CN102617578A

CN102617578A - 一种咪唑衍生物及其医药用途

Info

Publication number: CN102617578A
Application number: CN 201210044349
Authority: CN
Inventors: 苏慰国; 邓伟; 蔡宇; 段继峰
Original assignee: Hutchison Medipharma Ltd
Current assignee: Hutchmed Ltd
Priority date: 2007-11-02
Filing date: 2008-11-03
Publication date: 2012-08-01
Anticipated expiration: 2028-11-03
Also published as: CN102617578B; CN101423518A

Abstract

本发明涉及一种咪唑衍生物及其医药用途。本发明公开了式(I)的化合物，

Description

一种咪唑衍生物及其医药用途

本申请是分案申请，原申请的申请号为200810175305.0，申请日为2008年11月3日，发明名称为“一种咪唑衍生物及其医药用途”。

技术领域

本发明是有关于一种细胞因子抑制剂，还有关于一种减少个体内细胞因子(如TNFα或IL-1β)水平的方法以及治疗由细胞因子过度生长所介导的疾病的方法。

背景技术

肿瘤坏死因子α(TNFα)是一种主要由单核细胞和吞噬细胞产生的单核因子，具有广泛的生物学活性，如(1)杀灭肿瘤细胞、或抑制肿瘤细胞的生长，(2)提高嗜中性粒细胞的噬菌作用，(3)上调过氧化产物，(4)杀灭感染病原体。

白细胞介素-1β(IL-1β)，是由单核巨噬细胞和树枝状细胞分泌的细胞因子，介导免疫和炎症反应。

核因子-κB(NF-κB)是一种促炎症转录因子，能够调控细胞因子，包括TNFα、IL-1β，因此能调控炎症反应。

诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)由内毒素或细胞因子(如TNFα)诱导产生，可催化L-精氨酸和氧生成一氧化氮，而一氧化氮是一非常重要的多效性分子。

TNFα、IL-1β、NF-κB、和iNOS在生理和病理过程中均起着很重要的作用，很多疾病如自身免疫性疾病、肿瘤、动脉硬化症、糖尿病等都与这些细胞因子的表达或活性有关。因此，调节TNFα、IL-1β、NF-κB、和iNOS的表达或活性可以用于治疗这些疾病。(Ogata H，Hibi T.et al Curr Pharm Des.2003；9(14)：1107-13；Taylor PC.et al Curr Pharm Des.2003；9(14)：1095-106；Fan C.，et al.J.Mol.Med 1999，77，577-592；和Alcaraz et al.，Current Pharmaceutical Design，2002：8，215.)

发明内容

本发明是基于一令人惊喜的发现，咪唑类化合物在小鼠和大鼠中可以明显地抑制一些细胞因子的生成，其中的细胞因子包括TNFα和白细胞介素(如IL-1β、IL-2或IL-6)。这些咪唑化合物可以作为潜在的化合物应用于治疗由上述细胞因子的不正常水平所介导的疾病，如炎症，自身免疫性疾病，糖尿病，牛皮癣和肿瘤。

因此，本发明一方面提供了结构式I的咪唑化合物：

其中A为空、(CR’R”)n(其中n＝1-5，且n为正整数)、或具有如下结构的杂环：

其中R’、R”、R”’独立地选自氢或C_1-10烷基；其中C_1-10烷基无取代或被卤素、C(O)R^a、OR^b、SR^b、S(O)₂R^b、NR^cR^d或C(O)NR^cNR^d所取代；其中R^a、R^b独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基或杂芳基；其中R^c，R^d独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基或杂芳基；或者，R^c，R^d和N原子形成4-7元杂环；

其中B为5-6元杂环；

其中X为空、(CR^a’R^b’)n(其中n＝1-5)、SO、SO₂、CO、COO、CONR^c’、NR^c’或NR^c’CONR^d’；其中R^a’，R^b’，R^c，和R^d’独立地选自氢或C_1-10烷基；

其中R¹和R²独立地选自氢、卤素、NR^c1C(O)R^a1、OR^b1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)OR^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、C_1-10烷基或C_1-10卤代烷基；其中，R^a1和R^b1独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基或杂芳基；R^c1和R^d1独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基或杂芳基，或R^c1和R^d1和N原子形成4-7元杂环；

其中R³为氢、卤素、OC(O)R^a2、C(O)OR^b2、OR^b2、SR^b2、SO₂R^b2、C(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^a2、NR^c2C(O)C(O)OR^a2、NR^c2S(O)₂R^b2、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基、卤代芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；而且上述基团无取代或被卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、CN，NO₂、OR^b2、C(O)OR^b2、C(O)NR^c2R^d2、或NR^c2R^d2所取代；其中R^a2和R^b2独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、卤代芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；其中，除氢外上述基团无取代或被OH、C_1-6烷基、CN、NO₂或卤素所取代；其中R^c2和R^d2独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基、卤代芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中除氢外上述基团无取代或被C_1-6烷氧基、OH、NH₂、C_1-4烷氨基、C_2-8二烷氨基、S(O)₂R^b2、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、卤代芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基所取代，或者R^c2和R^d2和N原子形成4-7元杂环。

相应于结构式I，上述嘧啶化合物的的优选化合物，包括A为空、亚甲基(CH₂)或

在这些化合物中，B可以为X可以为(CR^a’R^b’)n(其中n＝1-5)、CO、COO、NR^c’、CONR^c’或NR^c’CONR^d’；更为特定的是，X为CH₂、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。

如本文所用，术语“烷基”，除非另有说明，指的是含有1-20个(较佳地1-10个；更佳地1-6个)碳原子的直链或支链烷烃。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。术语“烷氧基”指的是含氧的烷基；术语“卤代烷基”指的是烷基上含有一个或多个卤素取代基；例如，CF₃，C₂F₅，CHF₂，CCl₃，CHCl₂，C₂C1₅及其类似物。术语“芳烷基”(或“杂芳烷基”)指的是烷基被芳基(或杂芳基)取代；术语“环烷基烷基”(或“杂环烷基烷基”指的是烷基被环烷基(或杂环烷基)取代。其中芳烷基的例子为苄基。术语“环烷基”指的是饱和或环状的碳氢化合物，如环己基。术语“杂环烷基”指的是饱和或环状的碳氢化合物，且至少含有一个杂原子(如N，O，S)，如四氢吡喃基。术语“芳基”指的是含有一个或多个芳环的碳氢化合物，如苯基，萘基，蒽基等，术语“芳杂基”，指的是含有一个或多个芳环的碳氢化合物且至少含有一个杂原子(如N，O，S)，如吡咯基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基，噻唑基等。术语“卤素”指的是氟，氯，溴和碘；术语“烷氨基”指的是氨基被烷基所取代；术语“二烷基氨基”指的是氨基被两个烷基所取代。

这里所述的烷基，卤代烷基，烷氧基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基，杂环烷基烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，和杂芳基等，除非另有说明，包括取代和非取代的化合物。在环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，芳基，杂芳基上的可能取代基包括，但不限于，C₁-C₁₀(较佳地C₁-C₅)烷基，C₂-C₁₀(较佳地C₂-C₆)烯基，C₂-C₁₀(较佳地C₂-C₆)炔基，C₃-C₂₀(较佳地C₃-C₈)环烷基，C₃-C₂₀环烯基(较佳地C₃-C₈)，C₁-C₂₀(较佳地C₃-C₈)杂环烷基，C₁-C₂₀(较佳地C₃-C₈)杂环烯基，C₁-C₁₀(较佳地C₁-C₅)烷氧基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂烷氧基，氨基，C₁-C₁₀(较佳地C₁-C₅)烷基氨基，C₁-C₂₀(较佳地C₁-C₁₀)双烷基氨基，芳氨基，双芳基氨基，C₁-C₁₀烷基磺胺基，芳磺胺基，C₁-C₁₀烷基亚胺基，芳基亚胺基，C₁-C₁₀烷基磺亚胺基，芳磺亚胺基，羟基，卤代，硫代，C₁-C₁₀烷硫基，芳硫基，C₁-C₁₀烷基砜基，芳基砜基，酰胺基，胺甲酰基，脒基，胍基，脲基，硫脲基氰基，硝基，亚硝基，叠氮基，酰基，硫酰基，酰氧基，羧基，酯基。另一方面，烷基，烯基，炔基上的取代基包括除C₁-C₁₀烷基外的上述所有取代基。而环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，芳基，杂芳基则可以相互并环。

如本文所用，“n＝1-5”等同于指定了n为1-5之间的正整数，包括1，2，3，4或5。

如本文所用，“C₁-C₁₀”等同于指定了C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉或C₁₀。“C₁-C₂₀”等同于指定了C₁、C₂、C₃、......C₁₉、C₂₀。“C₂-C₁₀”、“C₁-C₅”等的指定也类似。

本发明的另一方面是有关于一种通过一个或一个以上有效剂量的结构式I的咪唑化合物与细胞因子(如TNFα或IL-1β)接作用来减少细胞因子(如TNFα或IL-1β)水平的方法。

本发明的另一方面是有关于一种治疗由细胞因子(如TNFα或IL-1β)的过度生长所介导的疾病，如免疫性肠炎(Inflammatory Bowel Disease)，包括克隆氏病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎(UlcerativeColitis)、慢性心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、多肌炎或皮肌炎、牛皮癣、急性骨髓行白血病、AIDS综合症、败血症、白血病性休克、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、哮喘、急性胰腺炎、过敏症、动脉硬化病、多发性硬皮病或牙周病。该方法包括给予需要治疗的个体治疗有效量的一个或多个结构式I的嘧啶化合物。

上述的结构式I的化合物包括该化合物自身，以及其可能的盐、前药或溶剂化物。例如，盐可以由一个阴离子和结构式I的化合物中的正电荷基团(如，铵离子)形成。适合的阴离子包括：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、柠檬酸根离子、甲磺酸根离子、三氟乙酸根离子、醋酸根离子、苹果酸根离子、对甲苯磺酸根离子、酒石酸根离子、富马酸根离子、谷氨酸根离子、葡糖醛酸根离子、乳酸根离子、戊二酸根离子和马来酸根离子。同样，盐也可以由一个阳离子和结构式I的化合物中的负电荷基团(如，羧酸根离子)形成。适合的阳离子包括：钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、和季铵离子，例如四甲基铵离子。这些化合物也包括含有季氮原子的盐。前药包括酯和其他药学上可接受的衍生物，给予个体后，能够生成结构式I的活性化合物。溶剂化物表示由一个结构式I的活性化合物和药学上可接受的溶剂形成的复合物。药学上可接受的溶剂包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。

本发明进一步的公开了一种制备上述化合物(包括其盐和溶剂化物)以及/或其中间体的化学方法。

其中一种制备方法包括下述结构式的化合物：

其中B为5-6元杂芳环，R¹和R²独立地选自H、卤素、NR^c1C(O)R^a1、OR^b1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)OR^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、C_1-10烷基或C_1-10卤代烷基；其中R^a1和R^b1独立地选自H、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基或杂芳基；R^c1和R^d1独立地选自H、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基或杂芳基，或者R^c1和R^d1一起与和它们相连的N原子构成4-7元杂环烷基；

与下列结构的化合物的偶合反应：

R^3a-^X1-C(O)-L，

其中L为离去基团；

X¹为空或为(CR^a’R^b’)n，(n＝1-5)，其中R^a’和R^b’独立地选自H或C_1-10烷基；

R^3a为H，卤素，OC(O)R^a2，C(O)OR^b2，C(O)NR^c2R^d2，C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，卤代芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基；其中C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，卤代芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基无取代或随机地被卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、CN、NO₂、OR^b2、C(O)OR^b2、C(O)NR^c2R^d2、或NR^c2R^d2所取代，其中R^a2和R^b2独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中C_1-6卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基无取代或随机地被OH、C_1-6烷氧基、CN、NO₂、或卤素取代；R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、或杂环烷基烷基，其中C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、或杂环烷基烷基无取代或随机的被C_1-6烷氧基、OH、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二羟基氨基、S(O)₂R^b2、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基，或者R^c2和R^d2一起与和它们相连的N原子一起形成一个4-7元的杂烷基。

另外一种制备方法包括偶合下述结构式的化合物：

其中A为空或(CR’R”)n(n＝1-5)，其中R’和R”独立地选自H或C1-10烷基；B，R1，和R2如前所述；

与下列结构式的化合物

L-X²-R^3b，

其中L为离去基团；

X²为空，SO，SO₂，或CO；

R^3b为NR^c2R^d2，C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，卤代芳基，环烷基，杂芳基、杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，卤代芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基无取代或随机地被卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、CN、NO₂、OR^b2、C(O)OR^b2、C(O)NR^c2R^d2、或NR^c2R^d2所取代，其中R^c2和R^d2的定义如前所述。

另外的一种制备方法是下述结构式的化合物：

其中L为离去基团；

A’为选自下列结构的杂芳基：

其中R’和R”独立地选自H或C_1-10烷基，而R”’为H或C_1-10烷基，其中C_1-10烷基无取代或随机地被卤素，C(O)R^a，OR^b，SR^b，S(O)₂R^b，NR^cR^d，C(O)NR^cNR^d所取代；其中R^a和R^b，独立地选自H，C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，或杂芳基，而R^c和R^d独立地选自H，C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，或杂芳基，或R^c和R^d一起与和它们相连的N原子构成4-7元杂环烷基；B，R¹，和R²如前所述；

与下述结构式的化合物的偶合反应：

H-R^3c，

其中R^3c是OC(O)R^a2，OR^b2，SR^b2，SO₂R^b2，NR^c2R^d2，NR^c2C(O)R^a2，NR^c2C(O)C(O)OR^a2、NR^c2S(O)₂R^b2、C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，卤代芳基、环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，卤代芳基、环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基无取代或随机地被卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、CN、NO₂、OR^b2、C(O)OR^b2、C(O)NR^c2R^d2、或NR^c2R^d2所取代，其中R^a2、R^b2、R^c2、和R^d2的定义如前所述。

