ES2256968T3 - Derivados de 4-aminotiazol, su preparacion y su uso como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina. - Google Patents

Derivados de 4-aminotiazol, su preparacion y su uso como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina.

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ES2256968T3 ES98957393T ES98957393T ES2256968T3 ES 2256968 T3 ES2256968 T3 ES 2256968T3 ES 98957393 T ES98957393 T ES 98957393T ES 98957393 T ES98957393 T ES 98957393T ES 2256968 T3 ES2256968 T3 ES 2256968T3
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: en la que: R1 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C1-6; alquinilo C1-6; alcoxilo C1-6, alcohol C1-6, cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado, arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico no condensado, naftilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, carbonilo, éter, (alquil C1-6)-carbonilo, (alquil C1-6)arilo, (alquil C1-6)-cicloalquilo, (alquil C1-6)-(alcoxilo C1-6); aril-(alcoxilo C1-6), tioéter, tiol, y sulfonilo, donde cuando R1 está sustituido, cada sustituyentes es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, hidroxilo, alcoxilo C1-6, amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano, amido, fosfonato, fosfina, carboxilo, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamida, cetona, aldehído, éster, oxígeno, cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico opolicíclico condensado o no condensado o arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado y R2 es una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado que tiene un sustituyente en la posición adyacente al punto de unión, cuya estructura de anillo está además opcionalmente sustituida, donde cada sustituyente de R2 es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, hidroxilo, alcoxilo C1-6, amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano, amido, fosfonato, fosfina, carboxilo, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamida, cetona, aldehído, éster, oxígeno, cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado o arilo carbocíclico o heterocíclico, moncíclico o policíclico condensado o no condensado, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de 4-aminotiazol, su preparación y su uso como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud regular reivindica la prioridad a la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/063.634, presentada el 27 de octubre de 1997, y la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/063.666, presentada el 28 de octubre de 1997.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos aminotiazol para inhibir las quinasas dependientes de ciclina (CDK), tales como CDK1, CDK2, CDK4 y CDK6. La invención también se refiere al uso terapéutico o profiláctico de composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a procedimientos para tratar cánceres y otros trastornos administrando cantidades eficaces de tales compuestos.
Antecedentes de la invención
La proliferación celular no controlada es el síntoma del cáncer. La proliferación celular en respuesta a diversos estímulos se manifiesta por una mala regulación del ciclo de división celular, el procedimiento por el cual las células se multiplican y dividen. Las células tumorales típicamente dañan los genes que regulan directa o indirectamente la progresión a través del ciclo de división celular.
Las CDK constituyen una clase de enzimas que desempeñan papeles importantes en la regulación de las transiciones entre las diferentes fases del ciclo celular, tales como la progresión desde una etapa inactiva en G_{1} (la fase de reposo entre la mitosis y el inicio de la replicación de ADN para un nuevo recorrido de la división celular) a S (el período de síntesis activa de ADN), o la progresión desde G_{2} a la fase M, en la que tiene lugar la mitosis activa y la división celular. Véase, por ejemplo, los artículos recopilados en Science, vol. 274 (1996), págs. 1643-1677; y Ann. Rev. Cell Dev. Biol., vol. 13 (1997), págs. 261-291. Los complejos de CDK se forman por la asociación de una subunidad de ciclina reguladora (por ejemplo, ciclina A, B1, B2, D1, D2, D3, y E) y una subunidad de quinasa catalítica (por ejemplo, cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, y CDK6). Como el nombre implica, las CDK muestran una dependencia absoluta de la subunidad de ciclina para fosforilar sus sustratos diana, y de los diferentes pares de quinasa/ciclina para regular la progresión a fases específicas del ciclo celular.
Las ciclinas D son sensibles a señales de crecimiento extracelular y llegan a estar activadas en respuesta a mitógenos durante la fase G_{1} del ciclo celular. CDK4/ciclina D desempeña un papel importante en la progresión del ciclo celular fosforilando, e inactivando de este modo, la proteína retinoblastoma (Rb). Rb hipofosforilada se une a una familia de reguladores transcripcionales, pero después de la hiperfosforilación de Rb por CDK4/ciclina D, estos factores de transcripción se liberan para activar los genes cuyos productos son responsables de la progresión de la fase S. La fosforilación de Rb y la inactivación por CDK4/ciclina D permite el paso de la célula a través del punto de restricción de la fase G_{1}, después de lo cual se pierde la sensibilidad a señales inhibidoras o de crecimiento extracelulares y la célula está comprometida a la división celular. Durante G_{1} tardía, Rb también se fosforila e inactiva por CDK2/ciclina E, y pruebas recientes indican que CDK2/ciclina E también puede regular la progresión en la fase S a través de la vía paralela que es independiente de la fosforilación de Rb (véase, Lukas y col., "Cyclin E-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pathway," Genes y Dev., vol. 11 (1997), págs. 1479-1492).
La progresión de la fase G_{1} a S, conseguida por la acción de CDK4/ciclina D y CDK2/ciclina E, se somete a diversos mecanismos reguladores del crecimiento, tanto negativos como positivos. Los estímulos de crecimiento, tales como mitógenos, provocan una mayor síntesis de ciclina D1 y por lo tanto aumenta CDK4 funcional. Por el contrario, el crecimiento celular puede "detenerse" en respuesta a un daño en el ADN o estímulos de crecimiento negativos, por la inducción de proteínas inhibidoras endógenas. Estos inhibidores proteicos de origen natural incluyen P21^{WAF1/CIP1}, p27^{Kip1}, y la familia p16^{INK4}, la última de las cuales inhibe exclusivamente CDK4 (véase, Harper, "Cyclin Dependent Kinase Inhibitors," Cancer Surv., vol. 29 (1997), págs. 91-107). Las aberraciones en este sistema de control, particularmente aquellas que afectan a la función de CDK4 y CDK2, están implicadas en el avance de las células al estado altamente proliferativo característico de cánceres, tales como melanomas familiares, carcinomas esofágicos, y cánceres pancreáticos (véase, por ejemplo, Hall y Peters, "Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer," Adv. Cancer Res., vol. 68 (1996), págs. 67-108; y Kamb y col., "A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types," Science, vol. 264 (1994), págs. 436-440). La sobreexpresión de ciclina D1 está ligada a carcinomas esofágicos, de mama y de células escamosas (véase, por ejemplo, DelSal y col., "Cell Cycle y Cancer: Critical Events at the G_{1} Restriction Point", Critical Rev. Oncogenesis, vol. 71 (1996), págs. 127-142). Los genes que codifican los inhibidores específicos de CDK4 de la familia p16 suelen tener deleciones y mutaciones en melanoma familiar, gliomas, leucemias, sarcomas y carcinomas pancreático, pulmonar macrocístico y de cabeza y cuello (véase Nobori y col., "Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers," Nature, vol. 368 (1994), págs. 753-756). La amplificación y/o sobreexpresión de ciclina E también se ha observado en una amplia diversidad de tumores sólidos, y los niveles elevados de ciclina E se han correlacionado con un mal pronóstico. Además, los niveles celulares del inhibidor de CDK p27, que actúa como sustrato e inhibidor de CDK2/ciclina E, están anormalmente bajos en cánceres de mama, colon, y próstata, y los niveles de expresión de p27 están inversamente correlacionados con la fase de enfermedad (véase, Loda y col., "Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas," Nature Medicine, vol. 3 (1997), págs 231-234). Las proteínas p21 también parecen trasmitir la señal de supresión tumoral de p53 a las CDK; de esta forma, la mutación de p53 en aproximadamente el 50% de todos los cánceres humanos puede dar lugar indirectamente a una mala regulación de la actividad de CDK.
Los datos emergentes proporcionan una fuerte validación para el uso de compuestos que inhiben las CDK, y CDK4 y CDK2 en particular, como agentes terapéuticos antiproliferativos. Se han propuesto ciertas biomoléculas para este propósito. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.621.082 de Xiong y col. describe un ácido nucleico que codifica un inhibidor de CDK6, y la publicación de Patente Europea Nº 0 666 270 A2 describe péptidos y péptido miméticos que actúan como inhibidores de CDK1 y CDK2. Se han identificado varias moléculas pequeñas como inhibidores de CDK (para una revisión reciente, véase Webster, "The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle," Exp. Opin. Invest. Drugs, vol. 7 (1998), págs. 865-887). La flavona flavopiridol presenta una selectividad moderada para la inhibición de CDK sobre otras quinasas, pero inhibe CDK4, CDK2 y CDK1 con una potencia equitativa, con CI_{50} en el intervalo de 0,1-0,3 \muM. El flavopiridol está actualmente en ensayos clínicos de fase II como agente quimioterapéutico en oncología (Sedlacek y col., "Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy," Int. J. Oncol., vol. 9 (1996), págs. 1143-1168). Los análogos de flavopiridol son el objeto de otras publicaciones, por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº 5.733.920 de Mansuri y col (Publicación Internacional Nº WO 97/16447) y Publicaciones Internacionales Nº WO 97/42949, y WO 98/17662. Se describen resultados con derivados basados en purina en Schow y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 7 (1997), págs 2697-2702; Grant y col., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res, vol. 39 (1998), Abst. 1207; Legravend y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 8(1998), págs 793-798; Gray y col., Science, vol. 281 (1998), págs. 533-538; y Furet y col., 216th ACS Natl Mtg. (Agosto 23-27, 1998, Boston), Abst MEDI-218. Además, las siguientes publicaciones describen ciertas pirimidinas que inhiben las quinasas dependientes de ciclina y quinasas mediadas por el factor de crecimiento: Publicación Internacional Nº WO 98/33798; Ruetz y col., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res, vol. 39 (1998), Abst. 3796; y Meyer y col., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3794.
Sin embargo, se siguen necesitando compuestos de molécula pequeña que puedan sintetizarse fácilmente y sean inhibidores potentes de una o más CDK o complejos de CDK/ciclina. Como CDK4 puede servir como activador general de la división celular en la mayoría de las células, y como los complejos de CDK4/ciclina D y CDK2/ciclina E gobiernan la fase G_{1} temprana del ciclo celular, se necesitan inhibidores eficaces y específicos de CDK4 y/o CDK2 para tratar uno o más tipos de tumores.
Sumario de la invención
Por consiguiente, un objeto de la invención es conseguir compuestos y composiciones de fármacos que inhiban la actividad de una o más CDK, tales como CDK2, CDK4 y/o CDK6, o complejos de ciclina de los mismos. Otro objeto es proporcionar un procedimiento eficaz para tratar indicaciones de cáncer a través de la inhibición de CDK, preferiblemente a través de la inhibición de CDK4 o complejos de CDK4/ ciclina de tipo D y/o CDK2 o complejos de CDK2/ciclina de tipo E. Otro objeto es conseguir composiciones farmacéuticas que contengan compuestos eficaces para bloquear la transición de células cancerosas en su fase proliferativa. Estos y otros objetos y ventajas de la invención, que serán obvios en vista de la siguiente descripción detallada, se consiguen a través de agentes de control del ciclo celular de la invención descritos a continuación.
En un aspecto general, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden:
(a) un agente de control del ciclo celular de:
(i)
compuestos de Fórmula I:
1
en la que
R^{1} es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre: alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo); alquenilo C_{1-6}; alquinilo C_{1-6}; alcoxilo C_{1-6}; alcohol C_{1-6}; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) o heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo); arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico no condensado (por ejemplo, fenilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, naftilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, bencimidazolilo, bencitiofenilo, benzofuranilo, carbonilo (por ejemplo, carboxilo, éster, aldehído o cetona); éter; (alquil C_{1-6})-carbonilo, (alquil C_{1-6})-arilo; (alquil C_{1-6})-cicloalquilo; (alquil C_{1-6})-(alcoxilo C_{1-6}); aril-(alcoxilo C_{1-6}); tioéter (por ejemplo, aril-S-arilo, cicloalquil-S-arilo, cicloalquil-S-cicloalquilo o dialquilsulfuro); tiol; y sulfonilo; y
R^{2} es: una estructura de anillo, carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado, sustituido o no sustituido;
donde cada sustituyente opcional para R^{1} y R^{2} es independientemente un halógeno (por ejemplo, cloro, yodo, bromo, o fluoro); oxígeno (=O); haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{1-6}; alquinilo C_{1-6}; hidroxilo; alcoxilo C_{1-6}; cicloalquilo carbocíclico, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo); carbocíclico o heterocíclico, arilo monocíclico o policíclico condensado o no condensado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo); amino (primario, secundario o terciario); nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; o éster;
(ii)
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I; y
(iii)
profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto general, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden;
(a) un agente de control del ciclo celular seleccionado entre:
(i)
compuestos de Fórmula I:
2
en la que:
R^{1} se selecciona entre:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5
R^{2} es: una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado, sustituido o no sustituido; donde cada sustituyente opcional para R^{2} es independientemente un halógeno (por ejemplo, cloro, yodo, bromo o fluoro); oxígeno (=O); haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{1-6}; alquinilo C_{1-6}; hidroxilo; alcoxilo C_{1-6}; cicloalquilo carbocíclico, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiazinilo); arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condenado o no condensado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo); amino (primario, secundario o terciario); nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; o éster;
(ii)
sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I; y
(iii)
profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Tales composiciones son útiles como inhibidores de complejos CDK/ciclina de mamífero, CDK de insecto o complejos CDK fúngicos. Tales composiciones también son útiles para controlar la proliferación, diferenciación y/o apoptosis. De esta manera, en un aspecto general, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen cantidades farmacéuticamente eficaces de agentes de control del ciclo celular.
En una realización preferida, la invención se refiere a potentes agentes de control del ciclo celular en los que R^{2} en la Fórmula I es una estructura de anillo de arilo orto-sustituido (por ejemplo, fenilo o-sustituido). Entre tales agentes se prefieren particularmente aquellos en los que R^{2} es un fenilo o-disustituido.
La invención también se refiere a procedimientos para usar agentes de control del ciclo celular para tratar enfermedades o trastornos mediados por la inhibición de CDK, especialmente los mediados por la inhibición de CDK4 y/o CDK2. Más particularmente, la invención se refiere a procedimientos para tratar cánceres o trastornos de tipo canceroso administrando una composición farmacéutica que comprende un agente de control del ciclo celular. Además, la invención se refiere al uso de agentes de control del ciclo celular para prevenir o tratar infecciones micóticas.
Otros aspectos, ventajas y características preferidas de la invención serán obvios a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada y realizaciones preferidas de la invención
En una realización general, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden cada una:
(a) una cantidad de un agente de control del ciclo celular eficaz para inhibir una CDK, siendo el agente de control del ciclo celular:
(i)
un compuesto de Fórmula I:
6
en la que
R^{1} es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre: alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}; alquinilo C_{1-6}; alcoxilo C_{1-6}; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado; arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico no condensado; naftilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo; carbonilo; éter, (alquil C_{1-6})-carbonilo; (alquil C_{1-6})-arilo; (alquil C_{1-6})-cicloalquilo; (alquil C_{1-6})-(alcoxilo C_{1-6}); aril-(alcoxilo C_{1-6}); tioéter; tiol; y sulfonilo; y
R^{2} es: una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado, sustituido o no sustituido;
donde cada sustituyente opcional para R^{1} y R^{2} es independientemente un halógeno; haloalquilo; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{1-6}; alquinilo C_{1-6}; hidroxilo; alcoxilo C_{1-6}; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; o éster;
(ii)
una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I; o
(iii)
un profármaco o metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización general, cada sustituyente opcional para R^{1} y R^{2} puede seleccionarse independientemente entre, además de los grupos identificados anteriormente, los siguientes grupos: oxígeno; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado; y arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado. Opcionalmente, tales sustituyentes pueden estar sustituidos además con un sustituyente seleccionado entre tales grupos.
Los ejemplos para el resto R^{1} incluyen arilo y alquilo sustituido y no sustituido, tales como fenilo, piridilo, bencimidazol, bencilo, y alquilo C_{1-6}. En una realización preferida, estos grupos tienen uno o más sustituyentes seleccionados entre: halógeno; oxígeno; haloalquilo; alquilo C_{1-6}; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; hidroxilo; alcoxilo C_{1-6}; amino; nitro tioéter; ciano; amido; carboxilo; sulfonamido; cetona; aldehído; y éster.
Otros restos preferidos para R^{1} son grupos fenilo sustituidos con un grupo alquilamina o piridina que tiene sustituyentes opcionales seleccionados entre el grupo descrito en el párrafo anterior para R^{1}. El sustituyente alquilamina puede ser un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente, además del átomo de nitrógeno del anillo, uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
Los ejemplos de tales grupos R^{1} preferidos incluyen fenilo sustituido en la posición para con un heterocicloalquilo, por ejemplo piperidinilo, piperazinilo, tiazinilo, o morfolinilo, o un grupo piridilo. Los siguientes son ejemplos de grupos R^{1} preferidos:
7 
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8
9
10
Otros grupos R^{1} particularmente preferidos incluyen grupos fenilo sustituidos con restos carbonilo o sulfonamida, donde el carbono del carbonilo y el nitrógeno de la sulfonamida además están además opcionalmente sustituidos. Los siguientes son ejemplos de grupos R^{1} preferidos:
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en los que R^{3} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo, ariloxi, y amina.
Otros ejemplos preferidos para el resto R^{1} incluyen fenilo sustituido o no sustituido, alquilbencilo, alquilo, bencil carboxil éster, benciloxifenilo, dimetilaminofenilo, piridinilo, fenetilo, alquilcarboxilo, alquilpiperidinilo, fenilamino, ciclohexilo, bencilcarboxilalquilo, bencilnitro, fenilalcoxilo, benzoato de etilo, bencilcarboxilo, alquilbenzoimidazol, benzoimidazol, bencildimetilamino, piridinil-sulfanilo, cianobencilo y fenilsulfamilo.
En las realizaciones preferidas, R^{2} en la Fórmula I es un grupo voluminoso tal como un monociclo carbocíclico o heterocíclico, sustituido o no sustituido, o un policiclo carbocíclico o heterocíclico, condensado o no condensado, sustituido o no sustituido. Más preferiblemente, R^{2} es un (carbo o poli)-(monociclo o policiclo) sustituido; aún más preferiblemente, R^{2} es tal estructura de anillo cíclico que tiene un sustituyente en la posición adyacentes o próxima al punto de unión (a la estructura del núcleo).
Por ejemplo, las especies preferidas para R^{2} incluyen una estructura de anillo aromático orto-sustituido tal como fenilo o tienilo o-sustituido, o una estructura de anillo cicloalquilo o cicloalquenilo 1,2-sustituido tal como ciclopent-1-enilo 2-sustituido. Los ejemplos particularmente preferidos para el resto R^{2} incluyen: o-halofenilo (por ejemplo, o-fluorofenilo, o-clorofenilo, o-yodofenilo, o o-bromofenilo), o-nitrofenilo, o-aminofenilo, o-alquilfenilo C_{1-6}, o-alcoxifenilo C_{1-6} (por ejemplo, o-metoxifenilo o o-etoxifenilo), o-alcoxibenzotiofenilo C_{1-6}, o-metiltiofenilo, benzonitrilo y carboxibencilo sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos particularmente preferidos para el resto R^{2} también incluyen arilos orto-disustituidos, por ejemplo, 2,6-dihalofenilo (por ejemplo, 2,6-difluorofenilo) y 2-halo-6-trifluorometilfenilo (por ejemplo, 2-fluoro-6-trifluorometilfenilo). Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de Fórmula I en la que R^{2} es una estructura de anillo cíclico 1,2-sustituido, que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adicionales, tales como arilo orto-sustituido que tiene otro sustituyente en la posición para, son potentes inhibidores de CDK.
Los ejemplos particularmente preferidos de compuestos de Fórmula I incluyen:
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Otro compuesto preferido de Fórmula I es:
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Otros ejemplos particularmente preferidos de compuestos de Fórmula I incluyen:
14
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender como ingrediente activo, como alternativa o además de un compuesto de Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I, o un profármaco o metabolito farmacéuticamente activo de tal compuesto o sal. A veces en este documento, tales compuestos, sales, profármacos y metabolitos se indican colectivamente como "agentes de control del ciclo celular".
Las composiciones de acuerdo con la invención inhiben la actividad quinasa de complejos de CDK/ciclina, tales como los activos en la etapa G_{0} o G_{1} del ciclo celular, por ejemplo, complejos de CDK2, CDK4 y/o CDK6. Las composiciones preferidas de la invención contienen agentes de control del ciclo celular que tienen una constante de inhibición contra CDK4 o un complejo de CDK4/ciclina de tipo D de aproximadamente 1 \muM o menos, más preferiblemente de aproximadamente 500 nM o menos, incluso más preferiblemente de aproximadamente 200 nM o menos, y aún más preferiblemente de aproximadamente 100 nM o menos. Los compuestos especialmente preferidos de la invención incluyen los que tienen una constante de inhibición contra CDK4/ciclina D3 (K_{i} CDK4/D3) de aproximadamente 100 nM o menos. Otras composiciones preferidas de la invención contienen agentes de control del ciclo celular que tienen una constante de inhibición contra CDK2 o un complejo de CDK2/ciclina de tipo E de aproximadamente 1 \muM o menos, más preferiblemente de aproximadamente 500 nM o menos, incluso más preferiblemente de aproximadamente 200 nM o menos, y aún más preferiblemente de aproximadamente 100 nM o menos.
Ciertos compuestos de Fórmula I pueden existir en diversas formas estereoisoméricas o tautoméricas. La presente invención abarca todos estos compuestos que inhiben CDK, incluyendo compuestos activos en forma de enantiómeros esencialmente puros, mezclas racémicas y tautómeros.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se le administra el agente de control del ciclo celular.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos o sales de adición de bases convencionales formadas a partir de ácidos orgánicos u inorgánicos y bases inorgánicas no tóxicas adecuadas. Las sales de adición de ácidos ilustrativas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido isetiónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido glutámico, ácido salicílico, ácido sulfanílico y ácido fumárico. Las sales de adición de bases ilustrativas incluyen las derivadas de hidróxidos de amonio (por ejemplo, hidróxido de amonio cuaternario tal como hidróxido de tetrametilamonio), las derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, sodio, potasio, litio, calcio y magnesio) y las derivadas de bases orgánicas tales como carbonatos, bicarbonatos, aminas, bencilaminas, piperidinas y pirrolidinas.
El término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de Fórmula I (o una sal del mismo) que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto pero se convierte in vivo en un compuesto activo de Fórmula I. La expresión "metabolito activo" se refiere a un producto metabólico de un compuesto de Fórmula I que es farmacéuticamente aceptable y eficaz. Los profármacos y metabolitos activos de compuestos de Fórmula I pueden determinarse usando técnicas conocidas en la técnica.
Los agentes de control del ciclo celular de acuerdo con la invención son útiles como agentes farmacéuticos para tratar trastornos proliferativos en mamíferos, especialmente seres humanos, marcados por una proliferación no deseada de tejido endógeno. Los compuestos de Fórmula I pueden usarse para tratar sujetos que tienen un trastorno asociado con una proliferación celular excesiva, por ejemplo, cánceres, psoriasis, trastornos inmunológicos que implican proliferación no deseada de leucocitos, y reestenosis y otros trastornos del músculo liso. Además, tales compuestos pueden usarse para prevenir la no diferenciación del tejido post-mitótico y/o células.
Las composiciones o preparaciones farmacéuticas de la invención comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de al menos un agente de control del ciclo celular. La expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad que inhibe significativamente la proliferación y/o previene la no diferenciación de una célula eucariota, por ejemplo, una célula de mamífero, insecto u hongo, y es eficaz para la utilidad indicada, por ejemplo, tratamiento terapéutico específico.
La cantidad específica de dosificación de un agente de control del ciclo celular que se administra para obtener efectos terapéuticos o inhibidores puede determinarse, por supuesto, de una forma conocida en la técnica de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico a administrar, la vía de administración, la afección a tratar, y el sujeto o huésped a tratar. Una dosis diaria total ilustrativa de un agente de control del ciclo celular, que puede administrarse en dosis únicas o múltiples, contiene un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a 50 mg/kg de peso corporal.
Los agentes de control del ciclo celular de la invención pueden administrarse por cualquier variedad de vías adecuadas, tales como por vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intranasal. Los agentes de control del ciclo celular se formulan preferiblemente en composiciones adecuadas para las vías deseadas antes de administrarse.
Una composición o preparación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende una cantidad eficaz de un agente de control del ciclo celular y un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente o excipiente para el agente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente, o medio para el agente o agentes activos. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden fabricarse mezclando el ingrediente o ingredientes activos con un vehículo, o diluyéndolo(s) con un vehículo, o incluyéndolo(s) o encapsulándolo(s) en un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, sello, recipiente de papel, o similares. Los ingredientes ilustrativos, además de uno o más agentes de control del ciclo celular y cualquier otro ingrediente, incluyen Avicel (celulosa microcristalina), almidón, lactosa, sulfato cálcico dihidrato, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite de cacahuete, aceite de oliva, monoestearato de glicerilo, Tween 80 (polisorbato 80), 1,3-butanodiol, manteca de cacao, cera de abeja, polietilenglicol, propilenglicol, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, 2-octildodecanol, alcohol bencílico, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, hidrogenofosfato disódico, cloruro sódico, y agua.
Las composiciones pueden prepararse en cualquier variedad de formas adecuadas para el modo deseado de administración. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólidos o en medio líquido), pomadas (por ejemplo, que contienen hasta el 10% en peso de un agente de control del ciclo celular), cápsulas de gel blandas o duras, supositorios, soluciones inyectables estériles, polvos envasados estériles, y similares.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un agente de control del ciclo celular y, opcionalmente, uno o más ingredientes activos diferentes, tales como un agente antiproliferativo conocido que es compatible con el agente de control del ciclo celular y adecuado para la indicación a tratar. En una realización preferida, una composición farmacéutica de la invención incluye una cantidad eficaz de un agente de control del ciclo celular de Fórmula I como agente activo.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse de formas análogas a las descritas específicamente a continuación, con los prefijos alfabéticos de los ejemplos (es decir, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M y N) que indican los esquemas de síntesis general.
Ejemplos
\bullet Ejemplo A(1)
(4-Amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-(3-nitrofenil)-metanona
1200
Siguiendo el procedimiento de Gewald y col., J. Prakt. Chem., vol. 35 (.1967), págs. 97-104, se disolvió cuidadosamente sodio (188 mg, 8,20 mmol) en metanol (9 ml) a 0ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución resultante se añadió en porciones a una mezcla de cianamida (345 mg, 8,20 mmol) e isotiocianato de fenilo (0,98 ml, 8,2 mmol), tras lo cual se desprendió calor. Se añadió 2-bromo-3'-nitroacetofenona (2,00 g, 8,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (150 ml). Se retiró por filtración un sólido amarillo-pardo, se aclaró con agua y una pequeña cantidad de éter, se secó al vacío y se recristalizó en etanol, dando 2,17 g (rendimiento del 52%) del compuesto del título en forma de cristales pardos oscuros, punto de fusión (p.f.) 186-187ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,95 (1H, s), 8,44 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,54-8,22 (2H, s a), 8,34 (1H, ddd, J = 8,2, 1,9, 0,9 Hz), 8,12 (1H, ddd, J = 8,2, 1,9, 0,9 Hz), 7,78 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz).
EMIEN (MH^{+}); 341.
Anál. calc. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{3}S \cdot EtOH: C, 55,94; H, 4,70; N, 14,50; S, 8,30. Encontrado: C, 55,96; H, 4,73; N, 14,40; S, 8,29.
\bullet Ejemplo A(2)
(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-(4-nitrofenil)-metanona
1300
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se ha descrito para el Ejemplo A(1). Isotiocianato de fenilo y 2-bromo-4'-nitro-acetofenona dieron, después de la recristalización en etanol, 3,06 g (rendimiento del 55%) de cristales rojos-pardos, p.f. 162-164ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,91 (1H, s), 8,38 (2H, s a), 8,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,5 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 341.
Anál. calc. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{3}S: C, 56,46; H, 3,55; N, 16,46; S, 9,42. Encontrado: C, 56,54; H, 3,54; N, 16,52; S, 9,42.
\bullet Ejemplo A(3)
[4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanona
1400
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo A(1). Isotiocianato de piridin-3-ilo y cloruro de fenacilo proporcionaron, después de la recristalización en etanol, 4,1 g (rendimiento del 75%) de cristales amarillos, p.f. 227-229ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,95 (1H, s), 8,82(1H, d, J = 2,5 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,2 Hz), 8,23 (2H, s a), 8,12 (1H, ddd, J = 8,4, 2,8, 1,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54-7,44 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,4,4,7 Hz).
EMBAR-AR: Calc. para C_{15}H_{13}N_{4}OS (MH^{+}): 297,0810. Encontrado: 297,0815.
Anál. calc. para C_{15}H_{12}N_{4}OS \cdot EtOH: C, 59,63; H, 5,30; N, 16,36; S, 9,36. Encontrado: C, 59,62; H, 5,32; N, 16,43; S, 9,41.
\bullet Ejemplo A(4)
(4-Amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-piridin-2-il-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
15
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo A(1). Isotiocianato de fenilo y 2-(2-bromoacetil)piridina (véase Menasse y col., Helv. Chim. Acta, vol. 38 (1955), págs. 1289-1291; Imuta y col., J. Org. Chem., vol. 45 (1980), págs. 3352-3355) dieron, después de la recristalización en etanol al 95%, 510 mg (rendimiento del 71%) de agujas pardas, p.f. 181,5-183,0ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,75 (1H, s), 8,92 (1H, s a), 8,66 (1H, ddd, J = 5,1 1,8, 1,2 Hz), 8,22 (1H, s a), 8,13 (1H, dt, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,01 (1H, dt, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,69 (2H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,54 (1H, ddd, J = 7,5, 5,1, 1,2 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, dt, J = 7,5, 1,2 Hz).
EMBAR-AR: Calc. para C_{15}H_{13}N_{4}OS (MH^{+}): 297,0810. Encontrado: 297,0818.
Anál. calc. para C_{15}H_{12}N_{4}OS \cdot H_{2}O: C, 57,31; H, 4,49; N, 17,82; S, 10,20. Encontrado: C, 57,31; H,4,46;N, 17,80; S, 10,14.
\bullet Ejemplo A(5)
4-[4-Amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
16
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo A(1). Isotiocianato de 4-carboetoxi-fenilo y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona dieron, después de la recristalización en etanol, 1,2 g (rendimiento del 59%) de polvo cristalino amarillo, p.f. 262-265ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,08 (1H, s), 8,12 (2H, s a), 8,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, dt, J = 7,2, 1,2 Hz), 7,77-7,66 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,28 (2H, c, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz).
EMIEN (MH^{+}): 413.
Anál. calc. para C_{19}H_{18}N_{4}O_{3}S: C, 55,33; H, 3,91; N, 13,58; S, 7,77. Encontrado: C, 55,22; H, 3,86; N, 13,48; S, 7,67.
\newpage
\bullet Ejemplo A(6)
[4-Amino-2-(2-metil-1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il)-(2-nitro-fenil)-metanona
17
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo A(1). 6-Isotiocianato-2-metil-1H-benzoimidazol (véase Galley y col., Publicación de Patente Alemana DE 2259220 (1973); C.A. Nº 478781 (1973)) y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona dieron, después de la recristalización en etanol, 1,2 g (rendimiento del 62%) de cristales pardos, p.f. 190,0-192,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,20 (1H, s a), 10,76 (1H, s), 8,10-8,76 (3H, m), 7,76 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,70-7,58 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 2,44 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 395.
Anál. calc. para C_{18}H_{14}N_{6}O_{3}S \cdot H_{2}O: C, 52,42; H, 3,91; N, 20,38; S, 7,77. Encontrado: C, 52,29; H, 3,89; N, 20,31; S, 7,86.
\bullet Ejemplo A(7)
[4-Amino-2-(4-yodo-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanona
18
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo A(i). Isotiocianato de 4-yodofenilo y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona proporcionaron 7,9 g (rendimiento del 88%) de un polvo naranja-rojo, p.f. 182-184ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,89 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,7, 6,2 Hz), 7,72-7,62 (4H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 467.
Anál. calc. para C_{16}H_{11}N_{4}O_{3}SI: C, 41,21; H, 2,38; N, 12,02; S, 6,88; I, 27,22. Encontrado: C, 41,34; H, 2,46; N, 12,07; S, 7,02; I, 27,35.
\bullet Ejemplo A(8)
[4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanona
19
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se ha descrito para el Ejemplo A(1). Isotiocianato de 4-nitrofenilo y cloruro de fenacilo formaron 2,5 g (rendimiento del 60%) de sólido, p.f. 280,0-281,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,38 (1H, s), 8,30-8,18 (2H, s a), 8,23 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,69 (2H, dd, I = 7,8, 1,6 Hz), 7,56-7,44 (3H, m).
EMBAR (MH^{+}): 341.
Anál. calc. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{3}S: C, 56,46; H, 3,55; N, 16,46; S, 9,42. Encontrado: C, 56,40; H, 3,49; N, 16,40; S, 9,41.
\bullet Ejemplo A(9)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-il-amino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanona
20
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo A(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona proporcionaron, después de la recristalización en etanol/metanol, 1,5 g (rendimiento del 83%) de polvo amorfo rojo-pardo, p.f. 249-255ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,50 (1H, s a), 10,84 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,60 (2H, s a), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,88-7,78 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 381.
Anál. calc. para C_{17}H_{12}N_{6}O_{3}S: C, 53,68; H, 3,18; N, 22,09; S, 8,43. Encontrado: C, 53,69; H, 3,14; N, 21,99; S, 8,39.
\bullet Ejemplo A(10)
[4-Amino-2-(4-metoxi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanona
21
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo A(1). Isotiocianato de 4-metoxi-fenilo y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona proporcionaron, después de la recristalización en etanol acuoso, 562 mg (rendimiento del 43%) de cristales pardos-rojos, p.f. 185-188ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,65 (1H, s), 8,25 (2H, s a), 8,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,72 (3H, s).
EMBAR (M+Na^{+}): 393.
Anál. calc. para C_{17}H_{14}N_{4}O_{4}S: C, 55,13; H, 3,81; N, 15,13; S, 8,66. Encontrado: C, 55,08; H, 3,83; N, 15,11; S, 8,56.
\bullet Ejemplo A(11)
[4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanona
22
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo A(1). Isotiocianato de piridin-3-ilo y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona proporcionaron, después de la cromatografía en columna con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2},750 mg (rendimiento del 42%) de un sólido amarillo, p.f. 143,5-146,0ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,95 (1H, s a), 8,62 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz), 8,08-7,86 (4H, m), 7,76 (1H, td, J = 8,3,0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,4, 1,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 4,7 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 342.
