TW201802080A

TW201802080A - 化合物及其於降低尿酸位準之用途(二)

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Publication number: TW201802080A
Application number: TW106119994A
Authority: TW
Inventors: 小雷蒙德 P. 沃里爾; 約翰 J. 皮溫斯基; 阿夏德席迪奇
Original assignee: 小雷蒙德 P. 沃里爾
Priority date: 2016-06-30
Filing date: 2017-06-15
Publication date: 2018-01-16
Also published as: US20200347034A1; US11168075B2; TWI771303B; US10759784B2; WO2018005193A1; US20220024900A1; US20200339545A1; TWI772309B; US20200017477A1; US11161835B2; WO2018005192A1; US20200017478A1; US10752613B2; TW201802081A; WO2018005192A9

Abstract

增加尿酸排泄並減少尿酸產生的雙功能化合物，以及增加尿酸排泄或減少尿酸產生的單功能化合物。亦提供了該等化合物用於降低血液或血清中的尿酸位準、用於治療尿酸代謝病症、以及用於維持血液或血清中的正常尿酸位準的方法。亦提供了包含該雙功能和單功能化合物的藥學組成物。

Description

化合物及其於降低尿酸位準之用途(二)

發明領域本發明關於運用雙功能與單功能化合物作為活性劑來降低一個體之血液或血清中的尿酸的藥學組成物與方法。

背景痛風折磨超過八百萬美國人，並與血液中的尿酸(UA)慢性升高相關。此病況的發生率在過去十年已翻了一倍。當UA超過溶解度極限時，它形成沉積在關節和腎臟中的結晶，導致嚴重的疼痛、破壞性關節炎、和腎衰竭。慢性痛風的治療意味著聚焦在減少UA產生或增加其排泄的長期─假使不是終身─療法。痛風的初始療法的護理標準是異嘌呤醇(allopurinol)，一種抑制關鍵生產酶，黃嘌呤氧化酶(XO)的藥物。於2009上市的Uloric® (非布索坦(febuxostat)；武田製藥(Takeda))具有與XO抑制劑類似的活性且具有更高的效力和改良的安全性。黃嘌呤氧化酶抑制劑係用作為超過90%痛風患者的初始療法；儘管如此，只在不到三分之一的患者中實現了治療目標，該藥物具有多重副作用，而且常見超敏反應(尤其對於異嘌呤醇)。鑑於大多數患者實際上沒有反應，在多個月期間，持續使用所投予的無效治療以確定可能反應的患者的低百分比是患者的重大負擔以及全球醫療保健系統的巨大成本。再者，高比例的失敗導致許多患者並不順服療法，於是增加了發展成慢性的痛風併發症，尤其是破壞性關節炎和腎功能不全的風險。

自2000年以來，習知為轉運蛋白的蛋白質的生物學的快速發展已經呈現出一系列的新穎藥物標靶。URAT1酶是高容量的腎轉運蛋白，其再吸收最初由腎從血液中過濾到尿液中的大部分UA。某些尿酸性轉運蛋白的抑制劑可能會阻止此種再吸收現象，藉此增加UA排泄。現在已知有抑制URAT1的幾種藥物，包括苯溴馬隆(benzbromarone) (2003年在美國被核准但撤回，賽諾菲公司(Sanofi))以及於2016年在美國和歐盟被核准的雷斯努拉(lesinurad) (Zurampic®，阿斯特捷利康公司(AstraZeneca)。

該等藥物皆是單功能的。也就是說，彼等僅抑制血液中UA位準降低的兩個平衡路徑中的一者(即，減少產生或增加排泄)。異嘌呤醇是藉由抑制黃嘌呤氧化酶來減少UA產生的藥物的例子，但它對腎排泄並無影響。如預期般，異嘌呤醇不影響URAT1或其他腎臟尿酸性轉運蛋白的活性。苯溴馬隆和雷斯努拉主要經由抑制URAT1來增加UA排泄(即，彼等促進尿酸尿(uricosuria))，但該等藥劑對於UA的產生並無影響，因為彼等對黃嘌呤氧化酶沒有實質上的影響。由於黃嘌呤氧化酶的抑制是高尿酸血症的首要、較佳、和初級的一線治療形式，促進尿酸尿的藥劑係用於二線，而且通常僅與黃嘌呤氧化酶抑制劑合併而不是作為單一藥劑運用。

已經評估了巴比妥鹽的非鎮靜性5-甲醯苯胺衍生物，包括美巴龍(merbarone) (5-(N -苯基甲醯胺基)-2-硫基-巴比妥酸)作為潛在的細胞毒性抗癌藥物。之後，發現美巴龍的臨床治療係與血液中UA位準的顯著降低有關。儘管有該等發現，美巴龍的細胞毒性活性完全排除了其作為治療UA代謝的慢性終生病症的用途，因為此類用途的安全性(主要是其遺傳毒性)對人類健康的其他方面構成嚴重危險。此類臨床應用性將僅在假使遺傳毒性活性可以化學方式解離並從降尿酸活性去除時可行。本發明人已然說明美巴龍的眾多無遺傳毒性的降尿酸衍生物。

對於可降低血液中的UA位準並為遭受痛風折磨的患者提供更佳治療的新穎藥物係有迫切需求。UA的降低被普遍公認為有益於患有痛風和其他高尿酸血病症的患者，而此降低係直接關連至患者利益。國際藥物管理機構(譬如，美國食品和藥物管理局[FDA]、歐洲藥品管理局[EMA]等等)接受了血清UA的降低係作為該等疾病之商業藥物核准的終點。如前所述，可克服黃嘌呤氧化酶抑制劑之有限臨床活性的藥物係可取得或目前正在研究中，但僅作為組合使用的「附加物」。雷斯努拉(Zurampic®)的核准是最新近的例子。本發明關於新穎化合物，該化合物可提供升高的UA位準之當前療法以及治療UA代謝病症，例如痛風的另擇選項。該等化合物中的某些具有雙功能活性的特別優點(即，藉由抑制黃嘌呤氧化酶降低UA產生並藉由抑制腎臟的尿酸性轉運蛋白增加UA排泄)，使得彼等適用於作為初始療法及作為單一藥劑，而非「附加物」療法。此外，該化合物中的某些與先前技術的藥物，例如美巴龍相比係具有降低的毒性。

概要

在一第一態樣中，提供了具有由式(I)所表示之結構的化合物：式(I) 其中 X為O或S；以及各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，獨立地選自一或多個鹵素原子、-CN、-CF₃ 、-OR² 、-C(O)R² 、SR² 、-S(O)_f R³ ，其中f為1或2，-N(R² )₂ 、-NO₂ 、-CO2R² 、-OCO₂ R³ 、OC(O)R² 、-CON(R² )₂ 、-NR² C(O)R² 、-SO₂ N(R² )₂ 、-NR² SO₂ R³ 、–NR² SO₂ N(R² )₂ 或–NR² C(O)N(R² )₂ 、烷基、芳基、烯基和炔基；其中各個R² 係獨立地為H，烷基或芳基；其中各個R³ 係獨立地為烷基或芳基，其任擇地以一或多個鹵素原子或OR₂ 取代；以及其中a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，前提是a、b、c、d和e的至少一者為氮且Z不直接連至氮，除非當Z為-C(O)R² 、-S(O)_f R³ 、-CO₂ R³ 、-CON(R² )₂ 、-SO₂ N(R² )₂ 、烷基、芳基、烯基或炔基時，Z可藉由置換NH基團的氫而任擇地連接至位在a、b、c、d、或e的氮。

在一或多個具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物為上文定義的化合物，其中各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，係獨立選自-CF₃ 、-OH，和苯基，以及；其中a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，前提是a、b、c、d和e中的2或3者為氮且Z不直接連至氮，除非當Z為苯基時，Z可藉由置換NH基團的氫而任擇地連接至位在a、b、c、d、或e的氮。

在一或多個具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物為一化合物，其中X為O；Z不存在於苯基，以及；在雜環5-員環上的Z為CF₃ 。在一或多個另外的具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物為一化合物，其中X為O；苯基上的Z為CF₃ ，以及；Z不存在於雜環5-員環。

在一或多個特定具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物為選自由下列構成之群組的化合物：一化合物，其中X為O；兩個Z皆不存在；c、和e為N；d為NH；a為C，b為CH，及其互變異構物；一化合物，其中X為O；Z不存在於苯基且存在於5-員雜環上；Z為C₆ H₅ ；d和e為N，以及；c為NH；a和b為C，及其互變異構物；一化合物，其中X為O；兩個Z皆不存在；c為NH；d為N；a為C，以及；b和e為CH，及其互變異構物；一化合物，其中X為O；兩個Z皆不存在；b和c為N；e為NH；a為C，以及；d為CH，及其互變異構物；一化合物，其中X為O；苯基上的Z為CF₃ ；Z不存在於5-員雜環；c為NH；d和e為N；a為C，以及；b為CH，及其互變異構物；一化合物，其中X為O；Z不存在於苯基且存在於5-員雜環上；Z為CF₃ ；e為NH；c和d為N，以及；a和b為C，及其互變異構物；一化合物，其中X為O；Z不存在於苯基且存在於5-員雜環上；Z為OH；d為N；e為NH；a為C，以及；b為CH，及其互變異構物；一化合物，其中X為O；Z不存在於苯基且存在於5-員雜環上；Z為CF₃ ；c為NH；d為N；e為CH，以及；a和b為C，及其互變異構物；一化合物，其中X為O；Z不存在於苯基且存在於5-員雜環上；Z為CF₃ ；b和d為N；e為NH，以及；a和c為C，及其互變異構物；一化合物，其中X為O；Z不存在於苯基且存在於5-員雜環上；Z為CF₃ ；a和e為N，以及；b和d為CH，c為C，及其互變異構物；一化合物，其中X為O；Z不存在於苯基且存在於5-員雜環上；Z為CF₃ ；a和c為C；b為CH，以及；d為N，以及；e為NH，及其互變異構物；以及一化合物，其中X為O；Z不存在於苯基且存在於5-員雜環上；Z為CF₃ ；a和b為C；c為CH；d為N，以及；e為NH，及其互變異構物。

在具有由式(I)所表示之結構的化合物中之任一者的某些具體例中，烷基部分可各別獨立地為C1-C6，芳基部分可各別獨立地為C6-C10，烯基部分各別獨立地為C2-C6，以及炔基部分各別獨立地為C2-C6。

另外的態樣關於用於降低一個體之血液或血清中的尿酸位準的方法，該方法包含以一有效降低血液或血清尿酸位準的份量將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合投予對其有所需求的一個體。在此具體例的修改例中，該方法包含以一有效降低血液或血清尿酸位準的份量將根據上述式(I)化合物或其組合之特定具體例的一化合物投予對其有所需求的一個體。

此具體例的一修改例關於用於預防一個體之血液或血清中的尿酸位準升高的方法，該方法包含以一有效預防血液或血清尿酸位準升高的份量將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合投予對其有所需求的一個體。在此態樣的特定具體例中，用於預防一個體之血液或血清中的尿酸位準升高的方法包含以一有效預防血液或血清尿酸位準升高的份量將根據上述式(I)化合物或其組合之特定具體例的一化合物投予對其有所需求的一個體。

在該等方法的某些具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合係投予患有痛風、高尿酸血症、腎臟疾病、關節炎、腎結石、腎衰竭、尿石症、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進、牛皮癬、先天性遺傳性代謝異常，包括但不限於乃罕氏症候群(Lesch-Nyhan syndrome)，結節病或心血管疾病(包括但不限於動脈粥狀硬化)的一個體或具有與血液、骨髓或實體器官移植相關的尿酸代謝病症的一個體，以降低尿酸位準。在特定具體例中，(多種)藥物係投予患有痛風、高尿酸血症的一個體，以降低尿酸位準。在其他具體例中，根據上述式(I)化合物或其組合之特定具體例的一化合物係投予患有痛風、高尿酸血症、腎臟疾病、關節炎、腎結石、腎衰竭、尿石症、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進、牛皮癬、先天性遺傳性代謝異常，包括但不限於乃罕氏症候群，結節病、心血管疾病，包括但不限於動脈粥狀硬化的一個體、或具有與血液、骨髓或實體器官移植相關的尿酸代謝病症的一個體，以降低尿酸位準。

在前述方法中之任一者的某些具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合係藉由注射、輸注、鼻內、直腸內、或口服投藥投予。在其他具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合係藉由注射、輸注、或口服投藥投予。