在每一种上述偶合方法后，该制备方法还可以包括将得到的结构式I的化合物形成以药学上可接受的盐或溶剂化物。

制备上述化合物将涉及各种化学基团的保护和脱保护的过程，是否需要保护或去保护，选择恰当的保护基团是很容易被熟悉本领域技术的人员所知悉。比如，常用的保护基可参考Greene，et al.，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，Wiley&Sons，1991，。

另外包括在本发明范围内的是，一种可用于治疗上述疾病的包括一种或多种结构式I的咪唑化合物的药学组合物，以及该用途，以及应用一个或多个咪唑化合物制备药物制剂用于上述治疗。

本发明更详细的描述可以用下列的例子来说明，但不限于下列的例子。

下列化合物1-106是本发明的具体化合物：

下面的实施例1-106中也提供了化合物1-106实际合成的详细描述。

以上所述的化合物含有一个或多个非芳香性双键，和一个或多个不对称中心。他们能够形成外消旋化合物、外消旋混合物、单一对映异构化合物、单一非对映异构化合物、非对映混合物、以及顺式-或反式-、E型或Z型双键异构体形式。本发明化合物也包括互变异构体，如酮-烯醇互变异构。发明化合物也包括所有含同位素的中间体或最终产物。同位素包括含有相同原子序数但具有不同质量数的原子。例如，氢原子的同位素包括氚和氘。

本发明的一个方面是一种减少细胞因子(如TNFα或IL-1β)水平的方法，如抑制个体中细胞因子的生长。个体指得是任何动物，包括哺乳动物，尤其是小鼠、大鼠、其他的啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，尤其是人。该方法包括给予个体治疗有效量的一个或个种上述化合物。术语“治疗有效量”指的是使机体产生预期效果的咪唑化合物的量，本领域的专业人员可根据给药的途径、赋形剂的剂量、以及与其他药物一起应用的可能性来调整治疗有效量。一般地，所述的治疗有效量介于0.001-2000mg/kg体重/天之间，任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量。优选的，本发明的化合物或组合物的用量介于0.005-1000mg/kg体重/天之间；更优选的，本发明的化合物或组合物的用量介于0.01-500mg/kg体重/天之间。所述的“治疗有效量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物-人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括所用化合物或其前药的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等。

因为上述化合物可减少个体细胞因子的水平，它们可用于治疗由细胞因子过度生长所引起的疾病。因此，同样在本发明范围内的是一种治疗与细胞因子过度生长相关的疾病，如炎性肠病、自身免疫性疾病、肿瘤、糖尿病、过敏症或动脉硬化症。自身免疫性疾病包括但不限于风湿性关节炎、炎性肠病(包括克隆氏病和溃疡性结肠炎)、多发性硬皮病、牛皮癣或败血症性休克。该方法包括给予需要治疗的个体有效量的其中一个上述化合物。

术语“治疗”指的是把含有上述化合物的组成应用于或给予具有上述疾病、具有疾病的症状、或易患病体制之机体施用或服用，从而治愈、治疗、缓和、抒解、修改、医治、改善、改良或是影响疾病、疾病的症状、或是易患病的个体。

为了实施本发明的治疗方法，可将一个或多个上述化合物与一种医药学上可接受的载体，以口服、非经肠道式、吸入剂喷雾、或是植入式贮器等方式给药。在此，非经肠道式给药，指的是包括皮下注射、皮内注射、静脉注射、肌肉注射、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内、以及颅内注射或输注技术。

口服用的组合物可以是任何一种可接受口服之方式，包括但不限于：片剂、胶囊、乳剂、以及液体状的悬浮剂、分散剂以及溶液等。常用的片剂载体可包括乳糖以及玉米淀粉。片剂中也常加入如硬脂酸镁之类的润滑剂。以胶囊形式口服时，有效的稀释剂可包括乳糖以及干燥的玉米淀粉。当以水状悬浮液或乳液提供口服时，可利用乳化法或悬浮剂使活性成分悬浮或溶解于一油相中。若有需要，还可添加特定的甜味剂、香料、或色素。

一无菌之可注射组合物(如水状或油状悬浮液)可依任一种已知技术，使用适合的分散剂或溶剂(如：Tween80)以及悬浮剂来完成制备。无菌可注射组合物的制备亦可将一无菌之可注射溶液或悬浮液，溶于一无毒性之非肠道式可接受之稀释剂或溶剂中，例如，1，3-丁二醇溶液。在可接受的载体与溶剂中，可使用的是甘露糖醇、水、林格尔氏液、以及等渗的氯化钠溶液。此外，无菌且固定油，如合成的单-或双-酸甘油酯，已知通常为溶剂或悬浮液。脂肪酸，例如油酸以及甘油脂衍生物，有助于制备可注射溶液，其为天然的药理可接受油脂，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是聚乙氧基化的形态。这些油脂溶液或悬浮液亦可含有一长链的醇类稀释剂、分散剂、或羧甲基纤维素、或其类似的分散剂。

一吸入剂组合物可依相关已知的药物配方技术而制得，且可制备于生理盐水中，再添加苯乙醇或其他合适的防腐剂、增加生物利用度之吸收促进剂、氟碳、以及/或本技术领域中其他已知之增溶剂或分散剂。

一种或多种活性化合物可经由直肠给药。一个例子是直肠栓剂，包括活性化合物以及栓剂座。举例来说，合适的栓剂座可为天然或合成之甘油三酯、以及石蜡碳氢化合物。另一个例子为，明胶直肠胶囊，包括活性化合物以及基座。可能的基座材质，包括，如液状甘油三酯、聚乙二醇或是石蜡碳氢化合物。

用于皮肤的组合物可配方为油脂、乳液、化妆水、软膏、以及类似的产品。用于组合物的合适载体可包括：蔬菜或矿物油、白矿脂(一种白色软石蜡)、支链脂肪或油脂、动物脂肪、以及高分子量的醇类(大于12个碳)。较佳的载体可以为活性成分能溶解于其中者。此外，在添加增加颜色或香味成分之外，亦可依需要加入乳化剂、增溶剂、稀释剂、以及抗氧化剂。而外皮渗透促进剂也可添加于这些典型配方中。这类促进剂的例子可见于美国专利号第3,989,816以及第4,444,762。

较佳的乳液配方是将矿物油、自体乳化之蜂蜡、以及水混合后之混合物，其中混合之活性成分系溶解于一小量的油脂中，例如杏仁油，再掺杂于其中。此类乳液的一范例是包括约40重量份的水、约20重量份的蜂蜡、约40重量份的矿物油、以及约1重量份的杏仁油。

软膏可混合一活性成分溶于一植物油中(例如杏仁油)、以及温的软石蜡，并让混合物冷却而制备。这类软膏的一范例，依照重量比里包括有约30％的杏仁油以及约70％的白软石蜡。

用于药物组合物之载体，必须为“可接受”，系指能与配方中的活性成分相容，甚至能稳定活性成分，而且不能对于欲治疗的个体产生危害。例如，环糊精之类的增溶剂，会与活性化合物形成专一、更为稳定的复合物，可作为医药用的载体来传送活性化合物。其他载体的例子可包括胶态二氧化矽、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠、以及D&C黄色10号色素(D&C Yellow#10).

合适的体外实验可用于初步评价任一上述化合物减少细胞因子(如TNFα或IL-1β)水平的效果。对于在初步筛选中表现出高生物活性的化合物可进一步通过体内实验(下面的实施例107)检测其生物活性。如，一受试化合物给予一实验动物(如小鼠模型)，检测其降低细胞因子水平的效果。化合物可进一步通过治疗由细胞因子过度生长所介导的疾病来检测其活性。例如，将一化合物给予一具有炎性肠病的实验动物(如小鼠模型)，检测其治疗效果。根据上述结果，可以确定其适合的剂量和给药方式。

以下的实施例仅为本发明之例示，而非用以限定其他以任何形式结露本发明者。无须进一步说明，熟知本领域技术的人员，基于上述描述，可以充分得实施本发明。本文中任何文献包括专利，其内容在此皆并入本文以供参考。

具体实施方式

实施例1 2-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物1)的合成

3-溴乙酰基苯乙腈(1mmol)与3-氨基-6-氯哒嗪(1mmol)混合，加入约10ml乙醇，加热回流12h，有砖红色沉淀析出，冷却，过滤，干燥，得到125mg固体，收率50％。

3-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯乙腈(0.2mmol)溶解于适量甲醇/四氢呋喃溶液，加入2.5mg10％Pd-C，通入氢气，常温常压下反应4h，滤除Pd-C，母液浓缩至干，得到黄白色固体。

0.5mmol 3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯乙腈、1mmol盐酸羟胺和1mmol三乙胺混合后，于适量乙醇中回流4h，冷却，浓缩至干，得到的固体物直接进行下一步反应。

上述加入适量四氢呋喃作为溶剂，催化量的DMAP，室温搅拌下加入2mmol醋酸酐，升温至回流，反应12h后停止，产物以柱层析分离纯化。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 8.676～8.650(m，1H)，8.606(s，1H)，8.444～8.424(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，8.150～8.113(m，1H)，8.041～7.988(m，2H)，7.631～7.580(t，J＝6.0Hz，1H)，7.266～7.220(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)；MS(m/e)：278.4(M+1).

实施例2：1-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苄基)-3-(2-吗啡啉乙基)脲(化合物2)合成

3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯乙腈25mg溶解于适量甲醇，加入催化量Raney-Ni，几滴氨水，通入氢气，于室温下反应1小时，滤除Raney-Ni，母液浓缩至干，得到粗产物待用。

(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苄基)甲胺0.2mmol溶解于干燥甲苯中，加入1mmol无水碳酸钾，30℃下搅拌30分钟，加入CDI 0.2mmol，继续反应2小时后，加入氨基乙基吗琳0.2mmol，催化量DMAP，升温至60℃，继续反应2小时停止，冷却，以薄层层析纯化，得近白色产物--1-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苄基)-3-(2-吗啡啉乙基)脲。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 8.526(s，1H)，δ8.430～8.409(dd，J＝6.0Hz，2.4Hz，1H)，8.001～7.971(d，J＝12Hz，1H)，7.910(s，1H)，7.866～7.847(d，J＝8Hz，1H)，7.445～7.394(t，J＝10Hz，1H)，7.325～7.301(d，J＝10.0Hz，1H)，7.251～7.206(dd，J＝12.0Hz，5.6Hz，1H)，3.733～3.666(m，4H)，3.336～3.268(m，4H)，2.615～2.543(m，6H)；MS(m/e)：381.4(M+1).

实施例3：1-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苄基)-3-(2-甲氧乙基)脲(化合物3)合成

实施例3采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 8.533(s，1H)，8.429～8.411(dd，J＝6.0Hz，1.2Hz，1H)，8.005～7.970(dd，J＝12.4Hz，2.0Hz，1H)，7.897(s，1H)，7.874～7.850(d，J＝10.4Hz，1H)，7.444～7.394(t，J＝9.6～10.4Hz，1H)，7.321～7.298(d，J＝9.2Hz，1H)，7.251～7.206(dd，J＝12.4Hz，1.6Hz，1H)，3.694～3.662(m，3H)，3.440～3.402(t，J＝7.6Hz，2H)，3.329(s，2H)，3.277～3.240(t，J＝6.8～8.0Hz，2H)；MS(m/e)：326.3(M+1).

实施例4：N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)-2-甲氧乙胺(化合物4)合成

按照实施例1的方法，以氯乙酰氯为原料，甲苯为溶剂，合成得到化合物2-(3-(5-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪。

2-(3-(5-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪1.5mmol溶解于25mL乙醇，加入2倍当量甲氧乙胺，回流反应2小时，冷却。柱层析分离纯化得到目标化合物--N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)-2-甲氧乙胺。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.667(s，1H)，8.386(s，1H)，8.326～8.306(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，8.211～8.181(dd，J＝10.4Hz，1.6Hz，1H)，8.109～8.080(dd，J＝10.4Hz，1.6Hz，1H)，7.999～7.969(d，J＝12Hz，1H)，7.619～7.566(t，J＝10.4Hz，1H)，7.082～7.037(dd，J＝11.6Hz，6.0Hz，1H)，4.188(s，2H)，3.577～3.544(t，J＝6～7.2Hz，2H)，3.378(s，3H)，2.967～2.935(t，J＝6.4Hz，2H)；MS(m/e)：351.4(M+1).

实施例5：N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)-2-吗啡啉乙胺(化合物5)的合成

实施例5采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.663(s，1H)，8.370(s，1H)，8.323～8.303(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，8.177～8.146(dd，J＝6.4Hz，2.0Hz，1H)，8.077～8.052(d，J＝10.0Hz，1H)，8.000～7.967(d，J＝13.2Hz，1H)，7.612～7.560(t，J＝10.4Hz，1H)，7.082～7.038(dd，J＝12.0Hz，6.0Hz，1H)，4.188(s，2H)，3.811～3.781(t，J＝6.0Hz，4H)，2.914～2.875(t，J＝7.2Hz，2H)，2.662～2.536(m，6H)；MS(m/e)：406.4(M+1).

实施例6：2-(3-(5-(吗琳甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物6)的合成

实施例6采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.670(s，1H)，8.383(s，1H)，8.326～8.307(dd，J＝6.0Hz，1.6Hz，1H)，8.209～8.180(dd，J＝10.4Hz，1.2Hz，1H)，8.114～8.084(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.997～7.962(dd，J＝12.0Hz，2.0Hz，1H)，7.620～7.568(t，J＝10～10.8Hz，1H)，7.085～7.040(dd，J＝12.0Hz，6.0Hz，1H)，3.948(s，2H)，3.803～3.772(m，4H)，2.704～2.674(m，4H)；MS(m/e)：363.4(M+1).