Anál. calc. para C_{15}H_{11}N_{5}O_{3}S \cdot 0,5 H_{2}O \cdot 0,4 EtOH: C, 51,46; H, 3,94; N, 18,99; S, 8,69. Encontrado: C, 51,86; H, 3,88; N, 19,24; S, 8,88.
\bullet Ejemplo A(12)
Éster metílico del ácido 4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-carboxílico
23
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo A(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl Transl). vol. 24 (1990), págs. 818-822) y bromoacetato de metilo dieron un rendimiento del 63% de un sólido amarillo, p.f. 266-267ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,37 (1H, s a), 10,52 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,89 (2H, s a), 3,62 (3H, s). EMBAR (MH^{+}): 250.
Anál. calc. para C_{11}H_{11}N_{3}O_{2}S \cdot 0,15 EtOH: C, 49,87; H, 4,05; N, 23,64; S, 10,82. Encontrado: C, 49,94; H, 3,94; N, 23,41; S, 10,79.
\bullet Ejemplo A(13)
[4-Amino-2-(p-tolilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetoxifenil)-metanona
24
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo A(1). Isotiocianato de p-tolilo y 2-bromo-2',4'-dimetoxiacetofenona dieron, después de la recristalización en MeOH/CHCl_{3}, 78 mg (rendimiento del 24%) de un sólido amarillo, p.f. 215-216ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,51 (1H, s), 7,88 (2H, s a), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 3,78 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,24 (3H, s).
IR (KBr): 3279, 2959, 1606, 1515, 1432, 1306, 1284, 1209, 1157, 1124, 1032 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}S: C, 61,77; H, 5,18; N, 11,37; S, 8,68. Encontrado: C, 61,69; H, 5,16; N, 11,33; S, 8,79.
\bullet Ejemplo A(14)
[4-Amino-2-(p-tolilamino)-tiazo]-5-il]-(2,4-dimetilfenil)-metanona
25
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo A(1). Isotiocianato de p-tolilo y 2-bromo-2',4'-dimetilacetofenona dieron, después de la recristalización en MeOH/CHCl_{3}, 65 mg (rendimiento del 33%) de cristales amarillos, p.f. 220-221ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,58 (1H, s), 7,99 (2H, s a), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,22 (3H, s).
IR (KBr): 3266, 2921, 1612, 1598, 1546, 1518, 1431 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{19}H_{19}N_{3}OS: C, 67,63; H, 5,68; N, 12,45; S, 9,50. Encontrado: C, 67,70; H, 5,73; N, 12,47; S, 9,62.
\newpage
\bullet Ejemplo B
Benzoato de [4-amino-2-(p-tolilamino)-tiazol-5-carbonil]-fenilo
26
Primero se preparó un intermedio, S-(4-Benzoiloxifenilacetil)-N'-ciano-N''-p-tolil-isotiourea, siguiendo un procedimiento de Gewald y col., J. Prakt. Chem, vol. 35 (1967), págs. 97-104. Se disolvió cuidadosamente sodio (6,7 mg, 0,29 mmol) en metanol (0,5 ml) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la solución resultante se le añadieron isotiocianato de p-tolilo (43 mg, 0,29 mmol) y cianamida (12 mg, 0,29 mmol). Después de 1 hora, se añadió 4- benzoato de bromoacetilfenilo (92 mg, 0,29 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con agua (10 ml). El sólido castaño resultante se retiró por filtración, se aclaró con agua y una pequeña cantidad de éter, se secó al vacío y se recristalizó en etanol/CHCl_{3}, dando un cultivo inicial de 63 mg (rendimiento del 51%) de S-(4-benzoiloxifenilacetil)-N'-ciano-N''-p-tolil-isotiourea (en forma de agujas blancas):
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,10-8,04 (2H, m), 7,72 (1H, ddd, J = 7,5, 1,8, 1,8 Hz), 7,67-7,54 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (4H, dd, J = 11,2, 8,7 Hz), 4,10 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,77 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,19 (3H, s).
A partir del intermedio, el compuesto del título se preparó como se indica a continuación. Se calentaron S-(4-benzoiloxifenilacetil)-N'-ciano-N''-p-tolil-isotiourea bruta (0,29 mmol) y trietilamina (101 \mul, 0,73 mmol) en acetato de etilo (1 ml) a reflujo durante 2 horas y después se dejaron enfriar a temperatura ambiente y se concentraron al vacíohasta un sólido bruto, que se cristalizó en MeOH/CHCl_{3} en cultivos sucesivos, proporcionando 67 mg (rendimiento del 54%) de agujas amarillas, p.f. 245-247ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,71 (1H, s), 8,34-8,11 (4H, m), 7,80-7,72 (3H, m), 7,66-7,57 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4, Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,26 (3H, s).
IR (KBr): 3451, 3332, 3026, 1732, 1597, 1522, 1444, 1264, 1206, 1164, 1062, 708 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{24}H_{19}N_{3}O_{3}SCs (M+Cs^{+}): 562,0201. Encontrado: 562,0184. Anál. calc. para C_{24}H_{19}N_{3}O_{3}
S: C, 67,12; H, 4,46; N, 9,78; S, 7,47. Encontrado: C, 66,90; H, 4,43; N, 9,70; S, 7,50.
\bullet Ejemplo C(1)
Éster metílico del ácido 4-[4-amino-5-(4-metoxi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoico
27
A una mezcla de isotiocianato de 4-metoxicarbonilfenilo (82 mg, 0,5 mmol) y cianamida (23 mg, 0,55 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió una solución de terc-butóxido potásico (61 mg, 0,55 mmol) en terc-butanol (5 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió 2-bromo-4'-metoxi-acetofenona (115 mg, 0,5 mmol). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml). El producto se recogió por filtración, se aclaró con agua y éter etílico y se secó al vacío, formando un sólido amarillo, 172 mg (rendimiento del 90%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,00 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,90 (6H, s).
EMBAR (MH^{+}): 384.
Anál. calc. para C_{19}H_{17}N_{3}O_{4}S \cdot 0,5 H_{2}O: C, 57,36; H, 4,71; N, 10,56; S, 8,06. Encontrado: C, 56,97; H, 4,74; N, 10,51; S, 8,07.
\newpage
\bullet Ejemplo C(2)
[4-Amino-2-(4-benciloxi-fenilamino)-tiazol-5-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
28
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-benciloxi-fenilo y 2-bromo-4'-metoxi-acetofenona dieron un sólido amarillo-pardo con un rendimiento del 85%, p.f. 222-224ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58-7,34 (7H, m), 7,06 (4H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 5,18 (2H, s), 3,94 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 432.
Anál. calc. para C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}S: C, 66,80; H, 4,91; N, 9,74; S, 7,43. Encontrado: C, 66,86; H, 4,91; N, 9,76; S, 7,53.
\bullet Ejemplo C(3)
[4-Amino-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona
29
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1) a partir de isotiocianato de 4-dimetilamino-fenilo y 2-bromo-4-metoxi-acetofenona, dando el producto en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 85%, p.f. 178-180ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6), 3,94 (3H, s), 2,94 (6H, s).
Anál. calc. para C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S: C, 61,94; H, 5,47; N, 15,21; S, 8,70. Encontrado: C, 62,22; H, 5,48; N, 15,03; S, 8,58.
\bullet Ejemplo C(4)
[4-Amino-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanona
30
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-dimetilamino-fenilo y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona formaron un sólido amarillo con un rendimiento del 90%, p.f. >195ºC (descomp.).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,06 (2H, s a), 7,76 (2H, m), 7,27 (2H, s a), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,38 (6H, s).
EMBAR (MH^{+}): 384.
Anál. calc. para C_{18}H_{17}N_{5}O_{3}S \cdot 0,5 CH_{3}CN: C, 56,49; H, 4,62; N, 19,07; S, 7,94. Encontrado: C, 56,71; H, 4,64; N, 19,09; S, 7,88.
\newpage
\bullet Ejemplo C(5)
(4-Amino-2-fenetilamino-tiazol-5-il)-(2-nitro-fenil)-metanona
31
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de fenetilo y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona proporcionaron un sólido amarillo amorfo con un rendimiento del 90%, p.f. 75,0-81,5ºC (descomp.).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,67 (1H, s a), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (2H, s a), 7,75 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,04-7,32 (5H, m), 3,50 (2H, s a), 2,82 (2H, t, J = 7,2 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 369.
Anál. calc. para C_{18}H_{16}N_{4}O_{3}S \cdot 0,1 H_{2}O \cdot 0,1 C_{6}H_{14}: C, 58,97; H, 4,68; N, 14,79; S, 8,46. Encontrado: C, 58,97; H, 4,78; N, 14,54; S, 8,37.
\bullet Ejemplo C(6)
2(S)-[4-Amino-5-(4-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-butirato de metilo
32
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 2(S)-Isotiocianato-butirato de metilo y 2-bromo-4-nitro-acetofenona proporcionaron un sólido rojo-pardo amorfo con un rendimiento del 89%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (2H, J = 8,2 Hz), 3,94 (3H, s), 4,32 (1H, s a), 2,12 (1H, m), 1,88 (1H, m), 0,96 (3H, t, J = 6,4 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 365.
\bullet Ejemplo C(7)
[4-Amino-2-((4-dimetilaminofenil)amino)-tiazol-5-il]-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-metanona
33
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-dimetilaminofenilo y 2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofeno dieron, después de la recristalización en etanol, 210 mg (rendimiento del 92%) de polvo amarillo, p.f. 123-126ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,50 (1H, s), 8,20 (2H, s a), 7,96 (1H, ddd, J = 5,0, 5,0, 1,9 Hz), 7,82 (1H, ddd, J = 4,1, 4,1, 1,7 Hz), 7,44 (2H, ddd, J = 9,0, 4,5, 4,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,84 (6H, s).
EMBAR (MH^{+}): 409.
Anál. calc. para C_{21}H_{20}N_{4}OS_{2} \cdot 0,5 H_{2}O \cdot 0,5 MeOH: C, 59,86; H, 5,35; N, 12,92; S, 14,79. Encontrado: C, 59,87; H, 5,39; N, 12,86; S, 14,69.
\newpage
\bullet Ejemplo C(8)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-metanona
34
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofeno proporcionaron 160 mg (rendimiento del 53%) de polvo amarillo, p.f. 235-240ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,50 (1H, s), 10,9 (1H, s), 8,28 (2H, s a), 8,19 (1H, s), 8,20-7,93 (1H, m), 7,93-8,00 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50-7,40 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,49 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 406.
Anál. calc. para C_{20}H_{15}N_{5}OS_{2} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 57,95; H, 3,89; N, 16,90; S, 15,47. Encontrado: C, 57,98; H, 3,88; N, 17,06; S, 15,55.
\bullet Ejemplo C(9)
[4-Amino-2-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilamino)-tiazol-5-il]-(4-dimetilamino-fenil)-metanona
35
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-dimetilaminofenilo y 2-(2-bromoacetil)-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno proporcionaron un rendimiento del 54% de polvo amarillo, p.f. 265-268ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, s a), 8,00 (1H,d, J = 8,7 Hz), 7,88 (1H, d, J- = 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,34-7,20 (2H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,85 (6H, s), 2,43 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 443/445.
Anál. calc. para C_{21}H_{19}N_{4}OS_{2}Cl: C, 56,94; H, 4,32; N, 12,65; S, 14,48; Cl, 8,00. Encontrado: C, 56,82; H, 4,39; N, 12,42; S, 14,42; Cl, 8,17.
\bullet Ejemplo C(10)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-il-amino)-tiazol-5-il]-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-metanona
36
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev, y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl), vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-(2-bromoacetil)-5-cloro-3-metil-benzo[fe]tiofeno proporcionaron un rendimiento del 59% de polvo amarillo, p.f. 275-280ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,44 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,30 (2H, s a), 8,18 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, s a), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,46 (3H, s). EMIEN (MH^{+}): 440/442.
Anál. calc. para C_{20}H_{14}N_{5}OS_{2}Cl \cdot 1,0 H_{2}O: C, 52,45; H, 3,52; N, 15,29; S, 14,00; Cl, 7,74. Encontrado: C, 52,61; H, 3,60; N, 15,15; S, 14,12; Cl, 7,81.
\bullet Ejemplo C(11)
[4-Amino-2-(benzo[1,3]dioxol-5-il-amino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
37
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo C(1). Isotiocianato de 3,4-metilendioxifenilo y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 73%, p.f. 200,0-202,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,69 (1H, s), 8,04 (2H, s a), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,8, 6,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,2, 6,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,28 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,00 (2H, s).
EMBAR (MH^{+}): 385.
Anál. calc. para C_{17}H_{12}N_{4}O_{5}S: C, 53,12; H, 3,15; N, 14,58; S, 8,34. Encontrado: C, 53,02; H, 3,20; N, 14,39; S, 8,27.
\bullet Ejemplo C(12)
[4-Amino-2-(4-metoxi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-yodo-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
38
Se preparó primero 2-bromo-2'-yodoacetofenona, que tiene la fórmula estructural 39 como se indica a continuación. De acuerdo con un procedimiento de King y col., J. Org. Chem, vol. 29 (1964), págs. 3459-3461, a una solución de 2-yodoacetofenona (3,54 g, 14,4 mmol) en EtOAc se le añadió bromuro de cobre (II) (6,34 g, 28,8 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se dejó enfriar y el sólido se retiró por filtración y se aclaró con EtOAc. El filtrado se concentró, proporcionando 4,60 g (rendimiento del 98%) de 2-bromo-2'-yodoacetofenona en forma de un aceite amarillo, que coincidió con el material informado anteriormente (Lutz y col., J. Org. Chem., vol. 12 (1947), pág. 617).
Después, el compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-metoxifenilo y 2-bromo-2-yodoacetofenona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 71%, p.f. 187- 190ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (1H, s), 8,03 (2H, s a), 7,85 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32-7,48 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,12 (1H, td, J = 7,5, 1,6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,51 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 452.
Anál. calc. para C_{17}H_{14}N_{3}O_{2}SI \cdot 0,05 C_{6}H_{6} \cdot 0,2 EtOH: C, 45,78; H, 3,36; N, 9,05; S, 6,90; 1,27,33. Encontrado: C, 46,06; H, 3,54; N, 9,09; S, 7,04; I, 27,62.
\newpage
\bullet Ejemplo C(13)
[4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanona
40
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-nitrofenilo y 2-bromo-2'-nitroacetofenona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 45%, p.f. 266,0-268,2ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,80 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,4 Hz), 8,15 (2H, s a), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,75-7,66 (2H, m).
EMBAR (MH^{+}): 386.
Anál. calc. para C_{16}H_{11}N_{5}O_{5}S: C, 49,87; H, 2,88; N, 18,17; S, 8,32. Encontrado: C, 49,83; H, 2,90; N, 18,10; S, 8,27.
\bullet Ejemplo C(14)
(4-Amino-2-ciclohexilamino-tiazol-5-il)-(2-nitro-fenil)-metanona
41
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo C(1). Isotiocianato de ciclohexilo y 2-bromo-2'-nitroacetofenona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 45%, p.f. 116-118ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,62 (1H, s a), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, s a), 7,75 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,62 (1H, s a), 1,94-1,78 (2H, m), 1,73-1,60 (2H, m), 1,58-1,46 (1H, m), 1,32-1,02 (5H, m).
EMBAR (MH^{+}): 347.
Anál. calc. para C_{16}H_{18}N_{4}O_{3}S \cdot 0,7 H_{2}O: C, 53,53; H, 5,45; N, 15,61; S, 8,93. Encontrado: C, 53,79; H, 5,24; N, 15,44; S, 8,93.
\bullet Ejemplo C(15)
[4-Amino-2-(4-isopropil-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanona
42
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de isopropilo y 2-bromo-2'-nitroacetofenona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 58%, p.f. 202,5-205,0ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,74 (1H, s), 8,05 (2H, s a), 8,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,78 (1H, dt, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,71-7,60 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2,83 (1H, septuplete, J = 6,9 Hz), 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 383.
Anál. calc. para C_{19}H_{18}N_{4}O_{3}S: C, 59,67; H, 4,74; N, 14,65; S, 8,38. Encontrado: C, 59,62; H, 4,77; N, 14,56; S, 8,43.
\bullet Ejemplo C(16)
{4-Amino-2-[2-(4-cloro-fenil)-etilamino]-tiazol-5-il}-(2-nitro-fenil)-metanona
43
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-clorofenetilo y 2-bromo-2'-nitroacetofenona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 61%, p.f. 117-120ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,74 (1H, s a), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, s a), 7,75 (1H, td, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,64 (2H, td, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,60-3,35 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,8 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 403.
Anál. calc. para C_{18}H_{15}N_{4}O_{3}SCl \cdot 0,5 EtOH: C, 53,58; H.4,26; N, 13,16; S, 7,53; Cl, 8,32. Encontrado: C, 53,63; H, 4,33; N, 13,22; S, 7,47; Cl, 8,45.
\bullet Ejemplo C(17)
[4-Amino-2-(4-dietilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanona
44
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-dietilaminofenilo y 2-bromo-2'-nitroacetofenona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 63%, p.f. 202,5-205,0ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,45 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, s a), 7,75 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz);, 6,61 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,28 (4H, c, J = 7,2 Hz), 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 412.
Anál. calc. para C_{20}H_{21}N_{5}O_{3}S: C, 58,38; H, 5,14; N, 17,02; S, 7,79. Encontrado: C, 58,28; H, 5,20; N, 16,77; S, 7,94.
\bullet Ejemplo C(18)
[4-Amino-2-(4-dietilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-nitro-fenil)-metanona
45
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-dietilaminofenilo y 2-bromo-4'-nitroacetofenona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 63%, p.f. 220-221ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,51 (1H, s), 8,42 (2H, s a), 8,26 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,26 (4H, c, J = 6,8 Hz), 1,05 (6H, t, J = 6,8 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 412.
Anál. calc. para C_{20}H_{21}N_{5}O_{3}S: C, 58,38; H, 5,14; N, 17,02; S, 7,79. Encontrado: C, 58,23; H, 5,16; N, 16,94; S, 7,86.
\bullet Ejemplo C(19)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona
46
El compuesto del título se preparó esencialmente de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl).,vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-(2-bromoacetil)-3-metil-tiofeno (Patente de Estados Unidos Nº 5,189,049; un acetilo bromado con bromuro de cobre (II) de acuerdo con un procedimiento de King, y col, J. Org. Chem., Vol. 29 (1964), págs. 3459-3461; procedimiento representativo del Ejemplo C(19)) proporcionaron un rendimiento del 67% de polvo amarillo, p.f. 285-287ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,60 (1H, s a), 10,78 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,17 (2H, s a), 7,93 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,36 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 356.
Anál. calc. para C_{16}H_{13}N_{5}OS_{2} \cdot 0,6 H_{2}O: C, 52,47; H, 3,91; N, 19,12; S, 17,51. Encontrado: C, 52,50; H, 3,90; N, 19,10; S, 17,71.
\bullet Ejemplo C(20)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
47
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl), vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromo-2',4'-dimetilacetofenona proporcionaron un rendimiento del 77% de polvo amarillo, p.f. 290-292ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,43 (1H, s a), 10,65 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,00 (2H, s a), 7,80 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,26 (3H, s), 2,22 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 364.
Anál. calc. para C_{19}H_{17}N_{5}OS: C, 62,79; H, 4,71; N, 19,27; S, 8,82. Encontrado: C, 62,50; H, 4,78; N, 19,22; S, 8,72.
\bullet Ejemplo C(21)
[4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)-metanona
48
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 3-piridilo y 2-bromo-2',4'-dimetilacetofenona proporcionaron un rendimiento del 63% de polvo amarillo, p.f. 200-202ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,82 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,25 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (2H, s a), 7,36 (1H, dd, J = 8,4,4,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 2,23 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}); 325.
Anál. calc. para C_{17}H_{16}N_{4}OS: C, 62,94; H, 4,97; N, 17,27; S, 9,88. Encontrado: C, 62,86; H, 5,03; N, 17,17; S, 9,95.
\bullet Ejemplo C(22)
3-[4-Amino-5-(2-ciano-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzonitrilo
49
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 3-cianofenilo y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona formaron un sólido naranja con un rendimiento del 94%, p.f. 235-236ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,26 (1H, s a), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,8 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74-7,64 (3H, m), 7,58-7,48 (2H, m).
IR (KBr): 3460, 3307, 3271, 3083, 2214, 1625, 1601, 1525 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{17}H_{11}N_{5}O_{3}S: C, 55,80; H, 3,03; N, 19,17; S, 8,78. Encontrado: C, 55,70; H, 3,05; N, 19,01; S, 8,73.
\bullet Ejemplo C(23)
[4-Amino-2-(3-metoxi-propilamino)-tiazol-5-il]-(2-nitro-fenil)-metanona
50
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo C(1). Isotiocianato de 3-metoxipropilo y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona formaron un sólido amarillo con un rendimiento del 90%, p.f. 170-172ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,02-7,92 (2H, m), 7,4 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,68-7,56 (2H, m), 3,38-3,22 (7H, m), 1,78-1,66 (2H, m).
Anál. calc. para C_{14}H_{16}N_{4}O_{4}S: C, 49,99; H, 4,79; N, 16,66; S, 9,53. Encontrado: C, 50,04; H, 4,81; N, 16,69; S, 9,61.
\bullet Ejemplo C(24)
1-(4-[4-Amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-etanona
51
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-acetilfenilo y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona formaron un sólido amarillo con un rendimiento del 87%, p.f. 264-265ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84-7,78 (1H, m), 7,73-7,64 (4H, m), 2,42 (3H, s).
IR (KBr): 3389, 3248, 1690, 1655, 1537, 1472, 1420, 1273 cm^{-1}.
Anal Calc. para C_{18}H_{14}N_{4}O_{4}S: C, 56,54; H, 3,69; N, 14,65; S, 8,39. Encontrado: C, 56,39; H, 3,73; N, 14,44; S, 8,31.
\bullet Ejemplo C(25)
{4-Amino-2-[4-(2-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilsulfanil)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2-nitro-fenil)-metanona
52
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 2-[4-(2-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-sulfanil)-fenilo] y 2-bromo-2'-nitro-acetofenona formaron un sólido naranja con un rendimiento del 52%, p.f. 150-152ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (1H, s a), 8,38 (1H, s a), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74-7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz).
IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{22}H_{13}ClF_{3}N_{5}O_{3}S_{2}: C, 47,87; H, 2,37; N, 12,69; S, 11,62; Cl, 6,42. Encontrado: C, 47,79; H, 2,44; N, 12,54; S, 11,70; Cl, 6,52.
\bullet Ejemplo C(26)
3-[4-Amino-5-(2-metoxi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoato de metilo
53
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 3-metoxicarbonilfenilo y 2-bromo-2'-metoxi-acetofenona dieron un sólido marfil con un rendimiento del 59%, p.f. 214-215ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,81 (1H, s), 8,12-7,90 (4H, m), 7,62 (1H, ddd, J = 7,8, 1,2, 1,2 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, ddd, J = 8,7, 8,7, 1,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,5, 1,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 7,5, 7,5,0,6 Hz), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s). EMBAR (MH^{+}): 327.
IR (KBr): 3473, 3333, 3261, 3092, 1718, 1602, 1527, 1417, 1294 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{19}H_{17}N_{3}O_{4}S: C, 59,52; H, 4,47; N, 10,96; S, 8,36. Encontrado: C,59,41; H, 4,46; N, 10,93; S, 8,38.
\bullet Ejemplo C(27)
(4-Amino-2-[2-(4-cloro-fenil)-etilamino]-tiazol-5-il}-(2-metoxi-fenil)-metanona
54
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). El producto de isotiocianato de 4-clorofenetilo y 2-bromo-2'-metoxi-acetofenona se extrajo con i-PrOH al 10%/CHCl_{3}. El sólido resultante se lavó con Et_{2}O, dando un sólido marfil con un rendimiento del 49%, p.f. 150-151ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,53 (2H, s a), 7,87 (1H, s a), 7,39-7,28 (3H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,88 (3H, s), 3,40 (2H, s a), 2,81 (2H, t, J = 7,0 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 388.
IR (KBr): 3354, 3214, 3166, 3103, 1600, 1578, 1544, 1525, 1462, 1363 cm^{-1},
Anál. calc. para C_{19}H_{18}ClN_{3}O_{2}S: C, 58,83; H, 4,68; N, 10,83; S, 8,27. Encontrado: C, 58,70; H, 4,62; N, 10,75; S, 8,25.
\bullet Ejemplo C(28)
[4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dicloro-fenil)-metanona
55
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 3-piridilo y 2,2',4'-tricloroacetofenona dieron un sólido amarillo con un rendimiento del 39%, p.f. 209-210ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,95 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 8,16 (2H, s a), 8,06 (1H, d a, J = 9,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,4,4,7 Hz). EMBAR (MH^{+}): 365.
IR (KBr): 3378, 3272, 3175, 3072, 1608, 1586, 1561, 1525, 1424 cm^{-1}.
Anal, Calc. para C_{15}H_{10}Cl_{2}N_{4}OS \cdot 0,9 H_{2}O: C, 47,23; H, 3,12; N, 14,69; S, 8,41. Encontrado: C, 47,03; H, 3,09; N, 14,52; S, 8,42.
\bullet Ejemplo C(29)
[4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona
56
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo C(1). Isotiocianato de 3-piridilo y 2-bromo-2'-metoxi-acetofenona dieron un sólido blanquecino/marfil con un rendimiento del 67%, p.f. 245-246ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,80 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 4,7, 1,2 Hz), 8,07 (1H, ddd, J = 8,4,2,8, 1,6 Hz), 8,00 (2H, s a), 7,44-7,33 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,76 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 327.
IR (KBr): 3424, 3310, 2971, 1632, 1603, 1526, 1459, 1405 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}S: C, 58,88; H, 4,32; N, 17,17; S, 9,82. Encontrado: C, 58,84; H, 4,33; N, 17,07; S, 9,90.
\bullet Ejemplo C(30)
[4-Amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-naftalen-2-il-metanona
57
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 3-piridilo y 2-bromo-2'-acetonaftona dieron, después de la recristalización en EtOH, un sólido amarillo con un rendimiento del 12%, p.f. 242-243ºC (descomp.).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,97 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,36-8,18 (3H, m), 8,13 (1H, ddd, J = 8,4,4,0, 1,6 Hz), 8,08-7,93 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,60 (2H, dddd, J = 14,3, 10,6, 7,9, 2,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,0 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 347.
IR (KBr): 3462, 3316, 3261, 3071, 1623, 1584, 1531, 1421 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{19}H_{14}N_{4}OS: C, 65,88; H, 4,07; N, 16,17; S, 9,26. Encontrado: C, 65,80; H, 4,09; N, 16,09; S, 9,34.
\bullet Ejemplo C(31)
[4-Amino-2-(2-metoxi-bencilamino)-tiazol-5-il]-(5-cloro-benzofuran-2-il)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
58
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 2-metoxibencilo y 2-bromoacetil-5-clorobenzofurano proporcionaron un rendimiento del 62% de polvo amarillo, p.f. 241-242ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,17 (1H, s a), 8,78 (1H, s a), 8,21 (1H, s a), 7,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,5, 7,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 7,5, 7,2 Hz), 4,51 (2H, s a), 3,82 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 414/416.
Anál. calc. para C_{20}H_{16}N_{3}O_{3}ClS: C, 58,04; H, 3,90; N, 10,15; S, 7,75; Cl, 8,57. Encontrado: C, 57,97; H, 3,85; N, 10,11; S, 7,85; Cl, 8,63.
\bullet Ejemplo C(32)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-metoxi-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
59
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boevetal., J. Am. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromo-2'-metoxiacetofenona proporcionaron un rendimiento del 72% de polvo amarillo amorfo, p.f. 180-185ºC (descomp.).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,40 (1H, s a), 10,61 (1H, s a), 8,16 (1H, s), 7,94 (2H, s a), 7,83 (1H, s a), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, ddd, J = 8,4,7,6, 1,6 Hz), 7,24-7,16 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,6, 7,2 Hz), 3,74 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 366.
Anál. calc. para C_{18}H_{15}N_{5}O_{2}S\cdot0,5 H_{2}O: C, 57,74; H, 4,31; N, 18,71; S, 8,56. Encontrado: C, 57,78; H, 4,29; N, 18,64; S, 8,53.
\newpage
\bullet Ejemplo C(33)
4-[4-Amino-5-(2,4-dimetoxi-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
60
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 2-bromo-2',4'-dimetoxiacetofenona proporcionaron un rendimiento del 75% de polvo amarillo, p.f. 249-250ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,93 (1H, s a), 7,93 (2H, s a), 7,75 (4H, s a), 7,25 (2H, s a), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 3,79 (3H, s), 3,76 (3H, s). EMBAR (MH^{+}): 435.
Anál. calc. para C_{18}H_{18}N_{4}O_{5}S_{2}: C, 49,76; H, 4,18; N, 12,89; S, 14,76. Encontrado: C, 49,66; H, 4,15; N, 12,77; S, 14,86.
\bullet Ejemplo C(34)
4-[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-carbonil)-benzoato de etilo
61
El compuesto del título se preparó sustancialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 4-bromoacetil-benzoato de etilo proporcionaron un rendimiento del 95% de polvo amarillo, p.f. 225-227ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,16 (1H, s), 8,32 (2H, s a), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (4H, s a), 7,26 (2H, s a), 4,33 (2H, c, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz). EMBAR (MH^{+}): 447.
Anál. calc. para C_{19}H_{18}N_{4}O_{5}S_{2}\cdot0,4 H_{2}O: C, 50,30; H, 4,18; N, 12,38; S, 14,13. Encontrado: C, 50,11;H, 3,97; N, 12,26; S, 14,14.
\bullet Ejemplo C(35)
4-[4-Amino-5-(2,4-dimetil-benzoil)-tiazol-2-ilamino)-bencenosulfonamida
62
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianatobencenosulfonamida y 2-bromo-2',4'-dimetilacetofenona formaron un sólido amarillo con un rendimiento del 75%, p.f. 242-244ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,97 (1H, s a), 8,00 (2H, s a), 7,76 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,24 (2H, s a), 7,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,29 (3H, s), 2,23 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 403.
Anál. calc. para C_{18}H_{18}N_{4}O_{3}S_{2}: C, 53,71; H, 4,51; N, 13,92; S, 15,93. Encontrado: C, 53,47; H, 4,54; N, 13,69; S, 15,83.
\bullet Ejemplo C(36)
{4-Amino-2-[4-(2-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-ilsulfanil)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-metanona
63
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 2-[4-(2-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-sulfanil)-fenil] y 2-bromo-2',6'dicloro-4'-trifluorometil-acetofenona formaron un sólido naranja con un rendimiento del 52%, p.f. 130-132ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (1H, s a), 8,38 (1H, s a), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74-7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz).
IR (KBr): 3272,3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{22}H_{13}ClF_{3}N_{5}O_{3}S_{2}: C, 47,87; H, 2,37; N, 12,69; S, 11,62; Cl, 6,42. Encontrado: C, 47,79; H, 2,44; N, 12,54; S, 11,70; Cl, 6,52.
\bullet Ejemplo C(37)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-metanona
64
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col,. Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromo-2',6'-dicloro-4'-trifluorometil-acetofenona dieron un sólido amarillo con un rendimiento del 56% que se descompuso a una temperatura superior a 180ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,45 (1H, d a, J = 16,0 Hz), 11,10-10,80 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,00 (2H, s), 7,70-7,45 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz).
IR (KBr): 3191, 2974, 1619, 1559, 1467, 1309 cm^{-1}. EMBAR (MH^{+}): 472.
Anál. calc. para C_{18}H_{10}Cl_{2}F_{3}N_{5}OS \cdot 0,6 HOAc \cdot 0,1 CH_{2}Cl_{2}\cdotH_{2}O: C, 45,58; H, 2,95; N, 12,18; S, 5,69; Cl, 13,92. Encontrado: C, 45,70; H, 3,05; N, 12,45; Cl, 13,87.
\bullet Ejemplo C(38)
4-[4-Amino-5\sim(2,6-dicloro-4-trifluorometil-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
65
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianatobencenosulfonamida y 2-bromo-2',6'-dicloro-4'-(trifluorometil)acetofenona formaron, después de la recristalización en EtOH/H_{2}O y el secado con benceno azeotrópico, un sólido amarillo con un rendimiento del 46%, p.f. 294-296ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,10 (1H, s), 8,05 (2H, s) 7,77 (4H, dd, J = 9,0, 14,0 Hz).
EMBAR-AR: Calc. para C_{7}H_{12}Cl_{2}F_{3}N_{4}O_{3}S_{2} (MH^{+}): 510,9680. Encontrado: 510,9697.
Anál. calc. para C_{17}H_{11}Cl_{2}F_{3}N_{4}O_{3}S_{2} \cdot 0,1 H_{2}O \cdot C_{6}H_{6}: C, 40,28; H, 2,51; N, 10,30; S, 11,97; Cl, 13,51. Encontrado: C, 40,58; H, 2,28; N, 10,75; S, 12,31; Cl, 13,61.
\bullet Ejemplo C(39)
4-[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzoato de fenilo
66
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y benzoato de 4-(bromoacetil)-fenilo proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 77%, p.f. >300ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,13 (1H, s), 8,26\sim(2H, s a), 8,15 (2H, dd, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,83-7,73 (7H, m), 7,66-7,59 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,27 (2H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 495,0797. Encontrado: 495,0812.
Anál. calc. para C_{23}H_{18}N_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,2 H_{2}O: C, 55,45; H, 3,72; N, 11,25; S, 12,87. Encontrado: C, 55,34; H, 3,592; N, 11,01; S, 12,88.
\bullet Ejemplo C(40)
[4-Amino-2-(4-metoxi-fenilamino)-tiazol-5-il]-(4-metil-1H-imidazol-5-il)-metanona
67
Primero se preparó 5-bromoacetil-4-metil-1H-imidazol, que tiene la fórmula estructural 68 como se indica a continuación. Se añadió gota a gota bromo (0,40 ml, 7,77 mmol) a una solución de 5-acetil-4-metil-1H-imidazol (964 mg, 7,77 mmol; LaMattina et al), J. Org. Chem., vol. 48 (1983), págs. 897-898) en HOAc (20 ml). Después de dos días, el HOAc se retiró al vacío y el residuo se repartió con CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} ac. sat. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, proporcionando un sólido pardo claro, 625 mg (rendimiento del 40%), que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,65 (1H, s a), 7,67 (1H, s),4,62 (2H, s), 2,44 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-metoxi-fenilo y 5-bromoacetil-4-metil-1H-imidazol proporcionaron un polvo amarillo con un rendimiento del 57%, p.f. 248-50ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,28 (1H, s a), 10,21 (1H, s), 8,00 (2H, s a), 7,56 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,75 (3H, s), 2,50 (3H, s).
