硫脲半硫酸鹽。

鹼可不存在或存在。當鹼存在時，鹼可為三級胺(例如三乙胺、三正丁胺或N , N -二異丙基乙胺)。在一些實施例中，鹼可不存在。

添加劑可不存在或存在。當添加劑存在時，添加劑可為路易斯酸(例如三-二甲胺基-鋁二聚體或三氟甲磺酸鈧)。在一些實施例中，添加劑可不存在。

溶劑可為醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或環戊基甲醚等)、醇(例如甲醇、乙醇、正丁醇、2-甲基丁-2-醇或異丙醇)、水、極性非質子溶劑(N -甲基-2-吡咯啶酮、N , N -二甲亞碸、N , N -二甲基乙醯胺、二甲亞碸或環丁碸)、氯化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或三氯甲烷)或其組合。在一些實施例中，溶劑包括N -甲基-2-吡咯啶酮。在一些實施例中，溶劑可為N -甲基-2-吡咯啶酮。

在一些實施例中，式IXa化合物可具有式IXb：

。

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備式IXb化合物之方法：

， 該方法包括形成脒基化反應混合物，其包括S -甲基異硫脲半硫酸鹽、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺及N -甲基-2-吡咯啶酮，以形成式IXb化合物。

一般而言，脒基化反應可在任何適合之溫度下，例如在20℃至130℃之溫度下進行。在一些實施例中，脒基化反應之反應混合物可在50℃至110℃之溫度下。 12. 經由2-胺基-2-甲基己腈製備2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備以下2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯：

， 或其鹽的方法，該方法包括： 1)     形成第一反應混合物，其包括具有下式之己-2-酮：

； 氰化物；視情況選用之第一酸；乾燥劑；視情況選用之添加劑及第一溶劑，以形成具有下式之2-胺基-2-甲基己腈：

， 或其鹽； 2a)   形成第二反應混合物，其包括2-胺基-2-甲基己腈或其鹽、C_{1 - 4} 烷基醇、第二酸及水，以形成2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之鹽；以及 2b)   形成第三反應混合物，其包括2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之鹽、鹼及第二溶劑，以形成呈中性形式之2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯。

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯可為具有下式之2-胺基-2-甲基己酸異丙酯：

。

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸異丙酯可根據如圖13之方案中所示之步驟來製備。

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯或其鹽中之C_{1 - 4} 烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁基。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯或其鹽中之C_{1 - 4} 烷基可為異丙基。

在一些實施例中，關於步驟1，本文描述了氰化物、第一酸、乾燥劑、添加劑、第一溶劑及反應溫度。

在一些實施例中，氰化物可為氰化氫、氰化鈉、氰化鉀、氰化銨、氰化三甲基矽烷、氰化第三丁基二甲基矽烷、六氰鐵(III)酸鉀、六氰亞鐵(II)酸鉀、亞鐵氰化鈉、丙酮氰醇、三苯基乙腈、氰基甲酸乙酯、氰基磷酸二乙酯、氰化乙醯或其組合。在一些實施例中，氰化物包括氰化鈉。在一些實施例中，氰化物可為氰化鈉。

在一些實施例中，第一酸不存在。在一些實施例中，第一反應混合物進一步包含第一酸。第一酸可為氯化銨、對甲苯磺酸、草酸、甲酸、乙酸、鹽酸胍、三聚氰酸、鹽酸、硫酸、磷酸或其組合。在一些實施例中，酸包括氯化銨。在一些實施例中，酸可為氯化銨。

在一些實施例中，乾燥劑可為硫酸鎂、硫酸鈉、原甲酸三烷基酯(例如原甲酸三甲酯)、共沸移除水(例如迪恩斯塔克分水器)或分子篩。在一些實施例中，乾燥劑包括硫酸鎂。

在一些實施例中，不存在添加劑。在一些實施例中，第一反應混合物進一步包含添加劑。在一些實施例中，添加劑可為路易斯酸，其包括三氟甲磺酸鈧(III)、三氟化硼醚合物、碘化鋅、亞氯酸鋰、三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯、氯化鉍、溴化鎂、氯化釕(III)或其組合。

在一些實施例中，第一溶劑可為醇(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、第三丁醇、2-甲基丁-2-醇或三氟乙醇)、烴溶劑(例如正庚烷、己烷、環己烷或甲基環己烷)、極性非質子溶劑(例如乙腈、丙腈或丁腈)、有機酸(例如乙酸、甲酸或三氟乙酸)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或氯苯)、芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯、硝基苯、三氟甲苯或氟苯)、水或其組合。在一些實施例中，第一溶劑包括甲醇。在一些實施例中，第一溶劑可為甲醇。

一般而言，第一反應(亦即，步驟1)可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第一反應混合物可在0℃至70℃之溫度下。在一些實施例中，第一反應混合物可在0℃至40℃之溫度下。

在一些實施例中，步驟2包括如步驟2a及2b中所描述之兩個步驟。

在一些實施例中，關於步驟2a，本文描述了C_{1 - 4} 烷基醇、第二酸、2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之鹽及反應溫度。

在一些實施例中，C_{1 - 4} 烷基醇可為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、第二丁醇或第三丁醇。在一些實施例中，C_{1 - 4} 烷基醇包括甲醇。在一些實施例中，C_{1 - 4} 烷基醇可為甲醇。

在一些實施例中，第二酸可為礦物酸(例如硫酸、鹽酸、磷酸、氯磺酸、發煙硫酸、氟硫酸或氟銻酸)、有機酸(例如甲磺酸或三氟甲磺酸)或其組合。在一些實施例中，第二酸包括硫酸。在一些實施例中，第二酸可為硫酸

在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之鹽可為硫酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、氯磺酸鹽、發煙硫酸鹽、氟硫酸鹽、氟銻酸鹽、甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之鹽可為硫酸鹽。在一些實施例中，2-胺基-2-甲基己酸C_{1 - 4} 烷基酯之鹽可為2-胺基-2-甲基己酸異丙基酯硫酸鹽。

一般而言，第二反應(亦即，步驟2a)可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第二反應混合物可在50℃至150℃之溫度下。在一些實施例中，第二反應混合物可在70℃至100℃之溫度下。

在一些實施例中，關於步驟2b，本文描述了鹼、第二溶劑及反應溫度。

在一些實施例中，鹼可為無機鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鈉或磷酸三鉀)、有機鹼(例如乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀)或其組合。在一些實施例中，鹼包括氫氧化鈉。在一些實施例中，鹼可為氫氧化鈉。在一些實施例中，鹼可呈水溶液形式。在一些實施例中，鹼包括氫氧化鈉水溶液。在一些實施例中，鹼可為氫氧化鈉水溶液。

在一些實施例中，第二溶劑可為芳族溶劑(例如甲苯、二甲苯或三氟甲苯)、醚(例如乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二噁烷)、氯化溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或其組合。在一些實施例中，第二溶劑包括2-甲基四氫呋喃。在一些實施例中，第二溶劑可為2-甲基四氫呋喃。

一般而言，第三反應(亦即，步驟2b)可在任何適合之溫度下進行。舉例而言，第三反應混合物可在0℃至40℃之溫度下。在一些實施例中，第三反應混合物可在20℃至30℃之溫度下。IV. 化合物

在另一實施例中，本發明提供一種式III化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；且X可為F、Cl、Br、I或OTs。

在另一實施例中，本發明提供一種式III化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；且X可為Cl、Br、I或OTs。

在一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；且R¹ 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基。C_{1 - 3} 烷基可為甲基、乙基、丙基或異丙基。C_{1 - 3} 烷氧基可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且R¹ 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且R¹ 及R³ 可各自為氫。在一些實施例中，R² 可為F，且R¹ 及R³ 可各自為氫。

在一些實施例中，R⁴ 可為氫。在一些實施例中，R⁴ 可為甲基。

在一些實施例中，R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基。在一些實施例中，R⁵ 可為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基或己基。在一些實施例中，R⁵ 可為正丁基。

在一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基。在一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基或己基。在一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為正丁基。

在一些實施例中，X可為F、Br、I或OTs。在一些實施例中，X可為Br、I或OTs。在一些實施例中，X可為Br。在一些實施例中，X可為F。

在一些實施例中，式III化合物可具有式IIIa：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式III化合物可具有式IIIa-1：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式III化合物可具有式IIIb：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式III化合物可具有式IIIb-1：

， 或其鹽。

在另一實施例中，本發明提供一種式IV化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；X可為F、Cl、Br、I或OTs；且AG¹ 可為Cl、Br、OSO₃ H、OSO₃ ^- 、OMs、OTs或OTf。

在另一實施例中，本發明提供一種式IV化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；且X可為Cl、Br、I或OTs；且AG¹ 可為Cl、Br、OMs、OTs或OTf。

在一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；且R¹ 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基。C_{1 - 3} 烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。C_{1 - 3} 烷氧基可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且R¹ 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且R¹ 及R³ 可各自為氫。在一些實施例中，R² 可為F，且R¹ 及R³ 可各自為氫。

在一些實施例中，R⁴ 可為氫。在一些實施例中，R⁴ 可為甲基。

在一些實施例中，R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基。在一些實施例中，R⁵ 可為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基或己基。在一些實施例中，R⁵ 可為正丁基。

在一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基。在一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基或己基。在一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為正丁基。

在一些實施例中，X可為F、Br、I或OTs。在一些實施例中，X可為Br、I或OTs。在一些實施例中，X可為Br。在一些實施例中，X可為F。

在一些實施例中，AG¹ 可為Cl。在一些實施例中，AG¹ 可為Br。在一些實施例中，AG¹ 可為OMs、OTs或OTf。在一些實施例中，AG¹ 可為OSO₃ H或OSO₃ ^- 。

在一些實施例中，式IV化合物可具有式IV-1：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 及X如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式IV-1化合物可具有式IVa-1：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式IV-1化合物可具有式IVa-2：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式IV-1化合物可具有式IVb-1：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式IV-1化合物可具有式IVb-2：

， 或其鹽。

在另一實施例中，本發明提供一種式V化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；且X可為F、Cl、Br、I或OTs。

在另一實施例中，本發明提供一種式V化合物：

， 或其鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；R⁴ 可為氫或甲基；R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基；且X可為Cl、Br、I或OTs。

在一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；且R¹ 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基。C_{1 - 3} 烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。C_{1 - 3} 烷氧基可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且R¹ 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且R¹ 及R³ 可各自為氫。在一些實施例中，R² 可為F，且R¹ 及R³ 可各自為氫。

在一些實施例中，R⁴ 可為氫。在一些實施例中，R⁴ 可為甲基。

在一些實施例中，R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基。在一些實施例中，R⁵ 可為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基或己基。在一些實施例中，R⁵ 可為正丁基。

在一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為C_{3 - 6} 烷基。在一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基或己基。在一些實施例中，R⁴ 可為甲基；且R⁵ 可為正丁基。

在一些實施例中，X可為F、Br、I或OTs。在一些實施例中，X可為Br、I或OTs。在一些實施例中，X可為Br。在一些實施例中，X可為F。

在一些實施例中，式V化合物不為 3-溴-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、 3-溴-N-(1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、 3-溴-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、 3-溴-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、 3,6-二氯-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、 3,6-二氯-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、 3,4,5-三氯-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、 3,6-二氯-N-(1-羥基-4,4-二甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺，或 3,4,5-三氯-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺。

在一些實施例中，式V化合物可具有式Va：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式V化合物可具有式Va-1：

， 或其鹽，其中R² 及R⁵ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式V化合物可具有式Vb：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式V化合物可具有式Vb-1：

， 或其鹽。

在另一實施例中，本發明提供一種式XII化合物：

， 或其鹽，其中 R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；以及 R⁶ 及R⁷ 各自獨立地為氫、C_{1 - 4} 烷基或C_{3 - 6} 環烷基，或 R⁶ 與R⁷ 經組合以形成視情況具有額外1-2個選自O及S之雜原子的3-6員N -鍵聯之雜環烷基， 其限制條件為R¹ 、R² 及R³ 中之至少一者可為F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基。

在一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；且R¹ 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基。C_{1 - 3} 烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。C_{1 - 3} 烷氧基可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且R¹ 及R³ 可各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。在一些實施例中，R² 可為Cl、F、CN、CF₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且R¹ 及R³ 可各自為氫。在一些實施例中，R¹ 及R³ 可各自為氫且R² 可為F。