在前述方法中之任一者的某些具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合係於能夠控制釋放的一調配物中投予。控制釋放調配物較慢釋放活性成分或延長其在體內作用的持續時間。在特定具體例中，該控制釋放調配物為口服的控制釋放調配物。在前述方法中之任一者的其他具體例中，根據上述式(I)化合物、或組合之特定具體例的一化合物係於能夠控制釋放的一調配物中投予。

在前述方法中之任一者的某些具體例中，相較於投予具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合前的血液或血清尿酸位準，血液或血清尿酸位準係降低至少約25%。在特定具體例中，相較於投藥前的位準，該個體的血液或血清尿酸位準係降低至少約50%。在特定具體例中，即使在1,500 mg/m² /日或更少的每日藥量，尿酸位準係降低約75%。

在前述方法中之任一者的某些具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合係以至多每日四次、每日一次、每週一次、兩次或三次或每月一次投予該個體。在前述方法中之任一者的其他具體例中，根據上述式(I)化合物、或組合之特定具體例的一化合物係以至多每日四次、每日一次、每週一次、兩次或三次或每月一次投予該個體。

一第四態樣關於用於治療與血液或血清中高尿酸相關的或由血液或血清中高尿酸所導致的尿酸代謝病症的方法，該方法包含以一有效降低血液或血清尿酸位準或預防血液或血清尿酸位準升高的份量將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合投予對其有所需求的一個體，藉此治療尿酸代謝病症。一個此類具體例關於用於治療與血液或血清中高尿酸相關的或由血液或血清中高尿酸所導致的尿酸代謝病症的方法，該方法包含將根據上述式(I)化合物、或組合之特定具體例的一化合物以至多每日四次、每日一次、每週一次、兩次或三次或每月一次投予該個體。

本發明的另外態樣提供了一種藥物組成物，其包含具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合，以及藥學上可接受的載劑。在特定具體例中，該藥物組成物包含根據上述式(I)化合物或其組合之特定具體例的一化合物。在藥物組成物的某些具體例中，該藥學上可接受的載劑選自下列之一或多者所構成的群組：溶劑、分散劑、包衣、表面活性劑、防腐劑、醇、多元醇、和等滲劑。在前述藥物組成物中之任一者的某些具體例中，該組成物係調配成藉由注射、輸注或口服途徑投予。在前述藥物組成物中之任一者的某些具體例中，該組成物係調配成溶液、乳劑、膠囊、或錠劑。在前述藥物組成物中之任一者的某些具體例中，該組成物係調配成用於控制釋放具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合，理由是為了較慢釋放活性成分或延長其在體內作用的持續時間。

另外的態樣提供用於合成上文所討論化合物的方法，在下文更詳細地討論。

詳細說明在說明本案提供的數個例示性具體例之前，將理解到的是，本發明不限於下列說明中闡述的構造或方法步驟的細節。本發明能夠有其他具體例並能夠以各種方式實行或執行。

在此說明書通篇中，提到「一個具體例(one embodiment)」、「某些具體例」、「一或多個具體例」或「一具體例(an embodiment)」意指連同該具體例說明的一特定特徵、結構、材料或特性係包括在本發明的至少一具體例中。於是，出現在此說明書通篇中的各種地方之諸如「在一或多個具體例中」、「在某些具體例中」、「在一個具體例中(in one embodiment)」或「在一具體例中(in an embodiment)」)的用語不一定指稱本發明的相同具體例。再者，該特定特徵、結構、材料、或特性可在一或多個具體例中以任何適宜的方式組合。

如本案所用，關於所揭示化合物的術語「雙功能(bifunctional)」意指該化合物抑制一腎轉運蛋白，包括但不限於URAT1，和黃嘌呤氧化酶兩者。抑制任一標靶的效力可能有所不同，但一般來說，對於黃嘌呤氧化酶和諸如URAT1的一腎轉運蛋白兩者而言的小於約100 μM之IC50被認為是雙功能的。對於黃嘌呤氧化酶和URAT1兩者而言的小於約50 μM之IC50被認為是特別活躍的雙功能化合物，以及小於10 μM的IC50被認為是高效的雙功能化合物。

如本案所用，關於所揭示化合物的術語「單功能(monofunctional)」意指該化合物係抑制在尿酸代謝途徑中涉及尿酸排泄的酶，該酶為腎轉運蛋白，包括但不限於URAT1，或抑制涉及尿酸生產的酶，包括但不限於黃嘌呤氧化酶，但並非兩者。抑制單一標靶的效力可能有所不同，但一般來說，對於黃嘌呤氧化酶或URAT1的當中一者而言的大於約100 μM之IC50，而且對於黃嘌呤氧化酶或URAT1的另一者而言的小於約100 μM之IC50被認為是單功能的。對於黃嘌呤氧化酶或URAT1的當中一者而言之小於約50 μM之IC50，而且對於黃嘌呤氧化酶或URAT1的另一者而言的大於約100 μM之IC50被認為是特別活躍的單功能化合物。對於黃嘌呤氧化酶或URAT1的當中一者而言的小於約10 μM之IC50，而且對於黃嘌呤氧化酶或URAT1的另一者而言的大於約100 μM之IC50被認為是高效的單功能化合物。

如本案所用，術語「治療」指的是降低血液或血清中的升高尿酸位準，較佳藉由使位準降低至正常、正常偏低或亞正常的範圍，整體目標是緩解症狀及/或預防活動性疾病的復發。舉例來說，就治療升高的血清尿酸而言的典型「治療標靶(therapeutic target)」是＜ 6.0 mg/dL的位準。「升高的(Elevated)」尿酸位準一般指的是超出正常的尿酸位準，因為長期升高的位準可能導致需要額外治療的病況。

如本案所用，術語「預防」血液或血清中的尿酸位準升高指的是維持一個體之血液或血清中的正常或治療上可接受的尿酸位準，否則該個體將經歷尿酸位準的增加，整體目標是預防症狀的發展或復發及/或預防活動性疾病的復發。將理解到的是，預防尿酸位準升高是下文所討論的長期維持療法、還有某些短期病況的目標。

本案使用的巴比妥鹽環上的位置的編號係依循Warrell的慣例(美國專利號4,880,811)。亦應理解的是，儘管本案揭示的化合物係大致上以特定化學結構繪示，但該化合物的揭示內容係意圖包括其等的互變異構物。巴比妥鹽與三唑環的互變異構物的代表性例子包括下列所示的結構，還有式I的取代基上的任何額外互變異構物：

本案所述的化合物係滿足在降低血液中的尿酸位準以及治療與血液或血清中高尿酸位準相關的或由血液或血清中高尿酸位準所導致的尿酸代謝病症的治療領域中的某些需求。該等化合物中的某些是URAT1或黃嘌呤氧化酶的強效單功能抑制劑。該等化合物中的某些是URAT1和黃嘌呤氧化酶兩者的雙功能抑制劑。

本發明化合物的改良生物活性曲線及其效力使得該等化合物成為有用的新穎藥物，以用於降低血液中的尿酸位準、及用於治療與血液或血清中高尿酸位準相關的或由血液或血清中高尿酸位準所導致的尿酸代謝病症，包括痛風。尤其重要的優點是該雙功能化合物可有效地作為用於降低血液中的尿酸位準、用於治療或預防尿酸代謝病症、以及明確地用於治療痛風的單一療法。

在一第一態樣中，提供了具有由式(I)所表示之結構的化合物：式(I) 其中 X為O或S；以及各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，獨立地選自一或多個鹵素原子、-CN、-CF₃ 、-OR² 、-C(O)R² 、SR² 、-S(O)_f R³ ，其中f為1或2，-N(R² )₂ 、-NO₂ 、-CO₂ R² 、-OCO₂ R³ 、OC(O)R² 、-CON(R² )₂ 、-NR² C(O)R² 、-SO₂ N(R² )₂ 、-NR² SO₂ R³ 、–NR² SO₂ N(R² )₂ 或–NR² C(O)N(R² )₂ 、烷基、芳基、烯基和炔基；其中各個R² 係獨立地為H，烷基或芳基；其中各個R³ 係獨立地為烷基或芳基，其任擇地以一或多個鹵素原子或OR₂ 取代；以及其中a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，前提是a、b、c、d和e的至少一者為氮且Z不直接連至氮，除非當Z為-C(O)R² 、-S(O)_f R³ 、-CO₂ R³ 、-CON(R² )₂ 、-SO₂ N(R² )₂ 、烷基、芳基、烯基或炔基時，Z可藉由置換NH基團的氫而任擇地連接至位在a、b、c、d、或e的氮。

在特定具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物為下列化合物，其中： X為O或S；各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，係獨立選自-CF₃ 、-OR² 、和芳基、其中R² 為H，烷基或芳基；以及； a、b、c、d、和e各自獨立為碳或氮，前提是a、b、c、d和e中的2或3者為氮且Z不直接連至氮，除非當Z為苯基時，Z可藉由置換NH基團的氫而任擇地連接至位在a、b、c、d、或e的氮。

在一或多個具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物為上文定義的化合物，其中該5員雜環為經取代或未經取代的三唑、或經取代或未經取代的吡唑。在特定具體例中，此類化合物可具有由式(I)所表示之結構，其中各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，係獨立選自-CF₃ 、-OH、和苯基，以及；a、b、c、d和e各自獨立為碳或氮，前提是a、b、c、d和e中的2或3者為氮且Z不直接連至氮，除非當Z為苯基時，Z可藉由置換NH基團的氫而任擇地連接至位在a、b、c、d、或e的氮。

具有由式(I)所表示之結構的化合物的特定例子包括下列：

1. 一化合物，其中X為O；兩個Z皆不存在，以及；該5員雜環為經取代或未經取代的三唑。此等化合物的代表性例子包括：

-- 該化合物，其中c、d、和e為N；d為NH，以及；a為C，b為CH，及其互變異構物，具有由下列所表示之結構：式(I_a ) (N -(3-(1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)：

式(I_a )，以及

-- 該化合物，其中b和c為N；e為NH；a為C，以及；d為CH，及其互變異構物，具有由下列所表示之結構：式(I_b ) (N -(4-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)：

式(I_b )。

2. 一化合物，其中X為O；Z不存在於苯基且存在於5-員雜環上，以及；該5員雜環為經取代或未經取代的三唑。此等化合物的代表性例子包括：

-- 該化合物，其中Z為C₆ H₅ ；d和e為N；c為NH，以及；a和b為C，及其互變異構物，具有由下列所表示之結構：式(I_c ) (6-羥基-2,4-二酮基-N -(4-(4-苯基-1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)：

式(I_c )，

-- 該化合物，其中Z為CF₃ ；e為NH；c和d為N，以及；a和b為C，及其互變異構物，具有由下列所表示之結構：式(I_d ) (6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(5-(三氟甲基)-3H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)：

式(I_d )，以及

-- 該化合物，其中Z為CF₃ ；b和d為N；e為NH，以及；a和c為C，及其互變異構物，具有由下列所表示之結構：式(I_e ) (6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)：

式(I_e )。

3. 一化合物，其中X為O；Z不存在於苯基和5-員雜環兩者，以及；該5員雜環為經取代或未經取代的吡唑。此等化合物的代表性例子包括：

-- 該化合物，其中c為NH；d為N；a為C，以及；b和e為CH，及其互變異構物，具有由下列所表示之結構：式(I_f ) (N -(4-(1H -吡唑-4-基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)：

式(I_f )

4. 一化合物，其中X為O；Z存在於苯基上且不存在於5-員雜環，以及；該5員雜環為經取代或未經取代的三唑。此等化合物的代表性例子包括：

-- 該化合物，其中Z為CF₃ ；c為NH；d和e為N；a為C，以及；b為CH，及其互變異構物，具有由下列所表示之結構：式(I_g ) (N -(4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)和式(I_h ) (N -(4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)：

式(I_g )，以及

式(I_h )。

5. 一化合物，其中X為O；Z不存在於苯基且存在於5-員雜環上，以及；該5員雜環為經取代或未經取代的吡唑。此等化合物的代表性例子包括：

-- 該化合物，其中Z為OH；d為N；e為NH；a為C；b為CH，以及；c為COH，及其互變異構物，具有由下列所表示之結構：式(I_i ) (6-羥基-N -(4-(3-羥基-1H -吡唑-5-基)苯基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)：

式(I_i )，

-- 該化合物，其中Z為CF₃ ；c為NH；d為N；e為CH，以及；a和b為C，及其互變異構物，具有由下列所表示之結構：式(I_j ) (6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)：

