CZ20031941A3 - Substituované triazol diaminové deriváty jako inhibitory kináz - Google Patents

Substituované triazol diaminové deriváty jako inhibitory kináz Download PDF

Info

Publication number
CZ20031941A3
CZ20031941A3 CZ20031941A CZ20031941A CZ20031941A3 CZ 20031941 A3 CZ20031941 A3 CZ 20031941A3 CZ 20031941 A CZ20031941 A CZ 20031941A CZ 20031941 A CZ20031941 A CZ 20031941A CZ 20031941 A3 CZ20031941 A3 CZ 20031941A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
amino
substituted
substituents independently
Prior art date
Application number
CZ20031941A
Other languages
English (en)
Inventor
Lináronghui
Huangáshenlin
Wetterástevenák
Connollyápeteráj
Emanuelástuartál
Gruningerárobertáh
Middletonástevenáa
Original Assignee
Orthoámcneilápharmaceuticalźáinc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orthoámcneilápharmaceuticalźáinc filed Critical Orthoámcneilápharmaceuticalźáinc
Publication of CZ20031941A3 publication Critical patent/CZ20031941A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Předkládaný vynález poskytuje substituované triazol diaminové deriváty jako selektivní kinázové nebo duální kinázové inhibitory a způsob jejich použití. Konkrétněji poskytuje předkládaný vynález substituované 1,2, 4-triazol -3,5- triazol -3,5- diaminové deriváty jako selektivní kinázové nebo duální kinázové inhibitory a způsob pro léčbu nebo zmírnění poruch zprostředkovaných selektivní nebo duální kinázou.
Dosavadní stav techniky
Patentová přihláška WO 99/21845 popisuje 4-aminothiazolové deriváty jako inhibitory cyklin dependentních kináz definovaných vzorcem:
R2
H kde
Ri je substituovaná nebo nesubstituovaná skupina vybraná z následujících skupin: Ci-6 alkyl (např. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, nebo tert-butyl); Ci_6 alkenyl; Ci-6 alkynyl; Ci-6 alkoxyl; Ci-6 alkohol; karbocyklický nebo heterocyklický cykloalkyl, který může být monocyklický nebo fúzovaný nebo nefúzovaný polycyklický ( například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl) nebo heterocykloalkyl, který může být monocyklický nebo fúzovaný nebo nefúzovaný polycyklický ( například pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl); karbocyklický nebo heterocyklický, monocyklický nebo fúzovaný nebo nefúzovaný polycyklický aryl ( například fenyl, naftyl, • « · · · · • · • · · · • · · · • · · pyrolyl, indolyl, furanyl, thiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxyzolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, akridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothiofenyl nebo benzofuranyl); karbonyl ( například karboxyl, ester, aldehyd nebo keton); éter; (Ci-6 alkyl)-karbonyl; (C!-6 alkyl)-aryl; (Ci€ alkyl)-cykloalkyl; (Ci-6 alkyl) - (Ci-6 alkoxyl); aryl-(Ci-6 alkoxyl); thioéter ( například aryl-S-aryl, cykloalkyl-S-aryl, cykloalkyl-S-cykloalkyl, nebo dialkyl sulfid); thiol; a sulfonyl; a R2 je substituovaná nebo nesubstituovaná:
karbocyklická nebo heterocyklická, monocyklická nebo fúzovaná nebo nefúzovaná polycyklická kruhová struktura; kde každý volitelný substituent pro Ri a R2 je nezávisle halogen (například chloro, jodo, bromo nebo fluoro); kyslík ( =0); haloalkyl (například trif luorometyl) ; Ci_6 alkyl; Ci-6 alkenyl; Ci-6 alkynyl; hydroxyl; Ci-6 alkoxyl; karbocyklický cykloalkyl, který může být monocyklický nebo fúzovaný nebo nefúzovaný polycyklický ( například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl) nebo heterocykloalkyl, který může být monocyklický nebo fúzovaný nebo nefúzovaný polycyklický ( například pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl nebo thiazinyl); karbocyklický nebo heterocyklický, monocyklický nebo fúzovaný nebo nefúzovaný polycyklický aryl ( například fenyl, naftyl, pyrolyl, indolyl, furanyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxyzolyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, akridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothiofenyl nebo benzofuranyl); amino (primární, sekundární nebo terciární); nitro; thiol; thioéter; imin; kyano; amido; fosfonáto, fosfin, karboxyl; thiokarbonyl; sulfonyl; sulfonamid; keton; aldehyd; nebo ester; (ii) farmaceuticky přijatelné soli sloučenin definovaných Vzorcem; a (iii) proléky a farmaceuticky aktivní metabolity sloučenin thiofenyl, triazolyl, • · · · definovaných Vzorcem nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a ( b) farmaceuticky přijatelný nosič.
Patentová přihláška WO 01/09106 popisuje diamino -1,2,4triazol-karboxylové deriváty jako inhibitory GSK-3 (kináza glykogen syntázy) definované vzorcem (I) :
kde
R3CZ skupina může být připojena k dusíkovému atomu v pozici 2;
R1 je vodík, alkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl nebo je alicyklický; R2 je vodík, alkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl nebo je alicyklický, nebo R1 nebo R2 mohou tvořit spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný; R3 je alkyl, aryl, aralkyl, aryl (Q) alkyl, kde Q je O nebo S, aralkenyl, alicyklický, heteroaryl, heteroaralkyl, arylkarbonylalkyl, alicykyalkyl, diarylalkyl, nebo NR6R7; R4 je vodík, alkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl nebo je alicyklický; R5 je vodík alkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl nebo je alicyklický, nebo R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit heterocyklický kruh, kterýžto kruh může být nesubstituovaný nebo substitutovaný; R6 je vodík, aryl nebo je alicyklický; R7 je vodík, aryl nebo alicyclic, and; Z je kyslík nebo síra. R1 je vhodně vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, kde substituenty pro fenylovou skupinu jsou nezávisle vybrány z maximálně tří těchto substituentů: CiC6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkoxy(Ci-C6) alkyl, aryl, aryloxy, halo, hydroxy, karboxy, kyano, a nitro. R1 je v příznivé situaci fenyl buďto nesubstituovaný nebo substituovaný • · maximálně třemi z těchto substituentú: metyl, metoxy nebo chloro. R2 je vhodně vodík nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, kde substituenty pro fenylovou skupinu jsou nezávisle vybrány z maximálně tří těchto substituentú: CxCg alkyl, Cx-Cg alkoxy, Cx-C6 alkoxy Cx-C6 alkyl, aryl, aryloxy, halo, hydroxy, karboxy, kyano a nitro. R2 je v příznivé situaci vodík. R3 je vhodně nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný benzyl, nesubstituovaný nebo substituovaný thienylmetyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenylthiometyl, nesubstituovaný nebo substituovaný naftylmetyl, nesubstituovaný nebo substituovaný furyletenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný cyklohexyl, nesubstituovaný nebo substituovaný pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný indolylmetyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenylkarbonyletyl, nesubstituovaný nebo substituovaný cyklopentenylmetyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenylpropyl, nesubstituovaný nebo substituovaný difenyletyl, kde substituenty pro R3 aryl skupiny jsou vybrány z -O(CH2)nO-, kde n je 1 až 3, nebo až tři z těchto substituentú: halo, aryl, perfluoro (Cx-C6) alkyl, nitro, arylkarbonyl, aryloxy, Cx-Cg acyl; nebo R3 je NR6R7, kde R6 a R7 jsou každý nezávisle vodík, nesubstituovaný nebo substituovaný aryl, nebo nesubstituovaný nebo substituovaný Cx-C6 alicyklický skupiny j sou nezávisle vybrány z až třech těchto substituentú: halo, aryl, substituent, kde substituenty pro R6 a R7 aryloxy, alkyl, nitro, a alkoxy. R3 je v příznivé situaci fenyl buďto nesubstituovaný nebo substituovaný až třemi těmito substituenty chloro, bromo, fenyl, trifluorometyl, nitro, benzoyl, fenoxy, acetyl, nebo 3,4-00^0-,- naftyl; benzyl buďto nesubstituovaný nebo substituovaný až třemi těmito substituenty: fenyl nebo fluor; 2 - thienylmetyl ,· fenylthiometyl 2-naftylmetyl; cyklohexyl; 3-pyridyl; 3-indolylmetyl,· fenylkarbonyletyl; cyklopent -2- enylmetyl; fenylpropyl; 2,2• · · · • · ····· . ···* 1 •••· \ · · · · · • · · ♦ ....... ·· »* · · difenyletyl; nebo 2-furyletenyl; nebo NRSR7 kde R6 a R7 jsou každý nezávisle vodík, fenyl buďto nesubstituovaný nebo substituovaný až třemi těmito substituenty: chloro, fenyl, fenoxy, metyl, bromo, nitro, nebo metoxy; cyklohexyl; nebo 1naftyl. R4 je vhodně vodík. R5 je vhodně id i vodík. Re je vhodně nesubstituovaný nebo substituovaný' aryl ' nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alicyclický substituent. R6 je v příznivé situaci cyklohexyl, naftyl nebo fenyl, kterážto fenylová skupina může být buďto nesubstituované nebo substituovaná až třemi těmito substituenty: chloro, bromo, fenyl, metyl, fenoxy, nitro nebo metoxy. R7 je vhodně vodík.
Patent United States Patent 5,750,545 popisuje triazolové deriváty jako látky pro profylaxi a léčbu imunitně podmíněných onemocnění, které jsou definovány vzorcem (I) a vzorcem (lil):
, ll :v,' « · · ·
kde
X je kyslíkový atom nebo atom síry; W je -NR4R5 nebo -SR6; R1 je vodíkový atom, nižší alkyl, -NR10RH, -N=R13 nebo skupina definovaná vzorcem (II) kde
• ·
Y je vodíkový atom, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogen, kyano, nitro, nižší alkyl substituovaný halogenem, -NR14R15, tetrazolyl, volitelně substituovaný fenyl, hydroxy nebo karboxyl, L je přímá vazba, kyslíkový atom, atom síry, alkylen, vinylen nebo etynylen, a n je celé číslo od 1 do 3, za předpokladu, že když n je 2 nebo 3, Y může být stejné nebo odlišné; a R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a každý je vodíkový atom nebo nižší alkyl; kde R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a každý je vodíkový atom, volitelně substituovaný nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo, - (CH2)mCOOR16, R16 je vodíkový atom nebo nižší alkyl, m je celé číslo od 1 do 6 , R6 je nižší alkyl, R10 a R11 jsou stejné nebo odlišné a každý je vodíkový atom, volitelně substituovaný benzoyl, volitelně substituovaný fenyl, nižší alkylkarbonyl nebo -COCOOR17, R17 je nižší alkyl, R13 je volitelně substituovaný metylen, R14 a R15 jsou stejné nebo odlišné a každý je vodíkový atom, nižší alkyl, COCOOR17 nebo -CSNHR18, a R18 je nižší alkyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
poskytnout selektivní
Z tohoto důvodu je cílem předkládaného vynálezu substituované triazol diaminové deriváty jako inhibitory kinázy nebo duální kinázy a způsob pro jejich použití. Cílem předkládaného vynálezu poskytnout substituované 1, 2, 4 triazole-3,5-diaminové deriváty jako selektivní inhibitory kinázy nebo duální kinázy a způsob použití pro léčbu nebo zmírnění onemocnění zprostředkovaných selektivními kinázami nebo duálními kinázami
Popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu definovanou vzorcem ( I) :
Vzorec (I) kde ř
Ri je vybrán ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou substituované substituentem vybraným ze skupiny obsahující:
Ci-e alkyl ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíkuu substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)C(Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci. β alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
Ci-β alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i-3 a hydroxy),
-C(Q)H, -C(0) ( Cl-β) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci.8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-B alkyl a -S02- ( Ci-8) alkyl
-C( 0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-β alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx_8 alkyl, -Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx_8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty; a, kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované substituentem vybraným ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx8 alkyl), kyano, (halo)x-3, hydroxy a nitro), Cx-8 alkoxy a amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx-8 alkyl)}};
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx-8 alkyl, C2-s alkenyl, C2.8 alkynyl a hydroxy(Cx-8) alkyl;
X je vybrán ze skupiny obsahující -C(0)-, -C(S)- a -SO2-; a R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
Cx-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2.8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Cx_8) alkyl, -CO2H, CO2(Cx-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx-8 alkyl) , kyano, (halo)x-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Cx_8 alkyl, kyano, halo,
Λ « · · (halo) χ_3 (Ci-g) alkyl, (halo) χ.3 (Cx_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Cx_8) alkyl, hydroxy (Cx-8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Ci-s alkyl, C2-8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(0)H, -C (0) (Ci_8) alkyl, -C02H, -CO2(Cx_8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx.8 alkyl), kyano, (halo)x-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH)-( Ci-8) alkyl,
Ci_8 alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i-3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(0) ( Cx-β) alkyl, -CO2H, -C02 (Cx-8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx-8 alkyl a -C(O) (Cx-8) alkyl),
-C( 0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx-8 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx_8 alkyl a -Ci_8 alkylamino (kde amino skupina • * • · » «» «· vybranými ze až 2 oxo vybranými ze je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle skupiny obsahující vodík a Cx-8 alkyl))},
-NH-SOz-(CY-e) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl ( volitelně substituovaný substituenty), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle skupiny obsahující vodík, Cx-8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl ( kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo)x-3 (Cx-8) alkyl, (halo)x-3 (Cx-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Οχ.8) alkyl, hydroxy (Cx.8) alkoxy a nitro)};
a její farmaceuticky přijatelné soli.
Formou předkládaného vynálezu je způsob léčby nebo zmírnění onemocnění zprostředkovaného selektivní kinázou nebo duální kinázou.
Forma předkládaného vynálezu zahrnuje způsob výroby těchto sloučenin a farmaceutických přípravků a léků je obsahujících.
Detailní popis vynálezu
Formy předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny definované vzorcem (I) kde Rx je přednostně vybrán ze skupiny obsahující: Cx-4 alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou substituované substituentem vybraným ze skupiny obsahuj ící:
Cx-4 alkyl ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Cx.4) alkyl, -C02H, -CO2 (Cx-4) alkyl, amino (substituovaný dvěmi • · • · substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci4 alkyl), kyano, (halo)i_3z hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
Ci-4 alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i-3 a hydroxy),
-C(0)H, -C(0) ( Ci-4) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci_4) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci,4 alkyl a -S02-(Ci-4) alkyl),
-C( 0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx 4 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, C3.-4 alkyl, -Ci-4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované substituentem vybraným ze skupiny obsahující Ci-4 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a C34 alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy a nitro), Cx-4 alkoxy a amino • · ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl)}}.
Přednostněji je Rx vybrán ze skupiny obsahující alkyl a aryl {kde aryl je substituovaný substituentem vybraným ze skupiny obsahuj ící:
Ci-4 alkyl ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy a nitro),
Ci-4 alkoxy, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-4 alkyl a -S02- Ci-4 alkyl) ,
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, C1-4 alkyl, - Ci-4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a C1-4 alkyl) a heteroaryl)}, heterocyklyl ( kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující C1-4 alkyl a oxo) a heteroaryl}.
Nejpřednostněji je Rx vybrán ze skupiny obsahující C1-4 alkyl a fenyl {kde fenyl je substituovaný substituentem vybraným ze skupiny obsahující: amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
vodík, C1-4 alkyl a -S02- Ci_4 alkyl) , ♦ ·· . · · · · ····♦ « » · · · * »··*· * β *··*
·.........
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující piperidinyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-4 alkyl, -Ci-4 alkylamino (kde amino je substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl) a pyridinyl) }, a piperazinyl (kde piperazinyl je volitelně substituovaný 1 až 2 Cx 4 alkyl substituenty), imidazolidinyl, isothiazolidinyl (kde imidazolidinyl a isothiazolidinyl jsou volitelně substituované 1 až 2 oxo substituenty), imidazolyl a triazolyl}.
Formy předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny definované vzorcem (I) , kde R2 je přednostně vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci.4 alkyl, C2.4 alkenyl, C2.4 alkynyl a hydroxy (C1-4) alkyl.
Přednostněji je R2 vybrán ze skupiny obsahující vodík a Ci_4 alkyl.
Nej přednostněj i je R2 vodík.
Formy předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny definované vzorcem (I), kde X je přednostně vybrán ze skupiny obsahující C(0)-, -C(S)- a -SO2-.
Formy předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny definované vzorcem (I), kde R3 je přednostně vybrán ze skupiny obsahující:
Ci-4 alkyl, C2_4 alkenyl, C2-4 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O) (Ci_4) alkyl, -CO2H, CO2(Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a C1-4 alkyl), kyano, (halo)1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-4 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Cx-4) alkyl, (halo) i-3 (Ci-4) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-4) alkyl, hydroxy (C3.-4) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Ci_4 alkyl, C2-4 alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C (0) (Cí-í) alkyl, -C02H, -C02 (C1-4) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx-4 alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH) - (Ci-Jalkyl,
C1-4 alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i-3 a hydroxy),
-C(0)H, -C(0) ( Ci_4) alkyl, -C02H, -CO2(Ci_4) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_4 alkyl a -C(0) ( Ci-4) alkyl) ,
-C( 0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci4 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny • · · · obsahující vodík, Ci-4 alkyl a -Ci-4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl))},
-NH-SO2-(Ci-4) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl ( volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_4 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci.4 alkyl, kyano, halo, (halo)i-3 (Cx-4) alkyl, (halo) x.3 (Ci-4) alkoxy, hydroxy, hydroxy(Ci,4) alkyl, hydroxy(Ci_4) alkoxy a nitro)}.
Přednostněji je R3 vybrán ze skupiny obsahující: Ci-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2.4 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_4 alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci-4) alkyl, (halo) x-3 (Cx_4) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-4) alkyl, hydroxy(Cý-J alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
·· ·· ·· · : .· ♦·· i · ···
*.::···· :
·..··..· ..........
C;l-4 alkyl, C2.4 alkenyl ( kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -CO2H, -CO2(Ci-4) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo) 3.-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH) - (Ci-4) alkyl,
Ci-4 alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i-3 a hydroxy),
-C(0)H,-C(0) (Ci-4)alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_4 alkyl a -C(0) ( Ci-4)alkyl), aryl a heteroaryl} a amino { substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, C1-4 alkyl a aryl (kde aryl je volitelně substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující C3.-4 alkyl, kyano, halo, (halo) 3.-3 (Ci_4) alkyl, (halo) i_3 (C1-4) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-4) alkyl, hydroxy (C3.-4) alkoxy a nitro)}.
Nej přednostněj i je R3 vybrán ze skupiny obsahující: C!-4 alkyl, C2.4 alkenyl, C2-4 alkynyl (kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo) 3.-3, hydroxy, nitro, fenyl a thienyl (kde fenyl a thienyl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty • · • · · nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-4 alkyl, kyano, halo, hydroxy a nitro)}, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, benzo[b]thienyl, fenyl, furyl, thienyl, thiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl {kde cyklohexyl a fenyl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cyklohexyl a fenyl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahuj ící:
Ci-4 alkyl ( kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl) , kyano, (halo)i-3, hydroxy a nitro), -CH(OH) - (Ci-4) alkyl,
Ci-4 alkoxy, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl), a kde thienyl a thiazolyl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde thienyl a thiazolyl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahuj ící:
Ci-4 alkyl { kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -CO2H, -CO2(Ci4) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl) , kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro),
C1-4 alkoxy, -C(0)( Ci-4) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující: vodík, Ch-j alkyl a -C(0) (Ci-4) alkyl), pyrolyl a pyridinyl;
a kde thiadiazolyl je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující Ci-4 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující:
amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo)!-3, hydroxy a nitro) , Ci-4 alkoxy, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl), kyano, halo, hydroxy a nitro} a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx.4 alkyl a fenyl (kde fenyl je volitelně substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-4 alkyl, kyano, halo, hydroxy a nitro)}.
Formy předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny definované Vzorcem (I) vybraných ze sloučeniny definované Vzorcem ( Ia):
Vzorec (la) kde
R4 je vybrán ze skupiny obsahující:
Ci-β alkyl {volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahuj ící-C (0)H, -C(0) ( Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci. β alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
Ci-s alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo) 1-3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(0) (C x-eJalkyl, -CO2H, -CCMCj-e) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl a -SO2-(C1_8) alkyl),
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci8 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl, -Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl ( kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálnim uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo)^, hydroxy a nitro), Cx-8 alkoxy, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty};
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl, C2.8 alkenyl, C2-8 alkynyl a hydroxy C^-a alkyl;
X je vybrán ze skupiny obsahující -C(0)-, -C(S)- a -S02-; a,
R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
Cx-s alkyl, C2.8 alkenyl, C2.8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H5 CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle ·« ···· «
• · » · • · <
• · * vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_8 alkyl, kyano, halo, (halo) i-3 (Ci-8) alkyl, (halo) i_3 (Ci-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-8) alkyl, hydroxy(Ci-8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Ci-s alkyl, C2-e alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(0) ( CVs) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH) - (Ci_8) alkyl,
Ci-8 alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i-3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(0) ( Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl a -C(0) ( Ci-8) alkyl),
-C( 0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci8 alkyl), • · · * • · • · * • · · · · • ·
• ·
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl a -C1.8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-g alkyl))},
-NH-SO2-( Ci-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl ( volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl ( kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) i-3 (Ci_8) alkyl, (halo)i_3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy(Ci-8) alkyl, hydroxy(Cý-g) alkoxy a nitro)};
a její farmaceuticky přijatelné soli.
Formy předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny definované Vzorcem ( I) vybrané ze sloučeniny definované Vzorcem ( lb) :
Vzorec (lb) kde
R4 je vybrán ze skupiny obsahující:
Ci-g alkyl { volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci-8) • · « · alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci8 alkyl), kyano, (halo)hydroxy, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
Ci-8 alkoxy ( volitelně substituovaný na nitro, cykloalkyl, terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)3-3 a hydroxy), -C(O)H, -C(0) (Cí-b) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci-8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -S02-(Ci-8) alkyl),
-C(0)amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-s alkyl, -Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahuj ící Ci-8 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a CT-8 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy a nitro), Cx-8 alkoxy, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty};
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci_s alkyl, C2.8 alkenyl, C2.g alkynyl a hydroxy(Ci,8) alkyl;
X je vybrány ze skupiny obsahující -C(0)-, -C(S)- a -S02-; a, • · ♦ ··** · · ·
...... ··
R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
Ci-g alkyl, C2-s alkenyl, C2-8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahuj ící -C(O)H, -C(0) (Ci-8) alkyl, -CO2H, C02 (Ci-8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo)!-3 (Ci-8) alkyl, (halo)i-3 (Ci-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy(Ci-8) alkyl, hydroxy(C^s) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Cx-a alkyl, C2.8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl) , kyano, (halo) i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH) - (Ci-s) alkyl,
Ci-8 alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo) i_3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(0) (Cx-b) alkyl, -CO2H, -CO2(C!-8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl a -C(0) ( Ci-8) alkyl),
-C( 0) amino (kde amino supina je substituovaná dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx-β alkyl) ,
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx-8 alkyl a -Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl))},
-NH-S02-( Ci-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl ( volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substítuenty), aryl a heteroaryl} a amino (substituovaný dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituíed 1 až 5 substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo)i.3 (Cx-8) alkyl, (halo)x_3 (Ci-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy(Ci-8) alkyl, hydroxy(Cx-8) alkoxy a nitro)};
a její farmaceuticky přijatelné soli.
Formy předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny definované Vzorcem ( I) vybraných ze sloučeniny definované Vzorcem ( lc) :
.Ra
• · · ·
Vzorec (lc) kde
R4 je vybrán ze skupiny obsahující:
Cx-g alkyl { volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným z skupiny obsahující -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci8 alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
Cx.8 alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybrány ze skupiny obsahující (halo) 3.-3 a hydroxy), -C(O)H, -C(0) (Ci-s) alkyl, -CO2H, -CO2(Cx-8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl a -S02- ( Ci-8) alkyl),
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx 8 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-e alkyl, -Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Cx-8 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3 hydroxy a nitro), Ci-8 alkoxy, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8) , kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde • · · · • » • · • · • · · · w · · • · · · · • · · • · · • · · · heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty};
R2 je vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl, Ci-8 alkynyl a hydroxy (Ci-8) alkyl;
X je vybrán ze skupiny obsahující -C(0)-, -C(S)- a -SO2-; a
R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
Ci-8 alkyl, C2.8 alkenyl, C2.8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O) (Ci-8) alkyl, -CO2H, C02 (Ci-a) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) i-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) i-3 (Ci-8) alkyl, (halo)i-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-8) alkyl, hydroxy(Ci_8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(0) ( Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl) , kyano, (halo) i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH) - (Ci-a) alkyl, • · · * »·· 1 · · · · • · ···. « · . · · · ♦ ··♦·· ; · · · · ·
·..··..· ..........
Cx-8 alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)x-3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(0) ( Cx_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Cx-8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx-8 a -C(0) ( Cx-8) alkyl),
-C( 0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx_ s alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx_8 alkyl a -Cx-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx_8 alkyl) )},
-NH-SO2- (Cx.8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl ( volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx-8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Cx-8 alkyl, kyano, halo, (halo)x-3 (Cx-8) alkyl, (halo) χ-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Cx-8) alkyl, hydroxy(Cx_8) alkoxy a nitro)};
a její farmaceuticky přijatelné soli.
Formy předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny definované vzorcem (Ic), kde R4 je přednostně vybrán ze skupiny obsahující:
amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx-4 alkyl a -SO2-(Cx_4) alkyl),
-SO2- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx-4 alkyl, -Cx-4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl) a heteroaryl)}, heterocyklyl ( kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-4 alkyl a oxo) a heteroaryl.
Formy předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny definované vzorcem (I) vybrané ze sloučeniny definované vzorcem ( Id) :
Vzorec (Id) kde R4 je vybrán ze skupiny obsahující:
Cí-β alkyl { volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Cx_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cxg alkyl), kyano, (halo)x-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
Ci-8 alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo) 3..3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(0) (Ci-8) alkyl,-CPO2H, -COaíC^e) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl a -S02-(Ci-8) alkyl),
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci8 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl, -Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci.8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro), Cx-s alkoxy, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty};
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl, C2.8 alkenyl, C2-8 alkynyl a hydroxy(Ci-s) alkyl;
• a · · » » • · · • · · · · • · · · ·
X je vybrán ze skupiny obsahující -C(0)-, -C(S)- a -S02-,- a,
R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
Ci-β alkyl, C2.8 alkenyl, C2.8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci-8) alkyl, -CO2H, CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) i-3 (Ci-8) alkyl, (halo)i-3 (Ci-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-8) alkyl, hydroxy (Ci-8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Ci-β alkyl, C2.8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH) - (Ci-8) alkyl,
Ci-8 alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo) i_3 a hydroxy), • ·
-C(O)H, -C(0) ( Cx-β) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx-8 alkyl a -C(0) (Cx-8) alkyl),
-C( 0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx_8 alkyl),
-SO2- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx-8 alkyl a -Cx-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx-8 alkyl))},
-NH-SO2- (Cx-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl ( volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo)x-3 (Cx-8) alkyl, (halo) χ.3 (Ci-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Cx-8) alkyl, hydroxy (Cx-8) alkoxy a nitro)};
a její farmaceuticky přijatelné soli.