在一些實施例中，R⁶ 可為氫或C_{1 - 4} 烷基。C_{1 - 4} 烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁基。在一些實施例中，R⁶ 可為氫或乙基。在一些實施例中，R⁶ 可為氫。在一些實施例中，R⁶ 可為乙基。

在一些實施例中，R⁷ 可為C_{1 - 4} 烷基或C_{3 - 6} 環烷基。C_{1 - 4} 烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁基。C_{3 - 6} 環烷基可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R⁷ 可為乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基或環己基。在一些實施例中，R⁷ 可為乙基、異丙基、第三丁基或環己基。在一些實施例中，R⁷ 可為第三丁基。

在一些實施例中，R⁶ 可為氫；且R⁷ 可為C_{1 - 4} 烷基或C_{3 - 6} 環烷基。在一些實施例中，R⁶ 可為氫；且R⁷ 可為乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基或環己基。在一些實施例中，R⁶ 可為氫；且R⁷ 可為乙基、異丙基、第三丁基或環己基。在一些實施例中，R⁶ 可為氫且R⁷ 可為第三丁基。在一些實施例中，R⁶ 可為乙基；且R⁷ 可為C_{1 - 4} 烷基。在一些實施例中，R⁶ 及R⁷ 可各自為乙基。

在一些實施例中，可組合R⁶ 與R⁷ 以形成N -鍵聯之嗎啉基。

在一些實施例中，R¹ 及R³ 可各自為氫；R² 可為F；R⁶ 可為氫；且R⁷ 可為第三丁基。

在一些實施例中，式XII化合物可具有式XIIa：

， 或其鹽，其中R² 、R⁶ 及R⁷ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式XII化合物可具有式XIIb：

， 或其鹽，其中R⁶ 及R⁷ 如本文中所定義及描述。

在一些實施例中，式XII化合物可具有式XIIc：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式XII化合物不為3-溴-N -(第三丁基)吡啶甲醯胺或3,5-二溴-N -(第三丁基)吡啶甲醯胺。

在一些實施例中，式XVIII化合物可具有以下化學式：

， 或其鹽。

在一些實施例中，式XVIII化合物可具有以下化學式：

， 或其鹽。V. 實例 實例1：(R )-3-溴-5-氟-N-(1-羥基-2-甲基己-2-基)吡啶甲醯胺(式Vb化合物)之製備

歷經約15分鐘將乙二醯氯(1.1當量)裝入含有於2-甲基四氫呋喃(10體積)中之3-溴-5-氟吡啶甲酸(比例因子，1.00當量)及N , N -二甲亞碸(0.1當量)之反應容器中。使混合物在約20℃下老化。歷經約30分鐘將酸氯化物混合物轉移至含有於水(10體積)中之(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇4-甲基苯磺酸鹽(1.0當量)及碳酸鉀(3.0當量)之第二反應器中。使反應混合物在約20℃下老化。停止攪拌且使各相分離。排出水層，且用水(5體積)洗滌有機物。共沸乾燥最終有機層，且藉由添加2-甲基四氫呋喃將體積調節至約10體積。隨後分離式Vb 化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.61 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 4.82 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.53 (dd,J = 10.7, 5.7 Hz, 1H), 3.46 (dd,J = 10.7, 5.6 Hz, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 4H), 1.27 (s, 3H), 0.88 (m, 3H)。 實例2：(R )-2-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-丁基-4-甲基-4,5-二氫噁唑(式IIIb化合物)之製備

歷經約15分鐘將亞硫醯氯(1.2當量)裝入含有式Vb 化合物(1.0當量，根據實例 1 製備)於2-甲基四氫呋喃(10體積)中之溶液的反應容器中。混合物在約50℃下老化。將內含物調節至約10℃，且用10 wt%氫氧化鈉水溶液及水洗滌反應混合物。將n-Bu₄ HSO₄ (0.1當量)裝入式IVb - 1 化合物之有機溶液中，接著裝入於水(3.5體積)中之10 wt%氫氧化鈉溶液。將內含物調節至約35℃，且在此溫度下老化。將內含物調節至約20℃，且停止攪拌並且使各層分離。排出水層，且用水洗滌有機層。共沸乾燥之後，分離式IIIb 化合物。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ): δ 8.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 1.69-1.43 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.36-1.34 (m, 3H), 0.92 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 實例3：(R )-2-((2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(式IIb化合物)之製備

將DMB-NHC(=NH)NH₂ ·1/2 H₂ SO₄ (1.2當量)、乙酸銅(II) (0.15當量)、磷酸三鉀(4當量)及乙腈(6.6體積)裝入反應容器中，且在約20℃下攪拌。將式IIIb 化合物(1.0當量，比例因子)於2-甲基四氫呋喃(3.3體積)中之溶液裝入反應器中。將反應混合物加熱至回流持續約4小時。將內含物冷卻至約20℃，裝入2-甲基四氫呋喃(5體積)及5 wt%乙二胺四乙酸二鈉鹽二水合物(10體積)之水溶液，且攪拌混合物約30分鐘。使各相分離且分配水相。有機物進一步用5 wt%乙二胺四乙酸二鈉鹽二水合物、10 wt%碳酸鉀及水洗滌。將溶劑交換為乙腈且將內含物加熱至回流。歷經約3小時將混合物冷卻至約45℃，隨後歷經約5小時冷卻至約0℃且在約0℃下保持約7小時。過濾所得漿液，且用乙腈(2.5體積)洗滌濾餅且乾燥，以提供式IIb 化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.12 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.10 (br s, 1H), 6.47 (d,J = 2.53 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.75 (dt,J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.47-1.29 (m, 7H), 0.92 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 實例4：(R )-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(式Ib化合物)之製備

將式IIb 化合物(1.0當量，比例因子)及二氯甲烷(2體積)裝入反應容器中，且攪拌內含物。在維持內部溫度約30℃之速率下將三氟乙酸(7.8當量)裝入容器中。將反應混合物加熱至約30℃且老化約8小時。將內含物冷卻至20℃。裝入乙醇(3.2體積)且使內含物老化約14小時。過濾漿液且用乙醇洗滌殘餘物。將濾液裝入反應容器中且濃縮至約3體積。將內含物冷卻至約20℃且將乙醇(1.3體積)及水(1.0體積)裝入反應容器中。藉由添加50 wt%氫氧化鈉水溶液將pH調節至約12。將內含物冷卻至約20℃且歷經約30分鐘裝入水(3體積)。內含物歷經約2小時進一步冷卻至約0℃且在此溫度下老化約2小時。過濾漿液且用乙醇與水之混合物洗滌濕濾餅且乾燥，以提供式Ib 化合物。¹ H NMR (500 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.23 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.08-1.81 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.35-1.29 (m, 4H), 0.91 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 實例5：(R )-2-((2-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(式IXb化合物)之製備

將式Xb 化合物(比例因子，1.0當量)、式VIb 化合物(1.0當量)、2-甲基四氫呋喃(3體積)、乙酸異丙酯(7體積)及N , N -二異丙基乙胺(2.2當量)裝入反應容器中。攪拌反應混合物且加熱至約80℃持續約6小時。將反應混合物冷卻至約40℃，隨後用10 wt%碳酸鉀水溶液(12體積)及水(10體積)洗滌。分離式IXb 化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.82 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 9.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 3.72 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 3.50 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.31-1.16 (m, 4H), 0.89-0.78 (m, 3H)。 實例6：(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(式IIb化合物)之製備

將呈於2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯中之溶液形式之式IXb 化合物(1.0當量，根據實例5製備)裝入反應容器中。將碳酸鉀(1.4當量)及2,4-二甲氧基苯甲基胺(2.0當量)裝入反應容器中。將反應混合物加熱至約70℃持續約16小時。將反應混合物冷卻至約35℃且用水(10體積)、5 wt%乙酸水溶液(10體積)、10 wt%碳酸鉀水溶液(10體積)及水(10體積)洗滌。將有機層濃縮至約7體積，裝入式IIb 之粗化合物(0.5 wt%)，且攪拌混合物約1小時。將正庚烷(17體積)歷經約2小時裝入，隨後歷經約1小時將漿液冷卻至約20℃且攪拌約1小時。過濾漿液，且用正庚烷(2.1體積)與乙酸異丙酯(0.85體積)之混合物洗滌濾餅，且乾燥以提供式IIb 化合物。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.08 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 1.95-1.72 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 7H), 0.90 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 實例7：(R )-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(式Ib化合物)之製備

將式IIb 化合物(1.0當量，比例因子)及二氯甲烷(13體積)裝入反應容器中，且攪拌內含物。在維持內部溫度約40℃之速率下將三氟乙酸(9.7當量)裝入容器中。將反應混合物加熱至約40℃且老化約3小時。將內含物冷卻至25℃。裝入乙醇(4.0體積)且使內含物老化約24小時。過濾漿液且用二氯甲烷洗滌濾餅。將濾液裝入反應容器中，且裝入水(6.8體積)、乙酸乙酯(13.5體積)及30 wt%水性氫氧化鈉(3.2體積)，且在攪拌下將內含物加熱至約40℃。分配水層且用4.5 wt%碳酸氫鈉水溶液(5.0體積)及水(5.0體積)洗滌有機層。在自乙酸乙酯共沸乾燥之後，將內含物加熱至約80℃且老化約30分鐘。歷經約1小時將內含物冷卻至約20℃。過濾漿液且用乙酸乙酯(5體積)洗滌濕濾餅，以提供式Ib 化合物。¹ H NMR (500 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.23 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.08-1.81 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.35-1.29 (m, 4H), 0.91 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 實例8：根據圖3A之(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇對甲苯磺酸鹽(式VIb化合物)之製備 步驟1：(E)-2-(亞苯甲基胺基)丙酸異丙酯之製備

將L-丙胺酸異丙酯之HCl鹽(1.0當量，比例因子)及甲苯(5體積)裝入反應容器中，且在約20℃下攪拌內含物。將三乙胺(1.5當量)、硫酸鈉(0.6當量)及苯甲醛(1.01當量)裝入反應容器中。在約20℃下攪拌漿液約20小時。過濾漿液且用甲苯(2體積)洗滌濾餅。隨後分離(E )-2-(亞苯甲基胺基)丙酸異丙酯。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.38 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 4.93 (hept,J = 6.2 Hz, 1H), 4.14 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 1.38 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 1.17 (dd,J = 12.3, 6.2 Hz, 6H)。 步驟2：2-胺基-2-甲基己酸異丙基之製備

將於甲苯(7體積)中之(E )-2-(亞苯甲基胺基)丙酸異丙酯(1.0當量，根據實例8製備)裝入反應容器中。將1-溴丁烷(1.2當量)裝入反應容器中，且將內含物加熱至約40℃。將異丙醇鈉(1.2當量，20% wt/wt於四氫呋喃中)裝入反應容器中，且攪拌反應混合物約4小時。將反應混合物冷卻至約15℃且將10 wt%硫酸水溶液(1.2當量)裝入反應容器中。在約20℃下攪拌混合物約1小時。使各相分離，且分配水層。用水(2體積)洗滌有機層。將經合併之水層裝入單獨反應容器中且用2-甲基四氫呋喃(5體積)及50 wt%氫氧化鈉水溶液(2.5當量)萃取。分離2-胺基-2-甲基己酸異丙酯。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.86 (hept,J = 6.3 Hz, 1H), 1.68 (br s, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (m, 4H), 1.16 (d,J = 6.3 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H), 0.83 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 步驟3：2-胺基-2-甲基己酸異丙酯磷酸鹽之製備

將85 wt%磷酸水溶液(1.05當量)及2-甲基四氫呋喃(2體積)裝入含有於2-甲基四氫呋喃(8體積)中之2-胺基-2-甲基己酸異丙酯(1.0當量，比例因子)之反應容器中。在約20℃下攪拌所得漿液約15小時。過濾漿液且隨後用2-甲基四氫呋喃洗滌濾餅且乾燥。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.02 (br s, 5H), 4.88 (hept,J = 6.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.34 - 1.08 (m, 3H), 1.16 (d,J = 6.3 Hz, 6H), 1.08 - 0.95 (m, 1H), 0.80 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟4：(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之製備

