JP2002533464A - プテリジン誘導体の免疫抑制作用 - Google Patents

プテリジン誘導体の免疫抑制作用

Info

Publication number
JP2002533464A
JP2002533464A JP2000591040A JP2000591040A JP2002533464A JP 2002533464 A JP2002533464 A JP 2002533464A JP 2000591040 A JP2000591040 A JP 2000591040A JP 2000591040 A JP2000591040 A JP 2000591040A JP 2002533464 A JP2002533464 A JP 2002533464A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
pteridine
dimethoxyphenyl
phenylpteridine
methoxyphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000591040A
Other languages
English (en)
Inventor
マルク・ヨーゼフ・アルベルト・ウェール
ピート・アンドレ・マウリッツ・マリア・ヘルデウェイン
ボルフガング・オイゲン・プフライデラー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KU Leuven Research and Development
Original Assignee
KU Leuven Research and Development
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KU Leuven Research and Development filed Critical KU Leuven Research and Development
Publication of JP2002533464A publication Critical patent/JP2002533464A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Abstract

(57)【要約】 本発明は、自己免疫障害の治療用、または移植拒絶反応の治療および／または予防および／または炎症性疾患の治療用の医薬組成物に関し、この医薬組成物は、一般式(Ｉ)を有するプテリジン誘導体の少なくとも１種を活性成分として含む。さらに本発明は、該一般式を有する化合物、医薬としての化合物の使用、自己免疫障害の治療、移植拒絶反応の予防および炎症性疾患の治療のための化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、自己免疫障害の治療用、または移植拒絶反応の治療および／または
予防および／または炎症性疾患の治療用の医薬組成物に関し、該組成物は活性成
分として一般式：
【化３】 ただし、式中、 Ｒ１およびＲ２は独立してアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、
ヒドラジノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ、モルホリノ、モノ−および
ジアリールアミノ（ただし、アリール基は同一であっても異なっていてもよい）
、モノ−およびジアルキルアミノ（ただし、アルキル基は同一であっても異なっ
ていてもよい）、モノ−およびジアリールアルキルアミノ（ただし、両基は同一
であっても異なっていてもよい）、シクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロ
ピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノなど）、アルコキシ、またはメルカプトアルキルである；該アルキル基は１な
いし７個の炭素原子を含んでもよく、かつ、分枝、環状であってもよく、また酸
化されていてもよい； Ｒ３は非置換、モノ置換またはジ置換アリール基（ただし、置換基はハロゲン
、アルコキシ、アルキルなどであるが、これらに限定されるものではない）、ハ
ロゲン化またはヒドロキシル化されていてもよい飽和または不飽和の脂肪族スペ
ーサーを介して該プテリジン環に結合したアリール基、またはエーテル官能基、
アルコール官能基、置換もしくは非置換アミノ官能基を含んでいてもよい脂肪族
置換基である；そして Ｒ４は水素、アルキル、アルコキシ、置換または非置換のアリールである； で示される１種以上のプテリジン誘導体を含んでなる。
【０００２】 本発明はさらに１種以上のプテリジン誘導体と１種以上の既知免疫抑制剤を含
んでなる配合医薬組成物、および一群の新規プテリジン誘導体それ自体に関する
。
【０００３】 さらに本発明は、自己免疫障害の治療法、および／または移植拒絶反応および
／または炎症性疾患の治療法に関する。 本発明はさらに上記プテリジン誘導体の製造方法および該プテリジン誘導体そ
れ自体に関する。
【０００４】 数種のプテリジン誘導体が自然界において知られており、例えば、ＥＰ−Ａ−
１０８ ８９０に記載されているように、医薬の製造に使用されている。プテリ
ジン誘導体の他の医薬的使用は、例えば、高い一酸化窒素レベルが原因となる疾
患の治療のために、ＮＯ−シンターゼ阻害剤としてＷＯ ９５−３１９８７に記
載されている。さらに、ＷＯ−９５−３２２０３もＮＯ−シンターゼ阻害剤とし
てのテトラヒドロプテリジン誘導体の使用について記載している。
【０００５】 上記２つの公開公報はまた病的な低血圧、特に、敗血症ショックの治療におけ
る特定のプテリジン誘導体の使用、および腫瘍治療と移植拒絶反応疾患における
サイトカインとの併用について記載している。
【０００６】 これらプテリジン誘導体のあるものは移植拒絶反応疾患の治療に潜在的に活性
であるとして特許請求されているが、その有効性についての直接の証明は欠いて
いる。結論として、特異的かつ高活性の免疫抑制化合物、特に、同時シグナル経
路において活性な免疫抑制化合物がなお必要である。
【０００７】 本発明の第一の目的は高い免疫抑制活性を有する医薬組成物を提供することであ
る。本発明の他の目的は、本発明プテリジン誘導体と他の既知免疫抑制剤とを含
んでなり、相加効果以上の効果をもたらす免疫抑制併用剤を提供することにある
。
【０００８】 本発明の他のさらなる目的は、かなりの治療費用を削減させるために、少用量
で活性な免疫抑制化合物を提供することにある。 既知の免疫抑制化合物としては、例えば、サイクロスポリンＡ、置換キサンチ
ン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、ラパマイシン（ＲＰＭ）、レフルノミド（le
flunomide)、モフェチル（mofetil）、副腎皮質ステロイド、細胞毒性薬物およ
び抗体製剤などである。
【０００９】 サイクロスポリンＡ（ＣｙＡ）の免疫抑制効果は１９７２年以来すでに知られ
ている。しかし、その腎毒性と他の幾つかの副作用のために、ＣｙＡはそれ自体
最適最終選択薬物として確立することができていない。 メチルキサンチン類、例えば、ペントキシフィリン（ＰＴＸ）は生体外で免疫
抑制作用を示すことが知られている。
【００１０】 最近（Lin Y. et al., Transplantation 63 (1997)）、免疫抑制化合物、例え
ば、サイクロスポリンＡ（ＣｙＡ）またはＦＫ５０６またはＲＰＭ（ラパマイシ
ン）などとメチルキサンチン誘導体、特にＡ８０２７１５（７−プロピル−１−
（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン）とを同時投
与することにより、免疫抑制作用が超相加的に増大することが判明した。 同様に、他の置換体、特に置換８−フェニルキサンチンが生体外で免疫抑制作
用を示すことが判明した（出願ＥＰ９８.２０１３２３.７）。
【００１１】 本発明は、特に予想外の医薬的性質、すなわち、高活性の免疫抑制剤であって
、移植拒絶反応の治療および／または炎症性疾患の治療に有用な性質を有する一