EMBAR-AR (M+Na^{+}): Calc.: 352,0844. Encontrado: 352,0840.
Anál. calc. para C_{15}H_{15}N_{5}O_{2}S \cdot 0,5 H_{2}O: C, 53,24; H, 4,77; N, 20,70; S, 9,48. Encontrado: C, 53,43; H, 4,78; N, 20,54; S, 9,38.
\newpage
\bullet Ejemplo C(41)
[4-Amino-2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)-metanona
69
Primero se preparó 1-(4-isotiocianato-fenil)-1H-imidazol, que tiene la fórmula estructural 70 como se indica a continuación. A una solución de 1-(4-amino-fenil)-1H-imidazol (1,00 g, 6,30 mmol; Venuti y col, J. Med. Chem., vol. 31 (1988), págs. 2136-2145) en acetona (10 ml) a 0ºC se le añadieron simultáneamente una solución de tiofosgeno (580 \mul, 7,6 mmol) en acetona (15 ml) y una solución de Na_{2}CO_{3} ac. al 25% (15 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La acetona se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con H_{2}O. El precipitado de color crema se retiró por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó a alto vacío, dando 1,20 g (rendimiento bruto del 95%) de un sólido castaño claro, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,33 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, s).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-1H-imidazol y 2-bromo-2',4'-dimetil-acetofenona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 14%, p.f. 180,0-180,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,80 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,02 (1H, s a), 7,68 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,00 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,24 (3H, s).
IR (KBr): 3393, 3119, 2925, 1612, 1566, 1524, 1425 cm^{-1}.
EMBAR (MH^{+}): 390.
Anál. calc. para C_{21}H_{19}N_{5}OS\cdot0,2 H_{2}O: C, 64,17; H, 4,97; N, 17,82; S, 8,16. Encontrado: C, 64,14; H, 4,98; N, 17,68; S, 8,21.
\bullet Ejemplo C(42)
[4-Amino-2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona
71
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-1H-imidazol (del Ejemplo C(41)) y 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 83%, p.f. >300ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,98 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, s a), 7,77 (1H, s), 7,72 (2H, J = 6,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,62 (2H, J = 4,7), 7,10 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,28 (3H, s).
IR (KBr): 3402, 3278, 3103, 2982, 1609, 1523, 1422, 1306 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{17}H_{16}N_{5}OS_{2}: C, 56,67; H, 3,96; N, 18,36; S, 16,81. Encontrado: C, 56,38; H, 4,06; N, 18,13; S, 16,67.
\newpage
\bullet Ejemplo C(43)
[4-Amino-2-(1H-bencimidazol-5-ilamino)-tiazol-5-il]-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metanona
72
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-cloroacetil-N-metil-pirrol (Croce y col., Synthesis (1990), págs. 212-213) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 42%, p.f. 284-285ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,43 (1H, s a), 10,65 (1H, s a), 8,18 (1H, s), 7,94 (3H, s a), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,92 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 3,7,2,1 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 4,1, 2,1 Hz), 3,80 (3H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 339,1028. Encontrado: 339,1024.
Anál. calc. para C_{16}H_{14}N_{6}OS \cdot 0,3 H_{2}O: C, 55,90; H, 4,28; N, 24,45; S, 9,33. Encontrado: C, 56,08; H, 4,28; N, 24,46; S, 9,33.
\bullet Ejemplo C(44)
1-{4-[4-Amino-5-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-etanona
73
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-acetilfenilo y 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) dieron un sólido amarillo con un rendimiento del 89%, p.f. 171-2ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,14 (1H, s), 8,22 (2H, s a), 7,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,53 (3H, s), 2,39 (3H, s).
IR (KBr): 3618, 3354, 3254, 3178, 3072, 1651, 1599, 1524, 1403, 1355, 1318, 1275, 1170 cm^{-1}.
EMBAR (MH^{+}): 357.
Anál. calc. para C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}S_{2} \cdot 0,5H_{2}O: C, 55,72; H, 4,40; N, 11,47; S, 17,50. Encontrado: C, 55,92; H, 4,44; N, 11,51; S, 17,44.
\bullet Ejemplo C(45)
trans-3RS-Amino-4RS-{4-[4-amino-5-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzoil}-dihidro-furan-2-ona
74
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). El producto de 4-isotio-cianato-benzoil-DL-homoserina lactona y 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) se extrajo en i-PrOH al 10%/CHCl_{3}. La cromatografía ultrarrápida en columna por con un gradiente por etapas de MeOH al 2-3-4-5-6%/CH_{2}Cl_{2} dio un sólido amarillo con un rendimiento del 43%, p.f. 162-3ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,05 (1H, s), 8,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,32 (2H, s a), 7,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,73 (1H, c, J = 9,3 Hz), 4,40 (1H, ddd, J = 10,8, 8,7, 2,0 Hz), 4,26 (1H, ddd, J = 10,2, 8,7, 6,7 Hz).
IR (KBr): 3413, 3284, 3084, 1773, 1637, 1608, 1524, 1413, 1313, 1254, 1181 cm^{-1,} EMBAR (MH^{+}): 443.
Anál. calc. para C_{20}H_{18}N_{4}O_{4}S_{2} \cdot 0,4H_{2}O: C, 53,41; H, 4,21; N, 12,46; S, 14,26. Encontrado: C, 53,56; H, 4,28; N, 12,30; S, 14,43.
\bullet Ejemplo C(46)
3RS-[4-amino-5-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-butirato de etilo
75
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). El producto de dl-3-isotiocianato-butirato de etilo y 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) se extrajo con i-PrOH al 10%/CHCl_{3}. La cromatografía ultrarrápida en columna con MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2} dio un sólido amarillo con un rendimiento del 45%, p.f. 129-30ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,08 (2H, s a), 7,53 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 1,22-1,12 (6H, m).
IR (KBr): 3307, 3213, 3160, 2976, 1737, 1618, 1586, 1526, 1423, 1349, 1215, 1183, 1091 cm^{-1}.
EMBAR (MH^{+}): 353.
Anál. calc. para C_{15}H_{19}N_{3}O_{3}S_{2}: C, 50,97; H, 5,42; N, 11,89; S, 18,14. Encontrado: C, 50,81; H, 5,39; N, 11,72; S, 17,97.
\bullet Ejemplo C(47)
4-[4-Amino-5-(4-metil-tiazol-5-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
76
Se preparó 5-bromoacetil-4-metil-tiazol, que tiene la fórmula estructural 760 como se describe en Sych y col., J. Gen. Chem. USSR, vol. 32 (1962), págs. 970-975. Se añadió gota a gota bromo (0,75 ml, 7,77 mmol) en la solución de 1-(4-metil-tiazol-5-il)-etanona (2,05 mg, 14,5 mmol; Ganapathi y col., Proc. Indian Acad. Sci. Sea. A, vol. 22 (1945), págs. 362-378) en HOAc (3 ml). La mezcla se agitó a 85ºC durante 1,5 horas y se convirtió en una torta amarilla. Se añadió HOAc (3 ml) y después de 1,5 horas, se dejó enfriar. El HOAc se retiró al vacío y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} ac. sat. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, dando un sólido negro, 1,3 g (rendimiento del 41%), que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,85 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,81 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 5-bromoacetil-4-metil-tiazol proporcionaron un sólido pardo con un rendimiento del 31%, p.f. 265-266ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,18 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,30 (2H, s a), 7,78 (4H, s a), 7,72 (2H, s a), 2,55 (3H, s).
Anál. calc. para C_{16}H_{13}N_{5}O_{3}S_{3}: C, 42,52; H, 3,31; N, 17,11; S, 24,32. Encontrado: C, 42,28; H, 3,33; N, 17,15; S, 24,52.
\newpage
\bullet Ejemplo C(48)
4-[4-Amino-5-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
77
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 69%, p.f. 284,5-286,0ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,11 (1H, s), 8,20 (2H, s a), 7,80 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,76 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,26 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,38 (3H, s).
Anál. calc. para C_{15}H_{14}N_{4}O_{3}S_{3}: C, 45,67; H, 3,58; N, 14,20; S, 24,39. Encontrado: C, 45,52; H, 3,58; N, 14,04; S, 24,36.
\bullet Ejemplo C(49)
4-[4-Amino-5-(3-metil-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
78
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 2-(2-bromoacetil)-3-metil-benzo[b]tiofeno proporcionaron un polvo amarillo con un rendimiento del 73%, p.f. 274,0-275,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (1H, s a), 8,33 (2H, s a), 8,04-7,97 (1H, m), 7,90-7,84 (1H, m), 7,78 (4H, s a), 7,51-7,44 (2H, m), 7,27 (2H, s), 2,52 (3H, s).
Anál. calc. para C_{19}H_{16}N_{4}O_{3}S_{3}: C, 51,33; H, 3,63; N, 12,60; S, 21,64. Encontrado: C, 51,19; H, 3,67; N, 12,31; S, 21,37.
\bullet Ejemplo C(50)
4-[4-Amino-5-(2,5-dimetil-tiofeno-3-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
79
Se preparó 3-bromoacetil-2,5-dimetil-tiofeno, que tiene la fórmula estructural 80 de manera análoga a 2-bromo-2'-yodoacetofenona para el Ejemplo C(12). 3-Acetil-2,5-dimetiltiofeno (6,83 g, 44,3 mmol) proporcionó 10,1 g (rendimiento del 98%) de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,22 (1H, s), 4,64 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 3-bromoacetil-2,5-dimetil-tiofeno proporcionaron un polvo amarillo con un rendimiento del 69%, p.f. 263-5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,02 (1H, s), 8,05 (2H, s a), 7,76 (4H, s), 7,25 (2H, s), 6,87 (1H, s), 2,43 (3H, s), 2,38 (3H, s).
Anál. calc. para C_{16}H_{16}N_{4}O_{3}S_{3}: C, 47,04; H, 3,95; N, 13,71; S, 23,55. Encontrado: C, 47,01; H, 3,92; N, 13,62; S, 23,47.
\bullet Ejemplo C(51)
4-[4-Amino-5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
81
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 6-(bromoacetil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina dieron un sólido gris-amarillo con un rendimiento del 48%, p.f. 300-305ºC(d).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,08 (1H, s), 10,32 (1H, s), 8,17 (2H, s a), 7,82-7,70 (4H, m), 7,58-7,45 (3H, m), 7,27 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,93 (4H, t, J = 7,7 Hz).
IR (KBr): 3266, 3193, 3069, 1679, 1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153 cm^{-1},
EMBAR-AR. Calc. para C_{19}H_{18}N_{5}O_{4}S_{2} (MH^{+}): 444,0800. Encontrado: 444,0816,
Anál. calc. para C_{19}H_{17}N_{5}O_{4}S_{2} \cdot 0,6 MeOH: C, 50,88; H, 4,23; N, 15,13; S, 13,86. Encontrado: C, 51,02; H, 4,00; N, 15,00; S, 13,60.
\bullet Ejemplo C(52)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dicloro-fenil)-metanona
82
Se preparó 2-bromo-2',6'-dicloro-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 83 como se indica a continuación. A 2',6'-dicloroacetofenona (1,0 g, 5,30 mmol) en HOAc (5 ml) se le añadió gota a gota bromo (272 \mul, 5,30 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC durante 1 hora, después se diluyó con agua enfriada con hielo y se repartió entre éter y NaHCO_{3} ac. sat.. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentro y se destiló azeotrópicamente dos veces con heptano, obteniendo 1,41 g (rendimiento del 100%) de un aceite amarillo claro, que se ajustó con ^{1}H RMN e IR descritos anteriormente (véase Mlotkowska y col., Pol. J. Chem., vol. 55 (1981), págs. 631-642) y se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,39-7,33 (3H, m), 4,23 (2H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromo-2',6'-dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(52)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 47%, p.f. 203-208ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,47 (1H, d, J = 17,7 Hz), 10,83 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,22-7,80 (3H, m), 8,18 (1H, s), 7,76-7,36 (5H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Anál. calc. para C_{17}H_{12}N_{5}OSCl_{2}: C, 50,51; H, 2,74; N, 17,32; S, 7,93; Cl, 17,54. Encontrado: C, 50,32; H, 2,78; N, 17,11; S, 7,91; Cl, 17,75.
\bullet Ejemplo C(53)
4-Amino-2-[4-(1H-imidazol-2-il)-fenilamino]-tiazol-5-il]-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-metanona
84
Primero se preparó 2-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol, que tiene la fórmula estructural 85 como se indica a continuación. A una solución de 2-fenilimidazol (5,00 g, 34,7 mmol) en H_{2}SO_{4} conc. (20 ml) a 0ºC se le añadió una solución de HNO_{3} conc. (2,2 ml, 35 mmol) en H_{2}SO_{4} conc. (5 ml). La mezcla parda resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas y se inactivó con hielo picado. se formó un precipitado blanco pálido, que se filtró. El filtrado se llevó a pH 9 con NaOH 2 N. se formó un precipitado amarillo, que se retiró por filtración, se lavó con H_{2}O y se recristalizó en MeOH en ebullición, dando 3,0 g (rendimiento del 46%) de un sólido amarillo. Este producto bruto se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): \delta 8,34 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (2H, s).
Después, se preparó 4-(1H-imidazol-2-il)-anilina, que tiene la fórmula estructural 86 como se indica a continuación. A una suspensión de 2-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol (1,5 g, 7,93 mmol) en etanol absoluto (30 ml) se le añadió Pd al 10%-C (250 mg). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de H_{2} durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 1,20 g (rendimiento bruto del 95%) de una goma roja, que se usó sin purificación adicional.
Se preparó 2-(4-isotiocianato-fenil)-1H-imidazol, que tiene la fórmula estructural 87 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-1H-imidazol para el Ejemplo C(41). 4-(1H-Imidazol-2-il)-anilina dio un sólido pardo pálido, que se recristalizó en CHCl_{3} con un rendimiento del 85%, y se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): \delta 7,88 (4H, d a, J = 7,8 Hz), 7,58 (2H, s).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 2-(4-Isotiocianato-fenil)-1H-imidazol y 2-bromo-2',6'-dicloro-4'-trifluorometil-acetofenona dieron, después de la purificación por cromatografía preparativa de capa fina con MeOH:CHCl_{3} (8:92) como eluyente, un sólido amarillo con un rendimiento del 21%, p.f. 195-197ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,0 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz),7,12(2H, s a).
IR (KBr): 3400, 2929, 1610, 1527, 1426, 1310 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{20}H_{13}Cl_{2}F_{3}N_{5}OS (MH^{+}): 498,0170. Encontrado: 498,0183.
Anál. calc. para C_{20}H_{12}Cl_{2}F_{3}N_{5}OS\cdotH_{2}O: C, 46,52; H, 2,73; N, 13,56; Cl, 13,73; S, 6,21. Encontrado: C, 46,45; H, 2,78; N, 13,40; Cl, 13,73, S, 6,11.
\bullet Ejemplo C(54)
4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)-metanona
88
Se fabricó 4-(4-Isotiocianato-fenil)-morfolina, que tiene la fórmula estructural 89 como se indica a continuación. A 4-morfolinoanilina (2,0 g, 11,2 mmol) y trietilamina (5,01 ml, 35,9 mmol) en THF (200 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota tiofosgeno (1,03 ml, 13,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre éter y agua. La fase de éter se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando 2,46 g (99%) de un sólido pardo oscuro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,80 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,19 (4H, t, J = 5,0 Hz).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-(4-Isotiocianato-fenil)-morfolina y 2-bromo-2',4-dimetilacetofenona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 28%, p.f. 253-254,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,44 (1H, s), 7,98 (2H, s a), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,04 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Anál. calc. para C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}S: C, 64,68; H, 5,92; N, 13,71; S, 7,85. Encontrado: C, 64,49; H, 5,97; N, 13,64; S, 7,93.
\bullet Ejemplo C(55)
[4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dicloro-fenil)-metanona
90
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-(4-Isotiocianato-fenil)-morfolina (del Ejemplo C(54)) y 2-bromo-2',6'-dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(52)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 9%, p.f. 245-247ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,58 (1H, s), 8,02 (2H, s a), 7,52 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz), 3,06 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz).
Anál. calc. para C_{20}H_{18}N_{4}O_{2}SCl: C, 53,46; H, 4,04; N, 12,47; S, 7,14; Cl, 15,78. Encontrado: C, 53,39; H, 4,04; N, 12,47; S, 7,21; Cl, 15,71.
\bullet Ejemplo C(56)
4-[4-Amino-5-(2,6-dicloro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoato de etilo
91
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). Isotiocianato de 4-etoxicarbonilfenilo y 2-bromo-2',6'-dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(52)) proporcionaron un sólido amarillo amorfo con un rendimiento del 48%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,13 (1H, s), 8,15 (2H, s a), 7,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58-7,40 (3H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Anál. calc. para C_{19}H_{15}N_{3}O_{3}SCl_{2}: C, 52,30; H, 3,47; N, 9,63; S, 7,35; Cl, 16,25. Encontrado: C, 52,20; H, 3,42; N, 9,63; S, 7,44; Cl, 16,26.
\newpage
\bullet Ejemplo C(57)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il)-(2,4,6-trimetil-fenil)-metanona
92
Se preparó 2-bromo-2',4',6'-trimetil-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 93 de manera análoga a 2-bromo-2'-yodo-acetofenona, véase el Ejemplo C(12). 2,4,6-trimetilacetofenona (1,50 g, 9,25 mmol) proporcionó 2,26 g (100%) de un aceite transparente, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,87 (2H, s), 4,27 (2H, s), 2,22 (9H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharma, Chem. J. (Engl. Transl).,vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromo-2',4',6'-trimetil-acetofenona proporcionaron un polvo amarillo con un rendimiento del 26%, que se descompuso por encima de 185ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,42 (1H, s a), 10,66 (1H, s a), 8,17 (1H, s), 7,96 (2H, s a), 7,75 (1H, s a), 7,44 (1H, s a), 7,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (2H, s), 2,21 (3H, s), 2,11 (6H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 378,1389. Encontrado: 378,1381.
Anál. calc. para C_{20}H_{19}N_{5}OS \cdot 0,3 H_{2}O: C, 62,74; H, 5,16; N, 18,29; S, 8,37. Encontrado: C, 62,96; H, 5,14; N, 18,24; S, 8,35.
\bullet Ejemplo C(58)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,3,6-trimetil-fenil)-metanona
94
Se preparó 2-bromo-2',3',6'-trimetil-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 95 de manera análoga a 2-bromo-2'-yodo-acetofenona para el Ejemplo C(12). 2',3',6'-trimetilacetofenona (1,50 g, 9,25 mmol) proporcionó 2,10 g (93%) de un aceite transparente, que se usó sin purificación adicional.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl).,vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromo-2',3',6'-trimetil-acetofenona proporcionaron un polvo amarillo con un rendimiento del 70%, que se descompuso por encima de 196ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,41 (1H, s a), 10,65 (1H, s a), 8,17 (1H, s), 7,96 (2H, s a), 7,70 (1H, s a), 7,52 (1H, s a), 7,17 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,82 (2H, s), 2,11 (9H, s).
Anál. calc. para C_{20}H_{19}N_{5}OS: C, 63,64; H, 5,07; N, 18,55; S, 8,50. Encontrado: C, 63,40; H, 5,17; N, 18,37; S, 8,36.
\newpage
\bullet Ejemplo C(59)
[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-il)-(3,5-dimetil-piridin-4-il)-metanona
96
Primero se preparó bromhidrato de 4-(bromoacetil)-3,5-dimetilpiridina, que tiene la fórmula estructural
97 como se indica a continuación. Se disolvió 4-Acetil-3,5-dimetilpiridina (500 mg, 3,36 mmol; Kutney y col., Can. J. Chem., vol. 41 (1963), págs. 695-702) en HBr al 30% en ácido acético (1 ml), se calentó a 70ºC y se trató con una mezcla de bromo (0,17 ml, 3,36 mmol) en HBr al 30% en ácido acético (0,5 ml). Después de 2 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió éter (8 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración, se aclaró con éter (2 x) y se secó, proporcionando 1,03 g (100%) de un sólido púrpura, p.f. 222-225ºC, que se usó sin purificación adicional.
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y bromhidrato de 4-(bromoacetil)-3,5-dimetilpiridina proporcionaron un sólido castaño, que se purificó por cromatografía en columna con MeOH al 10%/CHCl_{3} y se cristalizó en MeOH, obteniendo 35 mg (51%) de un sólido amarillo amorfo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,09 (1H, s), 8,32 (2H, s), 8,18 (2H, s a), 7,74 (4H, dd, J = 11,5, 9,3 Hz), 7,27 (2H, s), 2,15 (6H, s).
IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594, 1560, 1518, 1443, 1342, 1160 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{17}H_{18}N_{5}O_{3}S_{2}: 404,0851. Encontrado: 404,0840.
Anál. calc. para C_{17}H_{17}N_{5}O_{3}S_{2} \cdot 0,4 H_{2}O \cdot 0,3 MeOH: C, 49,44; H, 4,56; N, 16,66; S, 15,26. Encontrado: C, 49,13; H, 4,31; N, 16,61; S, 15,10.
\bullet Ejemplo C(60)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dimetil-fenil)-metanona
98
Se preparó 2',6'-dimetilacetofenona, que tiene la fórmula estructural 99 de acuerdo con un procedimiento para o-nitro-acetofenona (Reynolds y col, Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), págs. 708-710). El ácido 2,6-dimetilbenzoico (3,00 g, 20,0 mmol) proporcionó 2,56 g (rendimiento del 86%) de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,16 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,02 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,48 (3H, s), 2,25 (6H, s).
Se preparó 2-bromo-2',6'-dimetil-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 100 de manera análoga a 2-bromo-2'-yodo-acetofenona, véase el Ejemplo C(12). 2',6'-Dimetilacetofenona (1,50 g, 10,1 mmol) proporcionó 2,04 g (rendimiento del 89%) de un aceite transparente, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,21 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,05 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,29 (2H, s), 2,26 (6H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromo-2',6'-dimetil-acetofenona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 71%, que se descompuso por encima de 185ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,41 (1H, s a), 10,67 (1H, s a), 8,17 (1H, s), 7,99 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,12 (1H, d, 1 = 7,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,15 (6H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 364,1232. Encontrado: 364,1227.
Anál. calc. para C_{19}H_{17}N_{5}OS \cdot 0,3 CH_{3}OH: C, 62,14; H, 4,92; N, 18,77; S, 8,60. Encontrado: C, 62,43; H, 5,15; N, 18,91; S, 8,60.
\bullet Ejemplo C(61)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-metil-6-nitro-fenil)-metanona
101
Se preparó 2'-metil-6'-nitro-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 102 de acuerdo con un procedimiento para o-nitro-acetofenona (véase Reynolds y col, Org. Syn. Coll.. vol. IV, (1963), págs. 708-710). El ácido 2-metil-6-nitrobenzoico (15,0 g, 82,8 mmol) proporcionó 14,7 g (rendimiento del 99%) de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,4, 7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s).
Se preparó 2-bromo-2'-metil-6'-nitro-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 103 de manera análoga a 5-bromoacetil-4-metil-1H-imidazol para el Ejemplo C(40). 2'-metil-6'-nitro-acetofenona bruta (1,56 g, 8,72 ml) formó un sólido blanco, 2,17 g (rendimiento del 97%), que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, d, t = 7,8 Hz), 4,33 (2H, s), 2,40 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromo-2'-metil-6'-nitro-acetofenona proporcionaron un sólido pardo con un rendimiento del 32%, p.f. 198-201ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,40 (1H, s a), 10,78 (1H, s a), 8,17 (1H, d, J = 10,6 Hz), 8,00 (2H, s a), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,62-7,44 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,30 (3H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 395,0926. Encontrado: 395,0920.
Anál. calc. para C_{18}H_{14}N_{6}O_{3}S \cdot 0,5 H_{2}O: C, 53,59; H, 3,75; N, 20,83; S, 7,95. Encontrado: C, 53,43; H, 3,67; N, 20,68; S, 7,81.
\bullet Ejemplo C(62)
[4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dimetil-fenil)-metanona
104
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-(4-Isotiocianato-fenil)-morfolina (del Ejemplo C(54)) y 2-bromo-2',6'-dimetil-acetofenona (del Ejemplo C(60)) proporcionaron un sólido pardo con un rendimiento del 23%, p.f. 221-223ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,42 (1H, s), 7,95 (2H, s a), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18-7,10 (1H, m), 7,02 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,16 (6H, s).
EMBAR-AR (M+):-Calc.: 408,1620. Encontrado: 408,1607.
Anál. Calc. para C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}S \cdot 0,75 H_{2}O: C, 62,61; H, 6,09; N, 13,28; S, 7,60. Encontrado: C, 62,64; H, 6,10; N, 13,05; S, 7,55.
\bullet Ejemplo C(63)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-5-il-amino)-tiazol-5-il)-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-metanona
105
Se preparó primero 4-bromoacetil-3,5-dicloropiridina, que tiene la fórmula estructural 106 como se indica a continuación. Una mezcla de ácido 3,5-dicloropiridin-4-carboxílico (4,00 g, 20,9 mmol; Cale y col., J. Med. Chem., vol. 32 (1989), págs. 2178-2199), benceno (20 ml), DMF (0,4 ml) y cloruro de tionilo (3,80 ml, 52,0 mmol) se calentó a reflujo durante 60 min, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se suspendió en éter (20 ml) y se trató cuidadosamente con una solución de trimetilsilildiazometano (25 ml de 2,0 M en hexanos). Después de 72 horas, se añadió cuidadosamente gota a gota HBr al 48% (18 ml) durante 20 min, inicialmente con desprendimiento vigoroso de gas. Después de 30 min, la mezcla se hizo alcalina cuidadosamente con NaHCO_{3} y se extrajo con éter. Las fases etéreas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, dando un aceite naranja, que se purificó por cromatografía en columna con eluyente de CH_{2}Cl_{2} al 50%/hex, separando 2,50 g (51%) de cloruro de 3,5-dicloropiridin-4-carbonilo en forma de un aceite amarillo, proporcionando el producto deseado, 2,00 g (36%) de cristales amarillos pálidos que oscurecieron a temperatura ambiente y se usaron sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,58 (2H, s), 4,37 (2H, s).
Anál. calc. para C_{7}H_{4}BrCl_{2}NO \cdot 0,02 C_{6}H_{14}: C, 31,60; H, 1,59; N, 5,18. Encontrado: C, 31,92; H, 1,59; N, 5,24.
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 4-(bromoacetil)-3,5-dicloropiridina dieron un producto que se extrajo en MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} y la cromatografía en columna con el mismo, formando un sólido amorfo amarillo, 198 mg (55%). Precipitó una muestra analítica en EtOH, p.f. 235-240º (d).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,60 (2H, s), 8,18 (1H, s), 7,98 (1H, s a), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 1,2, 8,7 Hz).
IR (KBr): 3183, 1608, 1544, 1461, 1427, 1355 cm^{-1},
EMBAR-AR: Calc. para C_{16}H_{10}Cl_{2}N_{6}OS (MH^{+}): 405,0092. Encontrado: 405,0079. Anál. calc. para C_{16}H_{10}Cl_{2}
N_{6}OS\cdot1,1 H_{2}O: C, 45,21; H, 2,89; N, 19,77; Cl, 16,68; S, 7,54. Encontrado: C, 45,49; H, 2,59; N, 19,64; Cl, 16,62; S, 7,43.
\bullet Ejemplo C(64)
2S-[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-5-il-amino)-tiazol-5-carbonil]-N-carbobenciloxi-pirrolidina
107 
\newpage
Primero, se preparó 2S-bromoacetil-N-carbobenciloxi-pirrolidina, que tiene la fórmula estructural
108 como se indica a continuación. El cloruro de ácido de N-carbobenciloxi-L-prolina (1,20 g, 4,80 mmol) se fabricó de acuerdo con Aoyama y col. Chem, Pharm. Bull, vol. 29 (1981), págs. 3249-3255, con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF. A una solución del cloruro de ácido bruto en THF (5 ml) y MeCN (5 ml) a 0ºC se le añadió cuidadosamente gota a gota una solución de trimetilsilildiazometano (5,0 ml de 2,0 M en hex) e inicialmente se produjo un desprendimiento vigoroso de gas. La suspensión roja resultante se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla parda se enfrió a 0ºC, se trató cuidadosamente con una mezcla de HBr al 47% (4,1 ml) y éter (10 ml) e inicialmente se produjo un desprendimiento vigoroso de gas. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h, después se hizo alcalina con NaHCO_{3} ac. sat. (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, dando un aceite pardo, 1,57 g (100%), que se usó sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,44-7,24 (5H, m), 4,34 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,27 (1H, d, J = 15,6 Hz). El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2S-bromoacetil-N-carbobenciloxi-pirrolidina proporcionaron un sólido que se precipitó dos veces en iPrOH/hex, dando un sólido amorfo amarillo, 154 mg (54%), p.f. 150-165º (d).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,68 (1H, d, J = 19,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 10,6 Hz), 8,10-7,70 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,7, 34,8 Hz), 7,45-7,05 (5H, m), 5,17-4,80 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,30-4,18 (1H, m a), 2,33-1,70 (2H, m a).
IR (KBr): 3278, 1686, 1599, 1560, 1421, 1356, 1121 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{23}H_{23}N_{6}O_{3}S (MH^{+}): 463,1552. Encontrado: 463,1538.
Anál. calc. para C_{23}H_{22}N_{6}O_{3}S \cdot 0,1 H_{2}O \cdot 0,7 iPrOH: C, 59,53; H, 5,53; N, 16,60; S, 6,33. Encontrado: C, 59,53; H, 5,53; N, 16,60; S, 6,22.
\bullet Ejemplo C(65)
2S-[4-Amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-N-carbobenciloxi-pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
109
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 2S-bromoacetil-N-carbobenciloxi-pirrolidina (véase Ejemplo C(64)) proporcionaron un sólido que se purificó por cromatografía en columna con eluyente de MeOH al 5%/CHCl_{3}, dando un sólido amorfo amarillo, 140 mg (46%), p.f. 150-160º (d).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,05 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,98 (2H, d a, J = 17,1 Hz), 7,79 (4H, dd, J = 12,1, 9,7 Hz), 7,41-7,11 (5H, m), 5,15-4,89 (2H, m), 4,32-4,21 (1H, m a), 3,51-3,40 (2H, m a), 2,35-2,13 (1H, m a), 1,93-1,75 (3H, m a).
IR (KBr): 3288, 1686, 1598, 1550, 1527, 1420, 1157 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{22}H_{23}N_{5}O_{5}S_{2}CS (M+Cs^{+}): 634,0195. Encontrado: 634,0215.
Anál. calc. para C_{22}H_{23}N_{5}O_{5}S_{2} \cdot 0,3 H_{2}O \cdot 0,1 CHCl_{3}: C, 51,15; H, 4,60; N, 13,50; S, 12,36. Encontrado: C, 51,36; H, 4,63; N, 13,31; S, 12,47.
\newpage
\bullet Ejemplo C(66)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2-bromo-6-metil-fenil)-metanona
110
Se preparó 2'-bromo-6'-metil-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 111 de manera análoga a o-nitro-acetofenona (véase Reynolds y col., Org. Syn. Coll. vol. IV (1963), págs. 708-710). A partir de ácido 2-metil-6-bromobenzoico (3,10 g, 14,4 mmol) se proporcionaron 2,45 g (80%) de un aceite amarillo, que coincidió con el material descrito anteriormente por ^{1}H RMN (Swenton et al., J. Org. Chan., vol. 58 (1993), págs. 3308-3316) y se usó sin purificación adicional.
Se preparó 2,2'-dibromo-6'-metil-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 112 de manera análoga a 2-bromo-2'-yodo-acetofenona, véase el Ejemplo C(12). 2'-bromo-6'-metil-acetofenona bruta (1,00 g, 4,69 mmol) proporcionó 1,48 g de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,44-7,37 (1H, m), 7,21-7,17 (2H, m), 4,42 (2H, s), 2,31 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2,2'-dibromo-6'-metil-acetofenona proporcionaron un sólido pardo con un rendimiento del 32%, p.f. 208-210ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,43 (1H, s a), 10,74 (1H, s a), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,75 (1H, s a), 7,44 (1H, s a), 7,44 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28-7,14 (3H, m), 2,22 (3H, s).
EMIEN (MH^{+}): 428/430.
Anál. calc. para C_{18}H_{14}N_{5}OSBr \cdot 1,0 H_{2}O: C, 48,44; H, 3,61; N, 15,69; S, 7,18; Br, 17,90. Encontrado: C, 48,54; H, 3,69; N, 15,57; S, 7,11; Br, 17,88.
\bullet Ejemplo C(67)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-bifenil-2-il)-metanona
113
Se preparó 1-(3-metil-bifenil-2-il)-etanona, que tiene la fórmula estructural 114 de la siguiente manera. A 2'-bromo-6'-metil-acetofenona (del Ejemplo C(66); 760 mg, 3,58 mmol) y Pd(OAc)_{2} (114 mg) en DMF (38 ml) a 0ºC en una atmósfera de Ar se le añadieron en sucesión ácido fenilbórico (495 mg) y Na_{2}CO_{3} ac. 2 M (1,6 ml). La mezcla se calentó a 90ºC durante 3 horas, después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos etéreos se concentraron hasta un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna con un gradiente por etapas de éter al 2-5%/hexano, obteniendo 670 mg (rendimiento del 89%) de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,44-7,31 (5H; m), 7,25-7,19 (2H, m), 7,16-7,09 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,93 (3H, s).
Se preparó 2-bromoacetil-3-metil-bifenilo, que tiene la fórmula estructural 115 de manera análoga a 2-bromo-2'-yodo-acetofenona, véase el Ejemplo C(12). 1-(3-Metil-bifenil-2-il)-etanona bruta (295 mg, 1,40 mmol) proporcionó 413 mg de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48-7,18 (8H, m), 4,42 (2H, s), 2,38 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromoacetil-3-metil-bifenilo proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 49%, p.f. 184-190ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,13 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,46-7,39(2H, m), 7,38-7,15 (7H, m), 2,35 (3H, s).
EMBAR-AR (M+): Calc.: 426,1389. Encontrado: 426,1374.
Anál. calc. para C_{24}H_{19}N_{5}OS \cdot 1,0H_{2}O \cdot 0,3CH_{3}CN: C,64,82; H, 4,84; N, 16,29; S,7,03. Encontrado: C, 64,88; H, 4,69; N, 16,40; S, 7,28.
\bullet Ejemplo C(68)
[4-Amino-2-(4-metoxi-bencilamino)-tiazol-5-il]-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-metanona
116
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 3-Bromoacetil-2,5-dimetil-tiofeno (del Ejemplo C(52)) y 1-(2-isotiocianato-etil)-4-metoxi-benceno proporcionaron un sólido blanco con un rendimiento del 72%, p.f. 175ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,41 (1H, s), 6,24 (1H, s), 4,88 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,98 (3H, s).