將2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之磷酸鹽(1.0當量，比例因子)、磷酸三鉀(1.37當量)於水(24體積)中之溶液及丙酮(6體積)裝入反應容器中。攪拌混合物且加熱至約30℃。將Alcalase^® (2體積)裝入反應容器中且在約30℃下攪拌混合物約20小時。將反應混合物冷卻至約20℃，裝入甲基第三丁基醚(20體積)及45 wt%氫氧化鉀水溶液(2.0當量)，且攪拌約30分鐘。使各相分離，且分配水層。分離(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.86 (hept,J = 6.3 Hz, 1H), 1.68 (br s, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (m, 4H), 1.16 (d,J = 6.3 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H), 0.83 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 步驟5：(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯之製備

將呈於甲基第三丁基醚(10體積)中之溶液形式之(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯(1.0當量，比例因數)裝入反應容器中。將二碳酸二第三丁酯(1.2當量)裝入反應容器中且在約20℃下攪拌混合物約24小時。分離(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.00 (br s, 1H), 4.86 (hept,J = 6.3 Hz, 1H), 1.69 (ddd,J = 16.1, 11.7, 4.9 Hz, 1H), 1.57 (ddd,J = 13.3, 10.8, 5.3 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.30 - 1.06 (m, 4H), 1.14 (d,J = 6.3 Hz, 6H), 0.84 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 步驟6：(R )-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯之製備

將(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯(1.0當量，比例因子)於甲基第三丁基醚(10體積)中之溶液裝入反應容器中。將硼氫化鋰溶液(2.2當量，5% wt/wt於四氫呋喃中)緩慢裝入容器中，且在約20℃下攪拌反應混合物。將呈於甲基第三丁基醚(1.5體積)中之溶液形式之甲醇(2.2當量)裝入反應容器中。在約20℃下攪拌反應混合物約1小時。將檸檬酸單水合物(2.5當量)及水(10體積)裝入單獨容器中。將反應容器之內含物轉移至含有檸檬酸/水之容器中，且隨後攪拌混合物約15分鐘。使各相分離，且分配水層。用水洗滌有機層且分離(R )-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 6.02 (br s, 1H), 4.62 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 3.35 (dd,J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 3.27 (dd,J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 1.60 (dt,J = 15.2, 8.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 1.08 (s, 3H), 0.85 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 步驟7：(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇對甲苯磺酸鹽(式VIb化合物)之製備

將(R )-(1-羥基-2-甲基己-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0當量，比例因子)於甲基第三丁基醚中之溶液裝入反應容器中，且將溶劑更換為異丙醇，以得到約6體積之溶液。將溫度調節至約50℃且將對甲苯磺酸(2當量)於異丙醇(4體積)中之溶液裝入反應容器中。在約50℃下攪拌內含物約15小時。將溶劑更換為甲基第三丁基醚，以得到約40℃下之約15體積之混合物。將粗(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇對甲苯磺酸鹽(約0.01 wt%)裝入反應容器中。將甲基第三丁基醚(5體積)裝入反應容器中，且在約40℃下攪拌所得漿液約2小時。將漿液冷卻至約5℃且攪拌約12小時。過濾漿液，且隨後用異丙醇於甲基第三丁基醚(1% wt/wt異丙醇/甲基第三丁基醚)中之溶液洗滌濾餅，且乾燥，以得到式VIb 化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.66 (br s, 3H), 7.49 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 5.43 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 3.38 (dd,J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 3.33 (dd,J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.87 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。 實例9：根據圖3B之方案(替代方法)之(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯之製備 步驟8：(R )-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯N -Ac-Leu鹽之製備

將N -乙醯基-L-白胺酸(0.8當量)及2-甲基四氫呋喃(10體積)裝入反應容器中，且在約50℃下攪拌反應混合物。將呈於2-甲基四氫呋喃(10體積)中之溶液形式之2-胺基-2-甲基己酸異丙酯(1.0當量，比例因子)裝入反應容器中，且將反應混合物之總體積用額外2-甲基四氫呋喃調節至約25體積。在約50℃下攪拌反應混合物約5小時，且歷經約3小時將所得漿液冷卻至約20℃且在約20℃下攪拌約12小時。過濾漿液，且隨後用甲基第三丁基醚與2-甲基四氫呋喃之混合物洗滌濾餅，且乾燥。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.95 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.89 (hept,J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 (td,J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.67 - 1.40 (m, 5H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (d,J = 6.3 Hz, 6H), 1.15 - 0.99 (m, 1H), 0.93 - 0.80 (m, 9H)。 步驟9：(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯之製備

將(R)-2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之N-Ac-Leu鹽(1.0當量，比例因子)、呈於水(5體積)中之溶液形式之碳酸鈉(1.1當量)及二碳酸二第三丁酯(1.05當量)裝入反應容器中。在約20℃下攪拌反應混合物約15小時。裝入甲基第三丁基醚(10體積)，且攪拌混合物約15分鐘。使各相分離，且分配水層。將(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯分離為於甲基第三丁基醚中之溶液。 實例10：根據圖4中之方案之(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇對甲苯磺酸鹽(式VIb化合物)之製備 步驟10：(R )-3-甲基-5-苯基-5,6-二氫-2H-1,4-噁嗪-2-酮之製備

將(R )-2-胺基-2-苯基乙-1-醇(比例因子，1.0當量)、分子篩(1.5 wt/wt)及2,2,2-三氟乙醇(10體積)裝入反應容器中，接著裝入丙酮酸乙酯(1.05當量)。攪攪拌混合物且加熱至約80℃持續約9小時。將內含物冷卻至約25℃且經由矽藻土過濾。用乙酸異丙酯(3體積)洗滌濾餅。將濾液濃縮至約9體積，且將溶劑更換為異丙醇，以約9體積為目標。將內含物加熱至約40℃，隨後裝入異丙醇(3體積)及正庚烷(2體積)。內含物隨後歷經約1.5小時冷卻至約0℃且在此溫度下老化約16小時。收集殘餘物，用正庚烷(1體積)洗滌且乾燥，以提供(R )-3-甲基-5-苯基-5,6-二氫-2H-1,4-噁嗪-2-酮。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 7.43-7.33 (m, 5H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.57 (dd,J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 4.31 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。 步驟11：(3R ,5R )-3-丁基-3-甲基-5-苯基嗎啉-2-酮之製備

將(R )-3-甲基-5-苯基-5,6-二氫-2H-1,4-噁嗪-2-酮(比例因子，1.0當量)及四氫呋喃(5體積)裝入反應容器中，且將內含物冷卻至約-78℃。歷經約2小時裝入三氟化硼合二乙醚(2.3當量)，且在此等條件下攪拌內含物約1小時。歷經約4小時將氯化正丁基鎂(2.3當量)裝入反應混合物中。使反應混合物老化約1小時，隨後升溫至約−55℃且老化約1小時。將水(10體積)裝入反應容器中，且使混合物升溫至約10℃。將10 wt%碳酸鈉水溶液(10體積)及甲基第三丁基醚(10體積)裝入反應容器中。攪拌混合物，且隨後分配水層。用水(5體積)及20 wt%氯化鈉水溶液(5體積)洗滌有機層。將溶劑更換為正庚烷，以約7體積為目標。隨後在約10℃下老化內含物約5小時。歷經約2小時將混合物冷卻至約0℃，且使漿液在此溫度下老化約2小時。過濾漿液；且隨後用正庚烷(2體積)洗滌濾餅且乾燥，以提供(3R ,5R )-3-丁基-3-甲基-5-苯基嗎啉基-2-酮。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.46-7.28 (m, 5H), 4.42 (dd,J = 9.9, 3.4 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 2.88 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 7H), 1.32 (t,J = 6.9 Hz, 3H)。 步驟12：(R )-2-(((R )-2-羥基-1-苯乙基)胺基)-2-甲基己-1-醇之製備

將(3R ,5R )-3-丁基-3-甲基-5-苯基嗎啉-2-酮(比例因子，1.0當量)及四氫呋喃(16體積)裝入反應容器中，且將內含物冷卻至約0℃。歷經約3小時裝入硼氫化鋰於四氫呋喃(2.2當量，2.0 M於四氫呋喃中)中之溶液，且使反應混合物老化約30分鐘。隨後使反應混合物升溫至約25℃且老化約9小時。將混合物冷卻至約0℃且歷經約4小時裝入15 wt%氫氧化鈉水溶液(6體積)。將混合物升溫至25℃且在此溫度下老化約2小時。將甲基第三丁基醚(6.6體積)裝入反應容器中，攪拌混合物，且分配水層。用水(6.6體積)及20 wt%氯化鈉水溶液(6.6體積)洗滌有機層。將溶劑更換為正庚烷，以約3體積為目標。在約15℃下老化漿液約1小時。過濾漿液且用正庚烷(1體積)洗滌濾餅且乾燥，以提供(R )-2-(((R )-2-羥基-1-苯乙基)胺基)-2-甲基己-1-醇。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.37-7.35 (m, 2H), 7.25 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.77 (dd,J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.99 (dd,J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.18-1.12 (m, 3H) 1.08-1.02 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 1H), 0.73-0.70 (m, 6H)。 步驟13：(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇對甲苯磺酸鹽(式VIb化合物)之製備

將(R )-2-(((R )-2-羥基-1-苯乙基)胺基)-2-甲基己-1-醇(比例因子，1.0當量)、乙醇(10體積)及對甲苯磺酸(1.50當量)裝入反應容器中，且攪拌混合物。裝入氫氧化鈀(20% w/w/碳，0.7% w/w相對於(R )-2-(((R )-2-羥基-1-苯乙基)胺基)-2-甲基己-1-醇)。用氮氣吹掃反應容器且裝入氫氣。將反應混合物加熱至約75℃且老化約48小時。過濾反應混合物，且用乙醇洗滌濾餅。將濾液濃縮至約1體積。裝入甲基第三丁基醚(15體積)且將內含物加熱至約60℃持續約2小時，隨後歷經約3小時冷卻至約0℃。過濾漿液且用甲基第三丁基醚(6體積)洗滌濾餅且乾燥，以提供式VIb 化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.66 (br s, 3H), 7.49 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 5.43 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 3.38 (dd,J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 3.33 (dd,J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.87 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。 實例11：根據圖5A及圖5B中之方案之3-溴-5-氟吡啶甲酸(式VIIIb化合物)之製備 步驟14：3-溴-5-氟-2-碘吡啶之製備

將碘化鈉(4.4當量)及乙腈(15體積)裝入反應容器中且攪拌內含物。使用乙腈共沸乾燥混合物。將內含物冷卻至約20℃，且將2,3-二溴-5-氟吡啶(1.0當量，比例因子)、水(0.3當量)及氯化三甲基矽烷(1.5當量)裝入反應容器中。在環境溫度下攪拌內含物。將5 wt%氫氧化鈉水溶液(5體積)及甲基第三丁基醚(10體積)裝入反應容器中，攪拌混合物且分配水層。用15%亞硫酸鈉水溶液、5 wt%氯化鈉及水洗滌有機溶液。將有機流濃縮至約3體積。將內含物加熱至約60℃且歷經約30分鐘裝入水(5體積)。混合物在約60℃下老化約1小時且歷經約1小時冷卻至約20℃。過濾所得漿液，用水與乙腈之混合物洗滌且乾燥濾餅，以提供3-溴-5-氟-2-碘吡啶。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.23 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 7.6, 2.8 Hz, 1H)。 步驟15：3-溴-5-氟吡啶甲腈之製備

將氰化銅(I) (1.2當量)、3-溴-5-氟-2-碘吡啶(1.0當量，比例因子)及乙腈(10體積)裝入反應容器中。攪拌內含物且加熱至回流持續約12小時。將內含物冷卻至環境溫度且裝入硫代硫酸鈉水溶液(10體積)。內含物老化約2小時且隨後經由矽藻土過濾並且用甲基第三丁基醚沖洗。將經合併之濾液裝入反應容器中且分配水層並且用甲基第三丁基醚(5體積)萃取。用5 wt%氯化鈉水溶液洗滌有機層。將溶劑更換為異丙醇且濃縮至約3體積。將內含物加熱至約60℃且歷經約1小時裝入水(7體積)。混合物在約60℃下老化約30分鐘且歷經約1小時冷卻至約20℃。過濾所得漿液，且用異丙醇與水之混合物洗滌濾餅且乾燥，以提供3-溴-5-氟吡啶甲腈。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.50 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 7.2, 2.5 Hz, 1H)。 步驟16：3-溴-5-氟吡啶甲酸(式VIIIb化合物)之製備

