DE19944767A1 - N-substituierte 4-Aminopteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

N-substituierte 4-Aminopteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Abstract

Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 in der bevorzugt DOLLAR A A für eine Verbrückung der Form DOLLAR F2 oder DOLLAR F3 steht DOLLAR A R·1· und R·2· unabhängig voneinader (substituiertes) Alkyl, Aryl oder Aralkyl oder zusammen einen Heterozyklus bilden, DOLLAR A R·3· für Wasserstoff, -CO-Alkyl oder -CO-Aryl, DOLLAR A R·4· Aryl, -CO-O-Aryl oder -CO-Aryl und DOLLAR A R·5· Wasserstoff bedeuten DOLLAR A sind potente Hemmstoffe der NO-Synthase und eignen sich als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die mit einem gestörten NO-Haushalt in Zusammenhang stehen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft N-substituierte 4-Aminopteridine der nachstehenden allgemeinen Formel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten deren Ursache ein gestörter Stickstoffmonoxid-Haushalt ist.
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein ubiquitärer Träger physiologischer und pathophysiologischer Funktionen (S. Moncada et al. Pharmacol. Rev. 43 (1991), 109-142). Es wirkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und ist auf diese Weise maßgeblich an der Regulation des Blutdrucks und der Proliferation von Gefäßwandzellen beteiligt; es steuert über eine Hemmung der Thrombocytenaggregation die Blutgerinnung und ist im Gehirn und Rückenmark als Neuromodulator involviert. In den NANC-Nerven des peripheren Nervensystems fungiert NO ebenfalls als Botenstoff. Die zelltoxische Wirkung des NO wird von Macrophagen und einer Vielzahl anderer Zellen für die Infektionsabwehr genutzt, spielt aber auch eine Rolle in der Entzündungsreaktion und Autoimmunreaktion.
Endogenes NO wird mit Hilfe dreier verschiedener NO-Synthase-Isoenzyme aus Arginin gebildet (Kershaw, Ann. Rep. Med. Chem. 27 (1992) 69). Alle Isoenzyme benötigen NADPH, Flavinadenindinucleotid, Flavinmononucleotid und Tetrahydrobiopterin als Cofaktoren. Sie unterscheiden sich bezüglich ihrer Lokalisation im Organismus, ihrer Regulierbarkeit durch Ca2+/Calmodulin sowie ihrer Induzierbarkeit durch Endotoxine und Cytokine. Die konstitutiven, calciumabhängigen NO-Synthasen finden sich beispielsweise im Endothel (Typ III) und im Gehirn (Typ I) und sind dort in die Regulation von Blutdruck- und Gerinnung bzw. in Reizleitungsprozesse involviert. Die zytokin- induzierbare, calciumunabhängige Isoform (Typ II) tritt in Macrophagen, Glattmuskelzellen und Hepatocyten auf. Sie ist in der Lage über einen langen Zeitraum relativ große Mengen NO zu produzieren und wird für entzündliche und Autoimmun- Prozesse und die zelltoxische Aktivität der Macrophagen verantwortlich gemacht.
Ein gestörter NO-Haushalt hat schwerwiegende Erkrankungen und Schädigungen zur Folge. So führt die exzessive Bildung von NO im septischen oder hämorrhagischen Schock zu massiven pathologischen Blutdruckaballen. Übersteigerte NO-Produktion ist z. B. an der Entstehung von Autoimmunerkrankungen, wie Typ-1-Diabetes sowie von Atherosklerose beteiligt und mitverantwortlich für die Glutamat-induzierte Neurotoxizität nach cerebraler Ischämie. Hohe NO-Konzentrationen können darüber hinaus durch Desaminierung von Cytosin zu DNA-Schädigungen und Krebs führen. Eine selektive Hemmung der an den jeweiligen Krankheitsbildern beteiligten NO-Synthasen eignet sich deshalb zur Behandlung und Vorbeugung der genannten Krankheiten.
Nur wenige Vertreter N-substituierter 4-Aminopterine sind bisher in der chemischen Literatur bekannt. Alle diese Vertreter enthalten entweder einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten in der 7-Postion des Pterin-Gerüsts oder einen der Folsäure analogen Aminobenzoylglutamat-Rest in der 6-Position des Pterin-Gerüsts (siehe nachfolgende Formeln (a) und (b) bezüglich Pterin-Gerüst).
Über die pharmakologische Wirkung N-substituierter 4-Aminopterine existiert nur äußerst wenig Information: Dewey et al. (Biochem. Parmacol. 23 (1974) 773) und Weinstock et al. (J. Med. Chem. 11 (1968) 573) berichten von einer potentiell diuretischen Wirkung von 2,7-Diamino-4-methylamino-6-phenylpteridin, Roth et al. (J. Am. Chem. Soc. 73 (1951) 1914) bestimmten die antagonistische Wirkung verschiedener folsäureanaloger (2-Amino- 4-alkylamino-pteridin-6-ylmethyl)-aminobenzoylglutamate auf S. faecalis R. Die Wirkung dieser Derivate, die von den Autoren als "schwach" charakterisiert wird, dürfte in hohem Maße an das Vorhandensein des für solche Wirkstoffe typischen Aminobenzoylglutamtats in der 6-Position des Pteridins zurückzuführen sein.
Die Verwendung von Pterin-Analoga zur Hemmung der NO-Synthase (NOS) wurde in der Literatur bislang ebenfalls nur wenig diskutiert Die Mehrzahl aller publizierten pharmakologischen Ansätze zur NOS-Hemmung basieren auf einer kompetitiven Beeinflussung der Substrat-Bindungsstelle des Enzyms für L-Arginin über Substratanaloga (siehe etwa E. S. Furfine et al. J. Biol. Chem. 269 (1994) 26677).
Als weitere potentielle NO-Synthase-Hemmer wurden in der Literatur N- Iminoethylornithin (Mc Call et al., Br. J. Pharmacol. 102 (1991) 234), Aminoguanidin (T. P. Misko et al., Eur. J. Pharmacol., 233 (1993) 119, EP547588-A1) und 7-Nitroindazol (P. K. Moore et al., Br. J. Pharmacol. 108 (1993) 296) diskutiert.