Formy předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny definované vzorcem ( I) vybrané ze sloučeniny definované Vzorcem ( Ie) :
• · ·
Vzorec (le) kde
Ri je vybrán ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou substituované substituentem vybraným ze skupiny obsahující:
Ci-8 alkyl ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Cx-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx8 alkyl), kyano, (halo)x-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
Ci-8 alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahuj ící (halo) i-3 a hydroxy) ,
-C(O)H, -C(0) (Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Cx-8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -S02-(Ci-8) alkyl),
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cxs alkyl),
- S02 - {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny • ·
35 fc obsahující vodík, C^g alkyl, -Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované substituentem vybraným ze skupiny obsahující Ch-s alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a CX 8 alkyl), kyano, (halo)!-3, hydroxy a nitro), Cx-g alkoxyxy a amino ( substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl) }}; a
R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
Ci-8 alkyl, C2.8 alkenyl, C2.8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci-8) alkyl, -CO2H, CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl) , kyano, (halo) i-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) i-3 (Ci-s) alkyl, (halo)i-3 (Ci-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci8) alkyl, hydroxy (Ci_8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a • · · ·
heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Ci-8 alkyl, C2.8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(0) (Cx_8) alkyl, -CO2H, -CO2(C1-8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx-8 alkyl) , kyano, (halo) i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH) - (Ci-8) alkyl,
Ci-8 alkoxy ( volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo) χ_3 a hydroxy),
-C(O)H, -CO) (Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Cx_8) alkyl, amino ( substituovaný dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx-8 alkyl a -C(0) (Cx-8) alkyl),
-C( 0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Οχ. 8 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, 0χ.8 alkyl a -0χ.8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx-8 alkyl))},
-NH-S02-(Ci_8) alkyl, • » az oxo cykloalkyl, heterocyklyl (volitelně substituovaný 1 substituenty), aryl a heteroaryl} a amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_8 alkyl, kyano, halo, (halo)i-3 (Ci-8) alkyl, (halo) i_3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-8) alkyl, hydroxy(Ci-8) alkoxy a nitro)};
a její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu zahrnují sloučeninu definovanou Vzorcem (I) vybranou ze sloučeniny definované Vzorcem (Ic):
Vzorec (Ic) kde X, R2, R3 a R4 jsou závisle vybrány z:
Slouč. X r2 r3 r4
1 c(o) H (2,6-F2)Ph 4-S02-NH2
2 C(0) H (2,6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH2
3 C(0) H (2,4,6-F3)Ph 4-SO2-NH2
4 C(0) H (2-F)Ph 4-S02-NH2
• · · · • ·
• · « » · · ’ • · · ·
C (0) H (2,4-F2)Ph 4-S02-NH2
C(0) H (2-F-6-CF3) Ph 4-S02-NH2
C(O) H (2,6-Cl2)Ph 4-S02-NH2
C(O) H (2,4,6-Cl3) Ph 4-SO2-NH2
C(0) H (2-NO2)Ph 4-S02-NH2
C(O) H [2,6- (OCH3)2]Ph 4-S02-NH2
C(0) H [2,4,6- (CH3)3]Ph 4-SO2-NH2
C(O) H Ph 4-S02-NH2
C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-l -/í-piperidin-l-yl
C(O) H 2-thienyl 4-SO2-NH2
C(O) H (3 - CH3) 2 - thienyl 4-SO2-NH2
C(O) H (3-F)2-thienyl 4-SO2-NH2
C(O) H (3 -Cl)2-thienyl 4-S02-NH2
C(O) H (3-OCH2CH3) 2-thienyl 4-SO2-NH2
C(O) H (3 -NHCOCH3) 2 - thienyl 4-SO2-NH2
C(O) H (5- CH3)2-thienyl 4-SO2-NH2
C(O) H (5-Br)2-thienyl 4-SO2-NH2
C(0) H (5-COCH3) 2-thienyl 4-SO2-NH2
C(O) H 2-thienyl 4-! SO2-l-H-piperidin-
C(O) H (3-CH3) 2-thienyl 4-SO2-l-H-piperidÍnl
C(O) H 2 -furyl 4-SO2-NH2
C (0) H 5-isoxazolyl 4-SO2-NH2
C(O) H 2-pyridinyl 4-SO2-NH2
C(O) H 3-pyridinyl 4-SO2-NH2
c(0) H 4-pyridinyl 4-SO2-NH2
c(0) H 3-thienyl 4-SO2-NH2
C(O) H 3a,7a- dihydrobenzo ££>] thien-2-yl 4-SO2-NH2
C(O) H (5-CH2CH3) 2-thienyl 4-SO2-NH2
C(O) H [3,5- (CH3) 2] 2-thienyl 4-SO2-NH2
C (0) H [2,4- (CH3) 2] 5-thiazolyl 4-S02-NH2
C(o) H (3-Br)2-thienyl 4-SO2-NH2
C(O) H 4-(CH3) -1,2,3-thiadiazol-5-yl 4-SO2-NH2
C(o) H 1,2,3-thiadiazol-4-yl 4-SO2-NH2
C(O) H cyklopentyl 4 -so2-nh2
C(O) H cyklohexyl 4 -so2-nh2
C(O) H 2-thienyl-CH2 4 -so2-nh2
C(0) H 2-thienyl-(CH)2 4 -so2-nh2
• ·
43 C(0) H (2,6-F2) -Ph-CH2 4-SO2-NH2
44 C(0) H (2,6-F2) Ph (CH) 2 4-SO2-NH2
45 C(O) H cykloheptyl 4-SO2-NH2
46 C(O) H 4- CH3 -cyklohexyl 4-SO2-NH2
47 C(O) H 4 - CH3 - cyklohexyl 4-SO2-NH2
48 C(O) H 4- (CH2) 3CH3- cyklohexyl 4-S02-NH2
49 C(O) H 5-(2-pyridinyl)2-thienyl 4-SO2-NH2
50 C(O) H 3- (liř-pyrol-l-yl) 2-thienyl 4-SO2-NH2
51 C (0) H 5- [C (CH3) 3] 2-thienyl 4-SO2-NH2
52 C(O) H 5-[ (CH) 2C (0) OC (CH3) 3] 2- thienyl 4-SO2-NH2
53 C(O) H Ph(C)2 4-SO2-NH2
54 C(0) H (2,6-F2-3-NO2) Ph 4-SO2-NH2
55 c(0) H (2,6-F2-3-NH2) Ph 4-SO2-NH2
56 c(0) H [2,6- (CH3)2]Ph 4-S02-NH2
57 C(O) H (2-CH3)Ph 4-SO2-NH2
58 C(O) H [2,6-F2-3-CH(OH)CH3] Ph 4-SO2-NH2
59 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2
60 C(0) H (2,6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH2
61 C(0) H (2,6-F2)Ph H
62 C(O) H Ph H
63 C(O) H (2,6-F2)Ph 3-cl
64 c(o) H Ph 3-Cl
65 C(O) H -NH(Ph) H
66 C(S) H -NH [ (2,6-F2) Ph] 4-SO2-NH2
67 C(O) H -NH[(2,6-F2)Ph] 4-SO2-NH2
68 so2 H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2
69 C(O) H (2-Cl-3-CH3-6-F)Ph 4-SO2-NH2
70 C(O) H (2-Cl-6-F)Ph 4-SO2-NH,
71 c(0) H (2,6-F2)Ph 4- (4-CH3-l, 4-Jí-
piperazin-l-yl)
72 C(0) H (2,6-F2-3-CH3) Ph 4- (4-CH3-l, 4-iř-
piperazin-l-yl)
73 C(O) H (3 - CH3) 2 - thienyl 4- (4-CH3-l,4-H-
piperazin-l-yl)
C(0) H [3,5 - (CH3) 2] 2 - thienyl 4-(4-CH3-l, 4-Ji-piperazin-l-yl) • · • · « *
75 C (0) H (5-CH2CH3) 2-thienyl 4- (4-CH3-l, 4-H-piperazin-l-yl)
76 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH2CH3)
78 C(O) H (2,6-F2-5-Cl) Ph 4-SO2-NH2
80 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH3)
81 C (0) H (2,6-F2-3-CHj) Ph 4-SO2-NH(CH3)
82 C(O) H (3 -CH3) 2 -thienyl 4-SO2-NH (CH3)
83 C(O) H [3,5- (CH3) 2] 2-thienyl 4-SO2-NH (CH3)
84 C(O) H (5 - CH2 CH3) 2 - thi enyl 4-SO2-NH (CH3)
85 c(0) H [3,5- (CH3)2] 2-thienyl 4-SO2-N (CH3) 2
86 C (0) H (5 - CH2CH3) 2 - thienyl 4-SO2-N(CH3) 2
87 C(O) H (3 - CH3) 2 - thienyl 4-SO2-N (CH3) 2
88 C(0) H (2,6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-N(CH3) 2
89 C(O) H (2,6-F2) Ph 4-SO2-N (CH3) 2
90 C(O) H (5 - CH2CH3) 2 - thienyl 4- (1-H-imidazol-l-yl)
91 C(O) H (3-CH3) 2-thienyl 4- (1-H-imidazol-l-yl)
92 C(O) H [3,5- {CH3)2] 2-thienyl 4- (1-H-imidazol-l-yl)
93 C(O) H (2,6-F2)Ph 4- (1-H-imidazol-l-yl)
94 C(O) H (2,6-F2-3-CH3) Ph 4- (1-Η-imidazol-1-yl)
95 C (0) H (2,6-F2-3-CH3) Ph 4- (1-H-l, 2,4-triazol-l-yl)
96 C(O) H (2,6-F2)Ph 4- (1-H-l, 2,4-triazol-l-yl)
97 C(O) H (5 - CH2CH3) 2 - thienyl 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl)
98 C(O) H [3,5- (CH3)2] 2-thienyl 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl)
99 C(O) H (3- CH3)2-thienyl 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl)
100 c(0) H (2,6-F2)Ph 4-(1-H-l,3,4-triazol-l-yl)
101 c(0) H (2,6-F2-3-CH3) Ph 4-(1-H-l,3,4-triazol-l-yl)
102 c(0) H (3-CH3) 2-thienyl 4-(1-H-l,3,4-triazol-l-yl)
103 C(O) H (5-CH2CH3) 2-thienyl 4-SO2-NH [ (CH2) 2N (CH3) 2]
104 C(O) H (3-CH3) 2-thienyl 4 - SO2 -NH [ (CH2) 2N (CH3 ) 2 ]
105 C(O) H (2,6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH [ (CH2) 2N (CH3 ) 2]
106 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH[ (CH2)2N(CH3)2]
107 C(O) H [3,5- (CH3) 2] 2-thienyl 4-SO2-NH[ (CH2)2N (CH3) 2]
108 C (0) H [3,5- (CH3) 2] 2-thienyl 4-NH-SO2-CH3
109 C(O) H (3 - CH3) 2-thienyl 4-NH-SO2-CH3
110 C(O) H (5-CH2CH3) 2-thienyl 4-NH-SO2-CH3
111 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-NH-SO2-CH3
112 C(0) H (2,6-F2-3-CH3) Ph 4-NH-SO2-CH3
113 C(O) H (3-CH3) 2-thienyl 4-(2-imidazolidinone)
114 C(0) H (2,6-F2-3~CH3) Ph 4 -(2 -imidazoUdinone)
• · · fc
115 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-(2-imidazolidinone)
116 C(O) H (3-CH3) 2-thienyl 4-(1,l-dioxido-2isothiazolidinyl)
117 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-(1,l-dioxido-2- isothiazolidinyl)
118 C(0) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH-2-pyridinyl
119 C(O) H (5 - CH2 CH3)2 -thi enyl 4 - SO2 -NH - 2 -pyridinyl
120 C(O) H [3,5- (CH3) 2] 2-thienyl 4-S02-NH-2-pyridinyl.
121 C(O) H (3-CH3) 2-thienyl 4-SO2-NH-2-pyridinyl
a její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu a které jsou uvedeny příkladem, zahrnují sloučeninu definovanou Vzorcem ( I) vybranou ze sloučeniny definované Vzorcem ( Id) :
Vzorec (Id) kde X, R3
a R4 jsou závisle vybrány z:
Slouč X r3 r4
122 C(O) (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2
123 C(O) (2,6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH2
124 C(O) (2,6-F2)Ph H
125 C(O) Ph H
126 C(O) (2,6-F2)Ph 3-Cl
127 C(O) Ph 3-C1
a,
128 C(S) -NH [ (2,6-F2) Ph] 4-SO2-NH2
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného 'vynalezu/ -a které jsou uvedeny příkladem, zahrnují sloučeninu definovanou Vzorcem ( I) vybranou ze sloučeniny definované Vzorcem ( Ie) :
O.
-N
Ra
Rl [| )—nh2 N
Vzorec (Ie) kde Ri a R3 jsou závisle vybrány z:
Slouč. Ri R3
CH3 (3-CH3) 2-thienyl a její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být také přítomny ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Pro použití v medicíně se týkají soli sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, netoxických farmaceuticky přijatelných solí ( Ref. International J. Pharm. , 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (leden), 66, 1, 1). Další soli však mohou být užitečné pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu nebo také jejich farmaceuticky přijatelné soli. Reprezentativní organické nebo anorganické kyseliny zahrnují, ale nejsou omezeny na kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu perchlorovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu benzoovou, kyselinu mandlovou, metansulfonovou, kyselinu hydroxyetansulfonovou, benzensulf onovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu kyselinu 2-naftalensulfonovou, kyselinu ptoluensulfonovou, kyselinu cyklohexansulfamovou, kyselinu salicylovou, kyselinu sacharinovou nebo kyselinu kyselinu kyselinu pamoovou, • · • · • · · • · · · · • · · · · organické a anorganické na bázické nebo kationické • · · • · · · • · · · • · · · trifluoroctovou. Reprezentativní zásady zahrnují, ale nejsou omezeny soli, jako jsou například benzatin, chlorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, prokain, aluminium, kalcium, lithium, magnézium, draslík a zinek.
Předkládaný vynález zahrnuje ve svém rozsahu proléky sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Tyto proléky mohou být obecně funkčními deriváty sloučenin, které jsou snadno přeměnitelné in vivo na požadovanou sloučeninu. Tedy ve způsobech léčby podle předkládaného vynálezu bude termín podávání zahrnovat léčbu různých onemocnění popsaných se specificky uvedenou sloučeninou, nebo se sloučeninou, která nemusí být specificky uvedena, ale která se přeměňuje na specifickou sloučeninu in vivo po podání jedinci. Konvenční postupy pro výběr a přípravu vhodných prolékových derivátů jsou popsané například v Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Tam, kde sloučeniny podle tohoto vynálezu mají alespoň jedno chirální centrum, mohou tyto sloučeniny existovat jako enanciomery. Tam, kde sloučeniny mají dvě nebo více chirálních center, tam mohou navíc existovat jako diastereomery. Tam, kde postupy přípravy sloučenin podle vynálezu vedou ke vzniku směsi stereoizomerů, mohou být tyto izomery separovány konvenčními technikami, jako je například preparativní chromatografie. Sloučeniny mohou být připraveny v racemické formě nebo mohou být jednotlivé enanciomery připraveny standardními technikami známými osobám znalých oboru, například enanciospecifickou syntézou nebo rozdělením, tvorbou diastereomerních párů tvorbou solí s opticky aktivní kyselinou s následnou frakční krystalizací a regenerací volné báze. Sloučeniny mohou být také rozděleny tvorbou diasteromerních esterů nebo amidů s následnou chromatografickou separací a • · · · · odstraněním pomocného chirálního centra. Alternativně mohou být sloučeniny rozděleny za použití chirální HPLC kolony. Bude rozuměno, že všechny tyto izomery a jejich směsi jsou zahrnuty v rozsahu předkládaného vynálezu a navíc termín “sloučenina definovaná Vzorcem x bude zahrnovat enanciomery, diastereomery, a podobně.
Ledaže je specifikováno jinak, týká se termín “alkyl“ nasyceného nevětveného nebo větveného řetězce obsahujícího pouze 1-8 vodíkových uhlíkových atomů; přednostně 1-6 vodíkových uhlíkových atomů; a nej přednostněji 1-4 vodíkových uhlíkových atomů. Termín alkenyl se týká částečně nenasyceného nevětveného nebo větveného alkylového řetězce, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Termín alkynyl se týká částečně nenasyceného nevětveného nebo větveného alkylového řetězce, který obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu. Termín alkoxy“ se týká -O- alkylu, kde alkyl je definován výše.
Termín cykloalkyl” se týká nasyceného nebo částečně nenasyceného cyklického alkylového řetězce obsahujícího 3-8 vodíkem substituovaných uhlíkových atomů. Příklady zahrnují a nejsou omezeny na cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
Termín heterocyklyl se týká nasyceného nebo částečně nenasyceného kruhu majícího pět prvků, z nichž alespoň jeden je atom N, 0 nebo S, a který volitelně obsahuje jeden další atom 0, nebo jeden, dva nebo tři další atomy N; nasyceného nebo částečně nenasyceného kruhu majícího šest prvků, z nichž jeden, dva nebo tři jsou atomy N; nasyceného nebo částečně nenasyceného bicyklického kruhu majícího devět prvků, z nichž alespoň prvek je atom N, 0 nebo S, a které volitelně obsahují jeden, dva nebo tři další atomy N; a nasyceného nebo částečně • · • · · · • · ’ • · 1 nenasyceného bicyklického kruhu majícího deset prvků, z nichž jeden, dva nebo tři prvky jsou atom N. Příklady zahrnují a' nejsou omezeny na pyrolinyl, pyrolidinyl, dioxolanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidínyl, piperidinyl, morfolinyl nebo piperazinyl.
Termín aryl··· se týká aromatického monocyklického kruhového systému obsahujícího 6 vodíkem substituovaných uhlíkových atomů, aromatického bicyklického kruhového systému obsahujícího 10 vodíkem substituovaných uhlíkových atomů, nebo aromatického tricyklického kruhového systému obsahujícího 14 vodíkem substituovaných uhlíkových atomů. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na fenyl, naftalenyl nebo antracenyl.
Termín heteroaryl se týká aromatického monocyklického kruhového systému obsahujícího 5 prvků, z nichž alespoň jeden prvek je atom N, O, nebo S, a který volitelně obsahuje jeden, dva nebo tři další atomy N, aromatického monocyklického kruhu obsahujícího 6 prvků, z nichž jeden, dva nebo tři prvky jsou atom N, aromatického bicyklického kruhu obsahujícího 9 prvků, z nichž alespoň jeden prvek je atom N, O, nebo S, a který volitelně obsahuje jeden, dva nebo tři další atomy N, a aromatického bicyklického kruhu obsahujícího 10 prvků, z nichž jeden, dva nebo tři prvky jsou atom N. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na furyl, thienyl, pyrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl, pyridinyl, pyridinazyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, chinolinyl nebo izochinolinyl.
Termín halo nebo halogen se týká atomu fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Termín nezávisle znamená, že je-li skupina substituovaná více než jedním substituentem, mohou být substituenty stejné • · · ·
nebo odlišné. Termín závisle znamená, že substituenty jsou specifikovány v uvedené struktře proměnných.
Formou vynálezu je farmaceutický přípravek nebo lék obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a jakoukoli ze sloučenin popsaných výše. Ilustrací vynálezu je farmaceutický přípravek nebo lék připravený smíšením sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče. Další ilustrací předkládaného vynálezu jsou farmaceutické přípravky nebo léky obsahující jednu nebo více sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Jak je zde používáno, je termín přípravek zamýšlen jako zahrnující produkt obsahující specifikované složky ve specifikovaných množstvích, stejně tak jako jakýkoli produkt vzniklý přímo nebo nepřímo z kombinací specifikovaných složek ve specifikovaných množstvích.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu jsou selektivní inhibitory kináz nebo duálních kináz, které jsou užitečné pro léčbu nebo zmírnění onemocnění zprostředkovaných kinázou nebo duální kinázou. z cyklin dependentní kinázy-1, cyklin dependentní kinázy-4,
Kináza je obzvláště vybrána cyklin dependentní kinázy-2, receptoru 2 pro vaskulární růstový faktor, receptoru pro endoteliální růstový faktor nebo receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru.
Inhibitory cyklin dependentní kinázy hrají klíčovou roli v regulaci progrese buněčného cyklu eukaryotické buňky asociací s proteinovými komplexy obsahujícími cykliny a cyklin dependentní kinázy. Dráhy zahrnující inhibitory cyklin dependentní kinázy jsou v nádorových buňkách často narušeny, což vede k abnormální regulaci buněčného cyklu. Zvýšená e« ·* • · v · · · exprese inhibitorů cyklin dependentní kinázy vede k potlačení růstu buněk v jednom z míst buněčného cyklu. Z tohoto důvodu je použití inhibitorů cyklin dependentní kinázy intuitivně atraktivní, protože má potenciál pro regulaci buněčného růstu. Inhibice nebo kontrola nekontrolované buněčné proliferace se například vykytuje u některých angiopatií, růstu benigních nádorů, leukémií, a podobně. Obzvláště dobrým cílem pro CDK inhibitor pro navržení protinádorových látek je receptor CDL1. Tento protein kontroluje poslední bod buněčného cyklu mezi fázemi G2 a M.
Druhým proteinovým cílem, který může usnadňovat eliminaci nádoru, je tyrosin kináza receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Tento protein je sdružen s normální i patologickou angiogenezi. VEGF receptory mají tři části, jsou složené z domény vázající extracelulární doménu, transmembránové domény a intracelulární tyrosin kinázové domény. V současnosti jsou známy dva VEGF receptory: 1) VEGFR2 (KDR/Flkl/VEGF-R2) , receptor, který zprostředkovává biologické účinky mitogeneze a proliferace endoteliálních buněk; a 2) VEGF-R1 (Fltl/VEGF-Rl), receptor, který zprostředkovává funkce, jako jsou například adheze endoteliálních buněk. Bylo prokázáno, že inhibice signalizace zprostředkované VEGF-R2 inhibuje proces angiogeneze. Inhibitory tohoto receptoru jsou pravděpodobně užitečné pro kontrolu nebo omezení angiogeneze.
Mnoho konvenčních cytotoxických protinádorových léčebných postupů ničí rychle se dělící epitel vlasového folikulu a indukuje alopecii (ztrátu vlasů) . Inhibice cyklin dependentních kináz může reprezentovat terapeutickou strategii pro prevenci alopecie indukované chemoterapií zastavením buněčného cyklu a snížením senzitivity epiteliálních buněk k protinádorovým látkám (Davis ST et al. , Prevention of • · • · · · • « * · • · · chemotherapry-induced alopecia in rats by CDK inhibitors, Science 2001, 5. leden, 291, 5501, 25-6). Topická aplikace non-apoptotických inhibitorů CDK reprezentuje potenciálně užitečný přístup pro prevenci chemoterapií indukované alopecie v pacientů s nádory.
Ačkoli koronární angioplastika je vysoce účinným postupem ke snížení závažnosti koronární okluze, její dlouhodobý úspěch je omezen vysokým výskytem restenóz. Aktivace vaskulárních buněk hladkého svalstva, migrace a proliferace jsou z větší části zodpovědné za restenózy po angiplastikách. ( Ross, R. , Nátuře, 1993, 362, 801-809). Recentní studie prokázaly, že CDK2 je aktivována velmi záhy po obnažení endotelu na modelu retenózy karotidy u potkanů ( Wei, GL, et al. , Circ. Res. 1997, 80, 418 426) . Proto antiproliferativní léčebné postupy zamířené na cyklin dependentní kinázy nebo jiné složky buněčného cyklu mohou být vhodným přístupem k léčbě těchto poruch.
Formy způsobu předkládaného vynálezu zahrnují způsob léčby nebo zmírnění onemocnění zprostředkovaných selektivními kinázami nebo duálními kinázami u jedince potřebujícího tuto léčbu, která se sestává z podání terapeuticky účinného množství této sloučeniny nebo jejího farmaceuticky účinného preparátu jedinci. Terapeuticky účinné množství sloučenin definovaných Vzorcem (I), které je příkladem v tomto způsobu, je zhruba od 0,001 mg/kg/den do zhruba 300 mg/kg/den.
Formy předkládaného vynálezu zahrnují použití sloučeniny definované vzorcem ( I) pro přípravu léku pro léčbu nebo zmírnění onemocnění zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou u jedince potřebujícího tuto léčbu.
Ve shodě se způsoby, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být jednotlivá sloučenina, která je předmětem • · · · v# předkládaného vynálezu, nebo její farmaceutický preparát, podány odděleně v různých časech během průběhu léčby souběžně v rozdělených nebo jednotlivých kombinačních formách. Předkládaný vynález je proto rozuměn jako zahrnující všechny tyto režimy simultánní nebo střídavé léčby a termín podání musí být podle toho interpretován.
onemocněni
Kombinační s dalšími látkami pro zprostředkovaného kinázou
Formy předkládaného způsobu zahrnují sloučeninu nebo její farmaceutický přípravek s výhodou spolu-podávané v kombinaci léčbu nebo zmírnění nebo duální kinázou.
produkt zahrnuje spolu-podání sloučeniny definované vzorcem (I) nebo jejího farmaceutického preparátu a další látky pro léčbu nebo zmírnění onemocnění zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou, sekvenční podání sloučeniny definované vzorcem (I) nebo jejího farmaceutického preparátu a další látky pro léčbu nebo zmírnění onemocnění zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou, podání farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu definovanou Vzorcem ( I) , nebo jejího farmaceutického preparátu a další látky pro léčbu nebo zmírnění onemocnění zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou, nebo zcela simultánní podání farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu definovanou vzorcem (I), nebo jejího farmaceutického přípravku a odděleného farmaceutického přípravku obsahujícího další látku pro léčbu nebo zmírnění onemocnění zprostředkovaného kinázou nebo duální kinázou.
Termín další látky zahrnuje, ale není omezen, na antiangiogenní látky, protinádorové látky, cytotoxické látky, inhibitory buněčné proliferace, a podobně. Termín léčba nebo zmírnění zahrnuje, ale není omezen na, usnadnění eradikace, inhibice progrese nebo podporu zastavení progrese malignity. Duální inhibitor CDKl-VEGF-R, který je předmětem předkládaného • · · ·
I $·' vynálezu, účinkující jako antiangiogenní látka, může být například podán v dávkovacím režimu s alespoň jednou další cytotoxickou sloučeninou, jako je například látka alkylující DNA. Přednostní protinádorové látky jsou vybrány ze skupiny obsahující cladribin (2-chloro-2'-deoxy-(beta)-D-adenosin), chlorambucil (4 -[bis(2-chloroetyl) amino] benzenbutanová kyselina), DTIC-Dom (5-(3,3-dimetyl-l-triazeno) -imidazol -4karboxamid), platinová chemoterapeutika a nonplatinová chemoterapeutika. Platinu obsahující protinádorové látky zahrnují, ale nejsou omezeny na cisplatinu (cisdichlorodiaminplatina). Nonplatinové protinádorové látky zahrnují, ale nejsou omezeny na cyklofosfamid, fluorouracil, epirubicin, metotrexát, vinkristin, doxorubicin, bleomycin a etoposid. Každá protinádorové látka je podávána v terapeuticky účinném množství, které se liší v závislosti na použité látce, typu nádorového onemocnění, které má být léčeno nebo zmírněno a dalších podle způsobů dobře známých v oboru.
Termín “jedinec, jak je zde používán, se týká živočicha, přednostně savce, nejpřednostněji člověka, která byl cílem léčby, pozorování nebo experimentu.
Termín “terapeuticky účinné množství“, jak je zde použito, znamená, že množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutické látky, která vyvolává biologickou nebo medicinální odpověď v tkáňovém systému, u živočicha nebo člověka, o kteroužto odpověď je usilováno výzkumným pracovníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinickým pracovníkem, kterážto odpověď zahrnuje zmírnění symptomů onemocnění nebo poruchy, která má být léčena.
Ubikvitérní charakter, izoforem kináz a jejich důležité úlohy ;
I ve fyziologii jsou podnětem pro produkci vysoce selektivních i i
inhibitorů kináz. Po předložení důkazů demonstrujících spojení i • »
• · · · • · · · různých izoforem na onemocnění je racionální předpokládat inhibiční sloučeniny, které jsou selektivní k jedné nebo dvěma izoformám (sloučeniny selektivní k alespoň dvěma izoformám cyklin dependentní kinázy nebo tyrosin kinázy jsou označovány jako duální inhibitory kináz) nebo k jedné izoformě relativně k dalším izoformám a dalším kinázám, jsou nadřazené terapeutické látky. Takové sloučeniny by měly demonstrovat vyšší účinnost a nižší účinnost v důsledku jejich specifity.