群のプテリジン誘導体およびその医薬塩の適用に関する。
【００１２】 本発明は、上記式（Ｉ）で示される１種以上のプテリジン誘導体またはその塩
を含んでなる、自己免疫障害の、または移植拒絶反応の治療用医薬組成物の免疫
抑制作用について明かにする。
【００１３】 本明細書で用いる用語、医薬的に許容し得る付加塩とは、式（Ｉ）で示される
化合物が形成し得る非毒性の治療的に活性な付加塩と定義する。塩基性の式（Ｉ
）で示される化合物は、常套方法に従い、該遊離の塩基体を適当量の適切な酸と
処理することにより、対応する治療活性非毒性酸付加塩に変換することができる
。適切な酸を例示すると、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン酸（例：塩酸、臭
化水素酸など酸）、硫酸、硝酸、リン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、プ
ロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸
、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−
２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸
、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シク
ロへキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロ
キシ安息香酸などの酸である。
【００１４】 酸性の式（Ｉ）で示される化合物は、同様の方法で、対応する治療活性非毒性
塩基付加塩に変換することができる。かかる塩基付加塩形状の例としては、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、また医薬的に許容し得るアミン
、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン、ヒドラバミン、アミノ酸（例：アルギニン、リジン）との塩である。医薬
的に許容し得る付加塩という用語は、式（Ｉ）で示される化合物が、例えば、水
和物、アルコール付加物などを形成する溶媒和物をも包含する。
【００１５】 本明細書で用いる用語、立体化学的異性体形状とは、式（Ｉ）で示される化合
物が採り得る可能な異性体並びに立体配座の形状と定義する。特に断るか指定し
ない限り、化合物の化学的呼称は、すべての可能な立体化学的および立体配座的
な異性体形状の混合物を意味し、当該混合物は基本となる分子構造のすべてのジ
アステレオマー、エナンチオマーおよび／またはコンホーマーを含む。純粋な形
状または互いに交じり合った形状にある式（Ｉ）で示される化合物の立体化学的
異性体形状はすべて本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００１６】 本発明の一部化合物は異なる互変異性体の形状で存在してもよく、かかる互変
異性体の形状はすべて本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００１７】 本発明の化合物は上記の多様な試験方法にて得られる結果により証明されるよ
うに広範囲のスペクトル・プロフィールを示す。
【００１８】 本発明化合物の有利な特徴は、それらのすぐれた経口活性にある；本化合物を
経口投与した場合、皮下投与した場合と同様の実質的に等価の活性を示すことが
見出されている。本化合物の大半について特に重要な利点は、それらが治療用量
レベルで鎮静作用を示さないことであるが、この作用は多くの抗ヒスタミン化合
物および抗アレルギー化合物と関連する厄介な副作用である。本化合物の非鎮静
性は、例えば、ラットの睡眠−不眠サイクルを検討して得られた結果により証明
することができる（Psychopharmacology, 97, 436-442 (1989)）。
【００１９】 本化合物のもう一つの興味深い特徴は、作用の発現が急速であり、かつその作
用持続が適切であることに関係する。
【００２０】 これらの有用な性質の観点で、対象の化合物は投与を目的とする種々の剤形に
製剤化することができる。本発明のアレルギー用組成物を調製するには、活性成
分として塩基または酸付加塩の形状にある特定化合物の有効量を、医薬的に許容
し得る担体と均一な混合物として配合する。該担体は投与に望ましい剤形に従い
多様な形状を採ることができる。これらの製剤組成物は、好ましくは、経口、経
直腸、経皮、または非経口注射による投与に適した単位投与形態とするのが望ま
しい。例えば、経口投与形態の組成物を調製するには、通常の医薬媒体、経口液
状製剤、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、溶液などの場合には、例えば
、水、グリコール類、油、アルコールなどを使用し、粉剤、ピル、カプセル、錠
剤などの場合には、固形の担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、
結合剤、崩壊剤などを使用する。投与が容易であるという理由で、錠剤とカプセ
ルが最も有利な経口投与単位形状であり、その場合は固形製剤担体が当然ながら
採用される。
【００２１】 非経口組成物では、担体は通常少なくとも大部分が滅菌水を含んでなるが、例
えば、溶解性を目的とする他の成分を含んでもよい。注射用溶液は、例えば、該
担体が塩溶液、グルコース溶液または塩溶液とグルコース溶液との混合物を含ん
でなる溶液として調製することができる。注射用懸濁液も調製可能であり、その
場合、適切な液状担体、懸濁剤などを採用することができる。経皮投与に適した
組成物では、担体は選択肢として浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含ん
でいてもよく、選択肢として少量割合の何らかの性質の適切な添加物と併用して
もよく、当該添加物は皮膚に重大な変性効果をもたらさないものである。当該添
加物は皮膚への投与を容易にするか、および／または所望の組成物の調製に益す
るものがよい。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮吸収パッチとして
、密着スポット剤として、または軟膏剤として投与することができる。対象化合
物の酸付加塩はその対応する塩基体よりも水溶性が増大しているために、水性組
成物の調製により適していることは明らかである。
【００２２】 投与を容易とし、投与の均一性のために、投与単位の上記医薬組成物を製剤化
するのが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲にて使用される投与単
位形態は単一化投与として適当な生理的に別個の単位をいい、各単位は必要とさ
れる医薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算し予め決められた量
の活性成分を含む。かかる投与単位形態の例としては、錠剤（スコアまたは被覆
錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末剤、小包剤、オブラート剤、注射用溶液ま
たは懸濁液、茶さじ一杯量の剤、テーブルスプーン一杯量の剤など、およびその
分離多層剤である。
【００２３】 本発明はまた当該アレルギー疾患に罹患している温血動物の治療方法に関し、
該方法は式（Ｉ）で示される化合物の抗アレルギー有効量を当該温血動物に投与
することからなる。
【００２４】 一般に、抗アレルギー有効量は約０.００１ｍｇ／ｋｇ体重ないし約２０ｍｇ
／ｋｇ体重、より好ましくは約０.０１ｍｇ／ｋｇ体重ないし約５ｍｇ／ｋｇ体
重であると考えられる。
【００２５】 以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を制限するものではな
い。 （実験の部） ２−アミノ−４−ｎ−ペンチルオキシ−６−スチリルプテリジン（１）： ２−アミノ−６−クロロ−４−ｎ−ペンチルオキシプテリジン［１］（１.５
ｇ、５.６モル）、酢酸パラジウム（６３ｍｇ、０.２８ミリモル）、トリ−ｏ−
トリルホスファン（６８２ｍｇ、２.４２ミリモル）、沃化第一銅（５３ｍｇ、
０.２８ミリモル）、スチレン（１.３ｍｌ、１１.３ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（３.１ｍｌ、２２ミリモル）からなる混合物を乾燥アセトニトリル（
５０ｍｌ）中、還流下に９０時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによりＣＨＣｌ３にて精製した。生成物のフラクシ
ョンを蒸発させて１.３７ｇ（７２％）の橙色粉末を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンから再結晶。Ｍ.ｐ.１２７〜１２８℃。
【００２６】 ２−アミノ−６−（１，２−ジブロモフェネチル）−４−ｎ−ペンチルオキシプ
テリジン（２）： 化合物（１）（１.０ｇ、２.９４ミリモル）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶
かした溶液に、２Ｍ−臭素／クロロホルム溶液（２.２ｍｌ、４.４ミリモル）を
加え、次いで、その混合物を室温で７時間攪拌した。この混合物をクロロホルム
（５０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ ２ ＳＯ４上で乾燥した。蒸発させて、残渣を少量のトルエンで処理し、濾過し、
エーテルで洗浄して、真空デシケーター中で乾燥し、０.８４ｇ（５７％）の黄
色粉末を得た。
【００２７】 ２−アミノ−４，７−ジメトキシ−６−スチリルプテリジン（３）： 化合物（２）（０.３ｇ、０.６ミリモル）の無水メタノール（１０ｍｌ）懸濁
液を１Ｍ−メタノール性ナトリウムメトキシド（３ｍｌ、３ミリモル）と処理し
、次いで４時間還流した。これをクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ水溶液および水で洗浄し、次いで、この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し
た。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによりクロ
ロホルムにて精製した。生成物のフラクションを蒸発させて５０ｍｇ（２６％）
の黄色粉末を得た。Ｍ.ｐ.１９７〜１９８℃。
【００２８】 Ｏ４−メチル−ビオプテリン（４）： Ｎ２,１',２'−Ｏ−トリアセチル−ビオプテリン（１.０ｇ；２.７５ミリモル
）、トリフェニルホスファン（１２.０８ｇ、４.１３ミリモル）およびメタノー
ル（０.１５ｍｌ、３.７ミリモル）の無水ジオキサン（３０ｍｌ）の溶液に、ア
ゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.８１ｇ、４.１１ミリモル）を加え、室温で
１.５時間攪拌後、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３（１：４）で溶出した。生成物のフラ
クションを蒸発させ、減圧乾燥し、０.４ｇ（３８％）のＮ２,１',２'−Ｏ−ト
リアセチル−Ｏ４−メチルビオプテリンを得た。 反応産物（０.２８ｇ、０.７４ミリモル）の脱アセチル化は無水メタノール（
２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４ｍｌ）中で２４時間攪拌することにより
実施した。蒸発乾固し、残渣をエーテルで処理し、濾過、乾燥して０.１７２ｇ
（８３％）の化合物（４）を得た。Ｍ.ｐ.１６０〜１６１℃（分解）。
【００２９】 ２，４−ジアミノ−６−アリールプテリジン（５、７、８、９）の一般的合成方
法： ２，４，５，６−テトラアミノピリミジン二塩酸塩（２.１３ｇ、０.０１モル
）とメタノール（１００ｍｌ）からなる懸濁液を加熱沸騰させ、これにアリール
グリオキザールモノオキシム（０.０１５モル）（フェニルグリオキザールモノ
オキシム［２］、ｐ−メチルフェニルグリオキザールモノオキシム［３］、ｐ−
メトキシフェニルグリオキザールモノオキシム［４］、ｐ−クロロフェニルグリ
オキザールモノオキシム［５］）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を３０分以内で
滴下した。これを２時間加熱還流し、沈殿を形成させた。冷却後、攪拌下に濃ア
ンモニアでｐＨ８に中和した。沈殿を集め、メタノールとエーテルで洗浄し、１
００℃のオーブン中乾燥した。収率：８５〜９５％。反応生成物は通常クロマト
グラフ的に純品である。再結晶はＤＭＦから達成し得る。
【００３０】 ２，４−ジアミノ−７−メチル−６−フェニルプテリジン（６）： 前出の方法同様に、α−ヒドロキシイミノプロピオフェノンを使用する。収率
：７０％。
【００３１】 ４−アミノ−６−アリール−２−β−ヒドロキシエチルアミノプテリジン（１０
、１１、１２）の一般的合成方法： ４，５，６−トリアミノ−２−β−ヒドロキシエチルアミノピリミジン三塩酸
塩（２.９３ｇ、０.０１モル）のメタノール（６０ｍｌ）懸濁液を加熱還流し、
これにアリールグリオキザールモノオキシム（０.０１５モル）のメタノール（
１５ｍｌ）溶液を滴下した。２時間還流し、冷却した後、濃アンモニアでｐＨ９
に中和し、黄色沈殿を得た。収率：９０％。
【００３２】 ２−アミノ−４−ヒドロキシルアミノ−６−フェニルプテリジン（１３）： ２，５，６−トリアミノ−４−メトキシピリミジン二塩酸塩（１ｇ、４ミリモ
ル）とメタノール（４０ｍｌ）の懸濁液を加熱沸騰させ、これにフェニルグリオ
キザールモノオキシム（１ｇ、６.６ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）溶液
を滴下した。澄明な溶液を得て、これを２時間還流し、沈殿を分離した。固形物
を濾取し（塩酸塩）、水（３０ｍｌ）に懸濁し、濃アンモニアでｐＨ８に中和し
た。沈殿を収集し、水とエタノールで洗浄し、１００℃で乾燥して黄色粉末を得
た。収量：０.８４ｇ（８２％）。
【００３３】 ２，４−ジアミノ−６−ブロモメチルプテリジン［６］： ２，４，５，６−テトラアミノピリミジン三臭化水素酸塩（３.０ｇ、０.０１
モル）とメタノール（６０ｍｌ）の懸濁液を加熱還流し、これにβ−ブロモピル
ビアルドキシム（０.０１５モル）とメタノール（３０ｍｌ）を１０分以内で滴
下した。得られる黄色溶液を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、濃アンモ
ニアでｐＨ８に中和した。黄色沈殿を収集し、少量のメタノールとエーテルで洗
浄して、真空デシケーター中で乾燥した。収率：８８％。
【００３４】 ２，４−ジアミノ−６−アルコキシメチル−（１７、１８）および−６−アミノ
メチルプテリジン（１９、２０）についての一般方法： ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（３０ｍｌ）と適切なアルコール（β−メト
キシエタノール、ｎ−デカノール）（５ｍｌ）の混合物に水素化ナトリウム（１
ｇ、８０％）を加え、１時間攪拌後、２，４−ジアミノ−６−ブロモメチルプテ
リジン（１ｇ）を添加した。室温での攪拌を６時間続け、次いでＨ２Ｏ（１００
ｍｌ）で希釈し、２日間、アイスボックス中に保存した。沈殿物を収集し、Ｅｔ
ＯＨ／濃ＮＨ３（１６：１）から再結晶した。収率：５０％。同様の反応はＤＭ
Ａ（２０ｍｌ）中のアミン（エタノール中ジメチルアミン、ベンジルアミン）（
０.０４ミリモル）と２，４−ジアミノ−６−ブロモメチルプテリジン（２.５５
ｇ、０.０１モル）とでも起こる。収率：５０〜６０％。
【００３５】 ２，６−ジアミノ−４−ジアルキルアミノ−５−ｐ−クロロフェニルアゾピリミ
ジンの一般的合成方法： ２，６−ジアミノ−４−ジアルキルアミノ−５−ｐ−クロロフェニルアゾピリ
ミジン［７］（５.０ｇ、１６.６ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液と適切な
アミン（エタノール中ジメチルアミン（５０％）、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プ
ロピルアミン、ジベンジルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペ
ラジン、Ｎ−メチルピペラジン）（１０.０ｇ）とを油浴中７０℃で５時間加熱
した。次いで、水（５０ｍｌ）を加えて冷却し、黄色沈殿を収集し、水洗、乾燥
した。ＥｔＯＨまたはＤＭＦ／水から再結晶。収率：５５〜９０％。
【００３６】 ２，５，６−トリアミノ−４−ジアルキルアミノピリミジンの一般的合成方法： ２，６−ジアミノ−４−ジアルキルアミノ−５−ｐ−クロロフェニルアゾピリ
ミジン（３.２８ｇ、１０ミリモル）のメタノール（７０ｍｌ）と濃アンモニア
（１０ｍｌ）中懸濁液をラネーニッケル触媒（３.５ｇ）の存在下、Ｈ２気流下
に振盪装置中で還元した。アルゴン気流下に触媒を濾去し、濾液は減圧下に蒸発
乾固した。残渣をエーテルで処理してｐ−クロロアニリンを除去し、濾過して、
固形物をメタノール性ＨＣｌ（１０％、５０ｍｌ）中で一夜攪拌した。二塩酸塩
を収集し、真空デシケーター中ＫＯＨ上乾燥した。収率：８５〜９０％。
【００３７】 ２−アミノ−４−ジアルキルアミノ−６−アリールプテリジン（１４〜１６、２
１〜４９）の一般的合成方法： ２，５，６−トリアミノ−４−ジアルキルアミノピリミジン二塩酸塩（５ミリ
モル）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液を沸騰させ、これにアリールグリオキザール
モノオキシム（７.５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、次いで
その混合物を３時間加熱還流した。冷後、懸濁液または溶液を濃アンモニアによ
りｐＨ９にアルカリ性とし、得られる沈殿物を濾取し、水洗、乾燥した。再結晶
をそれぞれＥｔＯＨおよびＤＭＦ／Ｈ２Ｏから実施し、黄色固形物を得た。収率
：５０〜８５％。
【００３８】 さらに化合物５０〜６６を上記の合成法に従い調製し、テストした。
【００３９】 参考文献： [１] D. Mohr, Z. Kazimierczuk, W. Pfeiderer, Helv, Chim. Acta 1992, 75
, 2317. [２] L. Classeｎ, O. Manasse Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887, 20, 2194. [３] L. Lalezari, J. Org. Cheｍｌ968, 33, 4281 [４] J. W. G. DeMeester, H. C. van der Plas, J. Heterocycl. Cheｍ 1987
, 24 441. [５] W. Borsche, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1929, 62, 1360. [６] J. R. Piper, J. A. Montgomery, J. Org. Chem 1977, 42, 208. [７] W. R. Booｎ, T. Leigh, Brit., ３４２, Aug. 13 1952; C.A., 1953, 4
7.
【００４０】 材料および方法 多様なモデルを免疫抑制効果の試験に使用し得る。インビボでは、例えば、異
なる移植モデルを利用し得る。それらは異なる免疫原性によって強く影響を受け
、使用したドナーおよびレシピエントの種および移植臓器の性質にも依存する。
そのため、移植臓器の生存時間は、免疫応答の抑制を測定するために用い得る。
インビトロでは、多様なモデルが存在する。最も使用されているものは、リンパ
球活性化試験である。通常、活性化はリンパ球増殖によって測定する。そのため
、増殖阻害は、適用する実験条件下の免疫抑制を意味することが多い。リンパ球
活性化に対する異なる刺激が存在し、下記に記載する： −異種リンパ球の共培養(ＭＬＲ＝混合リンパ球反応)：Ｈ１Ａ＝ＤＲ型（同種抗
原）の異なる主および副の抗原を発現するリンパ球は、非特異的にお互いに活性
化する。 −ＣＤ３アッセイ：本明細書中、外因の添加抗体によるＴリンパ球の活性化であ
る（ＯＫＴ３）。この抗体は、リンパ球膜に位置するＣＤ３分子に対して反応す
る。この分子は、共刺激作用を示す。相互作用性抗ＣＤ３(=ＯＫＴ３)−ＣＤ３
はＴ細胞活性化に帰し、Ｃａ２＋／カルモジュリン／カルシノイリン経路からは
じまり、ＣｙＡによって阻害され得る。 −ＣＤ２８アッセイ：また、明細書中、Ｔリンパ球の特異的活性化はＣＤ２８に
対する外因の添加抗体によって進行する。この分子もまた、リンパ球膜に位置し
、強い共刺激シグナルを送達する。この活性化は、Ｃａ２＋独立性であり、その
ためＣｙaによって阻害され得ない。 試薬 全ての誘導体を、ＤＭＳＯ（０.５ｍｌ）で溶解し、インビトロ試験において
使用する前に培養用培地でさらに希釈した。該培養用培地は、ＲＰＭＩ−１６４
０＋１０％ＦＣＳを含んでなる。
【００４１】 混合リンパ球反応 末梢血液の単核細胞(ＰＢＭＣ)を、ヘパリン化した末梢血液から、Lymphoprep
（Nycomed, Maorastua, Norway）密度勾配遠心法により単離した。Ｂ７−１およ
びＢ７−２を多く発現する同種（異系）のＰＢＭＣもしくはＥＢＶ形質転換ヒト
Ｂ細胞[ＲＰＭＩ１７８８（ＡＴＣＣ名ＣＣ１１５６）]を、３０Ｇｙによる照射
後、刺激細胞として用いた。ＭＬＲを３つのウェルで行なった。５日間、３７Ｅ
Ｃでインキュベーションした後、１μＣｉの[３Ｈ]‐チミジンを各カップに添加
した。さらに１６時間のインキュベーション後、細胞を収集し、β測定機で計測
した。 薬物による増殖抑制％を、下記式により計算した。
【数１】
【００４２】 Ｔ細胞の精製 Ｔ細胞を、非Ｔ細胞を除去して精製した。簡単にいうと、単球を寒冷凝集反応
により除去した。得られたリンパ様細胞をさらに、負の選択法による細胞濃縮抗
体カラム[Cellect Human T(Biotex, Edmonton, Alberta, Canada)]によって精製
した。９５％以上のＢ細胞を該方法で除去した。除去後、細胞を得られたＴ細胞
調製物は高度に精製され、これらの細胞は除去前にＲＢＭＣを刺激し得る濃度で
、ＰＨＡもしくはｒＩＬ−２単独で活性化され得ないことを示した。
【００４３】 抗ＣＤ３ｍＡｂ＋ＰＭＡまたは抗ＣＤ２８ｍＡｂ＋ＰＭＡにより誘導したＴ細
胞増殖の測定 精製度の高いＴ細胞（１０６／ｍｌ）を、ＰＭＡ存在下、固定化した抗ＣＤ３
または抗ＣＤ２８ｍＡｂによって刺激した。抗ＣＤ３ｍＡｂ（C１B-CD３；C１B
、Amsterdem、The Netherlands）を、５０μlのｍＡｂ溶液(培養液で１／８００
希釈)でウェルをインキュベーションすることによって、９６マイクロウェル・
プレートに固定した。５０μlの抗ＣＤ２８ｍＡｂ(CLB−CD２８; CLB、Amsterde
m、The Netherlands）（培養液で１／６５０希釈)を、ウェルに直接添加した。
さらに、２０μlのＰＭＡ[Sigma, St. Louiss, MO, U.S.A]溶液(終濃度：０.５
ｎｇ/ｍｌ)を添加した。続いて、免疫抑制物質（２０μl）を、３つのウェルに
、連続希釈により添加した。 最後に、Ｔ細胞懸濁液（１００μl、１０６／ｍｌ
）を添加した。５％ＣＯ２、３７ＥＣで、４８時間のインキュベーション後、Ｂ
ｒｄＵ(２０μl、１００μＭ溶液)を [Cell Proliferatin Elisa, Boehriner-Ma
nnheim Belgium]を各ウェルに添加した。さらに一晩インキュベーションした後
、Ｔ細胞増殖を、ＤＮＡ合成中、ＢｒｄＵの結合測定を基準にした細胞増殖の定
量のために染色イムノアッセイを用いて測定した。光学濃度(ＯＤ)を、４５０ｎ
ｍ（対照波長：６９０ｎｍ）でBehring EL311プレートリーダーによって測定し
た。薬物による増殖抑制％を、下記式によって計測した：
【数２】
【００４４】 ＭＬＲおよび抗ＣＤ３ｍＡｂ+ＰＭＡまたは抗ＣＤ２８ｍＡｂ+ＰＭＡによって 誘導されたポリクローナルＴ細胞増殖に関する試験を用いて測定した場合のプテ リジンのインビトロ免疫抑制効果（表II）
【００４５】 −表IIは、ＭＬＲにおける多様な物質のＩＣ５０値を示す。ＩＣ５０値は、ＭＬ
Ｒに関して５０％の抑制する最も低濃度の物質を示す。これらの濃度は、範囲を
以下に分け、即ち： ０は、少なくとも１５１μＭの濃度を示し、 ＋は、１６−１５０μＭの濃度を示し、 ＋＋は、１−１５μＭの濃度を示し、 ＋＋＋は、１μＭ以下の濃度を示す。 −表IIIは、抗ＣＤ３ｍＡｂ＋ＰＭＡ経路に対する多様な物質のＩＣ５０を示し
、表IVは、抗ＣＤ２８ｍＡｂ＋ＰＭＡ経路に対する多様な物質のＩＣ５０を示す
。 −比較のために他の免疫抑制物質：表IIIにあるＣｓＡ、ＦＫ５０６、ラパマイ
シン(Rapamycine)、レフルノミド（Leflunomide）およびミコフェノール酸メタ
トロキシセート(ＭＴＸ)および５−フルオロ−ウラシル(５−ＦＵ)の値をさらに
示した。
【００４６】 第一に、本発明に関するプテリジン類(Ｉ)の多くは、ＭＬＲ（混合リンパ球反
応）において明確な抑制効果を有する化合物を含む。ＭＬＲは、リンパ球応答に
よる刺激性白血球で同種（異系）のＭＨＣ（主要組織適合性抗原）を認識するこ
とを基にしているのでインビトロでの移植拒絶（反応）のアナログと考えられる
。多様な確立された免疫抑制薬物は、ＭＬＲを抑制することが知られており、ま
たこの明細書においても記述した。
【００４７】 これらのデータから推論できるように、プテリジン誘導体は、別の免疫抑制物
質が同様に活性である場合、臨床状態で有効である。
【００４８】 これらは、臓器移植拒絶（反応）の予防および／または治療、ＢＭ移植後の対
宿主性移植片反応の拒絶および発症の予防および治療；糖尿病、複合的硬化症、
糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬組織疾患、例えば血管炎；鞏[硬]皮症、多
発性筋炎、自己免疫ホルモン不全（甲状腺炎）、視覚疾患（ブドウ膜炎）、炎症
性内臓疾患（クローン病、大腸炎、胆汁性肝硬変）、自己免疫肝臓疾患（自己免
疫肝炎、初期胆汁性肝硬変）、および自己免疫心臓炎を包含する自己免疫疾患の
予防および治療を包含する。
【００４９】 シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６は、抗ＣＤ３＋ＰＭＡ試験でのみ活性であ
ったにもかかわらず、本発明のプテリジン誘導体は、抗ＣＤ３＋ＰＭＡ試験だけ
でなく、抗ＣＤ２８＋ＰＭＡ試験においても活性であった。後者は、Ｃaカルモ
ジュリン耐性であり、ＣsＡおよびＦＫ５０６に対して耐性である。抗ＣＤ２８
＋ＰＭＡ経路は、共シグナル経路とも云われており、Ｔ細胞におけるエネルギー
さらに免疫寛容を誘導するために重要である。さらに、表記する化合物は、全血
アッセイにおいて活性であることがわかった。
【００５０】 明細書中、「臓器」なる用語は、哺乳類、特にヒトの全ての臓器および臓器の
一部、例えば腎臓、心臓、皮膚、肝臓、筋肉、角膜、骨、骨髄、肺、膵臓、腸ま
たは胃であると解される。
【００５１】 臓器移植後、レシピエントに対する移植臓器の拒絶（反応）が発生する（宿主
対移植片反応）。また、骨髄移植後、移植片細胞に対する宿主の拒絶（反応）が
発生する（移植片対宿主反応）。拒絶反応とは、最終的には移植臓器中の細胞も
しくは組織の死をもたらすか、または移植臓器の機能的能力および生存力に悪影
響をもたらすかまたは移植臓器またはレシピエントの機能的能力および生存力に
悪影響をもたらす、レシピエントの体もしくは移植臓器に関する全ての反応を意
味する。
【００５２】 自己免疫不全とは、とりわけ、全身性エリテマトーシス、リューマチ性関節症
、乾癬、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、筋肉炎、多発性硬化症、ネフローゼシンド
ローム（特に、糸球体腎炎）、潰瘍性大腸または若年型糖尿病を包含する。
【００５３】 プテリジン誘導体と他の免疫抑制物質との相加効果または相乗効果が期待し得
る。このことは、ＣｙＡまたはＦＫ５０６との組合せの場合に、限定するもので
はないが、特に期待し得る。というのは、これらの物質は、殆どのプテドリジン
誘導体と異なりＴ細胞の活性化に関するaＣＤ２８経路において抑制作用がない
からである（表III）。
【００５４】 さらに、本発明は、ウイルス、例えばピコルナウイルス、トガウイルス、ブン
ヤウイルス、オルトマイコウイルス、パラマイコウイルス、ラブドウイルス、レ
トロウイルス、アレーナ（arena）ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイ
ルス、Ｄ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、種痘疹ウイルス、パピローマウイル
ス、ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）の複製を阻害するための、または癌、例えば、肺癌、白血病、卵巣癌、肉
腫、カポジ肉腫、髄膜腫、結腸癌、リンパ節癌、多型神経膠芽細胞腫、前立腺癌
または皮膚癌を治療するための医薬の製造のために、シクロスポリンＡまたはＦ
Ｋ５０６またはラパマイシンと少なくとも１つの本発明のプテリジン誘導体とを
使用することに関する。
【００５５】 さらに、本発明は、臓器移植後のヒトまたは（自己）免疫不全を治療するため
の医薬の製造のために、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６またはラパマイシン
と少なくとも１つの一般式（Ｉ）で示すプテリジン誘導体との使用に関する。
【００５６】 即ち、別の免疫抑制物質とプテリジンとを併用する利点は、第一に、個々成分
の作用の治療範囲が、定量的かつ定性的に非常に広がり得ることである。第二に
、安全性を増加させるが効果を低下させずに用量を低下させて、従来、副作用の
ために免疫抑制治療に対する適用ができなかった免疫不全の治療が考慮できるよ
うになったことである。同時に、該治療費用をかなりの程度減少し得る。
【００５７】 比較するために、既知のプテリジン誘導体を、本発明のプテリジン誘導体と同
じ試験条件に付する。これらの化合物についての結果を表IVに示す。これら化合
物は特別な免疫抑制活性がなかった。
【００５８】 また、上記したように、本発明は新規プテリジン誘導体、例えば、とりわけ、
化合物１、２、３、６、１４〜１６および２１〜６６およびそれらの医薬的に許
容され得る塩に関する。
【００５９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【００６０】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【００６１】
【表１９】
【表２０】
【００６２】
【表２１】
【００６３】
【表２２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/513 Ａ６１Ｋ 31/513 31/519 31/519 31/553 31/553 38/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/02 37/02 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 475/08 Ｃ０７Ｄ 239/553 239/54 Ｃ 475/08 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ピート・アンドレ・マウリッツ・マリア・ ヘルデウェイン ベルギー、ベー−3111ロッツェラール／ウ ェゼマール、オリフィールストラート21番 (72)発明者 ボルフガング・オイゲン・プフライデラー ドイツ連邦共和国デー−78464コンスタン ツ、リンダウアーシュトラーセ47番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA44 DA41 MA02 NA05 ZB07 ZB35 4C086 BC43 CB09 CB22 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZB08 ZB11

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 自己免疫障害の治療用、または移植拒絶反応の治療および／
    または予防および／または炎症性疾患の治療用の医薬組成物であって、該組成物
    は活性成分として一般式： 【化１】 ただし、式中、 Ｒ１およびＲ２は独立してアミノ、ヒドロキシルアミノ、(モノまたはジ)Ｃ１ -７ アルキルアミノ、(モノまたはジ)Ｃ１-７アルキルオキシアミノ、(モノまた
    はジ)アリールアミノ、(モノまたはジ)Ｃ３-１０シクロアルキルアミノ、(モノ
    またはジ)ヒドロキシＣ１-７アルキルアミノ、(モノまたはジ)Ｃ１−４アルキル
    アリールアミノ、メルカプトＣ１-７アルキルアミノ、Ｃ１-７アルキルオキシ、
    または少なくとも１の窒素を含み、１以上のＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１ −４ アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボ
    ニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルによって選択的に置換された飽和また
    は不飽和の複素環式化合物； Ｒ３は非置換、モノ置換またはジ置換アリール基（ただし、置換基はハロゲン
    、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ１−４アルキルなどであるが、これらに限定されるもの
    ではない）、ハロゲン化またはヒドロキシル化されていてもよい飽和または不飽
    和の脂肪族スペーサーを介して該プテリジン環に結合したアリール基、またはエ
    ーテル官能基、アルコール官能基、置換もしくは非置換アミノ官能基またはＣ１ −４ アルキルオキシを含んでいてもよい脂肪族置換基である；そして Ｒ４は水素、アルキル、アルコキシ、置換または非置換のアリールである； で示される１種以上のプテリジン誘導体またはその医薬的に許容し得る付加塩ま
    たはその立体化学的異性体を含む医薬組成物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、モルホリニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニル、ピロリジニルまたはベ
    ンジルアミンである、請求項１の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がアンモニウム、ヒドロキシアンモニウム、(モノまたは
    ジ)ヒドロキシルＣ１−７アルキルアンモニウム。
  4. 【請求項４】 Ｒ３が１以上のＣ１−４アルキルまたはハロで選択的に置換
    された、ベンジル、フェニル、スチリル、フェニル(Ｃ１−４)アルキルオキシ、
    フェニル(Ｃ１−４アルキル)である、請求項１−３の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 Ｒ４ が水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１−４
    の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 プテリジン誘導体が下記よりなる群から選ばれる、請求項１
    −５の医薬組成物: １. ２−アミノ−４−ペントキシ−６−スチリルプテリジン ２. ２−アミノ−４−ｎ−ペントキシ−６−(１,２−ジブロモ−２−フェニル
    エチル)プテリジン ３. ２−アミノ−４−メトキシ−６−スチリル−７−メトキシプテリジン ４. ２−アミノ−４−メトキシ−６−(１,２−ジヒドロキシプロピル)プテリジ
    ン ５. ２,４−ジアミノ−６−フェニルプテリジン ６. ２,４−ジアミノ−６−フェニル−７−メチルプテリジン ７. ２,４−ジアミノ−６−(４−トリル)プテリジン ８. ２,４−ジアミノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリジン ９. ２,４−ジアミノ−６−(４−クロロフェニル)プテリジン １0. ２−ヒドロキシエチルアミノ−４−アミノ−６−フェニルプテリジン １１. ２−ヒドロキシエチルアミノ−４−アミノ−６−(４−トリル)プテリジン １２. ２−ヒドロキシエチルアミノ−４−アミノ−６−(４−メトキシフェニル)
    プテリジン １５. ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−(４−トリル)プテリジン １６. ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリジ
    ン １７. ２,４−ジアミノ−６−メトキシエトキシメチルプテリジン １８. ２,４−ジアミノ−６−デシクロキシメチルプテリジン １９. ２,４−ジアミノ−６−ベンジルアミノメチルプテリジン ２0. ２,４−ジアミノ−６−ジメチルアミノメチルプテリジン ２１. ２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−フェニルプテリジン ２２. ２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−(４−クロロフェニル)プテリジン ２３. ２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−(９−メトキシフェニル)プテリジ
    ン ２４. ２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−(３,９−ジメトキシフェニル)プ
    テリジン ２５. ２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−フェニルプテリジン ２６. ２−アミノ−ジベンジルアミノ−６−(４−クロロフェニル)プテリジン ２７. ２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリ
    ジン ２８. ２−アミノ−９−ジベンジルアミノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)
    プテリジン ２９. ２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−フェニルプテリジン ３0. ２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−(４−クロロフェニル)プテリジ
    ン ３１. ２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリ
    ジン ３２. ２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)
    プテリジン ３３. ２−アミノ−４−モルホリノ−６−フェニルプテリジン ３４. ２−アミノ−４−モルホリノ−６−(４−クロロフェニル)プテリジン ３５. ２−アミノ−４−モルホリノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリジン ３６. ２−アミノ−４−モルホリノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プテリ
    ジン ３７. ２−アミノ−４−ピペリジノ−６−フェニルプテリジン ３８. ２−アミノ−４−ピペリジノ−６−(４−クロロフェニル)プテリジン ３９. ２−アミノ−４−ピペリジノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリジン ４0. ２−アミノ−４−ピペリジノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プテリジ
    ン ４１. ２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−フェニルプテリジン ４２. ２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−(４−クロロフェニル)プテ
    リジン ４３. ２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−(４−メトキシフェニル)プ
    テリジン ４４. ２−アミノ−４−メチルピペラジノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)
    プテリジン ５４. ２−アミノ−４−アダマンチル−６−(３,４,５−トリメトキシフェニル)
    プテリジン ５５. ２−アミノ−９−アダマンチル−６−ナフチルプテリジン ５６. ２−アミノ−９−モルホリノ−６−(３,４−ホルミリデン−３,４−ジヒ
    ドロキシフェニル)プテリジン ５７. ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−(３,４−ホルミリデン−３,４−
    ジヒドロキシフェニル)プテリジン ５８. ２−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−６−(３,４,ジメトキシフェニ
    ル)プテリジン ５９. ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プ
    テリジン ６0. ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−メチルプテリジン ６１. ２−アミノ−４−エトキシ−６−フェニルプテリジン ６２. ２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−フェニルプテリジン ６３. ２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プ
    テリジン ６４. ２−アセタミド−９−ヒドロキシ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プ
    テリジン ６５. ２−アセタミド−４−i−プロポキシ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)
    プテリジン ６６. ２−アミノ−４−エトキシ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プテリジ
    ン。
  7. 【請求項７】 ＣｙＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシン（ＲＰＭ）、レフルノミ
    ド、モフェチル、ＭＴＸまたは５−ＦＵよりなる群から選ばれる１以上の別の免
    疫抑制化合物をさらに含む、請求項１−６の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 一般式： 【化２】 ただし、式中、 Ｒ１およびＲ２は独立してアミノ、ヒドロキシルアミノ、(モノまたはジ)Ｃ１ −７ アルキルアミノ、(モノまたはジ)Ｃ１−７アルキルオキシアミノ、(モノま
    たはジ)アリールアミノ、(モノまたはジ)Ｃ３‐１０シクロアルキルアミノ、(モ
    ノまたはジ)ヒドロキシＣ１−７アルキルアミノ、(モノまたはジ)Ｃ１−４アル
    キルアリールアミノ、メルカプトＣ１−７アルキルアミノ、Ｃ１−７アルキルオ
    キシ、または少なくとも１の窒素を含み、１以上のＣ１−４アルキル、ヒドロキ
    シＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ
    カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルによって選択的に置換された飽
    和または不飽和の複素環式化合物； Ｒ３は非置換、モノ置換またはジ置換アリール基（ただし、置換基はハロゲン
    、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルなどであるが、これらに限定されるも
    のではない）、ハロゲン化またはヒドロキシル化されていてもよい飽和または不
    飽和の脂肪族スペーサーを介して該プテリジン環に結合したアリール基、または
    エーテル官能基、アルコール官能基、置換もしくは非置換アミノ官能基またはＣ １−４ アルキルオキシを含んでいてもよい脂肪族置換基である；そして Ｒ４は水素、アルキル、アルコキシ、置換または非置換のアリールである； を有する化合物またはその医薬的に許容し得る付加塩またはその立体化学的異性
    体。
  9. 【請求項９】 Ｒ1がジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、モルホリニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、Ｃ１−４アルキルピペラジニル、ピロリジニルまたはベ
    ンジルアミンである、請求項８の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２ がアンモニウム、ヒドロキシアンモニウム、(モノま
    たはジ)ヒドロキシＣ１−７アルキルアンモニウムである、請求項８または９の
    化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ３が１以上のＣ１−４アルキルまたはハロで選択的に置
    換されている、ベンジル, フェニル、スチリル、フェニル(Ｃ１−４)アルキルオ
    キシ, フェニル(Ｃ１−４アルキル)である、請求項８−１０の化合物。
  12. 【請求項１２】 R4が水素またはＣ１−４アルキルである、請求項８−１１
    の化合物。
  13. 【請求項１３】 下記式を有する化合物: １. ２−アミノ−４−ペントキシ−６−スチリルプテリジン ２. ２−アミノ−４−n−ペントキシ−６−(１,２−ジブロモ−２−フェニルエ
    チル)プテリジン ３. ２−アミノ−４−メトキシ−６−スチリル−７−メトキシプテリジン ６. ２,４−ジアミノ−６−フェニル−７−メチルプテリジン １４. ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−フェニルプテリジン １５. ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−(４−トリル)プテリジン １６. ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリジ
    ン. ２１. ２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−フェニルプテリジン ２２. ２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−(４−クロロフェニル)プテリジン ２３. ２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリジ
    ン ２４. ２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プ
    テリジン ２５. ２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−フェニルプテリジン ２６. ２−アミノ−ジベンジルアミノ−６−(４−クロロフェニル)プテリジン ２７. ２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリ
    ジン ２８. ２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)
    プテリジン ２９. ２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−フェニルプテリジン ３0. ２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−(４−クロロフェニル)プテリジ
    ン ３１. ２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリ
    ジン ３２. ２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)
    プテリジン ３３. ２−アミノ−４−モルホリノ−６−フェニルプテリジン ３４. ２−アミノ−４−モルホリノ−６−(４−クロロフェニル)プテリジン ３５. ２−アミノ−４−モルホリノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリジン ３６. ２−アミノ−４−モルホリノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プテリ
    ジン ３７. ２−アミノ−４−ピペリジノ−６−フェニルプテリジン ３８. ２−アミノ−４−ピペリジノ−６−(４−クロロフェニル)プテリジン ３９. ２−アミノ−４−ピペリジノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリジン ４0. ２−アミノ−４−ピペリジノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プテリジ
    ン ４１. ２−アミノ−４−N−メチルピペラジノ−６−フェニルプテリジン ４２. ２−アミノ−４−N−メチルピペラジノ−６−(４−クロロフェニル)プテ
    リジン ４３. ２−アミノ−４−N−メチルピペラジノ−６−(４−メトキシフェニル)プ
    テリジン ４４. ２−アミノ−４−メチルピペラジノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)
    プテリジン ４５. ２−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−６−(４−メトキシフェニル)プ
    テリジン ４６. ２−アミノ−４−ピペラジノ−６−フェニルプテリジン ４７. ２−アミノ−４−ピペラジノ−６−(４−クロロフェニル)プテリジン ４８. ２−アミノ−４−ピペラジノ−６−(４−メトキシフェニル)プテリジン ４９. ２−アミノ−４−ピペラジノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プテリ
    ジン ５0. ２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−(３,４,５−トリメトキシフェニ
    ル) プテリジン ５１. ２−アミノ−４−モルホリノ−６−(３,４,５−トリメトキシフェニル)プ
    テリジン ５２. ２−アミノ−４−アダマンチル−６−(３,４,５−トリメトキシフェニル)
    プテリジン ５３. ２−アミノ−４−アダマンチル−６−ナフチルプテリジン ５４. ２−アミノ−４−アダマンチル−６−(３,４,５−トリメトキシフェニル)
    プテリジン ５５. ２−アミノ−４−アダマンチル−６−ナフチルプテリジン ５６. ２−アミノ−４−モルホリノ−６−(３,４−ホルミリデン−３,４−ジヒ
    ドロキシフェニル)プテリジン ５７. ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−(３,４−ホルミリデン−３,４−
    ジヒドロキシフェニル)プテリジン ５８. ２−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−６−(３,４,ジメトキシフェニ
    ル) プテリジン ５９. ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プ
    テリジン ６0. ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−メチルプテリジン ６１. ２−アミノ−４−エトキシ−６−フェニルプテリジン ６２. ２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−フェニルプテリジン ６３. ２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プ
    テリジン ６４. ２−アセタミド−４−ヒドロキシ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プ
    テリジン ６５. ２−アセタミド−４−i−プロポキシ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)
    プテリジン ６６. ２−アミノ−４−エトキシ−６−(３,４−ジメトキシフェニル)プテリジ
    ン。
  14. 【請求項１４】 請求項８−１３の化合物の医薬としての使用。
  15. 【請求項１５】 自己免疫障害の治療用医薬の製造のための、請求項８−１
    ３の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 移植拒絶反応の予防用医薬の製造のための、請求項８−１
    ３の化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 炎症性疾患の治療用医薬の製造のための、請求項８−１３
    の化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 ＭＬＲ、ａＣＤ３、ａＣＤ２８に基づく少なくとも３テス
    ト系により免疫抑制剤を選択する方法。
JP2000591040A 1998-12-28 1999-12-28 プテリジン誘導体の免疫抑制作用 Pending JP2002533464A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11398998P 1998-12-28 1998-12-28
US60/113,989 1998-12-28
PCT/EP1999/010320 WO2000039129A1 (en) 1998-12-28 1999-12-28 Immunosuppressive effects of pteridine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002533464A true JP2002533464A (ja) 2002-10-08