Die Wirkung einfacher 6R-5,6,7,8-Tetrahydrobiopterin-Analoga (BH4-Analoga) auf die NO-Produktion wurde von Stuehr et al. (J. Biol. Chem. 264 (1989) 20496), Giovanelli et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. 88 (1991) 7091), Mülsch und Busse (J. Cardiovasc. Pharmacol. 17 (1991) S52), Sakai et al. (Mol. Pharmacol. 43 (1992) 6), Werner et al. (FEBS Letters 305 (1992) 160), Wachter et al. (Biochem. J. 289 (1993) 357) sowie von Hevel und Marletta (Biochemistry 31 (1992) 7160) untersucht. Danach sind 6S-BH4, 7-R/S-BH4, 6- Methyl-5,6,7,8-tetrahydropterin und Dihydrobiopterin in der Lage, den natürlichen Cofaktor teilweise zu ersetzen. Biopterin, 6,7-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropterin, Tetrahydrofolsäure, Dihydrofolsäure, Folsäure, Tetrahydroneopterin, Dihydroneopterin, Neopterin, Methotrexat, Pterin, 6-Hydroxymethylpterin, Xanthopterin und Isoxanthopterin zeigten keine signifikanten Effekte. Nur mit 5-Deaza-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydropterin konnte eine schwache Hemmung der NO-Synthase erreicht werden. Overfeld et al. (Br. J. Pharmacol., 107 (1992) 1008) beobachteten in intakten alveolaren Rattenmacrophagen eine Hemmung der NO-Produktion durch BH4 und Sepiapterin, die vermutlich auf einem feed back-Mechanismus beruht. Pterin-6-carbonsäure zeigte in diesen Tests keine Wirkung.
Bömmel et al. (J. Biol. Chem. 273 (1998) 33142 und Portland Press Proc. 15 (1998) 57) verwendeten Pterine und photolabile Pterinderivate zur Charakterisierung der Tetrahydrobiopterin-Bindungsstelle der NO-Synthase.
Die Verwendung von Pteridinonen zur Hemmung der NO-Synthase wird in WO 9414780 offengelegt. EP 0 760 818 und EP 0 760 664 beschreiben die Verwendung eine Reihe unterschiedlich substituierter Pteridine und Tetrahydropteridine zur Hemmung der NO- Synthase. Die darin beschriebenen Pterine und Pteridine sind jedoch hinsichtlich einiger Eigenschaften, wie Aktivität, Selektivität für bestimmt NO-Synthase-Isoformen und Löslichkeit weiterhin verbesserungsbedürftig.
Pfeiffer et al. (Biochem. J. 328 (1997) 349) beschreiben 4-Aminobiopterin als Hemmstoff der NO-Synthase (Biochem. J., 328 (1997) 349). Diese Verbindungen wiesen u. a. eine freie Amino-Gruppe in 4-Position und eine im Vergleich zum natürlichen Cofaktor unveränderte Seitenkette in 6-Position auf. Kürzlich gelöste Röntgenstrukturen (B. R. Crane et al., Science 279 (1998) 2121) zeigen Wechselwirkungen dieser Verbindungen mit NO-Synthase.
Überraschend wurde nun gefunden, daß insbesondere Pteridine, deren Aminogruppe in 4- Position durch Substituenten, bevorzugt durch Alkylierung bzw. Dialkylierung, weitgehend blockiert ist und die in 6-Position eine vorwiegend lipophile Gruppe tragen, potente Hemmstoffe der NO-Synthase sind und als solche zur Behandlung von Krankheiten, die mit einem erhöhten NO-Spiegel in Verbindung stehen, verwendet werden können.
Die Pterine der allgemeinen Formel I stellen im Vergleich zu den in EP 0 760 818 und EP 0 760 664 offengelegten Pterinen vor allem in Hinblick auf die NO-Synthase hemmende Wirkung, Isoformselektivität und die nachhaltig verbesserten Löslichkeitseigenschaften einen erheblichen und in jeder Hinsicht überraschenden Fortschritt dar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei
A für eine Verbrückung der Form
steht,
R1 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, Aryl oder (C1-C3)-Alkylaryl steht, wobei die Alkylreste durch einen oder mehrere Substituenten R6 substituiert sein können,
R2 unabhängig von R1 eine der Bedeutungen von R1 hat aber nicht gleich Wasserstoff sein kann,
R1 und R2, zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 3-8 gliedrigen Ring bilden können, der wahlweise 0, 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthalten kann, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten R6 substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, -CO-(C1-C7)-Alkyl, -CO-(C1-C3)-Alkylaryl oder -CO-Aryl steht,
R4 für (C1-C10)-Alkyl, Aryl oder (C1-C3)-Alkylaryl, -CO-O-(C1-C5)-Alkyl, -CO-O- Aryl, -CO-(C1-C5)-Alkyl oder -CO-Aryl steht, wobei die Alkylreste durch einen oder mehrere Substituenten R7 substituiert sein können,
R5 unabhängig von R3 eine der Bedeutungen von R3 hat,
R6 für -F, -OH, -O-(C1-C10)-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CO-(C1-C10)-Alkyl, -O-CO-Aryl, -NR8R9, Oxo, Phenyl, -CO-(C1-C5)-Alkyl, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O- (C1-C5)-Alkyl, -CO-O-Aryl, -S(O)n-(C1-C5)-Alkyl, -SO2-NR8R9,
R7 unabhängig von R6 eine der Bedeutungen von R6 hat,
R8 für Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff (C1-C5)-Alkyl oder Phenyl steht,
Aryl für Phenyl, Naphtyl oder Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, -OH, -O-(C1-C5)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, -NR8R9, -NO2, -CO-(C1-C5)-Alkyl, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O-(C1-C5)-Alkyl, -S(O)n-(C1-C5)-Alkyl, - SO2-NR8R9 substituiert sein können,
Heteroaryl für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus steht, der ein oder mehrerer Heteroatome aus der Reihe O, N, S enthält,
n für 0, 1 oder 2 steht,
in allen ihren stereoisomeren und tautomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, und Ester.
Können Gruppen oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I vorkom­ men, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und können jeweils gleich oder verschieden sein.
Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie in anderen Gruppen enthalten sind, zum Beispiel in Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen oder in Aminogruppen, oder wenn sie substituiert sind.
Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, die n-Isomeren dieser Reste, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, secButyl, tert-Butyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylbutyl. Unter dem Begriff Alkyl sind hier ausdrücklich auch ungesättigte Alkylreste zu verstehen, also Alkylreste, die eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten, also Alkenylreste und Alkinylreste. Beispiele für solche Reste sind der Vinylrest, der 2- Propenylrest (Allylrest), der 2-Butenylrest, der 2-Methyl-2-propenylrest, der Ethinylrest, der 2-Propinylrest (Propargylrest) oder der 3-Butinylrest. Weiterhin sind unter dem Begriff Alkyl hier ausdrücklich auch Reste zu verstehen, in denen durch einen internen Ringschluß ein cyclisches System gebildet wird, der Begriff Alkyl umfaßt also auch gesättigte und teilweise ungesättigte Cycloalkylreste und Cycloalkylalkylreste (durch Cycloalkyl substituiertes Alkyl, wie z. B. Cyclohexylmethyl. Beispiele für solche Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cycloctyl, die alle auch zum Beispiel durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene (C1-C4)-Alkylreste, insbesondere durch Methyl, substituiert sein können. Beispiele für solche substituierten Cycloalkylreste sind 4-Methylcyclohexyl, oder 2,3-Dimethylcyclopentyl.