Z tohoto důvodu bude oceněno jedincem znalým oboru, že sloučenina definovaná Vzorcem (I) je terapeuticky účinná pro určitá onemocnění zprostředkovaná určitou kinázou nebo duální kinázou na základě modulace onemocnění inhibici selektivní kinázy nebo duální kinázy. Aktivita předkládaných sloučenin jako selektivních inhibitorů kináz nebo duálních kináz je odvozen z nové kombinace strukturálních prvků X, R3 a R4 optimálně substituovaných na triazolové kostře. Užitečnost sloučeniny definované Vzorcem (I) jako selektivního inhibitoru kináz nebo duálních kináz může být určena podle způsobů zde uvedených a rozsah této užitečnosti zahrnuje použití u jednoho nebo více onemocnění zprostředkovaných kinázou nebo duální kinázou.
Proto termín onemocnění zprostředkované kinázou nebo duální kinázou, jak je zde použito, zahrnuje, ale není omezen na sloučeniny schopné inhibice jedné nebo více kináz, kde inhibice kináz je také sdružena s nádory, abnormální proliferací buněk, nádorovým růstem, nádorovou vaskularizací, stejně tak jako angiopatií, angiogenezí, chemoterapií indukovanou alopecií a restenózou.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné jako doplněk k celé řadě chemoterapeutických látek, které jsou doporučovány pro specifické režimy nádorové léčby. Například bylo prokázáno, že sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné v kombinační léčbě
s alespoň jednou další chemoterapeutickou látkou pro léčbu různých celé řady různých nádorů a s výhodou se jeví, jako že usnadňuje použití snížených dávek chemoterapeutické látky, která je doporučována pro konkrétní nádorové onemocnění nebo onemocnění podmíněné buněčnou proliferaci. Proto je zamýšleno, že sloučeniny tohoto vynálezu mohou být použity v léčebném režimu před podáním konkrétní chemoterapeutické látky doporučované pro léčbu konkrétního nádoru, během podání chemoterapeutické látky nebo po léčbě s konkrétní chemoterapeutickou látkou.
Farmaceutické přípravky zamýšlené v tomto vynálezu mohou být připraveny podle konvenčních farmaceutických technik. Farmaceuticky přijatelný nosič může být použit v preparátu, který je předmětem vynálezu. Preparát může být v celé řadě forem v závislosti na formě přípravku požadovaného pro podání zahrnující, ale neomezující se na podání intravenózní (jako bolus i infúzi), perorální, nazální, transdermální, topické s nebo bez okluze, intraperitoneální, subkutánní, intrámuskulární nebo parenterální, kde všechny použité formy jsou dobře známy osobám běžně znalým farmaceutického oboru. V přípravě preparátů v perorální dávkovači formě může být použit jeden nebo více běžných farmaceutických nosičů, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy, dochucující látky, konzervační látky, dobarvující látky, sirup, a podobně v případě perorálních tekutých přípravků ( například suspenze, elixíry a roztoky), nebo nosiče, jako jsou například škroby, cukry, ředící látky, granulační látky, lubrikační látky, vazebné látky, dezintegrační látky, a podobně v případě perorálních pevných přípravků ( například prášky, kapsle a tablety).
Jak je také známo v oboru, mohou být sloučeniny alternativně podávány parenterálně injekcí přípravku obsahujícího aktivní • · · ·
složku rozpuštěnou v inertním tekutém nosiči. Injekční přípravek může zahrnovat aktivní složku smíšenou s vhodným inertním tekutým nosičem. Přijatelné tekuté nosiče zahrnují rostlinné oleje, jako jsou například arašídový olej, olej z bavlněných semen, sezamový olej, a podobně, stejně tak jako organická rozpouštědla, jako jsou například solketal, glycerol, formal, a podobně. Jako alternativa mohou být použity vodné parenterální přípravky. Přijatelná vodná rozpouštědla zahrnují například vodu, Ringerův roztok a izotonický vodný roztok solí. Dále může být jako rozpouštědlo nebo suspendující látka ve vodných přípravcích běžně použit sterilní netěkavý olej. Přípravky jsou připraveny rozpuštěním nebo suspendací aktivní složky v tekutém nosiči, takže finální přípravek obsahuje od 0,005 do 10% váhově aktivní složky. Mohou být adekvátně použita další aditiva zahrnující konzervační látku, izotonizující látku, stabilizační látku a látku ztišující bolest.
Dále mohou být sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu podány v intranazální formě topickým použitím vhodných intranazálních vehikul, nebo transdermálním způsobem, za použití forem transdermálních náplastí dobže známých osobám znalým oboru. Při podání ve formě transdermálního systému bude dávka podávána v rámci dávkovacího režimu samozřejmě kontinuálně spíše než intermitentně.
Kvůli snadnosti podávání představují tablety a kapsle výhodnou perorální dávkovači formu, kde jsou použity pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to požadováno, mohou být tablety potaženy cukrem nebo mohou být pomocí standardních technik potaženy entericky.
Pro tekuté formy může být aktivní složka zkombinována s vhodně dochucenými suspendujícími nebo dispergujícími látkami, jako « ·
• >
a přirozené gumy, zahrnující metyl celulózu, a podobně. Další mohou být použity, zahrnují jsou například syntetické například tragakant, akácii, dispergující látky, které glycerin, a podobně.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být také podávány v formě liposomálních transportních systémů, jako jsou například malé unilamelární vezikuly, velké unilamelární vezikuly a multilamelární vezikuly. Lipozomy obsahující transportní systémy dobře známé v oboru jsou tvořeny celou řadou fosfolipidů, jako jsou například cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Předkládaný farmaceutický preparát bude obecně obsahovat na dávkovači jednotku (například tabletu, kapsli, prášek, injekci, čajovou lžičku, a podobně) od zhruba 0,001 do zhruba 100 mg/kg. V jedné formě vynálezu obsahuje předkládaný farmaceutický přípravek na dávkovači jednotku od zhruba 0,01 do zhruba 50 mg/kg sloučeniny, a přednostně od zhruba 0,05 do zhruba 20 mg/kg. Způsoby jsou známé v oboru pro určení terapeuticky účinných dávek pro předkládaný farmaceutický přípravek. Terapeuticky účinné množství pro podání farmaceutického přípravku člověku může být například určeno matematicky z výsledků studií na zvířatech.
Zkratky Slouč CSCl2 DIC
DMF
EDCI
HOBT NH2NH2 Pd sloučenina thiofosgen di i zopropylkarbodi imid
N,N-dimetylformamid etyl dimetylaminopropyl karbodiimid hydroxybenzyl triazol hydrazin paladium (II)
Ph fenyl
rt pokojová teplota
TBAF tetrabutylamonium fluorid
TFA kyselina trifluorooctová
THF tetrahydrofuran
Nomenklatura
Sloučeniny jsou pojmenovány podle nomenklatury dobře znám£ v oboru, jak je uvedeno v přikladu za použití následujícího číslování kruhu:
4-[[5-amino -1- [ (3-metyl -2- thienyl) karbonyl] -1H- 1,2,4·triazol -3- yl] amino]- benzensulfonamid
Názvy mohou být vytvářeny za použití nomeklaturního systému založeného na tomto příkladu, nebo mohou být vytvářeny za použití komerčního chemického názvoslovného softwaru, jako je
například ACD/Index Name lne., Toronto, Ontario). (Advanced Chemistry Development,
Příklady provedení vynálezu
Obecné syntetické metody
Reprezentativní sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného
vynálezu, mohou být syntetizovány ve shodě s obecnými
syntetickými způsoby popsanými níže a j sou ilustrovány
konkrétněji ve schématech, které následují. Protože schémata jsou ilustrace, vynález by neměl být konstruován jako omezený • · chemickými reakcemi a vyjádřenými podmínkami. Příprava různých výchozích materiálů použitých zkušenostech osob znalých oboru.
ve schématech záleží na
Francis M, Deepa,
Communications, 1997,
Schéma A
K přípravě Sloučeniny A3 (jak je popsáno v Jenardanan, GC, S a Rajaskekharan NR, Synthetic
27, 19, 3457-3462), byl rozpuštěn izokyanát Sloučeniny Al ( připravené podle RL McKee a RW Bost,
J Am Chem Soc., 1946, 68, 2506-2507) (kde Ri je definován výše) ve vhodném rozpouštědle a zkombinován se suspenzí Sloučeniny A2 a hydroxidu draselného v rozpouštědle.
a promíchávána a produkt Sloučenina
Směs byla zahřívána A3 byl izolován přecipitací ve studené vodě.
K přípravě Sloučeniny A5 ( Reiter J, Pongo L, a Dvortsak P, J Hetérocyclic Chemistry, 1987, 24, 127-142) byla SloučeninaýA3 rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a podrobena reakci s hydrazinem.
Sloučeniny
Rozpouštědlo bylo poté A3 bylo zahříváno pod alkoholickém rozpouštědle za vzniku pevné Sloučeniny A4. Sloučenina A4 byla rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a podrobena reakci s R3CO2H nebo R3COC1 (kde R3 je definován výše) a vazebným činidlem, jako je například DIC (diizopropyl karbodiimid) nebo EDCI (etyl dimetylaminopropyl karbodiimid) za vzniku cílové sloučeniny A5.
odpařeno a reziduum zpětným chlazením v
Me
R-NCS
A1
Me , NH2 .N~^
N NH
A2
NH
Me ysjAn
A3 .,í®
A3
NH2NH2 r
N'\H t ΐ X H A4
NH2
A4
R3-C0,H FLCDCI or
Ri
V r°
N-K \ΛΛνη2 H A5
Schéma B
Sloučenina B3 byla alternativně připravena podle publikovaného postupu (jak je popsáno ve Webb RL, Eggleston DS a Labaw, CS, J Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 275-278) . Podle postupuje Schématu A byla Sloučenina B3 podrobena reakci s hydrazinem za vznku cílového meziproduktu Sloučeniny A4.
Rf-NH2
B1
NCN
PhO^OPh
B2
nh2nh2
Schéma C
Sloučenina Cl (CAS č. 1455-77-2) byla rozputěna ve vhodném rozpouštědle a podrobena reakci s R3CO2H nebo R3COC1 (kde R3 ?je definován výše) a vazebným činidlem, jako jsou například DIC nebo EDCI za vzniku Sloučeniny C2. Sloučenina C2 byla purifikována, rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a podrobena reakci v inertní atmosféře s Ri-halo (kde Ri a halo jsou definovány výše; navíc R3 může být spojen s další vhodnou odstupující skupinou) v přítomnosti zásady, jako je například tt %
uhličitan draselný, a katalyzátoru, jako je například paladiový komplex. Produkt (Sloučenina A5) byl izolován za použití konvenčních způsobů.
N-NH . C1
Ra-COoH RaCOCI or
R3
N-N^0
HzN^n^NHz
C2
Zásada
Katalyzátor
-- A5
Schéma D
Sloučenina Dl (CAS č. 24807-56-5) byla alternativně rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a podrobena reakci s R]NH2 v přítomnosti zásady, jako je například uhličitan draselný, a katalyzátoru, jako je například paladiový komplex, za vzniku Sloučeniny D2. Sloučenina D2 byla purifikována, rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a podrobena katalytické hydrogenaci za vzniku Sloučeniny A4. Sloučenina A4 může být poté použita k přípravě dalších cílových sloučenin vynálezu, jak je popsáno ve Schématu A.
Br
RrNH2,
Zásada H2,
N-NH v D N-NH Pd/C
II zk Katalyzátor R5 h ,kjn _ 'Yl NO2 __ hpN N°2
D1 D2
A4
Schéma E • · • · · · • · • ·
Sloučenina A3 byla rozpuštěna v rozpouštědle a podrobena reakci s chránící skupinou, jako je například substituovaný benzyl halid (například 4-met oxy benzyl bromid) v přítomnosti zásady (jako je například uhličitan draselný) za vzniku Sloučeniny El. Sloučenina El byla purifikována, rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a poté podrobena reakci s R2-halo (kde R2 a halo jsou definovány výše; navíc k halo skupině může být R2 navázán s další odstupující skupinou) v přítomnosti zásady (jako je například uhličitan draselný) za vzniku Sloučeniny E2. Sloučenina E2 byla podrobena reakci s vhodným činidlem, jako je například kyselina trifluorooctová, což po zahřátí vedlo ke vzniku Sloučeniny E3. Sloučenina E3 byla rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a podrobena reakci s R3CO2H nebo R3COC1 (kde R3 je definován výše) a vazebným činidlem jako jsou například DIC nebo EDCI za vzniku cílové Sloučeniny E4. Produkt (Sloučenina E4) byla purifikována za použití konvenčních způsobů.
E2
Λ0
E2
TFA ,R2
E3 E4
K přípravě sloučeniny E4 byla Sloučenina A5 alternativně rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a podrobena reakci s R2-halo • · · · (kde R2 a halo jsou definovány výše; navíc k halo skupině může být R2 navázán s další odstupující skupinou) v přítomnosti zásady (jako je například uhličitan draselný).
Specifické příklady syntézy
Specifické sloučeniny, které jsou příkladem tohoto vynálezu, byly připraveny v následujících příkladech provedení vynálezu a v reakčních sekvencích. Příklady a schémata popisující sled reakcí jsou uváděny jako ilustrace, aby pomohly porozumět vynálezu a nejsou zamýšleny, aby jakýmkoli způsobem omezily patentové nároky, které dále následují. Uvedené meziprodukty mohou být také použity v následujících příkladech k přípravě dalších sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu. Nebyl učiněn žádný pokus optimalizovat výtěžky získané v jakékoli z reakcí. Osoba znalá oboru bude znát, jak zvýšit tyto výtěžky prostřednictvím rutinních rozdílů v reakčních časech, teplotách, rozpouštědlech a/nebo činidlech.
XH a 13C NMR spektra byla měřena na spektrometru Bruker AC-300 ( 300 MHz) za použití tetrametylsilanu a respektive DMSO jako vnitřních standardů. Analýzy elementů byly získány od společnosti Quantitative Technologies lne. ( Whitehouse, New Jersey) a výsledky byly v rozmezí 0,4% kalkulovaných hodnot, pokud není uvedeno jinak. Body tání byly určeny v otevřených kapilárách pomocí zařízení Mel-Temp II (Laboratory Devices lne.) a nebyly opravovány. Elektrosprejová hmotová spektra (MS-ES) byla zaznamenána na spektometru Hewlett Packard 59987A.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4- [ [5-amino -1- (2,6-difluorobenzoyl) -1H- 1,2,4- triazol -3yl] amino] - benzensulfonamid ( Slouč. 1) • · · ·
Suspenze l-amidino-3,5-dimetylpyrazol nitrátu Sloučeniny IC (2,012 g, 10 mmol) a prášku hydroxidu draselného (0,561 g, 10 mmol) v DMF (8 ml) při teplotě 0°C byla přidána do roztoku DMF ( 3 ml) izokyanátu Sloučeniny 1B ( připravená ze sulfanilamidu Sloučeniny 1A a thifosgenu podle RL McKee a RW Bost, J Am Chem Soc 1946, 68, 2506-2507). Reakční směs byla zhřáta na teplotu
50-60°C, promíchávána po dobu 1 hodiny a poté nalita do 250 ml ledové vody. Výsledná žlutá pevná látka byla zfiltrována, promyta vodou a vysušena ve vakuu za vzniku meziproduktu Sloučeniny ID jako žlutého prášku (2,5513 g) ; bod tání 69-80°C (rozloženo); ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) σ 7,90 (m, 4H) , 6,05 (s,
1H) , 2,22 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) ; (CDC13) σ 10,75 (s,br, 2H) ,
5,95 (S,1H), 5,00 (S,br, 2H) ; MS (ESI) m/z: 353 (M+H+) .
Hydrazin (1,845 g, 57,58 mmol) byl přidán k roztoku meziproduktu Sloučeniny ID (1,88 g, 5,33 mmol) v THF (60 ml). Reakční směs byla intenzívně promíchávána při teplotě 50-60°C po dobu 2-3 hodin a poté odpařena ve vakuu. Reziduum bylo poté zahříváno pod zpětným chlazením v metanolu ( 60 ml) a ochlazeno na pokojovou teplotu. Výsledná pevná látka byla sbírána filtrací a promyta metanolem za vzniku meziproduktu Sloučeniny IE jako šedé pevné látky (0,8722 g, 64%). Bod tání 291-296°C (rozloženo); τΗ NMR (300 MHz, (CD3)SO) σ 9,20 (s, 1H) , 7,60 (m, 4H) , 7,00 (s, 2H) , 5,90 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 255 (M+H+) , 277 (M+Na+) .
2,6-dif luorobenzoyl chlorid Sloučeniny 1F (41,4 uL, 0,33 mmol) byl přidán do roztoku meziproduktu Sloučeniny IE (63,6 mg, 0,25 mmol) rozpuštěné v bezvodém pyridinu ( 2,5 ml) v ledové vodní lázni. Výsledná reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a poté odpařena ve vakuu do sucha. Chromatografická purifikace rezidua s 10% metanolem/metylen chloridem a rekrystalizace z THF/metylen chloridu védo ke vzniku Sloučeniny 1 ( 50, 2 mg, 51%) ve formě *· ·*·* • · « • · · · · • · · ♦ bílého prášku; bod tání 149-155°C (rozloženo); 1H NMR (300 MHz,
CD3OD) σ 7,65 (m, 3H) , 7,55 (d, 2H) , 7,18 (t, 2H) , ; ((CD3)2SO) σ 9,86 (s, IH) , 8,03 (s,2H), 7,72 (m, IH) , 7,58 (d, J=8,9 Hz,
2H), 7,46 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,35 (t, J=8,3 Hz, 2H), 7,11 (s,
2H) ; 13C NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 160,4, 159,7, 158,9, 157,9,
157,1, 157,0, 156,6, 144,0, 135,6, 133,9, 127,0, 116,3, 112,9,
112,5, 112,3; MS (ESI) m/z: 395 (M+H+) , 417 (M+Na+) . Analytický výpočet pro C15H12F2N6O3S: C, 45,69; H, 3,07; N, 21,31. Nalezeno: C, 45,29; H, 3,04; N, 20,89.
Sloučenina 1
Za použití postupu sloučeniny acylací výchozího materiálu z Příkladu 1 byly meziproduktu 1E na místo Sloučeniny připraveny následující za použití uvedeného
1F a činidla( el) :
····
Sloučenina Název/Data Výchozí materiál
2 4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3metyl benzoyl)-lH-l,2,4triazol-3-yl] amino]benzensulfonamid LH NMR (300 MHz, (CD3)2,CO)o 8.80 (s, IH), 7.78-7.55 (m, 5H), 7.52 (s, 2H) , 7.12 (t, 2H) , 6.38 (s, 2H) , 2.22 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 409 (M+H+) , 431 (M+Na+) 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
3 4-[[5-amino-l - (2,3,6trifluorobenzoyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]-benzen sulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO)o 8.85 (s, IH), 7.78-7.50 (m, 7H), 7.32 (m, IH) , 6.38 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 413 (M+H+) , 435 (M+Na+) 2,3,6- t ri fluorobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
4 4-[[5-amino-l-(2-fluorobenzoyl)1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid XH NMR (3 00 MHz, (CD3)2CO)a 8.90 (s, br, IH), 8.00 (s, br, 2H) , 7.82 (t, IH), 7.78-7.20 (m, 7H), 6.35 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 377 (M+H+) , 399 (M+Na+) 2-fluorobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
5 4-[[5-amino- 1-(2,4difluorobenzoyl)- IH- 1 ,2,4triazol-3 -yl]amino]benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO)o 8.88 (S, IH), 7.95 (s, 2H), 7.78-7.58 (m, 4H), 7.48 (s, 2H), 7.35-7.77 (m, 2H) , 6.38 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 395 (M+H+) , 417 (M+Na+) 2,4-difluorometyl benzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
6 4-[[5-amino-l- [2-fluoro-6(trifluorometyl)benzoyl]-1H1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.86 (s, IH) , 8.06 (s, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.09 (S, 2H) ; MS (ESI) m/z: 445 (M+ H+) , 467 (M+Na+) 2-fluoro-6trifluorometyl)benzoyl chlorid v THF
7 4-[[5-amino-l-(2,6dichlorobenzoyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl] amino]benzensnlfonamid τΗ NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 8.82 (s, IH), 7.68-7.45 (m, 9H), 6.35 (s, 2H) ; (CD3OD) σ 7.60 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.38 (d, 2H); MS (ESI) m/z: 428 (M+H+) , 450 (M+Na+) 2,6-dichlorobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
8 4- [[5-amino- 1 -(2,4,6trichlorobenzoyl)- 1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid TH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 8.88 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.75-7.48 (m, 6H) , 6.38 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 462 (M+H), 484 (M+Na) 2,4,6- trichlorobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
9 4-[[5-amino- l -(2nitrobenzoyl)- 1H-1,2,4-triazol3-yl] amino]-benzensulfonamid NMR (300 MHz, CD3OD) σ 8.28 (d, 2H), 8.95-7.85 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.35 (d, 2H); MS (ESI) m/z: 404 (M+H), 426 (M+Na) 2-nitrobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
10 4-[[5-amino- 1 -(2,6-dimetoxy benzoyl)- 1H- 1 ,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 8.65 (s, br, 1H) , 7.68 (m, 4H) , 7.50 (d, 1H) , 7.30 (s, br, 2H) , 6.72 (d, 1H) , 6.68 (dd, 1H) , 6.35 (s, br, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 419 (M+H) , 441 (M+Na) 2,6- dimetoxybenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
11 4-[[5-amino-l -(2,4,6trimetylbenzoyl)- 1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 8.78 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.72-7.43 (m, 5H) , 7.75-6.78 (τη, 3H) , 6.35 (s, 2H), 2.38-2.16 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 401 (M+H), 423 (M+Na) 2,4,6- trimetylbenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
12 4-[(5 -amino-1 -benzoyl- 1H1,2,4-triazol-3 -yl)amino] benzensulfonamid LH NMR (3 00 MHz, (CD3)2CO) σ 8.80 (s, 1H), 8.28 (d, 2H) , 7.80-7.58 (m, 7H) , 7.52 (s, 2H) , 6.38 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 359 (M+H), 381 (M+Na) Benzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
14 4-[[5-amino-l -(2-thienyl karbonyl)- 1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 8.92 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H) , 7.88 (q, 4H) , 7.50 (s, 2H) , 7.32 (t, 1H), 6.45 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 365 (M+H), 387 (M+Na) Thiofen-2 -karboxylová kyselina s DIC/HOBt (1-hydroxybenzo triazolem) v bezvodém DMF
15 4-[[5-amino-l -[(3-metyl-2thienyl)karbonyl]- 1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzensulfonami d bod tání 280 - 284 °C; N NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.88 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.15 m,3H), 3-metyl-thiof en-2 karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
• · • · · · • · • · · • « · · · • · · · · • · · · • > · ·
2.62(s,3H); (CD3),CO σ 8.92 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (q, 4H), 7.45 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.42 (s, 2H), 2.68 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 160.6, 157.9, 157.4, 150.9, 143.9, 136.0, 135.5, 131.8, 127.3, 124.3, 116,2 18.1 MS (ESI) m/z: 379 (M+H + ) , 401 (M+Na+)
16 4-[[5-amino-l-[(3-fluoro-2thieny1)karbonyl]-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.92 (s, br, 1H) , 8.18 (t, 1H) , 7.92 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (s, br, 2H) ; MS (ESI) m/z: 383 (M+H+) , 405 (M+Na+) 3 -fluorothiofen-2karboxylové kyselina ( připravená podle E. C. Taylorand P. Zhou, Org. Prep. Proced. Int., 1997, 29, 221) s DIC/HOBt v bezvodém DMF
17 4-[[5-amino-l -[(3-chloro-2tm'enyl)karbonyl]- 1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]berLzenesulfonamid ]H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) 8 9.92 (s, br, 1H), 8.25 (d, 1H) , 7.95 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H) , 7.32 (d, 1H), 7.18 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 399 (M+H4), 421 (M+Na+) 3-chlorothiof en-2 karboxylové kyselina s EDCl/HOBt v bezvodém DMF
18 4-[[5-amino- 1-[(3-etoxy-2thienyl)karbonyl]-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.85 (s, br, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.857.75 (m, 6H) , 7.28 (d, 1H), 7.15 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 409 (M+H+) , 431 (M+Na+) 3 -etoxythiofen-2karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
19 N- [2-[[5-amino-3-[[4(aminosulfonyl)fenyl]amino]-1H1,2,4-triazol-1 -yl]karbonyl]-3thienyl]-acetamid 4í NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 11.0 (s, br, 1H), 9.92 (s, br, 1H), 8.18 (q, 2H), 7.85 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.15 (s, br, 2H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H+) , 444 (M+Na+) 3-(acetylamino)thiof en-2-karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
20 4- [ [5-amino-1-[(5-metyl-2thienyl)karbonyl]-1H-1,2,4thiazol-3-yl]amino]benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.92 (s, br, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.85 5-metyl-thiofen-2karboxylové kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
• · * ·
(s, br, 2H) , 7.78 (q, 4H), 7.20 (s, br, 2H) , 7.08 (d, 1H) , 2.62 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 379 (M+H*)
21 4-[[5-amino-1 -[(5-bromo-2thienyl)karbonyl]- 1H-1,2,4 triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid lH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.98 (s, br, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.95 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.48 (d, 1H) , 7.20 (s, br, 2H) ; MS (ESI) m/z: 444 (M+H*) 5 -bromothiofen-2karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
22 4-[[1-[(5-acetyl-2-thienyl) karbonyl] -5-amino-lH-l,2,4 triazol-3-yl]amino]benz ensulfonamid LH NMR (300 MHz, (CD3)2S0) σ 10.02 (s, br, 1H), 8.28 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H), 7.95 (s, br, 2H), 7.75 (q, 4H) , 7.20 (s, br, 2H) , 2.65 (S, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H+) , 429 (M+Na+) 5-acetylthiofen-2karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
25 4-[[5-amino-l-(2 furanylkarbonyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzensulfonami d XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 8.87 (S, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 8.02 (dd, 1H), 7.85 (q, 4H), 7.48 (s, 2H) , 6.88 (dd, 1H) , 6.42 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 349 (M+H*) , 371 (M+Na*) 2-furoyl chlorid v bezvodém pyridinu
25 4-[[5-amino-l -(5-isoxazolyl karbonyl)- 1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.95 (s, br, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.00 (s, br, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.15 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (M+H*), 372 (M+Na*) i s oxa z o1-5-karboxy1ová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
27 4-[[5-amino-l-(2pyridinylkarbonyl)-1H-1,2,4 triazol-3-yl] amino]benzensulfonamide Ti NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.75 (s, 1H) , 8.72 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (s, br, 2H), 7.68-7.48 (m, 5H) , 7.10 (s, br, 2H) ; MS (ESI) m/z: 360 (M+H*), 382, (M+Na*) pikolová kyselina s DIC/HOBT v bezvodém DMF
28 4- [ [5-amino-1 -(3 pyridinylkarbonyl) -1H-1,2,4triazol-3 -yl]amino]benzensulfonamid Ti NMR (300 MHz, (CD3)2S0) σ 9.82 (S, 1H) , 9.22 (d, 1H) , 8.78 (dd, 1H) , 8.45 (dd, 1H) , 7.92 (s, br, 2H), 77.62 (q, 4H), 7.15 (s, br, nikotinová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
• · ·
2H); MS (ESI) m/z: 360 (M+H*), 382, (M+Na*)
29 4-[[5-amino-l-(4pyridinylkarbonyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino] benzensulfonamid hí NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.80 (s, 1H), 8.82 (d, 2H), 8.00-7.90 (m, 4H) , 7.60 (q, 4H) , 7.12 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 360 (M+H*), 382, (M+Na*) isonikotinová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
