TWI771303B - 化合物及其於降低尿酸位準之用途(一) - Google Patents

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Abstract

增加尿酸排泄並減少尿酸產生的雙功能化合物，以及增加尿酸排泄或減少尿酸產生的單功能化合物。亦提供了該等化合物用於降低血液或血清中的尿酸位準、用於治療尿酸代謝病症、以及用於維持血液或血清中的正常尿酸位準的方法。亦提供了包含該雙功能和單功能化合物的藥學組成物。

Description

化合物及其於降低尿酸位準之用途(一)
技術領域 本發明關於運用雙功能與單功能化合物作為活性劑來降低一個體之血液或血清中的尿酸的藥學組成物與方法。
背景 痛風折磨超過八百萬美國人，並與血液中的尿酸(UA)慢性升高相關。此病況的發生率在過去十年已翻了一倍。當UA超過溶解度極限時，它形成沉積在關節和腎臟中的結晶，導致嚴重的疼痛、破壞性關節炎、和腎衰竭。慢性痛風的治療意味著聚焦在減少UA產生或增加其排泄的長期─假使不是終身─療法。痛風的初始療法的護理標準是異嘌呤醇(allopurinol)，一種抑制關鍵生產酶，黃嘌呤氧化酶(XO)的藥物。於2009上市的Uloric® (非布索坦(febuxostat)；武田製藥(Takeda))具有與XO抑制劑類似的活性且具有更高的效力和改良的安全性。黃嘌呤氧化酶抑制劑係用作為超過90%痛風患者的初始療法；儘管如此，只在不到三分之一的患者中實現了治療目標，該藥物具有多重副作用，而且常見超敏反應(尤其對於異嘌呤醇)。鑑於大多數患者實際上沒有反應，在多個月期間，持續使用所投予的無效治療以確定可能反應的患者的低百分比是患者的重大負擔以及全球醫療保健系統的巨大成本。再者，高比例的失敗導致許多患者並不順服療法，於是增加了發展成慢性的痛風併發症，尤其是破壞性關節炎和腎功能不全的風險。
自2000年以來，習知為轉運蛋白的蛋白質的生物學的快速發展已經呈現出一系列的新穎藥物標靶。URAT1酶是高容量的腎轉運蛋白，其再吸收最初由腎從血液中過濾到尿液中的大部分UA。某些尿酸性轉運蛋白的抑制劑可能會阻止此種再吸收現象，藉此增加UA排泄。現在已知有抑制URAT1的幾種藥物，包括苯溴馬隆(benzbromarone) (2003年在美國被核准但撤回，賽諾菲公司(Sanofi))，以及於2016年在美國和歐盟被核准的雷斯努拉(lesinurad) (Zurampic®，阿斯特捷利康公司(AstraZeneca)。
該等藥物皆是單功能的。也就是說，彼等僅抑制血液中UA位準降低的兩個平衡路徑中的一者(即，減少產生或增加排泄)。異嘌呤醇是藉由抑制黃嘌呤氧化酶來減少UA產生的藥物的例子，但它對腎排泄並無影響。如預期般，異嘌呤醇不影響URAT1或其他腎臟尿酸性轉運蛋白的活性。苯溴馬隆和雷斯努拉主要經由抑制URAT1來增加UA排泄(即，彼等促進尿酸尿(uricosuria))，但該等藥劑對於UA的產生並無影響，因為彼等對黃嘌呤氧化酶沒有實質上的影響。由於黃嘌呤氧化酶的抑制是高尿酸血症的首要、較佳、和初級的一線治療形式，促進尿酸尿的藥劑係用於二線，而且通常僅與黃嘌呤氧化酶抑制劑合併而不是作為單一藥劑運用。
已經評估了巴比妥鹽的非鎮靜性5-甲醯苯胺衍生物，包括美巴龍(merbarone) (5-(N -苯基甲醯胺基)-2-硫基-巴比妥酸)作為潛在的細胞毒性抗癌藥物。之後，發現美巴龍的臨床治療係與血液中UA位準的顯著降低有關。儘管有該等發現，美巴龍的細胞毒性活性完全排除了其作為治療UA代謝的慢性終生病症的用途，因為此類用途的安全性(主要是其遺傳毒性)對人類健康的其他方面構成嚴重危險。此類臨床應用性將僅在假使遺傳毒性活性可以化學方式解離並從降尿酸活性去除時可行。本發明人已然說明美巴龍的眾多無遺傳毒性的降尿酸衍生物。
對於可降低血液中的UA位準並為遭受痛風折磨的患者提供更佳治療的新穎藥物係有迫切需求。UA的降低被普遍公認為有益於患有痛風和其他高尿酸血病症的患者，而此降低係直接關連至患者利益。國際藥物管理機構(譬如，美國食品和藥物管理局[FDA]、歐洲藥品管理局[EMA]等等)接受了血清UA的降低係作為該等疾病之商業藥物核准的終點。如前所述，可克服黃嘌呤氧化酶抑制劑之有限臨床活性的藥物係可取得或目前正在研究中，但僅作為組合使用的「附加物」。雷斯努拉[Zurampic®]的核准是最新近的例子。本發明關於新穎化合物，該化合物可提供高UA位準之當前療法以及治療UA代謝病症，例如痛風的另擇選項。該等化合物中的某些具有雙功能活性的特別優點(即，藉由抑制黃嘌呤氧化酶降低UA產生並藉由抑制腎臟的尿酸性轉運蛋白增加UA排泄)，使得彼等適用於作為初始療法及作為單一藥劑，而非「附加物」療法。此外，該化合物中的某些與先前技術的藥物，例如美巴龍相比係具有降低的毒性。
概要
Figure 106120059-A0304-0001
 在一第一態樣中，提供了具有由式(I)所表示之結構的化合物： 式(I) 其中 W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； T為–CONR2 -、-C(NR2 )NH-、-C(NOR2 )NH-、-C(N-NR2 )NH-、–C(SR2 )N-或-NHC(O)-； A為苯基、雜芳基、C5-C10支鏈或直鏈環烷基、C6-C10雙環烷基或C5-C10螺環烷基； 各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，係獨立選自於下列之一或多者：鹵素原子、-CN、-CF3、-OR2、-C(O)R2、SR2、-S(O)gR3，其中g為1或2，-N(R2)2、-NO2 、-CO2 R2 、-OCO2 R3 、OC(O)R2 、-CON(R2 )2 、-NR2 C(O)R2 、-SO2 N(R2 )2 、-NR2 SO2 R3 、–NR2 SO2 N(R2 )2 或–NR2 C(O)N(R2 )2 、-C(O)NHOR2 、烷基、芳基、烯基和炔基； 其中各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基； 其中各個R3 係獨立地為烷基或芳基，其任擇地以一或多個鹵素原子或OR2 取代；以及 其中a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，或a、b、c、d和e中的四者各自獨立為碳或氮且a、b、c、d和e中的一者為O，前提是a、b、c、d和e中的至少一者為氮，且Z不直接連至氮或氧。
Figure 106120059-A0304-0002
 在一第二態樣中，提供了具有由式(II)所表示之結構的化合物： 式(II) 其中 W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； A為苯基、雜芳基、C5-C10支鏈或直鏈環烷基、C6-C10雙環烷基或C5-C10螺環烷基； 各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，係獨立選自於下列之一或多者：鹵素原子、-CN、-CF3 、-OR2 、-C(O)R2 、SR2 、-S(O)g R3 ，其中g為1或2，-N(R2 )2 、-NO2、-CO2 R2 、-OCO2 R3 、OC(O)R2 、-CON(R2 )2 、-NR2 C(O)R2 、-SO2 N(R2 )2 、-NR2 SO2 R3 、–NR2 SO2 N(R2 )2 或–NR2 C(O)N(R2 )2 、-C(O)NHOR2 、烷基、芳基、烯基和炔基； 其中各個R1 為C1-C8支鏈或直鏈烷基，其任擇地以Z取代； 其中各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基； 其中各個R3 係獨立地為烷基或芳基，其任擇地以一或多個鹵素原子或OR2 取代；以及 其中a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，或a、b、c、d和e中的四者各自獨立為碳或氮且a、b、c、d和e中的一者為O，前提是a、b、c、d和e中的至少一者為氮，且Z不直接連至氮或氧。
在一第三態樣中，提供了具有由式(III)所表示之結構的化合物：
Figure 02_image005
式III 其中 W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； 各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基；以及 f為二價–CR2 -、-C(O)-、-SR2 、-S(O)g -，其中g為1或2，-N(R, )2 -；或–C(-O(CR2 )n O-)-，其中n=2-3。
在一第四態樣中，提供了具有由式(IV)所表示之結構的化合物：
Figure 02_image007
式(IV) 其中 W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； 各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基；以及 f為二價–CR2 -、-C(O)-、-S(O)g -，其中g為1或2，-NR2 -；或–C(-O(CR2 )n O-)-，其中n為2-3。
在一第五態樣中，提供了具有由式(V)所表示之結構的化合物：
Figure 02_image009
式(V) 其中 W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ；以及 各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基。
在一第六態樣中，提供了具有由式(VI)所表示之結構的化合物：
Figure 02_image011
式(VI) 其中 W和X各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； A為苯基、雜芳基、C5-C10支鏈或直鏈環烷基、C6-C10雙環烷基或C5-C10螺環烷基； 各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，係獨立選自於下列之一或多者：鹵素原子、-CN、-CF3 、-OR2 、-C(O)R2 、SR2 、-S(O)gR3 ，其中g為1或2，-N(R2 )2 、-NO2 、-CO2 R2 、-OCO2 R3 、OC(O)R2 、-CON(R2 )2 、-NR2 C(O)R2 、-SO2 N(R2 )2 、-NR2 SO2 R3 、–NR2 SO2 N(R2 )2 或–NR2 C(O)N(R2 )2 、-C(O)NHOR2 、烷基、芳基、烯基和炔基； U為–O-、-S-、-NR2 -或–S(O)g -，其中g為1或2； 其中各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基； 其中各個R3 係獨立地為烷基或芳基，其任擇地以一或多個鹵素原子或OR2 取代；以及 其中a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，或a、b、c、d和e中的四者各自獨立為碳或氮且a、b、c、d和e中的一者為O，前提是a、b、c、d和e中的至少一者為氮，且Z不直接連至氮或氧。
在一第七態樣中，提供了具有由式(VII)所表示之結構的化合物：
Figure 02_image013
式(VII) 其中 X和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； Z存在或不存在而且，若是存在，選自於下列之一或多者：鹵素原子、-CN、-CF3 、-OR2 、-C(O)R2 、SR2 、-S(O)gR3 ，其中g為1或2，-N(R2 )2 、-NO2 、-CO2 R2 、-OCO2 R3 、OC(O)R2 、-CON(R2 )2 、-NR2 C(O)R2 、-SO2 N(R2 )2 、-NR2 SO2 R3 、–NR2 SO2 N(R2 )2 或–NR2 C(O)N(R2 )2 、-C(O)NHOR2 、烷基、芳基、烯基和炔基， 其中各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基； 其中各個R3 係獨立地為烷基或芳基，其任擇地以一或多個鹵素原子或OR2 取代；以及 其中a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，或a、b、c、d和e中的四者各自獨立為碳或氮且a、b、c、d和e中的一者為O，前提是a、b、c、d和e中的至少一者為氮，且Z不直接連至氮或氧。
在一第八態樣中，提供了具有由式(VIII)所表示之結構的化合物：
Figure 02_image015
式(VIII) 其中 W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； T為–CONR2 -、-C(NR2 )NH-、-C(NOR2 )NH-、-C(N-NR2 )NH-、–C(SR2 )N-或-NHC(O)-； A為苯基、雜芳基、C5-C10支鏈或直鏈環烷基、C6-C10雙環烷基或C5-C10螺環烷基； 各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，係獨立選自於下列之一或多者：鹵素原子、-CN、-CF3 、-OR2 、-C(O)R2 、SR2 、-S(O)gR3 ，其中g為1或2，-N(R2 )2 、-NO2 、-CO2 R2 、-OCO2 R3 、OC(O)R2 、-CON(R2 )2 、-NR2 C(O)R2 、-SO2 N(R2 )2 、-NR2 SO2 R3 、–NR2 SO2 N(R2 )2 或–NR2 C(O)N(R2 )2 、-C(O)NHOR2 、烷基、芳基、烯基和炔基； 其中各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基； 其中各個R3 係獨立地為烷基或芳基，其任擇地以一或多個鹵素原子或OR2 取代。
另外的態樣關於用於降低一個體之血液或血清中的尿酸位準、或預防一個體之血液或血清中的尿酸位準高方法，該方法包含以一有效降低血液或血清尿酸位準或預防血液或血清尿酸位準高份量將具有由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)所表示之結構的化合物或其組合投予對其有所需求的一個體。在此具體例的修改例中，該方法包含以一有效降低血液或血清尿酸位準或預防血液或血清尿酸位準高份量將根據上述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)之化合物或其組合的一特定具體例之一化合物投予對其有所需求的一個體。
在該等方法的某些具體例中，具有由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)所表示之結構的化合物或其組合係投予患有痛風、高尿酸血症、腎臟疾病、關節炎、腎結石、腎衰竭、尿石症、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進、牛皮癬、先天性遺傳性代謝異常(包括但不限於乃罕氏症候群(Lesch-Nyhan syndrome))、結節病、心血管疾病(包括但不限於動脈粥狀硬化)的一個體，或正在接受血液、骨髓或實體器官移植的一個體，以降低尿酸位準。
另外的態樣關於用於治療與血液或血清中的高尿酸相關或由血液或血清中的高尿酸導致的尿酸代謝病症的方法，該方法包含以一有效降低血液或血清尿酸位準或預防血液或血清尿酸位準高份量將具有由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)所表示之結構的化合物或其組合投予對其有所需求的一個體，藉此治療尿酸代謝病症。一個此類具體例關於用於治療與血液或血清中的高尿酸相關或由血液或血清中的高尿酸導致的尿酸代謝病症的方法，該方法包含將根據上述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)之化合物或其組合的一特定具體例之一化合物投予該個體。
本發明的另外態樣提供藥學組成物，其包含具有由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)所表示之結構的化合物或其組合，以及藥學上可接受的載劑。在特定具體例中，該藥學組成物包含根據上述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)之化合物或其組合的一特定具體例之一化合物。
另外的態樣提供用於合成上文所討論化合物的方法，在下文更詳細地討論。
詳細說明 在說明本案提供的數個例示性具體例之前，將理解到的是，本發明不限於下列說明中闡述的構造或方法步驟的細節。本發明能夠有其他具體例並能夠以各種方式實行或執行。
在此說明書通篇中，提到「一個具體例(one embodiment)」、「某些具體例」、「一或多個具體例」或「一具體例(an embodiment)」意指連同該具體例說明的一特定特徵、結構、材料或特性係包括在本發明的至少一具體例中。於是，出現在此說明書通篇中的各種地方之諸如「在一或多個具體例中」、「在某些具體例中」、「在一個具體例中(in one embodiment)」或「在一具體例中(in an embodiment)」)的用語不一定指稱本發明的相同具體例。再者，該特定特徵、結構、材料或特性可在一或多個具體例中以任何適宜的方式組合。
如本案所用，關於所揭示化合物的術語「雙功能(bifunctional)」意指該化合物抑制一腎轉運蛋白，包括但不限於URAT1，和黃嘌呤氧化酶兩者。抑制任一標靶的效力可能有所不同，但一般來說，對於黃嘌呤氧化酶和諸如URAT1的一腎轉運蛋白兩者而言的小於約100 μM之IC50被認為是雙功能的。對於黃嘌呤氧化酶和URAT1兩者而言的小於約50 μM之IC50被認為是特別活躍的雙功能化合物，以及小於10 μM的IC50被認為是高效的雙功能化合物。
如本案所用，關於所揭示化合物的術語「單功能(monofunctional)」意指該化合物係抑制在尿酸代謝途徑中涉及尿酸排泄的酶，該酶為腎轉運蛋白，包括但不限於URAT1，或抑制涉及尿酸生產的酶，包括但不限於黃嘌呤氧化酶，但並非兩者。抑制單一標靶的效力可能有所不同，但一般來說，對於黃嘌呤氧化酶或URAT1的當中一者而言的大於約100 μM之IC50，而且對於黃嘌呤氧化酶或URAT1的另一者而言的小於約100 μM之IC50被認為是單功能的。對於黃嘌呤氧化酶或URAT1的當中一者而言之小於約50 μM之IC50，而且對於黃嘌呤氧化酶或URAT1的另一者而言的大於約100 μM之IC50被認為是特別活躍的單功能化合物。對於黃嘌呤氧化酶或URAT1的當中一者而言的小於約10 μM之IC50，而且對於黃嘌呤氧化酶或URAT1的另一者而言的大於約100 μM之IC50被認為是高效的單功能化合物。
如本案所用，術語「治療」指的是降低血液或血清中的升高尿酸位準，較佳藉由使位準降低至正常、正常偏低或亞正常的範圍，整體目標是緩解症狀及/或預防活動性疾病的復發。舉例來說，就治療高血清尿酸而言的典型「治療標靶(therapeutic target)」是＜ 6.0 mg/dL的位準。「高(Elevated)」尿酸位準一般指的是超出正常的尿酸位準，因為長期高位準可能導致需要額外治療的病況。
如本案所用，術語「預防」血液或血清中的尿酸位準升高指的是維持一個體之血液或血清中的正常或治療上可接受的尿酸位準，否則該個體將經歷尿酸位準的增加，整體目標是預防症狀的發展或復發及/或預防活動性疾病的復發。將理解到的是，預防尿酸位準升高是下文所討論的長期維持療法、還有某些短期病況的目標。
本案使用的巴比妥鹽環上的位置的編號係依循Warrell的慣例(美國專利號4,880,811)。亦應理解的是，儘管本案揭示的化合物係大致上以特定化學結構繪示，但該化合物的揭示內容係意圖包括其等的互變異構物。巴比妥鹽環的互變異構物的代表性例子包括下列所示的結構，還有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VIII)的取代基上的任何額外互變異構物：
Figure 02_image017
本案所述的化合物係滿足在下列治療領域中的某些需求：降低血液中的尿酸位準，以及治療與血液或血清中高尿酸位準相關的或由血液或血清中高尿酸位準所導致的尿酸代謝病症。該等化合物中的某些是URAT1或黃嘌呤氧化酶的強效單功能抑制劑。該等化合物中的某些是URAT1和黃嘌呤氧化酶兩者的雙功能抑制劑。
本發明化合物的改良生物活性曲線及其效力使得該等化合物成為有用的新穎藥物，以用於降低血液中的尿酸位準、及用於治療與血液或血清中的高尿酸位準相關或由血液或血清中的高尿酸位準導致的尿酸代謝病症，包括痛風。尤其重要的優點是該雙功能化合物可有效地作為用於降低血液中的尿酸位準、用於治療或預防尿酸代謝病症、以及明確地用於治療痛風的單一療法。
Figure 106120059-A0304-0003
 在一第一態樣中，提供了具有由式(I)所表示之結構的化合物： 式(I) 其中 W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； T為–CONR2 -、-C(NR2 )NH-、-C(NOR2 )NH-、-C(N-NR2 )NH-、 –C(SR2 )N-或–NHC(O)-； A為苯基、雜芳基、C5-C10支鏈或直鏈環烷基、C6-C10雙環烷基或C5-C10螺環烷基； 各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，係獨立選自於下列之一或多者：鹵素原子、-CN、-CF3 、-OR2 、-C(O)R2 、SR2 、-S(O)gR3 ，其中g為1或2，-N(R2 )2 、-NO2 、-CO2 R2 、-OCO2 R3 、OC(O)R2 、-CON(R2 )2 、-NR2 C(O)R2 、-SO2 N(R2 )2 、-NR2 SO2 R3 、–NR2 SO2 N(R2 )2 或–NR2 C(O)N(R2 )2 、-C(O)NHOR2 、烷基、芳基、烯基和炔基； 其中各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基； 其中各個R3 係獨立地為烷基或芳基，其任擇地以一或多個鹵素原子或OR2 取代；以及 其中a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，或a、b、c、d和e中的四者各自獨立為碳或氮且a、b、c、d和e中的一者為O，前提是a、b、c、d和e中的至少一者為氮，且Z不直接連至氮或氧。
在一或多個具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物為一化合物，其中T為-CONR2 -。
在一或多個具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物為一化合物，其中該5-員雜環為經取代或未經取代的三唑、或經取代或未經取代的噁二唑。
具有由式(I)所表示之結構的化合物的特定例子包括下列：
1. 一化合物，其中該5-員雜環為未經取代的三唑。此等化合物的代表性例子包括：
--- 該化合物，其中A為苯基，T為-C(N=NH)NH-；A為C；b為CH；c和d為N；e為NH，及其互變異構物，例如由式(Ia )所表示之結構：