实施例7：(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)-N，N-二甲基甲胺(化合物7)的合成

实施例7采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.682～8.671(t，J＝2.0Hz，1H)，8.382(s，1H)，8.318～8.297(dd，J＝6.0Hz，2.4Hz，1H)，8.210～8.176(dd，J＝14.0Hz，2.0Hz，1H)，8.125～8.094(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.990～7.955(dd，J＝12.0Hz，2.0Hz，1H)，7.614～7.563(t，J＝10～12.0Hz，1H)，7.073～7.029(dd，J＝12.0Hz，6.0Hz，1H)，3.895(s，2H)，2.451(s，6H)；MS(m/e)：321.3(M+1).

实施例8：2-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基氨基)乙醇(化合物8)的合成

实施例8采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.656(s，1H)，8.376(s，1H)，8.318～8.298(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，8.190～8.164(d，J＝10.4Hz，1H)，8.083～8.057(d，J＝10.4Hz，1H)，7.993～7.960(d，J＝12.0Hz，1H)，7.613～7.561(t，J＝10.4Hz，1H)，7.078～7.032(dd，J＝12.0Hz，6.0Hz，1H)，4.184(s，2H)，3.751～3.718(t，J＝6.0Hz，2H)，2.968～2.934(t，J＝6.4～7.8Hz，2H)；MS(m/e)：337.3(M+1).

实施例9：N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)乙胺(化合物9)的合成

实施例9采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.669～8.659(t，J＝2.0Hz，1H)，8.382(s，1H)，8.321～8.301(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，8.202～8.176(d，J＝10.4Hz，1H)，8.101～8.075(d，J＝10.4Hz，1H)，7.996～7.965(d，J＝12.0Hz，1H)，7.615～7.567(t，J＝9.6Hz，1H)，7.080～7.033(dd，J＝12.8Hz，6.0Hz，1H)，4.152(s，2H)，2.834～2.762(q，J＝9.6Hz，2H)，1.213～1.166(t，J＝9.6Hz，3H)；MS(m/e)：321.3(M+1).

实施例10：2-(3-(5-((4-氟苯酚)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物10)的合成

实施例10采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.660(s，1H)，8.378(s，1H)，8.330～8.315(d，J＝6.0Hz，1H)，8.211～8.182(d，J＝10.4Hz，1H)，8.106～8.079(d，J＝9.2Hz，1H)，7.996～7.963(d，J＝11.2Hz，1H)，7.625～7.569(t，J＝11.2Hz，1H)，7.088～6.764(m，5H)，5.340(s，2H)；MS(m/e)：388.3(M+1).

实施例11：2-(3-(5-(乙氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物11)的合成

实施例11采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.675(s，1H)，8.381(s，1H)，8.339～8.305(m，1H)，8.216～8.180(dd，J＝10.4Hz，2.4Hz，1H)，8.117～8.088(dd，J＝9.2Hz，8.0Hz，1H)，8.000～7.971(d，J＝11.6Hz，1H)，7.619～7.568(t，J＝10.4Hz，1H)，7.082～7.038(dd，J＝12Hz，5.6Hz，1H)，4.819(s，2H)，3.776～3.707(q，J＝8.8Hz，2H)，1.343～1.278(t，J＝9.2Hz，3H)；MS(m/e)：322.3(M+1).

实施例12：2-(3-(5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物12)的合成

实施12采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm8.673(s，1H)，8.378(s，1H)，8.317～8.298(dd，J＝5.6Hz，2.0Hz，1H)，8.210～8.183(d，J＝10.8Hz，1H)，8.113～8.088(d，J＝10.0Hz，1H)，7.988～7.958(d，J＝12.0Hz，1H)，7.618～7.566(t，J＝10.4Hz，1H)，7.074～7.030(dd，J＝12.0Hz，5.6Hz，1H)，4.778(s，2H)，3.579(s，3H)；MS(m/e)：308.4(M+1).

实施例13：2-(3-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物13)的合成

实施例13采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.712(s，1H)，8.386(s，1H)，8.332～8.313(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，8.237～8.207(dd，J＝10.4Hz，1.6Hz，1H)，8.127～8.098(dd，J＝10.0Hz，1.6Hz，1H)，8.007～7.977(d，J＝12.0Hz，1H)，7.653～7.603(t，J＝10.0Hz，1H)，7.095～7.050(dd，J＝12.0Hz，6.0Hz，1H)；MS(m/e)：332.2(M+1).

实施例14：(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-yl)甲基乙酸酯(化合物14)的合成

实施例14采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.663(s，1H)，8.381(s，1H)，8.327～8.307(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，8.214～8.184(dd，J＝12.0Hz，2.4Hz，1H)，8.096～8.065(dd，J＝10.4Hz，2.0Hz，1H)，7.999～7.968(d，J＝12.4Hz，1H)，7.624～7.571(t，J＝10.4Hz，1H)，7.087～7.040(dd，J＝12.8Hz，6.0Hz，1H)，5.388(s，2H)，2.241(s，3H)；MS(m/e)：336.3(M+1).

实施例15：2-(3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物15)的合成

实施例15采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.647(s，1H)，8.385(s，1H)，8.313(s，1H)，8.207～8.166(m，1H)，8.094～8.068(d，J＝10.4Hz，1H)，7.998～7.966(d，J＝12.8Hz，1H)，7.652～7.564(m，1H)，7.112～7.066(m，1H)，3.339～3.292(m，1H)，1.496～1.473(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(m/e)：306.3(M+1).

实施例16：(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲醇(化合物16)的合成

按照实施例14的方法，将得到的(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-yl)甲基乙酸酯在碳酸钾/甲醇/50℃条件下反应2小时，得到本化合物。

¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm 8.979(s，1H)，8.735(s，1H)，8.522～8.507(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，8.251～8.229(d，J＝8.8Hz，1H)，8.174～8.140(d，J＝12.4Hz，1H)，7.996～7.969(d，J＝12.0Hz，1H)，7.677～7.623(t，J＝10.8Hz，1H)，7.274～7.229(dd，J＝12.0Hz，6.0Hz，1H)，5.733(s，2H)；MS(m/e)：294.2(M+1).

实施例17：2-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物17)的合成

实施例17采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.611～8.602(t，J＝2.0Hz，1H)，8.374(s，1H)，8.318～8.297(dd，J＝6.0Hz，2.4Hz，1H)，8.185～8.149(dt，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，8.058～8.024(dt，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，7.994～7.958(dd，J＝12.0Hz，2.0Hz，1H)，7.595～7.543(t，J＝10.4Hz，1H)，7.075～7.029(dd，J＝12.4Hz，2.0Hz，1H)，3.308～3.253(m，1H)，1.376～1.229(m，4H)；MS(m/e)：304.3(M+1).

实施例18：2-(3-(5-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物18)的合成

按照实施例16的方法，将得到的(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲醇在DAST(2.0当量)/二氯甲烷/30～40℃条件下反应2小时，柱层析分离纯化，得到本化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.684(s，1H)，8.382(s，1H)，8.327～8.312(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，8.222～8.193(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，8.111～8.084(d，J＝10.4Hz，1H)，7.999～7.958(m，1H)，7.635～7.582(t，J＝10.4Hz，1H)，7.249～7.192(dd，J＝10.0Hz，6.0Hz，1H)，5.729～5.717(d，J＝4.8Hz，1H)，5.573～5.562(d，J＝4.4Hz，1H)；MS(m/e)：296.2(M+1).

实施例19：2-(3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物19)的合成

实施例19采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.613(s，1H)，8.438～8.424(d，J＝6.4Hz，1H)，8.397(s，1H)，8.314～8.287(d，J＝10.8Hz，1H)，8.241～8.213(d，J＝11.2Hz，1H)，8.132～8.106(d，J＝10.4Hz，1H)，7.659～7.606(t，J＝10.8Hz，1H)，7.249～7.165(m，1H)，3.044～2.969(q，J＝10.0Hz，1H)，1.504～1.463(t，J＝10.0Hz，3H)；MS(m/e)：292.3(M+1).

实施例20：N-甲基-2-(3-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺(化合物20)的合成

3-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯乙腈65mg与10ml甲胺乙醇溶液混合，在微波反应器中，于125℃下反应30分钟，得到化合物--3-(6-(甲氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯乙腈。

按照实施例1的方法，以3-(6-(甲氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯乙腈和三氟乙酸酐为原料，制备得到化合物--2，2，2-三氟甲基-N-甲基-N-(2-(3-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-)乙酰胺。

2，2，2-三氟甲基-N-甲基-N-(2-(3-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-)乙酰胺0.15mmol，碳酸钾0.3mmol，混合于20mL甲醇/水(4∶1)溶液中，在60℃条件下反应1小时，即得到化合物--N-甲基-2-(3-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 8.636～8.626(t，J＝2.0Hz，1H)，8.513(s，1H)，8.166～8.130(dt，J＝10.4Hz，2.0Hz，1H)，7.947～7.916(dd，J＝10.4Hz，2.0Hz，1H)，7.714～7.682(d，J＝12.8Hz，1H)，7.652～7.600(t，J＝10.4Hz，1H)，6.707～6.674(d，J＝10.0Hz，1H)，7.095～7.050(dd，J＝13.2Hz，1H)，3.350(s，3H)；MS(m/e)：360.92(M+1).

实施例21：3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酸乙酯(化合物21)的合成

实施例21采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 9.013(s，1H)，8.765(s，1H)，8.522～8.511(d，J＝4.4Hz，1H)，8.287～8.267(d，J＝8.0Hz，1H)，8.173～8.151(d，J＝8.8Hz，1H)，8.034～8.015(d，J＝7.6Hz，1H)，7.702～7.662(t，J＝8.0Hz，1H)，7.273～7.239(dd，J＝9.2Hz，4.4Hz，1H)，4.492～4.438(q，J＝6.4Hz，2H)，1.394～1.359(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(m/e)：336.0(M+1).

实施例22：2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)乙酸乙酯(化合物22)的合成

实施例22采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 9.007(s，1H)，8.743～8.736(t，J＝1.6Hz，1H)，8.538～8.522(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，1H)，8.277～8.254(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，8.187～8.162(dd，J＝9.6Hz，0.8Hz，1H)，8.004～7.981(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.693～7.655(t，J＝7.6Hz，1H)，7.288～7.253(dd，J＝9.6Hz，4.8Hz，1H)，4.408(s，2H)，4.218～4.165(q，J＝7.2Hz，2H)，1.146～1.210(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/e)：350.0(M+1).

实施例23：3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酸(化合物23)的合成

实施例23采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm8.991(s，1H)，8.525～8.515(d，J＝4.0Hz，1H)，8.452(s，1H)，8.378～8.359(d，J＝7.6Hz，1H)，8.154～8.131(d，J＝9.2Hz，1H)，8.808～7.788(d，J＝8.0Hz，1H)，7.689～7.650(t，J＝8.0Hz，1H)，7.273～7.239(dd，J＝8.8Hz，4.0Hz，1H)；MS(m/e)：307.8(M+1).

实施例24：3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物24)的合成

实施例24采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 8.985(s，1H)，8.775(s，1H)，8.524～8.514(d，J＝4.0Hz，1H)，8.275～8.256(d，J＝7.6Hz，1H)，8.161～8.139(d，J＝8.8Hz，1H)，8.026～8.006(d，J＝8.0Hz，1H)，7.701～7.661(t，J＝8.0Hz，1H)，7.273～7.240(dd，J＝8.8Hz，4.0Hz，1H)；MS(m/e)：307.0(M+1).

实施例25：2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)乙酸(化合物25)的合成

实施例25采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 9.003(s，1H)，8.739(s，1H)，8.535～8.520(dd，J＝4.4Hz，1.6Hz，1H)，8.269～8.249(d，J＝8.0Hz，1H)，8.186～8.163(dd，J＝9.2Hz，1H)，7.999～7.980(d，J＝7.6Hz，1H)，7.688～7.649(t，J＝8.0Hz，1H)，7.284～7.251(dd，J＝8.8Hz，4.4Hz，1H)，4.277(s，2H)；MS(m/e)：321.8(M+1).

实施例26：2-(3-(5-(甲硫甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物26)的合成

实施例19采用实施4相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 8.881(s，1H)，8.728(s，1H)，8.484～8.469(dd，J＝4.4Hz，1.6Hz，1H)，8.228～8.221(m，1H)，8.128～8.105(d，J＝9.2Hz，1H)，7.999～7.980(d，J＝7.6Hz，1H)，7.646～7.607(t，J＝8.0Hz，1H)，7.245～7.211(dd，J＝9.2Hz，4.4Hz，1H)，4.112(s，2H)；MS(m/e)：323.8(M+1).

实施例27：2-(3-(5-(甲磺酰基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物27)的合成

实施例27采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 8.776(s，1H)，8.522(s，1H)，8.302～8.286(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，1H)，8.051～8.031(d，J＝8.0Hz，1H)，7.962～7.936(d，J＝8.8Hz，1H)，7.789～7.770(d，J＝7.6Hz，1H)，7.470～7.431(t，J＝8.0Hz，1H)，7.050～7.016(dd，J＝9.2Hz，4.4Hz，1H)，4.112(s，2H)；MS(m/e)：355.9(M+1).