30 4-[[5-amino-l-(3thienylkarbony1)-1H-1,2,4triazol-3-yllamino] benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 9.08 (d, 1H) , 8.85 (s, br, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.82 (q, 4H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (s, br, 1H), 6.45 (s, br, 2H) ; MS (ESI) m/z: 365 (M+H*), 387 (M+Na*) thiofen-3-karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
31 4-[[5-amino-1 - (benzo [b] thien-2ylkarbonyl)-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.95 (s, br, 1H), 8.85 (ε, 1H), 8.15 (dd, 2H), 8.02 (s,br, 2H), 7.85 (q, 4H) , 7.55 (m, 2H) , 7,18 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 415 (M+H*) benzo[b]thiofen 2 karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
34 4-[[5-amino-l-[(2,4-dimetyl-5thiazolyl)karbonyl] -1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid A NMR (300 MHZ, (CD3)2SO) σ 9.88 (s, br, 1H), 7.90 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.15 (s, br, 2H), 2.78 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 394 (M+1T), 416 (M+Na+) 2,4- dimetylthiazole-5 karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
35 4-[[5-amino-l-[(3-bromo-2thienyl) karbonyl]-H-l,2,4triazol-3-yl]amino]bernzensulfonamid NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.95 (S, 1H), 8.23 (d, J=5.3,1H), 7.95 (s, 2H), 7.77 (s, 4H), 7.39 (d, J=5.3,1H), 7.16 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 444.9 (M+H), 466.9 (M+Na*) 3 -bromothiofen-2karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
36 4-[[5-amino-l-[(4-metyl-1,2,3thiadiazol-5-yl)karbonyl] -1H1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid TH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 10.07 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.86 (d, J=8.8, 2H), 7.72 (d, J=8.9, 2H), 7.21(s, 2H), 3.02 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 381.0 (M+H), 403.0 (M+Na*) 4-metyl-1,2,3 thiadiazol-5 karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
37 4-[[5-amino-l-(1,2,3-thiadiazol4-ylkarbonyl)-1H-1,2,4-triazol- 1,2,3-thiadiazol-4 karboxylová kyselina s
· · • · · • · · • · · • ·
3-yl]amino]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 10.18 (s, 1H), 9.93 (s, 1H) , 8.05 (s, 2H), 7.76 (d, J-8.8, 2H), 7.63(d, J=8.8, 2H), 7.16 (s, 2H); MS(ESI) m/z: 367.0 (M+H), 389.0 (M+Na+) DIC/HOBt v bezvodém DMF
38 4-[[5-amino-l -(cyklopentyl karbonyl)-1H -1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonamid TH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.73 (s, 1H) , 7.69 (s, 4H) , 7.65 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 1.78 (m, 3H) , 1.65 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 351.0 (M+H), 373.0 (M+Na+) cyklopentankarboxylová kyselina s DIC/HOBT v bezvodém DMF
39 4-[[5-amino-l-(cyklohexyl karbonyl)-1H -1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.76 (s, 1H) , 7.69 (s, 4H) , 7.66 (s, 2H), 7.13 (S, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.69 (d, 1H), 1.36 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 365.0 (M+H), 387.1 (M+Na+) Cyklohexankarboxylová kyselina s DIC/HOBT v bezvodém DMF
40 4-[[5-amino-l-(2-thienylacetyl)1H -1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid TH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.80 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.2, 4H), 7.69 (s, 2H), 7.45 (dd, J=1.5,1H), 7.16 (s, 2H), 7.08 (d, J=2.7,1H), 7.01 (t, J=5.1,1H), 4.52 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 379.0 (M+H), 400.9 (M+Na+) 2-thiofenoctová kyselina s DIC/HOBT v bezvodém DMF
42 4-[[5-amino-l - [ (2E)- 1 -oxo-3(2-thienyl)-2-propenyl]- 1H1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.82 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3, 1H), 7.72 (S, 4H), 7.35 (d, J=15.8, 2H), 7.26 (d, J=19.5, 3H), 7.15 (S, 2H) , 6.26 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z: 391.0 (M+H), 412.9 (M+Na+) 3 -(2-thienyl)akrylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
43 4-[ [5-amino-l -[(2,6- difluorofenyl)acetyl] -1H-1,2,4- triazol-3-yl]amino]- benzensulfonamid ΤΗ NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.81 (s, 1H) , 7.69 (s, 6H) , 7.44 (t, J=16.6, 1H), 7.16 (s, 3H), 4.37 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 409.0 (M+H), 431.0 (M+Na+) 2,6-difluorofenyl octová kyselina s DIC/HOBT v bezvodém DMF
44 4-[[5-amino-l-[(2E)-3- (2,6difluorofenyl)-l-oxo-2propenyl]- 1H -1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonamid ’H NMR (300 MHZ, (CD3)2SO) σ 9.86 2,6-difluoroskořicová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
a · · ·
(s, 1H) , 7.85 (d, J=4.7, 2H), 7.71 (s, 4H), 7.31 (m, 4H), 7.16 (S, 2H) , 6.31 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 421.0 (M+H), 442.9 (M+Na+)
45 4-[[5-amino-l -(cykloheptyl karbonyl)- 1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonamid Ti NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.75 (s, 1H) , 7.69 (s, 4H) , 7.66 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 2.00 (d, J=11.7, 2H), 1.77 (d, J=10.5,2H), 1.40 (m, 3H), 1.07 (m, 2H) , 0.91 (d, J=6.4, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 379.0 (M+H), 401.0 (M+Na+) Cykloheptankarboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
46 4-[[5-amino-1-[(4 metylcyklohexyl)karbonyl] -1H1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid Ti NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.75 (s, 1H), 7.69 (s, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 2.00 (d, J=11.7, 2H), 1.77 (d, 1=10.5,2H), 1.40 (m, 3H) , 1.07 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.4,4H); MS (ESI) m/z: 254,379.0 (M+H), 401.0 (M+Na+) trans-4-metyl-1cyklohexankarboxylové kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
47 4-[[5-amino-l-[(2metylcyklohexyl)karbonyl] -1H1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzensulf onami d Ti NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.75 (s, 1H), 7.68 (s, 4H), 7.66 (s, 2H) , 7.13 (s, 2H) , 1.55 (m, 9H), 0.85 (d, J=6.0, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 379.0 (M+H), 401.0 (M+Na+) 2-metyl-1- cyklohexan karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
48 4-[[5-amino-l-[(4butylcyklohexyl)karbonyl] -1H1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid Ti NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.75 (S, 1H), 7.68 (S, 4H), 7.66 (S, 2H), 7.12 (S, 2H), 2.02 (D, J-11.3, 2H), 1.82 (D, J=9.9, 2H), 1.40 (D, J=11.3, 2H), 1.25 (S, 7H) , 1.02 (Μ, 4H) , 0.87 (S, 4H). MS (ESI) M/Z: 254, 435.1 (M+H), 457.1(M+NA*) trans-4-butyl-l- cyklo hexankarboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
49 4-[[5-amino-l-[[5-(2-pyridinyl)2-thienyl] karbonyl]-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]- benzensulfonamid Ti NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.98 (S, 1H) , 8.65 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H), 8.08 (d,lH), 8.02 - 7.75 (m, 8H), 7.42 (dd, 1H), 7.20 (s, 2H) . MS (ESI) m/z: 442 (M+H + ) , 464 (M+Na+) 5-(2-pyridyl)-thiofen2-karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
50 4-[[5-amino-l -[[3-(lH-pyrol-1 - 3- (lH-pyrol-l-yl)-
yl) -2 -thienyl]karbonyl ] -1H1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.85 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 6H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (s, 2H) , 7.12 (t, 2H), 6.20 (t, 2H) . MS (ESI) m/z: 430 (M+H + ) thiofen-2-karboxylová kyselina s DIC/HOBT v bezvodém DMF
51 4-[[5-amino-l- [ [5- (1,1dimetyletyl)-2-thienyl] karbonyl]-lH-Ι,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonamid *Η NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 8.95 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.95 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.48 (s, 2H), 1.55 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 421 (M+H+) , 443 (M+Na+) 5-tert- butylthiofen-2karboxylová kyselina s DIC/HOBT v bezvodém DMF
52 1,1-dimetyletyl ester 3-[5-[[5- amino-3-[[4-(amino sulfonyl)fenyl]amino] -1H-1,2,4- triazol-l-yl]karbonyl]-2- thienyl]-(2E)-2-propenová kyseliny 1,1-dimetyletyl ester 9.95 (s, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 7.95 (s, 2H) , 7.82-7.68 (m, 6H), 7.15 (s, 2H), 6.52 (d, 1H) , 1.52 (s, 9H) . MS (ESI) m/z: 491 (M+H+) , 513 (M+Na+) 5-(2-tert-butoxykarbonyl-vinyl)thiofen-2-karboxylová kyselina (meziprodukt) 4-[[5-amino-l-[[5(1,1-dimetyletyl)-2-thienyl] karbonyl]-lH-l,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 7.80-70 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H) , 1.50 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: 253 (M-H+) , 209 (M-H+CO2) 5-(2-tert-butoxy karbonyl-vinyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ( připravená Heckovou reakcí z 5bromothiofen-2karboxylové kyseliny a t-butyl akrylátu) s DIC/HOBT v bezvodém DMF
53 4 -[[5-amino-1 -[[5(fenyletynyl)-2-thienyl] karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3 yl]amino]-benzensulfonamid 4 -[[5 -amino-l-[[5-(l,ldimetyletyl)-2-thienyl] karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3 yl]amino]-benzensulfonamid *H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.98 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 7.95 (s, 2H), 7.78 (m, 4H), 7.62 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.18 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 465 (M+H+) , 487 (M+Na+) 5 -fenyletynyl-thiofen-2karboxylová kyselina (mezipúrodukt) 4 - [ [5-amino-l- [[5-(1,1-dimetyletyl)-2-thienyl] karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3 - 5-fenyletynyl-thiofen2-karboxylová kyselina ( meziprodukt připraven oxidací 5-fenyletynylthiof en-2 - karboxaldehydu) s DIC/HOBT v bezvodém DMF
• · • · » « « · « ·
yl]amino]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 7.98 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 3H) , 7.35 (d, 1H) ; MS (ESI) m/z: 229 (M+H+)
54 4-[[5-amino-1-(2,6-difluoro-3nitrobenzoyl)-1H-1,2,4-triazol- 3- yl]amino]-benzensulfonamid 4- [[5-amino-l-[[5-(1,1dimetyletyl)-2-thienyl] karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 8.90 (s, 1H), 8.55 (m, 1H) , 7.75-7.50 (m, 7H), 6.25 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 440 (M+H+) , 462 (M+Na+) 2,6-difluoro-3-nitrobenzoová kyselina s DIC/HOBt v bezvodém DMF
55 4-[[5-amino-l-(3-amino-2,6difluorobenzoyl)-lH-1,2,4triazol-3 -yl]amino]benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3OD) σ 7.68 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H) ; MS (ESI) m/z: 410 (M+H*) , 432 (M+Na+) Katalytická hydrogenace sloučeniny 54 v metanol katalýzou 10% palladium aktivním uhlí
56 4-[[5-amino-l-(2,6dimetylbenzoyl)-lH-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 8.75 (s, 1H), 7.65-7.28 (m, 7H), 7.15 (d, 2H), 6.32 (s, 2H), 2.25 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 387 (M+H*) , 409 (M+Na*) 2,6- dimetylbenzoová kyselina s DIC/HOBt in bezvodém DMF
57 4-[[5-amino-l-(2-metyl benzoyl)1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid 1H NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 8.75 (s, 1H) , 7.72-7.25 (m, 10H) , 6.35 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); MS (ESI) m/as: 373 (M+H*), 395 (M+Na*) 2-metylbenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
66 5-amino-3-[[4-(aminosulfonyl) fenyl]amino]-N-(2,6-difluoro fenyl)-1H-1,2,4-triazol-lkarbothioamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 10.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H) , 8.15 (S, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.75 . (d, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 7.15 (m, 2H), 6.35 (s, 2H), 5.75 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 426 (M+H*), 448 (M+Na*) 2,6-difluorofenyl isothiokyanát v bezvodém pyridinu
67 5-amino-3-[[4- (aminosulfonyl)fenyl]amino]-N(2,6-difluorofenyl)- 1H-1,2,4triazol -1- karboxamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 9.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.80 (d, 2,6-difluorofenyl isocyanate v bezvodém DMF
2Η), 7.70 (d, 2Η), 7.42 (m, 1Η) , 7.15 (m, 2Η) , 7.00 (s, 2Η), 6.35 (s, 2Η); MS (ESI) m/z: 410 (M+H+) , 432 (M+Na+)
68 4- [[5-amino-1- [ (2,6difluorofenyl)sulfonyl]-1H1,2,4-triazol-3 -yl] amino] benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 8.80 (s, ÍH) , 7.85 (m, ÍH) , 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7:30 (t, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.35 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 431 (M+H+) , 453 (M+Na+) 2,6-difluorobenzen sulfonyl chlorid v bezvodém pyridinu
69 4- [ [5-amino-l-(2-chloro-6fluoro-3-metylbenzoyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]- benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.85 (s, ÍH), 8.05 (s, 2H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.10 (s, 2H) , 2.38 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 425 (M+H+) , 447 (M+Na+) 2-chloro-6-fluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
70 4-[[5-amino-l-(2-chloro-6fluorobenzoyl)-1H-1,2,4-triazol3-yl]amino]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.87 (S, ÍH), 8.05 (s,2H), 7.68-7.63 (m, ÍH), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.09 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 411 (M+H+), 433 (M+Na*) 2 -chloro-6-fluoro benzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
78 4- [[5-amino-l -(3-chloro-2,6difluorobenzoyl)- 1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.89 (s, ÍH), 8.07 (s, 2H), 8.00-7.92 (m,lH), 7.59 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.12 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 429 (M+H+) 3-chloro-2,6di fluorobenz oová kyselina s DIC/HOBT v bezvodém DMF
122 4-[[3-amino-l-(2,6difluorobenzoyl)-1H-1,2,4triazol-5-yl]amino]benzensulfonamid ( menší izomer Slouč. 1) ΧΗ NMR (300 MHz, CD3CN) σ 9.90 (s, ÍH) , 7.90 (q, 4H), 7.60 (m, ÍH), 7.15 (t, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.85 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 395 (M+H + ) , 417 (M+Na+) 2,6-difluorobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
123 4- [[3-amino-l -(2,6-difluoro-3metylbenzoyl)-ÍH-1,2,4 -triazol- 5- yl]amino]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 10.0 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.50 (m, ÍH), 7.20 (s, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.25 (s, 2H), 2.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 409 (M+H+) , 431 (M+Na+) 2,6-difluorobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
« « · · « · « · • · • · » ·· • « · ·
128 3-amino-5-[[4-(aminosulfonyl) fenyl]amino]-N-(2,6difluorofenyl)-1H-1,2,4-triazol1-karbothioamid ( menší izomer Slouč. 66) ’ή NMR (300 MHz, (CD3)2C0) σ 12.10 (s, IH), 10.28 (s, IH), 7.85 (m, 4H), 7.45 (m, IH), 7.20 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.75 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 426 (M+H + ) , 448 (M+Na+)
Příklad 2
1-(2,6-difluorobenzoyl)-N3- [4- (1 -piperidinylsulfonyl) fenyl]1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin ( Slouč. 13)
Za použití postupu pro Příklad 1, byl 1-amidino-3,5dimetylpyrazol nitrát Sloučeniny 1C podroben reakci s l-(4isothiokyanátofenylsulfonyl) piperidinem Sloučeniny 2B za vzniku Sloučeniny 2C. XH NMR (300 MHz, CD3CN) σ 10,75 (s, br,
IH) , 8,40 (s, br, IH) , 7,95 (s, br, IH) , 7,55 (q, 4H) , 5,95 (s, IH) , 3,00 (m, 4H) , 2,25 (s, 6H) , 1,68 (m, 4H) , 1,45 (m,
2H) ; MS (ESI) m/z: 421 (M+H+) . Sloučenina 2C byla poté podrobena reakci s hydrazinem za vzniku Sloučeniny 2D. ΧΗ NMR (300 MHz, CD3CN) σ 10,75 (s, br, IH) , 7,65 (s, br, IH) , 7,55 (q, 4H) , 5,85 (s, br, 2H) , 2,82 (m, 4H) , 1,55 (m, 4H) , 1,32 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 323 (M+H+) . Sloučenina 2D byla acylována pomocí 2,6-difluoro -3- metylbenzoyl chloridem (Sloučenina 1F) v bezvodém pyridinu za vzniku Sloučeniny 13 (85%). NMR (300 MHz, CD3CN) σ 7,60-7,50 (m, 3H) , 7,42 (d, 2H) , 7,18 (t, 2H) , 6,98 (s, br, IH) , 6,55 (s, br, 2H) , 2,98 (m, 4H) , 1,65 (m, 4H) , 1,42 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 363 (M+H+) , 485 (M+Na+) .
• · · · · · « 9 ·
nh2
CSCI2
Sloučenina 13
Za použití postupu z Příkladu 3 byly připraveny acylací meziproduktu Sloučeniny 2D za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny 1F a činidla(el) následující sloučeniny:
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
23 N3-[4-(1-piperidinylsulfonyl) fenyl]-1-(2-thienylkarbonyl)-1H1,2,4-triazol-3,5-diamin 3H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 10.02 (s, br, ÍH), 8.40 (dd, ÍH), 8.18 (dd, ÍH), 7.92 (s, br, 2H) , 7.88 (d, 2H), 7.58 (d, 2H) , 7.32 (t, ÍH) , 2.88 (m, 4H), 1.55 (m,4H) , 1.35 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 433 (M+H+) , 455 (M+Na+) thiofen -2- karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
24 1 -[(3-metyl-2-thienyl)karbonyl]-N3[4-(1-piperidinylsulfonyl) fenyl] - 3 -metylthiofen -2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
• · · • ·
líř-l, 2, 4-triazol-3, 5 -diamin XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 10.02 (s, br, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95-7.80 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 2.88 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1.55 (m,4H), 1.35 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 447 (M+H+), 469 (M+Na+)
Příklad 3
4-[[5-amino -1- [(5-etyl -2- thienyl) karbonyl] -1H- 1,2,4triazol -3- yl] amino]- benzensulfonamid (Slouč. 32) zkombinovány, vysušeny, chromatografické separaci metanol/metylen chlorid)
Hydrazin monohydrát (0,97 ml, 1,019 mol) a hydroxid draselný (1,12 g, 20 mmol) byly přidány do roztoku 5-acetyl-thiofen-2karboxylové kyseliny (1,70 g, 10 mmol) v dietyen glykolu (20 ml) a vodě (1 ml) . Reakční směs byla promíchávána v olejové lázni při 110°C po dobu 16 hodin, ochlazena na pokojovou teplotu, acidifikována pomocí 2N HCI a poté extrahována metylen chloridem (4x50 ml) . Organické vrstvy byly zakoncentrovány a podrobeny na silika gelu (eluce 10% za vzniku 3-etylthiofen -2karboxylové kyseliny Sloučeniny 3A ve formě světle žluté pevné látky (1,161 g, 74%). NMR (300 MHz, CD3OD) σ 7,59 (d, J 3,7, 1H) , 6,87 (d, J 3,7, 1H) , 2,88 (q, J 7,5, 1H) , 1,32 (t, J 7,5, 3H); MS (ESI) m/z: 155 (M+H+) . Za použití postupu z Příkladu 1 byla Sloučenina IE acylována se sloučeninou 3A pomocí DIC/HOBt v bezvodém DMF za vzniku Sloučeniny 32 (59% výtěžek) . 1H NMR (300 MHz, CD3)2CO) σ 8,90 (s, br, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,88 (q, 4H) , 7,45 (s, br, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 6,45 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z: 393 (M+H+) , 415 (M+H+) .
(s, br, 2H) , 1,42
Příklad 4
4-[[5-amino -1- [(3,5-dimetyl -2- thienyl) karbonyl] -1H1,2,4- triazol -3- yl] amino]- benzensulfonamid (Slouč. 32) zkombinovány, vysušeny, chromatografické separaci metanol/metylen chlorid)
Hydrazin monohydrát (0,97 ml, 1,019 mol) a hydroxid draselný (1,12 g, 20 mmol) byly přidány do roztoku 5-acetyl-thifen-2karboxylové kyseliny (1,70 g, 10 mmol) v dietyen glykolu (20 ml) a vodě (1 ml) . Reakční směs byla promíchávána v olejové lázni při 110°C po dobu 16 hodin, ochlazena na pokojovou teplotu, acidifikována pomocí 2N HC1 a poté extrahována metylen chloridem (4x50 ml). Organické vrstvy byly zakoncentrovány a podrobeny na silika gelu (eluce 10% za vzniku 3-etylthiopen -2karboxylové kyseliny Sloučeniny 3A ve formě světle žluté pevné látky (1,161 g, 74%). JH NMR (300 MHz, CD3OD) σ 7,59 (d, J 3,7, 1H), 6,87 (d, J 3,7, 1H), 2,88 (q, J 7,5, 1H), 1,32 (t, J 7,5, 3H); MS (ESI) m/z: 155 (M+H+) . Za použití postupu z Příkladu 1 byla Sloučenina 1E acylována se sloučeninou 3A pomocí DIC/HOBt v bezvodém DMF za vzniku Sloučeniny 32 (59% výtěžek) . *H NMR (300 MHz, CD3)2SO) σ 8,90 (s, br, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,88 (q, 4H) , 7,45 (s, br, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 6,45 (s, br, 2H) , 1,42 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z: 393 (M+H+) , 415 (M+Na+) .
Sloučenina 33
Příklad 5
4-[[5-amino -1- [2,6-difluoro -3- (1-hydroxyetyl) benzoyl] 1H- 1,2,4- triazol -3- yl] amino]- benzensulfonamid (Slouč.
58)
2',4'- difluoroacetofenon (5 g, 32 mmol) byl podroben po dobu 1 hodiny reakci s borohydridem sodným (1,21 g) v THF (20 ml) a metanolu (10 ml) . Výsledná směs byla odpařena do sucha a rozdělena mezi metylen chlorid a vodu. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena za vzniku l-(2',4'~ difluorofenyl)-etanolu ve formě bezbarvého oleje (4,86 g, 96%). XH NMR (300 MHz, CDC13) σ 7,48 (m, 1H) , 6,85 (m, 1H) ,
6,75 (m, 1H), 5,15 (q, 1H) , 2,0 (s, 1H) , 1,5 (d, 3H) . 1(2',4'-diflurorfenyl)-etanol (5,384 g, 34 mmol), tbutyltrimetylsilyl chlorid (6,148 g, 40,8 mmol) a imidazol (5,567 g, 81,8 mmol) v DMF (60 ml) byly zkombinovány a promíchávány přes noc při pokojové teplotě. Výsledná směs byla odpařena do sucha ve vakuu a poté bylo reziduum rozděleno mezi metylen chlorid a vodu. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena za vzniku 1-(2, 4'-diflurorfenyl)-etyl tbutyltrimetylsilyl éteru ve formě bílé pevné látky (6,88 g, 74%). XH NMR (300 MHz, CDC13) σ 7,45 (q, 1H) , 6,75 (m, 1H) , 6,62 (m, 1H), 5,05 (q, 1H), 1,32 (d, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 a • «
0,01 (každý s, každý 3H) . K roztoku 1-(2',4'-difluorfenyl) etyl t-butyltrimetylsilyl éteru (1,362 g, 5 mmol) v THF (60 ml) při teplotě -50°C byl po kapkách přidán 1,6 M roztok nbutyl lithia v hexanu (3,75 ml, 6 mmol) a byl promícháván při stejné teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs byla nalita na suchý led a poté odpařena do sucha. Reziduum bylo rozděleno mezi metylen chlorid a vodu, acidifikováno kyselinou octovou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena za vzniku 2,6-difluroro -3- (1-t-butyltrimetylsilyloxyetyl) benzoové kyseliny Sloučeniny 5A ve formě bílé pevné látky (1,57 g, 99%). ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) σ 7,70 (q, 1H) , 7,00 (t, 1H) ,
6,00 (br, 1H), 5,15 (q, 1H) , 1,40 (d, 3H), 0,90 (s, 9H) , 0,12 a 0,05 (každý s, každý 3H).
Za použití postupu z Příkladu 1 byla Sloučenina IE acylována Sloučeninou 5A pomocí DIC/HOBt v bezvodém DMF za vzniku 4-[[5amino -1- [2,6-difluoro -3- (1-t-butyltrimetylsilyloxyetyl) benzoyl] -1H- 1,2,4- triazol -3- yl] amino]- benzensulfonamidu Sloučeniny 5B (46% výtěžek). 1H NMR (300 MHz, CDC13) σ 7,72 (m, 3H) , 7,38 (d, 2H), 7,02 (t, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,45 (s, 2H) , 5,15 (q, 1H), 4,68 (s, 2H) , 1,15 (d, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 3H) , 0,02 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 553 (M+H+) , 575 (M+Na+) .
4- [[5-amino -1- [2,6- difluoro -3- (1-t-butyltrimetylsilyl oxyetyl) benzoyl] -2H- 1,2,4- triazol -3- yl] amino]benzensulfonamid (méně významný regioizimer) byl také izolován z reakční směsi (192 mg, 34%). XH NMR (300 MHz, CDC13) σ 10,00 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,70 (q, 1H) , 7,02 (t, 1H) , 5,18 (q,
1H), 4,82 (s, 2H) , 1,42 (d, 3H) , 0,92 (s,9H), 0,10 (s, 3H) ,
0,02 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 553 (M+H+) , 575 (M+Na+) .
0,7 ml 1,0 M roztoku TBAF v THF bylo přidáno do roztoku 4[[5-amino -1- [2,6- difluoro -3- (1-t-butyltrimetylsilyl oxyetyl) benzoyl] -1H- 1,2,4- triazol -3- yl] amino]benzensulfonamidu (Sloučenina 5B) (193 mg, 0,35 mol) v THF (10 • · · · ml·) . Reakční roztok byl· promícháván při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a odpařen do sucha. Výsledné reziduum bylo podrobeno kolonové chromatografií na silika gelu s 20% metanol/metylen chloridem za vzniku produktu Sloučeniny 58 ve
formě bílé pěny (90 mg, 59%) . τΗ NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,85
(s, ÍH), 8,00 (s, 2H) , 7,75 (m, . ÍH), 7,55 (m, 2H) , 7,45 (m,
2H), 7,30 (t, ÍH) , 7,10 (s, 2H) , 6,80 (s, ÍH), 5,55 (d, 1H),
5,00 (m, ÍH), 1,38 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 421 (M+H+-H2O) , 439
(M+H+) , 4 61 (M+Na+) .
Příklad 6
4-[[5-amino -1- (2,6-difluorobenzoyl] -ÍH- 1,2,4- triazol -3yl] amino]- benzensulfonová kyselina (Slouč. 59)
Sodná sůl 4-sulfofenyl izothiokyanátu (Sloučenina 6B) (připravená za použití postupu z Příkladu 1) byla podrobena reakci s 1-amidino -3,5- dimetylprazol nitrátem (Sloučenina (1C) za vzniku Sloučeniny 6C (která byla podrobena reakci s hydrazinem za vzniku Sloučeniny 6D) . 1H NMR (300 MHz, • · (CD3)2SO) σ 11,1 (s, 1H), 8,75 (s, 1H) , 7,3 (m, 4H) , 5,85 (s,
2H) ; MS (ESI) m/z: 256 (M+H+) . Za použití postupu z Příkladu 1 byla Sloučenina 6D acylována 2,6-difluorobenzoyl chloridem ((Sloučenina 1F) v bezvodém pyridinu za vzniku sloučeniny 59 (4% výtěžek). XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,35 (s, 1H) , 7,95 (s, 2H), 7,82 (m, 2H) , 7,45-7,25 (m, 5H) ; MS (ESI) m/z: 396 (M+H+) .
6B
Sloučenina 59
Za použití postupu z Příkladu 6 byly připraveny acylací meziproduktu Sloučeniny 6D za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny 1F a činidla(el) následující sloučeniny:
• · · ·
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
60 4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3metylbenzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonová kyselina :H NMR (300 MHz, CD3OD) σ 7.62 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 2.30 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 410 (M+H+) 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
Příklad 7
1- (2,6-difluorobenzoyl) -N3-fenyl- 1H -1,2,4- triazol -3,5 diamin (Slouč. 61), 3-anilino -5- amino -1,2,4- triazol (Sloučenina 7A) (připravena za použití postupu z Příkladu 1) byly acylovány 2,6-difluorobenzoyl chloridem (Sloučenina (IF) v bezvodém pyridinu za vzniku Sloučeniny 61 ve formě bílé pevné látky (61% výtěžek). 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 7,Q0 (s, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,30-7,15 (m, 4H) , 7,05-6, 85 (m, 5H) ,
6,70 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 316 (M+H+) , 338 (M+Na+) .