將3-溴-5-氟吡啶甲腈(1.0當量，比例因子)及濃硫酸(16.2當量，約4體積)裝入反應容器中。將內含物加熱至約50℃持續約2小時。將水(12.2當量，約1體積)裝入反應容器中且將內含物加熱至約90℃並且在此等條件下老化約12小時。將內含物冷卻至環境溫度。將水(20體積)裝入單獨反應容器中，且歷經約30分鐘將反應混合物轉移至此容器中。在約40℃下歷經約30分鐘將45 wt%氫氧化鉀水溶液(17當量)裝入所得混合物中。將甲基第三丁基醚(10體積)裝入反應容器中，且將內含物加熱至約40℃。用甲基第三丁基醚萃取水層。用水洗滌有機層且蒸餾至3體積。裝入額外甲基第三丁基醚且視需要蒸餾以共沸乾燥反應流。將內含物加熱至約50℃且歷經約1小時裝入正庚烷(12體積)。內含物在此等條件下老化約1小時且歷經約3小時冷卻至約−20℃並且在此等條件下保持約18小時。過濾所得漿液，且用正庚烷洗滌濾餅並且乾燥，以提供3-溴-5-氟吡啶甲酸。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 10.34 (br, s, 1H), 8.55 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 7.5, 2.5 Hz, 1H)。 步驟17：3-溴-5-氟-2-碘吡啶之製備(替代方法)

將2,3-二溴-5-氟吡啶(1.0當量，比例因子)、碘化鈉(2.0當量)、碘化銅(I) (0.05當量)、反式-N , N ' -二甲基環己-1,2-二胺(0.01當量)及1-丁醇(15體積)裝入反應容器中，且攪拌內含物。在約115℃下攪拌內含物約20小時。將內含物冷卻至環境溫度，且用15%亞硫酸鈉水溶液、5 wt%氯化鈉及水洗滌有機物。有機層經由矽藻土過濾且用乙腈沖洗。將經合併之濾液裝入反應容器中且將溶劑更換為乙腈，目標體積為約3體積。將內含物加熱至約60℃且歷經約30分鐘裝入水(5體積)。混合物在約60℃下老化約1小時且歷經約1小時冷卻至約20℃。過濾所得漿液，用水與乙腈之混合物洗滌且乾燥濾餅，以提供3-溴-5-氟-2-碘吡啶。 實例12：根據圖6中之方案之3-溴-5-氟吡啶甲酸(式VIIIb化合物)之製備 步驟18：N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺之製備

在約10℃下將乙二醯氯(1.1當量)歷經約15分鐘裝入含有於2-甲基四氫呋喃(15體積)中之5-氟吡啶甲酸(1.0當量，比例因子)及N , N -二甲亞碸(0.1當量)之反應容器中。使混合物在約20℃下老化。將溫度調節至約10℃，且隨後歷經約30分鐘裝入第三丁胺(3.5當量)。使混合物在約20℃下老化2小時。裝入HCl水溶液(1 M，7體積)且攪拌混合物約15分鐘。移除水層，且用1 N鹽酸、磷酸鹽緩衝溶液(1 M，pH=7)及水洗滌有機物。將有機物更換至甲基環己烷或1,4-二噁烷中。過濾溶液，以得到N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.34 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (ddd,J = 8.7, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.50 (ddd,J = 8.7, 8.1, 2.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)。 步驟19：3-溴-N-(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺之製備

將N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺(1.0當量，比例因子)於1,4-二噁烷(15體積)中之溶液裝入反應容器中。歷經約30分鐘裝入二正丁基鎂(於庚烷中之1 M，1.3當量)。將內含物升溫至約60℃且在此溫度下老化約30分鐘。將內含物冷卻至環境溫度。將甲基環己烷(10體積)裝入單獨反應容器且將內含物冷卻至約−20℃。將溴(2.8當量)裝入此溶液中。隨後歷經約1小時將金屬化N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺之溶液裝入於甲基環己烷中之溴溶液中且在約20℃下老化約1小時。將反應混合物冷卻至約5℃且裝入20%亞硫酸鈉水溶液(5體積)且使內含物老化約30分鐘。將反應混合物升溫至約20℃。將甲基第三丁基醚(5體積)及1 N硫酸氫鈉(10體積)裝入反應容器中，且攪拌內含物。分配水層，且用水洗滌有機物。隨後分離3-溴-N -(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.34 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 1.47 (s, 9H)。

以上步驟19反應亦可在甲基環己烷(19體積)中進行。 步驟20：3-溴-5-氟吡啶甲酸(式VIIIb化合物)之製備

將3-溴-N-(第三丁基)-5-氟吡啶甲醯胺(1.0當量，比例因子)、硫酸(4體積)及水(2體積)裝入反應容器中。將內含物加熱至約90℃。將內含物冷卻至約20℃且轉移至含有水(20體積)之第二容器中。在約40℃下歷經約30分鐘將45 wt%氫氧化鉀水溶液(17當量)裝入所得混合物中。將甲基第三丁基醚(10體積)裝入反應容器中，且將內含物加熱至約40℃。用甲基第三丁基醚萃取水層。用水洗滌有機層且蒸餾至3體積。裝入額外甲基第三丁基醚且視需要蒸餾以共沸乾燥反應流。將內含物加熱至約50℃且歷經約1小時裝入正庚烷(12體積)。內含物在此等條件下老化約1小時且歷經約3小時冷卻至約−20℃並且在此等條件下保持約18小時。過濾所得漿液，且用正庚烷洗滌濾餅並且乾燥，以提供3-溴-5-氟吡啶甲酸。 實例13：根據圖7A之方案之2,4-二氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶(式Xb化合物)之製備 步驟21：3-胺基-5-氟吡啶甲腈

將2-溴-5-氟吡啶-3-胺(比例因子，1.0當量)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.015當量)、N , N -二甲亞碸(5體積)及氰化鋅(0.80當量)裝入反應容器中。將內含物加熱至約100℃持續約3小時。將混合物冷卻至約25℃且經由矽藻土過濾。用N , N -二甲亞碸(1.3體積)沖洗濾餅，且隨後歷經約30分鐘將濾液裝入含有乙二胺四乙酸四鈉鹽(1.5當量)及水(10體積)之溶液的容器中。將混合物加熱至約40℃且攪拌約1.5小時，且隨後冷卻至約20℃且老化約2小時。過濾漿液且用水(1.7體積)洗滌濾餅。將濾餅懸浮於THF(10體積)中且過濾。濃縮濾液至約1體積，且裝入甲苯(5體積)及DCM (1體積)。使內含物老化約30分鐘。過濾內含物，且隨後用甲苯(2體積)洗滌濾餅，且乾燥，以提供3-胺基-5-氟吡啶甲腈。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.85 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 6.59 (br s, 2H)。 步驟22：7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇

將3-胺基-5-氟吡啶甲腈(比例因子，1.0當量)、N , N -二甲亞碸(10體積)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2.2當量)裝入反應容器中。用二氧化碳氛圍吹掃反應容器且將內含物加熱至約50℃持續約24小時。將混合物冷卻至約40℃，且隨後歷經約1小時裝入含有2 N鹽酸(10體積)之容器中。將混合物冷卻至約20℃且老化約1小時。過濾混合物且用水(5體積)、異丙醇(5體積)及甲苯(5體積)連續洗滌濾餅。乾燥濾餅，以得到7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.54 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 9.3, 2.5 Hz, 1H)。 步驟23：2,4-二氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶(式Xb化合物)

將7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(比例因子，1.0當量)、甲苯(10體積)及N , N -二異丙基乙胺(2.2當量)裝入反應容器中。將氧氯化磷(2.5當量)裝入反應混合物中，同時保持內含物低於約35℃。歷經約2小時將反應混合物加熱至約110℃，且隨後在此溫度下保持約18小時。將反應混合物冷卻至約20℃且裝入二氯甲烷(3體積)。將混合物裝入含有20 wt%磷酸氫二鉀水溶液(10體積)之容器中，同時保持內含物低於約35℃。藉由共給予45 wt%氫氧化鉀之溶液使內含物之pH維持在4至7之間。在約20℃下攪拌混合物約30分鐘，且隨後分配水相。經由矽藻土過濾有機層且用甲苯(2體積)沖洗濾餅。分配水層，經由矽膠過濾有機層，且用甲苯(10體積)洗滌濾餅。濃縮有機層且將溶劑更換為正庚烷，以約5體積之最終體積為目標。裝入正庚烷(4體積)及乙酸異丙酯(0.74體積)且將內含物加熱至約85℃並且隨後冷卻至約70℃。裝入式Xb之粗化合物(0.02 wt%)且隨後使混合物老化約45分鐘。歷經約5小時將混合物冷卻至約20℃且老化約18小時。過濾混合物，用正庚烷(5體積)洗滌且乾燥，以得到式Xb化合物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 9.01 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 7.8 Hz, 2.4 Hz, 1H)。 實例14：根據圖7B之方案之7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇之製備(替代方法) 步驟24：3-胺基-5-氟吡啶甲醯胺

將3-胺基-5-氟吡啶甲腈(比例因子，1.0當量)、碳酸鉀(0.2當量)及二甲亞碸(4體積)裝入反應容器中。將30 wt%過氧化氫水溶液(1.2當量)裝入混合物中，同時維持內部溫度低於約40℃，且在約20℃下攪拌內含物約1小時。裝入水(4體積)同時維持內部溫度低於約40℃。將混合物冷卻至約20℃且攪拌約1小時。過濾漿液，用水(2體積)洗滌濾餅，且乾燥，以得到3-胺基-5-氟吡啶甲醯胺。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 7.83 (s, 1H), 7.71 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.45-7.28 (m, 1H), 6.95 (dd,J = 11.3, 2.5 Hz, 1H)。 步驟25：7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇

將3-胺基-5-氟吡啶甲醯胺(比例因子，1.0當量)及1,4-二噁烷(5體積)裝入反應容器中，且將內含物加熱至約100℃。歷經約1小時將三光氣(1當量)於1,4-二噁烷(5體積)中之溶液裝入混合物中。使混合物在約100℃下老化約3小時。將混合物冷卻至約20℃。將水(15體積)裝入混合物中，同時保持內含物低於約35℃。使混合物在約20℃下老化約1小時且過濾，並且隨後用水(1體積)洗滌濾餅且乾燥，以得到7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.54 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 9.3, 2.5 Hz, 1H)。 實例15：1-(2,4-二甲氧基苯甲基)胍半硫酸鹽

將甲基異硫脲半硫酸鹽(1.0當量)及N -甲基-2-吡咯啶酮(4.4體積)裝入反應容器中。攪拌內含物且將(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.0當量，比例因子)裝入反應容器中。將反應混合物加熱至約90℃且在此溫度下攪拌約16小時。歷經約5小時將混合物冷卻至約0℃且在此等條件下老化約2小時。過濾漿液且用水(3體積)洗滌濾餅。將濕濾餅與乙醇(1.5體積)及水(1.5體積)合併且使此混合物在約20℃下老化約2小時。過濾漿液且用乙醇與水之混合物洗滌濾餅並且乾燥，以提供1-(2,4-二甲氧基苯甲基)胍半硫酸鹽。¹ H NMR (500 MHz, 乙腈-d ₃ ) δ 7.61 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (m, 2H)。 實例16：(R)-2-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-丁基-4-甲基-4,5-二氫噁唑之製備 步驟1：(R)-2-(3-溴-5-氟吡啶甲醯胺基)-2-甲基己基硫酸鈉