Figure 02_image021
式(Ia )
--- 該化合物，其中A為苯基，T為-C(SCH3 )=N-；A為C；b為CH；c和d為N；e為NH，及其互變異構物，例如由式(Ib )所表示之結構：
Figure 02_image023
式(Ib )
--- 該化合物，其中A為苯基，T為-C(NOH)NH-；A為C；b為CH；c和d為N；e為NH，及其互變異構物，例如由式(Ic )所表示之結構：
Figure 02_image025
式(Ic )
--- 該化合物，其中A為苯基，T為-C(NNH2 )NH-；為C；b為CH；c和d為N；e為NH，及其互變異構物，例如由式(Id )所表示之結構：
Figure 02_image027
式(Id )
--- 該化合物，其中A為苯基，T為-C(O)NH-；兩個R2 皆為甲基(CH3 )；A為C；b為CH；C；c和d為N；e為NH，及其互變異構物，例如由式(Ie )所表示之結構：
Figure 02_image029
式(Ie )
--- 該化合物，其中A為苯基，T為-C(NH)NH-；兩個R2 皆為甲基(CH3 )；A為C；b為CH；c和d為N；e為NH，及其互變異構物，例如由式(If )所表示之結構：
Figure 02_image031
式(If )
--- 該化合物，其中A為苯基，T為-C(O)NH-；3-號位置氮上的R2 為甲基(CH3 )；1-號位置氮上的R2 為H；A為C；b為CH；c和d為N；e為NH，及其互變異構物，例如由式(Ig )所表示之結構：
Figure 02_image033
式(Ig )
--- 該化合物，其中A為苯基，T為-C(NH)NH-；3-號位置氮上的R2 為甲基(CH3 )；1-號位置氮上的R2 為H；A為C；b為CH；c和d為N；e為NH，及其互變異構物，例如由式(Ih )所表示之結構：
Figure 02_image035
式(Ih )
--- 該化合物，其中A為直鏈環烷基；T為-C(O)NH-；A為C；b為CH；c為NH；d和e為N，及其互變異構物，例如由式(Ii )所表示之結構：
Figure 02_image037
式(Ii )
--- 該化合物，其中A為支鏈環烷基；T為-C(O)NH-；A為C；b為CH；c為NH；d和e為N，環己基環上的Z為OH，及其互變異構物，例如由式(Ij )所表示之結構：
Figure 02_image039
式(Ij )
--- 該化合物，其中A為苯基，T為-C(O)NH-；Y為NH2 ；A為C；b為CH；c為NH；d和e為N，及其互變異構物，例如由式(Ik )所表示之結構：
Figure 02_image041
式(Ik )以及
--- 該化合物，其中A為苯基，T為-NHC(O)-；A為C；b為CH；c和d為N；e為NH，及其互變異構物，例如由式(Il )所表示之結構：
Figure 02_image043
式(Il )。
2. 一化合物，其中該5-員雜環為經取代的三唑。此等化合物的代表性例子包括：
--- 該化合物，其中A為苯基，T為-C(O)NH-；X為S；W為O；A為C；b為CH；c和d為N；e為NH；Z為三唑環上的苯基，及其互變異構物，例如由式(Im )所表示之結構：
Figure 02_image045
式(Im )
3. 一化合物，其中該5-員雜環為經取代的噁二唑。此等化合物的代表性例子包括：
--- 該化合物，其中A為苯基，T為-C(O)NH-；a和c為C；b和e為N；d為O；5-員雜環上的Z為CF3 ，及其互變異構物，例如由式(In )所表示之結構：
Figure 02_image047
式(In )
在一第二態樣中，提供了具有由式(II)所表示之結構的化合物：
Figure 106120059-A0304-0004
 式(II) 其中 W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； A為苯基、雜芳基、C5-C10支鏈或直鏈環烷基、C6-C10雙環烷基或C5-C10螺環烷基； 各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，係獨立選自於下列之一或多者：鹵素原子、-CN、-CF3 、-OR2 、-C(O)R2 、SR2 、-S(O)gR3 ，其中g為1或2，-N(R2 )2 、-NO2 、-CO2 R2 、-OCO2 R3 、OC(O)R2 、-CON(R2 )2 、-NR2 C(O)R2 、-SO2 N(R2 )2 、-NR2 SO2 R3 、–NR2 SO2 N(R2 )2 或–NR2 C(O)N(R2 )2 、-C(O)NHOR2 、烷基、芳基、烯基和炔基； 其中各個R1 為C1-C8支鏈或直鏈 烷基，其任擇地以Z取代； 其中各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基； 其中各個R3 係獨立地為烷基或芳基，其任擇地以一或多個鹵素原子或OR2 取代；以及 其中a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，或a、b、c、d和e中的四者各自獨立為碳或氮且a、b、c、d和e中的一者為O，前提是a、b、c、d和e中的至少一者為氮，且Z不直接連至氮或氧。
在一或多個具體例中，具有由式(II)所表示之結構的化合物的該5-員雜環為經取代或未經取代的三唑。
在一或多個具體例中，具有由式(II)所表示之結構的化合物為一化合物，其中R1 為–CH3 。
在一或多個具體例中，具有由式(II)所表示之結構的化合物為一化合物，其中–XR1 為–SCH3 或–OCH3 。
具有由式(II)所表示之結構的化合物的特定例子包括下列：
1. 一化合物，其中該5-員雜環為未經取代的三唑。此等化合物的代表性例子包括：
--- 該化合物，其中A為苯基；T為–C(O)NH-；X為S；R1 和R2 為甲基(CH3 )；A為C；b為CH；c和d為N；e為NH，及其互變異構物，例如由式(IIa )所表示之結構：
Figure 02_image051
式(IIa )
--- 該化合物，其中A為苯基；T為–C(O)NH-；X為O；R1 為甲基(CH3 )；R2 為H；A為C；b為CH；c和d為N；e為NH，及其互變異構物，例如由式(IIb )所表示之結構：
Figure 02_image053
式(IIb )
--- 該化合物，其中A為苯基；T為–C(O)NH-；X為S；R1 為甲基(CH3 )；R2 為H；A為C；b為CH；d和e為N；c為NH，及其互變異構物，例如由式(IIc )所表示之結構：
Figure 02_image055
式(IIc )
--- 該化合物，其中A為苯基；T為–C(O)NH-；X為S；R1 為-C(CH3 )2 ；R2 為H；A為C；b為CH；d和e為N；c為NH，及其互變異構物，例如由式(IId )所表示之結構：
Figure 02_image057
式(IId )
--- 該化合物，其中A為雜芳基；T為–C(O)NH-；X為S；R1 為–甲基(CH3 )；R2 為H；A為C；b為CH；d和e為N；c為NH，及其互變異構物，例如由式(IIe )所表示之結構：
Figure 02_image059
式(IIe )以及
--- 該化合物，其中A為環烷基；T為–C(O)NH-；X為S；R1 為–甲基(CH3 )；R2 為H；A為C；b為CH；d和e為N；c為NH，及其互變異構物，例如由式(IIf )所表示之結構：
Figure 02_image061
式(IIf )
2. 一化合物，其中該5-員雜環為經取代的三唑。此等化合物的代表性例子包括：
--- 該化合物，其中A為苯基；T為–C(O)NH-；X為S；R1 為甲基(CH3 )；R2 為H；A為C；b為C(CH3)；d和e為N；c為NH，及其互變異構物，例如由式(IIg )所表示之結構：
Figure 02_image063
式(IIg )以及
--- 該化合物，其中A為苯基；T為–C(O)NH-；X為O；R1 為甲基(CH3 )；R2 為H；A為C；b為C(CH3)；d和e為N；c為NH，及其互變異構物，例如由式(IIh )所表示之結構：
Figure 02_image065
式(IIh )
在一第三態樣中，提供了具有由式(III)所表示之結構的化合物：
Figure 02_image005
式III 其中 W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； 各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基；以及 f為二價–CR2 -、-C(O)-、-SR2 、-S(O)g -，其中g為1或2；-NR2 -或–O(CR2 )n O-，其中n=2-3。
在一或多個具體例中，具有由式(III)所表示之結構的化合物為一化合物，其中f為–S(O)g -。
具有由式(III)所表示之結構的化合物的特定例子包括下列：
1. 一化合物，其中X為O，R2 為H，f為–S(O)2 -，例如具有由式(IIIa )所表示之結構的化合物及其互變異構物：
Figure 02_image067
式(IIIa )
在一第四態樣中，提供了具有由式(IV)所表示之結構的化合物：
Figure 02_image007
式(IV) 其中 W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； 各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基；以及 f為二價–CR2 -、-C(O)-、-S(O)g -，其中g為1或2，-NR2 -；或–C(-O(CR2 )n O-)-，其中n=2-3。
在一或多個具體例中，具有由式(IV)所表示之結構的化合物為一化合物，其中f為–NH-、–C(-O(CR2 )n O-)-，其中n=2-3，或–C(O)-。
在一或多個具體例中，具有由式(IV)所表示之結構的化合物為一化合物，其中f為–NH-、–C(-O(CR2 )n O-)-或–C(O)-，稠合環結構上的X為O。
具有由式(IV)所表示之結構的化合物的特定例子包括下列：
1. 一化合物，其中f為–NH (即，稠合環結構為苯并二唑)。此等化合物的代表性例子包括：
--- 該化合物，其中稠合環結構上的X為O，例如具有由式(IVa )所表示之結構的化學式所所表示的結構、及其互變異構物：
Figure 02_image069
式(IVa )。
2. 一化合物，其中f為–CO-或–C(-O(CR2 )n O-)- (即，稠合環結構為為苯并吡咯烷)。此等化合物的代表性例子包括：
--- 該化合物，其中f為-C(O)-且稠合環結構上的X為O，例如具有由式(IVb )所表示之結構的化合物，及其互變異構物：
Figure 02_image071
式(IVb )以及
--- 該化合物，其中f為–C(-O(CR2 )n O-)-且稠合環結構上的X為O，例如具有由式(IVc )所表示之結構的化合物，及其互變異構物：
Figure 02_image073
式(IVc )
在一第五態樣中，提供了具有由式(V)所表示之結構的化合物：
Figure 106120059-A0304-0005
 式(V) 其中 W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ；以及 各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基。
在一或多個具體例中，具有由式(V)所表示之結構的化合物為一化合物，其中各個R2 為H。
具有由式(V)所表示之結構的化合物的特定例子包括下列：
1. 一化合物，其中各個R2 為H，X為O且W為O，例如具有由式(Va )所表示之結構的化合物，及其互變異構物：
Figure 02_image077
式(Va )
Figure 106120059-A0304-0006
 在一第六態樣中，提供了具有由式(VI)所表示之結構的化合物 式(VI) 其中 W和X各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； A為苯基、雜芳基、C5-C10支鏈或直鏈環烷基、C7-C10雙環烷基或C5-C10螺環烷基； 各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，係獨立選自於下列之一或多者：鹵素原子、-CN、-CF3 、-OR2 、-C(O)R2 、SR2 、-S(O)gR3 ，其中g為1或2，-N(R2 )2 、-NO2 、-CO2 R2 、-OCO2 R3 、OC(O)R2 、-CON(R2 )2 、-NR2 C(O)R2 、-SO2 N(R2 )2 、-NR2 SO2 R3 、–NR2 SO2 N(R2 )2 或–NR2 C(O)N(R2 )2 、-C(O)NHOR2 、烷基、芳基、烯基和炔基； U為–O-、-S- -NR2 -或–S(O)g -，其中g為1或2； 其中各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基； 其中各個R3 係獨立地為烷基或芳基，其任擇地以一或多個鹵素原子或OR2 取代；以及 其中a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，或a、b、c、d和e中的四者各自獨立為碳或氮且a、b、c、d和e中的一者為O，前提是a、b、c、d和e中的至少一者為氮，且Z不直接連至氮或氧。
在一或多個具體例中，具有由式(VI)所表示之結構的化合物為一化合物，其中U為–O-或–NH-。
在一或多個具體例中，具有由式(VI)所表示之結構的化合物為一化合物，其中該5-員雜環為三唑。
具有由式(VI)所表示之結構的化合物的特定例子包括下列：
1. 一化合物，其中該5-員雜環為三唑且U為O。此等化合物的代表性例子包括：
--- 該化合物，其中X和W為O，例如具有由式(VIa )所表示之結構的化合物，及其互變異構物：
Figure 02_image081
式(VIa )。
2. 一化合物，其中該5-員雜環為三唑且U為–NH-。此等化合物的代表性例子包括：
--- 該化合物，其中其中在巴比妥鹽環的兩個氮上的R2 為-H，例如由式(VIb )所表示之結構，及其互變異構物：
Figure 02_image083
式(VIb )以及
--- 該化合物，其中在巴比妥鹽環的兩個氮上的R2 為-CH3 ，例如由式(VIc ),及其互變異構物所表示之結構：
Figure 02_image085
式(VIc )
在一第七態樣中，提供了具有由式(VII)所表示之結構的化合物：
Figure 02_image087
式(VII) 其中 X和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； Z存在或不存在而且，若是存在，選自於下列之一或多者：鹵素原子、-CN、-CF3 、-OR2 、-C(O)R2 、SR2 、-S(O)gR3 ，其中g為1或2，-N(R2 )2 、-NO2 、-CO2 R2 、-OCO2 R3 、OC(O)R2 、-CON(R2 )2 、-NR2 C(O)R2 、-SO2 N(R2 )2 、-NR2 SO2 R3 、–NR2 SO2 N(R2 )2 或–NR2 C(O)N(R2 )2 、-C(O)NHOR2 、烷基、芳基、烯基和炔基， 其中各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基；以及 其中a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，或a、b、c、d和e中的四者各自獨立為碳或氮且a、b、c、d和e中的一者為O，前提是a、b、c、d和e中的至少一者為氮，且Z不直接連至氮或氧。
在一或多個特定具體例中，具有由式(VII)所表示之結構的化合物為一化合物，其中該未稠合的5-員雜環為三唑。
具有由式(VII)所表示之結構的化合物的特定例子包括下列：
1. 一化合物，其中該未稠合的5-員雜環為三唑且各個R2 為H。此等化合物的代表性例子包括：
--- 該化合物，其中A為C；b為CH；c和d為N且e為NH，例如具有由式(VIIa )所表示之結構的化合物,及其互變異構物：
Figure 02_image089
式(VIIa )
在一第八態樣中，提供了具有由式(VIII)所表示之結構的化合物：
Figure 02_image015
式(VIII) 其中 W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2 或N(R2 )2 ； T為–CONR2 -、-C(NR2 )NH-、-C(NOR2 )NH-、-C(N-NR2 )NH-、–C(SR2 )N-或-NHC(O)-； A為苯基、雜芳基、C5-C10支鏈或直鏈環烷基、C6-C10雙環烷基或C5-C10螺環烷基； 各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，係獨立選自於下列之一或多者：鹵素原子、-CN、-CF3 、-OR2 、-C(O)R2 、SR2 、-S(O)f R3 ，其中f為1或2，-N(R2 )2 、-NO2 、-CO2 R2 、-OCO2 R3 、OC(O)R2 、-CON(R2 )2 、-NR2 C(O)R2 、-SO2 N(R2 )2 、-NR2 SO2 R3 、–NR2 SO2 N(R2 )2 或–NR2 C(O)N(R2 )2 、-C(O)NHOR2 、烷基、芳基、烯基和炔基； 其中各個R2 係獨立地為H、烷基或芳基； 其中各個R3 係獨立地為烷基或芳基，其任擇地以一或多個鹵素原子或OR2 取代。
在一或多個特定具體例中，具有由式(VIII)所表示之結構的化合物為一化合物，其中Z為-C(O)NHOR2 。
具有由式(VIII)所表示之結構的化合物的特定例子包括下列：
1. 一化合物，其中Z為-C(O)NHOR2 。此等化合物的代表性例子包括：
--- 該化合物，其中A為苯基，例如具有由式(VIIIa )所表示之結構的化合物，及其互變異構物：
Figure 02_image091
式(VIIIa )以及
--- 該化合物，其中A為雜芳基(例如吡啶)，例如具有由式(VIIIb )所表示之結構的化合物，及其互變異構物：
Figure 02_image093
式(VIIIb )
如本案所揭示的，提到具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合係意圖包括落入共用結構以內的所有化合物，還有所述特定具體例及其等的互變異構物。
本案揭示的化合物可以各式通用流程合成，如圖1-11所示。一般來說，各式合成途徑係聚焦於經取代的苯基、雜環基、環烷基或螺環基之A環與適當取代的巴比妥鹽環的偶合作用。在此方法中可運用數個不同的偶合劑，通用流程係在下列「通用流程1」或「通用流程2」中說明。假使適當取代的硝基或胺基環A是本領域所習知的，則許多化合物可如圖1繪示般製成。此步驟順序的變化例係顯示於圖2-11。某些橋接系統的合成係繪示於圖2。此方法需要引入烯酮基硫代乙醯基，其中硫取代基隨後可用各種胺替換，像是含有胺基的環A，接著是經取代的肼或胲。之後的閉環係藉由習知的流程完成。圖3描繪了製作某些化合物的另一種可能途徑。此方法係聚焦於，在合成結束時，透過以經取代的脲或硫脲處理經取代的丙二酸酯來建構巴比妥鹽環。圖4關於含有羥肟酸代替雜環的化合物的合成。此方法涉及在A環上加入含有酯的化合物。此酯隨後在偶合至巴比妥鹽環之後，藉由習知方法輕易地轉化成羥肟酸。圖5描繪了在A環上含有稠合雜環的化合物的合成。一般來說，該稠合雜環係與A環上的胺基一起製備，隨後如上所述偶合至巴比妥鹽環上。圖6-8描繪了產生在巴比妥鹽環上的X上含有取代基的化合物的合成方法。圖6是製作此類化合物的最直接方式，因為該方式大致上依循圖1所示的順序。然而，此方法涉及後續的最終一個步驟，該步驟涉及X基團的烷基化作用。此僅在假使R2 為烷基時才可行，並且可能需要分離獲得的各種可能的異構物。圖7中概述的合成更加直接，在於該合成確保R2 基團接附至巴比妥鹽環。此方法涉及在合成早期引入R2 基團，首先藉由丙二酸酯縮合成經適當取代的脲，接著烷基化，其再一次用烷基鹵化物(即，R2 為烷基)進行。在某些情況下，取決於取代基的本質，可能需要保護基。在另一種情況下，X上的R2 基團可在合成的最早部分引入。它在經取代的脲或硫脲上可為完整的。這將允許在X上含有芳基或雜芳基的化合物。此係繪示於圖8並涉及經R2 取代的脲或硫脲和丙二酸酯的縮合作用。隨後使後續的巴比妥鹽環偶合至適當的胺基A環化合物，以產生所欲的產物。圖9描繪了圖2中說明的橋接化合物的合成的另一種變化型。該合成涉及首先形成肼A環，接著和4,6-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯縮合。後處理不僅提供了環化的橋接環系統，亦氧化了毗鄰嘧啶環上的兩個氮的位置。圖10描繪了用於形成三唑雜環的方法，該方法係本領域所未知的。將疊氮化物加至含有A環的胺基可透過眾多方法達成，該等方法皆涉及將疊氮化物加至乙炔。可能需要圖中繪示的保護基團。有時，含有A環的乙炔在本領域可能是未知的，所以其需要被合成。此可透過圖11繪示的眾多方法達成。以本領域已知的1-二偶氮基-1-((二甲基過氧基)(酮基)-λ4 -磷烷基)丙-2-酮處理環A化合物的相應醛或在環A化合物的鹵化物上的薗頭反應(Sonogashira reaction)將產生相應的含有乙炔系A環的化合物。然後將疊氮化物加至乙炔將產生三唑。此隨後可藉由上述方法偶合，以產生所欲的靶向化合物。
在一態樣中，本發明提供用於降低一個體之血液或血清中的尿酸位準的方法，該方法包含以一有效降低血液或血清尿酸位準的份量將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合投予該個體。將理解到的是，用於降低尿酸位準的所有此類方法係對應於：將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合用作為一藥劑，以及將具有由式(I)-(VII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合用於治療高尿酸位準。通常，當該個體之血液中的尿酸位準升高時，即在正常位準的上限範圍內或超出正常位準時，將投予具有所表示之結構的化合物或其組合。熟習此藝者還將認知到，亦設想的是在達到正常尿酸位準之後繼續投藥，以使尿酸位準維持在正常的範圍以內並降低由於先前持續的高尿酸血症而可能發生的尿酸整體負擔。據此，用於預防血液或血清中的尿酸位準高方法亦為本發明的一態樣。將理解到的是，用於預防尿酸位準高所有此類方法係對應於：將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合用於治療用途，以及將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合用於預防高尿酸位準。
血液中的正常尿酸位準係一般介於4.3 mg/dL至8.0 mg/dL的範圍內。在某些具體例中，具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合係投予帶有至少約6 mg/dL的血液尿酸位準的一個體。投藥可持續直到達到約6.0 mg/dL或更少的血液尿酸位準；然而，一般認為在尿酸代謝病症的患者中維持低於此目標的尿酸位準是有益的。