式(I_j )，

-- 該化合物，其中Z為CF₃ ；a和e為N；b和d為CH；以及c為C，及其互變異構物，具有由下列所表示之結構：式(I_k ) (6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)：

式(I_k )，

-- 該化合物，其中Z為CF₃ ；a為C；b為CH；c為C；d為N，以及；e為NH，及其互變異構物，具有由下式所表示之結構：式(I_l ) (6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)：

式(I_l )，以及

-- 該化合物，其中Z為CF₃ ；a為C；b為C；c為CH；d為N，以及；e為NH，及其互變異構物，具有由下列所表示之結構：式(I_m ) (6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺)：

式(I_m )。

應理解到的是，式(I)化合物、及其具體例皆可存在互變異構物。亦應理解到的是，式(I)繪示之結構係涵蓋所有可能的互變異構物。

本案提到具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合係意圖包括落入式(I)所識別之共用結構以內的所有化合物，還有上述的更特定具體例及實施例。包括下列化合物，其中該5員雜環為經取代或未經取代的三唑或經取代或未經取代的吡唑，以及下列化合物，其中Z為–CF₃ 、-OH或苯基。亦包括式(I_a )、式(I_b )、式(I_c )、式(I_d )、式(I_e )、式(I_f )、式(I_g )、式(I_h )、式(I_i )、式(I_j )、式(I_k )、式(I_l )、和式(I_m )所表示之結構的特定化合物，以及彼等的互變異構物。

一般來說，用於製備以上化合物的各式合成途徑係聚焦於苯基雜環與巴比妥鹽環的偶合作用。完成此作用的數個偶合劑係描繪於圖1-7，舉例來說，三光氣、羰二咪唑(CDI)、或4-硝基苯基氯甲酸酯。取決於取代基的本質，先前步驟可有所不同。圖1描繪已取代有適當雜環的經取代胺基苯基部分的直接轉換。在某些情況下，在市面上無法購得胺基，所以必須使用本領域習知的方法將對應的硝基化合物經由還原轉換成胺。雜環上的保護基可以或可不必要。圖2描繪如何形成三唑雜環，若有必要的話。將疊氮化物加至硝基或胺基芳環部分可經由各式方法實現，該等皆涉及將疊氮化物加至乙炔。在一些情況下，經取代芳族乙炔可為新穎的或在市面上無法購得。在此等情況下，必須如圖3描繪般合成。在此等情況下，熟習此藝者將通常利用薗頭反應(Sonogashira reaction)，將乙炔引進經鹵化物取代的芳族系統。理想地，此芳族系統將含有已經到位的硝基或胺基。在引進乙炔基之後，疊氮化物會和乙炔反應，如上文所討論的。在一些情況下，在薗頭反應之前將需要先保護乙炔，如圖4所示。保護基通常為TMS基團，其可在偶合反應之前去除，成為適當的巴比妥鹽環。接附至苯環的雜環亦可在巴比妥鹽環與苯環偶合之後引進。此類實施例係描繪於圖5。所引進雜環的取代和構形可藉由文獻習知方法更動，以提供接附至苯環的不同雜環。圖6描繪將雜環系統引進苯環上的薗頭反應的替代例。其涉及含硼芳族環與經適當取代的雜環鹵化物之間的鈴木偶合(Suziku coupling)、或其變化。也可以設想其中雜環含有硼部分和芳族系統含有鹵化物的相反狀況。如早先圖式所描繪的，可能需要保護基，但該等將是熟習此藝者顯而易見的。其他雜環，像是圖7所示者，可由經適當取代的芳族腈製作。如同其他合成順序的情況，使用保護基團可能是必要的。

在另外的態樣中，本發明提供用於降低一個體之血液或血清中的尿酸位準的方法，該方法包含以一有效降低血液或血清尿酸位準的份量將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合投予該個體。將理解到的是，用於降低尿酸位準的所有此類方法係對應於：將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合用作為一藥劑，以及將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合用於治療升高的尿酸位準。通常，當該個體之血液中的尿酸位準升高時，即在正常位準的上限範圍內或超出正常位準時，將投予具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合。熟習此藝者還將認知到，亦設想的是在達到正常尿酸位準之後繼續投藥，以使尿酸位準維持在正常的範圍以內並降低由於先前持續的高尿酸血症而可能發生的尿酸整體負擔。據此，用於預防血液或血清中的尿酸位準升高的方法亦為本發明的一態樣。將理解到的是，用於預防尿酸位準升高的所有此類方法係對應於：將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合用於治療用途，以及將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合用於預防升高的尿酸位準。

血液中的正常尿酸位準係一般介於4.3 mg/dL至8.0 mg/dL的範圍內。在某些具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合係投予帶有至少約6 mg/dL的血液尿酸位準的一個體。投藥可持續直到達到約6.0 mg/dL或更少的血液尿酸位準；然而，一般認為在尿酸代謝病症的患者中維持低於此目標的尿酸位準是有益的。

在某些具體例中，提供了治療由血液或血清中高尿酸位準(高尿酸血症)所導致的或與血液或血清中高尿酸位準(高尿酸血症)相關的尿酸代謝病症的方法。治療此類病症的方法包含以一有效降低血清尿酸位準的份量將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合投予對其有所需求的一個體，藉此治療該個體的尿酸代謝病症。該等病症係與血液或血清中高尿酸位準相關的或由血液或血清中高尿酸位準所導致的，該位準係於正常的上限範圍內或超出正常，該等病症包括痛風、高尿酸血症、腎臟疾病、關節炎、腎結石、腎衰竭、尿石症、鉛中毒、副甲狀腺機能亢進、牛皮癬、先天性遺傳性代謝異常(包括但不限於乃罕氏症候群)、結節病、心血管疾病)包括但不限於動脈粥狀硬化)以及與血液、骨髓或實體器官的移植相關的尿酸代謝病症。該等藥物尤其有益於治療痛風和腎臟疾病(包括急性尿酸腎病變、慢性尿酸性腎病變、和尿酸腎結石)。此外，以化療治療一些癌症導致大量的尿酸釋放到血液中，這可能會損害腎臟。化療誘發的高尿酸血症，尤其是習知為「腫瘤溶解症候群」的病症亦可根據本發明的方法來治療、預防或改善。將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合投予患有高尿酸血症的一個體，例如遭受痛風、腎臟疾病、或由於化療而誘發的升高尿酸位準的風險的一個體係藉由降低血液中的尿酸位準、或預防或控制彼等位準的增加來治療、預防或改善該等病症。在特定具體例中，藉由投予具有由式(I)所表示之結構的化合物、其等之組合所治療的尿酸代謝病症是痛風。將理解到的是，用於治療由血液或血清中高尿酸位準(高尿酸血症)所導致的或與血液或血清中高尿酸位準(高尿酸血症)相關的尿酸代謝病症的所有此類方法係對應於：將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合用於治療用途，以及將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合用於治療由血液或血清中高尿酸位準所導致的或與血液或血清中高尿酸位準相關的尿酸代謝病症。

將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合投予該個體的藥量可為，在投藥的時程中，足以達到血液或血清中的所欲的尿酸位準降低的任何藥量。在某些具體例中，投予了約20至約1,500 mg/m² /日的每日藥量。在其他具體例中，投予了約20至約500 mg/m² /日、約20至約250 mg/m² /日、約20至約150 mg/m² /日或約20至約100 mg/m² /日的每日藥量。在其他具體例中，投予了約50至約1,500 mg/m² /日的每日藥量。在其他具體例中，投予了約50至約500 mg/m² /日、約50至約150 mg/m² /日、約50至約100 mg/m² /日、或約20至約100 mg/m² /日的每日藥量。

在前述方法中之任一者的某些具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合係以胃腸外、腹膜內、靜脈內、鼻內、直腸內、或口服方式投予該個體。尤其有用的投藥途徑包括注射、輸注、或口服投藥。每劑投予的藥物份量係為，在療法過程中，足以達到血液或血清中的尿酸位準降低、預防血液或血清中的尿酸位準升高、或治療或預防尿酸代謝病症的份量。熟習此藝者將認知到，基於患者的身體組成或他/她對治療的低血糖回應的劑量個體化在醫學上可能是必要的或期望的。

(多種)藥物可以在一段時間內間歇地或連續地投予該個體，以達到所欲的血液或血清中的尿酸位準降低，或治療尿酸代謝病症。舉例來說，給藥可間歇地以每日數次、或每日一次、每週一次、兩次或三次，或每月一次的區間投予。在一特定例子中，可藉由約五天的24小時連續式靜脈輸注，將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合投予該個體。或者，可藉由連續約五天以靜脈內輸注約1小時至約5小時，將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合投予該個體。在一特定例子中，可藉由連續約五天以肌內注射或靜脈內輸注約10分鐘，將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合投予該個體。在另外的特定具體例中，可藉由約五天的每日推注，將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合投予該個體。在前述方案任一者中的投藥時間週期可被修改，以達到所欲的尿酸位準降低，包括約2日、約3日、約4日、約一週或約兩週的投藥，或重複治療週期較長的時間，該等治療可以每兩週至每10週的區間重複。

除了連續式靜脈內輸注或推注式靜脈內或皮下注射以外，具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合可以口服方式投予該個體。在此具體例中，如上述份量的口服藥量可以每日一次、兩次、三次或四次投藥投予1、2、3、4、或5日，以達到所欲的尿酸位準降低。在另外的具體例中，如上所述的口服藥量可以每日投予一次，或每日一次、兩次、三次或四次投藥投予一週或兩週，以達到所欲的尿酸位準降低。

將理解到的是，需要降低血液或血清中的尿酸位準或需要治療尿酸代謝病症的一個體最初將更積極地治療，以達到所欲的尿酸位準降低。在初次療法並使尿酸位準降低至正常或亞正常位準之後，該個體可以在一段時間內、或一生中進一步治療，以維持血液或血清中的尿酸的正常或亞正常位準並預防初次療法之後的尿酸位準升高。維持或預防方案可包含視必要或期望將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合的劑量降低及/或較不頻繁地投藥，以維持血液或血清中的正常或亞正常尿酸位準。舉例來說，在維持方案中，隨著尿酸位準在治療週期之間上升，(多種)藥物可以每日、每週、每月、或間歇地投予。此類維持方案將有助於長時間地維持正常或亞正常的尿酸位準，並且降低該個體發展由長期高尿酸血症所導致的或與長期高尿酸血症相關的尿酸代謝病症的一生風險。尿酸位準從超出正常或正常偏高到正常或亞正常的初始降低，並維持正常或亞正常的尿酸位準皆為包括在治療尿酸代謝病症中的特徵。預期到在某些具體例中，典型的患者將需要不同持續時間的日常治療，並且此類日常治療可在一生中或長時間間歇地提供。

在前述方法中之任一者的某些具體例中，相較於投予具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合前的尿酸位準，該個體的血液或血清尿酸位準係降低至少25%。在某些另外的具體例中，相較於投藥前的位準，該個體的血液或血清尿酸位準係降低50%或更多。在特定具體例中，即使在500 mg/m² /日或更少的每日藥量，尿酸位準降低了約75%。

在第二態樣中，提供了用於治療與血液或血清中高尿酸相關的或由血液或血清中高尿酸所導致的尿酸代謝病症的方法，該方法包含以一有效降低血液或血清尿酸位準的份量將具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合投予對其有所需求的一個體，藉此治療尿酸代謝病症。用於治療尿酸代謝病症的方法中關於給藥、投藥途徑、初始療法與維持療法的特定具體例係如上文在降低血液或血清中的尿酸位準所述。尿酸位準的初始降低通常是快速的，並且通常在1-3日內發生。在使尿酸位準降低至正常或亞正常位準後，持續的維持或預防性療法係得到升高尿酸的至少一個症狀的可偵測改善，舉例來說，炎症減輕、疼痛減輕、畸形發展減緩、減少腎結石的發展、預防腫瘤溶解症候群、先天性代謝病症的認知或其他表現穩定、或改善或降低實際的心血管疾病或風險。熟習此藝者將認知到，由於升高的血清尿酸位準復發所導致的疾病的復發性症狀─藉此需要延長治療─的預防將是高度期望的，以最大程度地提高患者利益。

在對應於前述方法的具體例中，本發明關於本案揭示的一化合物或其組合的用途，其係用於降低有所需求的一個體之血液或血清中的尿酸位準、預防一個體之血液或血清中的尿酸位準升高、或治療由高尿酸血症所導致的或與高尿酸血症相關的尿酸代謝病症。所揭示治療或預防方法之各者，包括投藥途徑、投予的劑量和化合物亦應用至該化合物的此類用途。