Beispiele für Heteroaryle von denen sich in den Verbindungen der Formel I vorkommende Reste ableiten können, sind Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,3-Oxazol, 1,2-Oxazol, 1,3-Thiazol, 1,2-Thiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyran, Thiopyran, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4- Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, 1,3-Oxazepin oder 1,3- Thiazepin.
Die von diesen Heterocyclen abgeleiteten Reste können über jedes geeignete Kohlenstoffatom gebunden sein. Stickstoffheterocyclen, die an einem Ring-Stickstoffatom ein Wasserstoffatom (oder einen Substituenten) tragen, zum Beispiel Pyrrol, Imidazol, etc., können auch über ein Ring-Stickstoffatom gebunden sein, insbesondere, wenn der betreffende Stickstoffheterocyclus an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Ein Thienylrest kann beispielsweise als 2-Thienylrest oder 3-Thienylrest vorliegen, ein Furanrest als 2- Furylrest oder 3-Furylrest, ein Pyridylrest als 2-Pyridylrest, 3-Pyridylrest oder 4- Pyridylrest.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor.
R1 ist bevorzugt Wasserstoff, (C2-C4)-Alkyl, das durch einen oder mehrere Substituenten R6 substituiert sein kann, (C1-C2)-Alkylaryl, besonders bevorzugt steht R1 für Arylmethyl
R2 ist bevorzugt (C2-C4)-Alkyl, das durch einen oder mehrere Substituenten R6 substituiert sein kann, (C1-C2)-Alkylaryl, besonders bevorzugt steht R2 für Arylmethyl
darüberhinaus bilden R1 und R2 bevorzugt zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen Ring, der vorzugsweise kein oder nur ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O, S enthält. Ganz besonders bevorzugte Ringe dieser Art sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Dimethylmorpholin, Thiomorpholin oder N-(C1-C2)-Alkylpiperazin, wobei diese Ringe selbst auch substituiert sein können, beispielsweise durch -OH, -O-(C1-C3)-Alkyl, -NR8R9 oder -COOH.
R3 ist bevorzugt Wasserstoff, CO-(C1-C3)-Alkyl oder CO-Aryl, ganz besonders bevorzugt steht R3 für Wasserstoff.
R4 steht bevorzugt für Aryl, (C1-C5)-Alkyl, das durch einen oder mehrere Substituenten R7 substituiert sein kann, oder -CO-O-Aryl. Besonders bevorzugte Reste R4 sind Aryl und 1,2-Dihydroxypropyl.
R5 steht bevorzugt für Wasserstoff
R6 steht bevorzugt für -OH, -O-(C1-C3)-Alkyl, -NR8R9 oder -COOH.
R7 steht bevorzugt für -OH, -O-(C1-C10)-Alkyl, Phenoxy, Oxo, besonders bevorzugt für -OH, Decyloxy und Phenoxy.
Aryl ist bevorzugt Phenyl, Thiophenyl, Furyl und Pyridyl, besonders bevorzugt ist Phenyl. die alle wie beschrieben substituiert sein können. Bevorzugte Substituenten sind (C1-C3)-Alkyl, Halogen und (C1-C3)-Alkyloxy und (C1-C2)-Alkylendioxy. Die bevorzugte Anzahl von Substituenten an Arylresten ist 0, 1 oder 2; Phenylsubstituenten befinden sich vorzugsweise in der meta- oder para-Position, im Falle zweier Substituenten in der 3- und 4-Position.
n steht bevorzugt für 0 und 2
In Bezug auf sogenannte Struktur-Wirkungsbeziehungen ist festzuhalten, daß hier insbesondere die 4- und die 6-Position des Pterin-Gerüsts von Bedeutung zu sein scheinen. Bei den Tetrahydropterinen (vergl. Formel (b)) erhöhen z. B. großvolumige Substituenten in 6-Position, wie z. B. substituiertes Phenyl, die Aktivität der Wirkstoffe. Bei den aromatischen Strukturen (vergl. Formel (a)) ist eine Aktivitätserhöhung bevorzugt dann zu beoachten, wenn der Aminosubstituent in 4-Position dialkylyliert bzw diaralkyliert ist und die 6-Position aryliert ist.
Die Erfindung umfaßt alle möglichen Enantiomeren und Diastereomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I, ebenso Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen.
Enantiomere werden also in enantiomerenreiner Form, sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in allen Verhältnissen von der Erfindung umfaßt. Bei Vorliegen einer cis/trans-Isomerie werden sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und Gemische dieser Formen in allen Verhältnissen von der Erfindung umfaßt. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangssubstanzen bei der Synthese oder durch stereoselektive Synthese erfolgen. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von Stereoisomeren eine Derivatisierung erfolgen. Die Trennung eines Stereoisomerengemisches kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel I erfolgen oder auf der Stufe eines Zwischenprodukts im Verlaufe der Synthese. Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfaßt die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung umfaßt auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen enthalten, an diesen Gruppen beispielsweise als Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder als Ammoniumsalze vorliegen und erfindungsgemäß verwendet werden. Beispiele für solche Salze sind Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Ethanolamin, Triethanolamin oder Aminosäuren.
Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, das heißt protonierbare, Gruppen enthalten, können in Form ihrer Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren vorliegen und erfindungsgemäß verwendet werden, zum Beispiel als Salze mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäuren, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Sulfaminsäure, Phenylpropionsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure usw.
Enthalten die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze oder Betaine (Zwitterionen) zu der Erfindung.
Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel, oder auch durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch aus anderen Salzen. Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin alle Solvate von Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, sowie Derivate der Verbindungen der Formel I wie zum Beispiel Ester, und Pro-Drugs und aktive Metabolite.
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I können gemäß folgendem Syntheseschema
erhalten werden:
Das Schema wird nachfolgend näher erläutert:
Zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird 2,6-Diamino-4-chlor-5-p- chlorphenylazopyrimidin (II) in Substanz oder in einem Lösungsmittel wie etwa DMF, Toluol oder Tetrahydrofuran mit einem 2-20-fachen Überschuß eines Amins der allgemeinen Formel HNR1R2 (III) bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen Raumtemperatur (RT) und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, umgesetzt Alternativ kann die Umsetzung auch mit einer äquimolaren Menge des Amins in Gegenwart einer Hilfsbase wie etwa Triethylamin oder Hünig-Base vorgenommen werden.