將乙腈(5體積)及三氧化硫三甲胺錯合物(2.0當量)裝入含有(R )-3-溴-5-氟-N-(1-羥基-2-甲基己-2-基)吡啶甲醯胺(1.0當量，比例因子)於2-甲基四氫呋喃(10體積)中之溶液的反應容器中。將內含物加熱至約70℃。使內含物在此溫度下老化約15小時。一旦認為反應完成，則將反應內含物冷卻至約20℃。過濾所得混合物，且將濾液轉移至另一反應容器中。溶液接種有(R)-2-(3-溴-5-氟吡啶甲醯胺基)-2-甲基己基硫酸鈉，且歷經約30分鐘裝入乙基己酸鈉(1.0當量)於2-甲基四氫呋喃/乙腈之2:1混合物(4體積)中之溶液。在添加之後在約20℃下老化混合物約2.5小時。過濾內含物，且用2-甲基四氫呋喃/乙腈之2:1混合物(5體積)洗滌所得固體並且在約50℃下乾燥，以得到(R)-2-(3-溴-5-氟吡啶甲醯胺基)-2-甲基己基硫酸鈉。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 3.90 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.82 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 0.88 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 步驟2：(R)-2-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-丁基-4-甲基-4,5-二氫噁唑

將(R)-2-(3-溴-5-氟吡啶甲醯胺基)-2-甲基己基硫酸鈉(1.0當量，比例因子)、2-甲基-2-丁醇(15體積)裝入反應容器中。將溫度調節至約20℃且隨後將50 wt%氫氧化鈉水溶液(1.5當量)裝入反應容器中，並且在約20℃下老化內含物約18小時。一旦認為反應完成，則在2-甲基四氫呋喃(10體積)中稀釋內含物，且隨後用水(10體積)洗滌，接著用5 wt%氯化鈉水溶液(10體積)洗滌。將內含物濃縮至約5體積且經拋光過濾，以提供呈於2-甲基-2-丁醇/2-甲基四氫呋喃之混合物中之溶液形式的(R)-2-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-丁基-4-甲基-4,5-二氫噁唑。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ): δ 8.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 1.69-1.43 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.36-1.34 (m, 3H), 0.92 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 17 ： (R)-2-(3- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-4- 丁基 -4- 甲基 -4,5- 二氫噁唑之製備

將(R)-3-溴-5-氟-N-(1-羥基-2-甲基己-2-基)吡啶甲醯胺(1.0當量，比例因子)裝入反應容器中，接著裝入二氯甲烷(2.6體積)及4-二甲胺基吡啶(1.2當量)。將內含物冷卻至約0℃，且隨後歷經約5分鐘添加呈於二氯甲烷(3.5體積)中之漿液形式的對甲苯磺醯氯(1.05當量)。在添加之後，歷經約1小時將內含物加熱至約25℃。使內含物在此溫度下老化約5小時。隨後將4-二甲胺基吡啶(1.0當量)裝入反應容器中且使內含物在約25℃下老化約17小時。用10 wt%氫氧化鈉水溶液(5體積)洗滌內含物兩次。隨後用20 wt%氯化銨水溶液(5體積)洗滌內含物兩次且最後用水(5體積)洗滌。經由蒸餾將溶劑自二氯甲烷轉換至2-甲基四氫呋喃。將(R)-2-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-丁基-4-甲基-4,5-二氫噁唑分離為於2-甲基四氫呋喃中之溶液。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 1.69-1.43 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.36-1.34 (m, 3H), 0.92 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 18 ： (R)-2-(3- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-4- 丁基 -4- 甲基 -4,5- 二氫噁唑之製備

將2,6-二甲基吡啶(2.6當量)裝入含有(R)-3-溴-5-氟-N-(1-羥基-2-甲基己-2-基)吡啶甲醯胺(1.0當量，比例因子)於乙腈(10體積)中之溶液的反應容器中。在約20℃下攪拌內含物。將呈於乙腈(5體積)中之溶液形式之甲磺酸酐(1.3當量)裝入單獨容器中。歷經約30分鐘將甲磺酸酐之溶液裝入(R)-3-溴-5-氟-N-(1-羥基-2-甲基己-2-基)吡啶甲醯胺及2,6-二甲基吡啶之溶液中。在添加之後，使內含物老化約15分鐘。將內含物加熱至約50℃且老化約4小時。當認為反應完成時，則將溶劑更換成2-甲基四氫呋喃(以約10體積為目標)。將內含物冷卻至約20℃且有機溶液用20 wt%氯化銨水溶液(10體積)，接著以用水(10體積)洗滌兩次。將內含物濃縮至約5體積且經拋光過濾，以提供呈於2-甲基四氫呋喃中之溶液形式的(R)-2-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-丁基-4-甲基-4,5-二氫噁唑。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ): δ 8.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 1.69-1.43 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.36-1.34 (m, 3H), 0.92 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 實例19：(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇之製備 步驟1及2：(R)-3,5-二氟-N-(1-羥基-2-甲基己-2-基)吡啶甲醯胺

歷經約30分鐘將乙二醯氯(1.1當量)裝入含有於2-甲基四氫呋喃(10體積)中之3,5-二氟吡啶甲酸(比例因子，1.00當量)及N , N -二甲亞碸(0.1當量)之反應容器中。使混合物在約20℃下老化。一旦認為反應完成，則歷經約30分鐘將酸氯化物混合物轉移至含有於水(10體積)中之(R )-2-胺基-2-甲基己-1-醇4-甲基苯磺酸鹽(1.0當量)及碳酸鉀(3.0當量)之第二反應器中。使兩相反應混合物在約20℃下老化。一旦認為反應完成，則分離各層，且用水(5體積)洗滌有機層。經由蒸餾將有機層溶劑更換成2-甲基四氫呋喃且將體積調節至約10體積。隨後將(R)-3,5-二氟-N-(1-羥基-2-甲基己-2-基)吡啶甲醯胺分離為於2-甲基四氫呋喃中之溶液。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 3.79 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.47 - 1.21 (m, 7H), 0.99 - 0.84 (m, 3H)。 步驟3及4：(R)-4-丁基-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5-二氫噁唑

歷經約1小時將亞硫醯氯(1.2當量)裝入含有於2-甲基四氫呋喃(10體積)中之(R)-3,5-二氟-N-(1-羥基-2-甲基己-2-基)吡啶甲醯胺(1.0當量，比例因子)之反應容器中。使混合物在約60℃下老化直至認為反應完成。將內含物調節至約0℃，且依序用10 wt%氫氧化鈉水溶液(5體積)及水(5體積)洗滌反應混合物。將n-Bu₄ HSO₄ (0.1當量)裝入(R)-N-(1-氯-2-甲基己-2-基)-3,5-二氟吡啶甲醯胺之有機溶液中，接著裝入10 wt%氫氧化鈉水溶液(2.5體積)。將內含物調節至約20℃且在此溫度下老化直至認為反應完成。在反應完成之後，分離各層，且用水(5體積)洗滌有機層。將(R)-4-丁基-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5-二氫噁唑分離為於2-甲基四氫呋喃中之溶液。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.47 - 8.41 (m, 1H), 7.32 (ddd,J = 9.7, 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.26 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 1.44 - 1.20 (m, 7H), 0.94 - 0.85 (m, 3H)。 步驟5：(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇

將2,4-二甲氧基苯甲基胍鹽酸鹽(1.5當量)及碳酸銫(4.0當量)裝入反應容器中。將(R)-4-丁基-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5-二氫噁唑(1.0當量，比例因子)於2-甲基四氫呋喃(7.5體積)中之溶液裝入反應器中  將反應混合物加熱至約80℃。一旦認為反應完成，則將內含物冷卻至約35℃且裝入水(10體積)。分離各層，且依序用5 wt%乙酸水溶液(10體積)及水(10體積)洗滌有機物。將內含物濃縮至約2體積。裝入乙酸異丙酯(10體積)且將內含物濃縮至約5體積。將內含物調節至約35℃。使所得漿液在約35℃下老化約1小時，隨後歷經約1.5小時冷卻至約20℃。使內含物在約20℃下老化約1小時。將內含物過濾且用正庚烷與乙酸異丙酯之混合物洗滌並且乾燥，以提供(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.12 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.10 (br s, 1H), 6.47 (d,J = 2.53 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.75 (dt,J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.47-1.29 (m, 7H), 0.92 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 20 ： (R)-2-((2-( 苯甲基胺基 )-7- 氟吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 甲基己 -1- 醇之製備

將1-苯甲基胍(1.5當量)及碳酸銫(2.0當量)裝入反應容器中。將2,4-二甲氧基苯甲基胍鹽酸鹽(1.0當量，比例因子)於2-甲基四氫呋喃(7.5體積)中之溶液裝入反應器中。將反應混合物加熱至約80℃。一旦認為反應完成，則將內含物冷卻至約35℃，裝入水(10體積)且攪拌內含物。分離各相，且依序用5 wt%乙酸水溶液(10體積)及水(10體積)洗滌有機物。將內含物濃縮至約2體積。裝入乙酸異丙酯(10體積)且將內含物濃縮至約5體積。將內含物調節至約35℃。使所得漿液在約35℃下老化約1小時，隨後歷經約1.5小時冷卻至約20℃。使內含物在約20℃下老化約1小時。將內含物過濾且用正庚烷與乙酸異丙酯之混合物洗滌並且乾燥，以提供(R)-2-((2-(苯甲基胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.16 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.13 (br s, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.48 - 1.19 (m, 7H), 0.91 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。實例 21 ： (R)-2-((2- 胺基 -7- 氟吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 甲基己 -1- 醇之製備

將(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(1.0當量，比例因子)、10%乾燥鈀/碳(0.125 g/g)及甲酸(5體積)裝入高壓反應容器中。密封容器且用氫氣沖洗三次。將氫氣壓力調節至約85 psi且將內含物加熱至約85℃並且老化約18小時。隨後將內含物冷卻至約20℃且使容器排氣並且用氮氣沖洗三次。隨後將反應混合物經由矽藻土墊(0.5 g/g)過濾，且用甲酸(1體積)沖洗反應容器。將濾液轉移至另一反應容器中。將水(5體積)及乙醇(2.5體積)裝入內含物中。將溫度調節至約20℃且緩慢添加50 wt%氫氧化鈉水溶液(14.5體積)以維持內部溫度至約35℃。使內含物在約20℃下老化約16小時。過濾漿液且用乙醇與水之混合物洗滌濾餅並且乾燥，以提供(R)-2-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-丁基-4-甲基-4,5-二氫噁唑。¹ H NMR (500 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.23 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.08-1.81 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.35-1.29 (m, 4H), 0.91 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 實例22：(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇之製備

將(R)-3-溴-5-氟-N-(1-羥基-2-甲基己-2-基)吡啶甲醯胺(1.0當量，比例因子)、3 Å分子篩(1 g/g)及乙腈(6.7體積)裝入反應容器中。隨後將1-(2,4-二甲氧基苯甲基)胍半硫酸鹽(1.5當量)、碘化銅(I) (0.10當量)、2,2'-聯吡啶(0.20當量)、磷酸三鉀(3.5當量)及3 Å分子篩(1 g/g)裝入容器中。將混合物加熱至回流持續約3小時。將內含物冷卻至約20℃，裝入2-甲基四氫呋喃(5體積)，接著裝入水(5體積)。分離各相，濃縮有機物，且使用矽膠層析法純化粗產物，以提供(R)-2-((2-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.12 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.10 (br s, 1H), 6.47 (d,J = 2.53 Hz, 1H), 6.43 (dd,J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.75 (dt,J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.47-1.29 (m, 7H), 0.92 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 實例23：(R)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇之製備

將硫酸胍(1.5當量)、碳酸銫(2.0當量)裝入反應容器中。將(R)-4-丁基-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5-二氫噁唑(1.0當量，比例因子)於二甲基乙醯胺(5體積)中之溶液裝入反應器中。將反應混合物加熱至約80℃。一旦認為反應完成，則將內含物冷卻至約35℃，裝入水及2-甲基四氫呋喃。分離各相，濃縮有機物，且藉由矽膠層析法純化粗物質，以提供(R)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇。¹ H NMR (500 MHz, 甲醇-d ₄ ) δ 8.23 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 2.08-1.81 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.35-1.29 (m, 4H), 0.91 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 步驟24：N-(4-(第三丁胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙醯胺之製備