Sloučenina 61
Za použití postupu z Příkladu 7 byly připraveny acylací meziproduktu Sloučeniny 7A za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny IF a činidla(el) následující sloučeniny:
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
62 1 -benzoyl-N3-fenyl-lH-l, 2, 4- triazol-3,5-diamin 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.30 (s, 2H), 7.65-7.40 (m, 5H), 7.28 (d, benzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
• · ·
2H), 7.00 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 280 (M+H+) , 302 (M+Na+)
65 5-amino-N-fenyl-3-(fenylamino)-1H1,2,4-triazol-l-karboxamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 9.20 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.98 (s, 2H), 6.88 (t, 1H); MS (ESI) m/z: 295 (M+H+) , 317(M+Na+) fenyl isokyanát v bezvodém DMF
124 1 - (2, 6-dif luorobenzoyl) -N5-fenyllff-1,2,4-triazol-3,5-diamin (méně významný regioisomer Slouč. 61) XH NMR (300 MHz, CDC13) σ 9.80 (s, IH), 7.65 (d, 2H), 7.60-7.32 (m, 3H), 7.25-7.00 (m, 3H), 4.40 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 316 (M+H+), 338 (M+Na+)
125 l-benzoyl-N5-fenyl-lH-l,2,4-triazol3, 5-diamin (méně významný regioisomer Slouč. 62) Ti NMR (300 MHz, CDC13) σ 10.20 (s, IH), 8.18 (d, 2H), 7.72-7.30 (m, 7H), 7.15 (t, IH), 4.30 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 280 (M+H+), 302(M+Na+)
Příklad 8
N3-(3-chlorofenyl) -1- (2,6-difluorobenzoyl) - 1H -1,2,4triazol -3,5 diamin (Slouč. 63), 3-(3-chloroanilino) -5- amino -1,2,4- triazol (Sloučenina 8A) (připravena za použití postupu z Příkladu 1) byly acylovány 2,6-difluorobenzoyl chloridem (Sloučenina (1F) v bezvodém pyridinu za vzniku Sloučeniny 63 ve formě světle žluté pevné látky (66% výtěžek). XH NMR (300 MHz, (CDC13) σ 7,6-7,50 (m, 2H) , 7,15-6,80 (m, 6H) , 6,60 (s,
2H) ; MS (ESI) m/z: 350 (M+H+) , 372 (M+Na+) .
• · • · • · · ·
Sloučenina 63
Za použití postupu z Příkladu 8A byly připraveny acylací meziproduktu Sloučeniny 8A za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny 1F a činidla(el) následující sloučeniny:
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
64 1 -benzoyl-N3-(3-chlorfenyl)- 1H-1,2, 4-triazol-3,5-diamin 3H NMR (300 MHz, (CD3)2CO) σ 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.75-7.25 (m, 6H) , 6.90 (d, IH) ; MS (ESI) m/z: 314 (M+H+), 336 (M+Na+) benzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
126 N5-(3-chlorofenyl)-1-(2,6-difluoro benzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (méně významný regioisomer Slouč. 63) 3H NMR (300 MHz, CDC13) σ 9.90 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58-6.95 (m, 7H), 4.35 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (M+H+), 472 (M+Na+)
127 1 -benzoyl-N5- (3-chlorofenyl)-1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin (méně významný regioisomer Slouč. 64 σ 10.30 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.15 7.55 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.10 (d, m/z: 314 (M+ET), 336 (M+Na+)
Příklad 9
1-(2,6-difluorobenzoyl) -N3- [4-(4-metyl -1- piperazinyl) fenyl] - 1H -1,2,4- triazol -3,5 diamin (Slouč. 71)
4-(4-Metylpiperazino) -fenyl izothiokyanát byl při teplotě 55°C po dobu 4 hodin podroben reakci s 1 ekvivalentem 3,5dimetylpyrazol -1- karboxamidin nitrátu a 1,1 ekvivalenů t84 butoxidu draselného v DMSO. Bylo přidáno 10 ekvivalentů hydrazinu a směs byla promíchávána při teplotě 55°C po dobu 4 hodin. Následná koncentrace, rozpuštění v metanolu, filtrace nečistot a koncentrace vedla ke vzniku 3-(4-metylpiperazino) anilino -5- amino -1,2,4- triazolu (Sloučenina 9A) (87% výtěžek). ΧΗ NMR (400 MHz, (CD3)2SO) σ 9,05 (s, ÍH) , 8,60 (s,
ÍH), 7,35 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H) , 5,70 (s, 2H) , 2,97 (m, 4H) ,
2,48 (m, 4H), 2,23 (s,3H); MS (ESI) m/z: 274 (M+H+) . 3-(4metylpiperazino)-anilino -5- amino 1,2,4- triazol (Sloučenina 9A) byl acylován pomocí 2,6-difluoro benzoyl chloridu (Sloučenina 1F) v bezvodém pyridinu za vzniku Sloučeniny 71 (30% výtěžek). XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,07 (s, ÍH) , 7,88 (s, ÍH), 7,88 (s, ÍH), 7,72-7, 66 (m, ÍH) , 7,32 (t, ÍH) , 7,257,17 (m, 2H), 6, 97-6,92 (m, ÍH) , 6,71 (d, ÍH) , 3,39-3,35 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3, 00-2,97 (m, 4H) , 2,51-2,46 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: 414 (M+H+) .
CI
Ν'ΝΗ
Μ'Ν λ/~ΝΗ2
1F
Q-f
F>=0 ν λΛνη*
9A
Sloučenina 71
Za použití postupu z Příkladu 9 byly připraveny acylací meziproduktu Sloučeniny 9A za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny 1F a činidla(el) následující sloučeniny:
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
72 1-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl)-N-[4-(4metyl-1- piperazinyl)fenyl]-1-H-l,2,4triazol-3,5-diamin NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.05 (s, IH), 2,6-difluoro-3metyl benzoylchlorid v bezvodém pyridinu
9
9 9 9 99 • « • ·
7.87 (s, IH), 7,59-7.51 (m, IH) , 7.24-7.18 (m, 2H), 6.72 (d,2H), 3.35 (s, 2H),2.99- 2.96 (m,4H), 2.45-2.42 (m,4H), 2.28 (s,3H); MS (ESI) m/z: 428 (M+H+)
73 N3-[4-(4-metyl-l -piperazinyl)fenyl]-1 -[(3- metyl-2-thienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol -3,5-diamin XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.13 (s, IH), 7.77 (s, IH), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, IH), 6.92 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.093.07 (m, 4H), 2.62 (s, 4H) , 2.35 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 398 (M+H+) 3-metyl-2-thiofen karboxylové kyselina, v DIC/HOBt v bezvodém DMF
74 1—[(3,5-dimetyl-2-thienyl) karbonyl]-N3- [4-(4-metyl-l -piperazinyl) fenyl]- 1H-1,2, 4-triazol-3,5-diamin XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.11 (s, IH), 7.73 (s, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, IH), 6.94 (d, 2H), 3.16-3.13 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 412 (M+H+) 3,5-dimetyl-2thiofen karboxylové kyselina, v DIC/HOBt v bezvodém DMF
75 1-[(5-etyl-2-thienyl) karbonyl]-N3-[4-(4- metyl-l-piperazinyl)fenyl]- 1H-1,2,4-thiazol -3,5-diamin 3H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.17 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.51 (d, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 3.14-3.12 (m, 4H), 2.96 (q, 2H), 2.76-2.73 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 412 (M+H+) 5-etyl-2-thiofen karboxylové kyselina, v DIC/HOBt v bezvodém DMF
Příklad 10
4-[[5-amino -1- (2,6-difluorobenzoyl) -IH -1,2,4- triazol -3yl] amino] -N- etyl -benzensulfonamid (Slouč. 76)
Sloučenina 1 (100 mg, 0,254 mmol) byla při teplotě 50°C po dobu s 1,2 ekvivalenty (40 ul, 0, 305 mmol) etyl a 1,5 hodin podrobena reakci trifluorometansulfonátu (Et-TFMS) ekvivalenů t-butoxidu draselného (K-t-BO) (0,38 mmol, 381 ul 1,0 M roztoku THF) v THF (5 ml). Purifikace reakční směsi kolonovou chromatografií v 10% metanolu/metylen chloridu vedlo ke vzniku produktu (Sloučenina 76) (27,1 mg, 25% výtěžek). 1H
NMR (400 MHz, (CD3)2SO) σ 9,87 (s, IH) , 8,00 (s, 2H) , 7,76-7,68 (m, IH), 7,55-7,48 (m, 4H) , 7,34 (t, 2H) , 7,22 (t, IH) , 2,732,67 (m, 2H) , 0,94 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z: 423 (M+H+) .
• · ·»»· «· ·· • · * * · · » • * · · • · *
Et-TFMS,
K-f-BO,
THF
Sloučenina 1 *“
Sloučenina 76
Příklad 12
N3-metyl -1- [(3-metyl -2- thienyl) karbonyl] - 1H -1,2,4triazol -3,5 diamin (Slouč. 79)
Za použití postupu z Příkladu 1 byla 3,5-diamino -1,2,4triazol (Sloučenina 12A) acylována 3-metylthiofen -2karboxylovou kyselinou (Sloučenina 12B pomocí DIC/HOBt v bezvodém DMF za vzniku Sloučeniny 41 (72% výtěžek) . XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 7,88 (d, J=4,5, 1H), 7,59 (s, 2H) , 7,05 (d, J = 4,8, 1H) , 5,78 (s, 2H) , 2,55 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 224,1 (M+H+), 245, 9 (M+Na+) . Sloučenina 41 (0,45 mmol, 100 mg) byla podrobena reakci se 3 ekvivalenty jodometanu (1,34 mmol, 84 ul) a 1,1 ekvivalentů t-butoxidu draselného (0,49 mmol, 493 ul 1,0 M roztoku THF) v THF (5 ml), promíchávána 16 hodin při teplotě 25°C. Purifikaee sloupcovou chromatografií (eluce 10% metanol/dichlormetan) vedla ke vzniku Sloučeniny 79 (7,7 mg,
7% výtěžek). XH NMR (400 MHz, (CD3)2SO) σ 9,80 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H), 6,96 (d, 1H) , 6,17 (s, 2H) , 3,47 (s, 3H) , 2,40 (s,
3H); MS (ESI) m/z: 238 (M+H+), 260 (M+Na+) .
Sloučenina 41
N-NH η2νΛΛνη*
12A ř>Me H0 12B >=0 n-n η//*;
Sloučenina 41
Mel,
K-í-BO,
THF s^Me n-n
Me.,,NH2
ΪΤΝ H
Sloučenina 79
Příklad 13
4-[[5-amino -1- (2,6- difluorobenzoyl) - IH -1,2,4- triazol 3- yl] amino] -N-metyl- benzensulfonamid (Slouč. 80) t-BuOK (23,1 ml, 1,0 M roztok v t-BuOH, 23,1 mmol) byl přidán po kapkách k roztoku 4-izothiokyanáto -N- metylbenzen sulfonamidu (Sloučenina 13B) (připravená podle postupu z Příkladu 1) (4,8 g, 21,0 mmol) a 2,5-dimetylpyrazol -1karboximidin nitrátu (Sloučenina 1C) (4,2 g, 21,0 mmol) v DMF (20 ml) . Směs byla zahřívána na teplotu 60°C po dobu 2 hodin a poté nalita na led. Precipitát byl sbírán filtrací a promyt vodou, poté vysušen vzduchem za vzniku 4-[3-(3,5dimetylpyrazol -1- yliminometyl) thioureido] -Nmetylbenzensulfonamidu (Sloučenina 13C) ve formě žluté pevné látky (7,3 g, 95%). XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 8,01 (s, IH) , 7,71 (m, 4H), 6,15 (s, IH) , 2,40 (s, 3H) , 2,22 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z: 367 (M+H+) . K suspenzi 4-[3-(3,5-dimetylpyrazol -1yliminometyl) thioureido] -N- metylbenzensulfonamidu (Sloučenina 13C) (2,0 g, 5,5 mmol) v THF (20 ml) byl při
teplotě 0°C hydrazin (3,3 g, 110 mmol). Směs byla zahřívána na teplotě 60°C po dobu 2 hodin a poté nalita na led. Precipitát byl sbírán filtrací, promyt vodou a CH2CI2 a poté vysušen vzduchem za vzniku Sloučeniny 13D ve formě bílé pevné látky (1,3 g, 87% výtěžek). XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 11,36 (s, 1H), 9,31 (s, 1H) , 7,63 (q, 4H) , 7,09 (q, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 2,39 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 269 (M+H+) . Za použití postupu z Příkladu 1 byla Sloučenina 13D acylována pomocí 2,6difluorbenzoyl chloridem (Sloučenina IF) v bezvodém pyridinu za vzniku Sloučeniny 80 (80% výtěžek) . 1H NMR (300 MHz, (CD3OD) σ 7,64 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,15 (t, 2H) , 2,43 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 409 (M+H+) .
13B
nh2nh2
Í3C --
nh2
Sloučenina 80 • · • · byly připraveny acylací použití uvedeného výchozího
1F a činidla(el) následující
Za použití postupu z Příkladu meziproduktu Sloučeniny 13D za materiálu na místo Sloučeniny sloučeniny:
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
81 4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl)1H-1,2,4-triazol-3 -yl] amino] -N-metylbenzensulfonamid XH NMR (300 MHz, CD3OD) σ 7.55 (d, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H) , 7.46 (d, 2H) , 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 423 (M+H+) 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
82 4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-thienyl) karbonyl] -1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]-N-metylbenzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.92 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (M+H+) 3 -metylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
83 4-[[5-amino-l-[(3,5-dimetyl-2-thienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]-N- metyl-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.89 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 2H) , 7.02 (d, 1H), 2.94 (q, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.33 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H+) 3,5- dimetylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
84 4-[[5-amino-l - [(5-etyl-2-thienyl) karbonyl] -lff-1,2,4-triazol-3-yl]amino]-N- metyl-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.65 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H+) 5-etylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
Příklad 14
1-[(3,5-dimetyl -2- thienyl) karbonyl] -N3- [4- (lH-imidazol 1- yl) fenyl] - 1H -1,2,4- triazol -3,5 diamin (Slouč. 85) 4-Izothiokyanáto-N,N-dimetylbenzensulfonamid (připravený podle postupu z Příkladu 1) (1,8 g, 7,4 mmol) byl podroben reakci s • · • ·
2,5-dimetylpyrazol -1- karboxímidin nitrátem (Sloučenina 1C) (1,5 g, 7,4 mmol) a t-BuOK (7,4 ml, 1,0 M roztok v t-BuOH, 7,4 mmol) za vzniku 4-[3-(3,5-dimetylpyrazol -1- yliminometyl) thioureido] -N,N- dimetylbenzensulfonamidu (Sloučenina 14C) ve formě žluté pevné látky (2,5 g, 89%). XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 10,05 (s, IH) , 8,91 (s, IH), 7,67 (m, 4H), 6,15 (s, IH), 7,67 (m, 4H) , 6,15 (s, IH) , 2,57 (s, 6H) , 2,18 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z: 381 (M+H+) . Sloučenina 14C (2,5 g, 6,6 mmol) byla podrobena reakci s hydrazinem (4,2 g, 132,0 mmol) za vzniku
1,7 g (90%) Sloučeniny 14D ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,47 (s, IH) , 7,81 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 6,10 (s, IH), 2,67 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 283 (M+H+) . Sloučenina 14D byla acylována 3,5-dimetylthiofen -2karboxylovou kyselinou (Sloučenina IF) pomocí DIC/HOBt v DMF za vzniku Sloučeniny 85 (52% výtěžek) . ΤΗ NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,93 (s, IH) , 7,88 (d, 2H), 7,85 (s, IH) , 7,65 (d, 2H), 6,90 (s, IH) , 2,60 (s, 6H) , 2,56 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 421 (M+H+) .
• · · · • · * · · • · · • · · • · · • ·
Sloučenina 85
Za použití postupu z Příkladu 14 byly připraveny acylaci meziproduktu Sloučeniny 14D za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny 14E a činidla(el) následující sloučeniny:
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
86 4-[[5-amino-l-[(5-etyl-2-thienyl)karbonyl] -1H-1,2, 4-triazol-S-yl] aminoJ-N,N-dimetyl -benzensulfonamid τΗ NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 10.03 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.91 (s, 1H) , 7.86 (d, 2H) , 7.66 (d, 2H), 7.10 (d, 2H) , 2.95 (q, 2H) , 2.56 (s, 6H), 1.32 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z: 421 (M+H+) 5 -etylthiofen -2-karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
87 4-[ [5-amino-l-[(3-metyl-2-thienyl)karbonyl] - lff-1,2,4-triazol-3-yl]amino]-N,N-dimetyl- benzenesulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 10.01 (s, 1H), 3 -metylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
• · « «·
8.05 (d, 1H), 7.86 (d, 3H), 7.69 (d, 2H) , 7.13 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H+)
88 4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]-N,N-dimetylbenzensulfonamid XH NMR (300 MHz, CDC13) σ 7.79 (s, 1H) , 7.55 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.27 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 437 (M+H+) 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
89 4-[[5-amino-l-(2,6-difluorobenzoyl)-1H- 1, 2, 4-triazol-3-yl]amino]-N,N-dimetyl- benzensulfonamid 3Η NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.74 (s, 1H) , 7.77 (s, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 2.25 (s, 6H);MS (ESI) m/z: 423 (M+H+) 2,6- di fluorobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
Příklad 15
1-[(5-etyl -2- thienyl) karbonyl] -N3- [4- (lH-imidazol -1- yl) fenyl] - 1H -1,2,4- triazol -3,5 diamin (Slouč. 90)
Za použití publikovaného postupu (Webb et al., J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 275-278), byly v láhvi provzdušňované dusíkem zkombinovány 4-imidazol -1- yl- anilin (0,50 g, 3,14 mmol), difenyl kyanokarbonimidát (0,75 g, 3,14 mmol) a THF (30 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin, poté ochlazena na teplotu ledu a po kapkách byl přidán hydrazin (31,4 ml, 1,0 M roztok v THF, 31,4 mmol). Směs byla poté zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 2 hodin. Precipitát byl zfiltrován a sbírán, promyt etylacetátem a vysušen vzduchem za vzniku meziproduktu Sloučeniny 15A (0,60 g, 79%). XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 11,15 (s, 1H) , 8,85 (s,
1H), 8,05 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) , 7,48 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,04 (s, 1H) , 5,85 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 242 (M+H+) . Za použití postupu z Příkladu 1 byla Sloučeniny 15A acylována 5etylthiofen -2- karboxylovou kyselinou (Sloučenina 15B) pomocí DIC/HOBt v DMF za vzniku Sloučeniny 90 (59% výtěžek) . 1H NMR • · · (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,63 (s, 7H) , 7,56-7,53 (m, 2H), 7,07
3H); MS (ESI) m/z: 380 (M+H+) .
• · • · · · · * • · · · · · · ···
93
1H), 8,14 (d, 1H) , 7,85-7,70 (m
(d, 2H), 2,95 (q. 2H), 1,33 (t
Sloučenina 90
Za použití postupu z Příkladu 15 byly připraveny acylací meziproduktu Sloučeniny 15A za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny 15B a činidla(el) následující sloučeniny:
Sloučenina
Název/Ůdaje
Výchozí materiál
N3-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-1-[(3metyl-2-thienyl)karbonyl]-1H-1,2, 4triazol-3,5-diamin
3-metylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF 3H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.62 (s, 1H),
7.97 (d, 1H), 7.92 (s, 1H) , 7.82-7.72 (m,
5H), 7.56-7.53 (m, 2H) , 7.11 (d, 1H), 2.61 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 366 (M+H)
1-[(3,5-dimetyl-2-thienyl) karbonyl]-N3- [4(lH-imidazol-1 -yl)fenyl- líř-1,2,4-triazol3,5-diamin
NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.51 (s, 1H),
15 (s, 1H) , 7.75 (m. 4H), 7.61 (s, 1H),
53 (d, 2H) , 7.05 (s, IH), 6.85 (s, IH) ,
53 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z:
3,5dimetylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
380 (M+H)
1-(2, 6-difluorobenzoyl)-N3-[4-(1Himidazol -1-yl)fenyl]-1H-1;2,4triazol-3,5-diamin
NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.52 (s, IH),
06 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.70 (Pa IH),
57 (s, IH), 7.45 (d, 2H) , 7.36 (d, 2H),
30 (t, 2H), 7.01 (s, IH); MS (ESI) m/z:
382 (M+H)
2, 6difluorobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu » · · • · • · · ·
94 1-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl)-N3- [4- (1Himidazol-l-yl)fenyl]-lff-1,2,4-triazol-3, 5diamin 3H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.52 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 7.18 (t, 1H), 7.02 (s, 1H) , 2.25 (s, 3H) ; MS (ESI m/z: 396 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid bezvodém pyridinu
Příklad 16
1-(2,6-difluoro -3- metylbenzoyl) -N3- [4- (1H- 1,2,4- triazol -1- yl) fenyl] -1H- 1,2,4- triazol -3,5- diamin (Slouč. 95)
Za použití postupu z Příkladu 15 byly 4-(1,2,4-triazol -1- yl) anilin (0,35 g, 2,18 mmol), difenyl kyanokarbonimidát (0,52 g, 2,18 mmol) a hydrazin (21,8 ml, 1,0 M roztok v THF, 21,8 mmol) podrobeny reakci za vzniku Sloučeniny 16D (0,40 g, 78% výtěžek) ve formě bílé pevné látky. XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 11,21 (s, 1H), 9,06 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,61 (m, 4H), 5,87 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 243 (M+H+) . Za použití postupu z Příkladu 1 byla Sloučeniny 16D acylována 2,6-difluoro -3- metylbenzoyl chloridem (Sloučenina 16B) v bezvodém pyridinu za vzniku Sloučeniny 95 (51% výtěžek). 1H
NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,62 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H), 7,56 (d, 2H) , 7,60-7,50 (q, 1H) , 7,45 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 2,25 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 397 (M+H+) .
Za použití postupu z Příkladu meziproduktu Sloučeniny 16A za byly připraveny acylaci použití uvedeného výchozího • · • · · · materiálu na místo Sloučeniny 16B a činidla(el) následující sloučeniny:
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
96 1-(2,6-difluorobenzoyl)-N3-[4-(1H-1, 2, 4triazol-l-yl)fenyl]- 1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamin JH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.61 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.63 (ρ, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.41 (d, 2H) , 7.30 (t, 2H), 7.29 (t, 2H) ; MS (ESI) m/z: 383 (M+H+) 2,6-difluoro benzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
97 1-[5-etyl-2-thienyl) karbonyl] -N3-[4- (lH-l,2,4-triazol-l-yl) fenyl] 1H-1,2,4- triazol-3,5-diamin 3H NMR (300 MHz, (CD3),SO) σ 9.72 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.78 (s, 2H), 7.77 (d, 2H) , 7.72 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 2.96 (q, 2H), 1.33 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z: 381 (M+H+) 5-etylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
98 1-[(3,5-dimetyl-2-thienyl) karlbonyl]-N3[4-(1H-1,2,4-triazol-l -yl) fenyl]- 1H1, 2, 4-triazol-3,5-diamin 3H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.67 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) , 7.75 (m, 6H) , 6.89 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 381 (M+H+) 3,5- dimetylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
99 1-[(3-metyl-2-thienyl)karbonyl]-N3- [4- (1H-1,2,4-triazol-l -yl)fenyl] - 1H-1,2,4- triazol-3,5 -diamin XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.68 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H), 7.77 (m, 6H), 7.12 (d, 1H) ; MS (ESI) m/z: 367 (M+H+) 3 -metylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
Příklad 17
1-(2,6-difluorobenzoyl) -N3- [4- (4- (4H— 1,2,4- triazol -4yl) fenyl] -1H- 1,2,4- triazol -3,5- diamin (Slouč. 100)
Za použití postupu z Příkladu 15 byly 4-(1,3,4-triazol -1- yl) anilin (1,35 g, 8,43 mmol), difenyl kyanokarbonimidát (2,00 g, 8,43 mmol) a hydrazin (84,3 ml, 1,0 M roztok v THF, 84,3 mmol) podrobeny reakci za vzniku Sloučeniny 17A (1,10 g, 77% • · · · • · • · · · » · · · » · · · • · » · výtěžek) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 8,90 (s, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 5,82 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 243 (M+H+) . Za použití postupu z Příkladu 1 byla Sloučenina 17A acylována 2,6-difluorobenzoyl chloridem (Sloučenina 1F) v bezvodém pyridinu za vzniku Sloučeniny 100 (36% výtěžek). XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,61 (s, 1H) , 8,98 (s, 2H), 7,96 (s, 2H) , 7,67 (p, 1H) , 7,47 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H), 7,32 (t, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (M+H+) .
Sloučenina 100
Za použití postupu z Příkladu 17 byly připraveny acylací meziproduktu Sloučeniny 17D za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny 1F a činidla(el) následující sloučeniny:
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
101 1-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl)-N3- [4(4H-1,2,4-triazol-4-yl) fenyl]-1H-1,2, 4triazol-3,5-diamin XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.61 (s, 1H) , 8.94 (s, 2H), 7.91 (s, 2H) , 7.55 (q, 1H) , 7.43 (q, 4H), 7.18 (t, 1H) ; MS (ESI) m/z: 397 (M+H+) 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
102 1-[(3-metyl-2-thienyl) karbonyl] -N3- [4- (4H-1,2,4-triazol-4-yl) fenyl]-1H-1,2,4- 3-metylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
9Ί
triazol-3,5-diamin XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 10.22 (s, 1H) , 9.04 (s, 2H), 7.95 (m, 3H) , 7.67 (d, 2H) , 7.07 (d, 1H), 6.13 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 367 (M+H+)
Příklad 18
4-[[5- amino -1- [(5-etyl -2- thienyl) karbonyl] -1H- 1,2,4triazol -3- yl) amino] -N- [2- dimetylamino) etyl] benzensulfonamid (Slouč. 103)
Za použití postupu z Příkladu 15 byly 4-amino-N- (2dimetylaminoetyl) benzensulfonamid (2,00 g, 8,22 mmol), difenyl kyanokarbonimidát (2,00 g, 8,22 mmol) a hydrazin (82,3 ml, 1,0 M roztok v THF, 82,3 mmol) podrobeny reakci za vzniku Sloučeniny 18A (1,35 g, 50% výtěžek) ve formě bílé pevné látky. XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,22 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,55 (m, 4H), 7,02 (s, 1H) , 5,91 (s, 2H) , 2,71 (t, 2H) , 2,15 (t, 2H) , 2,05 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 326 (M+H+) . Za použití postupu z Příkladu 1 byla Sloučenina 18A acylována 5etylthiofen -2- karboxylovou kyselinou (Sloučenina 15B) pomocí DIC/HOBt v DMF za vzniku Sloučeniny 103 (40% výtěžek) . 1H NMR
(300 MHz, (CD3)2SO) σ 10,02 (s, 1H), 8,13 (d, 1H) , 7,88 (s,
1H) , 7,75 (d, 2H), 7,71 (d, 2H) , 7,07 (d, 1H) , 7,01 (s, 2H),
2,95 (9/ 2H), 2,75 (t, 2H), 2,20 (t, 2H) , 2,04 (s, 6H) , 1,35
(t, 3H); MS (ESI) m/z:
Me
Sloučenina 103 • · · ·
Za použití postupu z Příkladu 18 byly připraveny acylací meziproduktu Sloučeniny 18A za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny 15B a činidla(el) následující sloučeniny:
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
104 4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-thienyl) karbonyl] -1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino]-N-[2(dimetylainino)etyl]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.89 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H), 7.83 (s, 1H) , 7.79 (d, 2H) , 7.71 (d, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.21 (t, 2H) , 2.07 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 450 (M+H+) 3-metylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt in DMF
105 4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino]-N-[2- (dimetylamino)etyl]-benzensulfonamid 1H NMR (300 MHz, CD3OD) σ 7.57 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.00 (t, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.32 (t, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.11 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z: 480 (M+H+) 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
106 4-[[5-amino-l-(2,6-difluorobenzoyl)-1H-1,2, 4 -triazol-3-yl]amino]-N-[2-(dimetylamino)etyl ]- benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, CD3OD) σ T.60 (m, 1H) , 7.55 (d, 2H), 7.45 (d, 2H) , 7.11 (t, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.12 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 466 (M+H+) 2,6- difluorobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
107 4-[[5-amino-l-[(3,5-dimetyl-2-thienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]-N- [2-(dimetylamino)etyl]-benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.89 (s, 1H) , 7.81 (m, 4H) , 7.71 (d, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H), 2.79 (t, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 2.21 (t, 6H) , 2.06 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z: 464 (M+H+) 3,5- dimetylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
Příklad 19
N—[4—[[5— amino -1- [(3,5-dimetyl -2- thienyl) karbonyl] -1H1,2,4- triazol -3- yl) amino] fenyl] metansulfonamid (Slouč. 108)
Za použití postupu z Příkladu 15 byly N-(4-aminofenyl) metansulfonamid (2,00 g, 10,70 mmol), difenyl kyanokarbonimidát (2,60 g, 10,70 mmol) a hydrazin (107,0 ml, 1,0 M roztok v THF, 107,0 mmol) podrobeny reakci za vzniku Sloučeniny 19A (1,30 g, 45% výtěžek) ve formě bílé pevné látky. 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 8,80 (s, IH) , 8,55 (s, IH) , 7,43 (d, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 5,75 (s, 2H) , 2,82 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 269 (M+H+) . Za použití postupu z Příkladu 1 byla Sloučenina 19A acylována 3,5-dimetylthiofen -2- karboxylovou kyselinou (Sloučenina 19B) pomocí DIC/HOBt v DMF za vzniku Sloučeniny 108 (11% výtěžek). 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,30 (s, IH), 9,25 (s, IH), 7,70 (s, IH) , 7,61 (d, 2H) , 7,12 (d,
2H) , 6,83 (s, IH) , 2,87 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z:
407 (M+H+) .