Die resultierenden 2,6-Diamino-4-(subst.-amino)-5-p-chlorphenylazopyrimidine (IV) werden in einem Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol oder Wasser, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie etwa HCl oder Essigsäure, oder in Gegenwart einer Base, wie etwa Ammoniak, mit Hilfe eines Katalysators wie etwa Raney-Nickel, Platindioxid oder Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 200 atm hydriert.
Die auf diese Weise erhaltenen 2,5,6-Triamino-4-(subst.-amino)-pyrimidine (V) werden sodann in einem Lösungsmittel wie etwa Methanol, Ethanol, DMF oder Wasser mit dem jeweiligen, den Rest R4 enthaltenden Glyoxalmonoxim (VI) vermischt und diese Mischung bis zur vollständigen Umsetzung bei einer Temperatur, die zwischen RT und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels liegt gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension oder Lösung mit einer Base wie etwa Ammoniak basisch gestellt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Eine Lösung des resultierenden Pteridins wird in einem Lösungsmittel wie THF, Methanol oder Ethanol unter Zuhilfenahme eines Katalysators wie etwa Raney-Nickel, Platindioxid oder Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 200 atm hydriert.
Die weitere Derivatisierung zur Einführung der Substituenten R3 und/oder R4 kann nach den dem Fachmann bekannten Standardverfahren für Acylierungen vorgenommen werden.
Die o. g. Reaktionen zur Herstellung von 4-Aminopteridinderivaten sind grundsätzlich beispielsweise in WO-A-97/21711 beschrieben.
Das o. g. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Krankheiten, die durch einen erhöhten NO-Spiegel entstehen und die somit erfindungsgemäß mit Verbindungen der allgemeinen Formel I behandelt werden können bzw. denen mit diesen vorgebeugt werden kann, sind insbesondere pathologische Blutdruckabfälle, wie sie beim septischen oder hämorrhagischen Schock, bei der Tumortherapie mit Cytokinen oder bei der Leberzirrhose auftreten oder Autoimmunerkrankungen, wie Typ I Diabetes sowie Atherosklerose. Desweiteren entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und insbesondere Colitis ulcerosa, sowie insulinabhängige Diabetes mellitus und Transplantatabstoßungsreaktionen.
Auch die folgenden Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit einer gesteigerten Produkton von Stickstoffmonoxid und können erfindungsgemäß behandelt werden. Im Bereich Herz-Kreislauf sind dies Atherosklerose, postischämische Reperfusionsschäden, Myokarditis auf der Grundlage einer Coxsackie-Virus-Infekton und Kardiomypathie; im Bereich Zentrales Nervensystem Neuritisformen, Enzephalomyelitiden, virale neurodegenerative Erkrankungen, Morbus Alzheimer, Hyperalgesie, Epilepsie und Migräne; im Bereich Niere akutes Nierenversagen sowie Glomerulonephritis.
Außerdem sind auch Behandlungen im Bereich des Magens und des Uterus/Plazenta sowie eine Beeinflussung der Motalität der Spermien Anwendungsgebiete für Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, Ester und Addukte können somit am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder zusammen mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher insbesondere auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren physiologisch verträglichen Salzen, Hydraten und Estern zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheitsbilder sowie die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Absenkung oder Normalisierung eines NO-Spiegels.
Ebenso ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch verträglichen Salze, Hydrate und Ester zur Hemmung der NO- Synthase, ihre Verwendung zur Therapie oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheitsbilder und ihre Verwendung zur Normalisierung eines gestörten NO-Haushalts.
Ebenso umfaßt sind Arzneimittel, die die Verbindungen der Formel I, ihre physiologisch verträglichen Salze, Ester und Hydrate und Ester allein, in Mischungen untereinander oder zusammen mit anderen Wirkstoffen neben üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen enthalten.
Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise: β- Rezeptorenblocker, wie z. B. Propranolol, Pindolol, Metoprolol; Vasodilatatoren, wie z. B. Carbocromen; Beruhigungsmittel, wie z. B. Barbituresäurederivate, 1,4-Benzodiazepine und Meprobamat; Diuretica, wie z. B. Clororthiazid; das Herz tonisierende Mittel, wie z. B. Digitalispräparate; blutdrucksenkende Mittel, wie z. B. Hydralazin, Dihydralazin, ACE- Hemmer, Prazosin, Clonidin, Rauwolfia-Alkaloide; Mittel, die den Fettsäurespeigel im Blut senken, wie z. B. Bezafibrat; Fenofibrat; Mittel für die Thromboseprophylaxe, wie z. B. Phenprocoumon; entzündungshemmende Substanzen, wie etwa Corticosteroide; Salicylate, oder Propionsäure-derivate, wie beispielsweise Ibuprofen; Antibiotika, wie z. B. Penicilline oder Cephalosporine; NO-Donoren, wie z. B. organische Nitrate oder Sydnonimine.
Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung können oral, zum Beispiel in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, wäßrigen, alkoholischen oder öligen Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen, oder rektal, zum Beispiel in Form von Suppositorien, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral erfolgen, zum Beispiel subkutan, intramuskulär oder intravenös in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen. Weitere in Betracht kommende Applikationsformen sind zum Beispiel die perkutane oder topische Applikation, zum Beispiel in Form von Salben, Tinkturen, Sprays oder transdermalen therapeutischen Systemen, oder die inhalative Applikation in Form von Nasalsprays oder Aerosolmischungen, oder zum Beispiel Mikrokapseln, Implantate oder Rods. Die bevorzugte Applikationsform hängt zum Beispiel von der zu behandelnden Krankheit und ihrer Stärke ab.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Medikamente kann nach den bekannten Standardverfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate erfolgen.
Dazu werden ein oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze, Ester und Hydrate zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen mit therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung in eine geeignete Verabreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann. Die pharmazeutischen Präparate enthalten eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Dosis der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, Ester und Hydrate, die normalerweise 0.5 bis 90 Gewichtsprozent des pharmazeutischen Präparats ausmacht.
Für die Herstellung beispielsweise von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapsein kann man Lactose, Stärke, zum Beispiel Maisstärke, oder Stärkederivate, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind zum Beispiel Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen, zum Beispiel Injektionslösungen, oder von Emulsionen oder Sirupen eignen sich beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole wie Ethanol, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, Mannit, pflanzliche Öle etc. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze, Ester und Hydrate können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionspräparaten oder Infusionspräparaten verwendet werden. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich zum Beispiel Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirkstoffen und Trägerstoffen noch übliche Zusatzstoffe enthalten, zum Beispiel Füllstoffe, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Dispergier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes, Esters oder Hydrats davon, hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den individuellen Gegebenheiten anzupassen. So hängt sie ab von der Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres, von der Wirkstärke und Wirkdauer der eingesetzten Verbindungen, davon, ob akut oder chronisch therapiert wird oder Prophylaxe betrieben wird, oder davon, ob neben Verbindungen der Formel I weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, insbesondere 0.3 bis 5 mg/kg (jeweils mg pro kg Körpergewicht) bei Verabreichung an einen ca. 75 kg schweren Erwachsenen zur Erzielung der angestrebten Wirkung angemessen. Die Tagesdosis kann in einer Einzeldosis verabreicht werden oder, insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier Einzeldosen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen. Pharmazeutische Präparate enthalten normalerweise 0.2 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 200 mg Wirkstoff der Formel I und/oder dessen physiologisch verträgliche Salze.