將乙酸鈀(II) (0.10當量)裝入反應容器中，接著裝入1,3-雙(二環己基膦基)丙烷(0.2當量)於甲苯(5體積)中之溶液。將2-溴-3,5-二氟吡啶(1.0當量，比例因子)及第三丁基異氰(1.1當量)裝入容器中。隨後將N -乙醯基胍(2.0當量)裝入反應容器中，隨後裝入碳酸銫(2.6當量)。將內含物加熱至約90℃且老化約24小時。將內含物冷卻至約20℃且經由用乙酸乙酯溶離之矽膠塞過濾內含物。將粗產物濃縮且使用矽膠層析法純化，以提供N -(4-(第三丁胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)乙醯胺。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ 8.32 (d,J = 2.6, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.49 (dd,J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。 實例25：(R)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇之製備

將乙酸鈀(II) (0.10當量)裝入反應容器中，接著裝入1,3-雙(二環己基膦基)丙烷(0.2當量)於甲苯(5體積)中之溶液。將2-溴-3,5-二氟吡啶(1.0當量，比例因子)及(R )-異氰基-2-甲基己-1-醇(1.1當量)裝入容器中。隨後將胍半硫酸鹽(2.0當量)裝入反應容器中，隨後裝入碳酸銫(3.6當量)。將內含物加熱至約90℃且攪拌約24小時。將內含物冷卻至約20℃且內含物經由用乙酸乙酯溶離之矽膠塞過濾。將粗產物濃縮且使用矽膠層析法純化，以提供(R)-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇。 實例26：2-胺基-2-甲基己酸異丙酯之製備 步驟1：2-胺基-2-甲基己腈

將氰化鈉(1.0當量，比例因子)、硫酸鎂(1.8當量)、氯化銨(0.5當量)及氨/甲醇(7 M，3.0當量，9體積)裝入反應容器中。將內含物冷卻至約0℃且將2-己酮(1.1當量)裝入混合物中。使內含物在此溫度下老化約30分鐘。隨後將內含物升溫至約35℃。一旦內部溫度達至約35℃，則使內含物在此溫度下老化約4小時。隨後將內含物冷卻至約20℃，用甲基第三丁基醚(5體積)稀釋且濃縮內含物。將殘餘物懸浮於甲基第三丁基醚(10體積)中且再次濃縮。再重複此過程一次。將內含物懸浮於甲基第三丁基醚(10體積)中且過濾。用甲基第三丁基醚(2體積)洗滌濾餅且將濾液濃縮至油狀物。經由真空蒸餾純化油，以得到2-胺基-2-甲基己腈。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 1.65-1.57 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟2：2-胺基-2-甲基己酸異丙酯

將2-胺基-2-甲基己二腈(1.0當量、比例因子)及2-丙醇(10體積)裝入反應容器中。將內含物冷卻至約20℃。將15 wt%硫酸水溶液(10當量)裝入此溶液中。將內含物加熱至約80℃且在此溫度下老化約36小時。將內含物冷卻至約20℃且裝入2-甲基四氫呋喃(20體積)。將50 wt%氫氧化鈉水溶液(約15當量)裝入內含物中直至水溶液之pH為鹼性。分配水層。用水(2體積)洗滌有機層兩次，且蒸餾內含物以提供呈於2-甲基四氫呋喃中之溶液形式的2-胺基-2-己酸異丙酯。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 4.86 (hept,J = 6.3 Hz, 1H), 1.68 (br s, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.24 - 1.19 (m, 4H), 1.16 (d,J = 6.3 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H), 0.83 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 實例27：(R)-2-胺基-2-甲基己-1-醇4-甲基苯磺酸酯之製備 步驟1及2：(R)-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽

將-2-(4-氯亞苯甲基)胺基)丙酸第三丁酯(1.0當量比例因子)及甲苯(10體積)裝入反應容器中。將1-溴丁烷(1.33當量)及氯化N -苯甲基辛可寧(0.10當量)裝入此溶液中，接著裝入氫氧化鉀(2.4當量)及碳酸鉀(0.97當量)。使混合物在約20℃老化約17小時。有機溶液隨後用水(4體積×2)洗滌兩次，接著用飽和氯化鈉水溶液(4體積)洗滌。濃縮有機層。將2-丙醇(12體積)裝入此粗物質中且再次濃縮內含物。將於2-丙醇(3體積)及水(1.2當量)中之5 N鹽酸裝入此混合物中。使內含物在約60℃下老化約4小時。將內含物濃縮至約2體積。將2-丙醇(1體積)及甲基第三丁基醚(1體積)裝入此混合物中且歷經約4小時將內含物緩慢冷卻至約20℃。將甲基第三丁基醚(3體積)裝入此漿液中且使內含物在約20℃下老化約18小時。過濾漿液，且濕濾餅用2-丙醇(1體積)與甲基第三丁基醚(2體積)之混合物沖洗。用甲苯(10體積)濕磨所得固體。過濾漿液，且濕濾餅用甲苯(10體積)洗滌，並且隨後乾燥，以提供(R )-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.55 (br s, 3H), 2.50-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.41-1.14 (m, 5H), 0.83 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。 步驟3：(R)-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽

將(R )-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽(1.0當量，比例因子)、水(5體積)及5 N氫氧化鈉水溶液(3.5當量)裝入反應容器中。將內含物冷卻至約5℃，且隨後將苯甲醯氯(2.5當量)裝入溶液中。將內含物升溫至約15℃且老化約6小時。用二氯甲烷(10體積×2)洗滌水性混合物兩次。將6 N鹽酸水溶液裝入水層直至溶液之pH為酸性(約pH 2)。過濾所得漿液且用0.1 N鹽酸水溶液(6體積)洗滌。乾燥濕濾餅，以提供(R )-2-苯甲醯胺基-2-甲基己酸。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.25 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.79 (dt,J = 15.8, 7.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.34-1.18 (m, 4H), 0.78 (t,J = 6.9 Hz, 2H)。 步驟4：(R)-2-胺基-2-甲基己-1-醇4-甲基苯磺酸酯

將(R )-2-苯甲醯胺基-2-甲基己酸(1.0當量，比例因子)及四氫呋喃(5體積)裝入反應容器中，且隨後將內含物冷卻至約0℃。在此溫度下，歷經約5分鐘裝入含1 M硼烷四氫呋喃錯合物之四氫呋喃(5當量)。將內含物升溫至約25℃且在此溫度下老化約10分鐘。隨後將內含物加熱至約50℃且在此溫度下老化約21小時。將內含物冷卻至約20℃且裝入甲醇(5體積)。將內含物加熱至約100℃且將內含物濃縮至約8體積。將與甲醇共蒸發之此過程再重複兩次。將內含物設定成回流且裝入1 M氫氧化鈉水溶液(12體積)。使內含物回流約4小時。隨後將內含物冷卻至約20℃且裝入甲基第三丁基醚(15體積)。分離各層，且用5 wt%氯化鈉水溶液(15體積)洗滌有機層。分離各層，且濃縮有機層以提供粗苯甲基胺中間物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

將乙醇(10體積)及4-甲基苯磺酸(1.50當量)裝入粗苯甲基胺中間物中，接著裝入氫氧化鈀(20% w/w/碳，0.7% w/w相對於(R )-2-苯甲醯胺基-2-甲基己酸)。用氮氣吹掃反應容器且裝入氫氣。將反應混合物加熱至約75℃且老化約48小時。當認為反應完成時，過濾反應混合物，且用乙醇洗滌濾餅。將濾液濃縮至約1體積。裝入甲基第三丁基醚(15體積)且將內含物加熱至約60℃持續約2小時，隨後歷經約3小時冷卻至約0℃。過濾漿液，且用甲基第三丁基醚(6體積)洗滌固體並且乾燥，以提供(R)-2-胺基-2-甲基己-1-醇4-甲基苯磺酸酯。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.66 (br s, 3H), 7.49 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 5.43 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 3.38 (dd,J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 3.33 (dd,J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.87 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。 實例28：(R)-2-胺基-2-甲基己-1-醇4-甲基苯磺酸酯之製備

將(R )-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽(1.0當量，比例因子)及四氫呋喃(7體積)裝入反應容器中。將內含物冷卻至約0℃且裝入氫化鋰鋁(4當量)。將內含物加熱至約60℃且在此溫度下老化約3小時。在此時間量之後，將內含物冷卻至約0℃且裝入水(5體積)。使內含物在此溫度下老化30分鐘且升溫至約20℃。將15 wt%氫氧化鈉水溶液(3體積)裝入內含物中且使內含物再老化30分鐘。用二氯甲烷(10體積)萃取水層。再重複此過程三次。將合併之有機層濃縮至乾燥。將粗(R)-2-胺基-2-甲基己-1-醇4-甲基苯磺酸酯稀釋於乙醇(10體積)中且過濾至另一反應容器中。將4-甲基苯磺酸(1當量)裝入此濾液中且使內含物在約25℃下老化約30分鐘。將內含物濃縮至乾燥且與甲基第三丁基醚(10體積)共蒸發。再重複此過程一次。過濾所得固體，且用甲基第三丁基醚(2體積)洗滌固體並且乾燥，以得到(R)-2-胺基-2-甲基己-1-醇4-甲基苯磺酸酯。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.66 (br s, 3H), 7.49 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 5.43 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 3.38 (dd,J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 3.33 (dd,J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.87 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。 實例29：(R)-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽之製備 步驟1：(2S,4R)-3-苯甲醯基-4-丁基-4-甲基-2-苯基噁唑啶-5-酮

將(2S ,4R )-3-苯甲醯基-4-甲基-2-苯基噁唑啶-5-酮(1.0當量，比例因子)及四氫呋喃(8體積)裝入反應容器中，接著裝入六甲基磷醯胺(4體積)。隨後將內含物冷卻至-78℃。將雙(三甲基矽烷基)胺基鋰於四氫呋喃(1.1當量)中之1 M溶液裝入此溶液中且使內含物在此溫度下老化約15分鐘。隨後裝入呈於四氫呋喃(2體積)中之溶液形式的1-碘丁烷(1.5當量)。使內含物在約-78℃下老化約3小時。隨後將內含物升溫至約25℃且在此溫度下老化約21小時。在此時間量之後，用飽和氯化銨水溶液(5體積)淬滅內含物。濃縮內含物以移除四氫呋喃，裝入二氯甲烷(10體積)，且萃取水層。再重複此過程兩次。將合併之有機萃取物合併且濃縮至乾燥。藉由使用乙酸乙酯及己烷之管柱層析純化粗產物，以提供(2S ,4R )-3-苯甲醯基-4-甲基-4-甲基-2-苯基噁唑啶-5-酮。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.56-6.88 (m, 10H), 6.74 (s, 1H), 1.97-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.32-1.18 (m, 5H), 0.78 (t,J = 6.8 Hz, 2H)。 步驟2：(R)-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽

將(2S ,4R )-3-苯甲醯基-4-丁基-4-甲基-2-苯基噁唑啶-5-酮(1.0當量，比例因子)裝入反應容器中，接著裝入濃鹽酸(7體積)。將內含物加熱至約90℃且在此溫度下老化約4小時。將內含物冷卻至約20℃且用水(10體積)稀釋。在真空下將溶劑更換為甲苯(以約1體積為目標)。隨後使用2-丙醇(1體積)及甲基第三丁基醚(2體積)使內含物懸浮且過濾。用甲苯(10體積)濕磨所得固體。過濾漿液，且濕濾餅用甲苯(10體積)洗滌，並且乾燥，以提供(R )-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.55 (br s, 3H), 2.50-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.41-1.14 (m, 5H), 0.83 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。

儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述了前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在隨附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。另外，本文中所提供之各參考文獻均以全文引用之方式併入本文中，其併入程度如同各參考文獻單獨以引用的方式併入之程度相同。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。

圖 1 展示式Ib化合物之製備，經由(R )-2-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-丁基-4-甲基-4,5-二氫噁唑(IIIb )與受保護之胍化合物的過渡金屬介導之偶合反應提供(R )-2-((2-((3,4-二甲基苯甲基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(IIb )，其隨後去保護以形成(R )-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(Ib )。

圖 2 展示式Ib化合物之製備，經由2,4-二氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶(XIb )之兩個依序親核芳族取代反應，以提供(R )-2-((2-((3,4-二甲基苯甲基)胺基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(IIb )，其隨後去保護以形成(R )-2-((2-胺基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基己-1-醇(Ib )。