IR (KBr): 3311,2920, 1663, 1552, 1514, 1244 cm^{-1}.
EMBAR (MH^{+}): 380.
Anál. calc. para C_{18}H_{19}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 57,88; H, 5,13; N, 11,25; S, 17,17. Encontrado: C, 57,97; H, 5,11;N, 11,33;S, 17,28.
\bullet Ejemplo C(69)
(4-Amino-2-[4-morfolin-4-il-fenilamino]-tiazol-5-il)-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-metanona
117
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-(4-Isotiocianato-fenil)-morfolina (del Ejemplo C(54)) y 4-bromoacetil-3,5-dicloro-piridina (del Ejemplo C(63)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 58%, p.f. 291,5-292,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,75 (1H, s), 8,71 (2H, s), 8,32 (1H, s a), 8,01 (1H, s a), 7,30 (2H, s a), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,5 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 450/452.
Anál. calc. para C_{19}H_{17}N_{5}O_{2}SCl_{2}: C, 50,67; H, 3,80; N, 15,55; S, 7,12, Cl, 15,74. Encontrado: C, 50,55; H, 3,83; N, 15,29; S, 6,95, Cl, 15,47.
\bullet Ejemplo C(70)
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-metanona
118
Primero, se preparó 1-metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural 119 como se indica a continuación. Una mezcla de 1-metil-piperazina (4,00 g, 39,9 mmol) y 1-cloro-4-nitro-benceno (3,14 g, 20,0 mmol) se calentó a 80ºC durante 24 horas, se dejó enfriar y se diluyó con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con MeOH:CH_{2}Cl_{2} (20:80; 4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se recristalizaron en etanol, proporcionando 3,2 g (rendimiento del 75%) de un sólido amarillo, que coincidió con el material informado anteriormente por ^{1}H RMN (de Silva y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, vol. 9 (1993), págs. 1611-1616) y se usó sin purificación adicional.
Luego, se preparó 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina, que tiene la fórmula estructural 120 como se indica a continuación. A una suspensión de 1-metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (2 g, 9,02 mmol) en etanol absoluto (30 ml) se le añadió Pd al 10%-C (250 mg). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de H_{2} durante 5 horas y después se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando 1,7 g (rendimiento del 99%) de un sólido pardo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2H, s a), 3,15 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,68 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,40 (3H, s).
Se preparó 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina, que tiene la fórmula estructural 121 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-1H-imidazol para el Ejemplo C(41). 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-anilina proporcionó 1,7 g (rendimiento del 83%) de un sólido de color crema, p.f. 118-120ºC (lit. 120-122ºC, Galstuckova y col., J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) , vol. 5 (1969), págs. 1121-1124), que se usó sin purificación adicional. El espectro de IR coincidió con el informado por Martvon y col., Chem. Zvesti, vol. 27 (1973), págs. 808-810.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,20 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,52 (4H, dd, J = 5,0,4,7 Hz), 2,24 (3H, s).
Anál. calc. para C_{12}H_{15}N_{3}S: C, 61,77; H, 6,48; N, 18,01; S, 13,69. Encontrado: C, 61,51; H, 6,56; N, 17,86; S, 13,69.
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina y 4-bromoacetil-3,5-dicloro-piridina (del Ejemplo C(63)) dieron un sólido bruto, que después de la recristalización con EtOH/H_{2}O, proporcionó 40 mg (rendimiento del 23%) de un sólido pardo pálido, p.f. 150-151ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,78 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,00-8,41 (2H, m), 7,24 (2H, s a), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,0,4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,20 (3H, s).
IR (KBr): 3395, 2925, 1618, 1546, 1514, 1426, 1240 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{6}OS (MH^{+}): 463,0875. Encontrado: 563,0861.
Anál. calc. para C_{20}H_{20}N_{6}OSCl_{2} \cdot 0,6 H_{2}O \cdot 0,1 EtOH \cdot 0,05,CHCl_{3}: C, 50,20; H, 5,06; N, 16,22; S, 6,19, Cl, 14,71. Encontrado: C, 50,34; H, 5,11; N, 16,53; S, 6,43; Cl, 14,74.
\newpage
\bullet Ejemplo C(71)
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-dicloro-fenil)-metanona
122
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y 2-bromo-2',6'-dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(52)) dieron, después de la recristalización con H_{2}O/EtOH/CH_{2}Cl_{2}, 2,2 g (rendimiento del 64%) de un sólido amarillo, p.f. 160-162ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,60 (1H, s), 8,00 (2H, s a), 7,20-7,41 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,0,4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,18 (3H, s).
IR (KBr): 3394, 3164, 2942, 2810, 1610, 1546, 1427, 1242 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{21}H_{22}Cl_{2}N_{5}OS (MH^{+}): 462,0922. Encontrado: 462,0906.
Anál. calc. para C_{21}H_{21}N_{5}OSCl_{2} \cdot 0,5 H_{2}O \cdot 1 EtOH\cdot 0,1 CH_{2}Cl_{2}: C, 52,75; H, 5,40; N, 13,32; S, 6,10, Cl, 14,83. Encontrado: C, 53,06; H, 5,37; N, 13,51; S, 6,26; Cl, 14,63.
\bullet Ejemplo C(72)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3,5-dibromo-tiofen-2-il)-metanona
123
Primero, se preparó 2-acetil-3,5-dibromo-tiofeno, que tiene la fórmula estructural 124 como se indica a continuación. A una solución de 2,4-dibromotiofeno (2,0 g, 8,27 mmol) y cloruro de acetilo (0,82 ml, 11,6 mmol) en éter (3 ml) se le añadió en porciones AlCl_{3} (1,5 g, 11,2 mmol). Después de 4 horas, se añadió otra porción de cloruro de acetilo y AlCl_{3} y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se dejó enfriar. La reacción se inactivó cuidadosamente con hielo y se extrajo con éter. Las fases etéreas se decoloraron sobre carbono activado, se secaron sobre MgSO_{4}, se pasaron a través de una capa de gel de sílice y se concentraron, dando 1,8 g (rendimiento del 77%) de un aceite pardo oscuro, que tenía un espectro de ^{1}H RMN que coincidió con el descrito anteriormente, véase Agua y col, J. Heterocicl. Chem., vol. 18 (1981), págs. 1345-1347, y se usó sin caracterización adicional.
Luego se preparó 2-bromoacetil-3,5-dibromo-tiofeno, que tiene la fórmula estructural 125 de manera análoga a 2-bromo-2'-yodo-acetofenona, véase el Ejemplo C(12). 2-Acetil-3,5-dibromo-tiofeno (220 mg, 0,77 mmol) proporcionó 295 mg de un sólido pardo oscuro, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,13 (1H, s), 4,54 (2H, s).
Finalmente, el compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl). vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromoacetil-3,5-dibromo-tiofeno proporcionaron un sólido pardo oscuro con un rendimiento del 50%, p.f. 261-264ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,50 (1H, s a), 10,94 (1H, s), 8,27 (2H, s a), 8,21 (1H, s), 7,87 (1H, s a), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 499,8673. Encontrado: 499,8686.
\newpage
Anál. calc. para C_{15}H_{9}N_{5}OS_{2}Br_{2} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 35,45; H, 1,98; N, 13,78; S, 12,62; Br, 31,45. Encontrado: C, 35,37; H, 1,73; N, 13,52; S, 12,75; Br, 31,25.
\bullet Ejemplo C(73)
4-[4-Amino-5-(3,5-dibromo-tiofeno-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
126
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 2-bromoacetil-3,5-dibromo-tiofeno (del Ejemplo C(72)) proporcionaron un polvo amarillo con un rendimiento del 41%, p.f. 254-255ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,24 (1H, s), 8,31 (2H, s a), 7,77 (4H, s), 7,40 (1H, s), 7,28 (2H, s).
EMBAR (MH^{+}): 536/538/540.
Anál. calc. para C_{14}H_{10}N_{4}O_{3}S_{3}Br_{2}: C, 31,24; H, 1,87; N, 10,41; S, 17,87; Br, 29,69. Encontrado: C, 31,08; H, 1,90; N, 10,16; S, 17,69; Br, 29,96.
\bullet Ejemplo C(74)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-metanona
127
Primero, se fabricó ácido 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxílico, que tiene la fórmula estructural 128 como se indica a continuación. Una solución preparada recientemente de NaOH (3,86 g, 96,5 mmol) en agua (20 ml) se añadió a una solución de 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (5,39 g, 32,0 mmol; Ohno y col., Chem. Pharm. Bull., vol. 42 (1994), págs. 1463-1473) en EtOH (20 ml). Después de 5 horas, la mezcla se enfrió a 0ºC y se acidificó con HCl al 38% a pH 3-4. El sólido blanco resultante se retiró por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de EtOH frío/H_{2}O (1:1) y se secó a alto vacío, dando 3,51 g (78%) de un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,49 (1H, s), 3,73 (3H, s), 2,46 (3H, s).
Anál. calc. para C_{6}H_{8}N_{2}O_{2}: C, 51,42; H, 5,75; N, 19,99. Encontrado: C, 51,52; H, 5,78; N, 19,98.
Después, se preparó N-metoxi-N-metil-amida del ácido 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxílico, que tiene la fórmula estructural 129 como se indica a continuación. A una mezcla de ácido 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxílico (2,01 g, 14,4 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU; 6,00 g, 15,8 mmol) y diisopropiletilamina (7,5 ml, 43 mmol). Después de 5 min, a la solución transparente resultante se le añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,54 g, 15,79 mmol). Después de 1 hora, la solución amarilla resultante se repartió entre CHCl_{3} y agua. La fase orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se concentró y se secó a alto vacío, proporcionando 1,88 g (rendimiento del 72%) de un sólido pardo claro, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,36 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,45 (3H, s).
Se preparó 1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanona, que tiene la fórmula estructural 130 como se indica a continuación. A una solución de N-metoxi-N-metil-amida del ácido 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carboxílico bruta (1,69 g, 9,21 mmol) en THF (55 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota CH_{3}MgBr 1,4 M en éter (8,55 ml, 12,0 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una hora, después se inactivó con HCl 1 N, se basificó a pH 9 con NaOH 1 N, se concentró a presión reducida para retirar el THF y se extrajo con EtOAc (200 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó, formando 1,2 g (rendimiento del 94%) de un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,35 (1H, s), 3,57 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,53 (3H, s).
Después, se preparó 2-bromo-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanona, que tiene la fórmula estructural
131 como se indica a continuación. A 1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanona (464 mg, 3,36 mmol) en HOAc (8,5 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota bromo (173 \mul, 3,36 mmol). Después de 36 horas a temperatura ambiente, la sal clorhidrato de 2-bromo-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanona bruta se retiró por filtración en forma de un sólido pardo, que se lavó sucesivamente con una cantidad mínima de agua y éter, se disolvió en CHCl_{3}, se enfrió a 0ºC, se trató con NaHCO_{3} y se concentró a presión reducida por debajo de 40ºC, obteniendo 719 mg (rendimiento del 99%) de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,40 (1H, s), 4,68 (2H, s), 3,66 (3H, s), 2,67 (3H, s).
El compuesto del título se preparó finalmente de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromo-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-etanona proporcionaron un sólido pardo oscuro con un rendimiento del 15%, p.f. 275,5-277ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,42 (1H, s), 10,42 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,94 (1H, s a), 7,61-7,30 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 3,54 (3H, s), 2,51 (3H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 354,1137. Encontrado: 354,1132.
Anál. calc. para C_{16}H_{15}N_{7}OS \cdot 0,5 H_{2}O \cdot 0,8 CH_{3}OH: C, 52,00; H, 4,99; N, 25,27; S, 8,26. Encontrado: C, 52,27; H, 4,81; N, 25,06; S, 8,12.
\bullet Ejemplo C(75)
[4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dicloro-3-nitro-fenil)-metanona
132
Primero, se preparó 2-bromo-2',6'-dicloro-3'-nitro-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 133 como se indica a continuación. A una solución de 2',6'-dicloro-3'-nitro-acetofenona (1,3 g, 5,6 mmol; Breslin, y col., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), págs. 771-793) en ácido acético glacial (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió bromo (352 \mul, 6,83 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 1 hora, se dejó enfriar y se diluyó con éter. La fase orgánica se lavó con H_{2}O enfriada con hielo (25 ml), NaHCO_{3} ac. sat. (3 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida, dando 1,7 g (rendimiento bruto del 97%) de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,40 (2H, s).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 2-Bromo-2',6'-dicloro-3'-nitro-acetofenona y 4-(4-isotiocianato-fenil)-morfolina (del Ejemplo C(54)) dieron un sólido bruto, que después de la purificación por cromatografía ultrarrápida en columna con hexano/EtOAc (70:30) como eluyente, proporcionaron una espuma parda oscura con un rendimiento del 52%, p.f. 170-172ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,70 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 6,90 (2H, d, I = 9,0 Hz), 3,70 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 3,06 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz).
IR (KBr): 3289, 2966, 2848, 1634, 1542, 1425, 1343, 1225, 1108 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{20}H_{17}Cl_{2}N_{5}O_{4}SNa (M+Na^{+}): 516,0276. Encontrado: 516,0258.
Anál. calc. para C_{20}H_{17}Cl_{2}N_{5}O_{4}S \cdot 0,35 CHCl_{3}: C, 45,59; H, 3,26; N, 13,06; S, 5,98, Cl, 20,07. Encontrado: C, 45,33; H, 3,37; N, 12,96; S, 5,93; Cl, 20,27.
\bullet Ejemplo C(76)
4-[4-Amino-5-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
134
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 5-bromoacetil-1,5-dimetil-1H-imidazol (del Ejemplo C(74)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 8%, p.f. 293-294ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,80 (1H, s), 7,81 (2H,d, J = 9,0 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,24 (2H, s), 3,56 (3H, s), 2,52 (3H, s).
EMBAR-AR (M+Na^{+}): Calc.: 415,0623. Encontrado: 415,0609.
Anál. calc. para C_{15}H_{16}N_{6}O_{3}S_{2} \cdot 1,0 CH_{3}OH \cdot 1,0 CHCl_{3}: C, 42,53; H, 4,45; N, 18,26; S, 13,93. Encontrado: C, 42,57; H, 4,41; N, 18,18; S, 14,07.
\bullet Ejemplo C(77)
[4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)-metanona
135
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-(4-isotiocianato-fenil)-morfolina (del Ejemplo C(54)) y 5-bromoacetil-1,5-dimetil-1H-imidazol (del Ejemplo C(74)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 12%, p.f. >300ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,21 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,54 (3H, s), 3,06 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,50 (3H, s).
EMBAR-AR (M+): Calc.: 398,1525. Encontrado: 398,1516.
Anál. calc. para C_{19}H_{22}N_{6}O_{2}S \cdot 0,2 CH_{3}OH \cdot 0,2 CHCl_{3}: C, 54,34; H, 5,41; N, 19,60; S, 7,48. Encontrado: C, 54,63; H, 5,27; N, 19,56; S, 7,47.
\bullet Ejemplo C(78)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-5-nitro-tiofen-2-il)-metanona
136
Primero, se preparó 2-acetil-3-metil-5-nitro-tiofeno, que tiene la fórmula estructural 137 como se indica a continuación. Se calentaron 2-bromo-3-metil-5-nitro-tiofeno (5,17 g, 23,3 mmol; Spinelli y col, J. Chan. Soc. Perkin Trans. 2, (1975), págs. 620-622), tributil(1-etoxivinil)estaño (IV) (8,65 ml, 25,6 mmol) y diclorobis-(trifenilfosfina)paladio (II) (163 mg, 0,23 mmol) en tolueno (10,5 ml) en una atmósfera de Ar a 100ºC durante 2,5 horas. Se añadió HCl ac. al 5% (78 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 15 min y después se repartió entre éter y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta un residuo que se disolvió en éter (130 ml). Se añadieron gota a gota 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU; 2,2 equiv.) y una solución 0,1 M de yodo en éter hasta que el color persistió durante varios segundos. La solución resultante se pasó a través de una columna corta de gel de sílice y se concentró al vacío, dando 3,74 g (rendimiento del 87%) de un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,72 (1H, s), 2,58 (3H, s), 2,57 (3H, s).
Se preparó 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofeno, que tiene la fórmula estructural 138 de manera análoga a 2-bromo-2'-yodo-acetofenona, véase el Ejemplo C(12). 2-Acetil-3-metil-5-nitro-tiofeno (230 mg, 1,24 mmol) proporcionó 330 mg de un aceite amarillo turbio, que contenía una cantidad residual de subproducto dibromado por RMN, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,75 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,60 (2H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofeno proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 23%, p.f. >300ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,50 (1H, d, J = 14,3 Hz), 11,01 (1H, s a), 8,40 (2H, s a), 8,21 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,63 (1H, s a), 7,52 (1H, s a), 7,36 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,33 (3H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 401,0491. Encontrado: 401,0474.
Anál. calc. para C_{16}H_{12}N_{6}O_{3}S_{2} \cdot 0,7 H_{2}O \cdot 0,8 CH_{3}OH: C, 46,00; H, 3,81; N, 19,16; S, 14,62. Encontrado: C, 45,92; H, 3,50; N, 19,096; S, 14,59.
\bullet Ejemplo C(79)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
139
Primero, se preparó 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 140 de manera análoga a 2-bromo-2'-yodo-acetofenona, véase el Ejemplo C(12). 2',6'-Difluoroacetofenona (703 mg, 4,5 mmol) proporcionó 1,01 g (rendimiento del 96%) de un aceite amarillo claro, que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,56-7,42 (1H, m), 7,07-6,98 (2H, m), 4,38 (2H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl, Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona proporcionaron cristales amarillos con un rendimiento del 78%, p.f. 194-200ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,45 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,16 (2H, s a), 7,80 (1H, s a), 7,59-7,44 (2H, m), 7,22-7,11 (3H, m). EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 372,0731. Encontrado: 372,0725.
Anál. calc. para C_{17}H_{11}N_{5}OSF_{2}\cdot0,5 H_{2}O: C, 53,68; H, 3,18; N, 18,41; S, 8,43. Encontrado: C, 53,73; H, 3,14; N, 18,32; S, 8,53.
\bullet Ejemplo C(80)
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
141
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 71%, p.f. 168-70ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,62 (1H, s), 8,11 (2H, s a), 7,54-7,43 (1H.m), 7,28 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,20-7,10 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,41 (4H, t, J = 4,8 Hz),2,19(3H, s).
IR (KBr): 2942, 2809, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1238, 1002 cm^{-1}. EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 430,
1513. Encontrado: 430,1502.
Anál. calc. para C_{21}H_{21}N_{5}OSF_{2} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 58,00; H, 5,01; N, 16,10; S, 7,37. Encontrado: C, 57,98; H, 4,92; N, 16,08; S, 7,42.
\bullet Ejemplo C(81)
({4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-metanona
142
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y 2-bromo-2',6'-dicloro-4'-trifluorometil-acetofenona dieron, después de la recristalización en EtOAc/hexano, agujas amarillas con un rendimiento del 68%, p.f. 239-240ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,00 (2H, s), 7,28 (2H, s a), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz), 2,42 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz), 2,20 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3283, 2942, 2813, 1598, 1542, 1513, 1425 cm^{-1}.
EMBAR (M+Na^{+}): 552.
Anál. calc. para C_{22}H_{20}Cl_{2}F_{3}N_{5}OS \cdot 0,8 H_{2}O \cdot 0,7 C_{6}H_{14}: C, 52,00; H, 5,23; N, 11,57; S, 5,30, Cl, 11,72. Encontrado: C, 51,94; H, 4,98; N, 11,18; S, 5,20; Cl, 11,48.
\bullet Ejemplo C(82)
N-{3-[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-carbonil]-2,4-dicloro-fenilo)-acetamida
143
Primero, se preparó 3'-amino-2',6'-dicloro-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 144 como se indica a continuación. A una solución de SnCl_{2}\cdot 2 H_{2}O (7,70 g, 34,2 mmol) en HCl ac. 6 N (20 ml) se le añadió 2',6'-dicloro-3'-nitro-acetofenona (4,00 g, 17,1 mmol; Breslin, y col., J. Med. Chem., vol. 38 (1995), págs. 771 -793). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas, se dejó enfriar y se trató cuidadosamente con Na_{2}CO_{3} anhidro. El precipitado blanco resultante se retiró por filtración y se lavó con CHCl_{3}. La fase orgánica se reservó y la fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml.). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un aceite negro, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con EtOAc:hexano (20:80) como eluyente. De esta manera, se obtuvieron 2,6 g (rendimiento del 75%) de un aceite pardo pálido y se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, I = 8,7 Hz), 4,12 (2H, s a), 2,56 (3H, s).
Después, se preparó N-(3-acetil-2,4-dicloro-fenil)-acetamida, que tiene la fórmula estructural
145 como se indica a continuación. A una solución de 3'-amino-2',6'-dicloro-acetofenona (2,40 g, 11,8 mmol) en ácido acético glacial (25 ml) se le añadió anhídrido acético (5,56 ml, 58,8 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar y se diluyó con éter (100 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con n-heptano, dando 2,3 g de un sólido amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,38 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,62 (1H, s a), 7,34 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,60 (3H, s), 2,22 (3H, s).
Se preparó N-(3-bromoacetil-2,4-dicloro-fenil)-acetamida, que tiene la fórmula estructural 146 de manera análoga a 2-bromo-2',6'-dicloro-3'-nitro-acetofenona para el Ejemplo C(75). N-(3-Acetil-2,4-dicloro-fenil)-acetamida dio un aceite pardo pálido con un rendimiento bruto del 100%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, s a), 7,38 (1H,-d, J = 9,0 Hz), 4,40 (2H, s), 2,2 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Trans.), vol. 24 (1990), págs. 818-822) y N-(3-bromoacetil-2,4-dicloro-fenil)-acetamida dieron un producto que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con un gradiente por etapas de MeOH:CH_{2}Cl_{2} (10:90) a HOAc:MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:10:90), proporcionando una espuma amarilla con un rendimiento del 56%, que se descompuso por encima de 200ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,90 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,84-7,96 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,20 (3H, s).
IR (KBr): 3295, 1625, 1525, 1425 cm^{-1}.
EMBAR-AR. Calc. (MH^{+}): 461,0354. Encontrado: 461,0344.
Anál. calc. para C_{19}H_{15}Cl_{2}N_{6}O_{2}S \cdot H_{2}O \cdot 3 HOAc: C, 45,53; H, 4,28; N, 12,74; S, 4,86, Cl, 10,75. Encontrado: C, 45,93 H, 4,08; N, 12,49; S, 4,83; Cl, 10,45.
\bullet Ejemplo C(83)
[4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-bifenil-2-il)-metanona
147
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-(4-Isotiocianato-fenil)-morfolina (del Ejemplo C(54)) y 2-bromoacetil-3-metil-bifenilo (del Ejemplo C(67)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 29%, p.f. 125-35ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,40 (1H, s), 7,86 (2H, s), 7,42-7,24 (9H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,26 (3H, s).
EMBAR-AR (M^{+}): Calc.: 471,1855. Encontrado: 471,1839.
Anál. calc. para C_{27}H_{26}N_{4}O_{2}S \cdot 1,0 CF_{3}CO_{2}H: C, 59,58; H, 4,66; N, 9,58; S, 5,48. Encontrado: C, 59,41; H, 5,01; N, 9,26; S, 5,18.
\bullet Ejemplo C(84)
[4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-bromo-6-metil-fenil)-metanona
148
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-(4-Isotiocianato-fenil)-morfolina (del Ejemplo C(54)) y 2,2'-dibromo-6'-metil-acetofenona (del Ejemplo C(66)) proporcionaron un sólido bruto, que se trituró con MeOH/CHCl_{3}, formando un sólido amarillo con un rendimiento del 22%, p.f. 105-125ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,57 (1H, s), 8,01 (2H, s a), 7,46 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,39-7,18 (4H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,20 (3H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 73,0647/475. Encontrado: 473,0657/475.
Anál. calc. para C_{21}H_{21}N_{4}O_{2}SBr \cdot 0,7 MeOH \cdot 0,6 CHCl_{3}: C, 47,60; H, 4,37; N, 9,98; S, 5,71. Encontrado: C, 47,95; H, 4,05; N, 9,77; S, 5,51.
\bullet Ejemplo C(85)
4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
149
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron cristales amarillos claros con un rendimiento del 69%, p.f. 258-260ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,20 (1H, s), 8,20 (2H, s a), 7,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,61-7,49 (1H, m), 7,26 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz).
IR (KBr): 3310, 1622, 1599, 1547, 1525, 1467, 1425, 1410, 1318, 1156 cm^{-1}.
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 411,0397. Encontrado: 411,0410.
Anál. calc. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{3}S_{2}F_{2} \cdot 0,7 CH_{3}OH: C, 46,34; H, 3,45; N, 12,94; S, 14,82. Encontrado: C, 46,19; H, 3,12; N, 12,83; S, 14,94.
\bullet Ejemplo C(86)
N-(3-(4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-carbonil}-2,4-dicloro-fenil)-acetamida
150 
\newpage
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y N-(2-bromoacetil-3-cloro-fenil)-acetamida (del Ejemplo C(82)) dieron, después de la recristalización con EtOH/CHCl_{3}, 60 mg (rendimiento del 13%) de un sólido amarillo, p.f. 195-197ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,62 (1H, s), 9,62 (1H, s), 7,90 (1H, s a), 7,78 (1H, dd, J = 8,9,4,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, s a), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3, 08 (4H, dd, J = 5,1,4,6 Hz), 2,42 (4H, dd, J = 5,1,4,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,08 (3H, s).
IR (KBr): 3260, 3025, 2801, 1666, 1613, 1525, 1437, 1382, 1299 cm^{-1}.
EMBAR-AR. Calc. (M+Na+): 541,0956. Encontrado: 541,0970.
Anál. calc. para C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{6}O_{2}S \cdot 0,5 H_{2}O \cdot 0,4 EtOH: C, 52,27; H, 5,05; N, 15,37; S, 4,86, Cl, 12,97. Encontrado: C, 52,13; H, 5,09; N, 15,13; S, 5,78; Cl, 12,96.
\bullet Ejemplo C(87)
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-3-metil-tiofen-2-il-metanona
151
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) dieron, después de la recristalización con EtOH/CHCl_{3}, un sólido amarillo oscuro con un rendimiento del 75%, p.f. 237,0-237,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,50 (1H, s), 8,10 (1H, s a), 7,56 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (3H, m), 3,10 (4H, dd, J = 5,1,4,7 Hz), 2,45 (4H, dd, J = 4,9,4,7 Hz), 2,38 (3H, s), 2,24 (3H, s).
IR (KBr): 3484, 3319, 2943, 2809, 1593, 1546, 1414 cm^{-1}.
EMBAR-AR. Calc. (MH^{+}): 414,1422. Encontrado: 414,1408.
Anál. calc.: C_{20}H_{23}N_{5}OS_{2} \cdot 3 H_{2}O: C, 57,34; H, 5,68; N, 16,72; S, 15,31. Encontrado: C, 57,01; H, 5,72; N, 16,41; S, 15,34.
\bullet Ejemplo C(88)
trans-3RS-Amino-4RS-{4-[4-amino-5-(3,5-dicloropiridin-4-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-benzoil}-dihidro-furan-2-ona
152
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-benzoil-DL-homoserina lactona y 4-bromoacetil-3,5-dicloropiridina (del Ejemplo C(63)) dieron un producto que se purificó por cromatografía en columna con MeOH al 10%/CHCl_{3} como eluyente, proporcionando un sólido amarillo amorfo, 203 mg (79%), que se descompuso por encima de 150ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,17 (1H, s), 8,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,76 (2H, s), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,73 (1H, c, J = 9,3 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 8,9, 8,7, 1,8 Hz), 4,27 (1H,ddd, J = 10,0, 8,7, 6,7 Hz).
EMBAR-AR. Calc. para C_{20}H_{15}Cl_{2}N_{5}O_{4}SNa (M+Na^{+}): 514,0120. Encontrado: 514,0133.
IR (KBr): 3284, 1774, 1610, 1524, 1459, 1423, 1348, 1306, 1180 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{20}H_{15}Cl_{2}N_{5}Cl_{2}N_{4}O_{5}S \cdot 0,25 H_{2}O \cdot 0,6 CHCl_{3}: C, 43,52; H, 2,85; N, 12,32; Cl, 23,70; S, 5,64. Encontrado: C, 43,31; H, 2,78; N, 12,46; Cl, 24,07; S, 5,63.
\bullet Ejemplo C(89)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dicloro-3-nitro-fenil)-metanona
153
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 2-Bromo-2',6'-dicloro-3'-nitro-acetofenona (del Ejemplo C(75)) y 6-isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl), vol. 24 (1990), págs. 818-822) proporcionaron, después de la cromatografía en columna con HOAc al 1%/MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, un rendimiento del 26% de polvo amarillo, p.f. 250-252ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,18 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, d a, J = 8,1 Hz), 7,24-7,10 (2H, m).
IR (KBr): 3385, 1607, 1500 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{17}H_{9}Cl_{2}N_{6}O_{3}S (M-H^{+}): 447,9930. Encontrado: 447,9930.
Anál. calc. para C_{17}H_{10}Cl_{2}N_{6}O_{3}S \cdot 0,1 H_{2}O \cdot 1 MeOH \cdot 0,7 HOAc \cdot 0,1 CH_{2}Cl_{2}: C, 43,30; H, 3,35; N, 15,54; S, 5,93, Cl, 14,42. Encontrado: C, 43,26; H, 3,01; N, 14,74; S, 7,14; Cl, 14,74.
\bullet Ejemplo C(90)
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,5-dimetil-tiofen-3-il)-metanona
154
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 3-Bromoacetil-2,5-dimetil-tiofeno (del Ejemplo C(50)) y 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) dieron, después de la purificación por cromatografía ultrarrápida en columna con MeOH al 5-10:CH_{2}Cl_{2} como eluyente del gradiente por etapas, un sólido amarillo con un rendimiento del 70%, p.f. 205-206ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,50 (1H, s), 8,00 (2H, s a), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,80 (1H, s), 3,10 (4H, dd, J = 5,0,4,4 Hz), 2,46 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,24 (3H, s).
IR (KBr): 3154, 2944, 2804, 1609, 1543, 1516, 1420, 1296 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{21}H_{26}N_{5}OS_{2} (MH^{+}): 428,1579. Encontrado: 428,1566.
Anál. calc. para C_{21}H_{25}N_{5}OS_{2} \cdot 0,7 H_{2}O: C.57,30; H, 6,04; N, 15,91; S, 14,57. Encontrado: C, 57,19; H, 6,06; N, 15,77; S, 14,55.
\bullet Ejemplo C(91)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-amino-4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-metanona
155
Primero, se preparó 3'-amino-4'-bromo-2',6'-dicloro-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 156 como se indica a continuación. Se desgasificó cuidadosamente con argón 3'-amino-2',6'-dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(82); 2,15 g, 11,3 mmol) en HOAc (8,7 ml) y se enfrió a 0ºC, se añadió bromo y después la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 0,5 horas, la mezcla se diluyó con hielo/agua y se extrajo con éter. Las fases etéreas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3}, y se evaporaron, proporcionando 2,87 g (90%) de un sólido pardo, que se usó sin purificación adicional.
Se preparó 3'-amino-2,4'-dibromo-2',6'-dicloro-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 157 de manera análoga a 5-bromoacetil-4-metil-1H-imidazol para el Ejemplo C(40). 3'-Amino-4'-bromo-2',6'-dicloro-acetofenona proporcionaron, después de la cromatografía en columna con un gradiente por etapas de CH_{2}Cl_{2} al 2,5-5%/hex, 725 mg (rendimiento del 22%) de un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional. Las últimas fracciones produjeron una recuperación del 33% del material de partida.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 3'-amino-2,4'-dibromo-2',6'-dicloro-acetofenona proporcionaron cristales amarillos claros con un rendimiento del 34%, p.f. 227-230ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,48 (1H, s a), 10,85 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,06 (2H, s a), 7,80,(1H, s a), 7,34 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,75 (2H, s).
EMBAR (MH^{+}): Calc.: 498,9333. Encontrado: 498,9312.
Anál. calc. para C_{17}H_{11}N_{6}OSCl_{2}Br \cdot 0,8 H_{2}O: C, 39,83; H, 2,48; N, 16,39; S, 6,26. Encontrado: C, 39,92; H, 2,43; N, 16,26; S, 6,14.
\bullet Ejemplo C(92)
4-[4-Amino-5-(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
158
Se preparó 3-bromoacetil-2,5-dicloro-tiofeno, que tiene la fórmula estructural 159, de manera análoga a 2-bromo-2'-yodo-acetofenona, véase el Ejemplo C(12): 3-Acetil-2,5-diclorotiofeno (2,0 g, 10,2 mmol) proporcionó 2,9 g (rendimiento del 100%) de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,25 (1H, s), 4,40 (2H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 3-bromoacetil-2,5-dicloro-tiofeno proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 65%, p.f. 274-276ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,20 (1H, s), 8,24 (2H, s a), 7,80 (4H, s), 7,33 (1H, s), 7,31 (2H, s).
EMBAR (MH^{+}): 449/451.
Anál. calc. para C_{14}H_{10}N_{4}O_{3}S_{3}Cl_{2}: C, 37,42; H.2,24; N, 12,47; S, 21,41; Cl, 15,78. Encontrado: C, 37,56; H, 2,19; N, 12,39; S, 21,29; Cl, 15,71.
\newpage
\bullet Ejemplo C(93)
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-metanona
160
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 6-Isotiocianato-1H-benzoimidazol (véase Boev y col., Pharm. Chem. J. (Engl. Transl)., vol. 24 (1990), págs. 818-822) y 3-bromoacetil-2,5-dicloro-tiofeno (del Ejemplo C(92)) proporcionaron, después de la precipitación con THF, un sólido amarillo amorfo con un rendimiento del 52%, p.f. >300ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,52 (1H, s a), 10,89 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,21 (2H, s a), 7,90 (1H, s a), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz).
EMIEN (MH^{+}): 410/412.
Anál. calc. para C_{15}H_{9}N_{5}OS_{2}Cl_{2} \cdot 0,1 HCl \cdot 0,6 THF: C, 45,71; H, 3,06; N, 15,32; S, 14,03; Cl, 16,28. Encontrado: C, 45,84; H, 2,83; N, 15,01; S, 14,27; Cl, 16,00.
\bullet Ejemplo C(94)
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(3-metil-5-nitro-tiofen-2-il)-metanona
161
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofeno (del Ejemplo C(78)) proporcionaron, después de la precipitación con EtOH acuoso, un sólido parco oscuro amorfo con un rendimiento del 64%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,88 (1H, s), 8,38 (2H, s a), 8,04 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,35 (4H, s a), 3,15 (4H, s a), 2,34 (3H, s), 2,28 (3H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 459,1273. Encontrado: 459,1259.