Die Verbindungen der Formel I hemmen die verschiedenen Isoformen der NO-Synthase vornehmlich durch Bindung in der Tetrahydrobiopterin-Bindungstasche des Enzyms. Aufgrund dieser Eigenschaft können sie außer als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin und Veterinärmedizin auch als wissenschaftliches Tool oder als Hilfsmittel für biochemische Untersuchungen eingesetzt werden, bei denen eine derartige Hemmung der NO-Synthase beabsichtigt ist, sowie für diagnostische Zwecke, zum Beispiel in der in vitro-Diagnostik von Zellproben oder Gewebsproben. Ferner können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, Ester oder Hydrate als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe dienen.
Beispiele
Nachfolgende Herstellvorschriften und Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie einzuschränken:
2,6-Diamino-4-chloro-5-p-chlorophenylazopyrimidin
Eine Lösung aus p-Chloranilin (25.5 g, 0.2 moles) in 6 N HCl (100 mL) wurde auf 0-5°C abgekühlt und anschließend eine Lösung aus NaNO2 (13.8 g, 0.2moles) in Wasser (40 ml) unter Rühren zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe, wurde die Lösung weitere 15 min gerührt und der Reaktionsverlauf mit Hilfe von Jodstärkepapier (Blaufärbung) überprüft. Durch Zugabe von Harnstoff (5 g) wurde der Überschuss an HNO2 zerstört. Die Diazonium-Salz-Lösung wurde in eine Lösung von 2,6-Diamino-4-chlorpyrimidin (26.0 g, 0.18 moles) in Wasser (500 mL) gegossen und für 30 min gerührt. Anschließend wurde Kaliumacetat (70 g) zugegeben und die Mischung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit H2O gewaschen und im Exsikkator unter Vakuum über P4O10 getrocknet. Ausbeute: 44.0 g (81%) gelber Feststoff. Umkristallisation aus DMF/H2O. Smp.: 268°C.
2,6-Diamino-4-alkylamino-5-p-chlorphenylazopyrimidine
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
Eine Lösung von 2,6-Diamino-4-chlor-5-p-chlorphenylazopyrimidin (5.0 g, 16.6 mmol) und 10 g des Amins in DMF (50 mL) wurde in einem Ölbad bei 70°C für 5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser (50 mL) wurde abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus EtOH oder Aceton/Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise wurden erhalten:
  • 1. 1.) 2,6-Diamino-4-diethylamino-5-p-chlorphenylazopyrimidin, Smp.: 145-148°C
  • 2. 2.) 2,6-Diamino-4-dibenzylamino-5-p-chlorphenylazopyrimidin, Smp:: 185-186°C.
  • 3. 3.) 2,6-Diamino-4-(morpholin-4-yl)-5-p-chlorphenylazopyrimidin, Smp.: 219-221°C.
  • 4. 4.) 2,6-Diamino-4-(piperidin-1-yl)-5-p-chlorphenylazopyrimidin, Smp.: 199-201°C.
  • 5. 5.) 2,6-Diamino-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-p-chlorphenylazopyrimidin, Smp.: 218-­ 220°C.
2,5,6-Triamino-4-alkylaminopyrimidine (Hydrochloride)
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
Eine Lösung von 10 mmol des 2,6-Diamino-4-alkylamino-5-p-chlorphenylazopyrimidins in Methanol (70 mL) und konz. Ammoniak (10 mL) wurde unter H2-Atmosphäre in Gegenwart des Katalysators Raney-Nickel (3.5 g) für 2 Tage in einer Schüttelapparatur reduziert. Der Katalysator wurde unter Argon-Atmosphäre abfiltriert, und das Filtrat unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zur Entfernung des p- Chloroanilins mit Ether behandelt und der verbleibende Feststoff über Nacht mit methanolischer HCl (10%, 50 mL) gerührt. Das Dihydrochlorid Salz wurde abgesaugt und unter Vakuum im Exsikkator über KOH getrocknet.
Auf diese Weise wurden erhalten:
  • 1. 6.) 2,5,6-Triamino-4-diethylaminopyrimidin dihydrochlorid, Smp.: 138-142°C
  • 2. 7.) 2,5,6-Triamino-4-dibenzylaminopyrimidin dihydrochlorid, Smp.: 165-167°C
  • 3. 8.) 2,5,6-Triamino-4-(morpholin-4-yl)-pyrimidin dihydrochlorid, Smp.: 215-218°C (Zersetzung)
  • 4. 9.) 2,5,6-Triamino-4-(piperidin-1-yl)-pyrimidin dihydrochlorid, Smp.: 238-242°C
  • 5. 10.) 2,5,6-Triamino-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin trihydrochlorid, Smp.: 226-­ 230°C (Zersetzung)
2-Amino-4-alkylamino-6-(R4)-pteridine
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
Zu einer kochenden Lösung aus 2,5,6-Triamino-4-alkylaminopyrimidin-dihydrochlorid salz (5 mmol) in MeOH (20 mL) wurde eine Lösung aus des den Rest R4 enthaltenden Arylglyoxalmonoxims (7.5 mmol) in MeOH (10 mL) zugetropft und diese Mischung für 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension oder Lösung mit konz. Ammoniak auf pH 9-10 gestellt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus aus EtOH und DMF/H2O umkristallisiert.