圖 3A 展示經由縮合、烷基化/水解、鹽形成、酶促解析、BOC保護、還原及去保護/TsOH鹽形成步驟來製備式VIb化合物。圖 3B 展示用於製備(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基己酸異丙酯之替代方法。

圖 4 展示經由環縮合、親核加成、還原及氫解/TsOH鹽形成步驟來製備式VIb化合物。

圖 5A 展示經由鹵素交換、氰化及水解步驟來製備式VIIIb化合物。圖 5B 展示用於製備3-溴-5-氟-2-碘吡啶之替代方法。

圖 6 展示經由醯胺化、溴化及水解步驟來製備式VIIIb化合物。

圖 7A 展示經由氰化、用二氧化碳環化及氯化步驟來製備式XIb化合物。圖 7B 展示用於經由氧化及用三光氣環化步驟製備7-氟吡啶酮[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇之替代方法。

圖 8 展示由式IIb化合物經由磺酸化、離子交換及環化步驟來製備IIIb化合物。

圖 9 展示由3,5-二氟吡啶甲酸(VIIIb-1)經由(R )-2-(3-氟-5-氟吡啶-2-基)-4-丁基-4-甲基-4,5-二氫噁唑(IIIb-1)與受保護的胍化合物之偶合反應來製備式IIb化合物。

圖 10 展示經由(R )-3-溴-5-氟-N-(1-羥基-2-甲基己-2-基)吡啶甲醯胺(Vb )與受保護的胍化合物之過渡金屬介導之偶合反應來製備式IIb化合物。

圖 11 展示經由(R )-2-(3-氟-5-氟吡啶-2-基)-4-丁基-4-甲基-4,5-二氫噁唑(IIIb-1)與胍鹽之直接偶合反應來製備式Ib化合物。

圖 12 展示經由2-溴-3,5-二氟吡啶、(R )-2-異氰基-2-甲基己-1-醇及胍鹽之縮合反應來製備式Ib化合物。

圖 13 展示經由2-胺基-2-甲基己腈由己-2-酮來製備2-胺基-2-甲基己酸異丙酯。

圖 14 展示經由親核加成、Bz保護、還原及去保護/TsOH鹽形成步驟來製備式VIb化合物。

圖 15 展示經由還原(R )-2-胺基-2-甲基己酸之鹽及TsOH鹽形成來製備式VIb化合物。

圖 16 展示由(2S , 4R )-3-苯甲醯基-4-甲基-2-苯基噁唑啶-5-酮經由烷基化及水解步驟來製備(R )-2-胺基-2-甲基己酸鹽酸鹽。

Claims (113)

1. 一種用於製備式I化合物或其鹽的方法，

   

   ， 其包含： a)  形成第一反應混合物，該第一反應混合物包含式III化合物：

   

   ， 具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽、第一鹼及第一溶劑，以形成式II化合物：

   

   ， 或其鹽；以及 b) 形成第二反應混合物，該第二反應混合物包含該式II化合物或其鹽、脫保護劑及第二溶劑，以提供該式I化合物或其鹽， 其中 R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基； R⁴ 為氫或甲基； R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基； X為F、Cl、Br、I或OTs；以及 PG為胺基保護基。
2. 如請求項1之方法，其包含 a)  形成該第一反應混合物，該第一反應混合物包含該式III化合物：

   

   ， 具有該式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽、第一過渡金屬催化劑、該第一鹼及該第一溶劑，以形成該式II化合物：

   

   ， 或其鹽；以及 b) 形成該第二反應混合物，該第二反應混合物包含該式II化合物或其鹽、該脫保護劑及該第二溶劑，以提供該式I化合物或其鹽， 其中 R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基； R⁴ 為氫或甲基； R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基； X為Cl、Br、I或OTs；以及 PG為胺基保護基。
3. 如請求項1或2之方法，其中具有該式PG-NHC(=NH)NH₂ 之該化合物之鹽為半硫酸鹽、硫酸鹽、氯化鹽、溴化鹽、碳酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。
4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中PG為2,4-二甲氧基苯甲基。
5. 如請求項2至4中任一項之方法，其中該第一過渡金屬催化劑包含銅金屬、氧化銅、銅(I)鹽、銅(II)鹽或其組合。
6. 如請求項2至5中任一項之方法，其中該第一過渡金屬催化劑為碘化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、乙酸銅(I)、碳酸銅(I)、硝酸銅(I)、硫酸銅(I)、磷酸銅(I)、3-甲基水楊酸銅(I)、噻吩-2-甲酸銅(I)、氧化銅(I)、碘化銅(II)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、乙酸銅(II)、碳酸銅(II)、硝酸銅(II)、硫酸銅(II)、焦磷酸銅(II)、磷酸銅(II)、酒石酸銅(II)、氧化銅(II)或其組合。
7. 如請求項2至6中任一項之方法，其中該第一過渡金屬催化劑包含乙酸銅(II)。
8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該第一鹼為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、乙酸鉀、三甲基乙酸鉀、丙二酸四丁基鏻、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或其組合。
9. 如請求項2至8中任一項之方法，其中該第一鹼包含磷酸三鉀。
10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該第一溶劑為乙腈、丙腈、N,N-二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲醚、異丙醇、2-甲基丁-2-醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基異丁基酮、甲苯、三氟甲苯、二甲苯或其組合。
11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該第一溶劑包含2-甲基四氫呋喃及乙腈。
12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該第一反應混合物進一步包含第一配位體。
13. 如請求項12之方法，其中該第一配位體為胺基酸、多吡啶基配位體或三級胺。
14. 如請求項12或13之方法，其中該第一配位體為精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、半胱胺酸、硒半胱胺酸、甘胺酸、脯胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、α-(甲胺基)異丁酸、(4-甲基-1-哌嗪基)乙酸、N -乙醯基-半胱胺酸、2,2'-聯吡啶、1,10-啡啉、4,4'-二甲基-2,2'-聯吡啶、6,6'-二甲基-2,2'-聯吡啶、4,4'-二-第三丁基-2,2-聯吡啶、2,2'-聯吡啶-4,4'-二甲酸、N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺或其組合。
15. 如請求項12或13之方法，其中該第一配位體包含半胱胺酸。
16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該脫保護劑為酸。
17. 如請求項16之方法，其中該酸為三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸或其組合。
18. 如請求項16或17之方法，其中該酸包含三氟乙酸。
19. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該脫保護劑為氫源且該第二反應混合物進一步包含第二過渡金屬催化劑。
20. 如請求項19之方法，其中該氫源為甲酸銨、甲酸、氫氣或其組合。
21. 如請求項19或20之方法，其中該第二過渡金屬催化劑為氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。
22. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該脫保護劑為三溴化硼、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、硝酸鈰銨或三氟甲磺酸與1,3-二甲氧基苯之組合。
23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該第二溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、三氟甲苯、苯甲醚、二甲亞碸、丙腈、丁腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、異丙醇、水、甲酸、乙酸、三氯乙酸或其組合。
24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該第二溶劑包含二氯甲烷。
25. 如請求項1至24中任一項之方法，其在步驟a)之前進一步包含： a1)   形成第三反應混合物，該第三反應混合物包含式IV化合物：

    

    ， 或其鹽、第二鹼及第三溶劑，以形成該式III化合物或其鹽，其中AG¹ 為Cl、Br、OSO₃ H、OSO₃ ^- 、OMs、OTs或OTf。
26. 如請求項25之方法，其中該第二鹼為三乙胺、三正丁胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其組合。
27. 如請求項25或26之方法，其中該第二鹼包含氫氧化鈉水溶液。
28. 如請求項25至27中任一項之方法，其中該第三溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或其組合。
29. 如請求項25至28中任一項之方法，其中該第三溶劑包含2-甲基四氫呋喃。
30. 如請求項25至29中任一項之方法，其中該第三反應混合物進一步包含相轉移劑。
31. 如請求項30之方法，其中該相轉移劑為四級銨鹽。
32. 如請求項31之方法，其中該四級銨鹽為四正丁基硫酸氫銨、溴化四正丁銨、氯化四正丁銨、溴化苯甲基三丁銨、氯化苯甲基三乙銨、氯化苯甲烴銨或溴化十二烷基乙基二甲銨。
33. 如請求項30至32中任一項之方法，其中該相轉移劑包含四正丁基硫酸氫銨。
34. 如請求項25至33中任一項之方法，其在步驟a1)之前進一步包含： a2)   形成第四反應混合物，該第四反應混合物包含式V化合物：

    

    ， 或其鹽、第一活化劑及第四溶劑，以形成式IV化合物：

    

    或其鹽。
35. 如請求項34之方法，其中 AG¹ 為Cl；以及 該第一活化劑為第一氯化劑。
36. 如請求項35之方法，其中該第一氯化劑為乙二醯氯、亞硫醯氯、氧氯化磷、五氯化磷或氯磺酸。
37. 如請求項35或36之方法，其中該第一氯化劑包含亞硫醯氯。
38. 如請求項34之方法，其中 AG¹ 為Br；以及 該第一活化劑為溴化劑。
39. 如請求項34之方法，其中 AG¹ 為OMs、OTs或OTf；以及 該第一活化劑為甲磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺醯氯、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐。
40. 如請求項34至39中任一項之方法，其中該第四溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或其組合。
41. 如請求項34至40中任一項之方法，其中該第四溶劑包含2-甲基四氫呋喃。
42. 如請求項1至24中任一項之方法，其在步驟a)之前進一步包含： a1-2) 形成第五反應混合物，該第五反應混合物包含式V化合物：

    

    ， 或其鹽、一或多種環化劑及第五溶劑，以形成該式III化合物或其鹽。
43. 如請求項42之方法，其中該一或多種環化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌與三苯膦之組合、偶氮二甲酸二乙酯與三苯膦之組合、偶氮二甲酸二異丙酯與三苯膦之組合、四溴化碳與三苯膦之組合、N -(三乙銨基磺醯基)-胺基甲酸甲酯或三氟化二乙基胺基硫。
44. 如請求項42或43之方法，其中該第五溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或其組合。
45. 如請求項34至44中任一項之方法，其在步驟a2)或a1-2)之前進一步包含： a3)   形成第六反應混合物，該第六反應混合物包含式VII化合物：

    

    ， 或其鹽、式VI化合物：

    

    ， 或其鹽、第三鹼及第六溶劑，以形成該式V化合物或其鹽。
46. 如請求項45之方法，其中該式VI化合物為其甲苯磺酸鹽。
47. 如請求項45或46中任一項之方法，其中該第三鹼為三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶、N -甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其組合。
48. 如請求項45至47中任一項之方法，其中該第三鹼包含碳酸鉀。
49. 如請求項45至48中任一項之方法，其中該第六溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、水或其組合。
50. 如請求項45至49中任一項之方法，其中該第六溶劑包含2-甲基四氫呋喃及水。
51. 如請求項45至50中任一項之方法，其在步驟a3)之前進一步包含： a4)   形成第七反應混合物，該第七反應混合物包含式VIII化合物：

    

    ， 或其鹽、第二氯化劑、促進劑及第七溶劑，以形成該式VII化合物或其鹽。
52. 如請求項51之方法，其中該第二氯化劑為乙二醯氯、亞硫醯氯、氧氯化磷、五氯化磷或氯化(氯亞甲基)二甲亞銨。
53. 如請求項51或52之方法，其中該第二氯化劑包含乙二醯氯。
54. 如請求項51至53中任一項之方法，其中該促進劑為N , N -二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺或氯化二氯亞甲基-二甲亞銨。
55. 如請求項51至54中任一項之方法，其中該促進劑為N , N -二甲基甲醯胺。
56. 如請求項51至55中任一項之方法，其中該第七溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或其組合。
57. 如請求項51至56中任一項之方法，其中該第七溶劑包含2-甲基四氫呋喃。
58. 如請求項34至44中任一項之方法，其在步驟a2)或a1-2)之前進一步包含： a3-1) 形成第八反應混合物，該第八反應混合物包含式VIII化合物：

    

    ， 或其鹽、式VI化合物：

    