Anál. calc. para C_{20}H_{22}N_{6}0_{3}S_{2} \cdot 0,8 H_{2}O \cdot 0,2 EtOH: C, 50,81; H, 5,18; N, 17,43; S, 13,30. Encontrado: C, 50,94; H.4,98; N, 17,13; S, 13,55.
\bullet Ejemplo C(95)
4-[4-Amino-5-(3-metil-5-nitro-tiofeno-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
162
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofeno (del Ejemplo C(78)) proporcionaron un compuesto pardo oscuro con un rendimiento del 38%, p.f. 268-269ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,31 (1H, s), 8,46 (2H, s a), 8,08 (1H, s), 7,81 (4H, s), 7,32 (2H, s), 2,38 (3H, s).
Anál. calc. para C_{15}H_{13}N_{5}O_{5}S_{3}: C, 40,99; H, 2,98; N, 15,94; S, 21,89. Encontrado: C, 41,11; H.2,95; N, 15,66; S, 21,70.
\bullet Ejemplo C(96)
(3-Amino-4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-{4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il)-metanona
163
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y 3'-amino-2,4'-dibromo-2',6'-dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(91)) proporcionaron, después de la recristalización en EtOH, un polvo amarillo con un rendimiento del 43%, p.f. 180-182ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,61 (1H, s),8,01 (2H, s a), 7,59 (1H, s), 7,28 (2H,d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,74 (2H, s), 3,11 (4H, s a), 2,45 (4H, s a), 2,23 (3H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 555,0136/557/559. Encontrado: 555,0122/557/559.
Anál. calc. para C_{21}H_{21}N_{6}OSCl_{2}Br \cdot 0,7 H_{2}O \cdot 0,6 EtOH: C, 44,70; H, 4,39; N, 14,09; S, 5,38. Encontrado: C, 44,84; H, 4,18; N, 13,95; S, 5,27.
\bullet Ejemplo C(97)
2-[4-(1-Acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(2,6-diclorofenil)-metanona
164
Primero, se preparó 1-acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural 165 de manera análoga a N-(3-acetil-2,4-dicloro-fenil]-acetamida para el Ejemplo C(82). 1-(4-Nitro-fenil)-piperazina dio un sólido amarillo con un rendimiento del 83%, que coincidió con el material informado anteriormente por ^{1}H RMN (Katz y col., J. Amer. Chem. Soc, vol. III (1989), págs. 7554-7557).
Se preparó 1-acetil-4-(4-amino-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural 166 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-amina para el Ejemplo C(82). 1-Acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina dio un polvo blanco pálido con un rendimiento bruto del 100%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): %\delta 6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, t, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 2,98-3,10 (4H, m), 2,18 (3H, s).
Se preparó 1-acetil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
167 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-1H-imidazol para el Ejemplo C(41). 1-Acetil-4-(4-amino-fenil)-piperazina proporcionó un polvo de color crema con un rendimiento del 88%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,1, 5,3 Hz), 3,64 (2H, dd, J = 4,9, 5,3 Hz), 3,16-3,27 (4H, m), 2,10 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 2-Bromo-2',6'-dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(52)) y 1-acetil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina dieron un producto bruto que precipitó en hexanos, proporcionando un sólido crema con un rendimiento del 37%, p.f. 265-267ºC.
\newpage
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,60 (1H, s a), 8,02 (2H, s a), 7,50 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,42 (1H, m), 7,38 (2H, s a), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,60 (4H, s), 3,20-3,10 (4H, m), 2,00 (3H, s).
IR (KBr): 3377, 3166, 1601, 1542, 11425 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{22}H_{22}Cl_{2}N_{5}O_{2}S (MH^{+}): 490,0871. Encontrado: 490,0858.
Anál. calc. para C_{22}H_{21}Cl_{2}N_{5}O_{2}S \cdot 0,16 H,O \cdot 0,1 C_{6}H_{14}: C, 54,08; H, 4,56; Cl, 14,13; N, 13,95; S, 6,39. Encontrado: C, 53,88; H, 4,32; Cl, 14,46; N, 14,28; S, 6,54.
\bullet Ejemplo C(98)
2-[4-(1-Acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona
168
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-Acetil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina (del Ejemplo C(97)) y 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 37%, p.f. 290-292ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,60 (1H, s a), 8,10 (2H, s a), 7,48 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 3,60 (4H, s), 3,18 (2H, s a), 3,12 (2H, s a), 2,40 (3H, s), 2,02 (3H, s).
IR (KBr): 3377,3166, 1633, 1601, 1542, 1425, 1225 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{21}H_{23}N_{5}O_{2}S \cdot 1 H_{2}O: C, 56,89; H, 5,27; N, 15,80; S, 14,46. Encontrado: C, 56,98; H, 5,27; N, 15,72; S, 14,35.
\bullet Ejemplo C(99)
4-[4-Amino-5-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
169
Se preparó 2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenona, que tiene la fórmula estructural 170 de manera análoga a 2-bromo-2'-yodo-acetofenona, véase el Ejemplo C(12). 2'-Fluoro-6'-(trifluorometil)-acetofenona (745 mg, 3,61 mmol) proporcionó 1,05 g de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69-7,52 (2H, m), 7,44-7,35 (1H, m), 4,42 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenona bruta proporcionaron un sólido amarillo claro con un rendimiento del 21%, p.f. 290-292ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,15 (1H, s), 8,20 (2H, s a), 7,83-7,68 (7H, m), 7,31 (2H, s).
Anál. calc. para C_{17}H_{12}N_{4}O_{3}S_{2}F_{4}: C, 44,35; H, 2,63; N, 12,17; S, 13,93. Encontrado: C, 44,42; H, 2,64; N, 12,13; S, 13,94.
\newpage
\bullet Ejemplo C(100)
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-metanona
171
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y 2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenona (del Ejemplo C(99)) produjeron un producto bruto que se recristalizó en EtOH, proporcionando un polvo amarillo con un rendimiento del 74%, p.f. 155-158ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,62 (1H, s), 8,06 (2H, s a), 7,72-7,62 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,11 (4H, s a), 2,45 (4H, s a), 2,22 (3H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 480,1481. Encontrado: 480,1468.
Anál. calc. para C_{22}H_{21}N_{5}O_{5}F_{4} \cdot 1,0 EtOH: C, 54,84; H, 5,18; N, 13,33; S, 6,10. Encontrado: C, 55,11; H, 5,18; N, 13,31; S, 6,00.
\bullet Ejemplo C(101)
4-Amino-2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)-metanona
172
Primero, se preparó 1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
173 como se indica a continuación. A una suspensión de 1-(4-nitro-fenil)-piperazina (2,00 g, 9,65 mmol) en dioxano (30 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (1,48 ml, 10,6 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (2,10 g, 9,65 mmol). Después de 12 horas, la mezcla se vertió en H_{2}O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un sólido amarillo, que se recristalizó en EtOAc/hexano, proporcionando 2,2 g de agujas amarillas. Este material se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,20 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,58-3,64 (4H, m), 3,28-3,44 (4H, m), 1,54 (9H, s).
Se preparó 1-(4-amino-fenil)-4-terc-butoxicarbonil-piperazina, que tiene la fórmula estructural
174 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina para el Ejemplo C(70). 1-terc-Butoxicarbonil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina formó un gel pardo pálido con un rendimiento bruto del 100%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,58 (4H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz), 2,97 (4H, dd, J = 5,2,4,8 Hz), 1,52 (9H, s).
Se preparó 1-terc-butoxicarbonil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
175 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-1H-imidazol para el Ejemplo C(41). 1-(4-Amino-fenil)-4-terc-butoxicarbonil-piperazina proporcionó agujas de color crema con un rendimiento del 87%, que se usaron sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,64 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,3 Hz), 1,54 (9H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 1-terc-Butoxicarbonil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) dieron un producto bruto que se recristalizó en EtOH, formando un sólido amarillo con un rendimiento del 67%, p.f. 140-143ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,67 (1H, s), 8,13 (2H, s a), 7,59-7,45 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,13 (2H, m), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,46 (4H, s a), 3,07 (4H, s a), 1,43 (9H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 516,1881. Encontrado: 516,1900.
Anál. calc. para C_{25}H_{27}N_{5}O_{3}SF_{2} \cdot 0,8 H_{2}O \cdot 0,8 EtOH: C, 56,56; H, 5,57; N, 12,99; S, 5,95. Encontrado: C, 56,34; H, 5,54; N, 12,89; S, 5,83.
\bullet Ejemplo C(102)
4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzamida
176
Primero, se preparó 4-isotiocianato-benzamida, que tiene la fórmula estructural 177 de acuerdo con un procedimiento de McKee y col., J. Am. Chem. Soc,vol. 48 (1946), págs. 2506-2507, A una solución de 4-aminobenzamida (5,00 g, 36,7 mmol) en agua (60 ml) y HCl ac. al 38% (15 ml) se le añadió tiofosgeno (3,08 ml, 40,4 mmol). Después de aproximadamente 30 min, el precipitado blanco resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó a alto vacío, obteniendo 4,66 g (rendimiento del 78%) de polvo blanco, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,08 (1H, s a), 7,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, s a).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-benzamida y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 26%, p.f. 297-298ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,07 (1H, s), 8,22 (2H, s a), 7,91 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz),); 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62-7,50 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,27-7,18 (2H, m).
Anál. calc. para C_{17}H_{12}N_{4}O_{2}SF_{2}: C, 54,54; H, 3,23; N, 14,97; S, 8,57. Encontrado: C, 54,27; H, 3,27; N, 14,68; S, 8,35.
\bullet Ejemplo C(103)
({4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-metil-amino)-acetato de terc-butilo
178
Primero, se preparó [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetato de terc-butilo, que tiene la fórmula estructural
179 como se indica a continuación. A una solución de clorhidrato del éster t-butílico de sarcosina (2,0 g, 11 mmol) en DMSO (6 ml) se le añadieron 4-fluoro-nitrobenceno (1,6 g, 11 mmol) y trietilamina (3,4 ml, 24 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 12 horas. La suspensión amarilla resultante se dejó enfriar, se diluyó con H_{2}O (100 ml) y se extrajo con éter (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, dando agujas amarillas, que se recristalizaron en éter/hexano, dando 2,0 g de agujas amarillas, que se usaron sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,18 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,7 Hz), 4,08 (2H, s), 3,20 (3H, s), 1,42 (9H, s).
Se preparó [(4-amino-fenil)-metil-amino]-acetato de terc-butilo, que tiene la fórmula estructural
180 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina para el Ejemplo C(70). [Metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetato de terc-butilo proporcionó un aceite rojo con un rendimiento bruto del 95%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,60-6,80 (4H, m), 4,08 (2H, s), 3,20 (2H, s a), 3,80 (2H, s), 2,82 (3H, s), 1,42 (9H, s).
Se preparó [(4-isotiocianato-fenil)-metil-amino]-acetato de terc-butilo, que tiene la fórmula estructural
181 de manera análoga a 1-(4-isotiocianatofenil)-1H-imidazol para el Ejemplo C(41). [(4-Amino-fenil)-metil-amino]-acetato de terc-butilo formó un sólido pardo pálido con un rendimiento del 98%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,10 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,52 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,90 (2H, s), 2,92 (3H, s), 1,30 (9H, s).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). [(4-Isotiocianato-fenil)-metil-amino]-acetato de terc-butilo y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo crema con un rendimiento del 34%, p.f. 200,0-200,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,44-7,56 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 6,62 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,08 (2H, s), 2,95 (3H, s), 1,32 (9H, s).
IR (KBr): 3248, 3142, 2978, 1725, 1619, 1537, 1466, 1231 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{23}H_{24}F_{2}N_{4}O_{3}S: C, 58,22; H, 5,10; N, 11,81; S, 6,76. Encontrado: C, 58,27; H, 5,11;C1,N, 11,53; S, 6,63.
\bullet Ejemplo C(104)
4-Amino-2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona
182
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-terc-Butoxicarbonil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina (del Ejemplo C(101)) y 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) dieron, después de la recristalización con EtOAc/hexano, 387 mg (rendimiento del 52%) de un sólido amarillo, p.f. 175-176ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,00-6,85 (4H, m), 3,62 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,18 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1,42 (9H, s).
IR (KBr): 3260, 2978, 1725, 1684, 1601, 1531, 1419, 1231 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{24}H_{29}N_{5}O_{3}S_{2}: C, 57,68; H, 5,85; N, 14,02; S, 12,83. Encontrado: C, 57,74; H, 5,82; Cl, N, 13,95; S.12,95.
\newpage
\bullet Ejemplo C(105)
4-Amino-2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-diclorofenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
183
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-terc-Butoxicarbonil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina (del Ejemplo C(101)) y 2-bromo-2',6'-dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(52)) proporcionaron un producto bruto, se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con MeOH:
CH_{2}Cl_{2} (2,5:97,5) como eluyente y se destiló azeotrópicamente con hexanos, dando un sólido amarillo con un rendimiento del 90%, p.f. 165-167ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,60 (4H, m), 3,18 (4H, m), 1,42 (9H, s).
IR (KBr): 3401, 3271, 2966, 1689, 1607, 1542, 1460,1225 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{25}H_{28}N_{5}O_{3}ClS (MH^{+}): 548,1290. Encontrado: 548,1270.
Anál. calc. para C_{25}H_{27}N_{5}O_{3}Cl_{2}S \cdot 0,1 C_{6}H_{14}: C, 55,23; H, 5,07; N, 12,58; Cl, 12,74; S, 5,76. Encontrado: C, 55,34; H, 5,28; N, 12,29; Cl, 12,48; S, 5,58.
\bullet Ejemplo C(106)
(3-Acetamido-2,6-dicloro-fenil)-[4-amino-2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-amino-tiazol-5-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
184
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-terc-Butoxicarbonil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina (del Ejemplo C(101)) y N-(3-bromoacetil-2,4-dicloro-fenil)-acetamida (del Ejemplo C(82)) proporcionaron un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 57%, p.f. 248-250ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,54-3,66 (4H, m), 3,12-3,22 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,42 (9H, s).
IR (KBr): 3377, 3271, 3177, 2978, 1672, 1548, 1437, 1290,1231 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{27}H_{31}Cl_{2}N_{6}O_{4}S (MH^{+}): 605,1505. Encontrado: 605,1528.
Anál. calc. para C_{27}H_{30}Cl_{2}N_{6}O_{4}S \cdot 1,3 H_{2}O: C, 51,56; H, 5,22; N, 13,36; Cl, 11,27; S, 5,10. Encontrado: C, 51,50; H, 5,18; Cl, 11,15; N, 13,19; S, 4,99.
\bullet Ejemplo C(107)
4-[4-Amino-5-(2,4,6-tricloro-benzoil)-tiazol-2-il-amino]-bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
185
Primero, se preparó 2,4,6-tricloroacetofenona, que tiene la fórmula estructural 186 como se indica a continuación. Se adaptó de un procedimiento de Reynolds et al., Org. Syn. Coll., vol. IV (1963), págs. 708-710. A limaduras de Mg (283 mg, 11,3 mmol) y EtOH (0,25 ml) se les añadió CCl_{4} (11 \mul). Para garantizar que descendiera la reacción, antes se añadió una solución de malonato de dieto (1,71 ml, 11,33 mmol) en EtOH (0,91 ml) a una velocidad que mantuvo la reacción. Después de 30 min, la mezcla se calentó a reflujo para consumir el Mg durante una hora y después se dejó enfriar. la masa sólida se suspendió en éter (25 ml) y se añadió cuidadosamente una solución de cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (2,50 g, 10,3 ml) en éter (5 ml). Después de 3 días, se añadió cuidadosamente una solución de H_{2}SO_{4} (0,6 ml) en agua (10 ml) para disolver los sólidos y se extrajo con éter (2 x 10 ml). Los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta un aceite turbio que se puso en HOAc (3 ml), H_{2}O (2 ml) y H_{2}SO_{4} (0,33 ml) y se calentó a reflujo. Después de 7,5 horas, la mezcla se dejó enfriar durante una noche. La mezcla se hizo alcalina con NaOH 1 N (35 ml) y se extrajo con éter (3 x 10 ml). Las fases etéreas combinadas se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron, dando 1,80 g (78%) de un sólido blanco que se usó sin purificación adicional (descrito anteriormente en Baker y col., J. Chem. Soc. (1941), págs. 796-802).
Se preparó 2-bromo-2',4',6'-tricloroacetofenona, que tiene la fórmula estructural 187 de manera análoga a 2-bromo-2-yodo-acetofenona para el Ejemplo C(12). 2',4',6'-Tricloroacetofenona bruta proporcionó 1,27 g (94%) de cristales dorados que se usaron sin purificación adicional (descritos previamente en Baker y col., J. Chem. Soc. (1941), págs. 796-802).
^{1}H RMN: \delta 7,42 (2H, s), 4,42 (s, 2H).
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1), con la excepción de que se empleó exceso de t-butóxido potásico (2,2 equivalentes). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 2-bromo-2',4',6'-tricloroacetofenona proporcionaron una goma parda oscura, que se purificó por cromatografía en columna con MeOH al 10%/CHCl_{3} y precipitó en MeOH/CHCl_{3}, obteniendo 96 mg (21%) de un sólido pardo pálido y amorfo.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,87 (4H, dd, J = 14,6, 9,0 Hz), 7,60 (2H, s).
IR (KBr): 3312, 1593, 1545, 1459, 1421, 1161 cm^{-1}.
EMIEN (MH^{+}): 477/479/481, (M-): 475/477/479.
Anál. calc. para C_{16}H_{11}Cl_{3}N_{4}O_{3}S_{2}: C, 40,22; H, 2,32; N, 11,73; Cl, 22,26; S, 13,42. Encontrado: C, 40,12; H, 2,34; N, 11,56; Cl, 22,41; S, 13,43.
\bullet Ejemplo C(108)
4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
188 
\vskip1.000000\baselineskip
Primero, se fabricó 4-amino-N-metil-bencenosulfonamida, que tiene la fórmula estructural 189 como se indica a continuación. Se agitaron en atmósfera de hidrógeno N-metil-4-nitro-bencenosulfonamida (2,58 g, 11,9 mmol; Khanna y col., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), págs. 1619-1633) y Pd al 10%/C (250 mg) en MeOH (60 ml) durante 2 horas y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando 2,17 g (rendimiento del 98%) de escamas cristalinas incoloras, que coincidieron por ^{1}H RMN con lo informado en la bibliografía (Khanna y col., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), págs. 1619-1633) y se usaron sin purificación adicional.
Se preparó 4-isotiocianato-N-metil-bencenosulfonamida, que tiene la fórmula estructural 190 de manera análoga a 4-isotiocianato-benzamida del Ejemplo C(102). 4-Amino-N-metil-bencenosulfonamida (2,17 g, 11,7 mmol) dio 2,10 g (rendimiento del 79%) de un polvo mullido blanco, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, c, J = 4,9 Hz), 2,43 (3H, d, J = 4,9 Hz).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-N-metil-bencenosulfonamida y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un producto bruto, que se extrajo con i-PrOH al 10%/CHCl_{3} y se purificó por cromatografía en columna con MeOH al 5%/CHCl_{3}, proporcionando un polvo amarillo amorfo con un rendimiento del 41%, que se descompuso por encima de 200ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,23 (1H, s), 8,33 (2H, s a), 7,81 (2H,d, J = 8,5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63-7,41 (1H, m), 7,39 (1H, c, J = 5,0 Hz), 7,23 (2H, t, 1 = 7,1 Hz), 2,41 (3H, d, J = 5,0 Hz).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 425,0554. Encontrado: 425,0566
Anal. calc. para C_{17}H_{14}N_{4}O_{3}S_{2}F_{2} \cdot 0,5CH_{3}OH: C, 47,72; H, 3,66; N, 12,72; S, 14,56. Encontrado: C, 47,56; H, 3,52; N, 12,72; S, 14,77.
\bullet Ejemplo C(109)
4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida
191
Luego se preparó 4-amino-N,N-dimetil-bencenosulfonamida, que tiene la fórmula estructural
192 como se indica a continuación. Se agitaron en atmósfera de hidrógeno N,N-dimetil-4-nitro-bencenosulfonamida bruta (3,89 g, 16,9 mmol; Khanna y col., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), págs. 1619-1633), Pd al 10%/C (800 mg), MeOH (80 ml) y THF (200 ml) durante 6 horas y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío, formando 3,68 g de un sólido amarillo, que era idéntico al espectro de ^{1}H RMN de la descripción anterior de Khanna y col., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), págs. 1619-1633 y se usó sin purificación adicional.
Después, se fabricó 4-isotiocianato-N,N-dimetil-bencenosulfonamida, que tiene la fórmula estructural
193 como se indica a continuación. A una solución de 4-amino-N,N-dimetil-bencenosulfonamida (2,0 g, 10 mmol) en acetona (50 ml) a 5-10ºC se le añadieron simultáneamente una solución de tiofosgeno (0,91 ml, 12 mmol) en acetona (20 ml) y Na_{2}CO_{3} ac. al 25% (10 ml). Después de 5 min a 5-8ºC, la mezcla se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. El disolvente se evaporó y se añadió agua (70 ml). El precipitado amarillo claro resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, proporcionando 2,35 g (rendimiento del 97%) de polvo blanco, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,63 (6H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-N,N-dimetil-bencenosulfonamida y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido pardo bruto que se recristalizó en EtOH, dando cristales pardos claros con un rendimiento del 52%, p.f. 240-242ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,24 (1H, s), 8,14 (2H, s a), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 2,59 (6H, s).
Anál. calc. para C_{18}H_{16}N_{4}O_{3}S_{2}F_{2}: C, 49,31; H, 3,68; N, 12,78; S, 14,63. Encontrado: C, 49,29; H, 3,71; N, 12,68; S, 14,50.
\newpage
\bullet Ejemplo C(110)
(4-Amino-2-{4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
194
Primero, se preparó N-(4-nitrofenil)-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina, que tiene la fórmula estructural
195 de manera análoga a [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetato de terc-butilo para el Ejemplo C(103). 4-Fluoronitrobenceno y N,N,N'-trimetil-etilendiamina dieron un aceite pardo con un rendimiento bruto del 87%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,14 (2H, d, J = 9,6 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,12 (3H, s) 2,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,32 (6H, s).
Se preparó N-(4-aminofenil)-N,N',N'-etano-1,2-diamina, que tiene la fórmula estructural 196 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina para el Ejemplo C(70). N-(4-nitrofenil)-N,N,N'-trimetil-etano-1,2-diamina formó un aceite rojizo-pardo con un rendimiento bruto del 92% que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,62 (4H, s), 3,30 (2H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,47 (2H, dd, J = 7,7, 7,2 Hz), 2,32 (6H, s).
Se preparó N-(4-isotiocianato-fenil)-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina, que tiene la fórmula estructural
197 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-1H-imidazol para el Ejemplo C(41). N-(4-aminofenil)-N,N',N'-etano-1,2-diamina proporcionó un aceite pardo con un rendimiento bruto del 75%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,99 (2H, dd, J = 7,6, 7,1 Hz), 3,15 (1H, s a), 3,02 (3H, s), 2,80 (6H, s).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). N-(4-Isotiocianato-fenil)-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con un gradiente por etapas de MeOH:CH_{2}Cl_{2} (2,5:97,5-10:90), proporcionando un sólido amarillo con un rendimiento del 55%, p.f. 96-98ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,42-7,55 (1H, m), 7,10-7,24 (4H, m), 6,64 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,38 (2H, dd, J = 7,2, 6,5 Hz), 2,18 (6H, s).
IR (KBr): 3394, 3180, 2948, 2828, 1620, 1546, 1523, 1466 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{21}H_{24}F_{2}N_{5}OS (MH^{+}): 432,1670. Encontrado: 432,1658.
Anál. calc. para C_{21}H_{23}F_{2}N_{5}OS \cdot 0,4 H_{2}O: C, 57,49; H, 5,47; N, 15,96; S, 7,31. Encontrado: C, 57,36; H, 5,45; N, 15,77; S, 7,27.
\newpage
\bullet Ejemplo C(111)
2-[4-(1-Acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)-metanona
198
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-Acetil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina (del Ejemplo C(97)) y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron 320 mg (rendimiento del 66%) de un sólido de color crema, p.f. 298ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,44-7,58 (1H, m), 7,36 (2H, d a, J = 7,2 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,58 (4H, s a), 3,00-3,20 (4H, m), 2,05 (3H, s) IR (KBr): 3389, 3154, 1607, 1601, 1542, 1419, 1231 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{22}H_{21}F_{2}N_{5}OSNa (M+Na^{+}): 480,1282. Encontrado: 480,1266.
Anál. calc. para C_{22}H_{21}N_{5}O_{2}F_{2}S \cdot 0,3 H_{2}O: C, 57,08; H, 4, 70; N, 15,13; S, 6,93. Encontrado: C, 56,95; H, 4,74; N, 15,16; S.6,82
\bullet Ejemplo C(112)
2-[4-(1-Acetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-4-amino-tiazol-5-il-(2,5-dimetil-tiofen-3-il)-metanona
199
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-Acetil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina (del Ejemplo C(97)) y 3-bromoacetil-2,5-dimetil-tiofeno (del Ejemplo C(50)) proporcionaron 200 mg (rendimiento del 53%) de un sólido de color crema pálido, p.f. 282-283ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (1H, s), 3,60 (4H, s a), 3,02-3,20 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,05 (3H, s).
IR (KBr): 3401, 3166, 1637, 1601, 1542, 1425, 1231 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{22}H_{26}N_{5}O_{2}S_{2} (MH^{+}): 456,1528. Encontrado: 456,1510.
Anál. calc. para C_{22}H_{25}N_{5}O_{2}S_{2}: C, 57,87; H, 5,74; N, 15,34; S, 14,05. Encontrado: C, 57,85; H, 5,53; N, 15,23; S, 14,20.
\bullet Ejemplo C(113)
4-[4-Amino-5-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzamida
200
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-benzamida (del Ejemplo C(102)) y 2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluorometil-acetofenona (del Ejemplo C(99)) proporcionaron un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna con un gradiente por etapas de EtOH al 8-10%/CHCl_{3}, proporcionando un sólido amarillo amorfo con un rendimiento del 14% que se descompuso por encima de 145ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,30 (1H, s a), 8,10 (1H, s a), 7,94-7,82 (3H, m), 7,74-7,62 (5H, m), 7,30 (1H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 425,0695. Encontrado: 425,0709.
Anál. calc. para C_{18}H_{12}N_{4}O_{2}SF_{4} \cdot 0,9 EtOH: C, 51,05; H, 3,76; N, 12,03; S, 6,88. Encontrado: C, 51,14; H, 3,78; N, 12,36; S, 6,79.
\bullet Ejemplo C(114)
4-[4-Amino-5-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-N-metil-bencenosulfonamida
201
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-Isotiocianato-N-metil-bencenosulfonamida (del Ejemplo C(108)) y 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 57%, p.f. 197,0-199,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,19 (1H, s), 8,24 (2H, s a), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,36 (1H, c, J = 6,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,42 (3H, S), 2,41 (3H,d, J = 6,1 Hz).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 409,0463. Encontrado: 409,0474.
Anál. calc. para C_{16}H_{16}N_{4}O_{3}S_{3} \cdot 0,4 H_{2}O: C, 46,23; H, 4,07; N, 13,48; S, 23,14. Encontrado: C, 46,28; H, 3,98; N, 13,38; S, 23,08.
\bullet Ejemplo C(115)
4-[4-Amino-5-(2,4,6-trifluoro-benzoil)-tiazol-2-il-amino]-bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
202
Primero, se preparó 2-cloro-2',4',6'-trifluoroacetofenona, que tiene la fórmula estructural 203 como se indica a continuación. A una solución agitada mecánicamente de 1,3,5-trifluorobenceno (5,17 ml, 50,0 mmol) en dicloroetano (12,5 ml) se le añadió gradualmente AlCl_{3} (13,4 g, 115 mmol) durante un periodo de 15 min con precaución. Se observó una sacudida violenta y desprendimiento de gas HCl. La mezcla se calentó cuidadosamente a reflujo y se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (6,20 g, 4,37 ml, 55,0 mmol) durante un periodo de tiempo de 45 min. Después de 6 horas a temperatura de reflujo, la mezcla se dejó enfriar durante 12 horas, después se vertió cuidadosamente sobre agua enfriada con hielo/aguanieve (-200 ml) y se extrajo con éter (3 x 50 ml). Las fases etéreas combinadas se lavaron con HCl ac. al 10% (2 x 30 ml), NaOH ac. 1 N (3 x 30 ml) y salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron, dando 5,28 g (51%) de un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. (Se cristalizó una muestra analítica en éter/hexano, dando microcristales amarillos).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,81 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,54 (2H, s).
IR (KBr): 1721, 1637, 1616, 1447, 1201, 1128, 1045 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{8}H_{4}ClF_{3}O: C, 46,07; H, 1,93; Cl, 17,00. Encontrado: C, 45,92; H, 1,95; Cl, 16,97.
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1), con la excepción de que se empleó exceso de t-butóxido potásico (2,2 equivalentes). 4-Isotiocianato-bencenosulfonamida y 2-cloro-2',4',6'-trifluoroacetofenona dieron un sólido rojo-pardo, que se purificó por cromatografía en columna con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente. La precipitación con hexano residual en MeOH/CH_{2}Cl_{2} dio 70 mg (33%) de un polvo amorfo amarillo que se descompuso por encima de 148ºC.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,91 (1H, s), 7,86 (4H, dd, J = 14,9, 6,9 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 9,0, 7,5 Hz).
IR (KBr): 3278, 1602, 1549, 1425, 1155 cm^{-1}.
EMBAR-AR Calc. para: C_{16}H_{12}F_{3}N_{4}O_{3}S_{2} (MH^{+}): 429,0303. Encontrado: 429,0315.
Anál. calc. para C_{16}H_{11}F_{3}N_{4}O_{3}S_{2} \cdot 1,1 H_{2}O: C, 42,87; H, 2,97; N, 12,50; S, 14,31. Encontrado: C, 42,98; H, 2,73; N, 12,12; S, 14,48.
\bullet Ejemplo C(116)
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanona 
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204 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó 1-metil-4-(4-nitro-bencenosulfonil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
205 de manera análoga a la usada para N-metil-4-nitro-bencenosulfonamida para el Ejemplo C(108) (Khanna y col., J. Med. Chem., vol. 40 (1997), págs. 1619-1633). Cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo y 1-metilpiperazina dieron 5,1 g (rendimiento del 88%) de un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional.
Se preparó 4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-anilina, que tiene la fórmula estructural 206 de manera análoga a la usada para N-metil-4-amino-bencenosulfonamida para el Ejemplo C(108). 1-Metil-4-(4-nitro-bencenosulfonil)-piperazina proporcionó un sólido gris con un rendimiento del 99%, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,16 (2H, s a), 3,30 (4H, s a), 3,03 (4H, s a), 2,58 (3H, s).
Se fabricó 1-(4-isotiocianato-bencenosulfonil)-4-metil-piperazina, que tiene la fórmula estructural
207 de manera análoga a 4-isotiocianato-benzamida para el Ejemplo C(102). 4-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-anilina proporcionó 1,1 g (rendimiento del 94%) de cristales blancos que se usaron sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,27 (4H, s a), 2,77 (4H, s a), 2,47 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-bencenosulfonil)-4-metil-piperazina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 69%, p.f. 172-174ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,23 (1H, s a), 8,21 (2H, s a), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62-7,49 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,87 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,35 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,13 (3H, s).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 494,1132. Encontrado: 494,1120.
Anál. calc. para C_{21}H_{21}N_{5}O_{3}S_{2}F_{2} \cdot 0,1 H_{2}O \cdot 0,5 CH_{3}OH: C, 50,50; H, 4,57; N, 13,70; S, 12,54. Encontrado: C, 50,34; H, 4,39; N, 13,51; S, 12,63.
\newpage
\bullet Ejemplo C(117)
(4-Amino-2-{4-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
208
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). N-(4-Isotiocianato-fenil)-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina (del Ejemplo C(110)) y 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) dieron, después de la purificación por cromatografía ultrarrápida en columna con MeOH:CH_{2}Cl_{2} (5:95) como eluyente, una espuma amarilla con un rendimiento del 70%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,22 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,44 (2H, dd, J = 7,7, 7,4 Hz), 3,00 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,3 (6H, s).
IR (KBr): 3377, 3269, 2937, 2821, 1609, 1543, 1518, 1423 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{20}H_{26}Cl_{2}N_{5}OS_{2} (MH^{+}): 416,1579. Encontrado: 416,1594. Anál. calc. para C_{20}H_{2}5Cl_{2}
N_{5}OS_{2} \cdot 1 H_{2}O: C, 55,40; H, 6,28; N, 16,15; S, 14,71. Encontrado: C, 55,43; H, 5,94; N, 16,37; S, 14,57.
\bullet Ejemplo C(118)
4-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil)-1-metil-piperazin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
209
Primero, se preparó 4-(4-nitro-fenil)-piperazin-2-ona, que tiene la fórmula estructural 210 de manera análoga a [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetato de terc-butilo para el Ejemplo C(103). Piperazin-2-ona (Aspinall y col., J. Amer. Chem. Soc, vol. 62 (1940), págs. 1202-1204) y 4-fluoronitrobenceno formaron un sólido amarillo con un rendimiento del 63%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,38 (1H, s a), 4,10 (2H, s), 3,74-2,52 (4H, m).
Luego se preparó 1-metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin-2-ona, que tiene la fórmula estructural
211 como se indica a continuación. A una suspensión de 4-(4-nitro-fenil)-piperazin-2-ona (500 mg, 2,26 mmol) en THF (5 ml) se le añadió NaH (60 mg, 2,5 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió yodometano (162 \mul, 2,59 mmol) y después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 12 horas, el disolvente se retiró al vacío, dando una goma amarilla, que se trató con H_{2}O. El precipitado amarillo resultante se retiró por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó a alto vacío durante varias horas, proporcionando 420 mg (rendimiento del 79%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,18 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,08 (2H, s), 3,68 (2H, dd, J = 4,7, 3,6 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 4,9, 3,7 Hz), 3,02 (3H, s).
Se preparó 4-(4-amino-fenil)-1-metil-piperazin-2-ona, que tiene la fórmula estructural 212 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina para el Ejemplo C(70). 1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazin-2-ona proporcionó una goma parda, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,60 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,76 (2H, s), 3,44 (2H, dd, J = 5,8, 4,9 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 4,9, 4,0 Hz), 3,02 (3H, s).