实施例28：(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)甲胺(化合物28)的合成

将甲氧基溴乙烷(5.8mmol)，5-羟基邻苯二甲酸甲酯(5mL)，K₂CO₃(6mmol)和DMF(10mL)加入反应瓶中，在60℃下反应12h。反应结束后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层再用水和饱和食盐水分别洗涤2次，有机层干燥后，蒸除溶剂，得5-甲氧基乙氧基邻苯二甲酸甲酯，收率：93.7％。

将5-甲氧基乙氧基邻苯二甲酸甲酯(30mmol)溶于50mL甲醇中，再加入NaOH(45mmol)，在40℃下反应4h。反应结束后，减压蒸除大部分甲醇，然后将残留物倒入水中，并向其中滴加入与NaOH等摩尔的稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机层再用水和饱和食盐水分别洗涤2次，有机层干燥后，蒸除溶剂，得3-甲氧羰基-5-甲氧基乙氧基苯甲酸，收率：87.3％。

将3-甲氧羰基-5-甲氧基乙氧基苯甲酸(30mmol)溶于20mL SOCl₂中，再滴加两滴DMF，回流4h。反应结束后，将SOCl₂蒸除，往残留物中，加入大量干燥的THF，冷却下，往其中缓慢滴加大量的氨水，用乙酸乙酯萃取，有机层再用水和饱和食盐水分别洗涤2次，有机层干燥后，蒸除溶剂，得3-甲氧羰基-5-甲氧基乙氧基苯甲酰氨，收率：69.8％。

将3-甲氧羰基-5-甲氧基乙氧基苯甲酰氨(15mmol)溶于35mL 1，2-二氯乙烷中，并加入POCl₃(20mmol)，回流5h。冷却，将反应液倒入水中，分液，用乙酸乙酯萃取水层，将两次得到的有机层合并，干燥、浓缩，得3-甲氧基乙氧基-5-氰基苯甲酸甲酯，收率：90.5％。

将DMEDA(24mmol)溶于60ml无水甲苯中，在0℃左右，氮气保护下，缓慢滴加Al(Me)₃的正己烷溶液(19mmol)，滴加完毕后，在室温下反应1h，并加入3-甲氧基乙氧基-5-氰基苯甲酸甲酯(17.3mmol)，回流8h。冷却，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层再用水和饱和食盐水分别洗涤2次，有机层干燥后，蒸除溶剂，得3-甲氧基乙氧基-5-乙酰基苯腈，收率：58.6％。

将3-甲氧基乙氧基-5-乙酰基苯腈(30mmol)溶于150mL乙醚中，在冷却下，滴加入Br₂(31.5mmol)，滴加完毕后，在室温下反应5h。反应液用水和饱和食盐水分别洗涤3次，有机层干燥后，蒸除溶剂，得3-甲氧基乙氧基-5-(2-溴乙酰基)苯腈，收率：94.2％。

将3-甲氧基乙氧基-5-(2-溴乙酰基)苯腈(15.3mmol)和3-氨基-6-氯哒嗪(18mmol)溶于100mL乙醇中，回流5h，冷却至室温，有大量固体析出，过滤得3-(6-氯咪唑并哒嗪-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)苯腈，收率：85.7％。

将3-(6-氯咪唑并哒嗪-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)苯腈(10mmol)溶于100mL甲醇中，并加入Pd/C(1mmol)，室温下反应4h，过滤并蒸除溶剂，得3-(咪唑并哒嗪-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)苯腈，收率：98.9％。

将3-(咪唑并哒嗪-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)苯腈(6mmol)溶于40mL甲醇和30mLTHF中，并加入Raney-Ni(0.6mmol)和1mL氨水，室温下反应4h，过滤并蒸除溶剂，得3-(咪唑并哒嗪-2-基)-5-(2-甲氧乙氧基)苄胺，收率：70.2％。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 3.441(s，3H)，3.792(t，J＝4.2Hz，2H)，4.092(s，2H)，4.241(t，J＝4.2Hz，2H)，7.034(s，1H)，7.243(m，1H)，7.601(s，2H)，7.993(d，1H)，8.438(m，1H)，8.581(s，1H)；MS(m/e)：299.7(M+1).

实施例29：2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物29)的合成

实施例29采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 3.358(s，3H)，3.756(t，J＝4.4Hz，2H)，4.302(t，J＝4.4Hz，2H)，7.256(m，1H)，7.567(m，1H)，7.954(m，1H)，8.200(m，1H)，8.397(s，1H)，8.567(s，1H)，9.103(s，1H)；MS(m/e)：406.2(M+1).

实施例30：2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物30)的合成

实施例30采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm2.7532(s，3H)，3.397(s，3H)，3.793(t，J＝4.4Hz，2H)，4.283(t，J＝4.4Hz，2H)，7.245(m，1H)，7.489(s，1H)，7.803(s，1H)，8.183(m，1H)，8.384(s，1H)，8.653(m，1H)，9.019(s，1H)；MS(m/e)：352.2(M+1).

实施例31：2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-单氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物31)的合成

实施例31采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm3.489(s，3H)，3.822(t，J＝4.4Hz，2H)，4.305(t，J＝4.4Hz，2H)，4.771(s，2H)，7.055(m，1H)，7.667(m，1H)，7.807(m，1H)，7.988(m，1H)，8.308(m，1H)，8.323(m，1H)，8.359(s，1H)；MS(m/e)：370.9(M+1).

实施例32：2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-甲氧甲基-1，2，4-噁二唑-3-4)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物32)的合成

实施例32采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm3.330(s，3H)，3.487(s，3H)，3.714(t，J＝4.4Hz，2H)，4.270(t，J＝4.4Hz，2H)，4.900(s，2H)，7.260(dd，J1＝3.6Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.471(s，1H)，7.834(s，1H)，8.155(d，J＝8.8Hz，1H)，8.349(s，1H)，8.515(d，J＝3.6Hz，1H)，9.040(s，1H)；MS(m/e)：382.2(M+1).

实施例33：2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-乙氧甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物33)的合成

实施例33采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppml.189(s，3H)，3.340(s，3H)，3.364(m，2H)，3.716(t，J＝4.4Hz，2H)，4.271(t，J＝4.4Hz，2H)，4.881(s，2H)，7.269(dd，J1＝3.6Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.488(s，1H)，7.845(s，1H)，8.165(d，J＝8.8Hz，1H)，8.354(s，1H)，8.525(d，J＝3.6Hz，1H)，9.034(s，1H)；MS(m/e)：396.4(M+1).

实施例34：(3-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲醇(化合物34)的合成

实施例34采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 3.329(s，3H)，3.713(t，.J＝4.4Hz，2H)，4.259(t，J＝4.4Hz，2H)，4.815(s，2H)，7.251(dd，J1＝3.6Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.469(s，1H)，7.829(s，1H)，8.150(d，J＝8.8Hz，1H)，8.347(s，1H)，8.513(d，J＝3.6Hz，1H)，9.027(s，1H)；MS(m/e)：368.3(M+1).

实施例35：(3-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲酸(化合物35)的合成

实施例35采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 3.325(s，3H)，3.702(t，J＝4.4Hz，2H)，4.254(t，J＝4.4Hz，2H)，7.272(dd，J＝4Hz，8.4Hz，1H)，7.432(s，1H)，7.940(s，1H)，8.058(s，1H)，8.160(d，J＝8.4Hz，1H)，8.536(d，J＝4Hz，1H)，9.035(s，1H)；MS(m/e)：382.3(M+1).

实施例36：(3-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲酰胺(化合物36)的合成

实施例36采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 3.359(s，3H)，3.747(t，J＝4.4Hz，2H)，4.291(t，J＝4.4Hz，2H)，7.281(dd，J＝4Hz，8.4Hz，1H)，7.552(s，1H)，7.883(s，1H)，8.169(s，1H)，8.420(d，J＝8.4Hz，1H)，8.540(d，J＝4Hz，1H)，9.054(s，1H)；MS(m/e)：381.3(M+1).

实施例37：(3-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-N-(吡啶-2-)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物37)的合成

实施例37采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 3.333(s，3H)，3.704(t，J＝4.4Hz，2H)，4.262(t，J＝4.4Hz，2H)，5.877(m，3H)，6.451(m，1H)，7.280(dd，J＝4Hz，8.4Hz，1H)，7.425(s，1H)，7.952(s，1H)，8.059(s，1H)，8.160(d，J＝8.4Hz，1H)，8.547(d，J＝4Hz，1H)，9.047(s，1H)；MS(m/e)：458.4(M+1).

实施例38：(3-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物38)的合成

实施例38采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 3.362(s，3H)，3.750(t，J＝4.4Hz，2H)，4.171(m，2H)，4.304(t，J＝4.4Hz，2H)，7.284(dd，J＝4Hz，8.4Hz，1H)，7.571(s，1H)，7.899(s，1H)，8.176(d，J＝8.4Hz，1H)，8.546(d，J＝4Hz，1H)，9.066(s，1H)；MS(m/e)：463.2(M+1).

实施例39：N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺(化合物39)的合成

实施例39采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 1.845(m，3H)，3.546(s，3H)，3.726(d，J＝4.4Hz，2H)，4.140(d，J＝4.4Hz，2H)，4.278(m，2H)，7.815(s，1H)，7.210(m，1H)，7.546(m，2H)，8.143(m，1H)，8.514(m，1H)，8.846(s，1H)；MS(m/e)：341.4(M+1).

实施例40：N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物40)的合成

实施例40采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm3.389(s，3H)，3.678(d，J＝4.4Hz，2H)，4.178(d，J＝4.4Hz，2H)，4.453(m，2H)，6.843(s，1H)，7.243(m，1H)，7.630(m，2H)，8.102(m，1H)，8.513(m，1H)，8.874(s，1H)；MS(m/e)：395.3(M+1).

实施例41：N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2)--5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-2-氯乙酰胺(化合物41)的合成

实施例41采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 3.325(s，3H)，3.689(d，J＝4.4Hz，2H)，4.193(m，4H)，4.348(m，2H)，7.813(s，1H)，7.212(m，1H)，7.547(m，2H)，8.144(m，1H)，8.511(m，1H)，8.843(s，1H)；MS(m/e)：375.2(M+1).

实施例42：N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(化合物42)的合成

实施例42采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm3.448(s，3H)，3.784(d，J＝4.4Hz，2H)，4.238(d，J＝4.4Hz，2H)，4.702(m，2H)，6.954(s，1H)，7.084(m，1H)，7.430(m，3H)，7.600(s，1H)，7.901(m，3H)，8.304(m，2H)；MS(m/e)：438.2(M+1).

实施例43：N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-3-硝基苯磺酰胺(化合物43)的合成

实施例43采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm3.447(s，3H)，3.785(d，J＝4.4Hz，2H)，4.178(d，J＝4.4Hz，2H)，4.354(m，2H)，5.403(m，1H)，6.783(s，1H)，7.105(m，1H)，7.314(m，2H)，7.608(m，1H)，7.945(m，1H)，7.600(s，1H)，8.189(m，2H)，8.389(m，2H)，8.732(s，1H)；MS(m/e)：484.3(M+1).

实施例44：N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(化合物44)的合成

实施例44采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm3.410(s，3H)，3.800(d，J＝4.4Hz，2H)，4.223(d，J＝4.4Hz，2H)，4.704(m，2H)，7.083(m，2H)，7.492(s，1H)，7.600(s，1H)，7.763(m，2H)，7.845(m，1H)，7.904(m，1H)，8.154(m，1H)，8.304(m，2H)；MS(m/e)：428.4(M+1).

实施例45：N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-3-溴苯甲酰胺(化合物45)的合成

实施例45采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 3.454(s，3H)，3.783(d，J＝4.4Hz，2H)，4.225(d，J＝4.4Hz，2H)，4.674(m，2H)，6.945(s，1H)，7.083(m，1H)，7.324(m，1H)，7.483(s，1H)，7.587(s，1H)，7.613(m，1H)，7.735(m，1H)，8.034(m，2H)，8.225(s，1H)，8.300(m，1H)；MS(m/e)：482.3(M+1).

实施例46：N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-4-氟苯磺酰胺(化合物46)的合成

实施例46采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 3.456(s，3H)，3.800(d，J＝4.4Hz，2H)，4.206(m，4H)，5.034(m，1H)，6.800(s，1H)，7.107(m，1H)，7.203(m，2H)，7.453(m，2H)，7.904(m，3H)，8.200(s，1H)，8.367(m，1H)；MS(m/e)：457.3(M+1).

实施例47：N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-3-氯苯磺酰胺(化合物47)的合成

实施例47采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 3.453(s，3H)，3.782(d，J＝4.4Hz，2H)，4.187(d，J＝4.4Hz，2H)，4.213(m，2H)，5.934(m，1H)，6.800(s，1H)，7.083(m，1H)，7.425(m，2H)，7.500(m，1H)，7.760(m，1H)，7.900(m，1H)，7.968(m，1H)，8.200(s，1H)，8.324(m，1H)；MS(m/e)：473.9(M+1).

实施例48：N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(化合物48)的合成

实施例48采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm2.400(s，3H)，3.456(s，3H)，3.753(d，J＝4.4Hz，2H)，4.134(m，4H)，5.532(m，1H)，6.800(s，1H)，7.086(m，1H)，7.300(m，2H)，7.400(s，1H)，7.805(m，2H)，7.913(m，1H)，8.200(s，1H)，8.315(m，1H)；MS(m/e)：453.4(M+1).

实施例49：N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-2-氟苯磺酰胺(化合物49)的合成(化合物40)的合成

实施例49采用实施例28相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 3.478(s，3H)，3.782(d，J＝4.4Hz，2H)，4.187(d，J＝4.4Hz，2H)，4.232(m，2H)，6.800(s，1H)，7.058(m，1H)，7.160(m，1H)，7.287(m，1H)，7.400(m，2H)，7.545(m，1H)，7.964(m，2H)，8.200(s，1H)，8.342(m，1H)；MS(m/e)：457.4(M+1).

实施例50：N-(2-二乙氨基乙基)-2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)乙酰胺(化合物50)的合成

实施例50采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 1.007(m，6H)，1.244(m，2H)，2.607(m，4H)，3.241(m，2H)，4.086(s，2H)，7.280(dd，1H，J＝8Hz，J＝8.4Hz)，7.674(t，1H，J＝8Hz)，7.984(d，1H，J＝8Hz)，8.177(d，1H，J＝8.4Hz)，8.263(d，1H，J＝8Hz)，8.540(dd，1H，J1＝J2＝8Hz)，8.742(s，1H)，9.014(s，1H)；MS(m/e)：420.3(M+1).

实施例51：N-正丁基-2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)乙酰胺(化合物51)的合成

实施例51采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ0.898(t，3H，J＝7.2Hz)，1.338(m，2H)，1.443(m，2H)，3.125(m，2H)，4.050(s，2H)，7.280(dd，1H，J＝8Hz，J＝8.4Hz)，7.674(t，1H，J＝8Hz)，7.984(d，1H，J＝8Hz)，8.177(d，1H，J＝8.4Hz)，8.263(d，1H，J＝8Hz)，8.540(dd，1H，J1＝J2＝8Hz)，8.742(s，1H)，9.014(s，1H)；MS(m/e)：377.3(M+1).

实施例52：2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)-N--(((S)-四氢呋喃-2-)甲基)乙酰胺(化合物52)的合成

实施例52采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 1.844(m，4H，)，3.209(m，3H)，3.651(m，2H)，4.105(s，2H)，7.279(dd，1H，J＝8Hz，J＝8.4Hz)，7.670(t，1H，J＝8Hz)，7.984(d，1H，J＝8Hz)，8.176(d，1H，J＝8.4Hz)，8.260(d，1H，J＝8Hz)，8.538(dd，1H，J1＝J2＝8Hz)，8.741(s，1H)，9.011(s，1H)；MS(m/e)：350.2(M+1).

实施例53：N-环戊基-2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-唑-5-)乙酰胺(化合物53)的合成

实施例53采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 1.491(m，4H)，1.658(m，2H)，1.821(m，2H)，4.031(m，1H)，4.067(s，2H)，7.279(dd，1H，J＝8Hz，J＝8.4Hz)，7.669(t，1H，J＝8Hz)，7.983(d，1H，J＝8Hz)，8.186(d，1H，J＝8.4Hz)，8.263(d，1H，J＝8Hz)，8.540(dd，1H，J1＝J2＝8Hz)，8.731(s，1H)，9.018(s，1H)；MS(m/e)：389.3(M+1).

实施例54：2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)-N-(2-甲氧乙氧基)乙酰胺(化合物54)的合成

实施例54采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 3.423(s，3H)，3.572(m，4H)，4.020(s，2H)，7.100(dd，1H，J＝8Hz，J＝8.4Hz)，7.629(t，1H，J＝8Hz)，8.004(d，1H，J＝8Hz)，8.110(d，1H，J＝8.4Hz)，379.2(M+1).

实施例55：2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)-1-吗啉基乙基酮(化合物55)的合成

实施例55采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d_d，400MHz)：δppm 3.594(m，8H)，4.443(s，2H)，7.266(dd，1H，J＝8Hz，J＝8.4Hz)，7.668(t，1H，J＝8Hz)，7.979(d，1H，J＝8Hz)，8.170(d，1H，J＝8.4Hz)，8.254(d，1H，J＝8Hz)，8.526(dd，1H，J1＝J2＝8Hz)，8.736(s，1H)，8.991(s，1H)；MS(m/e)：391.4(M+1).

实施例56：N-环丙基-2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)乙酰胺(化合物56)的合成

实施例56采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d_d，400MHz)：δppm 0.631(m，2H)，0.864(m，2H)，2.820(m，1H)，3.986(s，2H)，7.100(dd，1H，J＝8Hz，J＝8.4Hz)，7.636(t，1H，J＝8Hz)，8.014(d，1H，J＝8Hz)，8.077(d，1H，J＝8.4Hz)，8.213(d，1H，J＝8Hz)，8.351(dd，1H，J1＝J2＝8Hz)，8.396(s，1H)，8.680(s，1H)；MS(m/e)：361.2(M+1).

实施例57：3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N-(2-吗啉乙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物57)的合成

实施例57采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CD₃Cl₃，400MHz)：δppm 8.769(t，J＝1.6Hz，1H)，8.406(s，1H)，8.354(dd，J＝1.6-4.4Hz，1H)，8.199(dt，J＝1.2-7.6Hz，1H)，8.143(dt，J＝1.2-7.6Hz，1H)，8.016(m，1H)，7.644(t，J＝8Hz，1H)，7.099(dd，J＝4.4Hz，1H)，3.811(t，J＝4.4Hz，4H)，3.656(dd，J＝6-12Hz，2H)，2.682(t，J＝6Hz，2H)，2.577(m，4H)；MS(m/e)：420(M+1).

实施例58： N-乙基-3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物58)的合成

实施例58采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 9.020(d，J＝0.8Hz，1H)，8.820(dd，J＝1.2，1.6Hz，1H)，8.550(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.300(m，1H)，8.186(m，1H)，8.063(m，1H)，7.712(m，1H)，7.290(dd，J＝4.8，9.6Hz，1H)，3.323(m，2H)，1.180(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/e)：335.3(M+1).

实施例59：N-环戊基-3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物59)的合成

实施例59采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.737(s，1H)，8.409(s，1H)，8.350(d，J＝4.4Hz，1H)，8.180(d，J＝8.4Hz，1H)，8.136(d，J＝7.2Hz，1H)，8.016(d，J＝8.8Hz，1H)，7.626(t，J＝8.0Hz，1H)，7.098(dd，J＝4.4，9.6Hz，1H)，1.802(m，2H)，1.674(m，6H)；MS(m/e)：375.4(M+1).

实施例60：(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)吗啉甲基酮(化合物60)的合成

实施例60采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.717(t，J＝1.6Hz，1H)，8.400(s，1H)，8.347(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.228(m，1H)，8.136(m，1H)，7.996(m，1H)，7.639(t，J＝7.6Hz，1H)，7.096(dd，J＝4.4，9.2Hz，1H)，3.983(m，2H)，3.899(m，4H)，3.828(m，2H)；MS(m/e)：377.3(M+1).

实施例61：3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N-(2-甲氧乙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物61)的合成

实施例61采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.746(t，J＝1.6Hz，1H)，8.420(s，1H)，8.355(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.189(m，1H)，8.154(m，1H)，8.021(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，7.639(t，J＝8.0Hz，1H)，7.107(dd，J＝4.8，9.6Hz，1H)，3.747(dd，J＝4.8，10.4Hz，2H)，3.639(t，J＝5.6Hz，2H)，3.467(s，3H)；MS(m/e)：365.3(M+1).

实施例62：N-(2-二甲氨基乙基)-3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)- -1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物62)的合成

实施例62采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 8.774(s，1H)，8.665(s，1H)，8.478(dd，J＝2.0，4.8Hz，1H)，8.218(d，J＝8.0Hz，1H)，8.155(d，J＝8.0Hz，1H)，8.058(m，1H)，7.676(t，J＝8.0Hz，1H)，7.280(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，3.666(t，J＝6.4Hz，2H)，2.790(t，J＝6.4Hz，2H)，2.472(s，6H)；MS(m/e)：378.4(M+1).

实施例63：(4-乙基哌嗪-1-)(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基酮(化合物63)的合成

实施例63采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 9.034(s，1H)，8.757(t，J＝1.6Hz，1H)，8.549(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.315(m，1H)，8.157(m，1H)，8.046(m，1H)，7.712(t，J＝8.0Hz，1H)，7.290(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，3.741(m，4H)，2.487(m，4H)，2.398(dd，J＝7.2，14Hz，2H)，2.091(s，3H)；MS(m/e)：404.4(M+1).

实施例64：3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N-(噻吩-2-甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物64)的合成

实施例64采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.703(s，1H)，8.388(s，1H)，8.344(m，1H)，8.186(d，J＝8.0Hz，1H)，8.113(d，J＝8.0Hz，1H)，8.007(d，J＝8.4Hz，1H)，7.611(t，J＝8.0Hz，1H)，7.336(d，J＝5.6Hz，1H)，7.154(d，J＝3.6Hz，1H)，7.084(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.040(dd，J＝3.6，5.2Hz，1H)，4.914(d，J＝5.2Hz，2H)；MS(m/e)：403.4(M+1).

实施例65：N-(2-羟基乙基)-3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物65)的合成

实施例65采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 9.034(s，1H)，8.757(s，1H)，8.549(s，1H)，8.315(s，1H)，8.157(s，1H)，8.046(s，1H)，7.712(s，1H)，7.290(s，1H)，3.625(m，2H)，3.380(m，2H)；MS(m/e)：351.3(M+1).

实施例66：3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物66)的合成

实施例66采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 9.100(s，1H)，8.757(s，1H)，8.549(s，1H)，8.315(s，1H)，8.157(s，1H)，8.046(s，1H)，7.712(s，1H)，7.290(s，1H)，3.100(s，3H)，3.281(s，3H)；MS(m/e)：335.3(M+1).

实施例67：(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)吡咯-1-甲基酮(化合物67)的合成

实施例60采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 9.034(s，1H)，8.757(s，1H)，8.549(s，1H)，8.315(s，1H)，8.157(s，1H)，8.046(s，1H)，7.712(s，1H)，7.290(s，1H)，3.952(m，2H)，3.590(m，2H)，1.967(m，4H)；MS(m/e)：361.1(M+1).

实施例68：3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N-甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物68)的合成

实施例68采用实施例1相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 9.034(s，1H)，8.757(s，1H)，8.549(s，1H)，8.315(s，1H)，8.157(s，1H)，8.046(s，1H)，7.712(s，1H)，7.290(s，1H)，2.875(s，3H)；MS(m/e)：321.3(M+1).

实施例69：2-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)-N-甲基-烟酰胺(化合物69)的合成

3-乙酰苯甲腈(1mmol)溶于乙醚(15mL)溶液中，冰水浴冷却到0℃后，将溴水(1mmol)慢慢滴加到反应溶液中。滴加完成后，反应液在室温下搅拌4小时。反应完全后，加水，混合液用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产物直接用于下一步反应。

将溴代3-乙酰苯甲腈和6-氯-3-氨基哌啶(1mmol)加到乙醇中回流过夜。反应完成后，将反应液冷却到室温，析出沉淀滤出后得到含氯咪唑并哒嗪化合物，收率52.8％。

将化合物咪唑并哒嗪(1mmol)溶于DMF和THF(10mL/10m L)的混合溶剂中，完全溶解后加入钯碳(20mg)，装上氢气球，室温下搅拌6小时。反应完全后，将溶剂蒸干，得到化合物脱氯咪唑并哒嗪化合物，收率88.5％。

6mol/L NaOH(2mL)溶液加入脱氯咪唑并哒嗪化合物(1mmol)的乙醇溶液中，加热回流2小时。反应完全后，加水，稀盐酸调pH到酸性，析出沉淀滤出后干燥，得到酸类化合物，收率60％。

将酸类化合物(1mmol)、DPPA(3mmol)和三乙胺(3mmol)的甲苯溶液加热回流4小时后，加入叔丁醇，继续回流过夜。反应完成后冷却到室温，加水，混合液用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用稀盐酸、饱和食盐水以及碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产物用硅胶柱纯化，收率38.5％。

将上述化合物(1mmol)和三氟乙酸(4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在35℃搅拌过夜。反应完全后，加入1mol/L NaOH溶液(4mL)，调pH至碱性，混合液用乙酸乙酯萃取。有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到氨基化合物，收率75％。

将氨基化合物化合物(1mmol)、2-chloronicotinamide(1.2mmol)以及对甲苯磺酸(1.2mmol)的正丁醇溶液加热至160℃，搅拌过夜。反应完成后，加水，混合液用乙酸乙酯萃取。有机相合并后用饱和食盐水洗涤，浓缩后的粗产物层析纯化，得到化合物69，收率31％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 11.287(s，1H)，8.854(s，1H)，8.506(dd，J＝2，4.4Hz，1H)，8.363(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.227(t，J＝2Hz，1H)，8.163(m，2H)，7.859(dd，J＝1.2，4Hz，1H)，7.650(d，J＝8.0Hz，1H)，7.394(t，J＝8.0Hz，1H)，7.242(dd，J＝4.4，9.2Hz，1H)，6.871(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)；MS(m/e)：331.3(M+1).

实施例70：(2-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)吡啶-3-)-吡咯-1-甲基酮(化合物70)的合成

实施例70采用实施例69相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 8.544(s，1H)，8.264(m，1H)，8.146(s，1H)，8.029(d，J＝9.2Hz，1H)，7.765(m，1H)，7.663(d，J＝6.8Hz，1H)，7.572(m，1H)，7.418(t，J＝8Hz，1H)，7.263(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，6.944(s，1H)，6.907(dd，J＝5.2，7.6Hz，1H)，3.619(m，2H)，3.552(m，2H)，1.952(m，4H)；MS(m/e)：385.4(M+1)

实施例71：N-(2-羟乙基)-2-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)烟酰胺(化合物71)的合成

实施例71采用实施例69相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 8.541(s，1H)，8.447(dd，J＝1.2，4.4Hz，1H)，8.318(m，2H)，8.056(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，8.016(d，J＝9.6Hz，1H)，8.687(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.640(d，J＝7.6Hz，1H)，7.422(t，J＝8.0Hz，1H)，7.253(dd，J＝4.4，9.2Hz，1H)，6.943(s，1H)，6.851(dd，J＝4.4，7.6Hz，1H)，3.764(t，J＝6Hz，2H)，3.554(t，J＝6Hz，2H)；MS(m/e)：375.4(M+1)

实施例72：2-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)烟酸乙酯(化合物72)的合成

实施例72采用实施例69相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 10.261(s，1H)，8.872(d，J＝4Hz，1H)，8.484(m，2H)，8.307(m，2H)，8.149(d，J＝9.2Hz，1H)，7.864(d，J＝8.0Hz，1H)，7.728(d，J＝8.0Hz，1H)，7.430(t，J＝8.4Hz，1H)，7.248(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)，6.937(dd，J＝4.4，8.0Hz，1H)，4.414(m，2H)，1.384(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(m/e)：360.3(M+1)

实施例73：N-环丙基-2-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)烟酰胺(化合物73)的合成

实施例73采用实施例69相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 8.545(s，1H)，8.456(d，J＝4.4Hz，1H)，8.322(m，2H)，8.030(dd，J＝0.8，8.8Hz，1H)，7.981(m，1H)，7.667(m，2H)，7.429(t，J＝8.0Hz，1H)，7.248(m，1H)，6.943(s，1H)，6.826(m，1H)，2.892(m，1H)，0.901(m，2H)，0.682(m，2H)；MS(m/e)：371.4(M+1)

实施例74：(2-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)吡啶-3-)吗啉甲基酮(化合物74)的合成

实施例74采用实施例69相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 8.539(s，1H)，8.452(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.273(dd，J＝2，4.8Hz，1H)，8.112(m，1H)，8.024(m，1H)，7.666(m，2H)，7.555(m，1H)，7.420(t，J＝8.4Hz，1H)，7.263(dd，J＝4.4，9.2Hz，1H)，6.937(m，2H)，3.704(m，4H)，3.633(m，4H)；MS(m/e)：401.4(M+1)

实施例75：N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(5-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)甲磺酰胺(化合物75)的合成

将3-甲氧羰基-5-硝基苯甲酸(44mmol)，SOCl₂(40mL)和DMF(1mL)加入反应瓶中，加热回流2h。减压蒸除SOCl₂，残留物溶解在CH₂Cl₂(80mL)中，冰浴冷却，再慢慢滴加氨水(15mL)，加完后搅拌5min。抽滤，得3-氨甲酰基-5-硝基苯甲酸甲酯，收率：85％。

将3-氨甲酰基-5-硝基苯甲酸甲酯(30mmol)溶于100mL 1，2-二氯乙烷中，再加入POCl₃(33mmol)，此反应液加热回流3h。冷却，反应液倒入水中，分出有机层，依次用饱和NaHCO₃溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。减压浓缩后得3-氰基-5-硝基苯甲酸甲酯，收率：90％。

将3-氰基-5-硝基苯甲酸甲酯(25mmol)溶于200mL甲醇和100mL四氢呋喃中，再加入10％Pd/C(0.9g)，室温氢化反应4h。抽滤，滤液浓缩后得3-氨基-5-氰基苯甲酸甲酯，收率：95％。

将3-氨基-5-氰基苯甲酸甲酯(10mmol)、CH₃SO₂Cl(40mmol)、吡啶(50mmol)和DMAP(1mmol)溶于150mL CH₂Cl₂中，加热回流4h。冷却，反应液倒入稀盐酸中，分出有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。减压浓缩后经柱层析纯化得3-氰基-5-甲磺酰胺基苯甲酸甲酯，收率：70％。

将N，N’-二甲基乙二胺(4.4mmol)和甲苯(60mL)加入反应瓶中，冰浴冷却，并在N₂保护下慢慢加入Al(CH₃)₃(20mmol)，加完后室温搅拌2h。冰浴冷却，再加入3-氰基-5-甲磺酰胺基苯甲酸甲酯(4mmol)，加热回流12h。冷却，反应液慢慢倒入稀盐酸中，EtOAc萃取数次，合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。减压浓缩后得N-(3-乙酰基-5-氰基苯基)甲磺酰胺，收率：35％。

将N-(3-乙酰基-5-氰基苯基)甲磺酰胺(1mmol)溶于50mL Et₂O中，再慢慢滴加Br₂(1.2mmol)，加完后搅拌1.5h。反应液依次用水、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。减压浓缩后得N-(3-(2-溴乙酰基)-5-氰基苯基)甲磺酰胺，收率：85％。

将N-(3-(2-溴乙酰基)-5-氰基苯基)甲磺酰胺(0.8mmol)、3-氨基-6-氯哒嗪(0.8mmol)溶于8mL EtOH中，加热回流4h。冷却，抽滤，得N-(3-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-氰基苯基)甲磺酰胺，收率：50％。

将N-(3-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-氰基苯基)甲磺酰胺(0.3mmol)溶于25mL四氢呋喃中，再加入10％Pd/C(20mg)，室温氢化反应4h。抽滤，滤液浓缩后得N-(3-氰基-5-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)甲磺酰胺，收率：95％。

将N-(3-氰基-5-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)甲磺酰胺(0.25mmol)、盐酸羟胺(0.75mmol)和三乙胺(1mmol)溶于12mL EtOH中，加热回流4h。减压蒸除溶剂，残留物溶解在四氢呋喃(12mL)中，再加入(ClCH₂CO)₂O(0.75mmol)和三乙胺(1mmol)，室温搅拌1h，然后加热回流8h。减压蒸除溶剂，残留物中加入水，EtOAc萃取数次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。减压浓缩后经柱层析纯化得N-(3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-)-5-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)甲磺酰胺，收率：90％。

将N-(3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-)-5-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)甲磺酰胺(0.1mmol)、吗啉(0.4mmol)和K₂CO₃(0.2mmol)溶于2mL DMF中，80℃搅拌1.5h。冷却，反应液倒入水中，CH₂Cl₂萃取数次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。减压浓缩后经柱层析纯化得N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(5-(吗啉-4-甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)甲磺酰胺，收率：60％。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 8.933(s，1H)，8.547(d，J＝4.4Hz，1H)，8.334(s，1H)，8.204(d，J＝10.0Hz，1H)，8.075(s，1H)，7.862(s，1H)，7.295(dd，J₁＝9.2Hz，J₂＝4.4Hz，1H)，4.015(s，2H)，3.634(t，J＝4.4Hz，4H)，3.043(s，3H)，2.591(t，J＝4.4Hz，4H)；MS(m/e)：456.3(M+1)

实施例76：N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(5-(哌啶-1-甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)甲磺酰胺(化合物76)的合成

实施例76采用实施例75相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ8.959(s，1H)，8.551(m，1H)，8.386(s，1H)，8.207(d，J＝9.2Hz，1H)，8.125(s，1H)，7.888(s，1H)，7.302(dd，J₁＝9.6Hz，J₂＝4.8Hz，1H)，3.958(s，2H)，3.089(s，3H)，2.528(m，4H)，1.555(m，4H)，1.393(m，2H)；MS(m/e)：454.3(M+1)

实施例77：N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(5-((2-甲氧乙氨基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)甲磺酰胺(化合物77)的合成

实施例77采用实施例75相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 10.178(s，1H)，9.002(s，1H)，8.587(m，1H)，8.451(s，1H)，8.246(d，J＝9.2Hz，1H)，8.163(s，1H)，7.930(s，1H)，7.341(dd，J₁＝9.2Hz，J₂＝4.4Hz，1H)，4.192(s，2H)，3.491(t，J＝5.6Hz，2H)，3.295(s，3H)，3.142(s，3H)，2.866(t，J＝5.6Hz，2H)；MS(m/e)：444.3(M+1)

实施例78：N-(3-(5-((2-(二甲氨基)乙氨基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)-5-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)苯基)甲磺酰胺(化合物78)的合成

实施例78采用实施例75相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ8.971(s，1H)，8.557(m，1H)，8.416(s，1H)，8.211(d，J＝9.2Hz，1H)，8.117(s，1H)，7.898(s，1H)，7.308(dd，J₁＝9.2Hz，J₂＝5.2Hz，1H)，4.175(s，2H)，3.107(s，3H)，2.855(m，2H)，2.789(m，2H)，2.488(s，6H)；MS(m/e)：457.3(M+1)

实施例79：N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(5-(哌嗪-1-甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)甲磺酰胺(化合物79)的合成

实施例79采用实施例75相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 8.949(s，1H)，8.547(m，1H)，8.337(s，1H)，8.203(d，J＝8.8Hz，1H)，8.100(s，1H)，7.875(s，1H)，7.297(dd，J₁＝8.8Hz，J₂＝4.4Hz，1H)，3.973(s，2H)，3.080(s，3H)，2.760(m，4H)，2.511(m，4H)；MS(m/e)：455.3(M+1)

实施例80：N-(3-(5-氨甲基-1，2，4-噁二唑-3-)-5-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)甲磺酰胺(化合物80)的合成

实施例80采用实施例75相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 8.540(s，1H)，8.382(m，1H)，8.351(s，1H)，7.956(d，J＝9.2Hz，1H)，7.908(m，2H)，7.203(dd，J₁＝9.2Hz，J₂＝4.4Hz，1H)，4.124(s，2H)，3.007(s，3H)；MS(m/e)：386.3(M+1)

实施例81：2-(3-(5-吗啉甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)-5-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)甲磺酰胺(化合物81)的合成

实施例81采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 9.211(s，1H)，8.777(s，1H)，8.695-8.710(m，1H)，8.313(t，J＝9.6Hz，1H)，8.082(d，J＝8.4Hz，1H)，7.740(t，J＝7.8Hz，1H)，7.457-7.491(m，1H)，4.433(s，1H)，3.244(bro s，4H)，3.164(bro s，4H)；MS(m/e)：362.3(M+1).

实施例82：N1-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)乙二胺(化合物82)的合成

实施例82采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 8.749(t，J＝1.8Hz，1H)，8.705(s，1H)，8.514-8.529(m，1H)，8.180-8.206(m，1H)，8.110-8.137(m，1H)，8.071-8.100(m，1H)，7.678(t，J＝7.8Hz，1H)，7.324-7.358(m，1H)，4.369(s，2H)，3.191(bro s，2H)，1.306(bro s，2H)；MS(m/e)：336.2(M+1)

实施例83：N1-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)-N2，N2-二甲基乙二胺(化合物83)的合成

实施例83采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 8.782(t，J＝1.6Hz，1H)，8.696(s，1H)，8.509-8.524(m，1H)，8.207-8.234(m，1H)，8.114-8.140(m，1H)，8.075-8.104(m，1H)，7.699(t，J＝7.8Hz，1H)，7.312-7.346(m，1H)，4.275(s，2H)，3.307-3.339(m，2H)，3.164-3.192(m，2H)，2.983(s，6H)；MS(m/e)：364.2(M+1)

实施例84：2-(3-(5-吗啉甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物84)的合成

实施例84采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 8.686(t，J＝1.4Hz，1H)，8.397(s，1H)，8.320-8.335(m，1H)，8.192-8.219(m，1H)，8.097-8.124(m，lH)，7.977-8.002(m，1H)，7.607(t，J＝7.8Hz，1H)，7.056-7.089(m，1H)，3.953(s，2H)，3.801(t，J＝4.8Hz，1H)，2.705(t，J＝4.6Hz，1H)；MS(m/e)：363.2(M+1)

实施例85：2，2，2-三氟甲基-N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)乙酰胺(化合物85)的合成

实施例85采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 10.447(bro s，1H)，9.001(s，1H)，8.732(t，J＝1.6Hz，1H)，8.545-8.530(m，1H)，8.282-8.256(m，1H)，8.202-8.174(m，1H)，8.000-7.974(m，1H)，7.682(t，J＝7.6Hz，1H)，7.295-7.260(m，1H)，4.878(d，J＝4.0Hz，2H)；MS(m/e)：389.2(M+1)

实施例86：2-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲氨基)-2-草酸乙酯(化合物86)的合成

实施例86采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm8.654(t，J＝1.4Hz，1H)，8.386(s，1H)，8.332-8.317(m，1H)，8.195-8.172(m，1H)，8.078-8.055(m，1H)，8.012-7.987(m，1H)，7.596(t，J＝7.8Hz，1H)，7.091-7.057(m，1H)，4.900(d，J＝6.0Hz，2H)，4.453-4.400(m，2H)，1.428(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(m/e)：393.2(M+1)

实施例87：N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)-2-甲氧乙酰胺(化合物87)的合成

实施例87采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 8.995(s，1H)，8.727(t，J＝1.6Hz，1H)，8.543-8.528(m，1H)，8.271-8.245(m，1H)，8.197-8.171(m，1H)，7.994-7.968(m，1H)，7.672(t，J＝7.8Hz，1H)，7.294-7.259(m，1H)，4.701(d，J＝6.0Hz，2H)，3.955(s，2H)，3.389(s，3H)；MS(m/e)：365.2(M+1)

实施例88：N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)环戊甲酰胺(化合物88)的合成

实施例88采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.647(t，J＝1.4Hz，1H)，8.370(s，1H)，8.329-8.314(m，1H)，8.177-8.150(m，1H)，8.065-8.040(m，1H)，8.006-7.980(m，1H)，7.585(t，J＝7.8Hz，1H)，7.089-7.055(m，1H)，6.548(bro s，1H)，4.809(d，J＝5.2Hz，2H)，2.771-2.690(m，1H)，1.973-1.592(m，8H)；MS(m/e)：389.2(M+1)

实施例89：3-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲氨基)-3-氧代丙酸乙酯(化合物89)的合成

实施例89采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.654(s，1H)，8.390(s，1H)，8.337-8.322(m，1H)，8.192(d，J＝7.6Hz，1H)，8.118(bro s，1H)，8.077(d，J＝8.0Hz，1H)，8.002(d，J＝9.6Hz，1H)，8.192(t，J＝7.8Hz，1H)，7.096-7.061(m，1H)，4.855(d，J＝5.6Hz，2H)，4.248-4.301(m，2H)，3.487(s，2H)，1.337(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/e)：407.2(M+1)

实施例90：N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)环丙基甲酰胺(化合物90)的合成

实施例90采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.691(s，1H)，8.397(s，1H)，8.337(d，J＝4.4Hz，1H)，8.193(d，J＝7.6Hz，1H)，8.092(d，J＝8.0Hz，1H)，8.008(d，J＝9.2Hz，1H)，7.610(t，J＝8.0Hz，1H)，7.101-7.067(m，1H)，4.849(d，J＝5.6Hz，2H)，1.608-1.557(m，1H)，1.113-1.075(m，2H)，0.897-0.849(m，2H)；MS(m/e)：361.2(M+1)

实施例91：N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)异丁酰胺(化合物91)的合成

实施例91采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.653(t，J＝1.6Hz，1H)，8.373(s，1H)，8.311-8.327(m，1H)，8.169-8.196(m，1H)，8.052-8.078(m，1H)，7.969-7.996(m，1H)，7.594(t，J＝8.0Hz，1H)，7.050-7.083(m，1H)，6.198(bro s，1H)，4.798(d，J＝5.2Hz，2H)，2.511-2.564(m，1H)，1.259(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(m/e)：363.2(M+1)

实施例92：3-((3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)苄氨基)甲基)苯乙腈(化合物92)的合成

实施例92采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CD3OD，400MHz)：δppm 8.566(s，1H)，8.445(d，J＝2.4Hz，1H)，7.946～8.425(m，3H)，7.225～7.839(m，5H)，6.105～6.132(t，1H)，5.600(m，1H)，4.090(s，2H)，4.079(s，2H)；MS(m/e)：340(M+1).

实施例93：N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-4-氯苯甲酰胺(化合物93)的合成

实施例93采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CD3OD，400MHz)：δppm 8.535(s，1H)，8.430～8.415(q，J1＝4.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.980～7.960(t，J＝6.0Hz，2H)，7.888(d，J＝8.4Hz，2H)，7.494～7.428(m，4H)，7.393(d，J＝7.2Hz，1H)，7.248(m，1H)，4.658(s，2H)；MS(m/e)：363(M+1).

实施例94：N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-2-甲氧乙酰胺(化合物94)的合成

实施例94采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CD3OD，400MHz)：δppm 8.510(s，1H)，8.413(s，1H)，7.986～7.866(m，3H)，7.413(m，3H)，4.503(s，2H)，3.971(s，2H)，3.429(s，3H)；MS(m/e)：297(M+1).

实施例95：N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-3-氰基苯磺酰胺(化合物95)的合成

实施例95采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CD3OD，400MHz)：δppm 8.4580(s，1H)，8.456(s，1H)，7.982～8.012(m，3H)，7.700～7.715(m，3H)，7.534～7.563(t，1H)，7.215～7.309(m，3H)，4.257(s，2H)；MS(m/e)：390(M+1).

实施例96：1-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-3-(噻吩-2-甲基)脲(化合物96)的合成

实施例96采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CD3OD，400MHz)：δppm 8.497(s，1H)，8.432(d，J＝3.2Hz，1H)，7.998(d，J＝9.2Hz，1H)，7.886(s，1H)，7.975(d，J＝7.6Hz，2H)，7.417(t，1H)，7.319(d，J＝7.6Hz，1H)，7.249(m，2H)，6.960(s，1H)，6.925(t，J＝5.2Hz，1H)，4.523(s，2H)，4.423(s，2H)；MS(m/e)：364(M+1).

实施例97：3-溴-N-((3-(2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-)苯基)甲基)苯甲酰胺(化合物97)的合成

实施例97采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 7.949(s，1H)，7.819(s，1H)，7.640(m，4H)，7.359(t，J＝10.0Hz，1H)，7.265(m，2H)，7.128(s，1H)，4.645(d，J＝7.6Hz，2H)，2.414(s，3H)；MS(m/e)：427(M+1).

实施例98：4-氯-N-((3-(2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-)苯基)甲基)苯甲酰胺(化合物98)的合成

实施例98采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 7.835(s，1H)，7.726(m，3H)，7.640(s，1H)，7.388(m，3H)，7.270(bs，1H)，7.143(d，J＝1.6Hz，1H)，4.670(d，J＝6.4Hz，2H)，2.430(s，3H)；MS(m/e)：383(M+1).

实施例99：N-((3-(2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-)苯基)甲基)丁酰胺(化合物99)的合成

实施例99采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 7.738(s，1H)，7.670(d，J＝7.8Hz，1H)，7.616(s，1H)，7.337(t，J＝7.8Hz，1H)，7.180(d，J＝8.0Hz，1H)，7.133(s，1H)，4..464(d，J＝6.4Hz，2H)，2.419(s，3H)，2.192(t，J＝8.0Hz，2H)，1.689(m，2H)，0.951(t，J＝7.8Hz，2H)；MS(m/e)：314(M+1).

实施例100：N-((3-(2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-)苯基)甲基)环丙基甲酰胺(化合物100)的合成

实施例100采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δppm 7.773(s，1H)，7.684(d，J＝8.0Hz，1H)，7.634(s，1H)，7.353(t，J＝8.0Hz，1H)，7.207(d，J＝8.0Hz，1H)，7.142(s，1H)，4..492(d，J＝6.4Hz，2H)，2.427(s，3H)，1.355(m，1H)，1.013(m，2H)，0.755(m，2H)；MS(m/e)：312(M+1).

实施例101：N-((3-(3-(2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)(4-甲磺酰苯基)甲胺(化合物101)的合成

实施例101采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHZ)：δppm 8.447(s，1H)，7.943-7.995(m，2H)，7.896(d，J＝8.4Hz，2H)，7.711(s，1H)，7.851(d，J＝8.4Hz，2H)，7.486(t，J＝7.6-8.0Hz，1H)，7.153(s，1H)，4.123(s，2H)，4.017(s，2H)，3.017(s，3H)，2.418(s，3H)；MS(m/e)：480(M+1).

实施例102：2-甲氧基-N-((3-(3-(2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)乙胺(化合物102)的合成

实施例102采用实施例4相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHZ)：δppm 8.444(s，1H)，7.730(s，1H)，7.954-8.019(m，2H)，7.715(s，1H)，7.477(t，J＝7.6-8.0Hz，1H)，7.137(s，1H)，4.158(s，2H)，3.540(t，.J＝5.2，2H)，3.364(s，3H)，2.972(t，J＝4.8，2H)，2.413(s，3H)；MS(m/e)：370(M+1)

实施例103：N-((3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-)苯基)甲基)-2-甲氧乙酰胺(化合物103)的合成

实施例103采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δppm 8.118(d，J＝6.6Hz，1H)，7.806～7.902(m，3H)，7.681(d，J＝9.3Hz，1H)，7.387(t，J＝15.3-7.5Hz，1H)，7.253(s，1H)，7.183(t，J＝15.6-7.8Hz，1H)，6.785(t，J＝13.8-5.7Hz，1H)，4.544(d，J＝5.7Hz，2H)，3.953(s，2H)，3.390(s，3H)；MS(m/e)：296.3(M+1).

实施例104：2-((3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-)苯基)甲氨基)烟酸乙酯(化合物104)的合成

实施例104采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.303(m，1H)，8.292(m，1H)，8.154～8.092(m，2H)，7.960(s，1H)，7.846(s，1H)，7.637(d，J＝10Hz，1H)，7.390～7.355(m，2H)，7.156(m，1H)，6.562(m，1H)，4.819(d，J＝5.2Hz，2H)，4.326(m，2H)，1.351(t，J＝14.4-6.8Hz，3H)；MS(m/e)：373.4(M+1).

实施例105：1-((3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-)苯基)甲基)-3-(2-氯-4-氟苯基)脲(化合物105)的合成

实施例105采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm 8.273(d，J＝9.2Hz，1H)，8.078(d，J＝6.8Hz，1H)，7.923～7.795(m，3H)，7.655(d，J＝8.4Hz，1H)，7.448～7.169(m，5H)，6.796(t，J＝13.6-6.4Hz，1H)，4.706(s，2H)；MS(m/e)：395.8(M+1).

实施例106：1-((3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-)苯基)甲基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲(化合物106)的合成

实施例106采用实施例2相似方法合成。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δppm 9.496(s，1H)，8.544(d，J＝10.4Hz，1H)，8.401(s，1H)，8.114(s，1H)，7.968(s，1H)，7.560-7.194(m，6H)，6.892(t，1H)，4.373(d，2H)；MS(m/e)：445.8(M+1).

实施例107：运用体外生物分析方法评价上述化合物在人293HEK细胞中对肿瘤坏死因子α(TNFα)诱导的核因子κB(NF-κB)活化的抑制作用

人胚肾293细胞株购自于美国ATCC菌种保藏中心；人胚肾293细胞贴壁生长于含10％胎牛血清(FBS)DMEM培养基中，于37℃，5％CO₂的饱和湿度培养箱中培养。pNFκB-Luc质粒和pcDNA3.1通过脂质体共转染293细胞后，用含0.6mg/ml G418的培养基筛选，建立稳定转染的pNFkB-Luc-293细胞株。pNFκB-Luc-293细胞按照3×10⁴/孔密度接种于96孔板，用于后续药物活性评价。

用DMEM培养基进行3倍梯度稀释上述合成化合物，加入含有上述pNFκB-Luc-293细胞的培养板孔中，各孔化合物终浓度分别为0.1；0.3；1；3；10μM。于37℃，5％CO₂的饱和湿度培养箱中孵育15分钟后，加入重组人TNFα蛋白(终浓度10ng/ml)到上述培养板中，诱导培养4小时。雷公藤内酯作为阳性对照药，其终浓度为0.1ug/ml。含有10ng/mlTNFα蛋白的培养细胞孔中加入10μLDMEM培养基，作为阴性对照。未加入重组人TNFα蛋白及化合物的空白细胞孔中，加入10μLDMEM培养基，作为背景对照。

裂解细胞后，采用荧光素酶检测试剂盒(美国威斯康星州Promega公司产品)进行实验，于Perkin-Elmer Victor III多功能读板机检测各培养孔中化学发光强度。

用此公式计算试验样品抑制率：

抑制率(％)＝[1-(药物处理-背景对照)/(阴性对照-背景对照)]×100％

结果显示上述化合物均显著抑制293细胞中肿瘤坏死因子α(TNFα)诱导的核因子κB(NF-κB)活化。

实施例108：运用体外生物分析方法评价上述化合物对TNFα，IL-1β和iNOS基因表达的抑制作用

人单个核THP-1细胞株及鼠白血病单个核细胞株均购自于美国ATCC菌种保藏中心。细胞培养于含10％胎牛血清(FBS)的RPMI1640或DMEM培养基中，于37℃，5％CO₂的饱和湿度培养箱中培养。每孔100μl密度为5×10⁴/ml细胞悬液接种于96孔板，每孔5×10³个细胞用于后续药物活性评价。

用DMEM培养基进行3倍梯度稀释上述合成化合物，加入含有培养细胞的培养板孔中，各孔化合物终浓度分别为0.1；0.3；1；3；10μM。地塞米松作为阳性对照药，其终浓度为10μM。未加入LPS或IFNγ等刺激物及化合物的空白细胞孔中，加入10μLDMEM培养基，作为背景对照。细胞培养板于37℃，5％CO₂的饱和湿度培养箱中孵育15分钟。为了诱导TNFa和IL-1b mRNA的产生，THP-1细胞中加入脂多糖LPS(终浓度1μg/ml)诱导1小时。为了诱导iNOS mRNA的产生，RAW264.7细胞中加入脂多糖LPS和鼠重组干扰素γ(IFNγ)(终浓度为LPS 1μg/ml和干扰素20ng/ml)共刺激8小时。培养结束后，THP-1细胞于53℃使用含有TNFα或IL-1β目标基因探针的裂解液裂解细胞0.5小时，裂解液供以下检测用。RAW264.7细胞于53℃使用含有iNOS目标基因探针的裂解液裂解细胞0.5小时，裂解液供以下检测用。

依照bDNA试剂盒试验指南对上述细胞裂解液进行基因表达分析，来源于人TNFα(GenBankNM_000594)，人IL-1β(GenBank NM_000576)及鼠iNOS(GenBank NM_010927)的bDNA探针由上海英骏生物技术公司合成(Invitrogen Biotechnology Company，Shanghai，China)。分析简述，从上述各孔中吸取100μl裂解液加入试剂盒所附Capture Plate，53℃孵育16到20小时。使用洗涤液洗板后，加入100μl Amplifier探针，53℃孵育1小时。使用洗涤液洗板后，加入100μl Label探针，53℃孵育1小时。最后，使用洗涤液洗板后，加入100μl反应底物，46℃孵育0.5小时。使用Perkin-ElmerVictor III多功能读板机检测96孔板各孔化学发光强度。

用此公式计算试验样品抑制率：

抑制率(％)＝[1-(药物处理-背景对照)/(刺激物处理-背景对照)]×100％

结果显示上述化合物均显著抑制细胞中的TNFα，IL-1β，及iNOS mRNA的表达。

实施例109：体内实验

18-20g雌性Balb/c小鼠，随机分成阴性对照组，阳性药组和受试药物组。实验化合物悬浮于0.25％吐温-80&1％CMC溶液里口服或注射给药，阴性对照组口服空白溶媒，阳性对照组口服10mg/kg泼尼松，给药半小时后，所有小鼠腹腔注射15mg/kgLPS(脂多糖，10mL/kg)，LPS注射后2小时，取血分离血清，-20℃保存。血清中TNF-α和IL-1β浓度，-20℃过夜存放，用酶联免疫法测定。结果显示本发明的化合物在1-1000mg/kg剂量范围内对TNFα和IL-1β产生有显著的抑制作用。

所有于本说明书中所揭示之特征均可能以任何形式加以组合。于本说明书中所揭示的每个特征，可能被提供相同的、均等或相似功能之变化的特征所替换。因此，除非特别声明，所揭示的每个特征仅为一般性均等或相似特征之例示。

由上述可知，熟悉此项技术的人员可轻易掌握本发明之特征，在不脱离本发明之精神和范围内，可做不同更动与润饰，以符合不同之使用与条件。例如，可制备结构上与结构式I化合物相似的化合物，筛选其对细胞因子(如TNFα或IL-1β)生长的抑制活性，以及其治疗由细胞因子过度生长相关疾病，以此实施本发明。因此，其他的实施例亦在本发明之申请专利范围内。

Claims

1.一种如结构式I的化合物：

其中，A为空、(CR’R”)n(其中n＝1-5)、或具有如下结构的杂环：

其中R’、R”、R”’独立地选自氢或C_1-10烷基；其中C_1-10烷基无取代或被卤素、C(O)R^a、OR^b、sR^b、S(O)₂R^b、NR^cR^d或C(O)NR^cNR^d所取代；其中R^a、R^b独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基或杂芳基；其中R^c、R^d独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基或杂芳基；或者，R^c，R^d和N原子形成4-7元杂环；

其中B为5-6元杂环；

其中X为空、(CR^a’R^b’)n(其中n＝1-5)、SO、SO₂、CO、COO、CONR^c’、NR^c’或NR^c’CONR^d’；其中R^a’，R^b’，R^c’，和R^d’独立地选自氢或C_1-10烷基；

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A为空、CH₂、或

3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，B为

4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，X为空、(CR^a’R^b’)n、CO、COO、N^c’、CON^c’或NR^cCONR^d’。

5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，X为CH₂、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。

6.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，X为空、(CR^a’R^b’)n、CO、COO、NR^c’、CONR^c’或NR^c’CONR^d’。

7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，X为CH₂、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。

8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：

2-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

1-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苄基)-3-(2-吗啡啉乙基)脲；

1-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苄基)-3-(2-甲氧乙基)脲；

N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)-2-甲氧乙胺；

N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)-2-吗啡啉乙胺；

2-(3-(5-(吗琳甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)-N，N-二甲基甲胺；

2-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基氨基)乙醇；

N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)乙胺；

2-(3-(5-((4-氟苯酚)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

2-(3-(5-(乙氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

2-(3-(5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

2-(3-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-yl)甲基乙酸酯；

2-(3-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲醇；

2-(3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

2-(3-(5-(氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

2-(3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

N-甲基-2-(3-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-胺；

3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酸乙酯；

2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)乙酸乙酯；

3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酸；

3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；

2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)乙酸；

2-(3-(5-(甲硫甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

2-(3-(5-(甲磺酰基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)甲胺；

2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-单氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-甲氧甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

2-(3-(2-甲氧基)-5-(5-乙氧甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

(3-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲醇；

(3-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲酸；

(3-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲酰胺；

(3-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-N-(吡啶-2-)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；

(3-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；

N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺；

N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺；

N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-2-氯乙酰胺；

N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-4-氯苯甲酰胺；

N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-3-硝基苯磺酰胺；

N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺；

N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-3-溴苯甲酰胺；

N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-4-氟苯磺酰胺；

N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-3-氯苯磺酰胺；

N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；

N-(3-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(2-甲氧乙氧基)苯基)-2-氟苯磺酰胺；

N-(2-二乙氨基乙基)-2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)乙酰胺；

N-正丁基-2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)乙酰胺；

2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)-N--(((S)-四氢呋喃-2-)甲基)乙酰胺；

N-环戊基-2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)乙酰胺；

2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)-N-(2-甲氧乙氧基)乙酰胺；

2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)-1-吗啉基乙基酮；

N-环丙基-2-(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)乙酰胺；

3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N-(2-吗啉乙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；

N-乙基-3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；

N-环戊基-3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；

(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)吗啉甲基酮；

3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N-(2-甲氧乙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；

N-(2-二甲氨基乙基)-3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)- -1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；

(4-乙基哌嗪-1-)(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基酮；

3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N-(噻吩-2-甲基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；

N-(2-羟基乙基)-3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；

3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；

(3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)吡咯-1-甲基酮；

3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-N-甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；

2-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)-N-甲基-烟酰胺；

(2-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)吡啶-3-)-吡咯-1-甲基酮；

N-(2-羟乙基)-2-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)烟酰胺；

2-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)烟酸乙酯；

N-环丙基-2-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)烟酰胺；

(2-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯氨基)吡啶-3-)吗啉甲基酮；

N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(5-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)甲磺酰胺；

N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(5-(哌啶-1-甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)甲磺酰胺；

N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(5-((2-甲氧乙氨基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)甲磺酰胺；

N-(3-(5-((2-(二甲氨基)乙氨基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)-5-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)-5-(5-(哌嗪-1-甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)甲磺酰胺；

N-(3-(5-氨甲基-1，2，4-噁二唑-3-)-5-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)甲磺酰胺；

2-(3-(5-吗啉甲基)-1，2，4-噁二唑-3-)-5-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)甲磺酰胺；

N1-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)乙二胺；

N1-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)-N2，N2-二甲基乙二胺；

2-(3-(5-吗啉甲基-1，2，4-噁二唑-3-)苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

2，2，2-三氟甲基-N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)乙酰胺；

2-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲氨基)-2-草酸乙酯；

N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)-2-甲氧乙酰胺；

N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)环戊甲酰胺；

3-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲氨基)-3-氧代丙酸乙酯；

N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)环丙基甲酰胺；

N-((3-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)异丁酰胺；

3-((3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)苄氨基)甲基)苯乙腈；

N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-4-氯苯甲酰胺；

N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-2-甲氧乙酰胺；

N-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-3-氰基苯磺酰胺；

1-(3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-)苯基)-3-(噻吩-2-甲基)脲；

3-溴-N-((3-(2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-)苯基)甲基)苯甲酰胺；

4-氯-N-((3-(2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-)苯基)甲基)苯甲酰胺；

N-((3-(2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-)苯基)甲基)丁酰胺；

N-((3-(2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-)苯基)甲基)环丙基甲酰胺；

N-((3-(3-(2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)(4-甲磺酰苯基)甲胺；

2-甲氧基-N-((3-(3-(2-甲基咪唑并[2，1-b]噻唑-6-)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-)甲基)乙胺；

N-((3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-)苯基)甲基)-2-甲氧乙酰胺；

2-((3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-)苯基)甲氨基)烟酸乙酯；

1-((3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-)苯基)甲基)-3-(2-氯-4-氟苯基)脲；

1-((3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-)苯基)甲基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲。

9.一种式I化合物在制备减少个体内细胞因子水平的药物中的应用：

其中B为5-6元杂环；

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的细胞因子为TNFα或白细胞介素。

11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的白细胞介素为IL-1β、IL-2或IL-6。

12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的A为空、CH2、或

13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，B为

14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，X为空、(CR^a’ R^b’)n、CO、COO、NRc’、CONRc’或NRc’CONRd’。

15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，X为CH2、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。

16.如权利要求12所述的应用，其特征在于，X为空、(CR^a’R^b’)n、CO、COO、NRc’、CONRc’或NRc’CONRd’。

17.如权利要求16所述的应用，其特征在于，X为CH2、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。

18.一种式I化合物在制备预防或治疗由细胞因子过度生长所介导的疾病的药物中的应用：

其中B为5-6元杂环；

其中R³为氢、卤素、OC(O)R^a2、C(O)OR^b2、OR^b2、SR^b2、SO₂R^b2、C(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^a2、NR^c2C(O)C(O)OR^a2、NR^c2S(O)₂R^b2、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基、卤代芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；而且上述基团无取代或被卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、CN，NO₂、OR^b2、C(O)OR^b2、C(O)NR^c2R^d2、或NR^c2R^d2所取代；具中R^a2和R^b2独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、卤代芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基；其中，除氢外上述基团无取代或被OH、C_1-6烷基、CN、NO₂或卤素所取代；其中R^c2和R^d2独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基、卤代芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中除氢外上述基团无取代或被C_1-6烷氧基、OH、NH₂、C_1-4烷氨基、C_2-8二烷氨基、S(O)₂R^b2、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、卤代芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基所取代，或者R^c2和R^d2和N原子形成4-7元杂环。

19.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述的细胞因子为TNFα或白细胞介素。

20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的白细胞介素为IL-1β、IL-2或IL-6。

21.如权利要求20所述的应用，其特征在于，所述的A为空、CH2、或

22.如权利要求21所述的应用，其特征在于，B为

23.如权利要求22所述的应用，其特征在于，X为空、(CR^a’R^b’)n、CO、COO、NRc’、CONRc’或NRc’CONRd’。

24.如权利要求23所述的应用，其特征在于，X为CH₂、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。

25.如权利要求21所述的应用，其特征在于，X为空、(CR^a’R^b’)n、CO、COO、NRc’、CONRc’或NRc’CONRd’。

26.如权利要求25所述的应用，其特征在于，X为CH₂、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。

27.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述的疾病为炎症性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、糖尿病、过敏症或动脉硬化症。

28.如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述的自身免疫性疾病为风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化症、牛皮癣或败血病性休克。

29.如权利要求28所述的应用，其特征在于，所述的炎性肠病为溃疡性结肠炎或克隆氏病。

30.一种药学组合物，包括一药学上可接受的载体和结构式I的一种化合物：

其中B为5-6元杂环；

31.如权利要求30所述的药学组合物，其特征在于，所述的A为空、CH2、或

32.如权利要求31所述的药学组合物，其特征在于，B为

33.如权利要求32所述的药学组合物，其特征在于，X为空、(CR^a’R^b’)n、CO、COO、NR^c’、CONR^c’或NR^cCONR^d’。

34.如权利要求33所述的药学组合物，其特征在于，X为CH₂、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。

35.如权利要求31所述的药学组合物，其特征在于，X为空、(CR^a’R^b’)n、CO、COO、NR^c’、CONR^c’或NRc’CONR^d’。

36.如权利要求35所述的药学组合物，其特征在于，X为CH₂、NH、CO、COO、CONH或NHCONH。

37.一种制备权利要求1所述结构式I的化合物或其盐、溶剂化物的方法，该方法包括：

(a)偶合下述结构式的化合物：

与下述结构的化合物：

R^3a-X¹-C(O)-L，

其中L为离去基团；

R^3a为H，卤素，OC(O)R^a2，C(O)OR^b2，C(O)NR^c2R^d2，C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，卤代芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基；其中C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，卤代芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基无取代或随机地被卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、CN、NO₂、OR^b2、C(O)OR^b2、C(O)NR^c2R^d2、或NR^c2R^d2所取代，其中R^a2和R^b2独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中C_1-6卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基无取代或随机地被OH、C_1-6烷氧基、CN、NO₂、或卤素取代；R^c2和R^d2独立地选自H、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、或杂环烷基烷基，其中C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、或杂环烷基烷基无取代或随机的被C_1-6烷氧基、OH、氨基、C_1-4烷氨基、C_2-8二羟基氨基、S(O)₂R^b2、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基，或者R^c2和R^d2一起与和它们相连的N原子形成4-7元的杂环；

从而得到结构式I的化合物，或由结构式I的化合物随机形成的药学上可接受的盐或溶剂化物；

或者，该方法包括：

(b)偶合下述结构式的化合物：

其中A为空或(CR’R”)n(n＝1-5)，其中R’和R”独立地选自H或C1-10烷基；

B，R1，和R2如前所述；

与下列结构式的化合物

L-X²-R^3b，

其中L为离去基团；

X²为空，SO，SO₂，或CO；

R^3b为NR^c2R^d2，C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，卤代芳基，环烷基，杂芳基、杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，卤代芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基无取代或随机地被卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、CN、NO₂、OR^b2、C(O)OR^b2、C(O)NR^c2R^d2、或NR^c2R^d2所取代，其中R^c2和R^d2的定义如前所述；

或者，该方法包括：

(c)偶合下述结构式的化合物：

其中L为离去基团；

A’为选自下列结构的杂芳基：

其中R’和R”独立地选自H或C_1-10烷基，而R”’为H或C_1-10烷基，其中C_1-10烷基无取代或随机地被卤素，C(O)R^a，OR^b，SR^b，S(O)₂R^b，NR^cR^d，C(O)NR^cNR^d所取代；其中R^a和R^b，独立地选自H，C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，或杂芳基，而R^c和R^d独立地选自H，C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，或杂芳基，或R^c和R^d一起与和它们相连的N原子构成4-7元杂环烷基，B，R¹，和R²如前所述；

与下述结构式的化合物：

H-R^3c，

其中R^3c是OC(O)R^a2，OR^b2，SR^b2，SO₂R^b2，NR^c2R^d2，NR^c2C(O)R^a2，NR^c2C(O)C(O)OR^a2、NR^c2S(O)₂R^b2、C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，卤代芳基、环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，芳基，卤代芳基、环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基无取代或随机地被卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、CN、NO₂、OR^b2、C(O)OR^b2、C(O)NR^c2R^d2、或NR^c2R^d2所取代，其中R^a2、R^b2、R^c2、和R^d2的定义如前所述；

从而得到结构式I的化合物，或由结构式I的化合物随机形成的药学上可接受的盐或溶剂化物。