    ， 或其鹽、第二活化劑、第四鹼及第八溶劑，以形成該式V化合物或其鹽。
59. 如請求項58之方法，其中該式VI化合物為其甲苯磺酸鹽。
60. 如請求項58或59之方法，其中該第二活化劑為氯甲酸異丁酯或1,1'-羰基二咪唑。
61. 如請求項58至60中任一項之方法，其中該第四鹼為三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N -甲基吡咯啶、N -甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶或其組合。
62. 如請求項58至61中任一項之方法，其中該第八溶劑為N , N -二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、1,4-二噁烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或其組合。
63. 如請求項1至62中任一項之方法，其進一步包含： c)     形成第九反應混合物，其包含該式I化合物之鹽、第五鹼及第九溶劑，以提供呈中性形式之該式I化合物。
64. 如請求項63之方法，其中該第五鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
65. 如請求項63或64之方法，其中該第五鹼包含氫氧化鈉。
66. 如請求項63至65中任一項之方法，其中該第九溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、水或其組合。
67. 如請求項63至66中任一項之方法，其中該第九溶劑包含乙醇及水。
68. 如請求項1至67中任一項之方法，其中該式I化合物具有式Ia：

    

    或其鹽。
69. 如請求項1至68中任一項之方法，其中該式I化合物具有式Ib：

    

    或其鹽。
70. 一種用於製備式Ib化合物或其鹽的方法，

    

    ， 其包含： a4)     形成第七反應混合物，該第七反應混合物包含式VIIIb化合物：

    

    ， 或其鹽、乙二醯氯、N , N -二甲基甲醯胺、2-甲基四氫呋喃，以形成式VIIb化合物：

    

    ， 或其鹽； a3)     形成第六反應混合物，該第六反應混合物包含該式VIIb化合物或其鹽、式VIb化合物：

    

    ， 碳酸鉀水溶液、2-甲基四氫呋喃及水，以形成式Vb化合物：

    

    ， 或其鹽； a2)     形成第四反應混合物，該第四反應混合物包含該式Vb化合物或其鹽、亞硫醯氯及2-甲基四氫呋喃，以形成式IVb化合物：

    

    ， 或其鹽； a1)     形成第三反應混合物，該第三反應混合物包含該式IVb-1化合物或其鹽、氫氧化鈉水溶液、四正丁基硫酸氫銨及2-甲基四氫呋喃，以形成式IIIb化合物：

    

    ， 或其鹽； a)  形成第一反應混合物，該第一反應混合物包含該式IIIb化合物或其鹽、式IXa化合物(其中n為0至1)：

    

    ， 乙酸銅(II)、磷酸三鉀、半胱胺酸、2-甲基四氫呋喃及乙腈，以形成式IIb化合物：

    

    ， 或其鹽； b) 形成第二反應混合物，該第二反應混合物包含該式IIb化合物或其鹽、三氟乙酸及二氯甲烷，以製備該式Ib化合物的三氟乙酸鹽：

    

    ；以及 c)  形成第九反應混合物，該第九反應混合物包含該式Ib化合物之三氟乙酸鹽、氫氧化鈉、乙醇及水，以提供呈中性形式之該式Ib化合物。
71. 如請求項70之方法，其中該式IXa化合物具有式IXb：

    

    。
72. 如請求項70之方法，其中該式Vb化合物或其鹽、該式IVb化合物或其鹽及該式IIIb化合物或其鹽各自在包含2-甲基四氫呋喃之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟中。
73. 如請求項70之方法，其中該式VIIb化合物或其鹽係在原位形成，且在不移除2-甲基四氫呋喃之情況下用於後續步驟中。
74. 一種用於製備式II化合物或其鹽的方法，

    

    ， 其包含： a)  形成第一反應混合物，該第一反應混合物包含式V化合物：

    

    、 具有式PG-NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽、第一過渡金屬催化劑、第一鹼及第一溶劑，以形成該式II化合物、其鹽， 其中 R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基； R⁴ 為氫或甲基； R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基； X為F、Cl、Br、I或OTs；以及 PG為胺基保護基。
75. 如請求項74之方法，其中PG為2,4-二甲氧基苯甲基。
76. 一種用於製備式I化合物或其鹽的方法，

    

    ， 其包含： a)  形成第一反應混合物，該第一反應混合物包含式III化合物：

    

    、 具有式H₂ NC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽、第一鹼及第一溶劑，以形成該式I化合物或其鹽， 其中 R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基； R⁴ 為氫或甲基； R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；以及 X為F、Cl、Br、I或OTs。
77. 如請求項76之方法，其中X為F。
78. 一種用於製備式XVIII化合物或其鹽的方法，

    

    ， 其包含： a)  形成第一反應混合物，該第一反應混合物包含式XV化合物：

    

    ， 式XVI-1化合物：

    

    ， 或其鹽、具有式R⁷ -NHC(=NH)NH₂ 之化合物或其鹽、第一過渡金屬催化劑、第一鹼及第一溶劑，以形成該式XVIII化合物或其鹽， 其中 R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基； R⁴ 為氫或甲基； R⁵ 為C_{1 - 6} 烷基； R⁶ 為氫、OH或O-PG1； R⁷ 為氫或PG； X及X¹ 各自獨立地為F、Cl、Br、I或OTs； PG為胺基保護基；以及 PG1為羥基保護基。
79. 如請求項78之方法，其中該式XVIII化合物具有式I：

    

    ， 或其鹽。
80. 一種式III化合物，

    

    ， 或其鹽，其中 R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基； R⁴ 為氫或甲基； R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；以及 X為F、Cl、Br、I或OTs。
81. 一種式IV化合物，

    

    ， 或其鹽，其中 R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基； R⁴ 為氫或甲基； R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基； X為F、Cl、Br、I或OTs；以及 AG¹ 為Cl、Br、OSO₃ H、OSO₃ ^- 、OMs、OTs或OTf。
82. 一種式V化合物，

    

    ， 或其鹽，其中 R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基； R⁴ 為氫或甲基； R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；以及 X為F、Cl、Br、I或OTs， 其限制條件為該式V化合物不為 3-溴-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、 3-溴-N-(1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、 3-溴-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、 3-溴-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、 3,6-二氯-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、 3,6-二氯-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、 3,4,5-三氯-N-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡啶甲醯胺、 3,6-二氯-N-(1-羥基-4,4-二甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺、或 3,4,5-三氯-N-(1-羥基-4-甲基戊-2-基)吡啶甲醯胺。
83. 一種式XII化合物，

    

    ， 或其鹽，其中 R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基；以及 R⁶ 及R⁷ 各自獨立地為氫、C_{1 - 4} 烷基或C_{3 - 6} 環烷基，或 R⁶ 與R⁷ 組合形成3-6員N-鍵聯雜環烷基，其視情況具有選自O及S之額外1至2個雜原子， 其限制條件為R¹ 、R² 及R³ 中之至少一者為F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基。
84. 如請求項83之化合物，其中 R¹ 及R³ 各自為氫； R² 為F； R⁶ 為氫；以及 R⁷ 為第三丁基。
85. 一種用於製備式I化合物或其鹽的方法，

    

    ， 其包含： a)  形成第一反應混合物，該第一反應混合物包含式XI化合物：

    

    ， 或其鹽、式VI化合物：

    

    ， 或其鹽、第一鹼及第一溶劑，以形成式X化合物：

    

    ， 或其鹽； b) 形成第二反應混合物，該第二反應混合物包含該式X化合物或其鹽、PG-NH₂ 化合物或其鹽、第二鹼及第二溶劑，以形成式II化合物：

    

    ， 或其鹽；以及 c)  形成第三反應混合物，該第三反應混合物包含該式II化合物或其鹽、脫保護劑及第三溶劑，以提供該式I化合物或其鹽， 其中 R¹ 、R² 及R³ 各自獨立地為氫、F、Cl、CN、CF₃ 、C_{1 - 3} 烷基或C_{1 - 3} 烷氧基； R⁴ 為氫或甲基； R⁵ 為C_{3 - 6} 烷基；以及 PG為胺基保護基。
86. 如請求項85之方法，其中該式VI化合物為其甲苯磺酸鹽。
87. 如請求項85或86之方法，其中該第一鹼為三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、咪唑、1,8-雙(二甲胺基)萘、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、碳酸銫或其組合。
88. 如請求項85至87中任一項之方法，其中該第一鹼包含N , N -二異丙基乙胺。
89. 如請求項85至88中任一項之方法，其中該第一溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、三氟甲苯、N , N- 二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或其組合。
90. 如請求項85至89中任一項之方法，其中該第一溶劑包含乙酸異丙酯及2-甲基四氫呋喃。
91. 如請求項85至90中任一項之方法，其中該PG-NH₂ 化合物為2,4-二甲氧基苯甲基胺。
92. 如請求項85至91中任一項之方法，其中該第二鹼為三乙胺、三正丁胺、N , N -二異丙基乙胺、N , N , N ' , N ' -四甲基乙二胺、N -甲基嗎啉、N -甲基哌啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、咪唑、1,8-雙(二甲胺基)萘、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、碳酸銫或其組合。
93. 如請求項85至92中任一項之方法，其中該第二鹼包含碳酸鉀。
94. 如請求項85至93中任一項之方法，其中該第二溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、三氟甲苯、N , N -二甲基甲醯胺、N , N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈、丙腈、丁腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或其組合。
95. 如請求項85至94中任一項之方法，其中該第二溶劑包含乙酸異丙酯及2-甲基四氫呋喃。
96. 如請求項85至95中任一項之方法，其中該脫保護劑為酸。
97. 如請求項96之方法，其中該酸為三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸或其組合。
98. 如請求項96或97之方法，其中該酸包含三氟乙酸。
99. 如請求項85至95中任一項之方法，其中該脫保護劑為氫源且該第二反應混合物進一步包含過渡金屬催化劑。
100. 如請求項99之方法，其中該氫源為甲酸銨、甲酸、氫氣或其組合。
101. 如請求項99或100之方法，其中該過渡金屬催化劑為氫氧化鈀/碳、鈀/碳或氧化鉑。
102. 如請求項85至95中任一項之方法，其中該脫保護劑為三溴化硼、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、硝酸鈰銨或三氟甲磺酸與1,3-二甲氧基苯之組合。
103. 如請求項85至102中任一項之方法，其中該第三溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、三氟甲苯、苯甲醚、二甲亞碸、丙腈、丁腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、異丙醇、水、甲酸、乙酸、三氯乙酸或其組合。
104. 如請求項85至103中任一項之方法，其中該第三溶劑包含二氯甲烷。
105. 如請求項85至104中任一項之方法，其進一步包含： d)     形成第四反應混合物，該第四反應混合物包含該式I化合物之鹽、第三鹼及第四溶劑，以提供呈中性形式之該式I化合物。
106. 如請求項105之方法，其中該第三鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
107. 如請求項105或106之方法，其中該第三鹼包含氫氧化鈉。
108. 如請求項105至107中任一項之方法，其中該第四溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、水或其組合。
109. 如請求項105至108中任一項之方法，其中該第四溶劑包含i)乙醇及水，或ii)乙酸乙酯及水。
110. 如請求項85至109中任一項之方法，其中該式I化合物具有式Ia：

     

     ， 或其鹽。
111. 如請求項85至110中任一項之方法，其中該式I化合物具有式Ib：

     

     ， 或其鹽。
112. 一種用於製備式Ib化合物或其鹽的方法，

     

     其包含： a)  形成第一反應混合物，該第一反應混合物包含式XIb化合物：

     

     ， 或其鹽、式VIb化合物：

     

     ，N , N -二異丙基乙胺、2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯，以形成式Xb化合物：

     

     ， 或其鹽； b) 形成第二反應混合物，該第二反應混合物包含該式Xb化合物或其鹽、2,4-二甲氧基苯甲基胺、碳酸鉀、2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯，以形成式IIb化合物：

     

     ， 或其鹽；以及 c)  形成第三反應混合物，該第三反應混合物包含該式IIb化合物或其鹽、三氟乙酸及二氯甲烷，以製備該式Ib化合物的三氟乙酸鹽：

     

     ；以及 d) 形成第四反應混合物，該第四反應混合物包含該式Ib化合物的三氟乙酸鹽、氫氧化鈉、乙醇及水，以提供呈無鹽形式之該式Ib化合物。
113. 如請求項112之方法，其中將該式Xb化合物或其鹽在包含2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯之溶液中分離，且在不移除2-甲基四氫呋喃及乙酸異丙酯之情況下用於後續步驟b)中。

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