Family

ID=22352730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000591040A Pending JP2002533464A (ja) 1998-12-28 1999-12-28 プテリジン誘導体の免疫抑制作用

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1144412B1 (ja)
JP (1) JP2002533464A (ja)
AT (1) ATE277929T1 (ja)
AU (1) AU770551B2 (ja)
CA (1) CA2356380C (ja)
DE (1) DE69920757T2 (ja)
ES (1) ES2229803T3 (ja)
WO (1) WO2000039129A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004522690A (ja) * 1999-09-17 2004-07-29 ファゾファーム ビオテク ゲーエムベーハー ウント ツェーオー． カーゲー Ｎ−置換４−アミノプテリジン、その調製法および医薬としての使用
JP2008521772A (ja) * 2004-11-29 2008-06-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症性疾患治療用の置換プテリジン
KR20140068814A (ko) * 2011-06-01 2014-06-09 야누스 바이오테라퓨틱스, 인크. 신규한 면역 시스템 조절제

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2413324A (en) * 2004-04-22 2005-10-26 4 Aza Bioscience Nv Pharmaceutically active pteridine derivatives
US7276506B2 (en) 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0004781D0 (sv) * 2000-12-22 2000-12-22 Active Biotech Ab A screening assay for antagonists of human leukocyte receptors
SE0101322D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
WO2005037286A1 (en) 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
AU2004267885A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
GB2405793A (en) * 2003-09-12 2005-03-16 4 Aza Bioscience Nv Pteridine derivatives for treating TNF-alpha related disorders
PL1663244T3 (pl) * 2003-09-12 2008-01-31 4 Aza Ip Nv Pochodne pterydyny do leczenia chorób związanych z TNF-alfa
PT1673092E (pt) * 2003-10-17 2007-11-23 4 Aza Ip Nv ''derivados de pteridina substituídos com heterociclos e sua utilização em terapia''
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
KR101123429B1 (ko) 2003-12-30 2012-06-29 바조팜 게엠베하 4-아미노-7,8-다이하이드로프테리다인, 이를 함유한 약학조성물 및 산화 질소 수준의 증가에 의해 야기되는 질병의치료를 위한 이의 용도
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102004057594A1 (de) 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102004057618A1 (de) 2004-11-29 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102004057595A1 (de) 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
US7691858B2 (en) 2006-04-25 2010-04-06 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2008009079A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
MD3097102T2 (ro) 2015-03-04 2018-02-28 Gilead Sciences Inc Compuşi de 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
PT3507276T (pt) 2016-09-02 2022-01-11 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores do recetor de tipo toll
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2665275A (en) * 1948-12-22 1954-01-05 Allen & Hanburys Ltd 2, 4-diamino-7, 8-disubstituted pteridines
US4369319A (en) * 1979-09-17 1983-01-18 Degraw Jr Joseph I 10-Alkyl-10-deazaminopterins
JPS58188886A (ja) * 1982-04-10 1983-11-04 ツエラメルク・ゲ−エムベ−ハ−・ウント・コンパニ−・カ−ゲ− Ｎ−ブテリジニル尿素類、それらの製造および用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0108890B1 (en) * 1982-09-20 1988-12-07 The Wellcome Foundation Limited Pharmaceutically active pteridine derivatives
IT1204612B (it) * 1987-05-14 1989-03-10 Bioresearch Spa Pteridine atte alla preparazione di composizioni farmaceutiche ad attivita' antiamnesica
DE3833393A1 (de) * 1988-10-01 1990-04-05 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von pteridinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4418096A1 (de) * 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Pteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
DE4418097A1 (de) * 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Tetrahydropteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
DE69733308D1 (de) * 1996-07-31 2005-06-23 Cmic Co Aktivsauerstoffaufnehmer enthaltende pterinderivate
KR100650962B1 (ko) * 1996-08-30 2007-07-18 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤 질소산화물합성효소(nos)의기능저하에의해유발되는질환의예방또는치료제
DK0956855T3 (da) * 1998-04-24 2003-07-14 Leuven K U Res & Dev Immunhæmmende effekter af 8-substituerede xanthin-derivater
US5992713A (en) * 1998-10-23 1999-11-30 Manabat; Gregorio S. Clothes hanger with slidable side attachments

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2665275A (en) * 1948-12-22 1954-01-05 Allen & Hanburys Ltd 2, 4-diamino-7, 8-disubstituted pteridines
US4369319A (en) * 1979-09-17 1983-01-18 Degraw Jr Joseph I 10-Alkyl-10-deazaminopterins
JPS58188886A (ja) * 1982-04-10 1983-11-04 ツエラメルク・ゲ−エムベ−ハ−・ウント・コンパニ−・カ−ゲ− Ｎ−ブテリジニル尿素類、それらの製造および用途

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004522690A (ja) * 1999-09-17 2004-07-29 ファゾファーム ビオテク ゲーエムベーハー ウント ツェーオー． カーゲー Ｎ−置換４−アミノプテリジン、その調製法および医薬としての使用
JP4875269B2 (ja) * 1999-09-17 2012-02-15 ヴァソファーム ゲーエムベーハー Ｎ−置換４−アミノプテリジン、その調製法および医薬としての使用
JP2008521772A (ja) * 2004-11-29 2008-06-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症性疾患治療用の置換プテリジン
KR20140068814A (ko) * 2011-06-01 2014-06-09 야누스 바이오테라퓨틱스, 인크. 신규한 면역 시스템 조절제
JP2014518892A (ja) * 2011-06-01 2014-08-07 ジャナス バイオセラピューティクス，インク． 新規の免疫系調節剤
US9637489B2 (en) 2011-06-01 2017-05-02 Janus Biotherapeutics, Inc. Immune system modulators
US10117875B2 (en) 2011-06-01 2018-11-06 Janus Biotherapeutics, Inc. Immune system modulators
KR102052215B1 (ko) * 2011-06-01 2019-12-04 야누스 바이오테라퓨틱스, 인크. 신규한 면역 시스템 조절제

Also Published As

Publication number Publication date
CA2356380A1 (en) 2000-07-06
DE69920757D1 (de) 2004-11-04
EP1144412B1 (en) 2004-09-29
AU3042900A (en) 2000-07-31
ES2229803T3 (es) 2005-04-16
AU770551B2 (en) 2004-02-26
ATE277929T1 (de) 2004-10-15
WO2000039129A1 (en) 2000-07-06
DE69920757T2 (de) 2005-12-15
EP1144412A1 (en) 2001-10-17
CA2356380C (en) 2008-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002533464A (ja) プテリジン誘導体の免疫抑制作用
EP2923734B1 (en) Purine analogues and their use as immunosuppressive agents
DE602004008312T2 (de) Heterocyclus-substituierte pteridin-derivate und ihre verwendung in der therapie
US20030236255A1 (en) Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
AU780284B2 (en) Immunosurpressive effects of pteridine derivatives
KR20070102693A (ko) 피리도(3,2-ｄ)피리미딘 및 의학 치료에 유용한 이것의약학적 조성물
US20070032477A1 (en) Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions
CA2908830C (en) Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
JP4875269B2 (ja) Ｎ−置換４−アミノプテリジン、その調製法および医薬としての使用
KR20070112174A (ko) 자가면역 질환 치료를 위한 약제로서 유용한 치환된 피리도(2,3―ｄ) 피리미딘 유도체
EP0956855A1 (en) Immunosuppressive effects of 8-substituted xanthine derivatives
EP3492468A1 (en) Heterocyclic compound as jak inhibitor, and salts and therapeutic use thereof
JP7009504B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としての新規アミノイミダゾピリジン誘導体及びそれらの医薬としての使用
CN117177960A (zh) 作为tyk2假激酶结构域抑制剂的杂环化合物及合成方法和用途
JP4339679B2 (ja) Ｐｄｅ５阻害剤としてのカルボリン誘導体
CN102617578A (zh) 一种咪唑衍生物及其医药用途
US20020058668A1 (en) 3-aryl substituted pyrazolo[4,3-D]pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
CA2122290A1 (fr) Composes pyrrolopyraziniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2008526704A (ja) ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび医療処置に有用な医薬組成物
US20210269447A1 (en) Novel amino-imidazopyrimidine derivatives as janus kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
JP2641556B2 (ja) ５―（置換アミノ）―８―（フエニルまたは置換フエニル）―３Ｈ，６Ｈ―１，４，５ａ，８ａ―テトラアザアセナフチレン―３―オン
KR101676158B1 (ko) 신규한 6-아미노-5-(치환)피리미딘-2,4(1h,3h)-디온 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
JP2007533610A (ja) プテリジン誘導体の免疫抑制効果
NZ616270A (en) Imidazopyridazines as akt kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061109

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100427

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20101005