本發明的另外態樣提供了一種藥物組成物，其包含具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合，以及藥學上可接受的載劑。在該藥物組成物的某些具體例中，該組成物係調配成溶液或錠劑。(多種)藥物的溶液或分散液可在水或鹽水中製備。在該藥物組成物的某些具體例中，藥學上可接受的載劑為選自下列之一或多者所構成群組的一或多個組分：溶劑、分散劑、包衣(譬如，卵磷脂)、表面活性劑(譬如，羥丙基纖維素)、防腐劑(譬如，對羥基苯甲酸酯、苯酚、硫柳汞、山梨酸、氯丁醇)、乳劑、醇(譬如，乙醇)、多元醇(譬如，甘油、丙二醇)、以及等滲劑(譬如，糖、氯化鈉)。

在前述藥學組成物的某些具體例中，該組成物係調配用於具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合的控制釋放。在前述方法的某些具體例中，具有由式(I)所表示之結構的化合物或其組合係以控制釋放的形式投予。該控制釋放組成物可包括藥學上可接受的載劑或賦形劑，該等致使活性成分較慢釋放或延長其在體內作用的持續時間。控制釋放組成物的例子包括延遲活性成分吸收的藥學上可接受的載劑或賦形劑(譬如單硬脂酸鋁、明膠、天然或合成親水膠)。或者，藥物組成物的控制釋放可運用諸如泵浦、植入物或透皮貼片的裝置。

在前述藥學組成物的某些具體例中，該組成物係調配成改善口服生物利用度或延長體內釋放。舉例來說，微乳劑、粒徑減小和錯合技術可用於改善化合物的溶解速率或平衡溶解度。用於改善口服生物利用度或延長釋放的其他適宜的化學和物理措施亦為熟習此藝者習知的。

實施例用於CDI偶合的通用流程：於rt，在惰性氣氛中，對胺(1 eq)溶於無水DMSO (1.0 M)的攪動溶液添加1,1’羰二咪唑(1.5 eq)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有巴比妥酸(1 eq)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(0.30 M)，隨後加熱至55 °C。添加Et₃ N (1.6 eq)並於55 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由胺生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(1-20 h)。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離，隨後用水、MeOH研磨，接著用乙腈研磨。

實施例1：製備N -(3-(1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(A5，式(I_a )，參照圖8繪示的合成方案)。

步驟一. 3-(1H -1,2,3-三唑-5-基)苯胺(A2)。在氮氣氛中，對A1 (1.00 g，8.53 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺/甲醇(9：1, 15 mL)的攪動溶液添加碘化銅(I) (81 mg，0.43 mmol)與三甲矽基疊氮化物(1.70 mL，12.8 mmol)。使所得懸浮液加熱至100 °C for 15 h。在此時間後，使反應混合物冷卻至周遭溫度並用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。藉由真空過濾去除固體並在減壓下濃縮濾液。所得棕色油狀物係藉由矽膠上的快速管柱層析純化，以0–50% CMA (88.5：10：1.5氯仿/甲醇/濃氫氧化銨)/二氯甲烷沖提，得到如同淡黃色固體的化合物A2 (872 mg，64%)：¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD) δ 8.04 (br s, 1H), 7.21–7.07 (m, 3H), 6.73–6.69 (m, 1H)；多模態MSm/z 159 [M–H]^– 。

步驟二與三.N -(3-(1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(A5)。在氮氣氛中，以超過5 min對1,1'-羰二咪唑(251 mg，1.55 mmol)與咪唑(11 mg，0.16 mmol)溶於DMSO (1.5 mL)逐滴添加溶於無水DMSO (1.5 mL)的化合物A2 (248 mg，1.55 mmol)。使反應混合物於周遭溫度攪拌65 min，提供化合物A3 溶於DMSO的溶液，其直接用於後續步驟。

在一分開的燒瓶中，於60 °C，在氮氣氛中，對6-羥基嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮A4 (198 mg，1.55 mmol)於無水1,4-二噁烷(6 mL)的懸浮液添加三乙胺(0.22 mL，1.55 mmol)。待添加完成後，使混合物攪拌5–10 min。隨後以超過5 min，對此混合物逐滴添加化合物A3 溶於DMSO的溶液。使所得黃色溶液加熱至80 °C過夜。在此時間後，使橙棕色反應溶液冷卻至周遭溫度，並在減壓下濃縮，以去除大部分的1,4-二噁烷。對反應殘餘物添加0.5 N HCl (50 mL)並使混合物加熱至75 °C。在反應混合物仍然很熱時，過濾收集所得固體。將該固體(~390 mg)懸浮於乙腈(20 mL)並加熱至迴流30分鐘。在懸浮液仍然很熱時，藉由真空過濾收集固體。將固體再次懸浮於0.5 M HCl (~40 mL)，使反應懸浮液加熱至80 °C達2.5 h。在反應混合物仍然很熱時，過濾收集出現的固體。將獲得的固體(~360 mg)懸浮於CMA (80：18：2氯仿/甲醇/濃氫氧化銨)，隨後攪拌，超音波振盪，並過濾。此流程重複兩次。將濾塊懸浮於35% 甲醇/二氯甲烷(20 mL)，隨後攪拌，超音波振盪，並過濾。將固體再次懸浮於水(~20 mL)並加熱至70 °C達1小時。過濾收集所得凝膠狀反應混合物，並於真空乾燥過夜。將固體再次懸浮於0.5 N HCl (~15 mL)，加熱至70 °C達1.5 h，隨後去除並趁熱過濾。所得固體於40 °C、高真空乾燥過夜。隨後將固體(~220 mg)懸浮於1,4-二噁烷(30 mL)，加熱至75 °C達2小時，並趁熱過濾。將所收集的固體(~170 mg)再次懸浮於1,4-二噁烷(45 mL)，加熱至80 °C達30 min，隨後趁熱過濾。濾塊於40 °C真空乾燥，得到如同淺棕色固體的A5 (111 mg)：¹ H NMR (500 MHz，DMSO-d₆ ，互變異構物的混合物) δ 15.37 (br s, ~0.35H), 15.01 (s, ~0.65H), 12.05 (br s, 1H), 11.61 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.57 (br s, ~0.35H), 8.29 (s, ~0.65H), 8.03 (s, 1H), 7.60–7.45 (m, 2H), 7.50 (d,J = 7.5 Hz, 1H)，¹ H NMR沒觀察到酚的質子；多模態MSm/z 313 [M–H]^– 。

實施例2：製備6-羥基-2,4-二酮基-N -(4-(4-苯基-1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(B6，式(I_c )，參照圖9繪示的合成方案)。

步驟一. 4-(苯基乙炔基)苯胺(B3)。對一圓底燒瓶添加乙酸鈀(II)(10 mg，0.046 mmol)、三苯膦(48 mg，0.183 mmol)、碘化銅(I) (9 mg，0.046 mmol)、4-碘苯胺(B1 , 1.00 g，4.57 mmol)與THF (12 mL)。將氮鼓泡通過反應混合物5 min後，依序添加苯乙炔(B2 , 559 mg，5.48 mmol)與三乙胺(2.31 g，22.9 mmol)。使反應混合物於室溫攪拌過夜。用乙醚(~100 mL)稀釋後，該混合物用飽和氯化銨水溶液(25 mL)、水(25 mL)、和鹽水(25 mL)洗滌。有機層以MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠上的快速管柱層析純化，以0–20%乙酸乙酯/己烷沖提，得到如同黃橙色固體的化合物B3 (770 mg，87%) ：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52–7.46 (m, 2H), 7.37–7.26 (m, 5H), 6.66–6.61 (m, 2H), 3.81 (br s, 2H)；多模態MSm/z 194 [M+H]⁺ 。

步驟二. 4-(4-苯基-1H -1,2,3-三唑-5-基)苯胺(B4)。在氮氣氛中，對B3 (440 mg，2.28 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺/甲醇(9：1, 5 mL)的攪動溶液添加碘化銅(I) (22 mg，0.11 mmol)與三甲矽基疊氮化物(0.45 mL，3.42 mmol)。使所得懸浮液加熱至100 °C for 15 h。在此時間後，使反應混合物冷卻至周遭溫度並用乙酸乙酯(150 mL)稀釋。經由Celite®過濾將固體去除並在減壓下濃縮濾液。反應殘餘物係藉由矽膠上的快速管柱層析純化，以10–45%乙酸乙酯/己烷沖提，得到如同黃色油狀物的化合物B4 (200 mg，37%)：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 11.50 (br s, 1H), 7.63–7.58 (m, 2H), 7.41–7.32 (m, 5H), 6.71–6.66 (m, 2H), 3.79 (br s, 2H)；多模態MSm/z 237 [M+H]⁺ 。步驟三和四. 6-羥基-2,4-二酮基-N -(4-(4-苯基-1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺 (B6)。在氮氣氛中，以超過5 min對1,1'-羰二咪唑(265 mg，1.31 mmol)與咪唑(9 mg，0.13 mmol)溶於DMSO (1.5 mL)逐滴添加溶於無水DMSO (1.5 mL)的化合物B4 (310 mg，1.31 mmol)。使反應混合物於周遭溫度攪拌40 min，提供化合物B5 溶於DMSO的溶液，其直接用於後續步驟。

在一分開的燒瓶中，於60 °C，在氮氣氛中，對6-羥基嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮A4 (168 mg，1.31 mmol)於無水1,4-二噁烷(5 mL)的懸浮液添加三乙胺(0.18 mL，1.31 mmol)。待添加完成後，使混合物攪拌~60 min。隨後以超過5 min，對此混合物逐滴添加化合物B5 溶於DMSO的溶液。使所得黃色溶液加熱至80 °C達2.5 h。在此時間後，使棕色反應溶液冷卻至周遭溫度，加水(3 mL)，混合物在減壓下濃縮，以去除大部分的1,4-二噁烷。對反應殘餘物添加0.5 N HCl (50 mL)並使混合物加熱至75 °C達1 h。在反應混合物仍然很熱時，過濾收集所得固體。將紅棕色固體(~480 mg)懸浮於乙腈(25 mL)並加熱至迴流30分鐘。在懸浮液仍然很熱時，藉由真空過濾收集固體。將濾塊(~315 mg)再次懸浮於1,4-二噁烷(30 mL)並使反應懸浮液加熱至75 °C達30 min，隨後使油浴溫度降至55 °C達30分鐘，趁熱過濾反應混合物。濾液用乙腈(~90 mL)稀釋並過濾。所得濾液在減壓下濃縮。將獲得的固體再次懸浮於85：15 二氯甲烷/甲醇(35 mL)，攪拌20分鐘，並將上清液傾出。剩餘固體於高真空下乾燥，得到如同淺棕色固體的B6 (207 mg)：¹ H NMR (500 MHz，DMSO-d₆ ，互變異構物的混合物) δ 15.55 (br s, ~0.30H), 15.15–15.07 (m, ~0.70H), 12.08 (br s, 1H), 11.60 (s, 1H), 11.42 (br s, 1H), 7.70–7.25 (m, 10H)；多模態MSm/z 389 [M–H]^– 。

實施例3：製備N -(4-(1H -吡唑-4-基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(C6，式(I_f )，參照圖10繪示的合成方案)。

步驟一. 三級丁基4-(4-硝基苯基)-1H -吡唑-1-甲酸酯(C2)。於室溫，對4-(4-硝基苯基)-1H -吡唑(C1 , 1.01 g，5.34 mmol)溶於THF (35 mL)的溶液添加三乙胺(1.86 mL，13.4 mmol)，接著添加貳-三級丁基二碳酸酯(1.46 g，6.67 mmol)。攪拌18 h後，添加貳-三級丁基二碳酸酯(580 mg，2.67 mmol)與4-二甲基胺基吡啶(33 mg，0.27 mmol)。於室溫再攪拌18 h後，反應混合物於真空濃縮，用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，並用水(35 mL)與鹽水(35 mL)洗滌。有機層以MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所得殘餘物(~1.6 g)係藉由矽膠上的快速管柱層析純化，以5–35%乙酸乙酯/己烷沖提，得到如同黃橙色固體的化合物C2 (1.03 g，67%)：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 1.70 (s, 9H)。