Se preparó 4-(4-isotiocianato-fenil)-1-metil-piperazin-2-ona, que tiene la fórmula estructural
213 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-1H-imidazol para el Ejemplo C(41). 4-(4-Amino-fenil)-1-metil-piperazin-2-ona dio un polvo de color crema con un rendimiento del 85%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,90 (2H, s), 3,50 (4H, s a), 3,70 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) y 4-(4-isotiocianato-fenil)-1-metil-piperazin-2-ona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 77%, p.f. >300ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,60-7,70 (1H, m), 7,48 (2H, d a, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,88 (2H, s), 3,58 (4H, d a, J = 4,4 Hz), 3,02 (3H, s). Anál. calc. para C_{21}H_{19}F_{2}N_{5}O_{2}S: C, 56,88; H, 4,32; N, 15,79; S, 7,23. Encontrado: C, 56,81; H, 4,42; N, 15,83; S, 7,31.
\bullet Ejemplo C(119)
[4-Amino-2-(4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
214 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó primero 4-tiomorfolin-4-il-anilina, que tiene la fórmula estructural 215 como se indica a continuación. Se agitó 4-(4-nitro-fenil)-tiomorfolina (1,50 g, 6,70 mmol; Beach y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1984), págs. 217-221) y Pd al 10%/C (200 mg de tipo DeGussa húmedo, al 50% en peso) en acetato de etilo (20 ml) y MeOH (20 ml) en atmósfera de hidrógeno durante una noche y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, dando 1,28 g (rendimiento del 98%) de escamas cristalinas blancas, que se usaron sin purificación adicional.
Se preparó 4-(4-isotiocianato-fenil)-tiomorfolina, que tiene la fórmula estructural 216 de manera análoga a 4-isotiocianato-N,N-dimetil-bencenosulfonamida para el Ejemplo C(109). 4-Tiomorfolin-4-il-anilina proporcionó un polvo amarillo con un rendimiento del 83%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,13 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,59 (4H, ddd, J = 5,2, 5,0, 2,6 Hz), 2,72 (4H, ddd, J = 5,2, 5,0, 2,6 Hz).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-(4-Isotiocianato-fenil)-tiomorfolina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo amarillo con un rendimiento del 51%, p.f. 128-130ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,64 (1H, s), 8,12 (2H, s a), 7,56-7,44 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,47 (2H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz), 2,65 (2H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 433,0968. Encontrado: 433,0980.
Anál. calc. para C_{20}H_{18}N_{4}OS_{2}F_{2} \cdot 0,2 H_{2}O: C, 55,08; H, 4,25; N, 12,85; S, 14,71. Encontrado: C, 55,02; H, 4,14; N, 12,72; S, 14,53.
\newpage
\bullet Ejemplo C(120)
4-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperazin-2-ona
217
Se preparó 4-(4-amino-fenil)-piperazin-2-ona, que tiene la fórmula estructural 218 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina para el Ejemplo C(70). 4-(4-Nitro-fenil)-piperazin-2-ona (del Ejemplo C(115)) dio un aceite pardo pálido con un rendimiento bruto del 100%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,02 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,81 (2H, s), 3,59 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz), 3,46 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz).
Se preparó 4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazin-2-ona, que tiene la fórmula 219 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-1H-imidazol para el Ejemplo C(41). 4-(4-Amino-fenil)-piperazin-2-ona proporcionó un sólido de color crema, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,00 (1H, s a), 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,50 (2H, s), 4,00-4,30 (4H, m).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) y 4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazin-2-ona proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 56%, p.f. 280-282ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,12 (3H, s a), 8,32-8,44 (1H, m), 8,18 (2H, d a, J = 6,9 Hz), 8,05 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,52 (2H, s).
EMBAR-AR: Calc. para C_{20}H_{18}F_{2}N_{5}O_{2}S (MH^{+}): 430,1149. Encontrado: 430,1138.
Anál. calc. para C_{20}H_{17}F_{2}N_{5}O_{2}S \cdot 0,3 H_{2}O: C, 55,24; H, 4,08; N, 16,11; S, 7,37. Encontrado: C, 55,24; H, 4,10; N, 15,87; S, 7,34.
\bullet Ejemplo C(121)
{4-Amino-2-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
220
Primero, se preparó 1-ciclopropilmetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
221 como se indica a continuación. A una suspensión de 1-(4-nitro-fenil)-piperazina (2,50 g, 12,1 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron Na_{2}CO_{3} anhidro (639 mg, 6,03 mmol) y bromometilciclopropano (585 \mul, 6,03 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante una noche, después se dejó enfriar y se diluyó con H_{2}O (30 ml). La fase acuosa separada se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando un sólido naranja-pardo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con MeOH al 2,5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, dando 2,65 g (rendimiento del 84%) de un sólido amarillo. Este material se usó sin purificación adicional.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,10 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,45 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 2,65 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 2,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,84-0,98 (1H, m), 0,50-0,58 (2H, m), 0,10-0,15 (2H, m).
Se preparó 4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-anilina, que tiene la fórmula estructural 222 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina para el Ejemplo C(70). 1-Ciclopropilmetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina formó un sólido rojo con un rendimiento bruto del 99%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,85 (2H, d, J = 9,9 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2H, s a), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz), 2,69 (4H, dd, J = 5,1,4,9 Hz), 2,30 (2H, d, J = 6,5 Hz), 0,90-0,98 (1H, m), 0,50-0,56 (2H, m), 0,10-0,15 (2H, m).
Se preparó 1-ciclopropilmetil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
223 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-1H-imidazol para el Ejemplo C(41). 4-(4-Ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-anilina dio un aceite pardo oscuro con un rendimiento bruto del 95%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,08 (4H, s a), 2,55 (4H, s a), 2,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 0,65-0,80 (1H, m), 0,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 0,00 (2H, d, J = 4,6 Hz).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-Ciclopropilmetil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron, después de cristalización en EtOH, un sólido amarillo con un rendimiento del 17%, p.f. 215-218ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, s a), 7,46-7,56 (1H, m), 7,18-7,20 (2H, m), 7,08 (2H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 2,98-3,03 (4H, m), 2,47 (4H, s a), 2,12 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,72-0,78 (1H, m), 0,34-0,42 (2H, m), 0,00-0,12 (2H, m).
IR (KBr): 2917,1620,1513,1428 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{24}H_{25}F_{2}N_{5}OSCs (M+Cs^{+}): 602,0802. Encontrado: 602,0818.
Anál. calc. para C_{24}H_{25}F_{2}N_{5}OS \cdot 0,5 H_{2}O \cdot 0,1 EtOH: C, 60,16; H, 5,55; N, 14,49; S, 6,64. Encontrado: C, 59,94; H, 5,24; N, 14,19; S, 6,92.
\bullet Ejemplo C(122)
[4-Amino-2-(4-piridin-4-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
224
Primero, se preparó 4-piridin-4-il-anilina, que tiene la fórmula estructural 225 como se indica a continuación. Se agitó en atmósfera de hidrógeno una mezcla de 4-(4-nitro-fenil)-piridina (600 mg, 3,0 mmol; Wang y col., J. Phys. Chem., vol. 99 (1995), págs. 6876-6888) y Pd al 10%/C (100 mg) en EtOH (20 ml) durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando 510 mg (rendimiento del 100%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,59 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Se preparó 4-(4-isotiocianato-fenil)-piridina, que tiene la fórmula estructural 226 como se indica a continuación. A 4-piridin-4-il-anilina (200 mg, 1,18 mmol) en THF (35 ml) a 0ºC se le añadieron gota a gota en sucesión Et_{3}N (0,33 ml, 2,4 mmol) y tiofosgeno (99 \mul, 1,29 mmol). Después de 20 min a 0ºC, y después a temperatura ambiente durante 10 min, el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en agua, se filtró, se lavó con la cantidad mínima de agua y se secó al vacío, dando un sólido pardo, 240 mg (96%), que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,62 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-(4-Isotiocianato-fenil)-piridina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron, después de la recristalización en EtOH, un polvo pardo con un rendimiento del 64%, p.f. >300ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,08 (1H, s), 8,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,25 (2H, s a), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,61-7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H,d, J = 8,1 Hz).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 409,0935. Encontrado: 409,0921.
Anál. calc. para C_{21}H_{14}N_{4}OSF_{2} \cdot 0,4 H_{2}O \cdot 0,3 EtOH: C, 60,41; H, 3,90; N, 13,05; S, 7,47. Encontrado: C, 60,51; H, 3,65; N, 12,69; S, 7,86.
\bullet Ejemplo C(123)
{4-Amino-2-[4-(4-carbamoil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
227
Primero, se obtuvo carbamoil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
228 de acuerdo con un procedimiento de Cain y col., J. Med. Chem., vol. 20 (1977), págs. 987-996, donde 1-(4-nitrofenil)piperazina se trató elución con cianato potásico, proporcionando un sólido blanco, 705 mg (99%), que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H, s a), 4,58 (2H, s a), 3,39 (4H, dd, J = 5,1,4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz).
Después, se preparó 1-(4-Amino-fenil)-4-carbamoil-piperazina, que tiene la fórmula estructural
229 como se indica a continuación. Una mezcla de amida del ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-carboxílico (760 mg, 3,22 mmol), Pd al 10%/C (120 mg), MeOH (20 ml) y THF (20 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando un sólido blanco, 705 mg (99%), que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H, s a), 4,58 (2H, s a), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J = 5,1,4,9 Hz).
Se preparó 1-carbamoil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
230 como se indica a continuación. A una suspensión de 1-(4-amino-fenil)-4-carbamoil-piperazina (300 mg, 1,36 mmol) en THF (30 ml) a -35ºC se le añadieron gota a gota sucesivamente trietilamina (0,38 ml, 2,73 mmol) y tiofosgeno (104 \mul, 1,36 mmol). El disolvente se evaporó y el residuo embreado se diluyó con agua. El sólido pardo claro resultante se retiró por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de agua y se secó al vacío, proporcionando un polvo pardo, 337 mg (rendimiento del 94%), que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,45 (2H, s a), 3,50 (4H, dd, J = 5,4, 5,0 Hz), 3,15 (4H, dd, J = 5,4, 5,0 Hz).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 1-Carbamoil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo gris claro con un rendimiento del 45%, p.f. 278,5-279ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,69 (1H, s), 8,16 (2H, s a), 7,63-7,51 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,09 (2H, s a), 3,48 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,11 (2H, t, J = 4,7 Hz). EMBAR-AR (M+Na^{+}): Calc.: 81,1234. Encontrado: 481,1246.
Anál. calc. para C_{21}H_{20}N_{6}O_{2}SF_{2} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 53,95; H, 4,53; N, 17,98; S, 6,86. Encontrado: C, 53,92; H, 4,35; N, 17,64; S, 6,64.
\bullet Ejemplo C(124)
{4-Amino-2-[4-(3R,4-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
231
Primero, se fabricó 3R-metil-1-(4-nitro-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural 232 como se indica a continuación. Se calentaron a reflujo (R)-(-)-2-metilpiperazina (186 mg, 1,86 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenceno (131 mg, 0,93 mmol), Et_{3}N (0,26 ml, 1,86 mmol) y acetonitrilo (2 ml) durante una noche y después se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en agua y el sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con la cantidad mínima de agua y se secó al vacío, proporcionando un sólido amarillo brillante, 128 mg (rendimiento del 62%), que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,80-3,71 (2H, m), 3,18-3,08 (1H, m), 3,04-2,88 (3H, m), 2,58 (1H, dd, J = 12,3, 12,3 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Se preparó 1,2R-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural 233 como se indica a continuación. Una mezcla de 3R-metil-1-(4-nitro-fenil)-piperazina (124 mg, 0,56 mmol), formiato sódico (93 mg, 1,37 mmol), ácido fórmico (1,5 ml) y formalina (1,5 ml) se agitó a 80ºC durante una noche, se enfrió, se vertió en hielo/agua, se extrajo con CHCl_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, dando 116 mg (rendimiento del 71%) de cristales amarillos, que se usaron sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,12 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,76 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,67 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,14 (1H, ddd, J = 12,4, 11,7, 1,5 Hz), 2,90 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 11,7, 10,9 Hz), 2,40 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,22 (1H, m), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Se fabricó 4-(3R,4-dimetil-piperazin-1-il)-anilina, que tiene la fórmula estructural 234 como se indica a continuación. Una mezcla de 1,2R-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (168 mg, 0,71 mmol), Pd al 10%/C (30 mg) y MeOH (10 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando un aceite amarillo turbio, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,66-3,32 (4H, m), 3,05-2,89 (2H, m), 2,63-2,48 (2H, m), 2,44-2,36 (1H, m), 2,44 (3H, s), 1,22 (3H, d, J = 6,1 Hz).
Se preparó 4-(4-Isotiocianato-fenil)-1,2R-dimetil-piperazina, que tiene la fórmula estructural
235 como se indica a continuación. A 4-(3R,4-dimetil-piperazin-1-il)-anilina (0,71 mmol) en THF (15 ml) a -35ºC se le añadieron gota a gota en sucesión Et_{3}N (0,20 ml, 1,43 mmol) y tiofosgeno (58 \mul, 0,75 mmol). El disolvente se evaporó y el residuo se repartió con CHCl_{3} y agua. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró, formando un polvo pardo, 184 mg, que contenía Et_{3}N residual por RMN, pero fue suficiente para el uso sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,12 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,58-3,46 (2H, m), 3,13-3,03 (2H, m), 2,89-2,75 (1H, m), 2,65-2,41 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-(4-Isotiocianato-fenil)-1,2R-dimetil-piperazina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo amarillo con un rendimiento del 57%, p.f. 115-118ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,65 (1H, s a), 8,15 (2H, s a), 7,62-7,50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,59-3,49 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90-2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,28-2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz),.
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 444,1670. Encontrado: 444,1656.
Anál. calc. para C_{22}H_{23}N_{5}OSF_{2} \cdot 0,8 H_{2}O \cdot 0,6 t-BuOH: C, 58,33; H, 6,14; N, 13,94; S, 6,38. Encontrado: C, 58,38; H, 5,92; N, 13,89; S, 6,33.
\bullet Ejemplo C(125)
(4-Amino-2-[4-(3S,4-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
236
Se preparó 4-(4-isotiocianato-fenil)-1,2S-dimetil-piperazina, que tiene la fórmula estructural
237 de acuerdo con la ruta empleada para su enantiómero, 4-(4-isotiocianato-fenil)-1,2R-dimetil-piperazina para el Ejemplo C(124). El polvo amarillo resultante mostró un espectro de RMN comparable y se usó sin purificación adicional.
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 4-(4-Isotiocianato-fenil)-1,2S-dimetil-piperazina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo amarillo con un rendimiento del 77%, p.f. 110-116ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,65 (1H, s a), 8,15 (2H, s a), 1,62-1,50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,59-3,49 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90-2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,28-2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz).
IR (KBr): 3386, 3274, 3168, 2970, 2807, 1620, 1589, 1547, 1517, 1464, 1429, 1238, 1001 cm^{-1}.
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 444,1670. Encontrado: 444,1659.
Anál. calc. para C_{22}H_{23}N_{5}OSF_{2} \cdot 0,7 H_{2}O \cdot 0,2 t-BuOH: C, 58,15; H, 5,65; N, 14,87; S, 6,81. Encontrado: C, 58,06; H, 5,61; N, 14,58; S, 6,90.
\bullet Ejemplo C(126)
(4-Amino-2-{4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
238
Primero, se preparó N-(4-nitrofenil)-N,N',N'-trimetil-propano-1,3-diamina, que tiene la fórmula estructural
239 de manera análoga a [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetato de terc-butilo para el Ejemplo C(103). 4-Fluoronitrobenceno y N,N,N'-trimetil-propanodiamina dieron un aceite amarillo, que se calentó hasta 280ºC a 1 torr para retirar los materiales de partida, formando un aceite naranja, 4,26 g (rendimiento bruto del 85%), que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,10 (2H, ddd, J = 9,5, 8,2, 5,3 Hz), 6,64 (2H, ddd; J = 9,5, 8,2, 5,3 Hz), 3,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (3H, s), 2,07 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,23 (6H, s), 1,72-1,82 (2H, m).
Se preparó N-(4-aminofenil)-N,N',N'-propano-1,3-diamina, que tiene la fórmula estructural
240 como se indica a continuación. Una mezcla de N-(4-nitrofenil)-N,N',N'-trimetil-propano-1,3-diamina (1,72 g, 7,25 mmol), cloruro de estaño (II) (8,05 g, 36,2 mmol), dioxano (25 ml) y etanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 3,5 horas y después se dejó enfriar. A la mezcla resultante se le añadió Na_{2}CO_{3} ac. sat hasta que no se observó desprendimiento de gas. Se añadió celite para facilitar el filtrado posterior. Los sólidos se aclararon con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida y se extrajo con MeOH al 10%/CHCl_{3} (4 x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, dando un aceite negro, que se purificó por cromatografía en columna con alúmina (neutro, actividad I) y MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, proporcionando 0,39 g (26%) de un aceite pardo oscurecido que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,67 (4H, dd, J = 9,0, 8,6 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,23 (6H, s), 1,70 (2H, p, J = 7,4 Hz).
Se preparó N-(4-Isotiocianato-fenil)-N,N',N'-trimetil-propano-1,3-diamina, que tiene la fórmula estructural
241 de manera análoga a 4-(4-isotiocianato-fenil)-1,2R-dimetil-piperazina para el Ejemplo C(124). N-(4-Aminofenil)-N,N',N'-propano-1,3-diamina proporcionó un aceite negro con un rendimiento bruto del 86%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,59 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,38 (2H, J = 7,2 Hz), 2,94 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,29 (6H, s), 1,78 (2H, p, J = 7,2 Hz).
IR (KBr): 2127, 1605, 1514, 1379 cm^{-1}.
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). N-(4-Isotiocianato-fenil)-N,N',N'-trimetil-propano-1,3-diamina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un aceite pardo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con un gradiente por etapas de MeOH al 7-14%/CHCl_{3} y se precipitó en CH_{2}Cl_{2}/hex, proporcionando un sólido amarillo amorfo con un rendimiento del 51%, p.f. 115-120ºC (descomp.).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,50 (1H, s a), 8,05 (2H, s a), 7,50 (1H, ddd, J = 15,3, 8,4, 6,7 Hz), 7,10-7,35 (4H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 2,84 (3H, s), 2,27 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,16 (6H, s), 1,61 (2H, p, J = 7,3 Hz).
IR (KBr): 3393, 3279, 3165, 2951, 1619, 1545, 1524, 1462, 1436 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{22}H_{26}F_{2}N_{5}OS (MH^{+}): 446,1826. Encontrado: 446,1810.
Anál. calc. para C_{21}H_{23}F_{2}N_{5}OS \cdot 0,8 H_{2}O \cdot 0,4 C_{6}H,_{4}: C, 59,28; H, 6,56; N, 14,16; S, 6,49. Encontrado: C, 59,37; H, 6,31; N, 13,76; S, 6,26.
\bullet Ejemplo C(127)
(2,6-Difluoro-fenil)-(2-[4-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il} -metanona
242
Se preparó 1-(4-nitro-fenil)-4-piridin-4-il-piperazina, que tiene la fórmula estructural 243 de manera análoga a [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetato de terc-butilo para el Ejemplo C(103). 4-Fluoronitrobenceno y 1-(4-piridil)piperazina (Ratous et. al., J. Med. Chem., vol. 8 (1965), págs. 104-107) dieron un polvo pardo con un rendimiento del 27%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,20 (2H, d, J = 5,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,62-3,68 (4H, m), 3,50-3,56 (4H, m).
Se preparó 4-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-anilina, que tiene la fórmula estructural 244 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina para el Ejemplo C(70). 1-(4-Nitro-fenil)-4-piridin-4-il-piperazina proporcionó un polvo pardo con un rendimiento bruto del 100%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,16 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,90 (4H, d a, J = 8,9 Hz), 6,74 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,56 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,14 (4H, dd, J = 5,0,4,2 Hz).
Se preparó 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-piridin-4-il-piperazina, que tiene la fórmula estructural
245 como se indica a continuación. A una solución de 4-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-anilina (2,00 g, 7,86 mmol) en HCl ac. al 10% (10 ml) se le añadió tiofosgeno (720 \mul, 9,43 mmol). Después de 0,5 horas, el precipitado amarillo resultante se retiró por filtración, se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y H_{2}O y se secó a alto vacío, dando 1,9 g (rendimiento del 82%) de un polvo amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 6,73 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,51 (4H, d, J = 8,8 Hz), 3,32 (4H, s a), 3,29 (4H, s a).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-4-piridin-4-il-piperazina y 2-bromo-2',6'-difluoroacetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron, después de la recristalización con DMSO residual en MeOH/CHCl_{3}, un polvo castaño pálido con un rendimiento del 30%, p.f. 155-157ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,04 (1H, s a), 7,40-7,52 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H,’t, J = 7,7 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,60 (4H, s a).
EMBAR-AR: Calc. para C_{25}H_{23}F_{2}N_{6}OS (MH^{+}): 493,1622. Encontrado: 493,1606.
Anál. calc. para C_{25}H_{22}F_{2}N_{6}OS \cdot 0,7 MeOH \cdot 0,1 CHCl_{3} \cdot 0,1 DMSO: C, 58,40; H, 4,81; N, 15,72; S, 6,60. Encontrado: C, 58,38; H, 4,50; N, 15,37; S, 7,00.
\bullet Ejemplo C(128)
{4-Amino-2-[4-(1-metil-[1,4]-diazepan-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
246
Se preparó 1-metil-4-(4-nitro-fenil)-[1,4]diazepano, que tiene la fórmula estructural 247 de manera análoga a [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetato de terc-butilo para el Ejemplo C(103). 1-Metil-homopiperazina proporcionó un polvo amarillo con un rendimiento del 93%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,56-3,70 (4H, m), 2,74 (2H, dd, J = 4,9, 3,3 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,40 (3H, s), 2,00-2,08 (2H, m). 4-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-anilina, que tiene la fórmula estructural.
Se preparó 4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-anilina, que tiene la formula estructural 248 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina para el Ejemplo C(70). 1-Metil-4-(4-nitro-fenil)-[1,4]diazepano formó un aceite púrpura con un rendimiento bruto del 100%, que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,68 (2H, d, J = 12,2 Hz), 6,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, dd, J = 4,8, 4,7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,71 (2H, dd, J = 4,9,4,7 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 5,5, 5,4 Hz), 2,38 (3H, s), 1,95-2,04 (1H, m).
\newpage
Se preparó 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-metil-[1,4]diazepano, que tiene la fórmula estructural
249 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-1H-imidazol para el Ejemplo C(41). 4-(4-Metil-[1,4]diazepan-1-il)-anilina dio un producto bruto que se extrajo con CHCl_{3}, proporcionando eventualmente un aceite negro con un rendimiento bruto del 85%. Este material se usó inmediatamente sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,56 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 4,8,4,8 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,67 (2H, dd, J = 4,9,4,8 Hz), 2,53 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,36 (3H, s), 1,97 (2H, p, J = 5,7 Hz).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-4-metil-[1,4]diazepano y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron, después de cristalización en EtOH en ebullición, un polvo castaño claro con un rendimiento del 26%, p.f. 138-140ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,05 (1H, s), 7,42-7,52 (1H, m), 7,10-7,22 (4H, m), 6,64 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,36-3,52 (4H, m), 2,58 (2H, dd, J = 4,8, 4,7 Hz), 2,42 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,25 (3H, s), 1,82-1,92 (2H, m).
EMBAR-AR: Calc. para C_{22}H_{24}F_{2}N_{5}OS (MH^{+}): 444,1670. Encontrado: 444,1656.
Anál. calc. para C_{22}H_{24}F_{2}N_{5}OS \cdot 0,5 H_{2}O \cdot 0,8 EtOH: C, 57,92; H, 5,93; N, 14,31; S, 6,55. Encontrado: C, 58,05; H, 5,69; N, 14,15; S, 6,55.
\bullet Ejemplo C(129)
3-({4-[4-Amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-tiazol-2-il-amino]-fenil)-metilamino)-propionitrilo
250
Se preparó 3-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-propionitrilo, que tiene la fórmula estructural 251 como se indica a continuación. Se añadió hidróxido de benciltrimetilamonio (7,23 ml de una solución al 40% en MeOH) a una suspensión de N-metil-4-nitroanilina (5,00 g, 32,9 mmol) y acrilonitrilo (7,23 ml) en dioxano (80 ml). La solución resultante se calentó a 55ºC durante 3,5 horas, después se vertió en agua y se extrajo con isopropanol al 20% en cloroformo. La fase orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró hasta una suspensión de un sólido amarillo, que se diluyó con éter. El sólido se retiró por filtración y se secó al vacío, obteniendo 6,15 g (rendimiento del 91%) de un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,17 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,66 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,19 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,7 Hz).
Se preparó 3-[(4-amino-fenil)-metil-amino]-propionitrilo, que tiene la fórmula estructural
252 de manera análoga a 4-(3S,4-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamina para el Ejemplo C(134). 3-[Metil-(4-nitro-fenil)-amino]-propionitrilo dio un aceite pardo con un rendimiento del 100%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,68 (4H, s), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,51 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Se preparó 3-[(4-isotiocianato-fenil)-metil-amino]-propionitrilo, que tiene la fórmula estructural
253 de manera análoga a 4-(4-isotiocianato-fenil)-1,2S-dimetil-piperazina para el Ejemplo C(134). 3-[(4-Amino-fenil)-metil-amino]-propionitrilo dio un sólido pardo con un rendimiento del 95%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,05 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,8 Hz).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo C(1). 3-[4-(4-Isotiocianato-fenil)-metilamino]-propionitrilo y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionó un polvo amarillo amorfo con un rendimiento del 66%, p.f. 120-130ºC(descomp.).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,52 (1H, s a), 8,10 (2H, s a), 7,49 (1H, ddd, J = 15,3, 8,2, 6,7 Hz), 7,26 (2H, d a, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 8,1, 7,7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,91 (3H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,7 Hz).
IR (KBr): 3417, 3309, 1618, 1548, 1523, 1463, 1436, 1376, 1356, 1234,1001 cm^{-1}.
EMBAR-AR Calc. para C_{20}H_{17}N_{5}OSF_{2}Na (M+Na^{+}): 436,1020. Encontrado: 436,1030.
Anál. calc. para C_{20}H_{17}N_{5}OSF_{2} \cdot 0,2 H_{2}O \cdot 0,45 t-BuOH: C, 58,13; H, 4,90; N, 15,55; S, 7,12. Encontrado: C, 57,88; H, 4,79; N, 15,16; S, 6,95.
\bullet Ejemplo C(130)
Benzoato de 2-[4-amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-fenilo
254
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). Además, se aislaron otros dos productos de reacción después de la cromatografía ultrarrápida en columna y se identificaron: las características para (Z)- y (E)-4-(2-hidroxi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-3H-tiazol-2-ilideno-cianamida se muestran a continuación. Isotiocianato de 4-nitro-fenilo y 2'-benzoiloxi-2-bromo-acetofenona proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, p.f. 258-260ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,35 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,98-8,04 (4H, m), 7,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35-7,67 (1H, m), 7,52-7,63 (4H, m), 7,39-7,45 (2H, m). ^{13}CRMN (MeOH-d_{4}): \delta 181,5, 166,4, 164,4, 147,2,145,8, 142,0, 135,2, 134,3, 131,2, 130,0, 129,3, 129,2, 128,3, 126,5, 125,6, 123,9, 118,3.
Anál. calc. para C_{23}H_{16}N_{4}O_{5}S: C, 59,99; H, 3,50; N, 12,17; S, 6,96. Encontrado: C, 58,25; H, 3,54; N, 11,77; S, 6,94.
El componente de elución anterior, (Z)-4-(2-hidroxi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-3H-tiazol-2-ilideno-cianamida, que tiene la fórmula estructural 255 se aisló en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,79 (1H, s), 8,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,17 (1H, ddd, J = 7,5, 7,4, 1,5 Hz), 7,05 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 6,65 (1H,d, 8,2 Hz).
^{13}C RMN (MeOH-d_{4}): \delta 176,8, 157,9, 150,3, 143,6,141,7, 134,4, 134,2, 132,0, 126,0, 122,1, 119,5, 119,3, 117,9, 107,3.
EMBAR-AR: Calc. para C_{16}H_{10}N_{4}O_{3}S (MH^{+}): 339,0552. Encontrado: 339,0550.
Se aisló un componente de elución posterior, (E)-4-(2-hidroxi-fenil)-3-(4-nitro-fenil)-3H-tiazol-2-ilideno-cianamida, que tenía la fórmula estructural 256 en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 13,2 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,55 (1H, ddd, J = 8,6, 7,5, 1,1 Hz), 7,41 (1H, ddd, J = 8,6, 7,5, 1,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,13 (1H, d, 9,2 Hz), 7,01 (1H, s).
^{13}C RMN (MeOH-d_{4}): \delta 174,8, 162,1, 152,2, 143,6, 134,0, 131,4, 129,9, 126,4, 126,2, 122,0, 121,5, 117,8, 105,6.
EMIEN: Calc. para C_{16}H_{10}N_{4}O_{3}S (MH^{+}): 339. Encontrado: 339.
\bullet Ejemplo C(131)
(4-Amino-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino)-tiazol-5-il)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
257
Primero, se preparó 1-(4-nitro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
258 de manera análoga a [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetato de terc-butilo para el Ejemplo C(103). 1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 1,1,1-trifluoro-2-yodo-etano dieron un sólido amarillo-naranja con un rendimiento bruto del 33%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,51-3,38 (4H, m), 3,10-2,99 (2H, m), 2,87-2,77 (4H, m).
Después, se preparó 4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-anilina, que tiene la fórmula estructural
259 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina para el Ejemplo C(70). 1-(4-Nitro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina dio un sólido pardo pálido con un rendimiento bruto del 100%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,40 (2H, s a), 3,11-3,06 (6H, m), 2,86 (4H, dd, J = 5,1,4,7 Hz).
Se preparó 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
260 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina para el Ejemplo C(70) a partir de 4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-anilina, proporcionando un polvo pardo con un rendimiento del 89%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,25 (4H, dd, J = 4,9, 5,2 Hz), 3,05 (2H, c, J = 9,5 Hz), 2,86 (4H, dd, J = 5,1,4,8 Hz).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina y 2-bromo-2',6'-difluoroacetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron, después de la purificación por cromatografía en columna con MeOH al 5%/CHCl_{3} como eluyente, un polvo amarillo con un rendimiento del 63%, p.f. 99-102ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,12 (1H, s a), 7,58-7,46 (1H, m), 7,30 (2H, d a, J = 7,4 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,24 (2H, c, J = 10,3 Hz), 3,12 (4H, dd, J = 4,1, 5,0 Hz), 2,76 (4H, d a, J = 4,6 Hz).
IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{22}H_{20}F_{2}N_{5}OS \cdot 0,15 CHCl_{3}: C, 51,62; H, 3,94; N, 13,59; S, 6,22. Encontrado: C, 51,68; H, 3,93; N, 13,39; S, 6,03.
\newpage
\bullet Ejemplo C(131)
(4-Amino-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-tiazol-5-il)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
261
Primero, se preparó 1-(4-nitro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
262 de manera análoga a [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetato de terc-butilo para el Ejemplo C(103). 1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 1,1,1-trifluoro-2-yodo-etano dieron un sólido amarillo-naranja con un rendimiento bruto del 33%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,51-3,38 (4H, m), 3,10-2,99 (2H, m), 2,87-2,77 (4H, m).
Después, se preparó 4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-anilina, que tiene la fórmula estructural
263 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina para el Ejemplo C(70). 1-(4-Nitro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina dio un sólido pardo pálido con un rendimiento bruto del 100%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,40 (2H, s a), 3,11-3,06 (6H, m), 2,86 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz).
Se preparó 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
264 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-metil-piperazina para el Ejemplo C(70) a partir de 4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-anilina, proporcionando un polvo pardo con un rendimiento del 89%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,25 (4H, dd, J = 4,9, 5,2 Hz), 3,05 (2H, c, J = 9,5 Hz), 2,86 (4H, dd, J = 5,1,4,8 Hz).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina y 2-bromo-2',6'-difluoroacetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron, después de la purificación por cromatografía en columna con MeOH al 5%/CHCl_{3} como eluyente, un polvo amarillo con un rendimiento del 63%, p.f. 99-102ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,12 (1H, s a), 7,58-7,46 (1H, m), 7,30 (2H, d a, J = 7,4 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,24 (2H, c, J = 10,3 Hz), 3,12 (4H, dd, J = 4,1, 5,0 Hz), 2,76(4H, d a, J = 4,6 Hz).
IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{22}H_{2}OF_{2}N_{5}OS \cdot 0,15 CHCl_{3}: C, 51,62; H, 3,94; N, 13,59; S, 6,22. Encontrado: C, 51,68; H, 3,93; N, 13,39; S, 6,03.
\bullet Ejemplo D(1)
(3-Amino-fenil)-(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-metanona
265
Una mezcla del compuesto del título del Ejemplo A(1) ((4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-(3-nitrofenil)-metanona, 520 mg, 1,53 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (80 mg) en THF (10 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío, dando 470 mg de un sólido bruto que se recristalizó en acetato de etilo/benceno, proporcionando 100 mg (rendimiento del 19%) de un polvo amarillo claro, p.f. 162-164ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,75 (1H, s), 8,42 (2H, s a), 8,15 (2H, s a), 7,60 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 311.
Anál. calc. para C_{16}H_{14}N_{4}OS \cdot H_{2}O \cdot C_{6}H_{6}: C, 59,30; H, 4,98; N, 16,66; S, 9,54. Encontrado: C, 59,02; H, 4,61; N, 16,34; S, 9,25.
\bullet Ejemplo D(2)
(4-Amino-fenil)-(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-metanona
266
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo D(1). La reducción catalítica del compuesto del título del Ejemplo A(2) ((4-nitro-fenil)-(4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il)-metanona) proporcionó, después de la recristalización en etanol, 410 mg (rendimiento del 90%) de un polvo amorfo rojo, p.f. >300ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,85 (1H, s a), 8,44-8,20 (2H, s a), 8,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz).
EMBAR (MH^{+}): 311.
Anál. calc. para C_{16}H_{14}N_{4}OS \cdot 0,5 H_{2}O: C, 60,17; H, 4,73; N, 17,54; S, 10,04. Encontrado: C, 60,09; H, 4,73; N, 17,58; S, 9,93.
\bullet Ejemplo D(3)
[4-Amino-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-amino-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
267
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo D(1). La reducción catalítica del compuesto del título del Ejemplo C(4) dio 26 mg (rendimiento del 30%) de un sólido amorfo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,38 (1H, s), 8,06 (2H, s a), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,75 (2H, s), 2,88 (6H, s).
EMBAR (MH^{+}): 354.
Anál. calc. para C_{18}H_{19}N_{5}OS \cdot 0,5H_{2}O \cdot 0,3 MeOH: C, 59,07; H, 5,74; N, 18,82; S, 8,62. Encontrado: C, 59,24; H, 5,56; N, 18,51; S, 8,36.
\bullet Ejemplo D(4)
[4-Amino-2-(4-amino-fenilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
268
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo D(1). La reducción catalítica del compuesto del título del Ejemplo A(8) (es decir, [4-amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-fenil-metanona, 450 mg, 1,32 mmol) dio, después de la recristalización en etanol, 120 mg (rendimiento del 29%) de un polvo naranja, p.f. 167-169ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,38 (1H, s), 8,15 (2H, s a), 7,64-7,55 (2H, m), 7,47-7,38 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,20 (2H, s a).
EMBAR (MH^{+}): 311.
Anál. calc. para C_{16}H_{14}N_{4}OS \cdot H_{2}O: C, 56,96; H, 5,08; N, 16,61; S, 9,50. Encontrado: C, 56,94; H, 5,07; N, 16,60; S, 9,64.
\bullet Ejemplo D(5)
4-(4-Amino-5-(3-amino-5-amino-tiofeno-2-carbonil)-tiazol-2-ilamino]-bencenosulfonamida
269
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo D(1). El compuesto del título del Ejemplo C(95) se hidrogenó y se recristalizó en EtOH, proporcionando un polvo pardo con un rendimiento del 96%, p.f. 268-271ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,97 (1H, s), 7,91 (2H, s), 7,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,28 (2H, s), 6,43 (2H, s), 5,81 (1H, s), 2,34 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 410.
Anál. calc. para C_{15}H_{15}N_{5}O_{3}S_{3} \cdot 0,1 H_{2}O \cdot 0,3 EtOH: C, 44,07; H, 4,03; N, 16,47; S, 22,63. Encontrado: C, 44,23; H, 3,93; N, 16,07; S, 23,01.
\bullet Ejemplo E(1)
Ácido 4-[4-amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoico
270
A una suspensión del compuesto del título del Ejemplo A(5) (es decir, 4-[4-amino-5-(2-nitro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-benzoato de etilo, 950 mg, 2,3 mmol), en metanol (15 ml) se le añadió NaOH 3 N (10 ml). Después de 30 minutos, la mezcla se acidificó a un pH de 4 con HCl 1 N, tras lo cual se formó un precipitado amarillo. La mezcla se diluyó con agua (100 ml). El sólido se retiró por filtración y se aclaró con agua. La recristalización en etanol proporcionó 672 mg (rendimiento del 76%) de cristales amarillos, p.f. 289-292ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12,75 (1H, s), 11,13 (1H, s), 8,12 (2H, s a), 8,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, td, J = 8,4, 0,9 Hz), 7,78-7,68 (4H, m).
EMBAR (MH^{+}): 385.
Anál. calc. para C_{19}H_{18}N_{4}O_{3}S: C, 53,12; H, 3,15; N, 14,58; S, 8,34. Encontrado: C, 53,29; H, 3,25; N, 14,31; S, 8,11.
\newpage
\bullet Ejemplo E(2)
Ácido 4-[4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzoico
271
A una suspensión de 4-[4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-carbonil]-benzoato de etilo (500 mg, 1,12 mmol; Ejemplo C(34)) en MeOH (10 ml) se le añadió NaOH ac. 1 N (3,4 ml, 3,4 mmol). Después de 4 horas, la mezcla resultante se acidificó con HCl ac. 1 N a pH 3 y se filtró. El sólido pardo aislado se cristalizó en EtOH, proporcionando 330 mg (rendimiento del 70%) de cristales pardos claros, p.f. 298,5-300ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 13,15 (1H.s), 11,14 (1H, s), 8,31 (2H, s a), 8,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (4H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, s). EMBAR-AR (M+Na^{+}): Calc.: 441,0303. Encontrado: 441,0320.
Anál. calc. para C_{17}H_{14}N_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,4 H_{2}O: C, 47,97; H, 3,50; N, 13,16;S, 15,07. Encontrado: C, 48,04; H, 3,48; N, 12,98; S, 15,18.
\bullet Ejemplo F
2-[4-Amino-2-(4-metoxi-fenilamino)-tiazol-5-carbonil)-benzonitrilo
272
A una solución del compuesto del Ejemplo C(12) (2,00 g, 4,43 mmol) en piridina (5 ml) se le añadió cianuro de cobre (I) (709 mg, 8,86 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 2 horas, la mezcla resultante se dejó enfriar, se acidificó con HCl acuoso 1 N y se extrajo con MeOH al 20%/CHCl_{3}. Los extractos de CHCl_{3} se combinaron, se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, proporcionando un aceite viscoso pardo oscuro, que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} y se precipitó en EtOH, formando 255 mg (rendimiento del 61%) de un sólido amorfo amarillo que se descompuso a 110-116ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,70 (1H, s), 8,24 (2H, s a), 7,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,80-7,66 (2H, m), 7,61 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (3H, s).
EMBAR (MH^{+}): 351.
Anál. calc. para C_{18}H_{14}N_{4}O_{2}S \cdot 0,25 H_{2}O \cdot 0,2 EtOH: C, 60,69; H, 4,35; N, 15,39; S, 8,81. Encontrado: C, 60,84; H, 4,24; N, 15,07; S, 9,02.
\bullet Ejemplo G
[4-Amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-il]-(3-amino-2,6-dicloro-fenil)-metanona
273
El compuesto del título del Ejemplo C(82), N-(3-[4-amino-2-(1H-benzoimidazol-6-ilamino)-tiazol-5-carbonil]-2,4-dicloro-fenil}-acetamida (100 mg, 0,220 mmol), se puso en HCl ac. 6 N (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se llevó a pH 7 con NaOH ac. 2 N y el precipitado amarillo pálido resultante se retiró por filtración, se lavó con H_{2}O, se recristalizó en MeOH/H_{2}O y se secó a alto vacío. Se obtuvo un sólido amarillo con un rendimiento del 36%, p.f. 235-237ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (1H, s a), 7,86 (2H, s a), 7,38-7,62 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,5, Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,50 (1H, s a).
IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm^{-1}.
EMBAR (MH^{+}): 419.
Anál. calc. para C_{17}H_{12}Cl_{2}N_{6}OS \cdot 0,8H_{2}O \cdot 1 MeOH: C, 46,42; H, 3,81; N, 18,04; S, 6,88. Encontrado: C, 46,37; H, 3,45; Cl, 15,29; N, 17,84; S, 6,77.
\bullet Ejemplo H(1)
Triclorhidrato de [4-amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
274
El compuesto del título se preparó como se indica a continuación. A una solución del compuesto del título del Ejemplo C(104) (100 mg, 0,20 mmol) en una mezcla de THF (1 ml) y MeOH (0,5 ml) se le añadió una solución de HCl 4 N en dioxano (200 \mul, 0,80 mmol). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La suspensión se dejó enfriar y se filtró. El sólido aislado se lavó con éter anhidro y se secó, proporcionando un sólido amarillo con un rendimiento del 97%, p.f. 198-200ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,80 (1H, m), 9,22 (1H, s a), 7,60 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98-7,08 (3H, m), 3,38 (4H, d, J = 4,4 Hz), 3,22 (4H, s), 2,18 (3H, s).
IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{19}H_{22}N_{5}OS_{2} (MH^{+}): 400,1266. Encontrado: 400,1254.
Anál. calc. para C_{19}H_{21}N_{5}OS_{2} \cdot 0,6 H_{2}O \cdot 3 HCl: C, 43,91; H, 4,89; N, 13,47; S, 12,34. Encontrado: C, 43,61; H, 4,97; N, 13,12; S, 12,16.
\bullet Ejemplo H(2)
Triclorhidrato de (3-Amino-2,6-dicloro-fenil)-[4-amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
275
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo H(1). El compuesto del título del Ejemplo C(106) proporcionó un sólido amarillo con un rendimiento del 48%, p.f. >280ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,88 (1H, s a), 8,00 (1H, s a), 7,40 (2H, s a), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,38 (4H, s), 3,12 (4H, s).
IR (KBr): 3406, 1618,1560, 1458, 1308 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{20}H_{21}Cl_{2}N_{6}OS (MH^{+}): 463,0875. Encontrado: 463,0862.
Anál. calc. para C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{6}OS \cdot 3 HO \cdot 0,5 dioxano: C, 42,84; H, 4,41; Cl, 28,74; N, 13,62; S, 5,20. Encontrado: C, 42,96; H, 4,47; Cl, 28,58; N, 13,53; S, 5,15.
\newpage
\bullet Ejemplo H(3)
[4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-dicloro-fenil)-metanona
276
El compuesto del título se preparó de manera similar a la que se ha descrito para el Ejemplo H(1). El compuesto del título del Ejemplo C(105) proporcionó un sólido amarillo con un rendimiento del 44%, p.f. 298-300ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,60-7,50 (5H, m), 7, 08 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,44 (4H, s a).
IR (KBr): 3395,2959, 1618, 1513, 1425 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{5}OS (MH^{+}): 448,0766. Encontrado: 448,0749.
Anál. calc. para C_{20}H_{19}Cl_{2}N_{5}OS \cdot 1,2 H_{2}O \cdot 0,9 HCl: C, 47,78; H, 4,47; Cl, 20,45; N, 13,93; S, 6,38. Encontrado: C, 47,99; H, 4,38; Cl, 20,57; N, 13,56; S, 6,24.
\bullet Ejemplo J(1)
[4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4,6-tricloro-fenil)-metanona
277
Se preparó {4-amino-2-[4-(4-t-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,4,6-tricloro-fenil)-metanona, que tiene la fórmula estructural 278 esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-t-Butoxicarbonil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina (del Ejemplo C(101)) y 2-bromo-2',4',6'-tricloroacetofenona (del Ejemplo C(107)) dieron una brea negra, que precipitó en EtOH, dando 144 mg (50%) de un polvo amorfo amarillo, p.f. 192-193ºC (d).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,78 (2H, s), 7,33 (2H, m a), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,15-3,05 (4H, m), 1,45 (s,9H).
IR (KBr): 3389, 3276, 3166, 1676, 1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 1164 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{25}H_{26}Cl_{3}N_{5}O_{3}SCs (M+Cs^{+}): 715,9847. Encontrado: 715,9822.
Anál. calc. para C_{25}H_{26}Cl_{3}N_{5}O_{3}S \cdot 0,75 H_{2}O \cdot 0,4 EtOH: C, 50,40; H, 4,90; N, 11,39; Cl, 17,30; S, 5,22. Encontrado: C, 50,69; H, 5,16; N, 10,98; Cl, 17,70; S, 4,90.
El compuesto del título se preparó como se indica a continuación. Se agitó (4-amino-2-[4-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,4,6-tricloro-fenil)-metanona (50 mg, 0,086 mmol) en ácido trifluoroacético (TFA; 0,5 ml) a 0ºC. Después de 20 min a 0ºC, se añadió una cantidad mínima de agua y se usó NaHCO_{3} ac. sat para la neutralización. La suspensión resultante se filtró, obteniendo una pasta amarilla, que dio una suspensión con MeOH/CHCl_{3} y llevó al aislamiento de 22 mg (42%) de un polvo amorfo amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,80 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz).
IR (KBr): 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543, 1461, 1423, 1202, 1137 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{20}H_{18}Cl_{3}N_{5}O_{3}SCs (MH^{+}): 484,0346. Encontrado: 484,0333.
\newpage
Anál. calc. para C_{20}H_{18}Cl_{3}N_{5}OS \cdot 0,8 MeOH \cdot 0,8 CHCl_{3}: C, 42,96; H, 3,67; N, 11,60. Encontrado: C, 42,87; H, 3,45; N, 11,27.
\bullet Ejemplo J(2)
[4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
279
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo J(1). Al compuesto del título del Ejemplo C(101) (250 mg, 0,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió TFA (5 ml). Después de 20 min a 0ºC, la solución transparente resultante se concentró al vacíohasta un residuo que se suspendió en una cantidad mínima de agua, se enfrió a 0ºC y se basificó con Na_{2}CO_{3} sat. a pH 9. El sólido se recogió y se recristalizó en EtOH, obteniendo 116 mg (rendimiento del 58%) de un sólido amarillo, p.f. 190-193ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,13 (2H, s a), 7,52 (1H, p, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,99 (2H, t, d = 8,7 Hz), 3,24 (4H, s a), 3,13 (4H, s a).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 416,1357. Encontrado: 416,1370.
Anál. calc. para C_{20}H_{19}N_{5}OSF_{2} \cdot 0,7 H_{2}O \cdot 0,7 CF_{3}COOH: C, 49,96; H, 4,11; N, 13,49; S, 6,17. Encontrado: C, 50,16; H, 4,33; N, 13,14; S, 6,06.
\bullet Ejemplo J(3)
[4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2,4,6-trifluoro-fenil)-metanona
280
Se preparó {4-amino-2-[4-(4-t-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,4,6-trifluoro-fenil)-metanona, que tiene la fórmula estructural 281 esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo C(1). 1-terc-Butoxicarbonil-4-(4-isotio-cianato-fenil)-piperazina (del Ejemplo C(101)) y 2'-bromo-2,4,6-trifluoroacetofenona (del Ejemplo C(115)) dieron un sólido amarillo, que se cristalizó en EtOH, dando 200 mg (80%) de un polvo amorfo amarillo que oscureció a 125-130ºC, p.f. 132-135ºC (descompuesto).
^{1}H RMN (CD_{3}CN): \delta 8,69 (1H, s a), 7,46 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20-7,10 (4H, m), 3,74-3,62 (4H, m), 3,28-3,20 (4H, m), 1,60 (s, 9H).
IR (KBr): 3389, 3282, 3178, 1686, 1637, 1604, 1546, 1427, 1366, 1343, 1233, 1168, 1121, 1035, 999 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{25}H_{27}F_{3}N_{5}O_{3}S (MH^{+}): 534,1787. Encontrado: 534,1772.
Anál. calc. para C_{25}H_{26}F_{3}N_{5}O_{3}S \cdot 1 H_{2}O \cdot 0,5 EtOH: C, 54,35; H, 5,44; N, 12,19; S, 5,58. Encontrado: C, 54,26; H, 5,07; N, 11,92; S, 5,50.
El compuesto del título se preparó esencialmente como se ha descrito para el Ejemplo J(1), dando un sólido pardo, que se purificó por cromatografía en columna con MeOH al 10%/CHCl_{3} como eluyente, proporcionando 57 mg (60%) de un sólido amorfo amarillo-naranja que se descompuso por encima de 205ºC.
^{1}H RMN (CD_{3}CN): \delta 7,78 (2H, s), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,30-3,18 (4H, m), 3,14-3,02 (4H, m).
IR (KBr): 33406, 1603, 1544, 1430, 1237, 1120, 1034 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{20}H_{18}F_{3}N_{5}OS (MH^{+}): 434,1262. Encontrado: 434,1274.
Anál. calc. para C_{20}H_{18}F_{3}N_{5}OS \cdot 0,7 MeOH \cdot 0,7 CHCl_{3}: C, 47,65; H, 4,02; N, 12,98; S, 5,94. Encontrado: C, 47,84; H, 3,64; N, 12,59; S, 5,69.
\bullet Ejemplo J(4)
4-[4-Amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-N-piperidin-4-ilmetil-bencenosulfonamida
282
Se fabricó N-terc-butoxicarbonil-carbamoil-piperidina, que tiene la fórmula estructural 283 como se indica a continuación. A isonipecotamida (5,00 g, 39,0 mmol) en dioxano (100 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (8,51 g, 39,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6,0 ml, 42,9 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante una noche y después se evaporó a presión reducida a sequedad. El residuo se repartió entre CHCl_{3} y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, dando 8,3 g (rendimiento del 93%) de un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 5,53 (2H, s a), 4,03 (2H, d, 5 = 13,7 Hz), 2,33 (2H, tt, J = 11,8, 3,7 Hz), 2,08 (2H, s a), 1,89(2H,dd, J = 13,7, 3,7 Hz), 1,69 (1H, dd, J = 11,8,4,4 Hz), 1,65-1,57 (1H, m), 1,44 (9H, s).
Se fabricó 4-aminometil-N-terc-butoxicarbonil-piperidina, que tiene la fórmula estructural 284 como se indica a continuación. A N-terc-butoxicarbonil-4-carbamoil-piperidina (15,6 mmol) en THF (40 ml) a -78ºC en una atmósfera de Ar se le añadió LiAlH_{4} (592 mg, 15,6 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente lentamente y después de media hora, se enfrió de nuevo a -78ºC, se inactivó con acetato de etilo y se repartió entre EtOAc y NaOH 2 N. La fase orgánica se separó, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró, dando 1,98 g (rendimiento del 59%) de una suspensión amarilla, que se usó sin purificación adicional.
Se fabricó N-terc-butoxicarbonil-4-[(4-nitro-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina, que tiene la fórmula estructural 285 como se indica a continuación. Se añadió cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (2,05 g, 9,24 mmol) a una solución de 4-aminometil-N-terc-butoxicarbonil-piperidina (1,98 g, 9,24 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se concentró al vacío y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se pasó a través de una capa de gel de sílice y se concentró, dando 1,71 g (rendimiento del 46%) de un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicio-
nal.
Se preparó 4-[(4-amino-bencenosulfonilamino)-metil]-N-terc-butoxicarbonil-piperidina, que tiene la fórmula estructural 286 como se indica a continuación. Se agitaron N-terc-butoxicarbonil-4^[(4-nitro-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina (1,70 g, 4,26 mmol), 10% Pd/C (250 mg), MeOH (10 ml) y THF (10 ml) en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas y se filtraron. El filtrado se concentró hasta un residuo que se purificó por cromatografía en columna con MeOH al 5%/CHCl_{3} como eluyente, produciendo 1,39 g (rendimiento del 88%) de un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional.
Se preparó N-terc-butoxicarbonil-4-[(4-isotiocianato-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina, que tiene la fórmula estructural 287 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-morfolina para el Ejemplo C(54). 4-[(4-Amino-bencenosulfonilamino)-metil]-N-terc-butoxicarbonil-piperidina proporcionó un sólido amarillo con un rendimiento del 39%, que se usó sin purificación adicional.
Se preparó 4-([4-(5-acetil-4-amino-tiazol-2-ilamino)-bencenosulfonilamino]-metil)-N-terc-butoxicarbonil-piperidina, que tiene la fórmula estructural 288 de manera análoga a la usada en el Ejemplo C(1). N-terc-Butoxicarbonil-4-[(4-isotiocianato-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 50%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,22 (1H, s), 8,20 (2H, s a), 7,84-7,73 (3H, m), 7,62-7,54 (2H, m), 7,24 (2H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 3,89 (2H, d, J = 12,8 Hz), 3,35 (2H, s), 2,52 (2H, d, J = 1,2 Hz), 1,60 (2H, d, J = 10,1 Hz), 1,56-1,42 (1H, m), 1,39 (9H, s), 0,91 (2H, d, J = 12,8 Hz).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo J(1). 4-{[4-(5-Acetil-4-amino-tiazol-2-ilamino)-bencenosulfonilamino]-metil}-N-terc-butoxicarbonil-piperidina proporcionó un sólido pardo con un rendimiento del 28%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,11 (2H, s a), 7,70 (4H, s a), 7,58-7,42 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,80 (2H, s a), 3,05 (2H, d, J = 10,0 Hz), 2,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,65 (2H, d, J = 12,2 Hz), 1,52 (1H, s a), 1,07 (2H, d, J = 10,0 Hz).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 507,1210. Encontrado: 507,1206.
Anál. calc. para C_{22}H_{23}N_{5}O_{3}S_{1}F_{2} \cdot 0,1CH_{3}OH \cdot 0,2 CF_{3}COOH: C, 50,65; H, 4,73; N, 13,12; S, 12,02. Encontrado: C, 50,92; H, 4,46; N, 12,87; S, 12,18.
\bullet Ejemplo J(5)
{4-Amino-2-[4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il)-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
289
Primero, se preparó 2,6-cis-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
290 esencialmente como se ha descrito para 3R-metil-1-(4-nitro-fenil)-piperazina para el Ejemplo C(124). cis-2,6-Dimetilpiperazina dio 2,19 g (rendimiento del 100%) de un polvo amarillo p.f. 130-131,5ºC, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,88 (2H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 2,82-2,68 (2H, m), 2,44-2,33 (3H, m), 1,03 (6H, d, J = 6,3 Hz).
IR (KBr): 1596, 1509, 1482, 1316, 1252, 1193, 1119, 1101 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{12}H_{17}N_{3}O_{2}: C, 61,26; H, 7,28; N, 17,86. Encontrado: C, 61,25; H, 7,42, N, 17,84.
Se preparó 1-terc-butoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
291 como se indica a continuación. A 2,6-cis-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (1,00 g, 4,25 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (1,12 g, 5,12 mmol) y N,N-diisopropileti-
amina (1,37 ml, 9,76 mmol). Después de 3 horas a 80ºC, la mezcla se dejó enfriar y se evaporó a sequedad. El sólido se suspendió en agua, se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dando 1,40 g (rendimiento del 98%) de un polvo amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,12 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 6,80 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,22 (dd, 2H, J = 12,8, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz).
IR (KBr): 1689, 1594, 1489, 1400, 1322, 1257, 1057 cm^{-1}.
Se preparó 1-(4-amino-fenil)-4-terc-butoxicarbonil-3,5-dimetil-piperazina, que tiene la fórmula estructural
292 como se indica a continuación. La hidrogenación de 1-terc-butoxicarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina bruta (1,48 g, 4,41 mmol) en THF (20 ml) y MeOH (20 ml) con Pd al 10%/C como catalizador dio 1,12 g (rendimiento del 83%) de un aceite pegajoso transparente, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,13 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8,4,5 Hz), 3,71 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,21 (2H, dd, J = 13,2, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz).
Se preparó 1-(terc-butoxicarbonil)-2,6-cis-dimetil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural 293 de manera análoga a 4-(4-isotiocianatofenil)-morfolina para el Ejemplo C(54). 1-(4-Amino-fenil)-4-terc-butoxicarbonil-3,5-dimetil-piperazina proporcionó una espuma pegajosa transparente que se recristalizó en éter frío /hexanos, formando cristales castaños pálidos con un rendimiento del 68%, p.f. 97-98ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,20-4,08 (2H, m), 3,08 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,71 (2H, dd, J = 11,6, 3,9 Hz), 1,41 (9H, s), 1,28 (6H, d, J = 6,8 Hz).
IR (KBr): 2175, 2135, 1691, 1507, 1395, 1341, 1246, 1177, 1098 cm^{-1}.
Anál. calc. para C_{18}H_{25}N_{3}O_{2}S: C, 62,21; H, 7,25; N, 12,09; S, 9,23. Encontrado: C, 62,31; H, 7,32; N, 11,96; S, 9,39.
Se preparó 4-amino-2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-2,6-cis-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)-metanona, que tiene la fórmula estructural 294 de manera análoga a la usada en el Ejemplo C(1). 1-(terc-Butoxicarbonil)-2,6-cis-dimetil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido amarillo con un rendimiento del 51%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,66 (1H, s), 8,12 (2H, s a), 7,56-7,44 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,14-4,03 (2H, m), 3,49-3,41 (2H, m), 2,75 (2H, dd, J = 12,2, 4,4 Hz), 1,42 (9H, S), 1,24 (6H, d, J = 6,7 Hz).
EMBAR (M+Na^{+}): 566
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo J(1). 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-2,6-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)-metanona proporcionó un polvo pardo con un rendimiento del 52%, p.f. 293-294,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,11 (2H, s a), 7,56-7,44 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,48 (2H, dd, J = 10,9, 2,2 Hz), 2,88-2,76 (2H, m), 2,07 (4H, t, J = 10,9 Hz), 1,00 (6H, d, J = 6,3 Hz).
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 444,1670. Encontrado: 444,1658.
Anál. calc. para C_{22}H_{23}N_{5}OSF_{2} \cdot 0,4 H_{2}O: C, 58,63; H, 5,32; N, 15,54; S, 7,11. Encontrado: C, 58,64; H, 5,40; N, 15,23; S, 6,96.
\newpage
\bullet Ejemplo J(6)
(4-Amino-2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
295
Primero, se preparó 2,2-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural 296 como se indica a continuación. Se calentaron 2,2-dimetilpiperazina bruta (10,0 mmol; Chu y col, Can. J. Chem., vol. 70 (1992), págs. 1328-1337), 4-fluoro-nitrobenceno (5,0 mmol, 706 mg) y K_{2}CO_{3} (8,3 g, 60,0 mmol) en DMSO (10 ml) a 100ºC durante 4 horas, se enfriaron, se diluyeron con agua (100 ml) y se extrajeron con etenacetato de etilo (200:50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x) y salmuera y se concentró, proporcionando 1,17 g (rendimiento del 100%) de un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,13 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 5,5, 5,0 Hz), 3,20 (2H, s), 3,07 (2H, dd, J = 5,5, 5,0 Hz), 1,21 (6H, s).
Se preparó 1-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural
297 de manera análoga a 1-(4-amino-fenil)-4-(terc-butoxicarbonil)-2,6-dimetil-piperazina para el Ejemplo J(5). 2,2-Dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina proporcionó un sólido amarillo brillante con un rendimiento del 99%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,15 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,90 (2H, dd, J = 6,0, 5,5 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 6,0, 5,5 Hz), 3,53 (2H, s), 1,51 (9H, s), 1,44 (6H, s).
Se preparó 1-(4-amino-fenil)-4-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-piperazina, que tiene la estructura general
298 como se indica a continuación. Se agitaron 1-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (700 mg, 2,09 mmol) y Pd al 10%/C (100 mg) en THF (15 ml) y MeOH (15 ml) en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío, dando una suspensión parda clara, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,69-5,65 (4H, m), 3,67 (2H, dd, J = 5,8, 5,4 Hz), 3,21-3,14 (2H, m), 3,01 (2H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (6H, s).
Se preparó 1-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina, que tiene la fórmula estructural 299 de manera análoga a 4-isotiocianato-benzamida para el Ejemplo C(102). 1-(4-Amino-fenil)-4-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-piperazina proporcionó un sólido blanco con un rendimiento del 80%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 5,9, 5,5 Hz), 3,42 (2H, dd, J = 5,9, 5,5 Hz), 3,37 (2H, s), 1,57 (9H, s), 1,44 (6H, s).
Se preparó 4-amino-2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)-metanona, que tiene la fórmula estructural 300 de manera análoga a la usada en el Ejemplo C(1). 1-(terc-Butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4-(4-isotiocianato-fenil)-piperazina y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo amarillo con un rendimiento del 60%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,58 (1H, s), 8,13 (2H, s a), 7,61-7,48 (1H, m), 7,40-7,15 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,74 (2H, dd, J = 5,8, 5,3 Hz), 3,41-3,30 (4H, m), 1,48 (9H, s), 1,39 (6H, s).
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la que se usó en el Ejemplo J(1). 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-piperazin-4-il)-fenilamino]-tiazol-5-il-(2,6-difluorofenil)-metanona proporcionó un sólido amarillo con un rendimiento del 51%, p.f. 205-210ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,15 (2H, s a), 7,63-7,54 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,10-3,04 (2H, m), 3,02-2,95 (2H, m), 2,92 (2H, s), 1,21 (6H, s).
IR (KBr): 3276, 2961, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1364, 1257, 1232, 1002 cm^{-1}.
EMBAR-AR (MH^{+}): Calc.: 444,1670. Encontrado: 444,1657.
Anál. calc. para C_{22}H_{23}N_{5}OSF_{2} \cdot 0,7 CH_{3}OH: C, 58,51; H, 5,58; N, 15,03; S, 6,88. Encontrado: C, 58,601; H, 5,68; N, 14,87; S, 6,76.
\bullet Ejemplo K
{4-Amino-2-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanona
301
Primero, se preparó 1-(4-nitro-fenil)-4-piridin-2-il-piperazina, que tiene la fórmula estructural
302 de manera análoga a [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetato de terc-butilo para el Ejemplo C(103). 1-Piridin-2-il-piperazina y 4-fluoronitrobenceno dieron un sólido amarillo con un rendimiento del 85%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,13-8,28 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,52 (1H, ddd, J = 15,7, 7,3, 2,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,70 (2H, dd, J = 7,4, 5,1 Hz), 3,78 (4H, dd, J = 7,4, 5,0 Hz), 3,62 (4H, dd, J = 5,7, 3,3 Hz).
Se preparó 4-(1-piridin-2-il-piperazin-4-il)-anilina, que tiene la fórmula estructural 303 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina para el Ejemplo C(70). 1-(4-Nitro-fenil)-4-piridin-2-il-piperazina proporcionó un sólido gris con un rendimiento bruto del 94%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,22 (1H, d a, J = 3,5 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 17,6, 7,2, 1,9 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,62-6,78 (4H, m), 3,72 (4H, dd, J = 5,2, 5,0 Hz), 3,48 (2H, s a), 3,18 (4H, t, J = 5,2, 5,0 Hz).
Se preparó 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-piridin-2-il-piperazina, que tiene la fórmula estructural
304 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-piridin-4-il-piperazina para el Ejemplo C(127). 4-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-anilina dio 2,2 g (rendimiento del 95%) de un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,26 (1H, d a, J = 6,3 Hz), 7,91 (1H, ddd, J = 18,1, 7,1, 1,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82-7,00 (4H, m), 4,10 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 3,48 (4H, dd, J = 5,3, 5,2 Hz).
El compuesto del título se preparó como se indica a continuación. A una solución de 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-piridin-2-il-piperazina (250 mg, 0,84 mmol) en MeOH seco (4 ml) se le añadieron cianamida (35 mg, 0,84 mmol) y una solución preparada recientemente de NaOH (67 mg, 1,67 mmol) en MeOH seco (4 ml). Después de 1 hora, se añadió 2-bromo-2’,6’-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79); 178 mg, 0,76 mmol). Al día siguiente, la suspensión amarilla resultante se filtró. El sólido se lavó con H_{2}O y se secó a alto vacío, proporcionando un sólido amarillo con un rendimiento del 86%, p.f. 138-140ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,12 (2H, dd, J = 6,5, 1,7 Hz), 7,42-7,60 (2H, m), 7,32 (2H, d a, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, t, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 7,0, 5,0 Hz), 3,62 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,20 (4H, t, J = 4,7 Hz).
IR (KBr): 3369, 3180, 2835, 1620, 1597, 1546, 1466, 1433, 1232 cm^{-1}.
EMBAR-AR: Calc. para C_{25}H_{23}F_{2}N_{6}OS (MH^{+}): 493,1622. Encontrado: 493,1608. Anál. calc. para C_{25}H_{23}F_{2}N_{6}
OS \cdot 0,9 H_{2}O: C.58,90; H, 4,90; N, 16,49; S, 6,29. Encontrado: C, 58,91;H, 4,64; N, 16,55; S, 6,24.
\bullet Ejemplo L
{4-Amino-2-[4-(4-carboxamido-piperidin-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-(2,6-difluoro-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
305
Se preparó 4-carboxamido-1-(4-nitro-fenil)-piperidina, que tiene la fórmula estructural
306 de manera análoga a [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetato de terc-butilo para el Ejemplo C(103). 4-Fluoronitrobenceno e isonipecotamida dieron un polvo amarillo con un rendimiento bruto del 98%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,22 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 4,20 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,16 (2H, ddd, J = 25,6, 13,3, 2,7 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,02 (2H, d a, J = 10,3 Hz), 1,85-1,95 (2H, m).
Se preparó 1-(4-amino-fenil)-4-carboxamido-piperidina, que tiene la fórmula estructural
307 de manera análoga a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina para el Ejemplo C(70). 4-Carboxamido-1-(4-nitro-fenil)-piperidina dio un polvo amarillo pálido con un rendimiento bruto del 100%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 6,60 (2H, s a), 6,42 (2H, s a), 3,22 (2H, s a), 2,38 (2H, s a), 2,02 (1H, s a), 1,72-1,92 (4H, m).
Se preparó 4-carboxamido-1-(4-isotiocianato-fenil)-piperidina, que tiene la fórmula estructural
308 de manera análoga a 1-(4-isotiocianato-fenil)-4-piridin-2-il-piperazina para el Ejemplo K(1). 1-(4-Amino-fenil)-4-carboxamido-piperidina dio un polvo de color crema con un rendimiento del 93%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,50 (1H, s a), 5,30 (1H, s a), 3,74 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,82 (2H, ddd, J = 24,3, 12,5, 2,8 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 1,80-2,08 (4H, m).
El compuesto del título se preparó como se indica a continuación. A una solución de 4-carboxamido-1-(4-isotiocianato-fenil)-piperidina (198 mg, 0,76 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadieron cianamida (32 mg, 0,76 mmol) y una solución de metóxido sódico en MeOH (1,65 ml de 0,5 N, 0,83 mmol). Después de 30 min, se añadió 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (162 mg, 0,69 mmol; del Ejemplo C(79)). Después de 2 horas, se añadió H_{2}O. El precipitado amarillo se retiró por filtración, se lavó con agua y se recristalizó en MeOH en ebullición, dando 200 mg (rendimiento del 63%) de un polvo amarillo amorfo, p.f. >300ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,46-7,58 (1H, m), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 7,5 Hz), 7,16 (3H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,68 (2H, d a, J = 12,6 Hz), 3,64 (2H, ddd, J = 23,7, 12,1, 2,8 Hz), 2,04-2,18 (1H, m), 1,52-1,82 (4H, m).
EMBAR-AR: Calc. para C_{22}H_{21}F_{2}N_{5}O_{2}SNa (M+Na^{+}): 480,1282. Encontrado: 480,1266. Anál. calc. para C_{22}H_{21}F_{2}
N_{5}O_{2}S \cdot 0,2 H_{2}O: C, 57,31; H, 4,68; N, 15,19; S, 6,95. Encontrado: C, 57,25; H, 4,63; N, 15,31; S, 7,01.
\newpage
\bullet Ejemplo M
Ácido 1-(4-[4-amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-carboxílico
309
Se preparó ácido 1-(4-nitrofenil)-piperidin-4-carboxílico, que tiene la fórmula estructural 310 de manera análoga a [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetato de terc-butilo para el Ejemplo C(103). 4-Fluoronitrobenceno y ácido isonipecótico proporcionaron un polvo amarillo con un rendimiento bruto del 89%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (2H, d, J = 10,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 10,7 Hz), 3,80 (1H, t, J = 3,9 Hz), 3,72 (1H, t, J = 3,8 Hz), 2,98 (2H, ddd, J = 24,3, 11,1, 3,0 Hz), 2,48-2,60 (1H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 1,68-1,82 (2H, m).
Se preparó 1-(4-nitrofenil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo, que tiene la fórmula estructural
311 como se indica a continuación. A una suspensión de ácido 1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-carboxílico (500 mg, 2,01 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron K_{2}CO_{3} (612 mg, 4,44 mmol) y bromuro de bencilo (265 \mul, 2,22 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar y se diluyó con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, dando 470 mg (rendimiento bruto del 64%) de un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,13 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,30-7,42 (5H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,4 Hz), 5,18 (2H, s), 3,92 (2H, dd, J = 3,9, 3,5 Hz), 3,10 (2H, ddd, J = 24,5,13,7, 2,9 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 2,08 (2H, dd, J = 13,5, 3,5 Hz), 1,84-1,94 (2H, m).
Se preparó 1-(4-aminofenil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo, que tiene la fórmula estructural
312 como se indica a continuación. A una solución de 1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo (400 mg, 1,18 mmol) en dioxano (5 ml) y etanol (1 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (1,06 g, 4,70 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas, se dejó enfriar y a los sólidos agregados se les añadió una pequeña cantidad de Celite. La mezcla se llevó a pH 8 con NaHCO_{3} ac. saturado y se filtró. El filtrado se diluyó con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con MeOH al 5% en CHCl_{3} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, formando 400 mg (rendimiento bruto del 100%) de un polvo de color crema, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,30 (5H, s a), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,94 (2H, s), 3,28 (1H, dd, J = 3,6, 3,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 3,6, 3,0 Hz), 2,46 (2H, ddd, J = 23,2, 11,8, 2,8 Hz), 2,14-2,28 (1H, m), 1,60-1,88 (4H, m).
Se preparó 1-(4-isotiocianatofenil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo, que tiene la fórmula estructural
313 como se indica a continuación. A una solución de 1-(4-amino-fenil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo (400 mg, 1,29 mmol) en THF (5 ml) a -35ºC se le añadieron en sucesión Et_{3}N (435 \mul, 3,12 mmol) y tiofosgeno (108 \mul, 1,42 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 0,5 horas, se diluyó con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando 400 mg (rendimiento del 92%) de un polvo amarillo, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,10 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,38 (5H, d, J = 4,5 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,18 (2H, s), 4,00 (1H, t, J = 3,4 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 3,5, 3,2 Hz), 3,13 (2H, ddd, J = 24,9, 13,8,2,9 Hz), 2,71-2,77 (1H, m), 2,05 (2H, dd, J = 14,1, 3,4 Hz), 1,74-1,83 (2H, m).
Se preparó 1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluorobenzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo, que tiene la fórmula estructural 314 de manera similar a la descrita para el compuesto del título del Ejemplo C(1). 1-(4-Isotiocianato-fenil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo y 2-bromo-2',6'-difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo pardo con un rendimiento del 82%, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,30 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,96 (2H, s), 3,62 (2H, d a, J = 9,2 Hz), 2,80 (2H, ddd, J = 26,4, 14,1, 2,6 Hz), 2,36-2,58 (1H, m), 2,04 (2H, d a, J = 3,1 Hz), 1,80-1,92 (2H, m).
El compuesto del título se preparó como se indica a continuación. A una mezcla de 1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluoro-benzoil)-tiazol-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-carboxilato de bencilo (150 mg, 0,27 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbono (60 mg). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. El catalizador se filtró en una capa de Celite y se aclaró con etanol. El filtrado se concentró a presión reducida y se añadieron la cantidad mínima de acetato de etilo y CHCl_{3} para inducir la precipitación. El sólido se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó, dando 40 mg (30%) de un polvo amorfo azul pálido, p.f. 275-277ºC, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,10 (1H, s a), 7,46-7,58 (1H, m), 7,30 (2H, d a, J = 7,5 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 8,0, 7,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,58 (2H, d a, J = 12,6 Hz), 2,52 (2H, dd, J = 11,2, 10,4 Hz), 2,32-2,40 (1H, m), 1,88 (2H, d a, J = 16,1 Hz), 1,58-1,70 (2H, m). Anál. calc. para C_{22}H_{20}F_{2}N_{4}O_{3}S\cdot0,9 H,0\cdot0,1 CHCl_{3}: C, 54,55; H, 4,54; N, 11,51; S, 6,59. Encontrado: C, 54,55; H, 4,30; N, 11,13; S, 6,40.
\bullet Ejemplo N(1)
[4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-hidroxi-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
315
\bullet Ejemplo N(2)
N-[5-(2-Hidroxi-benzoil)-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-4-il]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
316
Ambos compuestos del título se obtuvieron a partir del mismo experimento. El compuesto del título del Ejemplo C(130) se agitó en una mezcla de KOH ac. al 2,5% (5 equiv.) en tetrahidrofurano durante una hora. La mezcla del producto bruto se separó por cromatografía ultrarrápida en columna con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, formando los dos compuestos del título, en forma de sólidos amorfos amarillos con rendimientos del 30 y el 50%, respectivamente, de los Ejemplos N(1) y N(2).
Para el Ejemplo N(1): [4-Amino-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-5-il]-(2-hidroxi-fenil)-metanona:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,40 (1H, s), 11,00 (1H, s), 8,24 (4H, d, J = 9,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,9, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 7,8 Hz).
EMBAR-AR; Calc. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{4}S (MH^{+}): 357,0658. Encontrado: 357,0660.
Para el Ejemplo N(2): N-[5-(2-Hidroxi-benzoil)-2-(4-nitro-fenilamino)-tiazol-4-il]-benzamida:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11,80 (1H, s), 11,60 (1H, s), 10,30 (1H, s), 8,27 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,56-7,68 (3H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,34 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 1,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 7,6, 7,5 Hz).
EMIEN: Calc. para C_{23}H_{16}N_{4}O_{5}S(MH^{+}): 461. Encontrado: 461.
Pueden fabricarse otros compuestos de acuerdo con la invención de maneras similares a las descritas anteriormente. Otros compuestos ilustrativos de la invención se identifican en las Tablas I, II y II que se muestran más adelante, que proporcionan los resultados de los ensayos bioquímicos y biológicos.
Evaluación bioquímica y biológica
La actividad quinasa dependiente de ciclina se midió cuantificando la incorporación dependiente del tiempo catalizada por enzima de fosfato radiactivo de [^{32}P]ATP o [^{33}P]ATP en un sustrato proteico. A no ser que se indique lo contrario, los ensayos se realizaron en placas de 96 pocillos en un volumen total de 50 ml, en presencia de HEPES 10 mM (ácido N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[2-etanosulfónico]) (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, trifosfato de adenosina 25 \muM (ATP), 1 mg/ml de ovalbúmina, 5 \mug/ml de leupeptina, ditiotreitol 1 mM, \Box-glicerofosfato 10 mM, vanadato sódico 0,1 mM, fluoruro sódico 1 mM, ácido etilenglicol-bis(éter de \beta-aminoetilo)-N,N,N'N'-tetraacético (EGTA) 2,5 mM, dimetilsulfóxido al 2% (v/v) y 0,03 - 0,4 \muCi de [^{32/33}P]ATP por reacción. Las reacciones se iniciaron con enzima, se incubaron a 30ºC, y se terminaron después de 20 minutos por la adición de ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) a 250 mM. Después, el sustrato fosforilado se capturó en una membrana de nitrocelulosa o fosfocelulosa usando un colector de escape de filtración de 96 pocillos, y la radiactividad no incorporada se retiró mediante lavados repetidos con ácido fosfórico al 0,85%. La radiactividad se cuantificó por exposición de las membranas secas a un
phosphorimager.
Los valores de K_{i} aparentes se midieron ensayando la actividad enzimática en presencia de diferentes concentraciones de compuesto inhibidor y restando la radiactividad de fondo medida en ausencia de enzima. Los parámetros cinéticos (kcat, Km para ATP) se midieron para cada enzima en las condiciones de ensayo habituales determinando la dependencia de las velocidades iniciales de la concentración de ATP. Los datos de inhibición se ajustaron a una ecuación de inhibición competitiva usando Kaleidagraph (Sinergy Software), o se ajustaron a una ecuación de inhibición de unión fuerte competitiva usando el software KineTic (BioKin, Ltd.).
Inhibición de la Actividad Quinasa de CDK4/Ciclina D de Retinoblastoma
Un complejo de CDK4 humana y ciclina D3, o un complejo de ciclina D1 y una proteína de fusión de CDK4 humana y glutation-S-transferasa (GST-CDK4), o un complejo de CDK4 humana y ciclina D3 truncada genéticamente (1-264), se purificó usando técnicas cromatográficas bioquímicas tradicionales a partir de células de insecto que se habían co-infectado con los correspondientes vectores de expresión de baculovirus (véase, por ejemplo, Meijer y Kim, "Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases," Methods in Enzymol., vol. 283, (1997) pág. 113-128). El complejo enzimático (5 ó 50 nM) se ensayó con 0,3-0,5 mg de fragmento de proteína de retinoblastoma recombinante (Rb) como sustrato. El fragmento Rb modificado (restos 386-928 de la proteína de retinoblastoma nativa; 62,3 kDa) contiene la mayoría de los sitios de fosforilación encontrados en la proteína de 106-kDa nativa, así como un marcador de seis restos de histidina para facilitar la purificación. El sustrato Rb fosforilado se capturó por microfiltración en una membrana de nitrocelulosa y se cuantificó usando un phosphorimager como se ha descrito anteriormente. Para la medición de los inhibidores de unión fuerte, la concentración del complejo enzimático se disminuyó hasta 5 nM, y la duración del ensayo se prolongó hasta 60 minutos, durante los cuales la dependencia del tiempo de formación de producto fue lineal.
Inhibición de la Actividad Quinasa de CDK2/Ciclina A de Retinoblastoma
La CDK2 se purificó usando la metodología publicada (Rosenblatt y col., "Purification and Crystalization of Human Cyclin-dependent Kinasa 2", J. Mol. Biol., 230, 1993, pág. 1317-1319) a partir de células de insecto que se habían infectado con un vector de expresión de baculovirus. La ciclina A se purificó a partir de células de E. coli que expresaban la ciclina A recombinante de longitud completa, y se generó una construcción de ciclina A truncada mediante proteolisis limitada y se purificó como se ha descrito previamente (Jeffrey y col., "Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex", Nature, vol. 376, (27 de julio de 1995), pág. 313-320). Se incluyó ciclina A proteolizada, purificada en el ensayo a un exceso molar de tres a cinco veces a CDK2. Como alternativa, se preparó un complejo de CDK2 y ciclina A proteolizada y se purificó por filtración en gel. El sustrato para este ensayo fue el mismo fragmento sustrato Rb usado para los ensayos de CDK4, y la metodología de los ensayos de CDK2/ciclina A y CDK4/ciclina D3 fue esencialmente igual, excepto que CDK2 estaba presente a 150 nM o 5 nM. Los valores de K_{i} se midieron como se ha descrito anteriormente.
Inhibición de la Actividad Quinasa de CDK1(cdc2)/Ciclina B de Histona H1
El complejo de CDK1 humana (cdc2) y ciclina B se adquirió de New England Biolabs (Beverly MA). Como alternativa, se purificó un complejo de CDK1/glutation-S-transferasa-ciclina B1 usando cromatografía de afinidad a glutatión a partir de células de insecto que se habían co-infectado con los correspondientes vectores de expresión de baculovirus. El ensayo se realizó como se ha descrito anteriormente a 30ºC usando 2,5 unidades de cdc2/ciclina B, 10 \mug de proteína Histona H1, y 0,1-0,3 \muCi de [^{32/33}P]ATP por ensayo. El sustrato de histona fosforilada se capturó por microfiltración en una membrana de fosfocelulosa P81 y se cuantificó usando un phosphorimager como se ha descrito anteriormente. Los valores de K_{i} se midieron usando los programas de ajuste a curvas descritos.
Los resultados de los ensayos realizados sobre los compuestos, que incluyen los ejemplos específicos descritos anteriormente así como ejemplos adicionales denominados por el prefijo "I" (por ejemplo, Ejemplos I(1), I(2), etc.), en los que "*" indica un compuesto que tiene una estructura conocida (es decir, el compuesto per se es conocido), se proporcionan a continuación en las Tablas I, II, y III. Salvo que se indique otra cosa, en una entrada particular, las unidades usadas son como se han indicado en la columna aplicable de la tabla. La abreviatura "N.I." indica que no se observó inhibición a la concentración indicada.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I K_{i} con CDK
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a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
318
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
319
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
320
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
321
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
322
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
323
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
324
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
325
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
326
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
327
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
328
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
329
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
330
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
331
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
332
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
333
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada.
334
a = la ciclica de tipo D es D3; b = la ciclica de tipo D es D1; c = la ciclica de tio D es D3 truncada. 
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Inhibición del Crecimiento Celular: Evaluación de Citotoxicidad
La inhibición del crecimiento celular se midió usando el ensayo de sal tetrazolio, que se basa en la capacidad de las células viables para reducir el bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-[2H]-difeniltetrazolio (MTT) a formazán (Mosmann, Journal of Immunological Methods, vol. 65 (1983) págs. 55-58). Después, el producto formazán púrpura insoluble en agua se detectó por espectrofotometría. Se hicieron crecer diversas líneas celulares (HCT-116, Saos-2, U2-OS, SW480, COLO-205, RFX-393, M14, MDA-MB-468, y MCF7) en placas de 96 pocillos. Las células se cultivaron en placas en el medio apropiado a un volumen de 135 \mul/pocillo en medio de McCoy 5A (para células Saos-2, U2-OS, SW480, y HCT-116), RPMI (para células COLO-205, RXF-393, M14), o Medio Esencial Mínimo de Eagle (para células MDA-MB-468 y MCF7). Las placas se incubaron durante cuatro horas antes de la adición de compuestos inhibidores. Se añadieron diferentes concentraciones de compuestos inhibidores en dimetilsulfóxido al 0,5% (v/v) (15 \mul/pocillo), y las células se incubaron a 37ºC (CO_{2} al 5%) durante un periodo de cuatro a seis días (dependiendo del tipo de célula). Al final de la incubación, se añadió MTT a una concentración final de 0,2 mg/ml, y las células se incubaron durante 4 horas más a 37ºC. Después de centrifugar las placas y de retirar el medio, se midió la absorbencia del formazán (solubilizado en dimetilsulfóxido) a 540 nm. La concentración de compuesto inhibidor que provoca el 50% de la inhibición del crecimiento se determinó a partir de la parte lineal de un gráfico semilogarítmico de concentración de inhibidor frente al porcentaje de inhibición. Todos los resultados se compararon con células de control tratadas sólo con dimetilsulfóxido al 0,5% (v/v).
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Inmunotransferencia de pRb
La capacidad de los compuestos para inhibir la fosforilación de la proteína retinoblastoma (pRb) se evaluó por análisis de transferencia de Western. Se usó un anticuerpo anti-Rb para medir la conversión de pRb hiper-fosforilada a pRb hipo-fosforilada. Se usó un anticuerpo anti-fosfo-Rb (ser780) para medir específicamente la desfosforilación en la serina 780, un sitio que se ha demostrado previamente que se fosforila por CDK4/ciclina D. La inhibición de la fosforilación de pRb se indica por un "+" en la siguiente Tabla III, y un fallo en la inhibición de fosforilación de pRb se indica por un "-" en la tabla.
Se cultivaron células de tumor de colon humano (células HCT-116; 5 x 10^{6}) en placas a 100 mM y se dejaron crecer durante una noche. Se añadieron 5 micromoles de cada compuesto durante 12 horas. Después, las células se recogieron y se centrifugaron. Los sedimentos celulares se lisaron por la adición de 100 \mul de tampón de lisis (HEPES 50 mM, (pH 7,0), NaCl 250 mM, ácido etilendiaminotetraacético 5 mM, Nonidet P-40 al 0,1%, ditiotreitol 1 mM, pirofosfato sódico 2 mM, ortovanadato sódico 1 mM, 1 \mug/ml de aprotinina, 1 mg/ml de leupeptina, 50 \mug/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo). Se separaron cuarenta microgramos de proteína por electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato sódico (SDS-PAGE) en un gel al 6%. Las proteínas se transfirieron a nitrocelulosa y se bloquearon con tampón de bloqueo al 5% en solución salina tamponada con Tris durante una noche. El anticuerpo anti-Rb (Pharmingen), el anticuerpo anti-fosfo-Rb (Ser 780) (MBL), y anticuerpos secundarios se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente seguido por tres etapas de lavado en Tween-20 al 0,01% en solución salina tamponada con Tris. La proteína Rb se detectó usando quimioluminiscencia de acuerdo con el fabricante (Amersham).
TABLA III Inhibición de la Fosforilación de pRb
Compuesto del Inhibe la fosforilación Inhibe la fosforilación
Ejemplo de pRb de pRb (ser 780)
C(85) + +
J(2) + +
C(80) + +
C(48) + +
H(1) + +
C(50) + +
C(87) + +
C(73) + +
C(81) + +
C(94) + +
F - -
C(71) + +
Los ejemplos anteriores ilustran compuestos de acuerdo con la Fórmula I y ensayos que pueden realizarse fácilmente para determinar sus niveles de actividad frente a los diversos complejos de CDK/ciclina. Será evidente que tales ensayos u otros ensayos adecuados conocidos en la técnica pueden usarse para seleccionar un inhibidor que tenga un nivel deseado de actividad frente una diana seleccionada.
Aunque la invención se ha ilustrado como referencia a realizaciones específicas y preferidas, los especialistas en la técnica reconocerán que pueden hacerse variaciones y modificaciones a través de la experimentación de rutina y práctica de la invención. Por ejemplo, los especialistas habituales en la técnica reconocerán que pueden hacerse variaciones o sustituciones en los compuestos de Fórmula I sin afectar de manera adversa de una manera significativa a su eficacia en las composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, la invención no pretende estar limitada por la anterior descripción, aunque se define por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims (11)

1. Un compuesto de Fórmula I:
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en la que:
R^{1} es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}; alquinilo C_{1-6}; alcoxilo C_{1-6}, alcohol C_{1-6}, cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado, arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico no condensado, naftilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, carbonilo, éter, (alquil C_{1-6})-carbonilo, (alquil C_{1-6})-arilo, (alquil C_{1-6})-cicloalquilo, (alquil C_{1-6})-(alcoxilo C_{1-6}); aril-(alcoxilo C_{1-6}), tioéter, tiol, y sulfonilo, donde cuando R^{1} está sustituido, cada sustituyentes es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquinilo C_{1-6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano, amido, fosfonato, fosfina, carboxilo, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamida, cetona, aldehído, éster, oxígeno, cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado o arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado y
R^{2} es una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado que tiene un sustituyente en la posición adyacente al punto de unión, cuya estructura de anillo está además opcionalmente sustituida, donde cada sustituyente de R^{2} es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquinilo C_{1-6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano, amido, fosfonato, fosfina, carboxilo, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamida, cetona, aldehído, éster, oxígeno, cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado o arilo carbocíclico o heterocíclico, moncíclico o policíclico condensado o no condensado,
o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I,
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: cuando R^{1} está sustituido cada sustituyente es independientemente un halógeno, haloalquilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquinilo C_{1-6}, hidroxilo, oxígeno, alcoxilo C_{1-6}, amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano, amido, fosfonato, fosfina, carboxilo, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamida, cetona, aldehído o éster; y cada sustituyente de R^{2} es independientemente un halógeno, haloalquilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquinilo C_{1-6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano, amido, fosfonato, fosfina, carboxilo, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamida, cetona, aldehído o éster.
3. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo fenilo sustituido, preferiblemente un fenilo sustituido con un grupo alquilamina o piridina.
4. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por:
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5. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el grupo fenilo sustituido R^{1} está sustituido con carbonilo o sulfanamida opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el grupo fenilo sustituido R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por
346
en el que R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo, ariloxi y amina.
7. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es fenilo o tienilo orto-sustituido, preferiblemente o-halofenilo u o-dihalofenilo, más preferiblemente o-difluorofenilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
347 
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y sales farmacéuticamente aceptables, del mismo.
9. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
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355
o una sal farmacéuticamente aceptable, de dicho compuesto.
10. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) una cantidad de un agente de control del ciclo celular eficaz para inhibir CDK4 o un complejo de CDK4/ciclina, seleccionándose dicho agente de control del ciclo celular entre el grupo constituido por
(i)
un compuesto de Fórmula I como se define en la reivindicación 1
(ii)
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de Fórmula I y
(iii)
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno mediado por la inhibición de CDK4 o un complejo de CDK4/ciclina administrando a un sujeto en necesidad de tal tratamiento un agente de control del ciclo celular, seleccionándose dicho agente entre el grupo constituido por compuestos de acuerdo con la Fórmula I:
356
en la que:
R^{1} es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquinilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, alcohol C_{1-6}, cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado, arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado, carbonilo, éter, (alquil C_{1-6})-carbonilo, (alquil C_{1-6})-arilo, (alquil C_{1-6})-cicloalquilo, (alquil C_{1-6})-(alcoxilo C_{1-6}), aril-(alcoxilo C_{1-6}), tioéter, tiol, y sulfonilo, donde cuando R^{1} está sustituido, cada sustituyentes es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquinilo C_{1-6}, hidroxilo, oxígeno, alcoxilo C_{1-6}, amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano, amido, fosfonato, fosfina, carboxilo, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamida, cetona, aldehído o éster y
R^{2} es una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado que tiene un sustituyente en la posición adyacente al punto de unión, cuya estructura de anillo está además opcionalmente sustituida, donde cada sustituyente de R^{2} es independientemente halógeno, haloalquilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquinilo C_{1-6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano, amido, fosfonato, fosfina, carboxilo, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamida, cetona, aldehído o éster y
sal farmacéuticamente aceptable de compuestos de dicha Fórmula I, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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YU (1) YU22400A (es)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2306082A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-thiazol-2-y compounds as cdks inhibitors
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
EP1122242B1 (en) * 1998-09-22 2008-01-16 Astellas Pharma Inc. Cyanophenyl derivatives
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
EP2308833A3 (en) 1999-04-15 2011-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
WO2001056567A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Novo Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives and their use as glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
MXPA02010222A (es) 2000-04-18 2003-05-23 Agouron Pharma Pirazoles para inhibir proteina cinasa.
KR100423899B1 (ko) * 2000-05-10 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸
BR0113139A (pt) 2000-08-09 2003-06-24 Agouron Pharma Compostos, seus sais, formas multiméricas, pró-drogas ou metabólitos, composições farmacêuticas, método de tratamento de uma doença ou disfunção mediana através da inibição de cdk4 ou um complexo de cdk4/ciclina, método de tratamento de condição doentia em mamìferos mediada pela atividade de proteìna cinase e método de modulação ou inibição da atividade de um receptor de proteìna cinase
WO2002016326A1 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic-hydroxyimino-fluorenes and their use for inhibiting protein kinases
NZ526624A (en) 2000-12-22 2005-07-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
EP1712550A3 (en) * 2000-12-22 2009-07-15 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
WO2003000687A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
HN2002000156A (es) * 2001-07-06 2003-11-27 Inc Agouron Pharmaceuticals Derivados de benzamida tiazol y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion de celulas y metodos para su utilización.
EP1724270A3 (en) 2001-07-19 2007-01-03 Pfizer Italia S.r.l. Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP1417188A1 (en) * 2001-08-03 2004-05-12 Novo Nordisk A/S Novel 2,4-diaminothiazole derivatives
KR20060111716A (ko) 2002-01-22 2006-10-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7-온
US6818663B2 (en) * 2002-05-17 2004-11-16 Hoffmann-La Roches Diaminothiazoles
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
MXPA05000950A (es) 2002-07-25 2005-05-16 Pfizer Prod Inc Derivados de isotiazol utiles como agentes anticancerosos.
EP1539722A1 (en) 2002-08-07 2005-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US7157455B2 (en) 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
BRPI0407456A (pt) * 2003-02-12 2006-01-31 Pfizer Derivados antiproliferativos de 2-(sulfo-fenil)-aminotiazole e composições farmacêuticas, e métodos para o seu uso
BRPI0407618A (pt) * 2003-02-21 2006-02-21 Pfizer derivados de tiazole amino substituidos com cicloalquilo contendo n e composições farmacêuticas para inibição da proliferação celular e métodos para a sua utilização
PL1635824T3 (pl) 2003-06-03 2010-01-29 Novartis Ag 5-Członowe heterocykliczne inhibitory P-38
AU2004259662B2 (en) 2003-06-26 2008-08-07 Mereo Biopharma 1 Limited 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
AU2004259263B2 (en) 2003-07-29 2010-12-16 High Point Pharmaceuticals, Llc Pyridazinyl- piperazines and their use as histamine H3 receptor ligands
WO2005047504A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Induction of cellular senescence by cdk4 disruption for tumor suppression and regression
JP2007513967A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 セラヴァンス， インコーポレーテッド 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
EP1550372A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-06 Bayer CropScience GmbH Plant growth regulation
KR20060129413A (ko) * 2004-01-30 2006-12-15 에이비 사이언스 티로신 키나제 억제제로서의2-(3-치환된-아릴)아미노-4-아릴-티아졸
AU2005230846A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 2-aminomethylthiazole-5-carboxamides as protein kinase modulators
US7211576B2 (en) 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
WO2006078287A2 (en) 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Pde4b inhibitors and uses therefor
US7405220B2 (en) 2004-06-09 2008-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidines
US7423051B2 (en) * 2004-07-15 2008-09-09 Hoffmann-La Roche Inc. 2,6-diaminopyridine derivatives
US7423053B2 (en) 2004-07-15 2008-09-09 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminothiazole derivatives
CA2583428A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
US7253285B2 (en) * 2004-09-17 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines
US7241893B2 (en) * 2004-09-17 2007-07-10 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolinone 2-substituted quinolines
CA2582986A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Shaoqing Chen Novel azaindole thiazolinones as anti-cancer agents
MX2007008008A (es) 2004-12-30 2007-11-12 Astex Therapeutics Ltd Compuestos de pirazol que modulan la actividad de las cinasas cdk, gsk y aurora.
WO2006070192A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives that modulate the acivity of cdk, gsk and aurora kynases
EP1845973B1 (en) 2005-01-21 2015-08-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
BRPI0606480A (pt) 2005-01-21 2008-03-11 Astex Therapeutics Ltd compostos farmacêuticos
US7304074B2 (en) 2005-04-05 2007-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 1,5-naphthyridine azolinones
EP2233470B1 (en) 2005-07-04 2011-12-07 High Point Pharmaceuticals, LLC Histamine H3 receptor antagonists
MX2008001428A (es) 2005-07-30 2008-04-04 Astrazeneca Ab Compuestos de imidazolil-pirimidina para uso en el tratamiento de trastornos proliferativos.
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
EP1999120B1 (en) 2006-03-28 2012-06-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzothiazoles having histamine h3 receptor activity
JP2009537596A (ja) 2006-05-23 2009-10-29 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ６−（４−シクロプロピルピペリジン−１−イル）−２’−メチル−［３，４’］−ビピリジン及びその医薬としての使用
ES2375872T3 (es) 2006-05-29 2012-03-07 High Point Pharmaceuticals, Llc 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)-piridacina, sus sales y solvatos, y su uso como antagonista del receptor h3 de la histamina.
MX2009008665A (es) * 2007-02-13 2009-08-21 Ab Science Procedimiento para la sintesis de compuestos de 2-aminotiazol como inhibidores de quinasa.
MX2009012163A (es) * 2007-05-11 2009-12-01 Hoffmann La Roche Hetarilanilinas como moduladores para beta-amiloide.
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
US9376664B2 (en) 2010-06-14 2016-06-28 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
GEP201706688B (en) * 2012-02-02 2017-06-26 Senex Biotechnology Inc Cdk8/cdk19 selective inhibitors and their use in anti- metastatic and chemopreventative methods for cancer
CN102977049A (zh) * 2012-11-26 2013-03-20 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种2-氨基-4-环丙基-5-羧酸乙酯噻唑的合成方法
EP2994457B1 (en) 2013-05-07 2021-01-06 The Regents of the University of California Radiomitigating pharmaceutical formulations
CN104628627A (zh) * 2014-12-23 2015-05-20 安徽德信佳生物医药有限公司 一种1-boc-4-氨基哌啶的合成方法
CN106854200B (zh) * 2015-12-08 2019-05-21 上海复星星泰医药科技有限公司 色瑞替尼及其中间体的制备方法
WO2018089902A1 (en) * 2016-11-13 2018-05-17 Apogee Biotechnology Corporation Diaminothiazole compounds, compositions and methods of use
WO2018124001A1 (ja) 2016-12-27 2018-07-05 国立研究開発法人理化学研究所 Ｂｍｐシグナル阻害化合物
WO2018136766A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel bridged bicycloalkyl-substituted aminothizoles and their methods of use
TWI815137B (zh) 2018-06-15 2023-09-11 漢達生技醫藥股份有限公司 尼洛替尼十二烷基硫酸鹽之結晶
CN109897014A (zh) * 2019-04-17 2019-06-18 成都睿智化学研究有限公司 一种1-（取代苯基）-4-甲基哌嗪的工艺制备方法
CN114099503A (zh) * 2020-09-01 2022-03-01 乔海灵 化合物作为cyp2e1抑制剂的应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3530161A (en) 1968-08-19 1970-09-22 Shell Oil Co Aromatic isothiocyanate production
BE792402A (fr) 1971-12-07 1973-06-07 Ciba Geigy Composes heterocycliques azotes et medicaments anthelminthiqueset antimicrobiens qui en contiennent
CH593806A5 (es) 1974-11-14 1977-12-15 Ciba Geigy Ag
US4086239A (en) 1977-07-01 1978-04-25 Stauffer Chemical Company Thiazole bis-phosphates and phosphonates, intermediates, and insecticidal compositions and methods
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
DE3804531A1 (de) 1988-02-13 1989-08-24 Bayer Ag 5-cyano-2,4-diamino-thiazol-derivate
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5620963A (en) 1991-10-15 1997-04-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating protein kinase C having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
CA2102780C (en) * 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
ATE273386T1 (de) 1991-09-20 2004-08-15 Hutchinson Fred Cancer Res Menschliches cyclin e
US5262409A (en) 1991-10-11 1993-11-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Binary tumor therapy
US5441880A (en) 1991-11-18 1995-08-15 Cold Spring Harbor Laboratory Human cdc25 genes, encoded products and uses thereof
US5302706A (en) 1991-12-16 1994-04-12 Baylor College Of Medicine Senescent cell derived inhibitors of DNA synthesis
US5596079A (en) 1991-12-16 1997-01-21 Smith; James R. Mimetics of senescent cell derived inhibitors of DNA synthesis
ES2268684T3 (es) 1992-04-10 2007-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inmunodeteccion de fosfoproteina especifica al estado de activacion.
AU5168393A (en) 1992-09-30 1994-04-26 Yale University Therapeutic and diagnostic methods and compositions based on transducin-like enhancer of split proteins and nucleic acids
US5543291A (en) 1993-01-29 1996-08-06 Dana Farber Cancer Institute Method of detecting carcinoma
ATE406909T1 (de) 1993-05-13 2008-09-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US5443962A (en) 1993-06-04 1995-08-22 Mitotix, Inc. Methods of identifying inhibitors of cdc25 phosphatase
US5514571A (en) 1993-08-05 1996-05-07 University Technologies International Inc. Cyclin D1 negative regulatory activity
US5473056A (en) 1993-10-13 1995-12-05 Merck & Co., Inc. E2F-2, a novel mammalian transcription factor
US5532167A (en) 1994-01-07 1996-07-02 Beth Israel Hospital Substrate specificity of protein kinases
US5484710A (en) 1994-01-14 1996-01-16 La Jolla Cancer Research Foundation Method of down-regulating a gene linked to a P-53 responsive element
US5625031A (en) 1994-02-08 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein
WO1995025813A1 (en) 1994-03-18 1995-09-28 University Of Utah Research Foundation Germline mutations in the mts gene and method for detecting predisposition to cancer at the mts gene
US5496831A (en) 1994-05-13 1996-03-05 The General Hospital Corporation Inhibition of insulin-induced adiposis
US5631156A (en) 1994-06-21 1997-05-20 The University Of Michigan DNA encoding and 18 KD CDK6 inhibiting protein
US5571523A (en) 1995-03-09 1996-11-05 President And Fellows Of Harvard College Antioxidant-induced apoptosis in vascular smooth muscle cells
US5733920A (en) 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
ATE236161T1 (de) 1995-11-01 2003-04-15 Novartis Pharma Gmbh Purinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5849733A (en) 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
TW513418B (en) 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
BR9807305A (pt) * 1997-02-05 2000-05-02 Warner Lambert Co Pirido [2,3-d] pirimidinas e 4-aminopirimidinas como inibidores de proliferação celular.
CA2306082A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-thiazol-2-y compounds as cdks inhibitors
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
UA66810C2 (uk) 2004-06-15
NO20001955L (no) 2000-06-16
AP1445A (en) 2005-07-10
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ID24372A (id) 2000-07-13
LT4855B (lt) 2001-11-26
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YU22400A (sh) 2003-08-29
NO20001955D0 (no) 2000-04-14
PL342447A1 (en) 2001-06-04
WO1999021845A3 (en) 1999-08-19
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AU738792B2 (en) 2001-09-27
LV12592B (en) 2001-07-20
GEP20032896B (en) 2003-02-25
ATE315553T1 (de) 2006-02-15
OA11352A (en) 2003-12-23
HUP0004512A2 (hu) 2002-03-28
DE69833223T2 (de) 2006-09-14
DE69835241D1 (de) 2006-08-24
SI20324A (sl) 2001-02-28
CN1276789A (zh) 2000-12-13
LV12592A (en) 2000-12-20
IS5462A (is) 2000-04-19
AP2000001795A0 (en) 2000-06-30
EA200000464A1 (ru) 2000-12-25
CA2306082A1 (en) 1999-05-06
ATE332896T1 (de) 2006-08-15
JP2004500304A (ja) 2004-01-08
US20030220326A1 (en) 2003-11-27
BG104478A (en) 2001-02-28
EA003527B1 (ru) 2003-06-26
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IL135574A0 (en) 2001-05-20
KR20010082501A (ko) 2001-08-30
EP1056732A2 (en) 2000-12-06
EP1056732B1 (en) 2006-01-11
WO1999021845A2 (en) 1999-05-06
US6569878B1 (en) 2003-05-27
DE69833223D1 (de) 2006-04-06
RO119463B1 (ro) 2004-11-30
DE69835241T2 (de) 2007-05-31
AU1366499A (en) 1999-05-17
HRP20000222A2 (en) 2001-02-28
TR200001081T2 (tr) 2000-10-23
EE200000289A (et) 2001-06-15
BG64195B1 (bg) 2004-04-30
ES2267873T3 (es) 2007-03-16
LT2000033A (en) 2001-06-25

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