Auf diese Weise wurden erhalten:
  • 1. 11.) 2-Amino-4-(dimethylamino)-6-phenyl-pteridin, Smp.: 247-250°C
  • 2. 12.) 2-Amino-4-(dimethylamino)-6-(4-methylphenyl)-pteridin, Smp.: 251-256°C
  • 3. 13.) 2-Amino-4-(dimethylamino)-6-(4-methoxyphenyl)-pteridin, Smp.: 280-284°C (Zersetzung)
  • 4. 14.) 2-Amino-4-(dimethylamino)-6-methoxymethyl-pteridin, Smp.: 237-239°C
  • 5. 15.) 2-Amino-4-(diethylamino)-6-phenyl-pteridin Hydrat, Smp.: 203-205°C
  • 6. 16.) 2-Amino-4-(diethylamino)-6-(4-chlorphenyl)-pteridin Dihydrat, Smp.: 250-254°C (Zersetzung)
  • 7. 17.) 2-Amino-4-(diethylamino)-6-(4-methoxyphenyl)-pteridin Hydrat, Smp.: 220-222°C
  • 8. 18.) 2-Amino-4-(diethylamino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-pteridin Hydrat, Smp.: 182-­ 185°C
  • 9. 19.) 2-Amino-4-(dibenzylamino)-6-phenyl-pteridin Dihydrat, Smp.: 225-227°C
  • 10. 20.) 2-Amino-4-(dibenzylamino)-6-(4-chlorophenyl)-pteridin Dihydrat, Smp.: 250-253°C
  • 11. 21.) 2-Amino-4-(dibenzylamino)-6-(4-methoxyphenyl)-pteridin, Smp.: 245-247°C
  • 12. 22.) 2-Amino-4-(dibenzylamino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-pteridin Halbhydrat, Smp.: 200-201°C
  • 13. 23.) 2-Amino-4-(di-n-propylamino)-6-phenyl-pteridin Trihydrat, Smp.: 177-178°C
  • 14. 24.) 2-Amino-4-(di-n-propylamino)-6-(4-chlorophenyl)-pteridin Trihydrat, Smp.: 189-192°C (Zersetzung)
  • 15. 25.) 2-Amino-4-(di-n-propylamino)-6-(4-methoxyphenyl)-pteridin Hydrat, Smp.: 207-210°C (Zersetzung)
  • 16. 26.) 2-Amino-4-(di-n-propylamino)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-pteridin Hydrat, Smp.: 158-160°C
  • 17. 27.) 2-Amino-4-(morpholin-4-yl)-6-phenyl-pteridin Hydrat, Smp.: 224-227°C (Zersetzung)
  • 18. 28.) 2-Amino-4-(morpholin-4-yl)-6-(4-chlorophenyl)-pteridin Hydrochlorid Hydrat, Smp.: 252-254°C (Zersetzung)
  • 19. 29.) 2-Amino-4-(morpholin-4-yl)-6-(4-methoxyphenyl)-pteridin Hydrochlorid Hydrat, Smp.: 238-240°C (Zersetzung)
  • 20. 30.) 2-Amino-4-(morpholin-4-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-pteridin Trihydrat, Smp.: 218-220°C (Zersetzung)
  • 21. 31.) 2-Amino-4-(piperidin-1-yl)-6-phenyl-pteridin Dihydrat, Smp.: 209-211°C
  • 22. 32.) 2-Amino-4-(piperidin-1-yl)-6-(4-chlorophenyl)-pteridin Dihydrat, Smp.: 245-247°C (Zersetzung)
  • 23. 33.) 2-Amino-4-(piperidin-1-yl)-6-(4-methoxyphenyl)-pteridin Hydrat, Smp.: 211-214°C (Zersetzung)
  • 24. 34.) 2-Amino-4-(piperidin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-pteridin Hydrochlorid Dihydrat, Smp.: 238-241°C (Zersetzung)
  • 25. 35.) 2-Amino-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-6-phenyl-pteridin Halbhydrat, Smp.: 245-247°C (Zersetzung)
  • 26. 36.) 2-Amino-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-6-(4-chlorophenyl)-pteridin Halbhydrat, Smp.: 277-279°C (Zersetzung)
  • 27. 37.) 2-Amino-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-6-(4-methoxyphenyl)-pteridin Halbhydrat, Smp.: 228-230°C (Zersetzung)
  • 28. 38.) 2-Amino-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-pteridin Dihydrat, Smp.: 148-151°C (Zersetzung)
  • 29. 39.) 2-Amino-4-(pyrrolidin-1-yl)-6-(4-methoxyphenyl)-pteridin Dihydrat, Smp.: 243-246°C (Zersetzung)
2-Amino-4-alkylamino-6-(R4)-5,6,7,8-tetrahydropteridine
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
Eine Lösung von zu reduzierenden Pteridins (3 mmol) in THF (25 ml) wurde mit PtO2 (0.10 g)/H2 katalytisch in einer Schüttelapparatur bewegt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand für mehrere Stunden unter Rühren mit methanolischer HCl behandelt. Die sich bildenden Kristalle wurden abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Exsikkator unter Vakuum getrocknet.
Auf diese Weise wurden erhalten:
  • 1. 40.) 2-Amino-4-(morpholin-4-yl)-6-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydropteridin Hydrochlorid Halbhydrat, Smp.: 219-222°C
  • 2. 41.) 2-Amino-4-(morpholin-4-yl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydropteridin Hydrochlorid Hydrat, Smp.: 168°C
  • 3. 42.) 2-Amino-4-(morpholin-4-yl)-6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydropteridin Dihydrochlorid Halbhydrat, Smp.: 200-203°C
  • 4. 43.) 2-Amino-4-(piperidin-1-yl)-6-(4-chlorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydropteridin Trihydrochlorid Hydrat, Smp.: 170°C
  • 5. 44.) 2-Amino-4-(piperidin-1-yl)-6-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydropteridin Trihydrochlorid Hydrat, Smp.: 218-220°C
  • 6. 45.) 2-Amino-4-(piperidin-1-yl)-6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydropteridin Dihydrochlorid Dihydrat, Smp.: 178-182°C
  • 7. 46.) 2-Amino-4-(di-n-propylamino)-6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydropteridin Trihydrochlorid Hydrat, Smp.: 115°C
  • 8. 47.) 2-Amino-4-(di-n-propylamino)-6-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydropteridin Dihydrochlorid Dihydrat, Smp.: 120°C
  • 9. 48.) 2-Amino-4-(diethyllamino)-6-(4-chlorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydropteridin Dihydrochlorid Semihydrat, Smp.: 138°C
  • 10. 49.) 2-Amino-4-(cyclohexylmethylamino)-6-(4-chlorophenyl)-5,6,7,8- tetrahydropteridin Dihydrochlorid Hydrat, Smp.: 160°C
Die Hemmung der Aktivität gereinigter Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) durch Verbindungen der allgemeinen Formel I kann wie folgt bestimmt werden.
Bei diesem Aktivitätsassay wird das bei der Bildung von NO durch gereinigte NOS anfallende Koprodukt L-Citrullin quantitativ erfaßt. Als Substrat der Enzymreaktion wird 3H-radiomarkiertes L-Arginin eingesetzt, das zu 3H-LCitrullin und NO umgesetzt wird. Nach Beendigung der Enzyminkubation wird entstandenes L-Citrullin von unverbrauchtem L-Arginin mittels Ionenaustauschchromatographie aus dem Reaktionsgemisch entfernt; die durch Flüssigkeitsszintillation gemessene 3H-Aktivität entspricht dann der Menge an L-Citrullin, die ein direktes Maß für die Aktivität der NOS ist.
Das Grundmedium für die Durchführung der Enzymreaktion ist TE-Puffer (Triethanolamin, EDTA, pH 7,0).
Das Endvolumen jeder Inkubation beträgt 100 gl. Das Reaktionsgemisch wird erhalten, indem die folgenden 6 Komponenten auf Eis gemischt werden:
  • 1. "REA-Mix" (pH 7,0), der Triethanolamin, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, EDTA, L-Arginin, Calmodulin und Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD) enthält;
  • 2. frisch zubereitete Stammlösung von β-Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat, reduzierte Form (NADPH);
  • 3. (6R)-5,6,7,8-Tetrahydro-L-Biopterin-Dihydrochlorid Stammlösung (BH4) oder - für Versuche ohne BH4 - stattdessen TE-Puffer;
  • 4. gereinigte NO-Synthase aus Schweinekleinhirn oder aus Schweineleber;
  • 5. L-[2,3,4,5-3H]-Arginin-Hydrochlorid-Stammlösung (1,52,6 TBq/mmol);
  • 6. zu testende Substanz.
Die finalen Konzentrationen der Komponenten im Inkubationsvolumen von 100 gl sind: Triethanolamin 50 mM, EDTA 0,5 mM, CaCl2 226 µM, MgCl2 477 µM, L-Arginin 50 µM, Calmodulin 0,5 µM, FAD 5 µM, NADPH 1 mM, BH4 (wenn zugesetzt) 2 µM, zu testende Substanz 100 µM.
Nach dem Mischen der Komponenten auf Eis wurde der Reaktionsansatz sofort in einem Wasserbad bei 37°C für 15 Minuten inkubiert. Zur Bestimmung der IC50-Werte wurde in Gegenwart von 5 kU/ml Catalase und für 45 Minuten inkubiert. Nach dieser Inkubations­ zeit wurde die Reaktion durch Zugabe von 900 gl eiskaltem "Stoppuffer" (20 mM Natriumacetat, 2 mM EDTA, pH 5,5) abgestoppt und der Ansatz (Gesamtvolumen jetzt 1,0 ml) auf Eis gestellt. Zur Abtrennung des nicht umgesetzten 3H-L-Arginins wurde das Gemisch auf eine Ionenaustauschersäule mit 0,8 ml Dowex AG 50 WX-8 (100-200 mesh) gegeben, die zuvor mit 2 ml Stoppuffer gespült und äquilibriert wurde. Nach dem Auftragen der Probe wurde die Säule zweimal mit je 1 ml Wasser eluiert. Der Durchlauf der Probe und das Eluat wurden in Szintillationsgefäßen aufgefangen und gereinigt (Gesamtvolumen 3 ml). Zu den 3 ml wäßriger Meßlösung wurden 9 ml Szintillator-Lösung gegeben und die homogene Mischung wurde in einem Flüssigszintillationszähler Tricarb 2500 TR (Packard) 1 Minute pro Probe gemessen. Die mit der zu testenden Substanz gefundene Aktivität wurde in Prozent der Aktivität der Kontrolle angegeben. Jede Substanz wurde in einer Konzentration von 100 µM in Anwesenheit von 2 µM Tetrahydrobiopterin auf antagonistische Wirkung sowie in Abwesenheit von Tetrahydrobiopterin auf agonistische Wirkung auf die NOS getestet.
Alle Inkubationen wurden in Triplikaten angesetzt. Jeder Versuch wurde dreimal mit verschiedenen Enzympräparationen wiederholt. Einige Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Ferner wurden die relativen Selektivitäten der Antipterin-Hemmstoffe auf die drei bekannten humanen NOS-Isoformen gemessen. Dabei wurden die IC50-Werte für NOS- II/NOS-I und NOS-III/NOS-I gebildet (vergl. Tabelle 2).
Die Daten zeigen, daß die Substanzen für die Hemmung von NOS-I eine erhöhte Selektivität gegenüber NOS-II und eine erhöhte Selektivität gegenüber NOS-III aufweisen.
Tabelle II

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel I
in der
A für eine Verbrückung der Form
steht
R1 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, Aryl oder (C1-C3)-Alkylaryl steht, wobei die Alkylreste durch einen oder mehrere Substituenten R6 substituiert sein können,
R2 die unabhängig von R1 eine der Bedeutungen von R1 hat aber nicht gleich Wasserstoff sein kann,
R1 und R2, zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 3-8 gliedrigen Ring bilden können, der wahlweise 0, 1 oder 2 weitere Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthalten kann und der gegebenenfalls mit ein oder mehreren Resten R6 substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, -CO-(C1-C7)-Alkyl, -CO-(C1-C3)-Alkylaryl oder -CO-Aryl steht,
R4 für (C1-C10)-Alkyl, Aryl oder (C1-C3)-Alkylaryl, -CO-O-(C1-C5)-Alkyl, -CO-O- Aryl, -CO-(C1-C5)-Alkyl oder -CO-Aryl steht, wobei die Alkylreste durch einen oder mehrere Substituenten R7 substituiert sein können,
R5 unabhängig von R3 eine der Bedeutungen von R3 hat,
R6 für F, -OH, -O-(C1-C10)-Alkyl, -O-Phenyl, -O-CO-(C1-C10)-Alkyl, -O-CO-Aryl, -NR8R9, Oxo, Phenyl, -CO-(C1-C5)-Alkyl, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O- (C1-C5)-Alkyl, -CO-O-Aryl, -S(O)n-(C1-C5)-Alkyl, -SO2-NR8R9,
R7 unabhängig von R6 eine der Bedeutungen von R6 hat,
R8 für Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder Phenyl steht,
Aryl für Phenyl, Naphtyl oder Heteroaryl steht, die alle durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Phenyl, -OH, -O-(C1-C5)-Alkyl, (C1-C2)-Alkylendioxy, -NR8R9, -NO2, -CO-(C1-C5)-Alkyl, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O-(C1-C5)-Alkyl, -S(O)n-(C1-C5)-Alkyl, -SO2-NR8R9 substituiert sein können,
Heteroaryl für einen 5- bis 7-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus steht, der ein oder mehrerer Heteroatome aus der Reihe O, N, S enthält,
n für 0, 1 oder 2 steht,
in allen ihren stereoisomeren und tautomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und ihre physiologisch verträglichen Salze, Hydrate und Ester.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1 für Wasserstoff, (C2-C4)-Alkyl, das durch einen oder mehrere Substituenten R6 substituiert sein kann oder (C1-C2)-Alkylaryl,
R2 für (C2-C4)-Alkyl, das durch einen oder mehrere Substituenten R6 substituiert sein kann, Cyclohexylmethyl oder (C1-C2)-Alkylaryl steht,
oder R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen Ring bilden, der wahlweise kein oder ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O, S enthält,
R3 für Wasserstoff, -CO-(C1-C3)-Alkyl oder -CO-Aryl,
R4 für Aryl, (C1-C5)-Alkyl, das durch einen oder mehrere Substituenten R7 substituiert sein kann, oder -CO-O-Aryl,
R5 für Wasserstoff,
R6 für -OH, -O-(C1-C3)-Alkyl, -NR8R9 oder -COOH,
R7 für -OH, (C1-C10)-Alkyloxy, Phenoxy oder Oxo,
Aryl für Phenyl, Thiophenyl, Furyl oder Pyridyl, die durch einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, Halogen, (C1-C3)-Alkyloxy und (C1- C2)-Alkylendioxy substituiert sein können, steht, und
R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