Za použití postupu z Příkladu 19 byly připraveny acylací meziproduktu Sloučeniny 19A za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny 14E a činidla(el) následující sloučeniny:
Sloučenina Název/údaje Výchozí materiál
109 N-[4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-thienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino]fenyl]-methanesulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.35 (s, IH) , 9.30 (s, IH), 8.01 (d, IH), 7.75 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.12 (m, 3H) , 6.83 (s, IH) , 2.89 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 393 (M+H+) 3 -metylthiofen -2-karboxylová kyselina v DIC /HOBt DMF
• · • · • · · ·
100
110 N-[4-[[5-amino-l-[(5-etyl-2-thienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino] fenyl]-methanesulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.37 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H), 8.12 (d, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.62(d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 2.95 (q, 2H), 2.89 (s, 3H) , 1.35 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z: 407 (M+H+) 5-etylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
111 N-[4-[[5-amino-l-(2,6-difluorobenzoyl)- 1H-1,2,4-triazol-3 -yl] amino]fenyl]- metansulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3),SO) σ 9.32 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.64 (p, 1H), 7.25 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 2.82 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 409 (M+H+) 2,6- difluorobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
112 N-[4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3metylbenzoyl)-1N-1,2,4-triazol-3-yl] amino]fenyl]-metansulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.33 (s, 1H) , 7.88 (s, 2H), 7.54 (q, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.92 (d, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 423 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
Příklad 20
1—[4—[[5— amino -1- [(3-metyl -2- thienyl) karbonyl] -1H1,2,4- triazol -3- yl) amino] fenyl] 2- imidazolidinon (Slouč. 113)
Za použití postupu z Příkladu 15 byly 1-(4-aminofenyl)
imidazolidin -2- on (0,24 g, 1,35 mmol), difenyl
kyanokarbonimidát (0,32 g , 1,35 mmol) a hydrazin (13,5 ml, 1,0
M roztok v THF, 13,5 mmol) podrobeny reakci za vzniku
Sloučeniny 20A (0, 28 g, 80% výtěžek) ve formě bílé pevné
látky. 3H NMR (300 MHz, (CD3)2 SO) σ 11,05 (s, 1H), 8,42 (s,
1H), 7,35 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 5,78 (s, 2H) ,
3,74 (t, 2H); MS (ESI) m/z: 260 (M+H+) . Za použití postupu
z Příkladu 1 byla Sloučenina 20A acylována 3-metylthiofen -2karboxylovou kyselinou (Sloučenina 20B) pomocí DIC/HOBt v DMF • »
101 za vzniku Sloučeniny 113 (41% výtěžek) . 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,21 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,43 (d, 2H), 7,11 (d, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 3,83 (q, 2H) , 3,37 (q, 2H), 2,63 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 384 (M+H+) .
Za použití postupu z Příkladu 20 byly připraveny acylaci meziproduktu Sloučeniny 20A za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny 20B a činidla(el) následující sloučeniny:
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
114 1-[4-[[5-amino-l-(2,6-difiuoro-3metylbenzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino]fenyl]-2-imidazolidinon XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.12 (s, 1H) , 7.82 (s, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 7.21 (m, 4H) , 7.20 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.28 (t, 3H), 2.21 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 414 (M-H+) 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
115 1-[4-[[5-amino-l-(2,6-difluorobenzoyl)- 1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]fenyl] -2-imidazolidinon XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.16 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.19 (m, 6H), 6.74 (s, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.28 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 400 (M+H+) 2, 6- difluorobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
Λ · · ·
102
Příklad 21
N3-[4-(l,l- dioxido -2- izothiazolidinyl) fenyl] -1- [(3-metyl -2- thienyl) karbonyl] -IH- 1,2,4- triazol -3,5 diamin (Slouč. 116)
Za použití postupu z Příkladu 15 byly 4-(1,1dioxoizothiazolidin -2- yl) fenylamin (0,92 g, 4,36 mmol), difenyl kyanokarbonimidát (1,10 g, 4,36 mmol) a hydrazin (43,6 ml, 1,0 M roztok v THF, 43,6 mmol) podrobeny reakci za vzniku Sloučeniny 21A (1,2 g, 95% výtěžek) ve formě bílé pevné látky. XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 11,05 (s, IH) , 8,58 (s, IH) , 7,47 (d, 2H), 7,05 (d, 2H) , 5,78 (s, IH) , 3,55 (t, 2H) , 3,32 (t, 2H) , 2,30 (p, 2H) ; MS (ESI) m/z: 295 (M+H+) . Za použití postupu z Příkladu 1 byla Sloučenina 21A acylována 3-metylthiofen -2karboxylovou kyselinou (Sloučenina 20B) pomocí DIC/HOBt v DMF za vzniku Sloučeniny 116 (48% výtěžek) . XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,38 (s, IH) , 8,01 (d, IH) , 7,73 (s, 2H) , 7,62 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,08 (d, IH) , 3,67 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 2,58 (s, 3H), 2,35 (p, 2H); MS (ESI) m/z: 419 (M+H+) .
Sloučenina 116
Za použití postupu z Příkladu 21 byly připraveny acylací meziproduktu Sloučeniny 21A za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny 20B a činidla(el) následující sloučeniny:
103
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
117 1-(2, 6-difluorobenzoyl)-N3-[4-(1,1dioxido-2-isothiazolidinyl)fenyl]] -1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin 3H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.31 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.32 (p, 2H); MS (ESI) m/z: 435 (M+H+) 2, 6- difluorobenzoyl chlorid v bezvodém pyridinu
Příklad 22
4-[[5-amino -1- (2,6-difluorobenzoyl) -1H- 1,2,4- triazol -3yl] amino] -N- (2-pyridinyl) -benzensulfonamid (Slouč. 118)
Za použití postupu z Příkladu 15 byly 4-amino -N-pyridin -2yl-benzensulfonamid (1,48 g, 5,96 mmol), difenyl kyanokarbonimidát (1,42 g, 5,96 mmol) a hydrazin (59,6 ml, 1,0 M roztok v THF, 59,6 mmol) podrobeny reakci za vzniku Sloučeniny 22A (0,98 g, 50% výtěžek) ve formě bílé pevné látky. XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,22 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,73 (m, 3H), 7,53 (d, 2H) , 7,04 (d, 1H), 6,85 (m, 2H) , 5,85 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 332 (M+H+) . Za použití postupu z Příkladu 1 byla Sloučenina 22A acylována 2,6 difluorobenzoylchloridem (Sloučenina 1F) v bezvodém pyridinu za vzniku Sloučeniny 118 (61% výtěžek) . XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9,85 (s, 1H) , 8,00-7,90 (m, 2H) , 7,65 (m, 1H) , 7,59 (d, 2H), 7,25 (t, 2H) , 7,04 (d, 1H) , 6,81 (t, 1H) , 3,31 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 472 (M+H+) .
104
Sloučenina 118
Za použití postupu z Příkladu 22 byly připraveny acylací meziproduktu Sloučeniny 22A za použití uvedeného výchozího materiálu na místo Sloučeniny 1F a činidla(el) následující sloučeniny:
Sloučenina Název/Údaje Výchozí materiál
119 4-[[5-amino-l-[(5-etyl-2-thienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino]-N-(2-pyridinyl)benzensulfonamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.87 (s, IH), 8.11 (d, IH), 8.01 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.75 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.63 (t, IH), 7.07 (m, 2H), 6.85 (m, IH), 2.95 (q, 2H), 1.32 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (M+H+) 5-etylthiofen-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
120 4-[[5-amino-l-[(3,5-dimetyl-2- thienyl)karbonyl]-1H-1,2,4-triazol -( benzensulfonamid ΧΗ NMR (300 MHz; (CD3),SO) σ 9.84 s, IH), 7.98 (s, IH), 7.91 (s, IH), 7.74 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.63 (t, IH), 7.07 (m IH), 6.85 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (M+H+) 3,5-dietylthiofen2-karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
121 4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-thienyl) 3 -metylthiofen-2karboxylová kyselina v
» » · · • · ♦ ♦ • « · · • · · ·
105
karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino]-N-(2-pyridinyl)- benzensulfonamid ΤΗ NMR (300 MHz, (CD3)2SO) σ 9.85 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.79 (m, 4H) , 7.73 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.07 (m 1H), 6.81 (m, 1H), 2.61 (M+H+) . DIC/HOBt v DMF
Biologické příklady
Využití sloučenin k léčbě nebo zmírnění onemocnění zprostředkovaných cyklin dependentní kinázou a tyrosin kinázou bylo určeno pomocí následujících postupů.
Příklad 1
Test na CDK1
Kinázová reakční směs byla připravena s 50 mM Tris-HCl, pH = 8, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na3PO4, 1 mM DTT, 10 uM ATP, 0,025 uM peptidový substrát biotinylovaného histonu Hl a 0,2 uCurie na jamku 33Ρ-γ-ΑΤΡ [2000-3000 Ci/mmol] . 70 ul kinázové reakční směsi bylo umístěno do jamky destičky potažené streptavidinem FlashPlate™ (Kat. č. SMP103, NEN, Boston, MA) . Poté byl přidán do jamek lul testované sloučeniny ve 100% DMSO, což vedlo k finální koncentraci 1% DMSO v reakci se 100 ul finálního reakčního objemu. Dále byl naředěn protein CDK1:Cyklin-B v 50 mM Tris-HCl, pH=8,0, 0,1% BSA v koncentraci 1 ng na ul a k zahájení reakce bylo do každé jamky přidáno 30 ul (30 ng enzymu na testovanou jamku). Reakce byla inkubována 1 hodinu při teplotě 30°C. Na konci 1-hodinové inkubace byla reakce ukončena aspiraci reakční směsi z destičky a promytím jamek dvakrát pomocí PBS obsahujícího 100 mM EDTA. Biotinylovaný histon Hl byl imobilizován na destičce FlashPlate™ a inkorporace 33ρ-γ-ΑΤΡ byla měřena odečtením destičky na scintilačním počítači. Inhibice enzymové aktivity CDK1 byla
106 měřena pozorováním sníženého množství 33ρ-γ-ΑΤΡ inkorporovaného do imobilizovaného peptidu.
Test na VEGF-R
Kinázová reakční směs byla připravena s 50 mM Tris-HCl, pH = 8, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na3PO4, 1 mM DTT, 10 uM ATP, 0,025 uM biotinylovaného peptidového substrátu a 0,8 uCurie na jamku 33ρ-γ-ΑΤΡ [2000-3000 Ci/mmol]. 70 ul kinázové reakční směsi bylo umístěno do jamky destičky potažené streptavidinem FlashPlate™ (Kat. č. SMP103, NEN, Boston, MA) . Poté byl přidán do jamek lul testované sloučeniny ve 100% DMSO, což vedlo k finální koncentraci 1% DMSO v reakci se 100 ul finálního reakčního objemu. Dále byla naředěna rozpustná potkaní tyrosin kináza obsahující N-terminálně 6XHIS v 50 mM Tris-HCl, pH=8,0, 0,1%
BSA v koncentraci 5 ng na ul a 30 ul (150 ng enzymu na testovanou jamku) bylo přidáno do každé jamky k zahájení reakce. Reakce byla inkubována po dobu 1 hodiny při teplotě 30°C. Na konci 1-hodinové inkubace byla reakce ukončena aspirací reakční směsi z destičky a promytím jamek dvakrát pomocí PBS obsahujícího 100 mM EDTA. PLC1 biotinylovaný peptidový substrát byl imobilizován na destičce FlashPlate™ a inkorporace 33ρ-γ-ΑΤΡ byla měřena odečtením destičky na scintilačním počítači. Inhibice enzymové aktivity VEGF-R byla měřena pozorováním sníženého množství 33ρ-γ-ΑΤΡ inkorporovaného do imobilizovaného peptidu.
Data IC50 pro VEGF-R a CDK jsou uvedena v Tabulce 1. Hodnoty IC50 uvedené jako větší než 10 nebo větší než 100 ukazují, že nebyla pozorována 50% inhibice v nejvyšší testované dávce, ani nebyla pozorována inhibiční maxima. ND znamená netestováno.
107
CDK1 Tabulka 1 IC50 (uM)
VEGF-R HER2 CDK2
0.0064 0.1062 ND ND
0.0032 0.3659 ND ND
0.0080 0.3324 ND ND
0.02232 0.3866 ND ND
0.1436 0.5209 ND ND
0.0394 8.144 ND ND
0.057 >10 ND ND
0.136 >100 ND ND
0.039 1.597 ND ND
0.252 0.4907 ND ND
0.3046 >100 ND ND
0.0454 0.08406 ND ND
0.5353 0.5318 ND ND
0.0045 0.0267 ND ND
0.0048 0.0511 ND ND
0.0021 0.0137 ND ND
0.0025 0.027 ND ND
0.067 0.058 ND ND
0.0339 0.2907 ND ND
0.0044 0.031 ND ND
0.0088 0.023 ND ND
0.0318 0.2334 ND ND
0.0889 0.0353 ND ND
0.2823 0.0674 ND ND
0.01953 0.064 ND ND
18.4 Zhruba ND ND
Zhruba 100 >100 ND ND
100 0.9816 13.25 ND ND
70.39 Zhruba ND ND
0.017 100 0.0406 ND ND
0.030 0.044 ND ND
0.0031 0.0219 ND ND
0.0032 0.0234 ND ND
108
0.0016
0.0011
1.561
10.5
0.0299
0.0122
0.1949
0.1342
0.0873
0.5223
0.0137
0.0358
0.0586
2.603 >1
0.12
0.007
0.035 >1
0.55
0.022
0.49
0.067
0.014
1.54
1.37
0.0006
0.0037
0.66
0.023
0.035
3.71
1.43
2.20
0.46
0.52
0.012
0.0681 ND ND
0.0463 ND ND
18.61 ND ND
54.98 ND ND
0.8795 ND ND
0.3336 ND ND
11.06 ND ND
0.4433 ND ND
0.6279 ND ND
2.677 ND ND
0.3553 ND ND
0.4527 ND ND
2.523 ND ND
Zhruba 100 ND ND
>1 >1 ND
0.19 0.20 ND
0.019 0.031 ND
0.11 1.47 ND
>1 >1 ND
14.0 6.1 ND
0.58 2.19 ND
20.0 4.17 ND
0.19 1.32 ND
0.42 0.65 ND
0.92 7.83 ND
0.89 7.46 ND
0.032 0.060 0.0005
0.038 0.052 0.0014
5.14 ND ND
0.69 0.14 ND
0.91 1.23 ND
0.43 1.30 ND
0.38 1.49 ND
0.029 0.176 ND
0.021 0.062 ND
0.033 0.060 ND
0.53 Zhruba 1 0.0044
• ·
109
0.0066 0.42 0.78 0.0017
>100 >100 >100 >100
0.0452 0.9346 1.1200 ND
0.0178 0.4822 1.6990 0.001
0.0090 0.0217 0.1183 ND
0.0084 0.0404 0.0130 ND
0.0038 0.0432 0.0516 ND
0.4126 0.1943 >1 ND
0.1087 0.0869 0.4128 ND
0.2171 0.0168 0.4357 ND
0.3134 0.9647 Zhruba 1 ND
0.7096 0.5979 Zhruba 10 ND
Zhruba 1 1 Zhruba 0.1 Zhruba 0.1 ND
0.3349 0.0736 0.2233 ND
0.3493 0.1336 0.0558 ND
0.4525 0.7267 Zhruba 1 ND
0.2716 0.4089 0.1469 ND
0.1387 0.2598 0.9138 ND
0.3726 0.8171 1.4080 ND
Zhruba 0.1 Zhruba 0.1 Zhruba 0.01 ND
>0.1 Zhruba 0,1 Zhruba 0,1 ND
0.3656 0.098 0.0945 ND
0.3404 1.1000 1.2870 ND
0.1426 0.6498 0.8195 ND
2.3530 1.1010 2.2600 ND
0.0074 0.0449 0.2284 0.001
0.0156 0.0156 0.2033 0.001
0.0461 0.2756 0.8448 0.002
0.1250 0.5591 37.230 0.001
0.0138 0.0324 0.0297 0.002
0.0657 0.0307 0.0417 0.0120
0.1465 0.0252 0.1705 0.0210
0.0219 0.0136 0.0055 0.0050
0.1499 0.7019 16.830 ND
• · ·
110
112 0.0870 0.7039 16.350 ND
113 0.2545 0.0302 0.0680 ND
114 0.2275 0.3125 1.3870 ND
115 0.3134 0.4666 1.4420 ND
116 0.0208 0.0261 0.1313 0. 0010
117 0.0352 0.9080 5.4350 0. 0070
118 0.33 0.397 >10 0. 021
119 0.0672 0.0571 Zhruba 1 0. 0030
120 0.277 0.082 X 1.0 0. 0090
121 0.0997 0.0272 0.7169 0. 0030
122 2.21 >10 ND ND
123 2.05 5.53 Zhruba 100 0. 031
128 0.0032 0.118 0.111 0. 0033
Příklad 2
Stanovení selektivity kináz
Testy na stanovení inhibice dalších kináz sloučeninou byly provedeny za použití způsobů, které měří stupeň fosforylace biotinylovaného peptidového substrátu. Biotinylované peptidové substráty byly vybrány z literatury jako vhodné pro enzym, který má být hodnocen. Obecný postup používaný k testování kinázové aktivity je následující: Kinázová reakční směs byla připravena v 50 mM Tris-HCl pH = 8, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 10 uM ATP, 0,25-1 uM biotinylovaného peptidového substrátu, 0,2-0,8 uCurie na jamku 33ρ-γ-ΑΤΡ [2000-3000 Ci/mmol]. Podmínky stanovení se mírně liší pro každou proteinovou kinázu, kináza receptoru pro insulin například vyžaduje 10 mM MnCl2 pro aktivitu a kalmodulin dependentní protein kináza vyžaduje kalmodulin a 10 mM CaCl2. Tyto podmínky stanovení jsou v oboru známy. Reakční směs byla umístěna do jamek streptavidinem potažené destičky Flashplate a k 100 ul reakčnímu objemu byl přidán 1 ul zásobního léku ve 100% DMSO, což vedlo k finální koncentraci 1% DMSO v reakci. Enzym byl naředěn v 50 mM Tris-HCl, pH = 8,0, do každé jamky bylo
111 přidáno 0,1% BSA. Reakce byla inkubována po dobu jedné hodiny při teplotě 30°C v přítomnosti sloučeniny. Po jedné hodině byla reakční směs aspirována z destičky a destička byla promyta pomocí PBS obsahujícího 100 mM EDTA. Destička byla odečtena na scintilačním počítači za účelem určení množství 33Ρ-γ-ΑΤΡ inkorporovaného do imobilizovaného peptidu. Testované sloučeniny byly měřeny v duplikátu v 8 koncentracích (100 uM, 10 uM, 1 uM, 100 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM) . Pro každou destičku byl určen maximální a minimální signál pro stanovení. Hodnota IC50 byla vypočtena z křivky závislosti odpovědi na dávce procentuální inhibice maximálního signálu v testu podle vzorce (maximální signál - pozadí/signál testované sloučeniny pozadí (100) = % inhibice) vynesením procenta inhibice proti log koncentrace testované sloučeniny. Známé inhibitorové sloučeniny vhodné pro kinázu, která je testována, byly začleněny na každou desku.
Definice a zdroj kinázových enzymů
VEGF-R (receptor 2 vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) je fúzní protein obsahující polyhistidinovou značku v oblasti N-konce následovanou aminokyselinami 786-1343 VEGF-R kinázové domény potkana (GENBank Accession č. U93306). CDK1 (cyklin dependentní kináza 1) byla izolována z buněk hmyzu exprimujících lidskou CDK1 katalytickou podjednotku a její pozitivní regulační podjednotku cyklin B (New England Biolabs, Beverly, MA, Kat. č. 6020). CDK2 v komplexu s cyklinem A je komerčně dostupná (Upstate Biotech, Lake Placid, NY) . Komplex CDK4 byl tvořen myším CDK4 proteinem a myším Cyklin Dl proteinem (myší CDK4 protein byl geneticky fúzován k Nterminálnímu Flag epitopu a myší Cyklin Dl protein byl fúzován s N-terminálním AU-1 epitopem. Geny kódující tyto proteiny byly přeneseny na komerčně dostupné bakulovirové vektory. Rekombinantní komplex CDK4/D1 byl poté vytvořen koinfekcí komerčně dostupných hmyzích buněk s viry nesoucími tyto dva • » « · · « . · · : ::··.· · :
..........
112 konstrukty). Kináza insulinového receptorů se skládá z reziduí 941-1313 cytoplazmatické domény beta podjednotky lidského insulinového receptorů (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, kat. č. SE-195). Protein kináza A je katalytická podjednotka cAMP dependentní protein kinázy A purifikované z hovězího srdce (Upstate Biotech, Lake Placid, NY, Kat. č. 14-114). PKC (protein kináza C je gama nebo beta izoforma lidského proteinu produkovaného hmyzími buňkami (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, Kat. č. SE-143). Kasein kináza 1 je zmutována v aminokyselině 318 C terminální části potkaní CK1 delta izoformy produkované v E. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, Kat. č. 6030) . Kasein kináza 2 zahrnuje alfa a beta podjednotky lidského CK2 proteinu produkovného v E. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, Kat. č. 6010). Kináza kalmodulinu (kalmodulin dependentní protein kináza 2) je zmutovaná verze alfa podjednotky potkaního proteinu produkovaného hmyzími buňkami (New England Biolabs, Beverly, MA, Kat. č. 6060). Kináza 3 glykogen syntázy je beta izoforma králičího enzymu produkovaného v E.coli (New England Biolabs, Beverly, MA, Kat. č. 6040). MAP kináza je potkaní ERK-2 izoforma obsahující polyhistidinovou značku na N-konci produkovaná v E. coli a aktivovaná fosforylací pomocí MEK1 před purifikací (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, Kat. č. SE-137). Protein ERK-1 (od společnosti Calbiochem, již nevyráběn). EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru) je purifikován z lidských buněčných membrán A431 (Sigma, St. Louis, MO, Kat č. E3641). PDGF-R (receptor odvozený z destičkového růstového faktoru) je fúzní protein obsahující polyhistidinovou značku v oblasti N-konce následovanou nukleotidy 1874-3507 lidského PDGF-R kinázové domény beta podjednotky (Přístupové číslo M21616). HER2 konstrukt (receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru) obsahuje polyhistidinovou značku na N-konci následovanou 24 dalšími aminokyselinami a začíná na aminokyselině 676 následovaná zbylou HER2 cytoplazmatickou doménou.
• « • · · · • ·
113
Peptidové substráty
VEGF-R (Biotin)KHKKLAEGSAYEEV-Amid
CDK1 (Biotin)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-Amid
CDK2 (Biotin) KTPKKAKKPKTPKKAKKL-Amid
CDK4 (GST) aminokyseliny 769-921 retinoblastomu
EGF-R (Biotin)Póly(GT)4:1
Protein Kináza A(Biotin)GRTGRRNSI-Amid
PKC (Biotin)RFARKGSLRQKNV-NH2
Kasein Kináza 1 (Biotin)KRRRALS(fosfo)VASLPGL-Amid
Kasein Kináza 2 (Biotin)RREEETEEE-Amid
Kalmodulin Kináza (Biotin)KKALRRQETVDAL-Amid
GSK-3 (Biotin)KRREILSRRP(fosfo)SYR-Amid
MAP Kináza ERK-1(Biotin)APRTPGGRR-Amid
MAP Kináza ERK-2 (Biotin)APRTPGGRR-Amid
Insulin Kináza (Biotin)TRDIYETDYYRK-Amid
FGF-R2 (Biotin)Póly(GT) 4:1
PDGF-R (Biotin)KHKKLAEGSAYEEV-Amid
HER2 (Biotin)KHKKLAEGSAYEEV-Amid
Hodnoty IC50 pro různé kinázy jsou uvedeny v Tabulce 2a až 2k. Hodnoty IC50 uvedené jako větší než 10 nebo větší než 100 ukazují, že nebyla pozorována 50% inhibice v nejvyšší testované dávce, ani nebyla pozorována inhibiční maxima. Hodnoty uvedené jako zhruba 10 ukazují přibližnou hodnotu založenou na pozorované na 50% inhibici. ND znamená netestováno.
• ·
114
Tabulka 2a
Selektivita kináz
Stanovení kinázy (IV50 uM) Slouč 1 Slouč 2 Slouč 14 Slouč 15 Slouč 16
CDK1 0.006 0.003 0.0045 0.0048 0.021
PKA >100 >100 5.43 4.26 ND
Kasein Kináza 1 11.16 >100 0.348 0.547 0.214
Kasein Kináza 2 >100 >100 8.05 >100 >100
PKC ND >100 ND ND ND
ERK1 ND ND >100 ND ND
ERK2 19.35 9.48 2.14 5.95 0.39
Kalmodulin Kináza >100 >100 60.44 10.53 >100
Z EGF-R >100 45.8 1.92 8.44 >100
VEGF-R 0.131 0.366 0.026 0.051 0.0137
Insulin R Kináza >100 9.8 1.2 2.42 >100
GSK-3 0.041 0.031 0.003 0.0018 0.004
PDGF-R Kináza 11.76 10.7 0.189 0.079 0.1
FGF-R2 Kináza ND 0.269 0.027 ND ND
·· ·· «..♦··· • · · β > · * · ·····. Λ ......