在某些具體例中，本發明提供治療由血液或血清中高尿酸位準(高尿酸血症)所導致的或與血液或血清中高尿酸位準(高尿酸血症)相關的尿酸代謝病症的方法。治療此類病症的方法包含以一有效降低血清尿酸位準的份量將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合投予對其有所需求的一個體，藉此治療該個體的尿酸代謝病症。該等病症係與血液或血清中的高尿酸位準相關或由血液或血清中的高尿酸位準導致，該位準係於正常的上限範圍內或超出正常，該等病症包括痛風、高尿酸血症、腎臟疾病、關節炎、腎結石、腎衰竭、尿石症、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進、牛皮癬、先天性遺傳性代謝異常(包括但不限於乃罕氏症候群)、結節病、心血管疾病(包括但不限於動脈粥狀硬化)以及血液、骨髓或實體器官的移植。該等藥物尤其有益於治療痛風和腎臟疾病(包括急性尿酸腎病變、慢性尿酸性腎病變、和尿酸腎結石)。此外，以化療治療一些癌症導致大量的尿酸釋放到血液中，這可能會損害腎臟。化療誘發的高尿酸血症，尤其是習知為「腫瘤溶解症候群」的病症亦可根據本發明的方法來治療、預防或改善。將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合投予患有高尿酸血症的一個體，例如遭受痛風、腎臟疾病、或由於化療而誘發的升高尿酸位準的風險的一個體係藉由降低血液中的尿酸位準、或預防或控制彼等位準的增加來治療、預防或改善該等病症。在特定具體例中，藉由投予具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物、其等之組合所治療的尿酸代謝病症是痛風。將理解到的是，用於治療由血液或血清中高尿酸位準(高尿酸血症)所導致的或與血液或血清中高尿酸位準(高尿酸血症)相關的尿酸代謝病症的所有此類方法係對應於：將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合用於治療用途，以及將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合用於治療由血液或血清中高尿酸位準所導致的或與血液或血清中高尿酸位準相關的尿酸代謝病症。
將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合投予該個體的藥量可為，在投藥的時程中，足以達到血液或血清中的所欲的尿酸位準降低的任何藥量。在某些具體例中，投予了約20至約1,500 mg/m2 /日的每日藥量。在其他具體例中，投予了約20至約500 mg/m2 /日、約20至約250 mg/m2 /日、約20至約150 mg/m2 /日或約20至約100 mg/m2 /日的每日藥量。在其他具體例中，投予了約50至約1,500 mg/m2 /日的每日藥量。在其他具體例中，投予了約50至約500 mg/m2 /日、約50至約150 mg/m2 /日、約50至約100 mg/m2 /日、或約20至約100 mg/m2 /日的每日藥量。
在前述方法中之任一者的某些具體例中，具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合係以胃腸外、腹膜內、靜脈內、鼻內、直腸內或口服方式投予該個體。尤其有用的投藥途徑包括注射、輸注或口服投藥。每劑投予的藥物份量係為，在療法過程中，足以達到血液或血清中的尿酸位準降低、預防血液或血清中的尿酸位準升高、或治療或預防尿酸代謝病症的份量。熟習此藝者將認知到，基於患者的身體組成或他/她對治療的低血糖回應的劑量個體化在醫學上可能是必要的或期望的。
(多種)藥物可以在一段時間內間歇地或連續地投予該個體，以達到所欲的血液或血清中的尿酸位準降低，或治療尿酸代謝病症。舉例來說，給藥可間歇地以每日數次、每日一次、每週一次、兩次或三次，或每月一次的區間投予。在一特定例子中，可藉由約五天的24小時連續式靜脈輸注，將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合投予該個體。或者，可藉由連續約五天以靜脈內輸注約1小時至約5小時，將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合投予該個體。在一特定例子中，可藉由連續約五天以肌內注射或靜脈內輸注約10分鐘，將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合投予該個體。在另外的特定具體例中，可藉由約五天的每日推注，將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合投予該個體。在前述方案任一者中的投藥時間週期可被修改，以達到所欲的尿酸位準降低，包括約2日、約3日、約4日、約一週或約兩週的投藥，或重複治療週期較長的時間，該等治療可以每兩週至每10週的區間重複。
除了連續式靜脈內輸注或推注式靜脈內或皮下注射以外，具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合可以口服方式投予該個體。在此具體例中，如上述份量的口服藥量可以每日一次、兩次、三次或四次投藥投予1、2、3、4或5日，以達到所欲的尿酸位準降低。在另外的具體例中，如上所述的口服藥量可以每日投予一次，或每日一次、兩次、三次或四次投藥投予一週或兩週，以達到所欲的尿酸位準降低。
將理解到的是，需要降低血液或血清中的尿酸位準或需要治療尿酸代謝病症的一個體最初將更積極地治療，以達到所欲的尿酸位準降低。在初次療法並使尿酸位準降低至正常或亞正常位準之後，該個體可以在一段時間內或一生中進一步治療，以維持血液或血清中的尿酸的正常或亞正常位準並預防初次療法之後的尿酸位準升高。維持或預防方案可包含視必要或期望將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合的劑量降低及/或較不頻繁地投藥，以維持血液或血清中的正常或亞正常尿酸位準。舉例來說，在維持方案中，隨著尿酸位準在治療週期之間上升，(多種)藥物可以每日、每週、每月或間歇地投予。此類維持方案將有助於長時間地維持正常或亞正常的尿酸位準並降低該個體發展由長期高尿酸血症所導致的或與長期高尿酸血症相關的尿酸代謝病症的一生風險。尿酸位準從超出正常或正常偏高到正常或亞正常的初始降低，並維持正常或亞正常的尿酸位準皆為包括在治療尿酸代謝病症中的特徵。預期到在某些具體例中，典型的患者將需要不同持續時間的日常治療，並且此類日常治療可在一生中或長時間間歇地提供。
在前述方法中之任一者的某些具體例中，相較於投予具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合前的尿酸位準，該個體的血液或血清尿酸位準係降低至少25%。在某些另外的具體例中，相較於投藥前的位準，該個體的血液或血清尿酸位準係降低50%或更多。在特定具體例中，即使在500 mg/m2 /日或更少的每日藥量，尿酸位準降低了約75%。
在本發明的第二態樣中，提供了用於治療與血液或血清中高尿酸相關的或由血液或血清中高尿酸所導致的尿酸代謝病症的方法，該方法包含以一有效降低血液或血清尿酸位準的份量將具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合投予對其有所需求的一個體，藉此治療尿酸代謝病症。用於治療尿酸代謝病症的方法中關於給藥、投藥途徑、初始療法與維持療法的特定具體例係如上文在降低血液或血清中的尿酸位準所述。尿酸位準的初始降低通常是快速的，並且通常在1-3日內發生。在使尿酸位準降低至正常或亞正常位準後，持續的維持或預防性療法係得到升高尿酸的至少一個症狀的可偵測改善，舉例來說，炎症減輕、疼痛減輕、畸形發展減緩、減少腎結石的發展、預防腫瘤溶解症候群、先天性代謝病症的認知或其他表現穩定、或改善(或降低實際的)心血管疾病(或風險)。熟習此藝者將認知到，由於高血清尿酸位準復發所導致的疾病的復發性症狀─藉此需要延長治療─的預防將是高度期望的，以最大程度地提高患者利益。
在對應於前述方法的具體例中，本發明關於本案揭示的一化合物或其組合的用途，其係用於降低有所需求的一個體之血液或血清中的尿酸位準、預防一個體之血液或血清中的尿酸位準升高，或者治療由高尿酸血症所導致的或與高尿酸血症相關的尿酸代謝病症。所揭示治療或預防方法之各者，包括投藥途徑、投予的劑量和化合物亦應用至該化合物的此類用途。
本發明的另外態樣提供了一種藥物組成物，其包含具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合以及藥學上可接受的載劑。在該藥物組成物的某些具體例中，該組成物係調配成溶液或錠劑。(多種)藥物的溶液或分散液可在水或鹽水中製備。在該藥物組成物的某些具體例中，藥學上可接受的載劑為選自下列之一或多者所構成群組的一或多個組分：溶劑、分散劑、包衣(譬如，卵磷脂)、表面活性劑(譬如，羥丙基纖維素)、防腐劑(譬如，對羥基苯甲酸酯、苯酚、硫柳汞、山梨酸、氯丁醇)、乳劑、醇(譬如，乙醇)、多元醇(譬如，甘油、丙二醇)、以及等滲劑(譬如，糖、氯化鈉)。
在前述藥學組成物的某些具體例中，該組成物係調配用於具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合的控制釋放。在前述方法的某些具體例中，具有由式(I)-(VIII)中之任一者所表示之結構的化合物或其組合係以控制釋放的形式投予。該控制釋放組成物可包括藥學上可接受的載劑或賦形劑，該等致使活性成分較慢釋放或延長其在體內作用的持續時間。控制釋放組成物的例子包括延遲活性成分吸收的藥學上可接受的載劑或賦形劑(譬如，單硬脂酸鋁、明膠、天然或合成親水膠)。或者，藥物組成物的控制釋放可運用諸如泵浦、植入物或透皮貼片的裝置。
在前述藥學組成物的某些具體例中，該組成物係調配成改善口服生物利用度或延長體內釋放。舉例來說，微乳劑、粒徑減小和錯合技術可用於改善化合物的溶解速率或平衡溶解度。用於改善口服生物利用度或延長釋放的其他適宜的化學和物理措施亦為熟習此藝者習知的。
實施例 用於羰二咪唑(CDI)偶合(通用流程1)的通用流程：於rt，在惰性氣氛中，對胺(1 eq)溶於無水DMSO (1.0 M)的攪動溶液添加1,1’羰二咪唑(1.5 eq)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有巴比妥酸(1 eq)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(0.30 M)，隨後加熱至55 °C。添加Et3 N (1.6 eq)並於55 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由胺生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(1-20 h)。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離，隨後用水、MeOH研磨，接著用乙腈研磨。
用於三光氣偶合的通用流程(通用流程2)：於rt，以5 min將2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇(2 eq)加至三級丁氧鈉(2.0 eq)溶於DMSO (0.2 M)的攪動溶液。在一分開的燒瓶中，將胺溶於1,4-二噁烷(0.8 M)，對此溶液一次性添加三光氣(0.33 eq)。使該懸浮液於rt劇烈攪拌2 min，隨後添加i Pr2 NEt (2 eq)。使該懸浮液於rt劇烈攪拌2 min。將6-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-4-油酸鈉溶於DMSO的新鮮製備溶液一次性加至該懸浮液。使反應於90 °C攪拌30 min，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡。將反應混合物直接填至C18管柱上並經由逆相層析純化。
實施例I：製備N -(4-(1H -1,2,3-三唑-4-基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲脒(11，式(Ia )，參照圖12)。
於rt，將5-((4-(1H -1,2,3-三唑-4-基)苯基胺基)(甲硫基)亞甲基)嘧啶-2,4,6(1H ,3H ,5H )-三酮(PA6 ) (48 mg，0.140 mmol)加至7.0 M NH3 溶於甲醇的溶液(1.0 mL)。將反應密封並加熱至60 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(20 h)。使反應混合物冷卻至rt，將形成的沉澱物過濾並用乙腈洗滌，隨後將固體凍乾，生成如同灰白固體的產物(11) (39 mg，99.5%純度，89%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + DCl，溶於D2 O) δ 8.49 (s, 1H), 7.92 – 7.87 (m, 2H), 7.32 – 7.28 (m, 2H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 314.09；RT = 0.93 min；純度 = 99.5%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例2：製備4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2,4,6-三酮基六氫嘧啶-5-基)苄醯胺(12，式(Il) ，參照圖13)。
步驟一. 二乙基2-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苄醯胺基)丙二酸酯(PA7)。依序將4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苄酸(76 mg，0.41 mmol，如下述製備：Jin, T.; Kamijo, S.; Yamamoto, Y.Eur. J. Org. Chem. 2004 , 3789-3791)、2-胺基-丙二酸二乙酯HCl鹽(106 mg，0.48 mmol)與HATU (183 mg，0.483 mmol)加至DMF (2 mL)，將i Pr2 NEt (156 mg，1.2 mmol)加至混合物並使反應於rt攪拌1 h。將反應混合物倒入水中(20 mL)並用EtOAc (20 mL)萃取產物。有機層用水(20 mL)與鹽水(10 mL)洗滌，以 MgSO4 乾燥，隨後真空濃縮 。產物係經由ISCO純化(0%至10% MeOH，溶於CH2 Cl2 )，生成產物(120 mg，86%產率)。
步驟二. 4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2,4,6-三酮基六氫嘧啶-5-基)苄醯胺(12)。將二乙基2-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苄醯胺基)丙二酸酯(PA7 ) (356 mg，1.03 mmol)與尿素(50 mg，0.82 mmol)溶於MeOH (10 mL)。對該溶液添加NaOMe (0.55 mL，30%，溶於MeOH)。使混合物迴流過夜。對該反應添加甲酸，直到中性為止。在真空去除溶劑並將粗製物溶於DMSO (2 mL)。粗產物係經由ISCO純化(C18，溶於水的5至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過15 CV梯度)，凍乾後，生成如同灰白固體的產物(12) (62.0 mg，97.7%純度，19.2%產率)。 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 + DCl in D2 O) δ 8.52 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 4H) 。 LCMS ：m/z [M-H]- = 315.10；RT =0.74 min；純度 = 97.7%。 HPLC條件：管柱：XTerra RP18, 3.5µm，3.0 x 50 mm；梯度：5% B，歷時0.3 min，5%至100% B，在4.5分鐘；100% B，歷時2.2分鐘；1 mL/min；7 min運行。沖提液A：Milli-Q H2 O + 0.1%甲酸；沖提液B：乙腈+ 0.1%甲酸。
實施例3：製備5-(((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)胺基)(甲硫基)亞甲基)嘧啶-2,4,6 (1H,3H,5H)-三酮(式(Ib )，參照圖14)。
步驟一. 5-(雙(甲硫基)亞甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(PA5)。使巴比妥酸(2.5 g，21.4 mmol)、三乙胺(4.3 g，42.7 mmol)、與二硫化碳(1.6 g，21.4 mmol)的混合物於rt攪拌，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(0.5 h)。使所得反應混合物於冰浴中冷卻，將碘甲烷(6.1 g，42.7 mmol)一次性加入，隨後使反應以超過3 h升溫至rt。將反應混合物倒入水中(150 mL)並快速攪拌，隨後靜置1 h。將形成的沉澱物過濾，用水和丙酮洗滌。收集沉澱物並在高真空下乾燥，生成如同黃色固體的產物(750 mg，15.1%產率)。
步驟二. 5-(((4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)(甲硫基)亞甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(13)。將PA5 (76.9 mg，0.331 mmol)與XX (53 mg，0.331 mmol)溶於無水1,4-二噁烷(5 mL)的混合物密封在微波容器中並加熱至100 °C達30 min，經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡。在真空下抽乾溶劑並將粗製物溶於DMSO。進行ISCO純化(C18，10 mM AmF，溶於水/MeCN)，凍乾後，生成如同固體的產物(13) (49 mg，95.6%純度，43%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (dd,J = 8.5, 2.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 343.08；RT = 3.29 min；純度 = 95.6%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例4：製備(E)-N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N'-羥基-2,4,6-三酮基六氫-嘧啶-5-甲脒(14，式(Ic )，參照圖15)。
將5-(((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)胺基)(甲硫基)亞甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮13 (180 mg，0.60 mmol)與胲(400 uL, 6.0 mmol，50%，溶於水)加至1,4-二噁烷(10 mL)。使反應加熱至100 °C達30 min。在真空去除溶劑並將粗製混合物溶於DMSO (2 mL)。粗產物係經由ISCO純化(C18，溶於水的5至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過15 CV)，凍乾後，生成如同黃色固體的產物(14) (41 mg，94.0%純度，24 %產率)。LCMS ：m/z [M-1]- = 328.07；RT = 2.90 min。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例5：製備3-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)胺基)異噁唑并[5,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(16，式(VIa )，參照圖16)。
將化合物14 (100 mg，0.30 mmol)與DMFDMA (108 mg，0.92 mmol)加至無水1,4-二噁烷(6 mL)。使反應混合物加熱至50o C。30 min後，將另一份DMFDMA (108 mg，0.92 mmol)加至反應混合物。使反應於相同溫度再攪拌30 min。去除溶劑並將粗產物溶於DMSO (2 mL)且經由Prep HPLC分離純化(溶於水的0至100%乙腈，帶有10 mM甲酸銨緩衝液，超過10 min)，凍乾後，生成如同白色固體的產物(16) (24 mg，99.5%純度，28%產率)。 1 H NMR (500 MHz, d6 -DMSO+DCl) δ 8.29 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 8.9 Hz, 2H)。LCMS ：m/z [M-1]- = 310.11；RT = 3.23 min；純度 = 99.5 %。 HPLC條件：Waters XTerra RP18 3.5 μm, 3.0x50 mm；維持5% B，歷時1.0分鐘，5%至95% B，在5.0分鐘，隨後維持5% B，歷時1.0分鐘，運行時間 = 7.0 min；沖提液：A = 0.1% HCO2 H，溶於水；B = 0.1% HCO2 H，溶於MeCN。
實施例6：製備(E)-N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-2,4,6-三酮基六氫嘧啶-5-碳醯腙醯胺(17，式(Id )，參照圖17)。
依序將化合物13 (100 mg，0.33 mmol)與水合肼溶液(165 μL，3.3 mmol，55%，溶於H2 O)加至1,4-二噁烷(10 mL，無水)。將反應加熱至105o C達30 min。將沉澱物過濾，生成如同米色固體的產物(17) (180 mg，96.8%純度，83%產率)。 1 H NMR (500 MHz, d6 -DMSO+DCl，溶於D2 O) δ 10.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1 H), 7.84 (d,J =8.6 Hz, 2 H), 7.27(d,J =8.6 Hz, 2 H),LCMS ：m/z [M-1]- = 327.22；RT = 2.50 min；純度 = 96.8 %。 HPLC條件：Waters XTerra RP18 3.5 μm, 3.0x50 mm；維持5% B，歷時1.0分鐘，5%至95% B，在5.0分鐘，隨後維持5% B，歷時1.0分鐘，運行時間 = 7.0 min；沖提液：A = 0.1% HCO2 H，溶於水；B = 0.1% HCO2 H，溶於MeCN。
實施例7：製備N -(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-6-羥基-1,3-二甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(19，式(Ie )，參照圖18)。
化合物19 係依照通用流程1合成。於rt，在惰性氣氛中，對XX (27 mg，0.169 mmol)於無水DMSO (170 μL)的攪動溶液添加1,1’羰二咪唑(41 mg，0.254 mmol)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有1,3-二甲基巴比妥酸(23 mg，0.169 mmol)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(506 μL)，隨後加熱至50 °C。加入Et3 N (37 μL，0.27 mmol)並於50 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由XX 生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(1 h)。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離，隨後用MeOH研磨，接著用乙腈研磨，生成如同灰白固體的產物(19) (5.6 mg，97.8%純度，4%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3/24 (s. 6H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 343.57；RT = 2.51 min；純度 = 97.8%。 HPLC條件：管柱：XTerra RP18, 3.5µm，3.0 x 50 mm；梯度：5%至100% B，在2.5分鐘；100% B，歷時1分鐘；1 mL/min；4 min運行。沖提液A：Milli-Q H2 O + 0.1%甲酸；沖提液B：乙腈+ 0.1%甲酸。
實施例8：製備6-羥基-N -(4-羥基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(20，式(Va )，參照圖19)。
步驟一. 4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(PA17)。於rt，將水合肼溶液(295 μL，5.21 mmol，55%，溶於H2 O)逐滴加至2-胺基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(1.00 g，5.21 mmol)與三乙胺(835 mL，5.99 mmol)溶於THF (21 mL)與H2 O (2.1 mL)的攪動懸浮液。使反應攪拌4 H，隨後濃縮。將殘餘物加H2 O，沉澱物用水洗滌，隨後收集並在高真空下乾燥，生成如同黃色固體的產物(765 mg，87%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.09 (s, 1H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 169.98；RT = 0.79 min。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟二. 6-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-ol (PA18)。將4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(PA17 ) (365 mg，2.16 mmol)添加2M NaOH (5.7 mL)，使混合物加熱至80 °C過夜。隨後使反應混合物冷卻至rt，添加濃HCl將pH調成5。過濾形成的沉澱物，用水洗滌，隨後在高真空下乾燥，生成如同白色固體的產物(205 mg，＞99%純度，94%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.47 (s, 2H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 152.19；RT = 0.46 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XTerra RP18, 3.5µm，3.0 x 50 mm；梯度：5%至100% B，在2.5分鐘內；100% B，歷時1分鐘；1 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 0.1%甲酸；沖提液B：乙腈+ 0.1%甲酸。
步驟三. 6-羥基-N -(4-羥基-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(20)。於rt，在惰性氣氛中，對PA18 (205 mg，1.36 mmol)於無水DMSO (1.4 mL)的攪動溶液添加1,1’羰二咪唑(331 mg，2.04 mmol)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有巴比妥酸(174 mg. 1.36 mmol)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(4.5 mL)，隨後加熱至50 °C。加入Et3 N (303 μL，2.18 mmol)並於50 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由PA18 生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(20 h)。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離，隨後用H2 O、MeOH研磨，接著用乙腈研磨，生成如同棕色固體的產物(20) (49 mg，99.8%純度，12%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + DCl，溶於D2 O) δ 7.29 (s, 1H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 306.52；RT = 1.61 min；純度 = 99.8%。 HPLC條件：管柱：XTerra RP18, 3.5µm，3.0 x 50 mm；梯度：5%至100% B，在2.5分鐘內；100% B，歷時1分鐘；1 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 0.1%甲酸；沖提液B：乙腈+ 0.1%甲酸。
實施例9：製備3-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(21，式(VIb )，參照圖20)。
將化合物17 (70 mg，0.21 mmol)與HCl (2 mL，4 N，溶於水)混合並迴流1小時，直到LCMS顯示起始材料完全耗盡。將沉澱物過濾，在高真空下乾燥後，生成如同白色固體的產物(21) (53 mg，98.9%純度，87%產率)。 1 H NMR (500 MHz, d6 -DMSO+DCl) δ 8.16 (s, 1 H), 7.74 (d,J =8.9 Hz, 2 H), 7.52(d,J =8.7 Hz, 2 H),LCMS ：m/z [M-1]- = 309.23；RT = 3.23 min；純度 = 98.9 %。 HPLC條件：Waters XTerra RP18 3.5 μm, 3.0x50 mm；維持5% B，歷時1.0分鐘，5%至95% B，在5.0分鐘內，隨後維持5% B，歷時1.0分鐘，運行時間 = 7.0 min；沖提液：A = 0.1% HCO2 H，溶於水；B = 0.1% HCO2 H，溶於MeCN。
實施例10：製備6-羥基-2,4-二酮基-N-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(22，式(IVa )，參照圖21)。
於rt，在氮中，對5-胺基苯并咪唑酮(100 mg，0.67 mmole)溶於無水DMSO (1.0 mL)的溶液一次性添加CDI (163 mg，1.01 mmol)。使反應混合物於rt攪拌2 h。此異氰酸酯中間物係依此使用在下一步驟。
在一分開的燒瓶中，於55 °C，對巴比妥酸(94 mg，0.74 mmol)溶於無水1,4-二噁烷(1.0 mL)的懸浮液添加三乙胺(101 mg，1.01 mmol)並使反應混合物於55 °C攪拌20 min，隨後添加上文的異氰酸酯中間物(溶於DMSO的溶液)。使所得的反應混合物於80 °C加熱2 h。使反應混合物冷卻至0 °C，過濾形成的沉澱物，用水洗滌，於高真空乾燥，用醚研磨，提供如同淡灰色粉末的粗產物。粗產物係經由ISCO純化(C18，溶於水的0至30%乙腈，帶有碳酸氫銨緩衝液10.0 mM，超過20 CV梯度)，生成如同白色固體的產物(22) (96 mg，99.2%純度，47%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 10.32 (d,J = 68.9 Hz, 1H), 9.58 – 9.28 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.72 (d,J = 16.7 Hz, 2H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 304.15；RT = 0.89 min；純度 = 99.2%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例11：製備3-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)胺基)-5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(23，式(VIc )，參照圖22)。
步驟一. 5-(雙(甲硫基)亞甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(PA19)。對1,3-二甲基巴比妥酸(2.00 g，12.81 mmol)與Et3 N (3.75 mL，26.90 mmol)溶於DMSO (8.5 mL)的溶液添加CS2 (1.55 mL，25.86 mmol)。使所得溶液於rt攪拌2.5 h，然後添加MeI (1.60 mL，25.70 mmol)。於rt，3 h後，終止反應
將該反應倒進H2 O中並用AcOEt萃取兩次。合併的有機相用H2 O洗滌(×3)，以MgSO4 乾燥，隨後濃縮至乾燥。殘餘物用乙醚研磨並過濾固體，提供所欲化合物(1.4 g，＞99% 純度)。濃縮濾液後，重複此操作，生成額外的1.0 g產物(＞99% 純度)，合併質量為2.4 g (71%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.19 (s, 6H), 2.56 (s, 6H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 261.17；RT = 1.15 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟二. 5-(((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)胺基)(甲硫基)亞甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(PA20)。使PA19 (488 mg，1.87 mmol)與苯胺XX (300 mg，1.87 mmol)溶於二噁烷(12 mL)的混合物於85 °C加熱1 h。在真空抽乾溶劑，提供了產物(746 mg，96%產率，90% 純度)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 373.17；RT = 1.22 min；純度 = 90%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟三. (E)-N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-1,3-二甲基-2,4,6-三酮基六氫嘧啶-5-碳醯腙醯胺(PA21)。
對PA21 (125 mg，0.34 mmol)溶於二噁烷(6 mL)的溶液添加肼(0.215 mL，3.37 mmol)。使反應於100 °C加熱30 min。在真空抽乾溶劑。粗製材料係用於下一步驟，假設定量產量為119 mg。LCMS ：m/z [M+1]+ = 357.21；RT = 1.01 min；純度 = 85%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟四. 3-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)胺基)-5,7-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(23)。使溶於4 M HCl水溶液(3 mL)的PA21 (119 mg，0.33 mmol)於100 °C加熱1 h。添加DMSO，收集沉澱物及濾液，隨後濃縮，以藉由逆相層析純化(C18 管柱= 30 g，溶於水的0至40% CH3 CN，超過10 min梯度)，凍乾後，提供如同米色固體的產物(23) (10 mg，8%產率，＞97% 純度)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 339.18；RT = 1.10 min；純度 ＞ 97%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例12：製備N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-羥基-1,3-二甲基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲脒(25，式(If )，參照圖23)。使PA20 (50 mg，0.13 mmol)溶於NH3 溶液(1 mL，7 M，溶於MeOH)的溶液於50 °C加熱4 h。使反應冷卻至rt，將形成的沉澱物過濾並收集。將固體添加CH3 CN-H2 O混合物，凍乾後，提供標題化合物(25) (19 mg，42%產率，＞99% 純度)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 15.13 (br s, 1H), 12.34 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.18 (d,J = 8.7 Hz, 6H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 342.09；RT = 1.22 min；純度 ＞99%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例13： 製備N -(4-(3H -1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4-羥基-1-甲基-2-(甲硫基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(26，式(IIa )，參照圖24)。
步驟一. 6-羥基-3-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(PA23)。使N -甲基硫脲(2.00 g，22.2 mmol)、丙二酸二乙酯(3.4 mL，22.2 mmol)、與甲醇鈉(10.1 mL，44.4 mmol，4.4 M，溶於甲醇)的混合物加熱至迴流3 h。隨後使反應冷卻至50 °C，一次性添加碘甲烷(1.4 mL，22.2 mmol)並於相同溫度再攪拌30 min。將形成的固體過濾，隨後收集，溶於水，用冰醋酸中和。將形成的沉澱物過濾並用水洗滌，生成如同白色固體的產物(2.62 g，＞99%純度，69%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (s, 1H), 2.52 (s, 1H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 172.84；RT = 0.89 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟二.N -(4-(3H -1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4-羥基-1-甲基-2-(甲硫基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(26)。於0 °C，在惰性氣氛中，在將三光氣(23 mg，0.0766 mmol)加至XX (35 mg，0.219 mmol)與i Pr2 NEt (114 μL，0.657 mmol)溶於無水THF (730 μL)的溶液。使反應在0 °C攪拌1 h，隨後添加無水DMF (1.0 mL)，形成均質溶液。在含有PA23 (45 mg，0.263 mmol)的一分開燒瓶中溶於無水DMF (3.4 mL)，使溶液冷卻至0 °C。於0 °C，添加NaH (11 mg，0.285 mmol，60%，分散於油中)，於相同溫度攪拌5 min，隨後以超過30 min升溫至rt。將溶於THF/DMF的由XX 生成的異氰酸酯逐滴加至攪動懸浮液，使反應加熱至60 °C達2 h。使反應混合物冷卻至rt，將形成的固體過濾並收集。粗產物係經由製備型層析純化(C18，溶於水的10至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過10 min梯度)，凍乾後，生成如同黃色固體的產物(26) (5.5 mg，96.45純度，7%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 15.48 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 359.17；RT = 1.49 min；純度 = 96.4%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例14：製備N -(4-(1H -1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,4-二羥基-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(27，式(Ig )，參照圖25)。
步驟一. 2,6-二羥基-3-甲基嘧啶-4(3H )-酮(PA24)。對N -甲基脲(2.00 g，27.0 mmol)與丙二酸二乙酯(4.10 mL，4.32 mmol)溶於甲醇(11 mL)的攪動懸浮液慢慢添加NaOMe (12.2 mL，54.0 mmol，4.4 M，溶於MeOH)。使所得溶液加熱至迴流並攪拌過夜(15 h)。隨後使反應混合物冷卻至室溫，隨後使用HCl水溶液(6M)酸化。將所得混合物濃縮，隨後添加iPrOH，於40 °C攪拌，歷時30 min。將沉澱物過濾，用最少量的水洗滌，隨後用iPrOH洗滌，隨後在高真空下乾燥。獲得如同白色固體的產物(4.58 g，55%純度，66%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (s, 2H), 3.06 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 143.72；RT = 0.22 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟二.N -(4-(1H -1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2,4-二羥基-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(27)。於rt，在惰性氣氛中，對XX (39mg，0.251 mmol，97% 純度)溶於無水DMSO (250 μL)的攪動溶液添加1,1’羰二咪唑(61 mg，0.377 mmol)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有PA24 (71 mg，0.502 mmol)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(840 μL)，隨後加熱至50 °C。添加Et3 N (105 mL，0.753 mmol)並於50 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由XX生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡。30 min後，使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離，隨後用H2 O、MeOH研磨，接著用乙腈研磨。隨後將固體凍乾，以去除微量水，生成如同白色固體的產物(27) (45.5 mg，99.5%純度，55%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.97 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 329.14；RT = 1.18 min；純度 = 99.5%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例15：製備N -(4-(3H -1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4-羥基-2-甲氧基-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(28，式(IIb )，參照圖26)。於rt，在惰性氣氛中，對XX (73mg，0.457 mmol，97% 純度)溶於無水DMSO (460 μL)的攪動溶液添加1,1’羰二咪唑(111 mg，0.686 mmol)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有6-羥基-2-甲氧基嘧啶-4(3H)-酮(65 mg，0.457 mmol)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(1.5 mL)，隨後加熱至50 °C。添加Et3 N (102 μL，0.731 mmol)並於50 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由XX 生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡。20 h後，使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離，隨後用H2 O、MeOH研磨，接著用乙腈研磨。粗產物係經由ISCO純化(C18，溶於水的0至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過20 CV梯度)，凍乾後，生成如同白色固體的產物(28) (4.8 mg，＞99%純度，3%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 328.83；RT = 1.01 min；純度 = ＞99% HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例16：製備2 -(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-4,6-二羥基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-酮-銨鹽(29，式(VIIa )，參照圖27)。於0 °C，對XX (105 mg，0.656 mmol)溶於HCl (6 M，溶於H2 O)的攪動溶液添加NaNO2 (48 mg，0.689 mmol)溶於H2 O (0.1 mL)的溶液。使反應維持在相同溫度1 h。於0 °C，將溶於HCl (6 M，溶於H2 O)的氯化錫(II)單水合物(296 mg，1.31 mmol)逐滴加至反應混合物。隨後使反應以超過3 h升溫至rt。反應混合物隨後用2 M NaOH鹼化，隨後用乙酸乙酯與溶於氯仿的25%異丙醇的混合物萃取。將水性與有機餾分合併，隨後用HCl (6 M，溶於H2 O)酸化，將沉澱物濾掉，濃縮濾液，生成產物PA25 的水溶液。
將粗製肼鹽PA25 水溶液添加溶於EtOH (2.2 mL)的甲基4,6-二氯嘧啶-5-甲酸酯(90 mg，0.437 mmol)。將反應混合物添加2 M NaOH (1.1 mL)，隨後密封在壓力容器中並加熱至100 °C達15 h。使反應冷卻至rt，隨後減壓濃縮。粗產物係經由ISCO純化(C18，溶於水的0至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過20 CV梯度)，凍乾後，生成如同橙色固體的產物(29) (14.7 mg，98.6%純度，11%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.87 (dt,J = 8.1, 1.6 Hz, 2H), 7.49 – 7.44 (m, 2H), 7.38 – 7.33 (m, 1H)。HRMS (ESI+)m/z 就C13 H13 N8 O3 計算[M+NH4 ]+ ：329.11，發現：329.11。LCMS ：m/z [M+1]+ = 312.0；RT = 1.17 min；純度 = 98.6%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例17：製備N -(4-(3H -1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4-羥基-2-甲氧基-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(30，式(Ih )，參照圖28)。
步驟一. 5-(雙(甲硫基)亞甲基)-1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(PA26)。6-羥基-3-甲基嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮(PA24 ) (2.339 g，7.04 mmol，55% 純度)、三乙胺(2.0 mL，14.1 mmol)、與二硫化碳(850 μL，14.1 mmol)的混合物於rt攪拌，直到經由LCMS觀察到PA24 完全耗盡(0.5 h)。使所得反應混合物於冰浴中冷卻，一次性添加碘甲烷(880 μL，14.1 mmol，隨後使反應以超過20 h升溫至rt。將反應混合物倒進冰-水中，同時快速攪拌，隨後靜置6 h。將形成的沉澱物過濾，用水與乙醚洗滌。收集沉澱物並在高真空下乾燥，生成如同黃色固體的產物(97 mg，6%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (s, 3H), 2.55 (s, 6H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 246.93；RT = 0.99 min。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟二. (E )-5-((4-(1H -1,2,3-三唑-4-基)苯基胺基)(甲硫基)亞甲基)-1-甲基嘧啶-2,4,6(1H ,3H ,5H )-三酮(PA27)。將5-(雙(甲硫基)亞甲基)-1-甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(PA26 ) (22 mg，0.0894 mmol，1 eq)與4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苄胺(XX ) (14 mg，0.0894 mmol，1 eq)溶於無水1,4-二噁烷(2.2 mL，0.04 M)的混合物密封在微波容器中並加熱至100 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(20 h)。使反應混合物冷卻至rt，隨後濃縮，生成如同灰白固體的粗產物(PA#)。粗產物係未進一步純化即使用。LCMS ：m/z [M+1]+ = 358.92；RT = 1.06 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟三.N -(4-(3H -1,2,3-三唑-4-基)苯基)-4-羥基-2-甲氧基-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(30)。於rt，粗產物PA27 被添加7.0 M NH3 溶於甲醇(1.0 mL)的溶液。將反應密封並加熱至60 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(20 h)。使反應混合物冷卻至rt，將形成的沉澱物過濾並用乙腈洗滌，隨後將固體凍乾，生成如同灰白固體的產物(30) (19 mg，98.8%純度，66%產率，歷經2個步驟)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 328.12；RT = 1.04 min；純度 = 98.8%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例18：製備N -(2,3-吲哚醌-5-基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(32，式(IVb )，參照圖29)。對31 (20.5 mg，0.0570 mmol)溶於MeOH/1,4-二噁烷(1.1 mL，1：1 v/v, 0.05 M)的懸浮液添加6 M HCl (110 μL)。將所得反應混合物密封並於100 °C微波加熱20 min。加乙腈(5 mL)，將形成的沉澱物過濾，用水、隨後乙腈洗滌，生成如同暗紅固體的產物(32) (7.9 mg，44%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-δ6 + AcOD) δ 7.68 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.5 Hz, 1H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 317.36；RT = 0.88 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例19：製備6-羥基-4-酮基-N-(4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-2-硫代基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(33，式(Im )，參照圖30)。
步驟一. 1-硝基-4-(苯基乙炔基)苯(PA30)。對一圓底燒瓶添加Pd(OAc)2 (21 mg，0.094 mmol)、PPh3 (96 mg，0.366 mmol)、CuI (19 mg，0.100 mmol)、4-碘苯胺(2.0 g，9.13 mmol)與THF (24 mL)。將N2 鼓泡通過反應混合物5 min後，依序添加苯乙炔(1.20 mL，10.91 mmol)與Et3 N (6.40 mL，45.91 mmol)。使反應於rt攪拌過夜。以飽和NH4 Cl稀釋後，混合物用AcOEt萃取兩次，合併的有機萃取物以MgSO4 乾燥，隨後濃縮至乾燥。殘餘物用乙醚研磨並過濾收集固體。濃縮濾液後，重複此操作，收集固體並合併，生成產物(0.69 g，85% 純度)。剩餘的殘餘物係藉由組合式快速層析純化(乾式裝填，SiO管柱 = 80 g，溶於己烷的5%乙酸乙酯)，提供標題化合物( 0.76 g，95% 純度)，該標題化合物係單離為合併質量1.45 g (93%產率)。LCMS ：RT = 1.96 min；純度 = 95%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 – 7.55 (m, 2H), 7.42 – 7.37 (m, 3H)。
步驟二. 5-(4-硝基苯基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑(PA31)。對PA30 (690 mg，3.09 mmol)溶於DMF (7.5 mL)的攪動溶液添加NaN3 (230 mg，3.54 mmol)。使所得溶液於170 °C加熱3.5 h。用H2 O稀釋的反應混合物係用AcOEt萃取兩次。合併的有機相用H2 O (×3)及隨後鹽水洗滌，然後以MgSO4 乾燥，隨後濃縮至乾燥，生成產物(0.82 g，99%產率，96%產率)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 267.01；RT = 1.58 min；純度 = 96%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟三. 三級丁基5-(4-硝基苯基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-甲酸酯(PA32)。對PA31 (400 mg，1.50 mmol)溶於CH2 Cl2 (5 mL)的攪動溶液添加Boc2 O (394 mg，1.80 mmol)溶於CH2 Cl2 (5 mL)的溶液，之後添加Et3 N (0.25 mL，1.78 mmol)。使所得溶液於rt攪拌2 h。真空抽乾溶劑。殘餘物係藉由組合式快速層析純化(SiO管柱 = 40 g，溶於己烷的5%乙酸乙酯)，生成產物(530 mg，96%產率，97% 純度)。LCMS ：m/z [M-Boc]+ = 266.94；RT = 1.96 min；純度 = 97%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟四. 三級丁基5-(4-胺基苯基)-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-甲酸酯(PA33)。PA32 (223 mg，0.609 mmol)溶於EtOH (10 mL)的懸浮液係以Pd/C 10% (100 mg)處理，添加15 mL的MeOH。將反應裝配一充氫氣球並於rt攪拌2 h。反應藉由Millex注射過濾器過濾。真空抽乾溶劑，提供預期的胺(190 mg，92%產率，＞95% 純度)。LCMS ：m/z [M-Boc]+ = 236.99；RT = 1.74 min；純度 ＞95%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟五. 6-羥基-4-酮基-N-(4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-2-硫代基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(33)。於0 °C，對三光氣(60 mg，0.202 mmol)溶於THF (1.0 mL)的溶液添加溶於THF (2.0 mL)的PA33 (190 mg，0.565 mmol)，之後添加Et3 N (0.120 mL，0.840 mmol)。移去冰浴，使所得懸浮液於rt攪拌45 min。對溶於二噁烷(4.5 mL)的硫基巴比妥酸(90 mg，0.624 mmol)添加Et3 N (0.120 mL，0.840 mmol)。使所得混合物於55 °C攪拌15 min。對此懸浮液，添加先前於THF生成的異氰酸酯懸浮液，之後添加DMSO (1.0 mL)並使所得溶液於80 °C攪拌1 h。使反應冷卻至rt，將形成的固體過濾。濾液隨後用H2 O稀釋，產物沉澱並被過濾，生成如同Et3 N鹽的所欲產物(43 mg，95% 純度)。水相隨後用AcOEt萃取兩次。產物開始在有機相中沉澱。兩相分離並在真空抽乾AcOEt。將殘餘物於AcOEt研磨並過濾固體，生成產物(69 mg，90% 純度)。30 mg的此單離固體係藉由逆相層析純化(C18 管柱 = 30 g，溶於水的0至50% CH3 CN，超過10 min梯度)，凍乾後，生成33 (8 mg，97% 純度)。 註記： 在純化期間觀察到去保護作用，僅單離出33 。LCMS ：m/z [M+1]+ = 407.14；RT = 1.24 min；純度 = 97%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 11.11 (s, 2H), 7.62 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 – 7.48 (m, 2H), 7.44 – 7.29 (m, 5H)。
實施例20：製備N -(1,1-二氧化-3-酮基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)-2,4,6-三羥基嘧啶-5-甲醯胺(34，式(IIIa )，參照圖31)。
步驟一. 6-胺基苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(PA34)。將6-硝基苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(500 mg，2.19 mmol)溶於THF (11.0 mL)。在N2 ，對該溶液添加Pd/C (50 mg，10 %，在炭上)。隨後將反應排空並沖H2 (5×)，隨後於H2 攪拌4 h。在LCMS顯示反應已完成後，將反應混合物經由矽藻土過濾。收集濾產並於真空去除溶劑，生成如同黃色固體的產物(409 mg，94%產率)，無進一步純化。 1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H)。LCMS ：m/z [M-1]- = 199.07；RT = 0.25 min。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟二.N -(1,1-二氧化-3-酮基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)-2,4,6-三羥基嘧啶-5-甲醯胺(34)。化合物34 係依照通用流程1合成。於rt，在惰性氣氛中，對PA34 (267 mg，0.135 mmol)溶於無水DMSO (1.4 mL，1.0 M)的攪動溶液添加1,1’羰二咪唑(328 mg，2.02 mmol)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有巴比妥酸(173 mg，1.35 mmol)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(4.5 mL，0.30 M)，隨後加熱至55 °C。加入Et3 N (300 µL, 2.16 mmol)並於55 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由胺生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(2 h)。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離，隨後用水、MeOH研磨，接著用乙腈研磨。粗產物係藉由逆相層析進一步純化(C18，梯度沖提液，溶於水的0至30%乙腈，帶有10 mM甲酸銨緩衝液，超過20 CV)，收集含有產物的餾分並濃縮至乾燥。不純固體隨後被添加乙腈並以超音波振盪15 min，過濾所得懸浮液，固體用額外的乙腈洗滌。收集固體，隨後添加10% H2 O/CH3 CN並以超音波振盪30 min。過濾所得懸浮液，固體用額外的乙腈洗滌，生成如同灰白固體的純產物(34) (113 mg，＞99%純度，24%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-δ6 +AcOD) δ 8.18 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 – 7.52 (dd,J = 8.3, 1.8 Hz, 1H)。LCMS ：m/z [M-1]- = 351.1；RT = 2.88 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：Atlantis T3, 3µm，4.6 x 30mm；等度2% B，歷時0.5分鐘，2%至100% B，在6.0分鐘內；維持100% B，歷時1.0分鐘，100%至2% B，在0.05分鐘內，維持2% B，歷時0.5min，運行時間 = 8.0 min；流速：1 mL/min；沖提液：A = Milli-Q H2O + 0.1%甲酸；B = MeCN。
實施例21：製備6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(37，式(In )，參照圖32)。
步驟一. 4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(PA43)。將溶於H2 O (5.0 mL)的氯化銨(253 mg，4.73 mmol)加至PA36 (300 mg，1.16 mmol)溶於THF (15.0 mL)的溶液。隨後添加鋅粉(305 mg，4.66 mmol)。使反應於65 °C攪拌4天。該反應用H2 O稀釋，隨後用AcOEt萃取兩次。合併的有機萃取物以MgSO4 乾燥，隨後濃縮。殘餘物係藉由組合式快速層析純化(SiO2 管柱= 40 g，溶於己烷的20%乙酸乙酯)，生成所欲化合物(119 mg，44%產率，98% 純度)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 229.93；RT = 1.64 min；純度 = 98%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 (br s, 2H)。
步驟二. 6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(37)。於0 °C，對三光氣(20mg，0.067 mmol)溶於THF (0.25 mL)的溶液添加溶於THF (0.75 mL)的PA43 (41 mg，0.179 mmol)，之後添加Et3 N (0.038 mL，0.272 mmol)。移去冰浴，使所得懸浮液於rt攪拌45 min。對溶於二噁烷(1.5 mL)的巴比妥酸(26 mg，0.203 mmol)添加Et3 N (0.038 mL，0.272 mmol)。使所得混合物於55 °C攪拌20 min。對此懸浮液，添加先前於THF生成的異氰酸酯懸浮液，接著添加0.5 mL的DMSO，並使所得溶液於80 °C攪拌1.5 h。
過濾反應，去除沉澱物。在真空抽乾濾液的溶劑並將H2 O加至殘餘物。產物沖出並被過濾，提供如同Et3 N鹽的所欲產物(50 mg)。將此固體部分溶於AcOEt與1M HCl的混合物。使混合物劇烈攪拌1 h。水層與有機層分離，將有機相中形成的固體過濾。收集固體，隨後添加CH3 CN與H2 O並凍乾，提供一固體。該固體用DMSO研磨，凍乾後，提供所欲產物(37) (8 mg，11%產率，97% 純度)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 2H), 8.09 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.80 (d,J = 7.8 Hz, 2H)。LCMS ：m/z [M-1]- = 382.13；RT = 1.43 min；純度 = 97%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例22：製備N -(1,1-二氧化-3-酮基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-基)-2,4,6-三羥基嘧啶-5-甲醯胺(39，式(Ii )，參照圖33)。
步驟一. 三級丁基反式 4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環己基)胺基甲酸酯(PA48)。於室溫，在惰性氣氛中，對三級丁基反式4-乙炔基環己基胺基甲酸酯(170 mg，0.761 mmol)溶於MeOH/DMF (1.5 mL，1：9 v/v)的攪動溶液一次性添加CuI (14 mg，0.0761 mmol)，接著添加三甲矽基疊氮化物(150 μL，1.12 mmol)。將反應密封在壓力容器中並加熱至100 °C達 20 h，藉由LCMS監控反應進展。隨後使反應冷卻至rt，隨後濃縮。粗產物係經由ISCO純化(溶於己烷的0至50%乙酸乙酯，超過15 CV)，生成如同白色固體的產物(100 mg，50 %產率)。Rf = 0.31 (溶於己烷的50%乙酸乙酯)。 1 H NMR (500 MHz,) δ 7.81 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.93 (tt,J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.33-2.25 (m, 4H), 1.76 (dddd, J = 12.9, 12.9, 3.2, 3.2, 2H), 1.54 (dddd, J = 13.4, 13.4, 3.6, 3.6 2H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 267.13；RT = 1.29 min。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；1 mL/min；3 min運行。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟二.反式- 4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)環己基氯化銨(PA49)。於rt，將三級丁基反式-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環己基)胺基甲酸酯PA48 (100 mg，0.377 mmol)溶於二氯甲烷(0.75 mL)與甲醇(0.75 mL)。一次性添加HCl (4.0 M，溶於二噁烷)的溶液並於rt攪拌20 h。隨後將反應混合物濃縮，生成如同白色固體的產物(76 mg，＞99%純度，100%產率)，無進一步純化。 1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.35 (s, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.22 – 2.08 (m, 4H), 1.69 – 1.50 (m, 4H)。LCMS ：RT = 0.25 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：Atlantis T3, 3µm，4.6 x 30mm；等度2% B，歷時0.5分鐘，2%至100% B，在6.0分鐘內；維持100% B，歷時1.0分鐘，100%至2% B，在0.05分鐘內，維持2% B，歷時0.5min，運行時間 = 8.0 min；流速：1 mL/min；沖提液：A = Milli-Q H2O + 0.1%甲酸；B = MeCN。
步驟三. 6-胺基苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(39)。於rt，在惰性氣氛中，對PA49 (40 mg，0.198 mmol)溶於無水DMSO (200 μL，1.0 M)的攪動溶液添加Et3 N (55 µL, 0.396 mmol)，接著添加1,1’羰二咪唑(48 mg，0.297 mmol)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有巴比妥酸(25 mg，0.198 mmol)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(660 μL，0.30 M)，隨後加熱至55 °C。添加Et3 N (44 µL, 0.317 mmol)並於55 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由胺生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(2 h)。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離，隨後用水、MeOH研磨，接著用乙腈研磨。粗產物係藉由逆相層析進一步純化(C18,梯度 沖提液，溶於水的0至100%乙腈，帶有0.1%甲酸緩衝液，超過20 CV)，凍乾後，生成如同灰白固體的產物(39) (12.9 mg，96.1%純度，20%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-δ6) δ 9.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 – 8.32 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.65 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.06-1.94 (m, 4H), 1.54 – 1.43 (m, 4H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 321.2；RT = 3.15 min；純度 = 96.1%。 HPLC條件：Atlantis T3, 3µm，4.6 x 30mm；等度2% B，歷時0.5分鐘，2%至100% B，在6.0分鐘內；維持100% B，歷時1.0分鐘，100%至2% B，在0.05分鐘內，維持2% B，歷時0.5min，運行時間 = 8.0 min；流速：1 mL/min；沖提液：A = Milli-Q H2O + 0.1%甲酸；B = MeCN。
實施例23：製備6-羥基-N -(4-羥基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環己基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(40，式(Ij )，參照圖34)。
步驟一. 三級丁基(4-乙炔基-4-羥基環己基)胺基甲酸酯(PA50)。於-78 °C，在氮中將(三甲矽基)乙炔鋰(18.6 mL，0.5 M，溶於THF)的溶液慢慢加至溶於無水THF (23 mL)的三級丁基(4-酮基環己基)胺基甲酸酯(991 mg，4.65 mmol)。使反應在相同溫度下攪拌1 h，隨後以超過1 h升溫至rt。所得反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬熄，隨後用乙酸乙酯稀釋。層分離，有機萃取物用飽和NaHCO3 (aq)、水、及隨後鹽水洗滌，之後以MgSO4 乾燥，隨後濃縮至乾燥，生成中間物三級丁基(4-羥基-4-((三甲矽基)乙炔基)環己基胺基甲酸酯。
將粗產物溶於甲醇(15.5 mL)，添加K2 CO3 (1.94 g，14.1 mmol)並於rt攪拌3 h。隨後將反應濃縮，隨後添加乙酸乙酯，溶液用鹽水洗滌，有機萃取物以MgSO4 乾燥，隨後濃縮。粗產物(748 mg)係未進一步純化即使用。
步驟二. 三級丁基(4-羥基-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環己基)胺基甲酸酯(PA51)。於室溫，在惰性氣氛中，對PA50 (748 mg，3.13 mmol)溶於MeOH/DMF (6.3 mL，1：9 v/v)的攪動溶液一次性添加CuI (60 mg，0.313 mmol)，接著添加三甲矽基疊氮化物(605 μL，4.60 mmol)。將反應密封在壓力容器中並加熱至100 °C達20 h，藉由LCMS監控反應進展。隨後使反應冷卻至rt，隨後濃縮。粗產物係經由ISCO純化(溶於己烷的0至100%乙酸乙酯，超過15 CV)，生成如同棕色油狀物的產物(330 mg，1：1 dr，37 %產率)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 283.10；RT = 1.41 min。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；1 mL/min；3 min運行。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟三. 4-胺基-1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環己醇氯化氫鹽(PA52)。於rt將PA51 (330 mg，1.18 mmol)溶於二氯甲烷(2.4 mL)。一次性添加HCl (4.2 mL，4.0 M，溶於二噁烷)的溶液並於rt攪拌16 h。隨後將反應混合物濃縮，生成如同棕色油狀物的產物(257 mg，100%產率，1：1 dr)，無進一步純化。LCMS ：m/z [M+1]+ = 182.88；RT = 0.23 min. HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；1 mL/min；3 min運行。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟四. 6-羥基-N -(4-羥基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環己基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(40)。於rt，在惰性氣氛中，對PA52 (129 mg，0.590 mmol)溶於無水DMSO (590 μL，1.0 M)的攪動溶液添加Et3 N (164 µL, 0.1.18 mmol)，接著添加1,1’羰二咪唑(144 mg，0.885 mmol)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有巴比妥酸(76 mg，0.198 mmol)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(2.0 mL，0.30 M)，隨後加熱至55 °C。加入Et3 N (130 µL, 0.944 mmol)並於55 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由胺生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(1.5 h)。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離，隨後用水、MeOH研磨，接著用乙腈研磨。粗產物係藉由逆相層析進一步純化(C18，梯度沖提液，溶於水的0至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過20 CV)，凍乾後，生成如同棕色固體的產物(40) (4.8 mg，1：1 dr，2%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-δ6) δ (1：1 dr) δ 8.19 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.47 – 4.41 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.77 – 3.72 (m, 2H), 3.68 – 3.65 (m, 2H)。
實施例24：製備N -(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-胺基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(42，式(Ik )，參照圖35)。於0 °C，在惰性氣氛中，將三光氣(342 mg，1.15 mmol)加至XX (527 mg，3.29 mmol)與i Pr2 NEt (1.7 mL，9.87 mmol)溶於無水THF (11.0 mL)的溶液。使反應於0 °C攪拌1 h，隨後添加無水DMF (1.0 mL)，形成均質溶液。在含有6-胺基尿嘧啶(502 mg，3.95 mmol)的一分開燒瓶中溶於無水DMF (32 mL)，使溶液冷卻至0 °C。於0 °C，添加NaH (171 mg，4.28 mmol，60%，分散於油中)，於相同溫度攪拌5 min，隨後以超過30 min升溫至rt。將溶於 THF/DMF的由XX 生成的異氰酸酯逐滴加至攪動懸浮液，使反應加熱至60 °C達1 h。使反應混合物冷卻至rt，隨後濃縮至乾燥。粗產物係經由製備型層析純化(C18，溶於水的10至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過10 min梯度)，凍乾後，生成如同灰白固體的產物(42) (32 mg，98.7純度，3%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 2H)。LCMS ：m/z [M-1]- = 312.1；RT = 0.98 min；純度 = 98.7%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例25：製備N -(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-4,6-二羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醯胺(7，式(IIc )，參照圖36)。於rt，以5 min將2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇(127 mg，0.800 mmol)加至三級丁氧鈉(78 mg，0.800 mmol)溶於DMSO (2 mL)的攪動溶液。在一分開的燒瓶中，將苯胺XX溶於1,4-二噁烷(0.5 mL)，對此溶液一次性添加三光氣(39 mg，0.132 mmol)。使該懸浮液於rt劇烈攪拌2 min，隨後添加i Pr2 NEt (139 μL, 0.800 mmol)。使該懸浮液於rt劇烈攪拌2 min。將6-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-4-油酸鈉溶於DMSO的新鮮製備溶液一次性加至該懸浮液。使反應於90 °C攪拌30 min，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡。將反應混合物直接填至C18管柱上(60 g)並經由ISCO純化(C18，溶於水的0至100%乙腈，帶有碳酸氫銨緩衝液10 mM)，凍乾後，生成如同白色固體的產物(7) (60 mg，44%產率，97.8% 純度)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + DCl，溶於D2 O) δ 11.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M-1]- = 343.0；RT = 1.29 min. HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；1 mL/min；3 min運行。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例26：製備6-羥基-N -(4-(羥基胺甲醯基)苯基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(8，式(VIIIa )，參照圖37)
步驟一. 甲基4-(6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺基)苄酸酯(PA1)。於rt，在惰性氣氛中，對甲基4-胺基苄酸酯(354 mg，2.34 mmol)溶於無水DMSO (2.3 mL)的攪動溶液添加1,1’羰二咪唑(569 mg，3.51 mmol)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有巴比妥酸(300 mg。2.34 mmol)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(7.8 mL)，隨後加熱至50 °C。添加Et3 N (522 μL，3.74 mmol)並於50 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由甲基4-胺基苄酸酯生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(2 h)。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離， 隨後用MeOH研磨，接著用乙腈研磨，生成如同灰白固體的產物(342 mg，＞99%純度，48%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + AcOD) δ 8.00 – 7.87 (m, 2H), 7.73 – 7.64 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M-1]- = 304.07；RT = 2.33 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XTerra RP18, 3.5µm，3.0 x 50 mm；梯度：5%至100% B，在2.5分鐘內；100% B，歷時1分鐘；1 mL/min；4 min運行。沖提液A：Milli-Q H2 O + 0.1%甲酸；沖提液B：乙腈+ 0.1%甲酸。
步驟二. 6-羥基-N -(4-(羥基胺甲醯基)苯基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(PA2)。對PA1 (160 mg，0.525 mmol)添加MeOH/CH2 Cl2 (4.4 mL，2：1 v/v)，隨後冷卻至0 °C。氫氧化銨水溶液(1.0 mL，15.75 mmol。50%，溶於水)，接著添加固體氫氧化鈉(210 mg，5.25 mmol)。隨後使反應混合物升溫至rt，密封並於微波中加熱至110 °C達10 min。冷卻至rt後，反應混合物用1M HCl (aq)酸化，隨後濃縮。粗產物係經由ISCO純化(C18，溶於水的5至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過15 CV梯度)，凍乾後，生成如同灰白固體的產物(8) (48.3 mg，95.2%純度，27%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + AcOD) δ 8.08 (br s, 4H)。LCMS ：m/z [M-1]- = 305.12；RT =1.68 min；純度 = 95.2%。 HPLC條件：管柱：XTerra RP18, 3.5µm，3.0 x 50 mm；梯度：5%至100% B，在2.5分鐘內；100% B，歷時1分鐘；1 mL/min；4 min運行。沖提液A：Milli-Q H2 O + 0.1%甲酸；沖提液B：乙腈+ 0.1%甲酸。
實施例27：製備6-羥基-N -(2-(羥基胺甲醯基)吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(18，式(VIIIb )，參照圖38)。
步驟一. 甲基4-胺基吡啶甲酸酯(PA15)。於0 °C，對4-胺基吡啶甲酸(600 mg，4.34 mmol)溶於甲醇(31 mL)的攪動溶液慢慢添加SOCl2 (3.7 mL)。使所得反應混合物加熱至迴流1 h，隨後濃縮，生成如同白色固體的標題化合物(467 mg，＞98%純度，71%產率)，無進一步純化。LCMS ：m/z [M+1]+ = 152.92；RT = 0.48 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XTerra RP18, 3.5µm，3.0 x 50 mm；梯度：5%至100% B，在2.5分鐘內；100% B，歷時1分鐘；1 mL/min；4 min運行。沖提液A：Milli-Q H2 O + 0.1%甲酸；沖提液B：乙腈+ 0.1%甲酸。
步驟二. 甲基4-(6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺基)吡啶甲酸酯(PA16)。PA16 係依照通用流程1合成。於rt，在惰性氣氛中，對甲基4-胺基吡啶甲酸酯PA15 (200 mg，1.32 mmol)溶於無水DMSO (1.3 mL)的攪動溶液添加1,1’羰二咪唑(320 mg，1.97 mmol)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有巴比妥酸(169 mg。1.32 mmol)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(4.4 mL)，隨後加熱至50 °C。添加Et3 N (294 μL，2.11 mmol)並於50 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由甲基4-胺基苄酸酯生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(1 h)。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離， 隨後用MeOH研磨，接著用乙腈研磨，生成如同灰白固體的產物(218 mg，＞99%純度，54%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 ((d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (ddc,J = 5.6, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 307.17；RT = 1.48 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XTerra RP18, 3.5µm，3.0 x 50 mm；梯度：5%至100% B，在2.5分鐘內；100% B，歷時1分鐘；1 mL/min；4 min運行。沖提液A：Milli-Q H2 O + 0.1%甲酸；沖提液B：乙腈+ 0.1%甲酸。
步驟三. 6-羥基-N-(2-(羥基胺甲醯基)吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(18)。對PA16 (134 mg，0.438 mmol)添加MeOH/CH2 Cl2 (3.7 mL，2：1 v/v)，隨後冷卻至0 °C。氫氧化銨水溶液(2.6 mL，15.75 mmol. 50%，溶於水)，接著添加固體氫氧化鈉(175 mg，4.38 mmol)。隨後使反應混合物升溫至rt，密封並於微波中加熱至110 °C達20 min。冷卻至rt後，反應混合物用1M HCl (aq)酸化，隨後濃縮。粗產物係經由ISCO純化(C18，溶於水的5至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過15 CV梯度)，凍乾後，生成如同灰白固體的產物(18) (7.8 mg，97.8%純度，6%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + DCl，溶於D2 O) δ 8.59 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 6.7 Hz, 1H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 308.52；RT = 0.19 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；Iso 5% B，歷時0.2min，5%至100% B，在1.8分鐘內；維持100% B，歷時1分鐘，運行時間 = 3.0 min；Flow = 3 mL/min；沖提液：A = -Q H2O + 10mM碳酸氫銨pH：10；B = MeCN。