步驟二. 三級丁基4-(4-胺基苯基)-1H -吡唑-1-甲酸酯(C3)。對C2 (530 mg，1.83 mmol)溶於甲醇(75 mL)的沖氮溶液添加鈀碳(palladium on carbon)(濕；10重量%，105 mg)，將所得懸浮液再沖氮5 min。使用巴爾裝置(Parr apparatus)將反應維持在氫氣氛(50 psi)達2 d。反應混合物經由Celite®過濾，用乙酸乙酯(~150 mL)洗滌。隨後在減壓下濃縮濾液，所得反應殘餘物係藉由矽膠上的快速管柱層析純化，以10–40%乙酸乙酯/己烷沖提，得到如同白色固體的化合物C3 (347 mg，73%)：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ 8.18 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.35–7.30 (m, 2H), 6.73–6.69 (m, 2H), 4.10–3.30 (br s, 2H), 1.67 (s, 9H)；ESI MSm/z 260 [M+H]⁺ 。

步驟三和四. 三級丁基4-(4-(6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺基)苯基)-1H -吡唑-1-甲酸酯(C5)。在氮氣氛中，以超過7 min對1,1'-羰二咪唑(304 mg，1.87 mmol)與咪唑(9 mg，0.13 mmol)溶於DMSO (1.0 mL)逐滴添加溶於無水DMSO (2.0 mL)的化合物C3 (347 mg，1.34 mmol)。使反應混合物於周遭溫度攪拌20 min，提供化合物C4 溶於DMSO的溶液，其直接用於後續步驟。

在一分開的燒瓶中，於60 °C，在氮氣氛中，對6-羥基嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮A4 (172 mg，1.34 mmol)於無水1,4-二噁烷(6 mL)的懸浮液添加三乙胺(0.19 mL，1.34 mmol)。待添加完成後，使混合物攪拌~10 min。隨後以超過5 min，對此混合物添加化合物C4 溶於DMSO的溶液。使所得黃色溶液加熱至80 °C達3 h。在此時間後，使反應混合物冷卻至周遭溫度，加水(2 mL)，混合物在減壓下濃縮，以去除大部分的1,4-二噁烷。加水(40 mL)並過濾收集所得固體。在高真空乾燥2 d後，將米色固體再次懸浮於乙腈(50 mL)並加熱至65°C for 45分鐘。在懸浮液仍然很熱時，藉由真空過濾收集固體。將所收集的固體(~185 mg)再次懸浮於85：15 二氯甲烷/甲醇(20 mL)，攪拌15分鐘並將上清液傾出。將剩餘固體(~115 mg)再次懸浮於1,4-二噁烷(20 mL)，加熱至55 °C達20 min，隨後過濾，得到如同淡灰白固體的C5 (110 mg；~90% 純度，¹ H NMR)：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.10 (br s, 1H), 11.59 (s, 1H), 11.30 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H)，¹ H NMR沒觀察到酚的質子；ESI MSm/z 412 [M–H]^– 。

步驟五.N -(4-(1H -吡唑-4-基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(C6)。使C5 (35 mg，0.085 mmol)溶於0.5 M HCl水溶液(5 mL)的攪動懸浮液加熱至70 °C達2.5 h。在溶液仍然很熱時，過濾收集所得固體。將此收集的固體再次懸浮於0.5 M HCl (4 mL)與1,4-二噁烷(1 mL)並加熱至70 °C達5小時。在反應混合物仍然很熱時，再次過濾收集固體並於高真空乾燥過夜，得到如同灰白固體的C6 (18.5 mg，68%)：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.95 (br s, 1H), 12.05 (br s, 1H), 11.52 (s, 1H), 11.34 (br s, 1H), 8.05 (br s, 2H), 7.63 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，¹ H NMR沒觀察到酚的質子；ESI MSm/z 312 [M–H]^– 。

實施例4：製備N -(4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(E8，式(I_g )，參照圖11繪示的合成方案)。

步驟一. 三甲基((4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)矽烷(E3)。對一圓底燒瓶添加 2-溴-5-硝基三氟甲苯(E1 , 2.00 g，7.40 mmol), 二甲氧基乙烷(20 mL), 碘化銅(I) (141 mg，0.740 mmol)、與三乙胺(2.06 mL，14.8 mmol)。將氮鼓泡通過反應混合物5分鐘後，依序添加反式 -二氯雙(三苯膦)鈀(II) (260 mg，0.370 mmol)與乙炔基三甲基矽烷(E2 , 1.57 mL，11.1 mmol)並使反應於室溫攪拌過夜(~18 h)。反應用水(20 mL)淬熄，用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，並經由Celite®過濾。濾液再用乙酸乙酯(150 mL)稀釋並用水(100 mL)洗滌。水層用乙酸乙酯(2 × 100 mL)再次萃取，合併的有機層用鹽水(2 × 75 mL)洗滌，以MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠上的快速管柱層析純化，以0–50%乙酸乙酯/己烷沖提，得到如同黃色油狀物的化合物E3 (1.33 g，62%)：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ 8.51 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 0.28 (s, 9H)；使用ESI或APCI MS沒觀察到分子的離子。

步驟二. 5-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-4-(三甲矽基)-1H -1,2,3-三唑(E4)。在氮氣氛中，對E3 (1.33 g，4.63 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺/甲醇(9：1, 10 mL)的攪動溶液添加碘化銅(I) (44 mg，0.23 mmol)與三甲矽基疊氮化物(0.92 mL，6.94 mmol)。使所得懸浮液加熱至100 °C達6.5 h。在此之後，使反應混合物冷卻至周遭溫度並用乙酸乙酯(150 mL)稀釋。經由Celite®過濾將固體去除並在減壓下濃縮濾液，得到如同紅棕色油狀物的粗製E4 ，其無進一步純化即直接用於下一步驟。

步驟三. 5-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-1H -1,2,3-三唑(E5)。於室溫，對粗製E4 (~1.5 g，4.63 mmol)溶於THF (25 mL)的溶液加水(~0.1 mL)與四丁基氟化銨(1 M，溶於THF，6.95 mL，6.95 mmol)。攪拌過夜(~18 h)後，加水(150 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)並在減壓下去除大部分的THF。反應混合物用乙酸乙酯(400 mL)稀釋，層分離。水層用乙酸乙酯(100 mL)再次萃取，合併的有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠上的快速管柱層析純化，以5–40%乙酸乙酯/己烷沖提，得到如同紅色半固體的化合物E5 (350 mg，29%，經2個步驟)：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 12.8–11.8 (br s, 1H), 8.68 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 1.0 Hz, 1H)；多模態MSm/z 257 [M–H]^– 。

步驟四. 4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯胺(E6)。對一圓底燒瓶添加氯化錫(II) (387 mg，2.04 mmol)、乙醇(2 mL)、與濃HCl水溶液(2 mL)。使反應混合物加熱至40 °C並添加溶於乙醇(2 mL)的E5 (117 mg，0.453 mmol)。使反應溫度增加至60 °C並維持60 min。使反應混合物冷卻至室溫並於真空去除乙醇。將所得殘餘物於冰-水浴中冷卻，並使用氫氧化鈉水溶液(2 N, ~14 mL)將pH調成7。反應混合物再用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 75 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠上的快速管柱層析純化，以5–30%乙酸乙酯/二氯甲烷沖提，得到化合物E6 (75 mg，73%)：¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ 7.81 (s, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H)，¹ H NMR沒觀察到苯胺與三唑質子；ESI MSm/z 229 [M+H]⁺ 。

步驟五和六.N -(4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(E8)。在氮氣氛中，以超過3 min對1,1'-羰二咪唑(67 mg，0.411 mmol)與咪唑(2.5 mg，0.033 mmol)溶於DMSO (0.75 mL)的攪動溶液逐滴添加溶於無水DMSO (1 mL)的化合物E6 (75 mg，0.33 mmol)。使反應混合物於周遭溫度攪拌60 min，提供化合物E7 溶於DMSO的溶液，其直接用於後續步驟。

在一分開的燒瓶中，在氮氣氛中，對6-羥基嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮A4 (42 mg，0.33 mmol)於無水1,4-二噁烷(2.5 mL)添加三乙胺(0.045 mL，0.33 mmol)，使反應混合物加熱至60 °C達40 min。隨後以超過5 min，對此混合物逐滴添加化合物E7 溶於DMSO的溶液。使所得溶液加熱至80 °C達3 h。在此時間後，使棕色反應溶液冷卻至周遭溫度，加水(3 mL)，混合物在減壓下濃縮，以去除大部分的1,4-二噁烷。對反應殘餘物添加0.5 N HCl (12 mL)並使混合物加熱至55 °C達1.5 h。在反應混合物仍然很熱時，過濾收集所得固體並於45 °C高真空乾燥過夜。將棕色固體(~100 mg)懸浮於乙腈(10 mL)並加熱至65 °C達 45分鐘。在懸浮液仍然很熱時，藉由真空過濾收集固體。所收集的固體(~65 mg)再次懸浮於85：15 二氯甲烷/甲醇(5 mL)並使反應懸浮液於室溫攪拌30分鐘。過濾收集固體，並將濾塊在高真空下乾燥，得到如同淺棕色固體的E8 (50 mg，40%)：¹ H NMR (500 MHz，DMSO-d₆ ，互變異構物的混合物) δ 15.4 (br s, ~0.40H), 15.17 (br s, ~0.60H), 12.5–11.1 (br s, 2H), 11.73 (s, 1H), 8.30–8.05 (br s, ~0.4 H), 8.15 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.20–7.80 (br s, ~0.6H), 7.86 (dd,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.79–7.71 (br s, 1H)，¹ H NMR沒觀察到酚的質子；ESI MSm/z 383 [M+H]⁺ 。

實施例5：製備N -(4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(G7，式(I_h )，參照圖12繪示的合成方案)。

步驟一. 三甲基((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)矽烷(G2)。對一圓底燒瓶添加5-溴-2-硝基三氟甲苯(G1, 2.50 g，9.26 mmol)、二甲氧基乙烷(25 mL)、碘化銅(I) (88 mg，0.463 mmol)、與三乙胺(3.23 mL，23.1 mmol)。將氮鼓泡通過反應混合物5分鐘後，依序添加反式 -二氯雙(三苯膦)鈀(II) (195 mg，0.278 mmol)與乙炔基三甲基矽烷(E2 , 1.95 mL，13.9 mmol)，結果稍微放熱。使反應混合物於室溫攪拌(~6 h)，隨後用水(30 mL)淬熄，用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，並經由Celite®過濾，用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。層分離且有機層用鹽水(2 × 75 mL)洗滌，以MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠上的快速管柱層析純化，以0–5%乙酸乙酯/己烷沖提，得到化合物G2 (2.34 g，88%)：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 7.87 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 0.28 (s, 9H)；使用APCI或ESI MS沒觀察到分子的離子。

步驟二. 5-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-4-(三甲矽基)-1H -1,2,3-三唑(G3)。在氮氣氛中，對G2 (1.40 g，4.87 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺/甲醇(9：1, 10 mL)的攪動溶液添加碘化銅(I) (46 mg，0.24 mmol)與三甲矽基疊氮化物(0.97 mL，7.31 mmol)。使所得懸浮液加熱至90 °C達4 h。隨後使反應混合物冷卻至周遭溫度並用乙酸乙酯(125 mL)稀釋。經由Celite®過濾將固體去除並在減壓下濃縮濾液，得到如同油狀物的粗製G3 ，其無進一步純化即直接用於下一步驟。

步驟三. 5-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1H -1,2,3-三唑(G4)。於室溫，對粗製G3 (~1.6 g，4.87 mmol)溶於THF (25 mL)的溶液加水(~0.1 mL)與四丁基氟化銨(1 M，溶於THF，7.30 mL，7.30 mmol)。攪拌過夜(~18 h)後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)並在減壓下去除大部分的THF。反應殘餘物用乙酸乙酯(200 mL)、水(50 mL)、和飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋。使所得混合物攪拌10 min，隨後層分離，水層用乙酸乙酯(150 mL)萃取。合併的有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，以MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。所得殘餘物(2.16 g)係藉由矽膠上的快速管柱層析純化，以5–40%乙酸乙酯/己烷沖提，得到化合物G4 (720 mg，57%，經2個步驟)：¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 15.58 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.43 (dd,J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 8.4 Hz, 1H)；多模態MSm/z 257 [M–H]^– 。

步驟四. 4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯胺(G5)。對一圓底燒瓶添加氯化錫(II) (1.16 g，6.10 mmol)、乙醇(6 mL)、與濃HCl水溶液(2 mL)。使反應混合物加熱至40 °C並添加溶於乙醇(2 mL)的G4 (350 mg，1.36 mmol)。使反應溫度增加至60 °C並維持2.5 h。使反應混合物冷卻至室溫並於真空去除乙醇。將所得殘餘物於冰-水浴中冷卻，加水(30 mL)，並使用氫氧化鈉水溶液(2 N, ~20 mL)將pH調成7。反應混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取，合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以MgSO₄ 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到加同灰白固體的G5 (290 mg，93%)：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 12.0–10.5 (br s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.75 (dd,J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.32 (br s, 2H)；ESI MSm/z 229 [M+H]⁺ 。

步驟五和六.N -(4-(1H -1,2,3-三唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(G7)。在氮氣氛中，以超過10 min對1,1'-羰二咪唑(258 mg，1.58 mmol)與咪唑(8.5 mg，0.13 mmol)溶於DMSO (1.5 mL)的攪動溶液逐滴添加溶於無水DMSO (2 mL)的化合物G5 (290 mg，1.27 mmol)。使反應混合物於周遭溫度攪拌60 min，提供了化合物G6 溶於DMSO的溶液，其直接用於後續步驟。

在一分開的燒瓶中，在氮氣氛中，對6-羥基嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮A4 (163 mg，1.27 mmol)於無水1,4-二噁烷(5 mL)添加三乙胺(0.18 mL，1.27 mmol)，使反應混合物加熱至60 °C達20 min。隨後以超過5 min，對此混合物逐滴添加化合物G6 溶於DMSO的溶液。使所得黃色溶液加熱至80 °C達3 h。在此時間後，使反應溶液冷卻至周遭溫度，加水(5 mL)，混合物在減壓下濃縮，以去除大部分的1,4-二噁烷。對反應殘餘物添加0.5 N HCl (35 mL)並使所得混合物加熱至60 °C達1 h。在反應混合物仍然很熱時，過濾收集所得固體並於高真空下乾燥。將所收集的固體(~400 mg)懸浮於85：15 二氯甲烷/甲醇(25 mL)並使混合物於室溫攪拌1.5 h。過濾收集固體並於高真空乾燥，得到如同灰白固體的G7 (389 mg，80%)：¹ H NMR (500 MHz，DMSO-d₆ ，互變異構物的混合物) δ 15.4 (br s, ~0.35H), 15.14 (br s, ~0.65H), 12.5–11.2 (br s, 2H), 11.82 (s, 1H), 8.70 (br s, ~0.35H), 8.42 (br s, ~0.65H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.5 Hz, 1H)，¹ H NMR沒觀察到酚的質子；ESI MSm/z 381 [M–H]^– 。

實施例6：製備6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(5-(三氟甲基)-3H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(9，式(I_d )，參照圖13繪示的合成方案。

步驟一. 4-(3,3,3-三氟丙-1-炔基)苄胺(PA2)。PA2 係根據報導過的流程合成。(Jiang, X.; Chu, L.; Qing F.-L.J. Org. Chem. 2012, 77, 1251-1257.)將一含有碘化銅(325 mg，1.71 mmol)、氟化鉀(496 mg，8.54 mmol)、與1, 10-啡啉(308 mg，1.71 mmol)的燒瓶排空並沖以空氣(3x)。加入無水DMF (43 mL)並於rt攪拌15 min。加入(三氟甲基)三甲基矽烷(1.3 mL，8.54 mmol，2.0 M，溶於THF)，隨後使所得反應混合物加熱至100 °C，配有氧氣氣球。在氧氣(氣球)的正氣氛下，透過注射幫浦以超過4 hrs添加1-乙炔基-4-硝基苯(1.00 g，8.54 mmol)溶於DMF (8.5 mL，1.0 M)的溶液。使反應維持在100 °C達2 h (藉由LCMS監控反應進展)。隨後使反應冷卻至rt，隨後於冰浴中冷卻至0 °C。加入去離子水，隨後用乙醚(2x)萃取，合併的有機萃取液用水(5x)洗滌，隨後鹽水洗滌，以MgSO₄ 乾燥，隨後濃縮。粗產物係經由ISCO純化(SiO₂ ，溶於己烷的0至50%二氯甲烷)，生成如同棕色油狀物的產物(PA2) (201 mg，13%產率)。Rf = 0.30 (溶於己烷的25%二氯甲烷)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 186.16；R_T = 2.78 min。 HPLC條件：管柱：XTerra RP18, 3.5µm，3.0 x 50 mm；梯度：5%至100% B，在2.5分鐘內；100% B，歷時1分鐘；1 mL/min；4 min運行。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 0.1%甲酸；沖提液B：乙腈+ 0.1%甲酸。

步驟二. 4-(5-(三氟甲基)-3H-1,2,3-三唑-4-基)苄胺(PA3)。於室溫，在惰性氣氛中，對PA2 (468 mg，2.53 mmol)溶於MeOH/DMF (5.1 mL，1：9 v/v)的攪動溶液一次性添加CuI (241 mg，1.27 mmol)，接著添加三甲矽基疊氮化物(490 μL, mmol)。將反應密封在壓力容器中並加熱至100 °C達1 h，藉由LCMS監控反應進展。使反應冷卻至rt，隨後濃縮。粗產物係經由ISCO純化(溶於己烷的0至30%乙酸乙酯，超過20 CV)，生成如同棕色油狀物的產物(PA3) (121 mg，21 %產率)。Rf = 0.39 (溶於己烷的50%乙酸乙酯)。 ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.5 Hz, 2H)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 229.3；R_T = 1.27 min。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；1 mL/min；3 min運行。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟三. 6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(5-(三氟甲基)-3H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(9)。於rt，在惰性氣氛中，對PA3 (121 mg，0.530 mmol)溶於無水DMSO (530 μL)的攪動溶液添加1,1’羰二咪唑(129 mg，0.795 mmol)。使所得溶液於rt攪拌20 min。在含有巴比妥酸(68 mg. 0.530 mmol)的一分開燒瓶中加入無水1,4-二噁烷(1.8 mL)，隨後加熱至50 °C。加入Et₃ N (120 μL, 0.848 mmol)並於50 °C攪拌15 min。將溶於DMSO的由胺生成的異氰酸酯加至攪動懸浮液，隨後加熱至80 °C，直到經由LCMS觀察到起始材料完全耗盡(20 h)。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離，隨後用MeOH研磨，接著用乙腈研磨，生成如同灰白固體的產物(9) (10.6 mg，96.6% 純度，2%產率)。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + AcOD) δ 7.71 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.2 Hz, 2H)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 383.15；R_T = 4.49 miin min；純度 = 96.6%。 HPLC條件：管柱：XTerra RP18, 3.5µm，3.0 x 50 mm；梯度：5B，歷時1分鐘，5%至100% B在5分鐘內；95%至5% B在0.01分鐘內，5%B，歷時0.99 min；1 mL/min；4 min運行。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 0.1%甲酸；沖提液B：乙腈+ 0.1%甲酸。

實施例7：製備6-羥基-N -(4-(3-羥基-1H -吡唑-5-基)苯基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(15，式(I_i )，參照圖14繪示的合成方案)。

步驟一. 乙基3-(4-(6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺基)苯基)-3-酮基丙酸酯(PA8)。化合物PA8 係根據通用流程1合成(334 mg，51%產率)。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 9.5 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.28, 7.28, 7.28 Hz, 2H), 1.17 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。

步驟二. 6-羥基-N -(4-(3-羥基-1H -吡唑-5-基)苯基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(15)。在一密封管中，使PA9 (334 mg，0.93 mmol)與水合肼溶液(58 μL，50% w/w，溶於H2O)溶於乙醇(5 mL)的溶液加熱至85 °C達5 h。使反應冷卻至rt，隨後濃縮。將粗產物溶於1,4-二噁烷(1 mL)與HCl (4 mL，1 M溶液)並加熱至80 °C達1 h。將所得懸浮液趁熱過濾並收集沉澱物。不純產物係經由ISCO純化(C18，溶於H₂ O的20至100% CH3CN [+0.1% TFA]，帶有0.1% TFA，超過20 CV，凍乾後，生成如同棕色固體的產物(15) (32.5 mg，94.3% 純度, 11%產率)。 ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ + TFA) δ 11.7-11.0 (br s, 5H)。LCMS ：m/z [M-1]^- = 327.92；R_T = 0.89 min；純度 = 94.3%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

實施例8：製備6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(24，式(I_j )，參照圖15繪示的合成方案)。

步驟一. 4-(1-(1-乙氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺(PA22) 。4-碘-3-三氟甲基吡唑(400 mg，1.52 mmol)與PPTS (9 mg，0.036 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (3 mL)的溶液係以乙基乙烯醚(0.300 mL，3.12 mmol)處理並於rt攪拌50 min。揮發物於真空去除。溶於二噁烷/H₂ O混合物(10 mL，4：1)的受保護吡唑、4-胺基苯基硼酸頻哪醇酯(403 mg，1.84 mmol)、K₂ CO₃ (845 mg，6.11 mmol)與Pd(PPh₃ )₄ (177 mg，0.15 mmol)於微波反應(150°C, 30 min)。反應用H₂ O稀釋，隨後用EtOAc萃取兩次。合併的萃取物以MgSO₄ 乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物係藉由組合式快速層析純化(SiO₂ 管柱 = 40 g，溶於己烷的20%乙酸乙酯)，得到標題化合物(210 mg，46%產率)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 300.60；R_T = 2.39 min；純度 = 93%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟二. 6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(24)。對CDI (68 mg，0.419 mmol)溶於DMSO (0.5 mL)的溶液慢慢加入PA22 (100 mg，0.334 mmol)溶於DMSO (0.5 mL)的溶液。使所得溶液於rt攪拌30 min。對溶於二噁烷(3 mL)的巴比妥酸(46 mg，0.359 mmol)加入Et₃ N (0.055 mL，0.356 mmol)。使所得混合物於55 °C攪拌15 min。對此懸浮液添加先前在DMSO形成的異氰酸酯溶液，並使所得於80 °C攪拌1 h。使反應冷卻至rt，隨後在真空去除二噁烷。

去保護係於85 °C以2 mL HCl 6M/H₂ O進行30 min。使反應混合物冷卻至rt，隨後用H₂ O稀釋並將沉澱物過濾。沉澱物用CH₃ CN研磨，隨後收集並添加CH₃ CN-H₂ O混合物，凍乾後，生成標題化合物(24) (7mg，4.6%產率，94.9% 純度)。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.76 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.7 Hz, 2H)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 382.86；R_T = 1.26 min；純度 = 94.9%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

實施例9：製備6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(35，式(I_e )，參照圖16繪示的合成方案)。

步驟一. (Z)-N'-羥基-4-硝基苯甲脒(PA35)。將溶於EtOH (30 mL)的4-硝基苄腈(940 mg，6.35 mmol)加至NH₂ OH-HCl (3.34 g，48.06 mmol)與NaHCO₃ (2.54 g，30.23 mmol)溶於H₂ O (30 mL)的溶液。使所得溶液於105 °C迴流3 h。在真空抽乾EtOH，並用更多H₂ O稀釋殘餘物。收集沉澱物，用H₂ O洗滌並在高真空乾燥數小時，提供如同黃色固體的產物(996 mg，86%產率，88% 純度)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 182.10；R_T = 0.85 min；純度 = 88%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈

步驟二. 3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑(PA36)。使PA35 (810 mg，4.47 mmol)與三氟乙酸酐(0.69 mL，4.96 mmol)溶於甲苯(40 mL)的混合物於迴流加熱6 h。真空抽乾溶劑。殘餘物用H₂ O稀釋，隨後用AcOEt萃取兩次，合併的有機萃取液以MgSO₄ 乾燥，隨後濃縮，生成產物(1.06g，91%產率)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 不離子化；R_T = 1.81 min；純度＞ 95%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟三. 5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑(PA37)。對溶於DMF (5 mL)的PA36 (550 mg，2.12 mmol)添加過量的水合肼(0.85 mL，13.42 mmol)並使混合物於rt攪拌超過2天。反應混合物用H₂ O稀釋，用1M HCl將pH調成6-7，並用AcOEt萃取兩次。合併的有機相用H₂ O (X3)洗滌，隨後以MgSO₄ 乾燥，隨後濃縮，生成產物(560mg，定量產率)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 259.02；R_T = 1.53 min；純度 = 80%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟四. 三級丁基5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-甲酸酯(PA38)。對PA37 (550 mg，2.13 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (5 mL)的攪動溶液添加Boc₂ O (562 mg，2.58 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (5 mL)的溶液，接著添加Et₃ N (0.36 mL，2.57 mmol)。使所得溶液於rt攪拌過夜。真空抽乾溶劑。殘餘物係藉由組合式快速層析純化(SiO₂ 管柱= 40 g，溶於己烷的20%乙酸乙酯)，生成所欲產物(207 mg，27%產率，95% 純度)。 ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 258.83；R_T = 1.84 min；純度 = 95%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH：3.8；沖提液B：乙腈。

步驟五. 三級丁基5-(4-胺基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-甲酸酯(PA39)。PA38 (200 mg，0.546 mmol)溶於EtOH (5 mL)的溶液係以Pd/C 10% (100 mg)處理，加5 mL MeOH。將反應裝配一充氫氣球並於rt攪拌1.5 h。將反應經由Millex注射過濾器過濾。真空抽乾溶劑。第二次過濾係經由小型Celite墊進行。濃縮濾液，生成產物(167 mg，93%產率，85% 純度)。LCMS ：m/z [M-Boc]⁺ = 228.87；R_T = 1.67 min；純度 = 85%。(15% de-Boc產物) HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。步驟六. 6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(35)。於0 °C，對三光氣(25mg，0.084 mmol)溶於THF (0.5 mL)的溶液添加溶於THF (1.0 mL)的PA39 (78 mg，0.238 mmol)，接著添加Et₃ N (0.050 mL，0.360 mmol)。移去冰浴，使所得懸浮液於rt攪拌1 h。對溶於二噁烷(2.25 mL)的巴比妥酸(34 mg，0.265 mmol)添加Et₃ N (0.050 mL，0.360 mmol)。使所得混合物於55 °C攪拌15 min。對此懸浮液添加先前在THF形成的異氰酸酯懸浮液，接著添加1.0 mL DMSO，並使所得溶液於80 °C攪拌1.5 h。

將反應過濾，去除沉澱物。在真空濃縮濾液並加H₂ O。產物沉澱並經由過濾收集，提供如同Et₃ N鹽的產物(70 mg)。該固體用CH₃ CN洗滌，隨後添加CH₃ CN-H₂ O混合物，隨後凍乾，生成如同Et₃ N鹽的產物(28 mg，31%產率，97% 純度)。 註記： 在反應過程期間觀察到去保護作用，僅生成完全受保護的產物35 。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.28 (s, 1H), 9.77 (s, 2H), 9.43 – 8.58 (m, 1H), 7.90 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.10 (q,J = 7.3 Hz, 6H), 1.17 (t,J = 7.3 Hz, 9H)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 382.99；R_T = 1.23 min；純度 = 97%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

實施例10：製備6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(36，式(I_k )，參照圖17繪示的合成方案)。

步驟一. 三級丁基4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-甲酸酯(PA40)。對4-三氟甲基)-1H-吡唑(300 mg，2.20 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (5 mL)的攪動溶液添加Boc₂ O (579 mg，2.65 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (5 mL)的溶液，接著添加Et₃ N (0.37 mL，2.66 mmol)。使所得溶液於rt攪拌4 h。真空抽乾溶劑，殘餘物係藉由組合式快速層析純化(SiO₂ 管柱= 40 g，溶於己烷的10%乙酸乙酯)，生成產物(430 mg 82%產率，＞98% 純度)。 ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.38 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 1.67 (s, 9H)。LCMS ： R_T = 1.67 min；純度＞ 98%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟二. 1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(PA41)。將PA40 (236 mg，1.00 mmol)、1-溴-4-硝基苯(283 mg，1.40 mmol)、乙酸鈀(II) (34 mg， 0.050 mmol)、cataCXiumA (27 mg，0.075 mmol)、碳酸鉀(415 mg，3.00 mmol)與新戊酸(26 mg，0.255 mmol)溶於N ,N -二甲基乙醯胺(4.0 mL)的溶液以氮脫氣10 min，然後加熱至120 °C達4 h。隨後使反應冷卻至rt，用H₂ O稀釋並用AcOEt (×3)萃取。合併的有機相用H₂ O(×3)洗滌，以MgSO₄ 乾燥，隨後濃縮。殘餘物係藉由組合式快速層析純化(SiO₂ 管柱 = 24 g，溶於己烷的10%乙酸乙酯)，生成產物(90 mg，35%產率，＞99% 純度)。 ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.39 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 257.77；R_T = 1.75 min；純度＞ 99%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟三. 4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺(PA42)。PA41 (74 mg，0.288 mmol)溶於EtOH (2.5 mL)的溶液係以Pd/C 10% (40 mg)處理。將反應裝配一充氫氣球並於rt攪拌2 h。將反應經由Millex注射過濾器過濾。真空抽乾溶劑，提供預期的胺(60 mg，91%產率，＞98% 純度)。 ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 227.95；R_T = 1.50 min；純度＞ 98%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈

步驟四. 6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(36)。於0 °C，對三光氣(26 mg，0.088 mmol)溶於THF (0.25 mL)的溶液添加溶於THF (1.0 mL)的PA42 (55 mg，0.242 mmol)，接著添加Et₃ N (0.050 mL，0.360 mmol)。移去冰浴，使所得懸浮液於rt攪拌30 min。對溶於二噁烷(1.75 mL)的巴比妥酸(34 mg，0.265 mmol)添加Et₃ N (0.050 mL，0.360 mmol)。使所得混合物於55 °C攪拌20 min。對此懸浮液添加先前在THF形成的異氰酸酯懸浮液，接著添加0.75 mL DMSO，並使所得溶液於80 °C攪拌1.5 h。將反應過濾，去除沉澱物。在真空濃縮濾液，並將H₂ O加至殘餘物。產物沖出並被過濾，提供所欲產物(69 mg)。將30 mg固體添加1M HCl，將額外的H₂ O加至該水溶液。將固體過濾並藉由逆相層析純化(C18管柱 = 12 g，溶於水的0至80% CH₃ CN)。將純的餾分合併並凍乾，提供所欲產物(36) (8 mg，95% 純度)。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.72 (d,J = 8.7 Hz, 2H)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 380.09；R_T = 1.43 min；純度 = 95%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

實施例11：製備6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(38，式(I_l )，參照圖18繪示的合成方案)。

步驟一. 1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(PA44)。使3-(三氟甲基)-H-吡唑(790 mg，5.81 mmol)、4-甲氧基苄基氯化物(1.0 g，6.39 mmol)與碳酸鉀(1.2 g，8.68 mmol)於CH₃ CN (10 mL)的懸浮液加熱至迴流4 h。將反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物係藉由組合式快速層析純化(SiO₂ 管柱 = 40 g，溶於己烷的15%乙酸乙酯)，生成所欲產物(1.4g, 94%產率，92% 純度)。 ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 7.32 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.50 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 257.11；R_T = 1.70 min；純度 = 92%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟二. 1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(PA45)。將PA44 (500 mg，1.95 mmol)、1-溴-4-硝基苯550 mg，2.72 mmol)、乙酸鈀(II) ( 75 mg， 0.111 mmol)、cataCXiumA (55 mg，0.153 mmol)、碳酸鉀(810 mg，5.86 mmol)與新戊酸(50 mg，0.490 mmol)溶於N ,N -二甲基乙醯胺(8.0 mL)的溶液以氮脫氣10 min，然後加熱至120 °C達4 h。隨後使反應冷卻至rt，用H₂ O稀釋並用AcOEt萃取兩次。合併的有機相用H₂ O (×2)且隨後鹽水洗滌。合併的有機萃取液以MgSO₄ 乾燥，隨後濃縮。殘餘物係藉由組合式快速層析純化(乾式裝填，SiO₂ 管柱 = 40 g，溶於己烷的10%乙酸乙酯)，生成產物(328 mg，44%產率，70% 純度)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 378.04；R_T = 1.93 min；純度 = 70%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟三. 5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(PA46)。對PA45 (200 mg，0.53 mmol)溶於CH₂ Cl₂ (2.0 mL)的溶液添加TFA (1.0 mL)。使所得溶液於rt攪拌7天，直到經由LCMS觀察到完全轉換。真空抽乾溶劑。將殘餘物添加CH₂ Cl₂ 與MeOH，形成白色沉澱物，將固體過濾。濃縮濾液，隨後藉由組合式快速層析純化(乾式裝填，SiO₂ 管柱 = 24 g，溶於己烷的10%乙酸乙酯)，提供所欲產物(84 mg，61%產率，＞98% 純度)。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ 14.44 (s, 1H), 8.36 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 257.84；R_T = 1.62 min；純度＞ 98%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟四. 4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯胺(PA47)。PA46 (84 mg，0.327 mmol)溶於EtOH (2.5 mL)的溶液係以Pd/C 10% (42 mg)處理。將反應裝配一充氫氣球並於rt攪拌1.5 h。反應藉由Millex注射過濾器過濾。真空抽乾溶劑，提供預期的胺(73 mg，98%產率，＞98% 純度)。 ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 227.88；R_T = 1.39 min；純度＞ 98%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟五. 6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(38)。於0 °C，對三光氣(15mg，0.051 mmol)溶於THF (0.25 mL)添加溶於THF (0.75 mL)的PA47 (31 mg，0.136 mmol)，接著添加Et₃ N (0.030 mL，0.218 mmol)。移去冰浴，使所得懸浮液於rt攪拌45 min。對溶於二噁烷(1.5 mL)的巴比妥酸(20 mg，0.156 mmol)添加Et₃ N (0.030 mL，0.218 mmol)。使所得混合物於55 °C攪拌20 min。對此懸浮液，添加先前於THF生成的異氰酸酯懸浮液，接著添加DMSO (0.5 mL)，並使所得溶液於80 °C攪拌1.5 h。過濾反應，去除沉澱物。在真空抽乾濾液的溶劑，並將H₂ O加至殘餘物。產物沖出並被過濾，提供如同Et₃ N鹽的產物(1.8當量)。此固體用CH₃ CN-MeOH混合物洗滌。收集濾液並和甲苯(10×)共蒸。此固體被添加CH₃ CN-H₂ O混合物，隨後凍乾，提供如同Et₃ N鹽的所欲產物(38) (26 mg，50%產率，95% 純度)。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO) δ (1.5 eq的Et₃ N鹽) 13.95 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.09 (q,J = 7.2 Hz, 9H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 13.5H)。LCMS ：m/z [M-1]^- = 380.09；R_T = 1.34 min；純度 = 95%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

實施例12：製備6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(41，式(I_m )，參照圖19繪示的合成方案)。

步驟一. 1-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(PA53)。使4-(三氟甲基)-1H-吡唑(502 mg，3.69 mmol)、4-甲氧基苄基氯化物(0.44 mL，4.24 mmol)與碳酸鉀(770 mg，5.57 mmol)於CH₃ CN (7.5 mL)的懸浮液加熱至迴流4 h。將反應混合物過濾並真空濃縮。殘餘物係藉由組合式快速層析純化(管柱= 40g，溶劑= 己烷至90：10 Hex/AcOEt)，回收903mg (95%產率)所欲產物。LCMS ： R_T = 1.66 min；純度＞ 97%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟二. 1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(PA54)。將PA53 (500 mg，1.95 mmol)、1-溴-4-硝基苯(550 mg，2.72 mmol)、乙酸鈀(II) ( 75 mg， 0.11 mmol)、cataCXiumA (55 mg，0.15 mmol)、碳酸鉀(810 mg，5.86 mmol)與三甲基乙酸(50 mg，0.49 mmol)溶於N ,N -二甲基乙醯胺(4.0 mL)的溶液以氮脫氣10分鐘，然後使反應混合物於120 °C加熱3.5 h。隨後使反應冷卻至rt，隨後用H₂ O稀釋並用AcOEt萃取兩次。合併的有機相用H₂ O (×2)與鹽水洗滌，有機萃取液以MgSO₄ 乾燥，隨後濃縮。殘餘物係藉由組合式快速層析純化(乾式裝填，管柱= 40g，溶於己烷的10%乙酸乙酯)，提供產物(104 mg，14%產率)。LCMS ：m/z [M+1]⁺ = 不離子化；R_T = 1.86 min；純度 = 66%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟三. 5-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(PA55)。對PA54 (104mg，0.404mmol)溶於CH₂ Cl₂ (4.0 mL)的溶液添加TFA (1.0 mL)。使所得溶液於t攪拌3週，隨後濃縮，生成如同棕色油狀物的產物(79 mg，79%產率，70% 純度)。LCMS ：m/z [M-1]^- = 256.12；R_T = 1.57 min.；純度 = 70%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟四. 4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯胺(PA56)。將PA55 (79 mg，0.307 mmol)溶於MeOH (7.7 mL)。在N₂ 中，對該溶液添加Pd/C (22 mg，10%，炭上)。隨後使反應於H₂ 中攪拌2 H，待LCMS顯示反應完成後，將反應混合物經由Celite墊過濾。收集濾液並於真空去除溶劑，生成如同粉色固體的產物(51 mg，73%產率)，無進一步純化。LCMS ：m/z [M-1]^- = 226.08；R_T = 1.30 min。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

步驟五. 6-羥基-2,4-二酮基-N-(4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(41)。於0 °C，在惰性氣氛中，將三光氣(12 mg，0.115 mmol)加至PA57 (26 mg，0.115 mmol)與i Pr₂ NEt (26 μL, 0.344 mmol)溶於無水THF (380 μL)的溶液。使反應於0 °C攪拌1 h，隨後添加無水DMF (0.5 mL)，形成均質溶液。在含有巴比妥酸(15 mg，0.115 mmol)的一分開燒瓶中溶於無水DMF (0.7 mL)，並於rt添加i Pr₂ NEt (26 μL, 0.150 mmol)。使反應於rt攪拌30 min。將由PA57 於THF/DMF生成的異氰酸酯逐滴加至攪動的懸浮液，使反應加熱至60 °C達2.5 h。使反應混合物冷卻至rt，隨後用6M HCl (aq)酸化，將形成的沉澱物單離，隨後用水、MeOH研磨，接著用乙腈研磨，生成如同米色固體的純產物(41) (25.9 mg，97.6% 純度，57%產率)。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + DCl，溶於D₂ O) δ 8.06 (s, 1H), 7.44 (s, 4H)。LCMS ：m/z [M-1]^- = 380.21；R_T = 1.28 min；純度 = 97.6%。 HPLC條件：管柱：XBridge C18，3.5µm，4.6 x 30mm；梯度：5% B，歷時0.2 min，5%至100% B，在1.8 min內；100% B，歷時1 min；3 mL/min。沖提液A：Milli-Q H₂ O + 10 mM甲酸銨pH： 3.8；沖提液B：乙腈。

實施例13：製備N -(4-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(D3，式(I_b )，參照圖20繪示的合成方案)。

步驟一與二.N -(4-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-羥基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(D3，RLBN1050)。

在氮氣氛中，以超過8 min對1,1'-羰二咪唑(405 mg，2.49 mmol)與咪唑(11 mg，0.16 mmol)溶於DMSO (1.5 mL)的攪動溶液逐滴添加溶於無水DMSO (1.5 mL)的化合物D1 (250 mg，1.56 mmol)。使反應混合物於周遭溫度攪拌20 min，提供化合物D2 溶於DMSO的溶液，其直接用於後續步驟。

在一分開的燒瓶中，在氮氣氛中，對6-羥基嘧啶-2,4(1H ,3H )-二酮A4 (200 mg，1.56 mmol)於無水1,4-二噁烷(6 mL)添加三乙胺(0.22 mL，1.56 mmol)。待添加完成後，使混合物加熱至60 °C並攪拌45 min。隨後以超過10 min，對此混合物逐滴添加化合物D2 溶於DMSO的溶液。使所得反應混合物加熱至80 °C達2 h，冷卻至周遭溫度，加水(3 mL)，混合物在減壓下濃縮，以去除大部分的1,4-二噁烷。對反應殘餘物添加0.5 N HCl (50 mL)，使所得混合物加熱至75 °C達20 min。在反應混合物仍然很熱時，過濾收集所得橙米色固體。將該固體(~390 mg)懸浮於乙腈(30 mL)並加熱至迴流30分鐘。在懸浮液仍然很熱時，藉由真空過濾收集所得固體。將獲得的固體再次懸浮於乙腈(30 mL)並使反應懸浮液加熱至70 °C達30 min。在反應混合物仍然很熱時，過濾收集出現的固體。將所得固體(~310 mg)懸浮於1,4-二噁烷(25 mL)，加熱至80 °C達1.5 h，隨後在反應混合物仍然很熱時過濾。將所收集的固體懸浮於30%甲醇/二氯甲烷 (35 mL)，隨後攪拌30 min，並將上清液傾出。此流程係使用額外的30%甲醇/二氯甲烷 (~35 mL)重複，所得固體於高真空下乾燥過夜，得到如同淺棕色固體的D3 ：¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.11 (br s, 1H), 11.69 (s, 1H), 11.44 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.04 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d,J = 8.7 Hz, 2H)，¹ H NMR沒觀察到兩個質子；多模態MSm/z 313 [M–H]^– 。

實施例14：生物活性試驗。

具有由式(I)所表示之結構的化合物的生物活性係於兩個試驗中評估：黃嘌呤氧化酶活性和URAT1活性。

黃嘌呤氧化酶抑制係使用帶有微小更動之標準的基於螢光的黃嘌呤氧化酶活性試驗測定(McHale A, Grimes H, Coughlan MP: Int J Biochem. 10:317-9, 1979)。在測定彼等的最佳抑制濃度後，使用異嘌呤醇和DPI作為所有實驗的對照組，將該流程內部標準化。使用介於超過3倍稀釋度之範圍內的各個化合物的10個濃度，在多孔板中以一式三份進行測試化合物的實驗。

URAT1 (SLC22A12)活性係在使用具有穩定轉染的URAT-1/CHO細胞的96孔板的細胞攝取測定中評估。³ H-乳清酸鹽係用作為測試轉運劑，其在液體閃爍計數器中，使用苯溴馬隆作為正向對照組，DMSO和未轉染的CHO細胞作為負向對照組測量(Solvo Biotechnology, Boston, MA)。通常，測定超過7個濃度(範圍，0.01至150 μM)，生成半對數圖(乳清酸鹽之相對運輸百分比對比於時間)，以測定觀察到50%抑制的濃度(即IC50)。

該等試驗結果係顯示於下表：

^† 演示估計；Proc. EULAR Abstract #THU0357, 2008^* URAT1試驗係如本案所述

相較於異嘌呤醇，式(I_b )、式(I_h )、和式(I_i )為黃嘌呤氧化酶的更強效的抑制劑。式(I_g )、式(I_h )和式(I_i )具有為雙功能的額外非預期優點。彼等亦為URAT1的強效抑制劑。相較於雷斯努拉，式(I_c )、式(I_g )和式(I_h )為URAT1的更強效的抑制劑。雙功能化合物式(I_g )和式(I_h )具有相仿於異嘌呤醇之針對黃嘌呤氧化酶的活性。

儘管大多數的式I化合物是強效的抑制劑，但各個酶的抑制程度是不同的。此類變異性容許智能選擇對一種或另一種酶標靶展現出更多或更少抑制的藥學上可接受的產品。舉例來說，對於主要代謝缺陷是尿酸過量產生的患者，XO的更大抑制可能被認為是較佳的。反之，對於主要代謝缺陷為尿酸排泄不足的患者，URAT1的更大抑制可能被認為是較佳的。然而，應該注意的是，幾乎所有高尿酸血症患者都將受益於血清尿酸的降低，而且可預期到雙功能化合物在此類患者中發揮有益作用。在本揭示內容的指導下，執業醫師將能夠基於本領域的技術位準，視情況為專門用途選擇特定的化合物。

作為比較，異嘌呤醇具有就XO而言之介於約2.0至約5.0 μM的範圍內的IC50以及就URAT1而言之＞300 μM的IC50。雷斯努拉具有就XO而言之＞300 μM的IC50以及就URAT1而言之介於18至53 μM的範圍內的IC50。於是，該等化合物都不被認為是雙功能的，因為兩者都是影響尿酸的產生或排泄之一的僅只一種酶的選擇性抑制劑。相比之下，本案所述化合物中的某些不僅是雙功能的，數者更是XO和URAT1中的一或兩者的實質上更強效的抑制劑。

雖然在許多臨床情況下，希望用對於XO和URAT1兩者皆有高度強效的藥物治療高尿酸血症，但亦設想到的是，選擇用於治療高尿酸血症的本發明特定化合物可以基於受治療高尿酸症患者的表型(即，尿酸過量產生和尿酸排泄不足對患者的特異性疾病的相對貢獻)。當尿酸過量產生時，使用針對XO比URAT1實質上更強效的根據本發明之化合物可能是適當的。當尿酸排泄不足時，使用針對URAT1比XO實質上更強效的根據本發明之化合物可能是適當的。儘管尚未完全了解該等兩個途徑的遺傳學，但是已發表了測定各者對於特定患者的高尿酸血症之貢獻程度的化學測試，並且預期可用於測定患者的疾病表型，以供選擇適當的藥物。

儘管本發明在此已參考特定具體例說明，但將理解到的是，該等具體例僅是例示本發明的原理和應用。對於熟習此藝者顯而易見的是，在不脫離本發明的精神和範疇之下，可對本發明的方法和裝置進行各種修改和變化。於是，所意圖的是本發明包括在隨附申請專利範圍及其等效物的範疇以內的修改和變化。

圖1繪示用於製備具有由式(I)所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖2繪示用於製備具有由式(I)所表示之結構的某些化合物的通用合成方案，其中該5-員環為三唑。

圖3繪示用於製備具有由式(I)所表示之結構的某些化合物的通用合成方案，其中該5-員環為三唑。

圖4繪示用於製備具有由式(I)所表示之結構的某些化合物的通用合成方案，其中該5-員環為三唑。

圖5繪示用於製備具有由式(I)所表示之結構的某些化合物的通用合成方案，其中該5-員環為吡唑。

圖6繪示用於製備具有由式(I)所表示之結構的某些化合物的通用合成方案，其中該5-員環為吡唑、三唑或四唑。

圖7繪示用於製備具有由式(I)所表示之結構的某些化合物的另擇通用合成方案，其中該5-員環為2,3,5-三唑。

圖8繪示用於製備具有由式(I_a )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖9繪示用於製備具有由式(I_c )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖10繪示用於製備具有由式(I_f )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖11繪示用於製備具有由式(I_g )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖12繪示用於製備具有由式(I_h )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖13繪示用於製備具有由式(I_d )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖14繪示用於製備具有由式(I_i )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖15繪示用於製備具有由式(I_j )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖16繪示用於製備具有由式(I_e )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖17繪示用於製備具有由式(I_k )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖18繪示用於製備具有由式(I_l )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖19繪示用於製備具有由式(I_m )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

圖20繪示用於製備具有由式(I_b )所表示之結構的化合物的通用合成方案。

(無)

Claims

一種選自由下列所構成之群組的化合物
a) 具有由式(I)所表示之結構的化合物：式(I) 其中 X為O或S；各個Z係獨立地存在或不存在而且，若是存在，係獨立選自-CF₃ 、-OR² 和芳基，其中R² 為H，烷基或芳基；以及； a、b、c、d、和e各自獨立為碳或氮，前提是a、b、c、d和e中的2或3者為氮且Z不直接連至氮，除非當Z為苯基時，Z可藉由置換NH基團的氫而任擇地連接至位在a、b、c、d、或e的氮；以及 b) 前述化合物中之任一者的互變異構物。
如請求項1之化合物，其中該5-員雜環為經取代或未經取代的三唑、或經取代或未經取代的吡唑。
如請求項1之化合物，其中Z在5-員雜環上為-OH或-CF₃ ，及/或在苯環上為–CF₃ 。
如請求項1之化合物，其中兩個Z皆不存在，或其中Z不存在於苯基且存在於5-員雜環上，或其中Z存在於苯基上且不存在於5-員雜環。
如請求項4之化合物，其中Z不存在於苯基，且雜環5-員環上的Z為CF₃ 。
如請求項4之化合物，其中苯基上的Z為CF₃ ，且Z不存在於雜環5-員環。
如請求項1之化合物，其係選自由下列所構成之群組：具有由式(I_a )、式(I_b )、式(I_c )、式(I_d )、式(I_e )、式(I_f )、式(I_g )、式(I_h )、式(I_i )、式(I_j )、式(I_k )、式(I_l )、和式(I_m )所表示之結構的化合物，及其互變異構物。
一種藥學組成物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其組合，以及藥學上可接受的載劑。
如請求項1至7中任一項之化合物或其組合，其係用作為一藥劑。
如請求項1至7中任一項之化合物或其組合，其係用於降低血液或血清中的尿酸位準、預防血液或血清中的尿酸位準升高，或者治療由高尿酸血症所導致的或與高尿酸血症相關的尿酸代謝病症。