Tabulka 2b
Selektivita kináz
Stanovení kinázy (IV50 uM) Slouč 17 Slouč 23 Slouč 30 Slouč 32 Slouč 33
CDK1 0.0025 0.089 0.017 0.003 0.003
PKA ND >100 ND >100 >100
Kasein Kináza 1 0.643 0.113 1.54 0.181 0.104
Kasein Kináza 2 2.65 >100 7.6 0.527 >10
ERK2 1.87 1.62 5.93 0.563 >10
Kalmodulin Kináza 2 2.8 10.5 88.3 >100 >10
EGF-R 4.13 >100 9.6 >100 >100
VEGF-R 0.027 0.035 0.0406 0.022 0.023
Insulin R Kináza 2.02 >100 4.96 0.123 0.316
GSK-3 0.009 0.016 0.014 0.003 0.004
PDGF-R kináza 0.081 0.629 0.392 0.074 0.039
HER2 Kináza ND ND ND 0.009 0.005
Tabulka 2c
Selektivita kináz
Stanovení kinázy (IV50 uM) Slouč 34 Slouč 38 Slouč 39 Slouč 51 Slouč 55
CDK1 0.002 0.029 0.012 0.007 0.020
PKA >100 >100 >100 0.911 >100
Kasein Kináza 1 0.182 6.1 4.1 0.223 9.6
Kasein Kináza 2 >100 >100 >100 1.78 >100
ERK2 >10 24.2 13.2 0.928 12.9
Kalmodulin Kináza 2 >100 >100 >100 0.813 >100
EGF-R >100 >100 >100 1.1 16.12
VEGF-R 0.068 0.880 0.334 0.019 0.577
Insulin R Kináza >10 >100 19.4 0.077 >100
GSK-3 0.015 0.122 0.127 0.020 0.040
PDGF-R Kináza 0.292 6.37 3.98 0.199 16.18
FGF-R2 Kináza ND ND ND ND 0.478
HER2 Kináza ND ND ND 0.031 2.19
• « · a * · · a a · * · · • a « a ·· ···
117
Tabulka 2d
Selektivita kináz
Stanovení kinázy (IV50 uM) Slouč 57 Slouč 58 Slouč 61 Slouč 62 Slouč 63
CDK1 0.067 0.014 0.18 0.53 0.079
CDK2 ND ND 0.049 0.29 0.056
PKA >100 >100 ND ND ND
Kasein Kináza 1 14.0 11.24 ND ND ND
Kasein Kináza 2 >100 >100 ND ND ND
ERK2 >100 10.7 ND ND ND
Kalmodulin Kináza >100 >100 ND ND ND
Z EGF-R >100 >10 ND ND ND
VEGF-R 0.191 0.419 0.072 0.064 0.32
Insulin R Kináza >100 >100 ND ND ND
GSK-3 0.098 0.015 0.055 0.073 0.073
PDGF-R Kináza 4.19 8.53 ND ND ND
FGF-R2 Kináza ND 0.096 ND ND ND
HER2 Kináza 1.32 0.654 0.82 0.41 0.15
• · · · · · • * ·
118
Tabulka 2e Selektivita kináz
Stanovení kinázy (IV50 uM) Slouč 64 Slouč 65 Slouč 66 Slouč 69 Slouč 70
CDK1 0.21 0.67 0.0006 0.023 0.035
CDK2 0.20 0.41 ND ND ND
CDK4 ND ND ND 0.187 0.167
PKA ND ND 5.19 46.6 34.2
Kasein Kináza 1 ND ND 2.75 16.6 35.7
Kasein Kináza 2 ND ’ ND >100 >100 >100
ERK2 ND ND 1.0 12.5 19.4
Kalmodulin Kináza 0 ND ND 8.99 >100 >100
EGF-R ND ND >10 >100 >100
VEGF-R 0.051 0.18 0.032 0.685 0.911
Insulin R Kináza ND ND >10 45.1 >100
GSK-3 0.021 0.10 0.137 0.147 0.22
PDGF-R Kináza ND ND 1.58 0.1 16.2
FGF-R2 Kináza ND ND ND 0.365 0.273
HER2 Kináza 0.076 0.79 0.060 0.139 1.23
• · • « · ·
119
Tabulka 2f
Selektivita kináz
Stanovení kinázy (IV50 uM) Slouč 71 Slouč 81 Slouč 82 Slouč 83 Slouč 84
CDK1 3.71 0.018 0.009 0.008 0.004
CDK4 0.129 ND ND ND ND
PICA >100 >100 >100 >100 2.2
Kasein Kináza 1 >100 6.96 0.354 0.275 0.188
Kasein Kináza 2 >100 >100 >100 >100 1.67
ERK2 >100 11.68 1.95 >100 1.22
Kalmodulin Kináza 60.9 >100 >100 >100 >100
Z EGF-R >10 >100 >100 >100 >10
VEGF-R 0.43 0.482 0.022 0.040 0.043
Insulin R Kináza 35.3 29.6 1.1 >10 0.172
GSK-3 1.72 0.049 0.025 0.007 0.019
PDGF-R Kináza 27 7.76 0.042 0.113 0.280
FGF-R2 Kináza 0.441 0.268 0.089 0.022 0.300
HER2 Kináza 1.30 1.7 0.118 0.013 0.052
120
Tabulka 2g Selektivita kináz
Stanovení kinázy (IV50 uM) Slouč 92 Slouč 99 Slouč 103 Slouč 104
CDKl 0.349 0.366 0.007 0.0016
PKA >100 ND >100 >100
Kasein Kináza 1 >10 >1 0.322 0.624
Kasein Kináza 2 >100 >100 5.3 >100
PKC ND >100 ND ND
ERK2 >100 >100 0.845 >100
Kalmodulin Kináza 19.7 >100 >100 >10
Z EGF-R >100 >100 >10 >10
VEGF-R 0.134 0.098 0.045 0.016
Insulin R Kináza 3.08 >100 0.123 2.09
GSK-3 0.021 0.030 0.013 0.020
PDGF-R Kináza 0.282 0.385 0.702 0.192
FGF-R2 Kináza 0.242 ND 0.170 0.200
HER2 Kináza 0.056 0.095 0.228 0.202
• *
121
Tabulka 2h
Selektivita kináz
Stanovení kinázy Slouč Slouč Slouč Slouč Slouč
(IV50 uM) 105 107 108 109 110
CDK1 0.046 0.014 0.066 0.147 0.022
PKA >100 >100 >100 >100 >100
Kasein Kináza 1 4.49 0.412 0.816 1.18 0.192
Kasein Kináza 2 >100 >10 >10 >10 >5
ERK2 18.19 >10 2.39 >10 8.75
Kalmodulin Kináza 2 >100 3.43 >10 >100 >100
EGF-R 9.60 0.936 >100 >100 >10
VEGF-R 0.276 0.032 0.030 0.025 0.014
Insulin R Kináza 9.85 0.311 0.811 2.76 0.053
GSK-3 0.082 0.015 0.023 0.039 0.008
PDGF-R Kináza 2.20 0.143 0.217 0.413 0.285
FGF-R2 Kináza 0.142 0.235 0.307 0.244 0.153
HER2 Kináza 0.845 0.030 0.042 0.170 0.006
• · · · • *
122
Tabulka 2i
Selektivita kináz
Stanovení kinázy (IVsn uM) Slouč 113 Slouč 114 Slouč 115 Slouč 116 Slouč 117
CDK1 0.254 0.228 0.313 0.021 0.035
PKA >100 >100 >100 >100 >100
Kasein Kináza 1 0.318 2.0 9.98 >1 13.46
Kasein Kináza 2 >100 >100 >100 >100 >100
PKC >100 ND ND ND ND
ERK2 >100 15.8 >10 >100 >100
Kalmodulin Kináza 2 >10 >100 >100 >100 >100
EGF-R >10 >100 >10 >100 >100
VEGF-R 0.030 0.313 0.467 0.026 0.908
Insulin R Kináza >10 >100 >10 >100 >100
GSK-3 0.071 0.431 0.391 0.062 1.04
PDGF-R Kináza 0.370 13.8 >10 0.302 >100
HER2 Kináza 0.068 1.39 1.44 0.131 5.44
123
Tabulka 2j Selektivita kináz
Stanovení kinázy CIV50 uM) Slouč 118 Slouč 119 Slouč 120 Slouč 121 Slouč 123
CDK1 0.330 0.067 0.277 0.099 2.05
PKA >100 >100 >100 >100 >100
Kasein Kináza 1 >100 0.757 >10 >10 >100
Kasein Kináza 2 >100 >100 >100 >100 >100
PKC ND >100 ND ND ND
ERK2 >100 >100 >100 >100 >100
Kalmodulin Kináza 2 >100 >100 >100 >100 >100
EGF-R >100 0.159 >10 >10 >100
VEGF-R 0.397 0.057 0.082 0.027 5.52
Insulin R Kináza >100 0.159 >100 >100 >100
GSK-3 0.159 0.006 0.018 0.029 3.01
PDGF-R Kináza >100 >10 0.822 0.394 >100
HER2 Kináza >10 1.0 1.0 0.717 >100
« « · · * ·
124
Tabulka 2k
Selektivita kináz
Stanovení kinázy Slouč Slouč Slouč Slouč Slouč
(IV5n uM) 124 125 126 127 128
CDK1 2.2 >100 >100 >100 0.003
CDK2 1.7 7.3 >100 >100 ND
PKA ND ND ND ND >100
Kasein Kináza 1 ND ND ND ND 8.97
Kasein Kináza 2 ND ND ND ND >100
ERK2 ND ND ND ND 2.07
Kalmodulin Kináza 2 ND ND ND ND 13.2
EGF-R ND ND ND ND >100
VEGF-R 4.8 >100 >100 >100 0.118
Insulin R Kináza ND ND ND ND 2.65
GSK-3 3.0 >100 >100 >100 0.094
PDGF-R Kináza ND ND ND ND 1.91
HER2 Kináza 0.82 >100 >100 >100 0.11
Příklad 3
Test k měření inhibice buněčné proliferace
Schopnost testované sloučeniny inhibovat proliferaci buněčného růstu byla určena měřením inkorporace 14C značeného thymidinu do nově syntetizované DNA v buňkách. Tato metoda byla použita na buněčných liniích odvozených z karcinomů z několika tkání, jako jsou například HeLa cervikální adenokarcinom (American Type Culture Collection (ATCC), Virginia, Kat. č. CCL-2), A375 maligní melanom (ATCC CRL-1619), SK-OV-3 ovariální adenokarcinom (ATCC HTB-77), HCT-116 karcinom tlustého střeva (CCL-247), PC-3 adenkarcinom prostaty (ATCC CRL-1435) a MDAMB-231 (Xenogen Corp.). Tímto způsobem může být určen účinek sloučeniny na buněčný růst s mnoha různými fenotypy. Buňky byly trypsinizovány a počítány a do každé jamky 96-jamkové scintilační destičky upravené tkáňovou kulturou CytoStar Amersham č. RPNQ0160) v úplném médiu v objemu 100 ul bylo přidáno 3000-8000 buněk. Buňky byly inkubovány po dobu 24 • · · · • · • · · ·
125 hodin v kompletním médiu při obsahující 5% C02.
teplotě 37°C v atmosféře
Dále byl do jamek destičky přidán 1 ul testované sloučeniny ve 100% DMSO. Jenom DMSO byl přidán do kontrolních jamek. Buňky byly inkubovány po dobu víáce než 24 hodin v kompletním médiu při teplotě 37°C v atmosféře obsahující 5% CO2. Metyl 14Cthymidin 56 mCi/mmol (NEN č. NEC 568 nebo Amersham č. CFA 532) byl naředěn v kompletním médiu a do každé jamky destičky CytoStar bylo přidáno 0,2 uCi/jamku v objemu 20 ul. Destička byla inkubována po dobu 24 hodin při teplotě 37°C plus 5% CO2 s lékem plus 14C-thymidinem. Obsahy destiček byly zlikvidovány v kontejneru na 14C radioaktivní odpad otočením destičky a destička byla promyta dvakrát pomocí 200 ul PBS. 200 ul PBS je přidáno do každé jamky. Horní část destičky byla utěsněna průhledným těsnícím materiálem a bílý podpůrný těsnící materiál (Packard č. 6005199) byl aplikován na dno destičky. Stupeň inkoroporace metyl 14C thymidinu byl kvantifikován na zařízení Packard Top Count
Tabulka 3
Inhibice buněčné proliferace (IC5o nM) Buněčná linie
Slouč. HeLa HCT-116 SK-OV-3 MDA-Mf
1 284 254 750 587
14 550 1940 727 756
15 91 127 242 550
16 263 213 2110 ND
17 215 309 3900 ND
23 1180 376 1420 8ř
30 215 1930 5750 N
32 71 26 ND 1
33 72 27 ND
34 707 996 ND
35 663 172 ND
• ·
126
4560 2270 ND 6760 2750 ND
270 1410 ND 2910 625 ND
220 ND ND ND 57 333
339 95 ND ND ND 113
186 1,270 ND ND 362 981
35 20 ND ND ND 92
218 1,720 ND ND 8 441
196 1,580 ND ND 11 1,100
1,920 ND ND ND 25 ND
880 ND 16,300 ND 272 ND
189 778 348 ND 25 1,770
245 ND 921 ND 15 ND
122 192 ND ND 12 556
142 ND 461 ND 23 ND
269 ND ND ND 1,120 ND
3,350 ND ND ND 1,690 ND
62 75 ND ND ND 115
186 41 ND ND ND 108
626 320 ND ND ND 652
177 95 ND ND ND 113
221 76 ND ND ND 259
479 51 ND ND 307 ND
237 187 ND ND ND 239
242 281 281 ND ND ND
2,530 1,380 ND ND ND 1,690
676 486 ND ND ND 529
380 349 ND ND ND 639
2,060 1,120 ND ND ND 2,190
1,940 1,170 ND ND ND 1, 620
146 117 ND ND ND 199
978 334 ND ND ND 259
310 608 ND ND ND 215
28,50 4,140 ND ND ND >10,00
128 910 ND ND ND 968
• · · ·
127
Příklad 4
In vivo modely - Inhibice nádorového růstu
In vivo účinek sloučeniny na růst lidských nádorových buněk může být hodnocen implantací lidských nádorových buněk do slabin athymických myší a podáním testované sloučeniny myším. Lidské nádorové buňky pocházející z celé řady různých nádorových typů, jako jsou například lidské melanomové buňky A375, jsou implantovány podkožně do slabin samců athymických myší (Charles River) a nádor je ponechán růst po dobu 6-10 dnů do určité velikosti měřené kaliperem. Testovaná sloučenina je poté podána injekcí sloučeniny formulované do vhodného vehikula intraperitoneálně myším jedenkrát denně po dobu 30 dnů. Testovaná sloučenina může být také podána jinými způsoby, jako jsou například perorálně, subkutánně nebo intravenózní infúzi. Velikost nádoru v této studii je měřena každé 4 dny a stupeň inhibice je určen srovnáním zvířat léčených lékem a zvířat, kterým je injekčně podáváno pouze vehikulum.
Synergický účinek nebo zvýšení konvenční chemoterapeutické látky testovanou sloučeninou může být také určeno v tomto modelu srovnáním zvířat léčených pouze standardní terapií. Aditivní účinek na zpoždění nádorového růstu bude pozorován, pokud se vyskytne synergický účinek vlivem testované sloučeniny.
Zatímco předcházející specifikace uvádějí principy předkládaného vynálezu s příklady poskytnutými pro účely ilustrace, bude rozuměno, že v praxi zahrnuje vynález všechny běžné varianty, adaptace a modifikace v rozsahu následujících patentových nároků a jejich ekvivalentů.

Claims (45)

1. Sloučenina definovaná vzorcem (I):
kde
Ri je vybrán ze skupiny obsahující Ci-g alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou substituované substituentem vybraným ze skupiny obsahující:
Ci-8 alkyl (volitelně substituovaný na terminálním uhlíkuu substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)C(Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-e) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybránými ze skupiny obsahující vodík a Ci_ 8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
C1-8 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo) 1-3 a hydroxy),
-C(0)H, -C(0) ( Ci-β) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -S02- ( Ci-8) alkyl
-C(0)amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-β alkyl), « · • · · · ····· · · · · · · ···· · · · · ♦ · •· ·· «·· ··· ·· ··
129
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl, -Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty; a, kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované substituentem vybraným ze skupiny obsahující Ci_8 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx_ 8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro), Ci_8 alkoxy a amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl) }} ;
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2-8 alkynyl a hydroxy (Ci_8) alkyl;
X je vybrán ze skupiny obsahující -C(O)-, -C(S)- a -S02-; a R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2_8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_8 alkyl, kyano, halo,
130 (halo) 1-3 (Ci-β) alkyl, (halo) i_3 (Cx-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy (Ci-8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl (kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C (O) (Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo) i_3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH)-( Ci-8) alkyl,
Ci_8 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i_3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(O)( Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2 (Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -C(O)(Ci_8) alkyl), —C(0)amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl), —SO2— {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -Ci_8 alkylamino (kde amino skupina
131 je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl))},
-NH-SO2- (Ci-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_e alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci_8) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy(Ci-8) alkyl, hydroxy (Ci_8) alkoxy a nitro)};
a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde Rx je přednostně vybrán ze skupiny obsahující: C1-4 alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou substituované substituentem vybraným ze skupiny obsahuj ící:
C1-4 alkyl (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci-4) alkyl, -CO2H, -C02 (C1-4) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
C1-4 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i_3 a hydroxy),
-C(0)H, -C(0) ( C1-4) alkyl, -CO2H, -C02 (Cx-4) alkyl, • ·
132 amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-4 alkyl a -SO2-(Ci_4) alkyl),
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_ 4 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_4 alkyl, -Ci-4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a C1-4 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až
3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované substituentem vybraným ze skupiny obsahující Ci_4 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_
4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro), Ci_4 alkoxy a amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl) }}.
3. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde Ri je vybrán ze skupiny obsahující Ci_4 alkyl a aryl {kde aryl je substituovaný substituentem vybraným ze skupiny obsahující:
Ci_4 alkyl (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný • · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · •· ·· ··· ·
133 dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cl-4 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy a nitro),
Ci_4 alkoxy, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_4 alkyl a -S02- Ci_4 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-4 alkyl, - Ci_4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl) a heteroaryl)}, heterocyklyl (kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující C1-4 alkyl a oxo) a heteroaryl}.
4. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde Rx je vybrán ze skupiny obsahující Ci_4 alkyl a fenyl {kde fenyl je substituovaný substituentem vybraným ze skupiny obsahující: amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahuj ící:
vodík, Ci-4 alkyl a -S02- Ci_4 alkyl),
-S02- (substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující piperidinyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_4 alkyl, -Ci_4 alkylamino (kde amino je substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a C1-4 alkyl) a pyridinyl)}, a • · ·· φ · ·♦···· • · φ ···· φ · · φφφφφ · · · · · φφφφφ φ φφφφ · φφφφ · · ···· •· φ φ φφφ φφφ φ φ ··
134 piperazinyl (kde piperazinyl je volitelně substituovaný 1 až 2 Ci_
4 alkyl substituenty), imidazolidinyl, isothiazolidinyl (kde imidazolidinyl a isothiazolidinyl jsou volitelně substituované 1 až 2 oxo substituenty), imidazolyl a triazolyl}.
5. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci-4 alkyl, C2_4 alkenyl, C2-4 alkynyl a hydroxy (Ci_4) alkyl.
6. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl.
7. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R2 je vodík.
8. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde X je vybrán ze skupiny obsahující -C(0)-, -C(S)- a -S02-.
9. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R3 je přednostně vybrán ze skupiny obsahující:
Ci-4 alkyl, C2_4 alkenyl, C2_4 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci-4) alkyl, -CO2H, CO2(Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_4 alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_4 alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci_4) alkyl, (halo) i_3 (Ci_4) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_4) alkyl, hydroxy (Ci_4) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a • * · · • · · * · · · » · ·
135 heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Ci-4 alkyl, C2_4 alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C (0) (Ci_4) alkyl, -C02H, -C02 (Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl) ,
-CH (OH)-(Ci_4) alkyl,
Ci-4 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo) 1-3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(0) ( Ci_4) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-4 alkyl a -C(0) ( Ci-4) alkyl),
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci4 alkyl) ,
-S02— {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, C1-4 alkyl a -C1-4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_4 alkyl) )},
-NH-SO2- (C1-4) alkyl, • · «· · · ···»·« • « * ·♦ ·· · · · «···· · · · · · • · · · « · ···· · ···· · · ···· • « ·· «·· · · · * · ··
136 cykloalkyl, heterocyklyl (volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty), aryl a heteroaryl} a amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_4 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_4 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci_4) alkyl, (halo) i_3 (Ci_4) alkoxy, hydroxy, hydroxy(C1-4) alkyl, hydroxy(C1-4) alkoxy a nitro)}.
10. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R3 je vybrán ze skupiny obsahující: C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2_4 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_4 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Cx_4 alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (C1-4) alkyl, (halo)i3(Ci_4) alkoxy, hydroxy, hydroxy(Ci-4) alkyl, hydroxy(Ci-4) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Cx-4 alkyl, C2_4 alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -CO2H, -CO2(Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující • · 9 ···
137 vodík a Cl-4 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH) - (Ci_4) alkyl,
Ci_4 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i-3 a hydroxy),
-C(0)H,-C(0) (Ci_4)alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_4 alkyl a —C (0) ( Ci_4)alkyl), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_4 alkyl a aryl (kde aryl je volitelně substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_4 alkyl, kyano, halo, (halo)!_3 (Ci_4) alkyl, (halo)i_3 (Ci_4) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_4) alkyl, hydroxy (Ci_4) alkoxy a nitro)}.
11. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R3 je vybrán ze skupiny obsahující: Ci_4 alkyl, C2_4 alkenyl, C2-4 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_4 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, fenyl a thienyl (kde fenyl a thienyl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_4 alkyl, kyano, halo, hydroxy a nitro)}, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, benzo[b]thienyl, fenyl, furyl, thienyl, thiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl ·· ·· * · 00 ····
0 0» 00 ·· · · · • ••00 · · · · · ··< ·· · · · · · · • · · 0 · · · 0 » 0 ·· 00 000 ··· 00 ··
138 {kde cyklohexyl a fenyl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cyklohexyl a fenyl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahuj ící:
Ci_4 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_4 alkyl) , kyano, (halo)i_3, hydroxy a nitro),
-CH(OH)-(Ci_4) alkyl,
Ci_4 alkoxy, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_4 alkyl) , kde thienyl a thiazolyl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde thienyl a thiazolyl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahuj ící:
Ci_4 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -002Η, -CO2(Ci_ 4) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro),
Ci-4 alkoxy, -C(0) ( Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující: vodík, Ci_4 alkyl a -C(O)(Ci_4) alkyl), • · • · • · · ·
139 pyrolyl a pyridinyl;
a kde thiadiazolyl je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující C1-4 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující: amino (substituovaný dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro), C1-4 alkoxy, amino (substituovaný dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a C1-4 alkyl), kyano, halo, hydroxy a nitro) a amino {substituovaný dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, C1-4 alkyl a fenyl (kde fenyl je volitelně substituovaný 1 až 5 substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující C1-4 alkyl, kyano, halo, hydroxy a nitro)}.
12. Sloučenina definovaná Vzorcem (la):
Vzorec (la) kde
R4 je vybrán ze skupiny obsahující:
C1-8 alkyl {volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující-C(O)H, -C(0)( Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substítuenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_ 8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
140
Ci-8 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)x_3 a hydroxy), -C(O)H, -C(O) (C 1_8)alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -SO2-(Ci-8) alkyl),
-C(O) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_ 8 alkyl),
-SO2- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl, -Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_8 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy a nitro), Ci_8 alkoxy, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl), kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty};
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-s alkynyl a hydroxy Ci_8 alkyl;
X je vybrán ze skupiny obsahující -C(O)-, —C(S)— a -SO2~; a,
R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
• · • · · • · · • · · ·
141
Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci_8) alkyl, -CO2H5 CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl) , kyano, (halo)1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_8 alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci_8) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-8) alkyl, hydroxy (Ci-8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Ci-θ alkyl, C2-s alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(0)( Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH) - (Ci_8) alkyl,
Ci-8 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo) 1-3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(0) ( Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -C(0)( Ci_8) alkyl), ····· * ···· · ····· 1 t ····
·..··..· ..........
142
-C(O) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx_ g alkyl), —S02— {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-e alkyl a -Ci-e alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-s alkyl) )},
-NH-SO2-( Ci-a) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty), aryl a heteroaryl) a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-s alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-g alkyl, kyano, halo, (halo)i_3 (Ci-8) alkyl, (halo)i-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy (Ci_8) alkoxy a nitro)};
a její farmaceuticky přijatelné soli.
13. Sloučenina definovaná Vzorcem (Ib):
kde • · • · · · • · • ·
143
R4 je vybrán ze skupiny obsahující:
Ci-8 alkyl {volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Cx_g) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_ 8 alkyl), kyano, (halo) 1-3 hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
C1-8 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo) 1-3 a hydroxy), -C(O)H, -C(0) (Cx-β) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci-g) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx-e alkyl a -SO2-(Cx_8) alkyl),
-C(0)amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx_g alkyl), S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx-e alkyl, -Cx_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx_8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Cx-s alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx-s alkyl), kyano, (halo)x-3, hydroxy a nitro), Cx_8 alkoxy, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx_8 alkyl), kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty};
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx-8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2-8 alkynyl a hydroxy (Cx_8) alkyl;
144
X je vybrány ze skupiny obsahující -C(0)~, —C(S)— a -SO2~; a,
R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
C]_8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2_8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_8 alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci_8) alkyl, (halo)i_3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy(Ci-8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo) i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH) - (Ci-8) alkyl,
Ci_s alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i_3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(O)(Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl,
145 amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a —C (0) ( Ci_8) alkyl),
-C(0) amino (kde amino supina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl))},
-NH-SO2-( Ci-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty), aryl a heteroaryl) a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituíed 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo)i_3 (Ci_8) alkyl, (halo)i_3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-8) alkyl, hydroxy (Ci_8) alkoxy a nitro)};
a její farmaceuticky přijatelné soli.
14. Sloučenina definovaná Vzorcem (lc):
Vzorec (lc)
146 kde
R4 je vybrán ze skupiny obsahující:
Ci_g alkyl {volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným z skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci-s) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-e) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_ 8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
C1-8 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybrány ze skupiny obsahující (halo) 1-3 a hydroxy), -C(O)H, -C(O)(Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-s alkyl a -S02-( Ci-s) alkyl),
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_ 8 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-s alkyl, -Ci-s alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_e alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_8 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a C1-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3 hydroxy a nitro), Ci_8 alkoxy, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze heterocyklyl, aryl a aryl a heteroaryl skupiny obsahující vodík a Ci-s) , kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty};
• ·
147
R2 je vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl, C2_8 alkenyl, Cí-θ alkynyl a hydroxy (Ci-8) alkyl;
X je vybrán ze skupiny obsahující -C(0)~, -C(S)- a -S02-; a
R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2_8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, C02 (Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_8 alkyl, kyano, halo, (halo) i-3 (Ci_s) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-8) alkyl, hydroxy(Ci-8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Ci-s alkyl, C2_8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, —C(0) ( Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo) i_3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH)-(Ci_8) alkyl,
Ci_8 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i_3 a hydroxy), « ·
148
-C(O)H, -C(0)( Ci-s) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 a -C(0) ( Ci-8)alkyl),
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_ s alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl) )},
-NH-SO2-(Ci-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty), aryl a heteroaryl) a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci_8) alkyl, (halo) x_3 (Ci-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy (Cx-8) alkoxy a nitro)};
a její farmaceuticky přijatelné soli.
15. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde R4 je přednostně vybrán ze skupiny obsahující:
• ·
149 • · ·· · amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, C1-4 alkyl a -SO2-(Ci-4) alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, C1-4 alkyl, -Ci_4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_4 alkyl) a heteroaryl)}, heterocyklyl (kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_4 alkyl a oxo) a heteroaryl.