實施例28：製備2,4,6-三羥基-N-(2'-酮基螺[[1,3]二氧雜戊烷-2,3'-二氫吲哚]-6'-基)嘧啶-5-甲醯胺(31，式(IVc )，參照圖39)。
步驟一. 5'-硝基螺[[1,3]二氧雜戊烷-2,3'-二氫吲哚]-2'-酮(PA28)。5-胺基靛紅(500 mg，2.60 mmol)與乙二醇(290 µL, 5.20 mmol)溶於甲苯(5.2 mL，0.5 M)的溶液添加對甲苯磺酸單水合物(25 mg，0.13 mmol)。使配有迪史氏裝置(Dean-Stark apparatus)的反應混合物加熱至100 °C達20 h，直到LCMS觀察到起始材料耗盡為止。隨後使反應冷卻至室溫；藉由真空過濾收集形成的沉澱物，用甲苯(10 mL)洗滌，隨後在高真空下乾燥，生成如同棕色固體的產物(573 mg，93%產率)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 237.05；RT = 1.24 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟二. 5'-胺基螺[[1,3]二氧雜戊烷-2,3'-二氫吲哚]-2'-酮(PA29)。將溶於MeOH (39 mL，0.05 M)的PA28 (466 mg，1.97 mmol)添加鈀炭(palladium on charcoal)(500 mg，10 wt。%)，將反應排空並沖氫氣(5×)，隨後於室溫、氫中(1 atm，氣球)攪拌，直到LCMS觀察到起始材料完全耗盡為止。隨後經由小型矽藻土墊片過濾反應混合物 ，用甲醇(20 mL)洗滌，隨後收集濾液並濃縮，生成如同棕色固體的產物(406 mg，100%產率)，而無進一步純化。 1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 6.79 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.49 – 4.41 (m, 2H), 4.31 – 4.23 (m, 2H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 207.12；RT = 0.33 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。 步驟三. 6-羥基-2,4-二酮基-N-(2'-酮基螺[[1,3]二氧雜戊烷-2,3'-二氫吲哚]-5'-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(31)。化合物31 係依照通用流程1合成。於rt，在惰性氣氛中，對胺基螺[[1,3]二氧雜戊烷-2,3'-二氫吲哚]-2'-酮(PA29 ) (87 mg，0.422 mmol)溶於無水DMSO (420 µL, 1.0 M)的攪動溶液添加1,1’羰二咪唑(103 mg，0.633 mmol)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有巴比妥酸(54 mg，0.422 mmol)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(1.4 mL，0.30 M)，隨後加熱至55 °C。添加Et3 N (94 µL, 0.675 mmol)並於55 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由胺生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(2 h)。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離， 隨後用水、MeOH研磨，接著用乙腈研磨。粗產物係藉由逆相層析進一步純化(C18，梯度沖提液，溶於水的0至100%乙腈，帶有10 mM甲酸銨緩衝液，超過20 CV)，凍乾後，生成如同粉棕色固體的產物(31) (52 mg，34%產率)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-δ6) δ 11.99 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.27 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (dd,J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 4.25 (dd,J = 8.5, 5.1 Hz, 2H)。LCMS ：m/z [M-1]- = 359.06；RT = 0.97 min；純度 = 96.1%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例29：製備4-羥基-N -(4-(4-甲基-1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-2-(甲硫基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(43，式(IIg )，參照圖40)。
步驟一. 1-硝基-4-(丙-1-炔-1-基)苯(PA58)。將含有1-溴-4-硝基苯(1.00 g，4.95 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (174 mg，0.248 mmol)、與CuI (47 mg，0.248 mmol)的一圓底燒瓶 沖氮15 min。添加無水乙腈(2.5 mL)，接著添加溶於庚烷的丙炔(13.2 mL，99.0 mmol，3%，溶於庚烷)與Et3 N (1.4 mL，9.90 mmol)。將反應混合物密封並於rt攪拌20 h。隨後將反應混合物濃縮，添加乙醚，隨後經由小型矽藻土墊片過濾。濃縮濾液，隨後經由ISCO純化(SiO2 ，梯度沖提液，溶於己烷的0至25%乙酸乙酯，超過20 CV)，生成如同黃色固體的產物(645 mg，＞99%純度，81%產率)。 Rf：0.79 (溶於己烷的25%乙酸乙酯)。 LCMS：RT = 1.73 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟二. 5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑(PA59)。於rt，將疊氮化鈉(111 mg，1.71 mmol)加至溶於無水DMF (7.1 mL)的PA58 (229 mg，1.42 mmol)。將反應密封在壓力容器中並加熱至120 °C達18 h。隨後使反應混合物升溫至rt，添加二氯甲烷，接著加水。水層用二氯甲烷(3 × 20 mL)萃取，合併的有機萃取物用鹽水洗滌，以MgSO4 乾燥，隨後減壓濃縮，生成如同棕色固體的產物(180 mg，＞99%純度，62%產率)，無進一步純化。LCMS ：m/z [M+1]+ = 205.29；RT = 1.29 min；純度 = ＞99%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟三. 4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(PA60)。於rt，將氯化錫(II) (938 mg，4.51 mmol)加至溶於EtOH (3.8 mL)與濃HCl (710 μL)的PA59 (230 mg，1.13 mmol)，使所得反應混合物加熱至迴流1 h。經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡後，使反應冷卻至rt，之後於rt倒進K3 PO4 (~1.0 g)溶於MeOH (10 mL)的溶液。使所得反應於rt攪拌30 min，直到pH不再呈酸性。將沉澱物過濾，用額外的甲醇洗滌。收集濾液並於減壓濃縮。粗產物係經由ISCO純化(SiO2 ，梯度沖提液，自0至15%甲醇，溶於二氯甲烷，超過12 CV)，生成如同棕色油狀物的產物(69 mg，35%產率)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 175.42；RT = 0.83 min。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟四. 4-羥基-N -(4-(4-甲基-1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-2-(甲硫基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(43)。43 係依照通用流程2合成。於rt，以5 min將2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇(171 mg，1.08 mmol)加至三級丁氧鈉(104 mg，1.08 mmol)溶於DMSO (2.7 mL)的攪動溶液。在一分開的燒瓶中，將苯胺PA60 溶於1,4-二噁烷(680 mL)，對此溶液一次性添加三光氣(53 mg，0.178 mmol)。使該懸浮液於rt劇烈攪拌2 min，隨後添加i Pr2 NEt (190 μL)。使該懸浮液於rt劇烈攪拌2 min。將6-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-4-油酸鈉溶於DMSO的新鮮製備溶液一次性加至該懸浮液。使反應於90 °C攪拌30 min，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡。將反應混合物直接填至C18管柱上並經由逆相層析純化(梯度沖提液，溶於水的0至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過20 CV)，凍乾後，生成如同棕色固體的產物(43) (29.2 mg，97.7%純度，15%產率)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (br s, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 359.0；RT = 1.37 min；純度 = 97.7%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例30：製備N -(4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-4-羥基-2-(異丙硫基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(44，式(IId )，參照圖41)。
步驟一. 1-(3,4,5-三甲氧基苄基)硫脲(PA61)。於0 °C，將(3,4,5-三甲氧基苯基)甲胺(2.5 mL，14.6 mmol)逐滴加至1,1’-硫基羰基二咪唑(3.91 g，22.0 mmol)溶於二氯甲烷(36.5 mL)的溶液。隨後使反應混合物以超過2 h升溫至rt。經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡後，添加溶於甲醇的氨溶液(7.5 mL，52.6 mmol，7.0 M，溶於MeOH)，隨後再攪拌20 h。將反應混合物在減壓下濃縮，添加二氯甲烷，單離出沉澱物，並用額外CH2 Cl2 洗滌，隨後在高真空下乾燥，生成如同淡粉色固體的產物(2.83 g，76 %產率)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 257.07；RT = 1.06 min。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟二. 6-羥基-2-(異丙硫基)-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(PA62)。使溶於甲醇(2.4 mL)的PA61 (781 mg，3.05 mmol)、丙二酸二乙酯(465 μL，3.05 mmol)、與NaOMe (1.4 mL，6.10 mmol，4.4 M，溶於MeOH)的混合物加熱至迴流3 h。隨後使反應冷卻至~50 °C，隨後一次性添加2-碘丙烷(3.5 mL，30.5 mmol)。使反應於50 °C再攪拌30 min。隨後使反應混合物冷卻至rt，隨後減壓濃縮。粗產物係經由逆相層析純化(梯度沖提液，溶於水的0至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過15 CV)，凍乾後，生成如同白色固體的產物(433 mg，97.7%純度，38%產率)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 367.02；RT = 1.41 min；純度 = 97.7%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟三.N -(4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-4-羥基-2-(異丙硫基)-6-酮基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(PA63)。PA63 係依照通用流程2合成。於rt，以5 min將PA62 (97 mg，0.265 mmol)加至三級丁氧鈉(25 mg，0.265 mmol)溶於DMSO (870 μL)的攪動溶液。在一分開的燒瓶中，將苯胺XX 溶於1,4-二噁烷(220 μL)，對此溶液一次性添加三光氣(17 mg，0.0578 mmol)。使該懸浮液於rt劇烈攪拌2 min，隨後添加i Pr2 NEt (60 μL)。使該懸浮液於rt劇烈攪拌2 min。將6-羥基-2-(異丙硫基)-3-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-油酸鈉的新鮮製備溶液一次性加至該懸浮液。使反應於90 °C攪拌30 min，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡。將反應混合物直接填至C18 管柱上並經由逆相層析純化(梯度沖提液，溶於水的30至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過15 CV)，凍乾後，生成如同棕色固體的產物(31.2 mg，80.2%純度，26%產率)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 552.9；RT = 1.80 min；純度 = 80.2%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟四.N -(4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-4-羥基-2-(異丙硫基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(44)。對PA63 (31.2 mg，0.0452 mmol，80%純度)溶於二氯甲烷(1.5 mL)的溶液添加三氟乙酸(270 μL)。將所得反應混合物密封在一壓力容器中，隨後加熱至60 °C達20 h。使反應混合物冷卻至rt，隨後減壓濃縮。使粗產物和甲醇共蒸數次(3×)，隨後經由逆相層析純化(C18，梯度沖提液，溶於水的30至100%乙腈，帶有甲酸銨緩衝液10 mM，超過20 CV)，凍乾後，生成如同灰白固體的產物(44) (6.0 mg，98.6%純度，35%產率)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+AcOD) δ 8.23 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 3.92 (dt,J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.36 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 373.1；RT = 1.49 min；純度 = 98.6%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例31：製備N -(5-(1H -1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)-4,6-二羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醯胺(45，式(IIe )，參照圖42)。
步驟一. 5-((三甲矽基)乙炔基)吡啶-2-胺(PA64)。對密封管依序添加2-胺基-5-溴吡啶(1.00 g，5.8 mmol)、Pd(dba)2 Cl2 (202 mg，0.29 mmol)、PPh3 (151 mg，0.58 mmol)、CuI (110 mg，0.578 mmol)、Et3 N (10 mL)與TMS-乙炔(963 mg，9.8 mmol)。將混合物脫氣並於85 °C加熱2 h。經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡後，在真空去除溶劑並藉由矽膠純化粗製物(梯度沖提液，溶於己烷的0至100%乙酸乙酯)。獲得如同米色固體的PA64 (812 mg，74%產率)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 191.3；RT = 1.55 min HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟二. 5-乙炔基吡啶-2-胺(PA65)。將PA64 (500 mg，2.6 mmol)溶於THF (5 mL)，對此溶液添加TBAF (5 mL，1 M，溶於THF)。使反應於rt攪拌10 min並於真空去除THF。將粗製物溶於EtOAc，使此溶液通過矽膠墊並用EtOAc洗滌。濃縮濾液，生成如同米色固體的PA65 (256 mg，82%產率)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 118.8；RT = 0.41 min. HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟三.N -(5-乙炔基吡啶-2-基)-4,6-二羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醯胺(PA66)。將t -BuONa (136 mg，1.4 mmol)溶於DMSO (2 mL)並對此溶液添加2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇(224 mg，1.4 mmol)。使溶液於rt攪拌5 min並擱置靜待第二步驟。同時，將PA65 (84 mg，0.71 mmol)溶於DCE (1 mL)並對此溶液一次性添加CDI (115 mg，0.71 mmol)。使該懸浮液於rt劇烈攪拌2 min，添加i Pr2 NEt (250 μL, 1.4 mmol)。使溶液於rt劇烈攪拌2 min。將6-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-4-油酸鈉溶於DMSO的新鮮製備溶液一次性加至該懸浮液。使反應於90 °C攪拌30 min。在真空去除DCE溶劑，產物係藉由ISCO單離(120 g C18管柱，梯度沖提液，溶於水的0至50%乙腈，帶有碳酸氫銨緩衝液10mM，超過20 CV)。產物在35% MeCN (溶於水)沖提出來。凍乾後，單離出如同米色固體的產物(62 mg，29%產率)。 LCMS： m/z [M+1]+ = 303.0 ； RT = 1.59 min HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟四.N -(5-(1H -1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)-4,6-二羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醯胺(45)。將PA66 (62 mg，0.21 mmol)溶於DMSO (2 mL)並對此溶液添加NaN3 (67 mg，1.0 mmol)。使混合物於180 °C攪拌30 min。產物係藉由ISCO純化(60 g C18管柱，梯度沖提液，溶於水的0至50%乙腈，帶有碳酸氫銨緩衝液10mM，超過20 CV，產物在22% MeCN (溶於水)沖提出來)。凍乾後，單離出如同灰白固體的產物(45) (25 mg，35%產率)。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6, DCl) δ 12.11 (s, 1H), 8.88 (dd,J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (dd,J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M-1]- = 346.0；RT = 1.29 min；純度 = 94.4%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例32：製備4-羥基-2-甲氧基-N -(4-(4-甲基-1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(46，式(IIh )，參照圖43)。46 係依照通用流程1合成。於rt，在惰性氣氛中，對PA60 (23 mg，0.132 mmol)溶於無水DMSO (130 μL)的攪動溶液添加1,1’羰二咪唑(33 mg，0.198 mmol)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有2-甲氧基嘧啶-4,6-二醇(21 mg，0.145 mmol)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(440 μL)，隨後加熱至50 °C。添加Et3 N (29 μL，0.211 mmol)並於50 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由胺生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(30 min)。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將反應混合物直接填至C18管柱上並經由ISCO純化(梯度沖提液，溶於水的0至50%乙腈，帶有碳酸氫銨緩衝液10 mM，超過20 CV)，凍乾後，生成如同灰白固體的產物(46) (1.6 mg，97.0%純度，4%產率)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.69 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 342.7；RT = 1.24 min；純度 = 97.0%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例33：製備N -(3-(1H -1,2,3-三唑-4-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,4-二羥基-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(47，式(IIf )，參照圖44)。
步驟一. 三級丁基(3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸酯(PA67)。將3-((三級丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-酸(600 mg，2.6 mmol)加至THF (25 mL)。在N2 中，使溶液冷卻至0 °C。在N2 中，對此溶液添加LiAH4 (401 mg，10.6 mmol)。使反應升溫至rt並攪拌1 h。將Na2 SO4 十水合物(500 mg)慢慢加至反應，反應用EtOAc (30 mL)稀釋。將沉澱物過濾並於真空濃縮濾液，生成粗製PA67 (420 mg，75%產率)，其不純化即使用。 1HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 3.7 (s, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.44 (s, 9H)。
步驟二. 三級丁基(3-甲醯基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸酯(PA68)。於rt，將SO3 -吡啶(500 mg，3.1 mmol)分多次(少量放熱)加至DMSO (1.2 g，15 mmol)、PA67 (335 mg，1.6 mmol)與i Pr2 Net (811 mg，6.3 mmol)溶於CH2 Cl2 (6 mL)的溶液。使反應於rt攪拌20 min。反應混合物用CH2 Cl2 (30 mL)稀釋。反應隨後用飽和NaHCO3 (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌並以MgSO4 乾燥及真空濃縮。粗製PA68係用於下一步驟，無進一步純化。1HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.66 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.44 (s, 9H)。
步驟三. 三級丁基(3-乙炔基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸酯(PA69)。將PA68 (80 mg，0.38 mmol) 溶於無水MeOH/THF (2 mL，1：1 v/v，以MgSO4 乾燥過夜)。對該溶液添加K2 CO3 (105 mg，0.76 mmol)與二甲基二偶氮基-2-酮基丙基膦酸酯(95 mg，0.49 mmol)。使混合物攪拌過夜。進行ISCO純化(用矽膠乾填，梯度沖提液，溶於己烷的0至50%乙酸乙酯)，生成所欲產物，PA69 (42 mg，53%產率)。1HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.29 (s, 6H), 2.10 (s, 1H), 1.25 (s, 9H)。
步驟四. 三級丁基(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸酯(PA70)。將CuSO4 (263 mg，溶於3 mL水，1.6 mmol)加至抗壞血酸鈉(390 mg，溶於3 mL水，2.0 mmol)。使溶液於rt攪拌1 min並將DMSO (8 mL)加至混合物。將該懸浮液加至溶於4 mL MeOH的PA69 (70 mg，0.33 mmol)與PMB-N3 (161 mg，0.99 mmol)混合物。使所得混合物於rt攪拌30 min。藉由矽藻土過濾沉澱物並用甲醇洗滌。濃縮濾液以去除MeOH，產物用EtOAc/H2 O (40 mL/20 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌並以MgSO4 乾燥，隨後真空濃縮，給予粗產物。粗產物係藉由矽膠墊純化(溶於己烷的30%乙酸乙酯，以去除多餘的疊氮化物。產物用1/1 MeOH/DCM沖出)，生成所欲產物(115 mg，95%產率)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 371.1；RT = 1.61 min HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟五. 3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)雙環[1.1.1]戊-1-胺(PA71)。將PA70 (80 mg，0.22 mol)溶於TFA (4 mL)並使反應於rt攪拌30 min。在真空去除溶劑並將粗製物溶於EtOAc (30 mL)。有機層用飽和Na2 CO3 水溶液(10 mL)與鹽水(10 mL)洗滌。有機層隨後以MgSO4 乾燥並在真空去除溶劑，生成粗產物(58 mg，99%產率)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 271.0；RT = 1.08 min HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
步驟六. 4-羥基-N-(3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(甲硫基)-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(PA72)。將PA71 (57 mg，0.21 mmol)溶於二噁烷(0.3 mL)。對此溶液添加CDI (45 mg，0.27 mmol)，使反應於rt攪拌3 min並添加i Pr2 NEt (82 mg，0.63 mmol)。使溶液於rt攪拌10 min。對此溶液添加新鮮製備的溶於DMSO (1 mL)的2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二醇(100 mg，0.63 mmol)和NaOt-Bu (61 mg，0.63 mmol)。使混合物加熱至90 °C達1 h，直到LCMS觀察到起始材料完全耗盡。粗產物隨後藉由ISCO純化(梯度沖提液，溶於水的0至100%乙腈，帶有碳酸氫銨緩衝液10mM，產物於35% MeCN(溶於水)沖提出來)，凍乾後，生成產物(42 mg，44%產率)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 455.1；RT = 1.54 min HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈
步驟七.N -(3-(1H -1,2,3-三唑-4-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-2,4-二羥基-6-酮基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺(47)。將PA72 (20 mg，0.044 mmol)溶於TFA (4 mL)並添加TfOH (0.2 mL)。使反應混合物於85 °C加熱4 h。對該反應添加0.3 mLi Pr2 NEt (為避免TfOH造成的分解)，在真空濃縮反應。粗產物藉由ISCO純化(梯度沖提液，溶於水的0至100%乙腈，帶有碳酸氫銨緩衝液10mM，超過15 CV)，生成如同白色固體的產物(47) (27 mg , 87%產率)。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA) δ 9.91 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 6H)。LCMS ：m/z [M+1]+ = 334.9；RT = 1.23 min；純度 = 97.0 %。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H2 O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。
實施例34：生物活性試驗。
具有由式(I)-(VII)中之任一者所所表示之結構的化合物的生物活性係於兩個試驗中評估：黃嘌呤氧化酶活性和URAT1活性。
黃嘌呤氧化酶抑制係使用帶有微小更動之標準的基於螢光的黃嘌呤氧化酶活性試驗測定(McHale A, Grimes H, Coughlan MP: Int J Biochem. 10:317-9, 1979)。在測定彼等的最佳抑制濃度後，使用異嘌呤醇和DPI作為所有實驗的對照組，將該流程內部標準化。使用介於超過3倍稀釋度之範圍內的各個化合物的10個濃度，在多孔板中以一式三份進行測試化合物的實驗。
URAT1 (SLC22A12)活性係在使用具有穩定轉染的URAT-1/CHO細胞的96孔板的細胞攝取測定中評估。3 H-乳清酸鹽係用作為測試轉運劑，其在液體閃爍計數器中，使用苯溴馬隆作為正向對照組，DMSO和未轉染的CHO細胞作為負向對照組測量(Solvo Biotechnology, Boston, MA)。通常，測定超過7個濃度(範圍，0.01至150 μM)，生成半對數圖(乳清酸鹽之相對運輸百分比對比於時間)，以測定觀察到50%抑制的濃度(即IC50)。
根據式(I)的化合物的該等試驗結果係顯示於表1： 表1
Figure 106120059-A0304-0007
 † 演示估計；Proc. EULAR Abstract #THU0357, 2008* URAT1試驗係如本案所述
根據式(II)的化合物的該等試驗結果係顯示於表2： 表2
Figure 106120059-A0304-0008
根據式(III)的化合物的該等試驗結果係顯示於表3： 表3
Figure 106120059-A0304-0009
根據式(IV)的化合物的該等試驗結果係顯示於表4： 表4
Figure 106120059-A0304-0010
根據式(V)的化合物的該等試驗結果係顯示於表5： 表5
Figure 106120059-A0304-0011
根據式(VI)的化合物的該等試驗結果係顯示於表6： 表6
Figure 106120059-A0304-0012
根據式(VII)的化合物的該等試驗結果係顯示於表7： 表7
Figure 106120059-A0304-0013
根據式(VIII)的化合物的該等試驗結果係顯示於表8： 表8
Figure 106120059-A0304-0014
所有受測化合物皆抑制URAT1和黃嘌呤氧化酶中的至少一者。相較於異嘌呤醇，式(Ia )、(Ic )、(Ie )、(If )、(Ig )、(Ih )、(Ik )、(IIb )、(IId )、(IIe )、(VIa )和(VIb )是黃嘌呤氧化酶的特別強效抑制劑。該等化合物中的數者亦有效地抑制URAT1，儘管彼等並非全部被測試。該等是雙功能抑制劑。特別有效的雙功能抑制劑的一個代表性例子是式(IId )。
儘管許多化合物是強效的抑制劑，但各個酶/通道的抑制程度是不同的。此類變異性容許智能選擇對一種或另一種酶標靶展現出更多或更少抑制的藥學上可接受的產品。舉例來說，對於主要代謝缺陷是尿酸過量產生的患者，XO的更大抑制可能被認為是較佳的。反之，對於主要代謝缺陷為尿酸排泄不足的患者，URAT1的更大抑制可能被認為是較佳的。然而，應該注意的是，幾乎所有高尿酸血症患者都將受益於血清尿酸的降低，而且可預期到雙功能化合物在此類患者中發揮有益作用。在本揭示內容的指導下，執業醫師將能夠基於本領域的技術位準，視情況為專門用途選擇特定的化合物。
作為比較，異嘌呤醇具有就XO而言之介於約2.0至約5.0 μM的範圍內的IC50以及就URAT1而言之＞300 μM的IC50。雷斯努拉具有就XO而言之＞300 μM的IC50以及就URAT1而言之介於18至53 μM的範圍內的IC50。於是，該等化合物都不被認為是雙功能的，因為兩者都是影響尿酸的產生或排泄之一的僅只一種酶的選擇性抑制劑。相比之下，本案所述化合物中的某些不僅是雙功能的，數者更是XO和URAT1中的一或兩者的實質上更強效的抑制劑。
雖然在許多臨床情況下，希望用對於XO和URAT1兩者皆有高度強效的藥物治療高尿酸血症，但亦設想到的是，選擇用於治療高尿酸血症的本發明特定化合物可以基於受治療高尿酸症患者的表型(即，尿酸過量產生和尿酸排泄不足對患者的特異性疾病的相對貢獻)。當尿酸過量產生時，使用針對XO比URAT1實質上更強效的根據本發明之化合物可能是適當的。當尿酸排泄不足時，使用針對URAT1比XO實質上更強效的根據本發明之化合物可能是適當的。儘管尚未完全了解該等兩個途徑的遺傳學，但是已發表了測定各者對於特定患者的高尿酸血症之貢獻程度的化學測試，並且預期可用於測定患者的疾病表型，以供選擇適當的藥物。
儘管本發明在此已參考特定具體例說明，但將理解到的是，該等具體例僅是例示本發明的原理和應用。對於熟習此藝者顯而易見的是，在不脫離本發明的精神和範疇之下，可對本發明的方法和裝置進行各種修改和變化。於是，所意圖的是本發明包括在隨附申請專利範圍及其等效物的範疇以內的修改和變化。
圖1繪示用於合成本案所述化合物的通用方案。
圖2繪示用於合成橋接化合物的通用方案。
圖3繪示用於合成化合物的另擇通用方案。
圖4繪示用於合成含有羥肟酸代替雜環的化合物的通用方案。
圖5繪示用於合成含有雜環稠合在A環上之化合物的通用方案。
圖6繪示用於合成在巴比妥鹽環的X上含有取代基之化合物的通用方案。
圖7繪示用於合成在巴比妥鹽環的X上含有取代基之化合物的一另擇通用方案。
圖8繪示用於合成在巴比妥鹽環的X上含有取代基之化合物的再一另擇通用方案。
圖9繪示用於合成橋接化合物的另擇通用方案。
圖10繪示用於合成含有三唑雜環之化合物的通用方案。
圖11繪示用於合成化合物之A環的另擇通用方案。
圖12繪示具有由式(Ia )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例1。
圖13繪示具有由式(Il )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例2。
圖14繪示具有由式(Ib )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例3。
圖15繪示具有由式(Ic )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例4。
圖16繪示具有由式(VIa )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例5。
圖17繪示具有由式(Id )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例6。
圖18繪示具有由式(Ie )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例7。
圖19繪示具有由式(Va )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例8。
圖20繪示具有由式(VIb )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例9。
圖21繪示具有由式(IVa )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例10。
圖22繪示具有由式(VIc )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例11。
圖23繪示具有由式(If )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例12。
圖24繪示具有由式(IIa )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例13。
圖25繪示具有由式(Ig )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例14。
圖26繪示具有由式(IIb )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例15。
圖27繪示具有由式(VIIa )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例16。
圖28繪示具有由式(Ih )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例17。
圖29繪示具有由式(IVb )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例18。
圖30繪示具有由式(Im )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例19。
圖31繪示具有由式(IIIa )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例20。
圖32繪示具有由式(In )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例21。
圖33繪示具有由式(Ii )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例22。
圖34繪示具有由式(Ij )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例23。
圖35繪示具有由式(Ik )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例24。
圖36繪示具有由式(IIc )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例25。
圖37繪示具有由式(VIIIa )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例26。
圖38繪示具有由式(VIIIb )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例27。
圖39繪示具有由式(IVc )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例28。
圖40繪示具有由式(IIg )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例29。
圖41繪示具有由式(IId )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例30。
圖42繪示具有由式(IIe )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例31。
圖43繪示具有由式(IIh )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例32。
圖44繪示具有由式(IIf )所表示之結構的化合物的合成方案，說明於實施例33。
(無)

Claims (5)

  1. 一種化合物及其互變異構物，其中該化合物選自由下列所構成之群組a)具有由式(I)所表示之結構的化合物：
    Figure 106120059-A0305-02-0121-1
    ，以及b)具有由式(II)所表示之結構的化合物：
    Figure 106120059-A0305-02-0121-2
     其中W、X、和Y各自獨立為O、S、NR2或N(R2)2；T為-CONR2-、-C(NR2)NH-、-C(NOR2)NH-、-C(N-NR2)NH-、-C(SR2)N-或-NHC(O)-；A為苯基、雜芳基、C5-C10支鏈或直鏈環烷基、C6-C10雙環烷基或C5-C10螺環烷基；各個Z係獨立地存在或不存在，而且，若是存在，係獨立選自於下列之一或多者：鹵素原子、-CN、-CF3、-OR2、-C(O)R2、SR2、-S(O)gR3，其中g為1或2，-N(R2)2、-NO2、-CO2R2、-OCO2R3、OC(O)R2、- CON(R2)2、-NR2C(O)R2、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、-NR2SO2N(R2)2或-NR2C(O)N(R2)2、-C(O)NHOR2、烷基、芳基、烯基和炔基；其中各個R1為C1-C8支鏈或直鏈烷基，其任擇地以Z取代；其中各個R2係獨立地為H、烷基或芳基；其中各個R3係獨立地為烷基或芳基，其任擇地以一或多個鹵素原子或OR2取代；以及其中a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，或a、b、c、d和e中的四者各自獨立為碳或氮且a、b、c、d和e中的一者為O，前提是a、b、c、d和e中的至少一者為氮，且Z不直接連至氮或氧。
  2. 如請求項1之化合物及其互變異構物，其中該化合物選自由下列所表示之結構的化合物構成之群組
    Figure 106120059-A0305-02-0122-3
    Figure 106120059-A0305-02-0123-4
    Figure 106120059-A0305-02-0124-5
  3. 一種藥學組成物，其包含如請求項1至2中任一項之化合物或其互變異構物。
  4. 一種如請求項1至2中任一項之化合物或其互變異構物或其組合，其係用作為一藥劑。
  5. 一種如請求項1至2中任一項之化合物或其互變異構物或其組合，其係用於降低血液或血清中的尿酸位準、預防血液或血清中的尿酸位準升高，或者治療由高尿酸血症所導致的或與高尿酸血症相關的尿酸代謝病症。
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