in allen ihren stereoisomeren und tautomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und ihre physiologisch verträglichen Salze, Hydrate und Ester.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin
R1 für Arylmethyl und
R2 für Arylmethyl oder Cyclohexylmethyl steht
oder R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Dimethylmorpholin-, Thiomorpholin, oder N-(C1-C2)- Alkylpiperazin-Ring bilden,
R3 für Wasserstoff,
R4 für Aryl oder 1,2-Dihydroxypropyl,
R5 für Wasserstoff
R6 -OH, -OH, -O-(C1-C3)-Alkyl, -NR8R9 oder -COOH,
R7 für -OH, Decyloxy und Phenoxy,
Aryl für Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe (C1-C3)- Alkyl, Halogen und (C1-C3)-Alkyloxy und (C1-C2)-Alkylendioxy substituiert sein kann, steht, und
R8 und R9 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben,
in allen ihren stereoisomeren und tautomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und ihre physiologisch verträglichen Salze, Hydrate und Ester.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 neben den üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von Schlagan­ fällen, pathologischen Blutdruckabfällen, insbesondere beim septischen Schock und bei der Krebstherapie mit Cytokinen, Colitis Ulcerosa, Transplantatabstoßungsreaktionen, Nephritiden, Reperfusionsschäden, Infarktsschäden, Kardiomyopathie, Morbus Alzheimer, Epilepsie, Migräne und Neuritiden unterschiedlicher Ätiogenese.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 als Hemmstoff der NO-Synthase.
7. Verwendung nach Anspruch 6 für diagnostische Zwecke.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, indem man
eine Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel III
HNR1R2 (III)
zu einer Verbindung der Formel IV
umsetzt und diese durch katalytische Hydrierung in eine Verbindung der Formel V
überführt, welche mit einer Verbindung der Formel VI
zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird, welche durch geeignete Derivatisierung, bevorzugt Acylierung, in die gewünschte Verbindung der Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, Ester und Addukte überführt werden kann, und worin die Substituenten die in den Ansprüche 1 bis 3 genannten Bedeutungen haben.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2405793A (en) * 2003-09-12 2005-03-16 4 Aza Bioscience Nv Pteridine derivatives for treating TNF-alpha related disorders

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7276506B2 (en) * 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6946465B2 (en) * 1999-02-02 2005-09-20 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
WO2005037286A1 (en) * 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
CA2534151A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
ATE369861T1 (de) * 2003-09-12 2007-09-15 4 Aza Ip Nv Pteridin-derivate zur behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit tnf-alpha
US20070032477A1 (en) * 2003-10-17 2007-02-08 Waer Mark J A Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions
PT1673092E (pt) * 2003-10-17 2007-11-23 4 Aza Ip Nv ''derivados de pteridina substituídos com heterociclos e sua utilização em terapia''
AU2003290127A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 Vasopharm Biotech Gmbh 4-amino-7,8-dihydropteridines, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of diseases which are caused by an increased nitric oxide level
WO2008009079A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
EP2094715B1 (de) * 2006-10-30 2012-08-29 Sanrx Pharmaceuticals, Inc. Dipterinyl-calcium-pentahydrat (dcp) und darauf basierende therapeutische verfahren
CA2675134A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Pterin analogs
CA2705239C (en) 2007-11-08 2018-09-25 Alimera Sciences, Inc. Ocular implantation device
CA2711160A1 (en) 2008-01-03 2009-07-16 Biomarin Pharmaceutical Inc. Pterin analog for treating bh4 responsive condition
CN107108629A (zh) * 2014-08-22 2017-08-29 贾纳斯生物治疗有限公司 新颖的n2, n4, n7, 6‑四取代的蝶啶‑2,4,7‑三胺和2, 4, 6, 7‑四取代的蝶啶化合物及其合成和使用方法
ES2656225T3 (es) 2015-03-04 2018-02-26 Gilead Sciences, Inc. Receptor de tipo toll que modula compuestos de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina
CA2993312A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
KR102268448B1 (ko) 2016-09-02 2021-06-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
US11926134B2 (en) 2017-08-25 2024-03-12 Henkel Ag & Co. Kgaa Process for forming improved protective eco-friendly pouch and packaging and products made therefrom
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997021711A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 4-aminopteridinderivaten

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4003699A (en) * 1974-11-22 1977-01-18 Henkel & Cie G.M.B.H. Oxidation hair dyes based upon tetraaminopyrimidine developers
DE4120247A1 (de) * 1991-06-19 1992-12-24 Henkel Kgaa Neue tetraaminopyrimidin-derivate und deren verwendung in oxidationsfaerbemitteln
AU5704594A (en) 1992-12-18 1994-07-19 Wellcome Foundation Limited, The Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
GB9226377D0 (en) 1992-12-18 1993-02-10 Babbedge Rachel C Pharmaceutical compositions
DE4418097A1 (de) 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Tetrahydropteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
DE4418096A1 (de) * 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Pteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
EP0906913B1 (de) * 1997-10-06 2001-05-23 Ernst Werner Pteridinderivate als NO Synthase-Hemmer
JP2002533464A (ja) * 1998-12-28 2002-10-08 カー・イュー・ルーベン・リサーチ・アンド・ディベロップメント プテリジン誘導体の免疫抑制作用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997021711A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 4-aminopteridinderivaten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Weinstock et al.: Structure-Activity Relationships of Some Pteridine Diuretics. In: J. Med. Chem. 11 (1968), S. 573-579 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2405793A (en) * 2003-09-12 2005-03-16 4 Aza Bioscience Nv Pteridine derivatives for treating TNF-alpha related disorders

Also Published As

Publication number Publication date
ES2248124T3 (es) 2006-03-16
EP1216246B1 (de) 2005-08-24
US6844343B1 (en) 2005-01-18
ATE302778T1 (de) 2005-09-15
JP4875269B2 (ja) 2012-02-15
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