16. Sloučenina definovaná vzorcem (Id) r3
R4
Vzorec (Id) kde R4 je vybrán ze skupiny obsahující:
C1-8 alkyl {volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_ 8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
C1-8 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo) 1-3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl,-CPO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, t · • * » ·
150 amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -S02-(Ci-s) alkyl),
-C(O) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_ 8 alkyl),
-SO2- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_s alkyl, -Ci-s alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-e alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_8 alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a C1-8 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy a nitro), Ci-a alkoxy, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_s alkyl) , kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty};
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci-g alkyl, C2-e alkenyl, C2-8 alkynyl a hydroxy (Ci-s) alkyl;
X je vybrán ze skupiny obsahující -C(O)-, —C(S)— a -SO2-; a,
R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
151 ·· ·· » · ······ ··· · · · · ·· · ····· · · · · · ····· · · · · · · • · · · · · ··»· • · · · ··· ··· ·· ··
Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2_8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl) , kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci-a alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci-8) alkyl, (halo)i-3 (Ci-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy(Ci_8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Cí-β alkyl, C2-e alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo) i_3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH) - (Ci-8) alkyl,
Cí-β alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i-3 a hydroxy),
-C(0)H, -C(0) ( Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -C(O)(Ci_8) alkyl),
152
-C(O)amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl))},
-NH-SO2- (Ci-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-β alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_8 alkyl, kyano, halo, (halo)i_3 (Ci_8) alkyl, (halo)i_3 (Ci-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy(Ci_8) alkoxy a nitro)};
a její farmaceuticky přijatelné soli.
17. Sloučenina definovaná Vzorcem (Ie):
Vzorec (le) kde
Ri je vybrán ze skupiny obsahující Ci_8 alkyl,
153 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde heterocyklyl je volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou substituované substituentem vybraným ze skupiny obsahující:
Ci_8 alkyl (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
Ci_8 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo) 1-3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(O)(C!-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -SO2-(Ci_8) alkyl),
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci8 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Cx_8 alkyl, -Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až
3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; kde heterocyklyl je volitelně
154 substituovaný 1 až 2 oxo substituenty; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované substituentem vybraným ze skupiny obsahující Ci_e alkyl (kde alkyl je volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_ 8 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy a nitro), Ci-8 alkoxyxy a amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_e alkyl) }}; a
R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2_s alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci_8) alkyl, -CO2H, CO2(Ci-e) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo)!_3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_s alkyl, kyano, halo, (halo)i_3 (Ci-s) alkyl, (halo)i_3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_ s) alkyl, hydroxy (Ci-s) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující:
Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl jsou volitelně substituované na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující -C(O)H, -C(O)(Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci-8 alkyl), kyano, • · · ·
155 (halo) i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH(OH)-(Ci_8) alkyl,
Ci-8 alkoxy (volitelně substituovaný na terminálním uhlíku substituentem vybraným ze skupiny obsahující (halo)i_3 a hydroxy),
-C(O)H, -CO) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-e) alkyl, amino (substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -C(O)(Ci_8) alkyl),
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Cx_ 8 alkyl),
-S02- {substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci_8 alkyl a -Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík a Ci_8 alkyl))},
-NH-SO2-(Ci-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (volitelně substituovaný 1 až 2 oxo substituenty), aryl a heteroaryl) a amino {substituovaný dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující vodík, Ci-8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou volitelně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující Ci_8
0 0
156 alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci_8) alkyl, (halo) χ_3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy (Ci_8) alkoxy a nitro)};
a její farmaceuticky přijatelné soli.
18. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 jsou závisle vybrány z:
X r2 R3 R4 C(0) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2 C (0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2,4,6-F3) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2-F)Ph 4-S02-NH2 c (0) H (2,4-F2)Ph 4-S02-NH2 c (0) H (2-F-6-CF3) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2,6-Cl2)Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2,4,6-CI3) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2-NO2)Ph 4-S02-NH2 C(0) H [2, 6- (OCH3) 2] Ph 4-S02-NH2 C(0) H [2,4,6-(CH3) 3] Ph 4-SO2-NH2 C(O) H Ph 4-S02-NH2 C(O) H 2-thienyl 4-SO2-NH2 C(O) H (3-CH3) 2-thienyl 4-SO2-NH2 C(O) H (3-F)2-thienyl 4-SO2-NH2 C(O) H (3-C1)2-thienyl 4-SO2-NH2 C(0) H (3-OCH2CH3) 2-thienyl 4-SO2-NH2 C(O) H (3-nhcoch3) 2-thienyl 4-SO2-NH2 C(O) H (5-CH3) 2-thienyl 4-SO2-NH2 C(O) H (5-Br)2-thienyl 4-SO2-NH2 C(0) H (5-COCH3) 2-thienyl 4-SO2-NH2 C(O) H 2-furyl 4-SO2-NH2 C(0) H 5-isoxazolyl 4-SO2-NH2 C(O) H 2-pyridinyl 4-SO2-NH2 C(O) H 3-pyridinyl 4-SO2-NH2 C(0) H 4-pyridinyl 4-SO2-NH2 C(O) H 3-thienyl 4-SO2-NH2 C (0) H 3a,7a- 4-SO2-NH2
dihydrobenzo [ i>] thien-2-yl • ·
157
C (0) H (5-CH2CH3) 2-thienyl 4-SO2-NH2 C(0) H [3,5- (CH3) 2] 2-thienyl 4-SO2-NH2 C(0) H [2,4- (CH3) 2] 5-thiazolyl 4-S02-NH2 C(0) H (3-Br)2-thienyl 4-SO2-NH2 c (0) H 4-(CH3) -1,2,3-thiadiazol-5-yl 4-SO2-NH2 C(0) H 1,2,3-thiadiazol-4-yl 4-SO2-NH2 C(0) H cyklopentyl 4-SO2-NH2 C(0) H cyklohexyl 4-S02-NH2 C(0) H 2-thienyl-CH2 4-SO2-NH2 C(0) H 2-thienyl-(CH)2 4-S02-NH2 C(0) H (2,6-F2) -Ph-CH2 4-SO2-NH2 C(0) H (2,6-F2) Ph (CH) 2 4-SO2-NH2 C(0) H cykloheptyl 4-SO2-NH2 c (0) H 4-CH3-cyklohexyl 4-SO2-NH2 C(0) H 4-CH3-cyklohexyl 4-SO2-NH2 C(O) H 4- (CH2) 3CH3-cyklohexyl 4-sO2-NH2 C{0) H 5-(2-pyridinyl)2-ťhienyl 4-SO2-NH2 C(0) H 3-(lff-pyrol-1-yl)2-thienyl 4-SO2-NH2 C (0) H 5-[C(CH3)3] 2-thienyl 4-SO2-NH2 C(0) H 5-[ (CH) 2C (0) 0C (CH3) 3] 2- thienyl 4-SO2-NH2 C(0) H Ph(C)2 4-SO2-NH2 C(0) H (2,6-F2-3-NO2) Ph 4-SO2-NH2 c (0) H (2, 6-F2-3-NH2) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H [2,6-(CH3) 2] Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2-CH3)Ph 4-SO2-NH2 C(O) H [2,6-F2-3-CH (OH) CH3] Ph 4-SO2-NH2 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2,6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H -NH[ (2,6-F2) Ph] 4-SO2-NH2 C(0) H -NH [ (2,6-F2) Ph] 4-SO2-NH2 C(0) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2-Cl-3-CH3-6-F) Ph 4-SO2-NH2 c (0) H (2-C1-6-F)Ph 4-SO2-NH2j C(0) H (2,6-F2-5-Cl) Ph 4-SO2-NH2
• · · ·· ·· • · ·♦· · · · • ·« ·· · ··· • · · · · · * ·· ·· ··· ···
158
19. Sloučenina podle patentového nároku 16, kde X, R2, R3 a R4
j sou závisle vybrány z: X r2 r3 r4 C(0) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2 C(O) H (2,6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH2 a C(O) H -NH[ (2,6-F2)Ph] 4-SO2-NH2
20. Sloučenina podle patentového nároku 17, kde Rx a R3 jsou závisle vybrány z:
Ri R3
CH3 3-CH3-2-thienyl
21. Sloučenina podle patentového nároku 17, kde Sloučenina (I) je vybraná ze skupiny obsahující
5-amino-3-[[4-(aminosulfonyl)fenyl]amino]-N-(2,6-difluorofenyl)-1H1,2,4-triazol-l -karbothioamid;
5-amino-3-[[4-(aminosulfonyl)fenyl]amino]-N-(2,6-diiluorofenyl)-1H1,2,4-triazol-l -karboxamid;
4-[[5-amino-l-(2-chloro-6-fluoro-3-metylbenzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3 yl]amino]-benzensulfonamid;
4-[[5-amino-l-(2-chloro-6-fluorobenzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzensulfonamid;
4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-N-metyl-benzensulfonamid;
4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-thienyl)karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-N-metyl-benzensulfonamid;
4- [ [5-amino-l-[(3-metyl-2-thienyl)karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-N-[2-(dimetylamino)ethyl] -benzensulfonamid;
1-[4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-thienyl)karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3yl]anaino]fenyl]-2-imidazolidinon;
• · ·
159
Ν8-[4-(1,l-dioxido-2-isothiazolidinyl)fenyl]- 1-[(3-metyl-2-thienyl) karbonyl] -líí-1,2,4-triazol-3,5-diamin; a,
4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-thienyl)karboxyl]-1H-1,2,4-triazol3-yl]amino]-N-(2-pyridinyl)-benzensulfonamid.
22. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu podle patentového nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
23. Farmaceutický přípravek připravený smíšením sloučeniny podle patentového nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
24. Způsob přípravy farmaceutického přípravku zahrnující smíšení sloučeniny podle patentového nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.
25. Použití sloučeniny podle jakéhokoli z patentových nároků 1-21 a patentových nároků 36-44 v léčbě onemocnění zprostředkovaného kinázou.
26. Použití sloučeniny podle patentového nároku 25, kde onemocnění je zprostředkované selektivní inhibici kinázy vybrané ze skupiny obsahující cyklin dependentní kinázu a tyrosin kinázu.
27. Použití podle patentového nároku 26, kde kináza je vybraná ze skupiny obsahující cyklin dependentní kinázu-1, cyklin dependentní kinázu-2, cyklin dependentní kinázu-4, receptor 2 vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, receptor endoteliálního růstového faktoru a receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru.
28. Použití podle patentového nároku 26, kde onemocnění je zprostředkováno duální inhibici alespoň dvou kináz vybraných ze skupiny obsahující cyklin dependentní kinázu a tyrosin kinázu.
29. Použití podle patentového nároku 28, kde alespoň dvě kinázy jsou vybrané ze skupiny obsahující cyklin dependentní kinázu-1, cyklin dependentní kinázu-2, cyklin dependentní kinázu-4, receptor 2 vaskulárního endoteliálního růstového
160 faktoru, receptor endoteliálního růstového faktoru a receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru.
30. Použití podle patentového nároku 25, kde terapeuticky účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 1 je od zhruba 0,001 mg/kg/den do zhruba 300 mg/kg/den.
31. Použití podle patentového nároku 25, kde onemocnění zprostředkované kinázou je vybrané ze skupiny obsahující nádory a nádorový růst, nádorovou vaskularizaci, angiopatii, angiogenezi, chemoterapií indukovanou alopecii a restenózu.
32. Použití podle patentového nároku 25 dále zahrnující použití sloučeniny jako doplňku k chemoterapii a radiační terapii.
33. Použití podle patentového nároku 25 dále zahrnující použití terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku podle patentového nároku 22.
34. Použití podle patentového nároku 33, kde terapeuticky účinné množství farmaceutického přípravku podle patentového nároku 22 je od 0,001 mg/kg/den do zhruba 300 mg/kg/den.
35. Použití podle patentového nároku 25 dále zahrnující použití sloučeniny v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím alespoň jedné další látky.
36. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 jsou závisle vybrané ze skupiny obsahující:
X Rz R3 R4
C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-l-H-piperidin-l-yl;
C(O) H 2-thienyl 4-SO2-l-H-piperidin-l-yl;
C(O) H (3-CH3) 2-thienyl 4-SO2-l-H-piperidin-l-yl;
C(0) H (2,6-F2)Ph 4-(4-CH3-l, 4-H-piperazin-l-yl);
C(O) H (2,6-F2-3-CH3) Ph 4-(4-CH3-1,4-Hpiperazin-l-yl) ;
C(O) H (3-CH3) 2-thienyl 4-(4-CH3-l, 4-Hpiperazin-l-yl) ;
• · · · · • · · · • · · ·
161
C(0) Η [3,5-(CH3) 2] 2-thienyl 4-(4-CH3-l, 4-Hpiperazin-l-yl); a
C(0) H (5-CH2CH3) 2—thienyl 4-(4-CH3-l, 4-Hpiperazin-l-yl).
37. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde X, R2, jsou závisle vybrané ze skupiny obsahující:
R3 a R4
X R2 C(0) H C(0) H C(0) H C(0) H C(0) H C(0) H C(0) H C(0) H C(0) H C(0) H C(0) H
R3 (2,6-F2)Ph (2,6-F2)Ph (2,6-F2-3-CH3) Ph (3-CH3)2-thienyl
R4
4-S02-NH (CH2CH3) ; 4-SO2-NH (CH3) ; 4-SO2-NH(CH3) ; 4-SO2-NH (CH3) ;
[3,5-(CH3) 2] 2-thienyl 4-SO2-NH(CH3) ; (5-CH2CH3) 2-thienyl 4-SO2-NH (CH3) ;
[3-, 5- (CH3) 2] 2-thienyl 4-SO2-N (CH3) 2; (5-CH2CH3) 2-thienyl 4-SO2-N (CH3) 2; (3-CH3) 2-thienyl 4-SO2~N (CH3) 2;
4-SO2-N(CH3)2; a 4-S02-N (CH3)2.
(2,6-F2-3-CH3) Ph (2,6-F2)Ph
38. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde X, R2, jsou závisle vybrané ze skupiny obsahující:
R3 a R4
X r2 r3 R4 C(0) H (5-CH2CH3) 2-thienyl 4-(1-H-imidazol-l-yl) C(0) H (3-CH3) 2-thienyl 4-(1-H-imidazol-l-yl) C(0) H [3,5- (CH3) 2] 2-thienyl 4-(1-H-imidazol-l-yl) C(0) H (2,6-F2)Ph 4-(1-H-imidazol-l-yl)
a
C(0) H (2,6-F2-3-CH3) Ph
4-(1-H-imidazol-l-yl)
162
39. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 jsou závisle vybrané ze skupiny obsahující:
X
C (0) C(O) C(O) C(O) c (0) C(0) C(0) C(O)
R2 R3
H (2, 6-F2-3-CH3) Ph H (2,6-F2)Ph H (5-CH2CH3) 2-thienyl
H [3,5- (CH3) 2] 2-thienyl H (3-CH3) 2-tienyl
H (2,6-F2)Ph
H (2,6-F2-3-CH3) Ph H (3-CH3) 2-thienyl
R4
4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl); 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl); 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl); 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl) ; 4- (1-ff-l,3,4-triazol-l-yl);
4-(1-H-l,3,4-triazol-l-yl); a
4-(l-fl'-ls3,4-triazol-l-yl).
40. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 jsou závisle vybrané ze skupiny obsahující:
r2 r3 r4
C(O) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl) ;
C(0) H (2,6-F2)Ph 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
C(0) H (5-CH2CH3) 2-thienyl 4-(1-H-l, 2,4-triazol-l-yl) ; C(O) H [3, 5-{CH3) 2]2-thienyl 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl); C(0) H (3-CH3)2-thienyl 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
C(0) H (2,6-F2)Ph 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
C(0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
C(O) H (3-CH3)2-thienyl 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
41. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 jsou závisle vybrané ze skupiny obsahující:
X r2 r3 r4 C(0) H (5-CH2CH3) 2-thienyl 4-SO2-NH [ (ch2) 2n (ch3)2] ; C(0) H (3-CH3) 2-thienyl 4-so2-nh[ (ch2) 2n (ch3) 2] ; C(0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-so2-NH[ (ch2) 2n (ch3)2];
• «
163 C(0) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH [ (CH2) 2N (CH3) 2] ; C(0) H [3,5-(CH3)2) 2-thienyl 4-SO2-NH[ (CH2)2N(CH3)2] ; C(0) H [3, 5-(CH3)2] 2-thienyl 4-NH-SO2-CH3; C(0) H (3-CH3) 2-thienyl 4-NH-SO2-CH3; C(0) H (5-CH2CH3) 2-thienyl 4-NH-SO2-CH3; C(0) H (2,6-F2)Ph 4-NH-SO2-CH3; a C(0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-NH-SO2-CH3. 42. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde X, R2 jsou závisle vybrané ze skupiny obsahující: X r2 r3 r4 C(0) H (3-CH3) 2-thienyl 4-(2-imidazolidinon); C(0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-(2-imidazolidinon); —i C(0) H (2,6-F2)Ph Cl 4-(2-imidazolidinon).
r4
43. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde X, R2, R3 < jsou závisle vybrané ze skupiny obsahující:
X R2 R3 R4
C(0) H (3-CH3)2-thienyl 4-(1,l-dioxido-2-isothiazolidinyl); C(0) H (2,6-F2)Ph 4-(1,l-dioxido-2-isothiazolidinyl).
r4
44. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde X, I j sou závisle vybrané ze skupiny obsahuj ící: X r2 r3 r4 C(0) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH-2-pyridinyl; C(0) H (5-CH2CH3) 2-thienyl 4-SO2-NH-2-pyridinyl; C(0) H [3,5- (CH3) 2] 2-thienyl 4-SO2-NH-2-pyridinyl; a
R4
C(0) H (3-CH3) 2-thienyl
4-SO2-NH-2-pyridinyl.
164
45. Použití podle patentového nároku 35, kde alespoň jedna další látka je chemoterapeutická látka pro léčbu nádorů.
46. Použití podle patentového nároku 45, kde dávka chemoterapeutické látky je snížena relativně k dávce, která by byla podána při absenci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle patentového nároku 1.
47. Použití podle patentového nároku 45, kde terapeuticky účinné množství sloučeniny podle patentového nároku 1 je podáno jedinci před, během nebo po podání chemoterapeutické látky.
CZ20031941A 2000-12-22 2001-12-21 Substituované triazol diaminové deriváty jako inhibitory kináz CZ20031941A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25770300P 2000-12-22 2000-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031941A3 true CZ20031941A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=22977396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031941A CZ20031941A3 (cs) 2000-12-22 2001-12-21 Substituované triazol diaminové deriváty jako inhibitory kináz

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6924302B2 (cs)
EP (1) EP1355889B1 (cs)
CN (1) CN100357278C (cs)
AT (1) ATE328874T1 (cs)
BG (2) BG107959A (cs)
BR (1) BR0116792A (cs)
CA (1) CA2432870A1 (cs)
CZ (1) CZ20031941A3 (cs)
DE (1) DE60120494T2 (cs)
DK (1) DK1355889T3 (cs)
ES (1) ES2266313T3 (cs)
HU (1) HUP0303868A3 (cs)
IL (1) IL156584A0 (cs)
MX (1) MXPA03005777A (cs)
NO (1) NO20032848L (cs)
NZ (1) NZ526624A (cs)
PL (1) PL363316A1 (cs)
PT (1) PT1355889E (cs)
RU (1) RU2274639C2 (cs)
SK (1) SK9062003A3 (cs)
WO (1) WO2002057240A1 (cs)
YU (1) YU51803A (cs)
ZA (1) ZA200305619B (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100345593C (zh) * 2002-08-06 2007-10-31 东丽株式会社 用于制备肾脏疾病的治疗或预防药物中的用途
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US7344716B2 (en) 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US7429378B2 (en) 2003-05-13 2008-09-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors
US7553827B2 (en) 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US8273347B2 (en) 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
JP2007502327A (ja) 2003-05-13 2007-02-08 デピュイ スパイン、インコーポレイテッド 椎間板変性症の治療法
US8361467B2 (en) 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
PE20050338A1 (es) * 2003-08-06 2005-05-16 Vertex Pharma Compuestos de aminotriazoles como inhibidores de proteina quinasas
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
DE10356579A1 (de) * 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
EP1718297A4 (en) * 2004-01-09 2009-09-02 Smithkline Beecham Corp NEW CHEMICAL COMPOUNDS
ATE481134T1 (de) 2004-01-21 2010-10-15 Univ Emory Zusammensetzungen und verwendung von tyrosinkinase-hemmern zur behandlung von pathogenen infektionen
EP1720843A2 (en) * 2004-02-11 2006-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of substituted triazole compounds
MX2007004155A (es) 2004-10-08 2007-09-11 Johnson & Johnson Derivados de 1,2,4-triazoloaminoaril (heteroaril) sulfonamida.
DE602005024293D1 (de) 2004-10-21 2010-12-02 Vertex Pharma Triazole als hemmer von proteinkinasen
DE102004055998A1 (de) 2004-11-19 2006-05-24 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Niedermolekulare Inhibitoren von Guaninnucleotid-Austauschfaktoren der Cytohesin-Familie
CA2594477C (en) 2005-01-21 2016-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007030680A2 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives useful as axl inhibitors
JP5258563B2 (ja) 2006-06-29 2013-08-07 日産化学工業株式会社 αアミノ酸誘導体及びそれを有効成分として含む医薬
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
DE102006054205A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-29 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren zur chemischen Induktion von Langlebigkeit
EP2139852A1 (en) 2006-12-19 2010-01-06 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
US8012965B2 (en) * 2006-12-29 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
CA2710043C (en) 2006-12-29 2016-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic aryl and bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
CN110551105B (zh) 2006-12-29 2022-10-18 里格尔制药公司 用作axl抑制剂的取代三唑
JP5567837B2 (ja) * 2006-12-29 2014-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌインヒビターとして有用なＮ３−ヘテロアリール置換トリアゾールおよびＮ５−ヘテロアリール置換トリアゾール
ME01832B (me) 2006-12-29 2014-12-20 Rigel Pharmaceuticals Inc Policiklični heteroaril supstituisani triazoli koji su korisni kao axl inhibitori
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
ES2424023T3 (es) 2007-10-18 2013-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2,4-triazoles trisustituidos
WO2009054864A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic aryl substituted triazoles and polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
AU2009216851B2 (en) 2008-02-22 2013-11-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
AR070936A1 (es) 2008-03-19 2010-05-12 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4 -triazoles trisustituidos
EA018187B1 (ru) 2008-05-09 2013-06-28 Янссен Фармацевтика Нв Тризамещенные пиразолы в качестве модуляторов рецепторов ацетилхолина
CA2730251C (en) * 2008-07-09 2016-08-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
EP2326641B1 (en) 2008-07-09 2014-09-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
JP5502089B2 (ja) 2008-10-09 2014-05-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミロイドβのモジュレーター
BRPI0921348A2 (pt) * 2008-11-10 2019-09-24 Hoffmann La Roche moduladores heterocíclicos da gama secretase
CN102281875B (zh) 2009-01-16 2017-09-22 里格尔药品股份有限公司 预防、治疗或应对转移癌的使用axl抑制剂的组合疗法
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US20140010783A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
JP6293770B2 (ja) 2012-11-05 2018-03-14 ナント ホールディングス アイピー，エルエルシー ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤としての環状スルホンアミド含有誘導体
BR112015021432A2 (pt) * 2013-03-05 2017-07-18 Hoffmann La Roche compostos antivirais
RU2015137966A (ru) * 2013-03-06 2017-04-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
US11040947B2 (en) 2017-03-22 2021-06-22 The Research Foundation For The State University Of New York Substituted quinazolines as matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors
US12110278B2 (en) * 2020-10-13 2024-10-08 Yale University Selective JAK2 pseudokinase ligands and methods of use
EP4423090A2 (en) * 2021-10-26 2024-09-04 Vasocardea, Inc. Antagonists of gpr39 protein
CN114292243B (zh) * 2022-01-12 2023-11-21 中山大学 一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN115433222A (zh) * 2022-09-20 2022-12-06 五邑大学 一种2-(偕二氟丙烯)苯甲酰胺类化合物的制备方法及其应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352944A (en) * 1942-07-04 1944-07-04 Gen Electric Triazole derivatives
NL301383A (cs) * 1962-12-06
US4727022A (en) * 1984-03-14 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Methods for modulating ligand-receptor interactions and their application
US5196351A (en) * 1987-09-30 1993-03-23 Beckman Instruments, Inc. Bidentate conjugate and method of use thereof
HU206095B (en) * 1989-10-25 1992-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing triazolylcarboxylc acid hydrazie and semicarbazide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU206096B (en) * 1989-11-24 1992-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5683867A (en) * 1990-06-11 1997-11-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: blended SELEX
ES2315612T3 (es) * 1991-04-10 2009-04-01 The Scripps Research Institute Genotecas de receptores heterodimericos usando fagemidos.
RU2124010C1 (ru) * 1991-09-02 1998-12-27 Яманучи Фармасетикал Ко., Лтд. Триазолилзамещенное соединение третичного амина и фармацевтическая композиция
US5543507A (en) * 1992-03-05 1996-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Covalently cross-linked oligonucleotides
US5362859A (en) * 1992-07-27 1994-11-08 Sepracor, Inc. High-capacity affinity supports and methods for the preparation and use of same
US5512435A (en) * 1993-02-05 1996-04-30 Renschler; Markus F. Receptor-binding antiproliferative peptides
EP0710654A4 (en) * 1993-07-23 1996-08-28 Green Cross Corp TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE
US5698401A (en) * 1995-11-14 1997-12-16 Abbott Laboratories Use of nuclear magnetic resonance to identify ligands to target biomolecules
EP1056732B1 (en) 1997-10-27 2006-01-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
GB9918180D0 (en) * 1999-08-02 1999-10-06 Smithkline Beecham Plc Novel compositions

Also Published As

Publication number Publication date
YU51803A (sh) 2006-05-25
WO2002057240A1 (en) 2002-07-25
ES2266313T3 (es) 2007-03-01
NO20032848D0 (no) 2003-06-20
ZA200305619B (en) 2004-10-21
PT1355889E (pt) 2006-09-29
ATE328874T1 (de) 2006-06-15
IL156584A0 (en) 2004-01-04
DE60120494T2 (de) 2006-12-21
CN100357278C (zh) 2007-12-26
HK1057373A1 (en) 2004-04-02
BR0116792A (pt) 2004-02-17
EP1355889A1 (en) 2003-10-29
US20040077699A1 (en) 2004-04-22
RU2274639C2 (ru) 2006-04-20
SK9062003A3 (en) 2004-04-06
PL363316A1 (en) 2004-11-15
HUP0303868A2 (hu) 2004-03-01
CA2432870A1 (en) 2002-07-25
MXPA03005777A (es) 2005-02-14
DK1355889T3 (da) 2006-10-09
BG107959A (bg) 2004-12-30
DE60120494D1 (de) 2006-07-20
US20050182116A1 (en) 2005-08-18
CN1575284A (zh) 2005-02-02
US7317031B2 (en) 2008-01-08
RU2003118448A (ru) 2005-01-27
HUP0303868A3 (en) 2008-03-28
NZ526624A (en) 2005-07-29
US6924302B2 (en) 2005-08-02
BG107985A (bg) 2004-11-30
NO20032848L (no) 2003-08-20
EP1355889B1 (en) 2006-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031941A3 (cs) Substituované triazol diaminové deriváty jako inhibitory kináz
AU2016206247B2 (en) Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
AU763356B2 (en) Fused-ring compounds and use thereof as drugs
US4882342A (en) 5-alkylbenzimidazoles, method of use and pharmaceutical compositions
WO2001068585A1 (fr) Nouveaux composes amides
US20030191164A1 (en) Propane-1,3-dione derivatives
JP2003503386A (ja) １−（芳香族またはヘテロ芳香族置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類およびそれの使用
WO1997024334A1 (fr) Derives du benzimidazole
EP2107054A1 (en) Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
CA2812686C (en) Benzazole derivatives as histamine h4 receptor ligands
TWI772309B (zh) 化合物及其於降低尿酸位準之用途(二)
BRPI0709101A2 (pt) derivados de triazolona e medicamento e agente terapêutico e/ou profilático compreendendo os mesmos
WO2005023782A1 (ja) 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物
TW200902514A (en) 1-biarylazetidinone derivatives
EP2522657B1 (en) Indole derivative
EP0514192A1 (en) Antihypertensive benzofuran derivatives, substituted by varied N-pyrimidinyl- or N-imidazolyl-methyl groups
JPS6257606B2 (cs)
AU2002249872B2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
EP1712550A2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
AU2002249872A1 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
HK1057373B (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors