MXPA00003812A - Compuesto de 4 - amino - tiazol - 2 - ko substituidos como inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina - Google Patents
Compuesto de 4 - amino - tiazol - 2 - ko substituidos como inhibidores de las cinasas dependientes de ciclinaInfo
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Abstract
Esta invención se dirige a compuestos de aminotiazol de la fórmula (I) en donde R1es un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado de:alquilo de 1 a 6átomos de carbono;alquenilo de 1 a 6átomos de carbono;alquinilo de 1 a 6átomos de carbono;alcoxilo de 1 a 6átomos de carbono;alcohol de 1 a 6átomos de carbono;cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado o arilo carboxíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado;carbonilo;éter;(alquíl de 1 a 6átomos de carbono) carbonilo;(alquil de 1 a 6átomos de carbono)-arilo, (alquil de 1 a 6átomos de carbono)-cicloalquilo;(alquil de 1 a 6átomos de carbono)-(alcoxilo de 1 a 6átomos de carbono);aril-(alcoxilo de 1 a 6átomos de carbono);tioéter;tiol, y sulfonilo;en donde cuando RI estásustituido, cada sustituyente es independientemente un halógeno;haloalquilo;alquilo de 1 a 6átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6átomos de carbono;alquinilo de 1 a 6átomos de carbono;hidroxilo;alcoxilo de 1 a 6átomos de carbono;amino;nitro:tiol;tíoéter;ímina;ciano;amido;fosfonato;fosfina;carboxilo;tiocarbonilo;sulfonilo;sulfonamida;cetona, aldehído;éster;oxígeno;cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado;oarilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado;y R 2 es una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado que tiene un sustituyente en la posición adyacente al punto de unión, la estructura de anillo que estáopcionalmente sustituida adicionalmente, donde cada sustituyente de R 2 es independientemente un halógeno;haloalquilo;alquilo de 1 a 6átomos de carbono;alquenilo de 1 a 6átomos de carbono;alquinilo de 1 a 6átomos de carbono;hidroxilo;alcoxilo de 1 a 6átomos de carbono;amino;nitro;tiol;tíoéter;ímina;ciano;amido;fosfonato;fosfina;carboxilo;tiocarb onilo;sulfonilo;sulfonamida;cetona;aldehído;éster;oxígeno;cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado;o arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado;o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, o un profármaco o metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para inhibir las cinasas dependientes de ciclina (CDKs), tales como CDK1, CDK2, CDK4 y CDK6. La invención también se dirige al uso terapéutico o profiláctico de composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a métodos para tratar malignidades y otros desórdenes mediante la administración de cantidades efectivas de tales compuestos.
Description
COMPUESTOS DE 4-AMINO-TIAZOL-2-KO SUBSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LAS CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA.
Referencia Reciproca a las Solicitudes Relacionadas Esta solicitud regular reclama la prioridad de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/063,634, presentada el 27 de Octubre de 1997, y la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/063,666 presentada el 28 de Octubre de 1997.
Campo de la Invención Esta invención se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de a inotiazol para inhibir las cinasas dependientes de ciclina (CDKs, por sus siglas en inglés), tales como CDK1, CDK2, CDK4 y CDK6. La invención también se dirige al uso terapéutico o profiláctico de composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a métodos de tratamiento de malignidades y otros desórdenes mediante la administración de cantidades efectivas de tales compuestos .
Antecedentes de la Invención La proliferación celular incontrolada es la señal del cáncer. La proliferación celular en respuesta
REF.: 119282 a varios estímulos se manifiesta por una desrregulación del ciclo de división celular, el proceso por el cual las células se multiplican y se dividen. Las células tumorales han dañado típicamente a los genes que regulan directa o indirectamente el progreso a través del ciclo de división celular. Las CDKs constituyen una clase de enzimas que juegan papeles críticos en la regulación de las transiciones entre las diferentes faces del ciclo celular, tal como el progreso de la etapa quiesciente en Gx (el intervalo entre la mitosis y el inicio de la reproducción del ADN para un nuevo ciclo de división celular) a S (el período de la síntesis del ADN activo), o el progreso de la fase G2 a M, en la cual ocurre la mitosis activa y la división celular. Ver, por ejemplo, los artículos recopilados en Sci ence, Vol. 274 (1996), pp. 1643-1677; y Ann, Rev. Cell Dev. Bi ol . , vol. 13
(1997), pp . 261-291. Los complejos de CDKs se forman a través de la asociación de una subunidad de ciclina regulatoria (por ejemplo ciclina A, Bl, B2, DI, D2, D3 y E) y una subunidad de cinasa catalítica (por ejemplo, cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4 , CDK5 y CDK6). Como el nombre encierra en si, las CDKs exhiben una dependencia absoluta en la subunidad de ciclina a fin de fosforilar sus substratos objetivos y los diferentes pares de cinasa/ciclina funcionan para regular el progreso a través de porciones específicas del ciclo celular. Las ciclinas D son sensibles a las señales crecimiento extracelular y llegan a ser activadas en respuesta a los mitógenos durante la fase G del ciclo celular. La CDK4/ciclina D juega un papel importante en el progreso del ciclo celular por la fosforilación, y debido a eso la inactivación, de la proteina de retinoblastoma (Rb) . La Rb hipofosforilada se une a una familia de reguladores transcripcionales, pero con la hiperfosforilación de la Rb por la CDK4/ciclina D, estos factores de transcripción se liberan para activar . los genes cuyos productos son responsables por el progreso de la fase S. La fosforilación e inactivación de la Rb por la CDK4/ciclina D permiten el paso de la célula más allá del punto de restricción de la fase Gx, después de lo cual se pierde la sensibilidad al crecimiento extracelular o las señales inhibitorias y la célula se somete a la división celular. Durante la última Gx, la Rb también se fosforila y se inactiva por la CDK2/ciclina E, y la evidencia reciente indica que la CDK2/ciclina E también puede regular el progreso en la fase S por una via paralela que es independiente de la forforilación de la Rb (ver Lu as y colaboradores, "Cyclin E-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Path ay", Genes and Dev. , vol. 11 (1997), pp . 1479-1492) . El progreso de la fase Gx a S, realizado por la acción de la CDK4/ciclina D y la CDK2/ciclina E, está sujeto a una variedad de mecanismos regulatorios del crecimiento, tanto negativos y positivos. Los estímulos de crecimiento, tales como mitógenos, causan la síntesis incrementada de la ciclina DI y de esta manera la CDK4 funcional, incrementada. En contraste, el crecimiento celular se puede "frenar", en respuesta al daño del ADN o los estímulos de crecimiento negativos, por la inducción de proteínas inhibitorias, endógenas. Estos inhibidores proteináceos que ocurren naturalmente incluyen la familia p21WAF1 CIP1, p27KIP1, y la pl6INK\ la última de las cuales inhibe exclusivamente la CDK4 (ver Harper, "Cyclin Dependent Kinase Inhibitors", Cáncer Surv. , vol. 29 (1997), pp . 91-107). Las aberraciones en este sistema de control, particularmente aquellas que afectan la función de la CDK4 y la CDK2, están implicadas en el avance de las células a la característica del estado altamente proliferativo de las malignidades, tales como melanomas familiares, carcinomas esofágicos y cánceres pancreáticos (ver por ejemplo, Hall y Peters, "Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cáncer", Adv. Cáncer Res . , vol. 68 (1996), pp . 67-108; y Kamb y colaboradores, "A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Génesis of Many Tumor Types", Sci ence, vol. 264 (1994), pp . 436-440). La sobreexpresión de la ciclina DI está unida a los carcinomas esafágicos, de pecho y de células escamosas (ver, por ejemplo, DelSal y colaboradores, "Cell Cycle and Cáncer: Critical Events at the G Restriction Point", Cri ti cal Rev. Oncogenesi s , vol. 71 (1996), p . 127-142) . Los genes que codifican los inhibidores específicos de la CDK4 de la familia pl6 frecuentemente tienen supresiones y mutaciones en un melanoma familiar, gliomas, leucemias, sarcomas y carcinomas pancreáticos, de pulmón de células no pequeñas y de la cabeza y el cuello (ver Nobori y colaboradores, "Deletions of the Cyclin-Dependent Kinasa-4 Inhibitor Gene in Múltiple Human Cancers", Na t ure, vol. 368 (1994), pp . 753-756). La" amplificación y/o sobreexpresión de la ciclina E también ha sido observada en una amplia variedad de tumores sólidos y los niveles elevados de la ciclina E se han correlacionado con la prognosis pobre. Además, los niveles celulares del inhibidor de la CDK p27, el cual actúa tanto como un substrato y un inhibidor de la CDK2/ciclina E, son anormalmente bajos en los cánceres de pecho, colon y próstata y los niveles de expresión de p27 están correlacionados en forma inversa con la etapa de enfermedad (ver Loda y colaboradores, "Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Agressive Colorectal Carcinomas", Na t ure Medi cine, vol. 3 (1997), pp . 231-234) . Las proteínas del p21 también parecen transmitir la señal de supresión del tumor p53 a las CDKs; de esta manera, la mutación del p53 en aproximadamente 50% de todos los cánceres de humanos puede dar por resultado indirectamente la desrregulación de la actividad de la CDK. Los datos de emergentes proporcionan una fuerte validación para el uso de los compuestos que inhiben las CDKs, y la CDK4 y la CDK2 en particular, como agentes terapéuticos anti-proliferativos . Se han propuesto ciertas biomoléculas para este propósito. Por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,621,082 expedida a Xiong y colaboradores describe el ácido nucleico que codifica un inhibidor de la CDK6, y la Publicación de patente europea No. 0 666 270 A2 describe péptidos y miméticos de péptidos que actúan como inhibidores de la CDK1 y la CDK2. Se han identificado varias moléculas pequeñas como inhibidores de la CDK
(para una vista reciente, ver Webster, "The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle", Exp . Opin .
Invest . Drugs, vol. 7 (1998), pp . 865-887). La flavona flavopiridol exhibe una selectividad modesta para la inhibición de las CDKs sobre otras cinasas, pero inhibe la CDK4, CDK2 y CDKl equipotencialmente, con CI5oS en la gama de 0.1-0.3 µM. El Flavopiridol está actualmente en las pruebas clínicas de Fase II como un quimioterapéutico de oncología (Sedlacek y colaboradores, "Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy", Jnt. J. Oncol , vol. 9 (1996), pp . 1143-1168). Los análogos del flavopiridol son el tema de otras publicaciones, por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,733,920 expedida a Mansuri y colaboradores (Publicación Internacional No. WO 97/16447) y las Publicaciones Internacionales Nos. WO 97/42949 y WO 98/17662. Los resultados con los derivados en base de purina se describen en Schow y colaboradores, Bi oorg. Med. Chem . Lett . , vol. 7 (1997), pp . 2697/2702; Grant y colaboradores, Proc . Amer . Assoc . Cáncer Res . , vol. 39 (1998), Abst. 1207; Legravend y colabores, Bi oorg. Med. Chem . Let t . , vol. 8 (1998), pp . 793-798; Gray y colaboradores, Sci ence , vol. 281 (1998), pp . 533-538; y Furet y colaboradores, 21 6th ACS Na ti Mtg . (Agosto 23-27, 1998, Boston), Abst MEDI-218. Además, las siguientes publicaciones describen ciertas pirimidinas que inhiben las cinasas dependientes de la ciclina y las cinasas mediadas por el factor de crecimiento: Publicación Internacional No. WO 98/33798; Ruetz y colaboradores, Proc . Amer. Assoc . Cáncer Res . , vol. 39 (1998), Abst. 3796; y Meyer y colaboradores Proc . Amer. Assoc . Cáncer Res . , vol. 39 (1998), Abst 3794. Sin embargo, aun existe una necesidad por compuestos de moléculas pequeñas que puedan ser sintetizados fácilmente y sean inhibidores potentes de uno o más complejos de CDKs o CDK/ciclina. Debido a que la CDK4 puede servir como una activador general de la división celular en la__?ayoría de las células, y debido a que los complejos de CDK2/ciclina D y CDK2/ciclina E gobiernan la primera fase Gx del ciclo celular, existe una necesidad por inhibidores efectivos y específicos de la CDK4 y/o CDK2 para el tratamiento de uno o más tipos de tumores .
Breve Descripción de la Invención En consecuencia, un objetivo de la invención es conseguir compuestos y composiciones de fármacos que inhiban la actividad de una o más CDKs, tales como CDK2, CDK4 y/o CDK6 o complejos de ciclina de las mismas. Un objetivo adicional es proporcionar un método efectivo de tratamiento de las indicaciones de cáncer a través de la inhibición de la CDK, en forma preferente a través de la inhibición de la CDK4 o complejos de CDK4/ciclina del tipo D y/o CDK2 o complejos de CDK2/ciclina del tipo E. Otro objetivo es lograr composiciones farmacéuticas que contengan compuestos efectivos para bloquear la transición de células cancerígenas en la su fase proliferativa. Estos y otros objetivos y ventajas de la invención, los cuales llegan a ser aparentes en vista de la descripción detallada posterior, se logran a través de los agentes de control del ciclo celular de la invención descritos posteriormente. En un aspecto general, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) un agente de control del ciclo celular seleccionado de: (i) compuestos de la Fórmula I:
(?) en donde : R1 es un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo); alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; un alcohol de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo carbociclico o heterociclico, el cual puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo) o heterocicloalquilo, el cual puede .ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo) ; arilo carboxiclico o heterociclico, monociclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo,
imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo) ; carbonilo (por ejemplo, caboxilo, éster, aldehido o cetona) ; éter; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - carbonilo; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo, (alquil de 1 a 6. átomos de carbono) -cicloalquilo; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; aril- (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono); tioéter (por
ejemplo, aril-S-arilo, cicloalquil-S- arilo, cicloalquil-S-cicloalquilo o sulfuro de dialquilo) ; tiol, y sulfonilo; y R2 es una estructura de anillo
sustituido o sin sustituir: carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policiclico fusionado o no fusionado; donde cada uno de los sustituyentes opcionales para R1 y R2 es
independientemente un halógeno (por ejemplo cloro, yodo, bromo o fluoro); oxígeno (=0); haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos de
carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo carbocíclico, el cual puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo) o un heterocicloalquilo, el cual puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo); arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíciico fusionado o no fusionado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo,
furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo) ; amino (primario, secundario o terciario) ; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo;
tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida, cetona; aldehido; o éster; (ii) sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I; y (iii) profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto general, adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) un agente de control del ciclo celular seleccionado de: (i) compuestos de la Fórmula I:
en donde:
R1 se selecciona de :
R es una estructura de anillo sustituido o sin sustituir; carbociclico o heterocíclico, monociclico o policiclico fusionado o no fusionado; donde cada sustituyente opcional para R2 es independientemente un halógeno (por ejemplo, cloro, yodo, bromo o fluoro);
oxigeno (=0); haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo) ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 6
átomos de carbono; cicloalquilo carbocíclico, el cual puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo) , o un heterocicloalquilo, el cual puede ser msnocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo) ; arilo carbocíclico o heterociclico, monociclico o policíclico fusionado o no fusionado (por ejemplo fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo,
furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, . bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo) ; amino (primario, secundario o terciario) ; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo;
tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehido; o éster; (ii) sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I; y (iii) profármacos y metabolitos
farmacéuticamente activos de los compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones son útiles como inhibidores de complejos de CDK/ciclina de mamíferos, CDK de insectos, o complejos de CDK fúngales. Tales composiciones también son útiles para controlar la proliferación, diferenciación y/o apoptosis. De esta manera, en un aspecto general, la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen cantidades farmacéuticamente efectivas de agentes de control del ciclo celular. En una modalidad preferida, ia invención se dirige a agentes de control del ciclo celular, potentes donde R2 en la Fórmula I es una estructura de anillo de arilo orto-sustituido (por ejemplo fenilo o-sustituido) .
Son particularmente preferidos entre tales agentes aquellos en los cuales R2 es un fenilo o-sustituido. - La invención además se refiere a métodos para utilizar los agentes de control del ciclo celular para el tratamiento de enfermedades o desórdenes mediados por la inhibición de la CDK, especialmente aquellos mediados por la inhibición de la CDK4 y/o la CDK2. Más particularmente, la invención se dirige a métodos para el tratamiento de malignidades o desórdenes del tipo de cáncer mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un agente de control del ciclo celular. Adicionalmente, la invención se refiere al uso de agentes de control del ciclo celular para impedir o tratar las infecciones nicóticas. Otros aspectos, ventajas y características preferidas de la invención llegarán a ser aparentes a partir de la descripción detallada posterior.
Descripción Detallada y Modalidades Preferidas de la Invención
En una modalidad general, la invención se refiere a composición farmacéuticas cada una que comprende : (a) una cantidad de un agente de control del ciclo celular efectiva para inhibir una CDK, el agente de control del ciclo celular que es: (i) un compuesto de la Fórmula I:
CD en donde R1 es un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monociclico, 0 policiclico fusionado o no fusionado;
arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico, o policíclico fusionado o no fusionado; carbonilo; éter; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo ; (alquil
de 1 a 6 átomos de carbono) -cicloalquilo; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono); aril- (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; tioéter; tiol'; y sulfonilo; y
R2 es una estructura de anillo sustituido o sin sustituir: carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; donde cada uno de los sustituyentes
opcionales para R1 y R2 es independientemente un halógeno; haloalquilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida, cetona; aldehido; o éster; (ii) una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I; o (iii) un profármaco o un metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad general, cada sustituyente opcional para R1 y R2 se puede seleccionar independientemente de, además de los grupos identificados anteriormente, los siguientes grupos: oxígeno, cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; y arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado. Tales sustituyentes además pueden estar sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado de tales grupos . Los ejemplos para la porción R1 incluyen arilo y alquilo sustituido o sin sustituir, tal como fenilo, piridilo, bencimidazol, bencilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad preferida, estos grupos tienen uno o más sustituyentes seleccionados de: halógeno; oxígeno; haloalquilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; amino; nitro tioéter; ciano; amido; carboxilo; sulfonamido; cetona; aldehido; y éster. Otras porciones preferidas para R1 son grupos fenilo sustituidos por un grupo de alquilamina o piridina que tienen sustituyentes opcionales seleccionados del grupo descrito en el párrafo anterior para R1. El sustituyente de alquilamina puede ser un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente, además del átomo del anillo de nitrógeno, uno o más heteroátomos seleccionados de N, 0 y S . Los ejemplos de tales grupos R1 preferidos incluyen fenilo sustituido en la posición para con un heterocicloalquilo, por ejemplo piperidinilo, piperazinilo, tiazinilo o morfolinilo o un grupo piridilo. Los siguientes son ejemplos de los grupos R1 preferidos :
Otros grupos R1 particularmente preferidos incluyen grupos fenilo sustituidos con porciones de carbonilo o sulfonamida, en donde el carbono de carbonilo y el nitrógeno de sulfonamida además están sustituidos opcionalmente. Los siguientes son ejemplos de los grupos R1 preferidos: donde R3 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi y amina. Otros ejemplos preferidos para la porción R1 incluyen fenilo sustituido o sin sustituir, alquilbencilo, alquilo, éster de bencil carboxilo, benciloxifenilo, dimetilaminofenilo, piridinilo, ferretilo, alquilcarboxilo, alquilpiperidinilo, fenilamino, ciciohexilo, bencilcarboxilalquilo, bencilnitro, fenil-alcoxilo, benzoato de etilo, carboxilo de bencilo, alquilbenzoimidazol, benzoimidazol, bencildimetila ino, piridinil-sulfañilo, cianobencilo, y fenil sulfamilo. En las modalidades preferidas, R2 en la Fórmula I es un grupo voluminoso tal como un monociclo carbocíclico o heterocíclico sustituido o sin sustituir, o un policiclo carbociclico o heterociclico, fusionado o no fusionado, sustituido o sin sustituir. En forma más preferente, R2 es un (carbo o poli) - (monociclo o policiclo) sustituido; aun en forma más preferente, R2 es tal estructura de anillo cíclico que lleva un sustituyente en la posición adyacente o vecinal al punto de unión (a la estructura de núcleo) . Por ejemplo, las especies preferidas para R2 incluyen una estructura de anillo aromático, orto-sustituido tal como fenilo o tienilo o-sustituido, o una estructura de anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo 1, 2-sustituido tal como ciclopent-1-enil 2-sustituido . Los ejemplos particularmente preferidos para la porción R2 incluyen sustituidos o sin sustituir: o-halofenilo (por ejemplo, o-fluorofenilo, o-clorofenilo, o-yodofenilo u o-bromofenilo) , o-nitrofenilo, o-aminofenilo, o-alquilfenilo de 1 a 6 átomos de carbono, o-alcoxifenilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, o-metoxifenilo u o-etoxifenilo) , o-alcoxibenzotiofenilo de 1 a 6 átomos de carbono, o-metiltiofenilo, benzonitrilo y carboxibencilo . Los ejemplos particularmente preferidos para la porción R2 también incluyen arilos orto-disustituidos, por ejemplo, 2,6-dihalofenilo (por ejemplo, 2, 6-difluorofenilo) y 2-halo-6-trifluorometilfenilo (por ejemplo, 2-fluoro-6-trifluorometilfenilo) . Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la Fórmula I donde R2 es una estructura de anillo cíclico 1,2-sustituido, opcionalmente que tiene uno o más sutituyentes adicionales, tal como un arilo orto-sustituido que tiene otro sustituyente en la posición para, son inhibidores potentes de la CDK. Los ejemplos particularmente preferidos de los compuestos de la Fórmula I incluyen:
Otro compuesto preferido de la Fórmula I es
Otros ejemplos particularmente preferidos de los compuestos de la Fórmula I incluyen:
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden, de manera alternativa o además de un compuesto de la Fórmula I, comprender como un ingrediente activo una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I, o un profármaco o metabolito farmacéuticamente activo de tal compuesto o sal. Tales compuestos, sales, profármacos y metabolitos son algunas veces referidos en la presente colectivamente como "agentes de control del ciclo celular" . Las composiciones de acuerdo con la invención inhiben la actividad de las cinasas de los complejos de CDK/ciclina, tales como aquellos activos en la etapa G0 o Gx del ciclo celular, por ejemplo, complejos de CDK2, CDK4 y/o CDK6. Las composiciones preferidas de la invención contienen agentes de control del ciclo celular que tienen una inhibición constante contra la CDK4 o un el complejo de CDK4/ciclina del tipo D de aproximadamente 1 µM o menor, y en forma más preferente de aproximadamente 500 nM o menos, aun de manera más preferible de aproximadamente 200 nM o menos, y de manera mucho más preferible de aproximadamente 100 nM o menos. Los compuestos especialmente preferidos de la invención incluyen aquellos que tienen una inhibición de la CDK4/ciclina D3 constante (Ki CDK4/D3) de aproximadamente 100 nM o menos. Otras composiciones preferidas de la invención contienen agentes de control t del ciclo celular que tienen una inhibición constante contra la CDK2 o un complejo de CDK2/ciclina del tipo E de aproximadamente 1 µM o menos, en forma más preferente aproximadamente 500 nM o menos, aun en forma preferente de aproximadamente 200 nM o menos, y en forma mucho más preferente de aproximadamente 100 nM o menos. Ciertos compuestos de la Fórmula I pueden existir en varias formas estereoisoméricas o tautoméricas. La presente invención abarca la totalidad de tales compuestos inhibidores de la CDK, inclusive compuestos activos en la forma de enantiómeros esencialmente puros, mezclas racémicas y tautómeros. El término "farmacéuticamente aceptable" significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico al sujeto que se administra el agente de control del ciclo celular. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido convencionales o sales de adición de base formadas de ácidos orgánico o inorgánicos, no tóxicos, adecuados o bases inorgánicas. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen aquellas derivados de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etano-disulfónico, ácido isetiónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido glutámico, ácido salicilico, ácido sulfanilico y ácido fumárico. Las sales de adición de base ejemplares incluyen aquellas derivadas de hidróxidos de amonio (por ejemplo, un hidróxido de amonio cuaternario tal como hidróxido de tetrametilamonio), aquellas derivadas de las bases inorgánicas tales como hidróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo (por ejemplo, sodio, potasio, litio, calcio o magnesio) y aquellas derivadas de bases orgánicas tales como carbonatos, bicarbonatos, aminas, bencilaminas, piperidinas, y pirrolidinas . El término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la Fórmula I (o una sal del mismo) que es farmacéuticamente aceptable. U " profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto pero se convierte in vivo a un compuesto activo de la Fórmula I. El término "metabolito activo" se refiere a un producto metabólico de un compuesto de la Fórmula I que es farmacéuticamente acep.table y efectivo. Los profármacos y los metabolitos activos de los compuestos de la Fórmula I se pueden determinar utilizando técnicas conocidas en el arte. Los agentes de control del ciclo celular de acuerdo con la invención son útiles como productos farmacéuticos para el tratamiento de desórdenes proliferativos en mamíferos, especialmente humanos, marcados por la proliferación indeseada de tejido endógeno. Los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar para el tratamiento de sujetos que tienen un desorden asociado con la proliferación excesiva de células, por ejemplo, cánceres, psoriasis, desórdenes inmunológicos que involucran la proliferación indeseada de leucocitos y restenosis y otros desórdenes del músculo liso. Además, tales compuestos se pueden utilizar para impedir la desdiferenciación del tejido y/o células pos-mitóticos . La composición farmacéutica o las preparaciones de la invención comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de al menos un agente de control del ciclo celular. El término "cantidad efectiva" significa una cantidad que exhibe significantemente la proliferación y/o impide la desdiferenciación de una célula eucariótica, por ejemplo, una célula de mamífero, insecto, planta o fungal y es efectiva para la utilidad indicada, por ejemplo, un tratamiento terapéutico, específico. La cantidad de dosificación específica de un agente de control del ciclo celular que se administra para obtener los efectos terapéuticos o inhibitorios, naturalmente, se puede determinar de una manera conocida en la técnica de acuerdo con las circunstancias particulares que circundan el caso, inclusive, por ejemplo, el agente especifico que se administra, la ruta de administración, la condición que se trata, y el sujeto o huésped que se trata. Una dosificación diaria, total, ejemplar de un agente de control del ciclo celular, el cual se puede administrar en dosificaciones individuales o múltiples, contiene un nivel de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Los agentes de control del ciclo celular de la invención se pueden administrar por cualquier variedad de rutas adecuadas, tales como oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasalmente. Los agentes de control del ciclo celular se formulan preferentemente en composiciones adecuadas para las rutas deseadas antes de ser administrados. Una composición farmacéutica o una preparación de acuerdo con la- invención comprende una cantidad efectiva de un agente de control del ciclo celular y un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente o excipiente para el agente. Cuando el portador sirve como un diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente, o medio para el (los) ingrediente (s) activo (s). Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden hacer al mezclar el (los) ingrediente (s) activo (s) con un portador, o diluirlo con un portador, o encerrarlo o encapsularlo dentro de un portador, el cual puede estar en la forma de una cápsula, saquito, recipiente de papel o similares. Los ingredientes ejemplares, además de uno o más agentes de control del ciclo celular y cualquier otro ingrediente activo, incluyen Avicel (celulosa microcristalina) , almidón, lactosa, dihidrato de sulfato de calcio, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite de coco, aceite de oliva, monoestearato de glicerilo, Tween 80 (polisorbato 80), 1, 3-butanodiol, manteca de cacao, cera de abeja, polietilenglicol, propilenglicol, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, 2-octildodecanol, alcohol bencílico, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, fosfato ácido de disodio, cloruro de sodio y agua. Las composiciones se pueden preparar en cualquiera de variedad de formas adecuadas para el modo de administración deseado. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden preparar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, saquitos, cápsulas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólidos o en medios líquidos), ungüentos (por ejemplo que contienen hasta 10% en peso de un agente de control del ciclo celular) , cápsulas de gel suave y gel duro, supositorios, soluciones inyectables estériles, polvos empaquetados estériles, estériles y similares.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un agente de control del ciclo celular y, opcionalmente, uno o más de otros ingredientes activos, tales como un agente antiproliferativo, conocido que es compatible con el agente de control del ciclo celular y adecuado para la indicación que se trata. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica de la invención incluye una cantidad efectiva de un agente de control del ciclo celular de la Fórmula I como un ingrediente activo. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar de maneras análogas a aquellas descritas específicamente, después, con los prefijos del ejemplo de letras (es decir, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M y N) que designan los esquemas de síntesis general.
EJEMPLOS • Ejemplo A(l): (4-Amino-2-fenilamino-tiazol-5-il) - (3- nitrofenil) -metanona
Siguiendo el procedimiento de Gewald y colaboradores, J. Prakt . Chem . vol. 35 (1967), pp . 97-104, se disolvió cuidadosamente sodio (188 mg, 8.20 mmoles) en metanol (9 mL) a 0°C y se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución resultante se adicionó porción a porción a una mezcla de cianamida (345 mg, 8.20 mmoles) e isotiocianato de fenilo (0.98 mL, 8.2 mmoles), en donde se emitió calor. Se adicionó 2-bromo-3' -nitroacetofenona (2.00 g, 8.2 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (150 mL) . Un sólido color amarillo-café se filtró, se enjuagó con agua y una cantidad pequeña de éter, se secó bajo vacío, y se recristalizó con etanol para dar 2.17 g (rendimiento de 52%) del compuesto del título en la forma de cristales color café obscuro, punto de fusión (p.f.) 186-187°C. RMN lE (DMSO-ds) : d 10.95 (1H, s), 8.44 (1H, t, J 1.9
Hz), 8.54-8.22 (2H, s amplio), 8.34 (1H, ddd, J = 8.2,
1.9, 0.9 Hz), 8.12 (1H, ddd, J = 8.2, 1.9, 0.9 Hz), 7.78
(1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, t, 3=7.8 Hz). ESIMS (MH+) : 341. Análisis Calculado para C16H12N03S • EtOH: C, 55.94; H, 4.70; N, 14.50; S, 8.30. Encontrado: C, 55.96; H, 4.73; N, 14.40; S, 8.29.
Ejemplo A(2): (4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il) - (4- nitrofenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella descrita para el Ejemplo A(l) .
El isotiocianato de fenilo y la 2-bromo-4 ' -nitro-acetofenona dieron, después de la recristalización con etanol, 3.06 g (rendimiento de 55%) de cristales color rojo-café, p.f. 162-164°C. RMN aH (DMSO-de) : d 10.91 (1H, s), 8.38 (2H, s amplio),
8.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz) . FABMS (MH+) : 341. Análisis Calculado para C?6H12N403S : C, 56.46; H, 3.55;
N, 16.46; S, 9.42. Encontrado: C, 56.54; H, 3.54; N, 16.52; S, 9.42.
Ejemplo A(3): [4-Amino-2- (piridin-3-ilamino) -tiazol-5- il] -fenil-metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo A(l) . El isotiocianato de piridin-2-ilo y el cloruro de fenacilo proporcionaron, después de la recristalización con etanol, 4.1 g (rendimiento de 75%) de cristales color amarillo, p.f. 227-229°C. RMN 2H (DMSO-dg) : d 10.95 (1H, s), 8.82 ( 1H, d, J = 2.5 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 4.7, 1.2 Hz), 8.23 (2H, s amplio), 8.12 (1H, ddd, J = 8.4, 2.8, 1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.44 (3H, m) , 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 4.7 Hz). HRFABMS: Calculado para C?5H13N4OS (MH+ ) ; 297.0810.
Encontrado: 297.0815. Análisis Calculado para C?5H12N4OS • EtOH: C, 59.63; H, 5.30; N, 16.36; S, 9.36. Encontrado: C, 59.62; H, 5.32; N, 16.43; S, 9.41.
• Ejemplo A(4): (4-Amino-2-fenilamino-tiazol-5-il) - piridin-2-il-metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo A(l) . El isotiocianato de fenilo y la 2- (2-bromoacetil) piridina (ver Menassé y colaboradores, Helv. Chim. Acta. vol. 38 (1995), pp . 1289-1291; Imuta y colaboradores, J. Org. Chem., vol. 45 (1980), pp . 3352-3355) dieron, después de la recristalización con etanol 95%, 510 mg (rendimiento de 71%) de agujas color café, p.f. 181.5-183.0°C. RMN aH (DMSO-d6) : d 10.75 (1H, s), 8.92 (1H, s amplio), 8.66 (1H, ddd, J = 5.1 1.8, 1.2 Hz), 8.22 (1H, s amplio), 8.13 (1H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz), 8.01 (1H, dt, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 7.5, 5.1, 1.2 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz). HRFABMS: Calculado para C?5H?3N4OS (MH+) : 297.0810. Encontrado: 297.0818. Análisis Calculado para C15H12N4OS • H20 : C, 57.31; H, 4.49; N, 17.82; S, 10.20. Encontrado: C, 57.31; H, 4.46; N, 17.80; S, 10.14.
Ejemplo A(5): 4- [ 4-Amino-5- (2-nitro-benzoil ) -tiazol-2- ilamino] -benzoato de etilo
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo A(l) .
El isotiocianato de 4-carboetoxi-fenilo y la 2-bromo-2'-nitro-acetofenona dieron, después de la recristalización con etanol, 1.2 g (rendimiento de 59%) de un polvo cristalino color amarillo, p.f. 262-265°C. RMN tE (DMSO-de) : d 11.08 (1H, s), 8.12 (2H, s amplio),
8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dt, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.77-7.66 (3H, m) , 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J
= 7.2 Hz) . ESIMS (MH+) : 413. Análisis Calculado para C?9H18N403S : C, 55.33; H, 3.91; N, 13.58; S, 7.77. Encontrado: C, 55.22; H, 3.86;
N, 13.48; S, 7.67.
Ejemplo A(6): [4-Amino-2- (2-metil-lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] - (2-nitro-fenil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo A(l) . El
6-isotiocianato-2-metil-lH-benzoimidazol (ver Galley y colaboradores, Publicación de Patente Alemana DE 2259220
(1973); C.A. No. 478781 (1973)) y la 2-bromo-2' -nitro-acetofenona dieron, después de la recristalización con etanol, 1.2 g (rendimiento de 62%) de cristales color café, p.f. 190.0-192.5°C. RMN aH (DMSO-d6) : d 12.20 (1H, s amplio), 10.76 (1H, s), 8.10-8.76 (3H, m) , 7.76 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.70-7.58 (3H, m) , 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz) , 2.44 (3H, s) . FABMS (MH+) : 395. Análisis Calculado para C_.8H?4Ng03S • H20 : C, 52.42; H, 3.91; N, 20.38; S, 7.77. Encontrado: C, 52;29; H, 3.89; N, 20.31; S, 7.86.
Ejemplo A(7): [ 4-Amino-2- ( 4-yodo-fenilamino) -tiazol-5- il] - (2-nitro-fenil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo A(l) . El isotiocianato de 4-yodofenilo y la 2-bromo-2 ' -nitro-acetofenona proporcionaron 7.9 g (rendimiento de 88%) de un polvo color naran a-rojo, p.f. 182-184°C. RMN 1H (DMSO-d6) : d 10.89 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.7, 6.2 Hz), 7.72-7.62 (4H, m) , 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz). FABMS (MH+) : 467. Análisis Calculado para C?6H??N403SI : C, 41.21; H, 2.38; N, 12.02; S, 6.88; I, 27.22. Encontrado: C, 41.34; H, 2.46; N, 12.07; S, 7.02; I, 27.35.
Ejemplo A(8): [4-Amino-2- (4-nitro-fenilamino) -tiazol- 5-il] fenil-metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella descrita para el Ejemplo A(l) . El isotiocianato de 4-nitrofenilo y el cloruro de fenacilo proporcionaron 2.5 g (rendimiento de 60%) de un sólido, p.f. 280.0-281.5°C. RMN tE (DMSO-dg): d 11.38 (1H, s), 8.30-8.18 (2H, s amplio), 8.23 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.87 (2H, d, J = 9.3
Hz), 7.69 (2H, dd, 3 = 7.8, 1.6 Hz) , 7.56-7.44 (3H, m) .
FABMS (MH+) : 341. Análisis Calculado para C16H12N03S : C, 56.46; H, 3.55;
N, 16.46; S, 9.42. Encontrado: C, 56.40; H, 3.49;
N, 16.40; S, 9.41.
• Ejemplo A(9): [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6-il- amino) -tiazol-5-il] - (2-nitro-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo A(l) . El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm . Chem . J. (Engl . Transí . ) , vol. 24 (1990), pp. 818-822) y la 2-bromo-2 ' -nitro-acetofenona dieron, después de la recristalización con etanol/ etanol, 1.5 g (rendimiento de 83%) de un polvo amorfo color rojo-café, p.f. 249-255°C. RMN aH (DMSO-dg): d 12.50 (1H, s amplio), 10.84 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.60 (2H, s amplio), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88-7.78 (1H, ) , 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz) . FABMS (MH+) : 381. Análisis Calculado para C17H12N603S : C, 53.68; H, 3.18; N, 22.09; S, 8.43. Encontrado: C, 53.69; H, 3.14; N, 21.99; S, 8.39.
• Ejemplo A(10) : [4-Amino-2- (4-metoxi-f enilamino) -tiazo- 5-il] - (2-nitro-f enü) -metanona
" #- El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo A(l). El isotiocianato de 4-metoxi-fenilo y la 2-bromo-2'-nitro-acetofenona proporcionaron, después de la recristalización con etanol acuoso, 562 mg (rendimiento de 43%) de cristales color café-rojo, p.f. 185-188°C.
RMN t (DMSO-de) : d 10.65 (1H, s), 8.25 (2H, s amplio), 8.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.62 (1H, d, = 7.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.72 (3H, s). FABMS (M+Na+) : 393.
Análisis Calculado para C?7H1 N 0 S : C, 55.13; H, 3.81; N, 15.13; S, 8.66. Encontrado: C, 55.08; H, 3.83; N;, 15.11; S, 8.56.
• Ejemplo A(ll) : [4-Amino-2- (piridin-3-ilamino) -tiazol- 5-il] -2-nitro-f enil) -metanona
El compuesto del título se preparó como se describe esencialmente para el Ejemplo A(l) . El isotiocianato de piridin-3-ilo y la 2-bromo-2' -nitro-acetofenona dieron, después de la cromatografía en columna con MeOH 5%/CH2Cl2, 750 mg (rendimiento de 42%) de un sólido color amarillo, p.f. 143.5-146.0°C . RMN 2H (DMSO-d6) : d 10.95 (1H, s amplio), 8.52 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 8.08-7.86 (4H, m) , 7.76 (1H, td, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 1.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 4.7 Hz) . FABMS (MH+) : 342. Análisis Calculado para C?5H??N503S • 0.5 H20 • 0.4 EtOH: C, 51.46; H, 3.94; N, 18.99; S, 8.69. Encontrado: C, 51.86; H, 3.88; N, 19.24; S, 8.88.
• Ejemplo A(12): Ester metílico de ácido 4-amino-2- ( 1H- benzoimidazo1-6-ilamino) tiazo1-5-carboxilico
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo A(l) . El isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí.) , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y el bromoacetato de metilo dieron un rendimiento del 63% de un sólido amarillo, p.f. 266- 267°C. RMN 1E (DMSO-d6) : d 12.37 (1H, s amplio), 10.52 (1H, s), 8.15 (1H, s) , 7.92 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.23 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 6.89 (2H, s amplio), 3.62 (3H, s) . FABMS (MH+) : 250. Análisis Calculado para C??H??N302S • 0.15 EtOH: C, 49.87; H, 4.05: N, 23.64; S, 10.82. Encontrado: C, 49.94; H, 3.94; N, 23.41; S, 10.79.
• Ejemplo A(13) : [4-Amino-2- (p-tolilamino) -tiazol-5-il] - (2, 4-dimetoxif enil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo A(l) . El isotiocianato de p-tolilo y la 2-bromo-2' , 4 ' -dimetoxiacetofenona dieron, después de la recristalización con MeOH/CHCl3, 78 mg (rendimiento de 24%) de un sólido amarillo, p.f. 215-216°C. RMN 1E (DMSO-dg): d 10.51 (1H, s), 7.88 (2H, s amplio), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.24 (3H, s) . IR (KBr) : 3279, 2959, 1606, 1515, 1432, 1306, 1284, 1209, 1157, 1124, 1032 cm-1. Análisis Calculado para C?9H?9N303S : C, 61.77; H, 5.18; N, 11.37; S, 8.68. Encontrado: C, 61.69; H, 5.16; N, 11.33; S, 8.79.
• Ejemplo A(14): [4-Amino-2- (p-tolilamino) -tiazol-5-il] (2, 4-dimetilfenil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo A(l) . El isotiocianato de p-tolilo y la 2-bromo-2' , 4 ' -dimetilacetofenona dieron, después de la recristalización con MeOH/CHCl3, 65 mg (rendimiento de 33%) de cristales color amarillo, p.f. 220-221°C. RMN 2H (DMSO-dg) : d 10.58 (1H, s), 7.99 (2H, s amplio), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.73 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s). IR(KBr) : 3266, 2921, 1612, 1598, 1546, 1518, 1431 cm-1. Análisis Calculado para C19H19N3OS : C, 67.63; H, 5.68; N, 12.45; S, 9.50. Encontrado: C, 67.70; H, 5.73; N, 12.47; S, 9.62.
• Ejemplo B: Benzoato de [4-amino-2- (p-tolilamino) - tiazol-5-carbonil] -fenilo
Un intermediario, S-(4-benzoiloxifenilacetilo) -N' -ciano-N"-p-tolil-isotiourea, se preparó primero siguiendo un procedimiento en Gewald y colaboradores, J". Prakt . Chem . vol. 35 (1967), pp . 97-104. Se disolvió cuidadosamente sodio (6.7 mg, 0.29 mmoles) en metanol (0.5 mL) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la solución resultante se adicionó isotiocianato de p-tolilo (43 mg, 0.29 mmoles) y cianamida (12 mg, 0.29 mmoles) . Después de 1 hora, se adicionó benzoato de 4-bromoacetilfenilo (92 mg, 0.29 mmoles) , y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla luego se diluyó con agua (10 mL) . El sólido color canela, resultante se filtró, se enjuagó con agua y una cantidad pequeña de éter, se secó bajo vacío, y se recristalizó con etanol/CHCl3 para dar un cultivo inicial de 63 mg (rendimiento de 51%) de S- (4-benzoiloxifenilacetil ) -N' -ciano-N"-p-tolil-isotiourea (como agujas color blanco):
RMN aH (DMSO-dg): d 8.10-8.04 (2H, m) , 7.72 (1H, ddd, J = 7.5, 1.8, 1.8 Hz), 7.67-7.54 (4H, m) , 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (4H, dd, J = 11.2, 8.7 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.77 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.19 (3H, s).
A partir del intermediario se preparó el compuesto del título como sigue. La S-(4-benzoiloxifenilacetil) -N' -ciano-N"-p-tolil-isotiourea cruda (0.29 mmoles) y la trietilamina (101 µL, 0.73 mmoles) en acetato de etilo (1 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo a un sólido crudo, el cual se cristalizó de MeOH/CHCl3 en cultivos excesivos para dar 67 mg (rendimiento de 54%) de agujas color amarillo, p.f. 245-247 248°C. RMN 1E (DMSO-dg): d 10.71 (1H, s), 8.34-8.11 (4H, m) ,
7.80-7.72 (3H, m) , 7.66-7.57 (2H, ) , 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz); 7.16 (2H, d, J = 8.4
Hz) , 2.26 (3H, s) . IR(KBr) : 3451, 3332, 3026, 1732, 1597, 1522, 1444, 1264,
1206, 1164, 1062, 708 cm-1. HRFABMS: Calculado para C24H?9N303SCs (M+Cs+) : 562.0201. Encontrado: 562.0184. Análisis Calculado para C24H19N303S : C, 67.12; H, 4.46;
N, 9.78; S, 7.47. Encontrado: C, 66.90; H, 4.43;
N, 9.70; S, 7.50.
Ejemplo C(l): Ester metílico de ácido 4- [4-amino-5- (4- metoxi-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzoico
A una mezcla de isotiocianato de 4-metoxicarbonilfenilo (82 mg, 0.5 mmoles) y cianamida (23 mg, 0.55 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) , se adicionó una solución de ter-butóxido de potasio (61 mg, 0.55 mmoles) en ter-butanol (5 mL) . Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se adicionó 2-bromo-4 ' -metoxi-acetofenona (115 mg, 0.5 mmoles) . Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) . El producto se colectó por filtración, se enjuagó con agua y éter etílico, y se secó bajo vacío para dar un sólido color amarillo, 172 mg (rendimiento de 90%) . RMN XE (DMSO-d6) : d 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 3.90 (6H, s) . FABMS (MH+) : 384. Análisis Calculado para C19H17N304S • 0.5 H20: C, 57.36; H, 4.71; N, 10.56; S, 8.06. Encontrado: C, 56.97; H, 4.74; N, 10.51; S, 8.07.
Ejemplo C(2): [4-Amino-2- (4-benciloxi-fenilamino) - tiazol-5-il] - (4-metoxi-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) .
El isotiocianato de 4-benciloxi-fenilo y la 2-bromo-4'-metoxi-acetofenona dieron un sólido color amarillo-café en un rendimiento de 85%, p.f. 222-224°C. RMN aH (DMSO-de) : d 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58-7.34
(7H, m) , 7.06 (4H, dd, J =7.5, 1.2 Hz), 5.18 (2H, s),
3.94 (3H, s) . FABMS (MH+) : 432. Anális is Calculado para C2 H21N303S : C, 66 . 80 ; H, 4 . 91 ;
N, 9.74; S, 7.43. Encontrado: C, 66.86; H, 4.91;
N, 9.76; S, 7.53.
• Ejemplo C(3) : [ 4-Amino-2- ( 4-dimetilamino-fenilamino) - tiazol-5-il] - (4-metoxi-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de manera similar como se describe para el Ejemplo C(l) a partir de isotiocianato de 4-dimetilamino-fenilo y 2-bromo-4'-metoxi-acetofenona para dar el producto como un sólido color amarillo en un rendimiento de 85%, p.f. 178-180°C. RMN tE (DMSO-de) : d 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6), 3.94 (3H, s), 2.94 (6H, s). Análisis Calculado para C?9H2oN402S: C, 61.94; H, 5.47; N, 15.21; S, 8.70. Encontrado: C, 62.22; H, 5.48; N, 15.03; S, 8.58.
Ejemplo C(4): [ 4-Amino-2- (4-dimetilamino-fenilamino) - tiazol-5-il] - (2-nitro-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella descrita para el Ejemplo C(l) .
El isotiocianato de 4-dimetilamino-fenilo y la 2-bromo- 2' -nitro-acetofenona dieron un sólido color amarillo en un rendimiento de 90%, p.f. > 195°C (descomp.) .
RMN tU (DMSO-d6) : d 8.06 (2H, s amplio), 7.76 (2H, ) , 7.27 (2H, s amplio), 6.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.38 (6H, s) . FABMS (MH+) : 384. Análisis Calculado para C?8H?7N503S • 0.5 CH3CN: C, 56.49; H, 4.62; N 19.07; S, 7.94. Encontrado: C, 56.71; H, 4.64; N, 19.09; S, 7.88.
• Ejemplo C(5) : (4-Amino-2-f enetilamino-tiazol-5-il) - (2- nitro-f enil ) -metanona
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l). El isotiocianato de fenetilo y la 2-bromo-2'-nitro-acetofenona proporcionaron un sólido color amarillo, amorfo en un rendimiento de 90%, p.f. 75.0-81.5°C (descom . ) . RMN aH (DMS0-d6) : d 8.67 (1H, s amplio), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, s amplio), 7.75 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.04-7.32 (5H, ) , 3.50 (2H, s amplio), 2.82 (2H, t, J = 7.2 Hz) .
FABMS (MH+) : 369. Análisis Calculado para C18H?6N403S • 0.1 H20 • 0.1 C6H14: C, 58.97; H, 4.68; N, 14.79; S, 8.46. Encontrado; C, 58.97; H, 4.78; N, 14.54; S, 8.37.
• Ejemplo C(6) : 2 (S ) - [ 4-amino-5- (4-nitro-benzoil) - tiazol-2-ilamino] -butirato de metilo
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . El 2 (S ) -isotiocianato-butirato de metilo y la 2-bromo-4' -nitro-acetofenona dieron un sólido color rojo-café, amorfo en un rendimiento de 89%. RMN tE (CDC13) : d 8.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, J = 8.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.32 (1H, s amplio), 2.12 (1H, m) , 1.88 (1H, m) , 0.96 (3H, t , J = 6.4 Hz). FABMS (MH+) : 365.
Ejemplo C(7): [ 4-Amino-2- (( 4-dimetilaminofenil) amino) - tiazol-5-il] - (3-metil-benzo [b] tiofen-2-il) -metanona
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . El isotiocianato de 4-dimetilaminofenilo y el 2- (2-bromoacetil) -3-metil-benzo [b] tiofeno dieron, después de la recristalización con etanol, 210 mg (rendimiento de 92%) de un polvo color amarillo, p.f. 123-126°C. RMM XH (DMSO-dg) : d 10.50 (1H, s), 8.20 (2H, s amplio), 7.96 (1H, ddd, J = 5.0, 5.0, 1.9 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 4.1, 4.1, 1.7 Hz), 7.44 (2H, ddd, J = 9.0, 4.5, 4.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.84 (6H, s) . FABMS (MH+) : 409. Análisis Calculado para C21H20NOS2 • 0.5 H20 • 0.5 MeOH:
C, 59.56; H, 5.35; N, 12.92: S, 14.79. Encontrado: C, 59.87; H, 5.39; N, 12.86; S, 14.69.
• Ejemplo C(8): [4-Amino-2 (lH-benzoimidazol-6-ilamino) - tiazol-5-il] - (3-metil-benzo [b] tiofen-2-il) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . El isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev. y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí) . , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y el 2- (2-bromoacetil) -3-metil-benzo [Jb] tiofeno proporcionaron 160 mg (rendimiento de 53%) de un polvo color amarillo, p.f. 235-240°C. RMN 2H (DMSO-d6) : d 12.50 (1H, s), 10.9 (1H, s), 8.28
(2H, s amplio), 8.19 (1H, s), 8.20-7.93 (1H, m) , 7.93- .00 (2H, m) , 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.40 (2H, m) , 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.49 (3H, s). FABMS (MH+) : 406. Análisis Calculado para C2oH?5N5OS2 • 0.5 H20: C, 57.95; H, 3.89; N, 16.90; S, 15.47. Encontrado: C, 57.98; H, 3.88; N, 17.06; S, 15.55.
Ejemplo C(9): [4-Amino-2- (5-cloro-3-metil- benzo [b] tiofen-2-ilamino) -tiazol-5-il] - (4- dimetilamino-fenil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . El isotiocianato de dimetilaminofenilo y el 2- (2-bromoacetil) -5-cloro-3-metil-benzo [b] tiofeno proporcionaron un rendimiento de 54% de un polvo amarillo, p.f. 265-268°C. RMN aH (DMS0-d6): d 10.60 (1H, s), 8.04 (2H, s amplio), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz) , 7.34-7.20 (2H, m) , 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.85 (6H, s), 2.43 (3H, s). FABMS (MH+) : 443/445. Análisis Calculado para C2?H19N40S2Cl : C, 56.94; H, 4.32; N, 12.65; S, 14.48; Cl, 8.00. Encontrado: C, 56.82; H, 4.39; N, 12.42; S, 14.42; Cl, 8.17.
• Ejemplo C(10): [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6-il- amino) -tiazol-5-il] - ( 5-cloro-3-metil-benzo [b] tiofen-2- il) -metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar como aquella descrita para el Ejemplo
C(l). El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev, y colaboradores, Pharm . Chem . J. (Engl . Transí ) , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y el 2- (2-bromoacetil) -5-cloro-3- etil-benzo [b] tiofeno proporcionaron un rendimiento de
59% de un polvo color amarillo, p.f. 275-280°C. RMN lE (DMSO-dg) : d 12.44 (1H, s), 10.86 (1H, s), 8.30
(2H, s amplio), 8.18 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, s amplio), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.25
(1H, d, J = 8.7 Hz) , 2.46 (3H, s) . ESIMS (MH+) : 440/442. Análisis Calculado para C20H14N5OS2C1 • 1.0 H20: C, 52.45; H, 3.52; N, 15.29; S, 14.00; Cl, 7.74. Encontrado: C, 52.61; H, 3.60; N, 15.15; S, 14.12; Cl, 7.81.
Ejemplo C(ll): [ 4-Amino-2- (benzo [ 1 , 3] dioxol-5-il- amino) -tiazol-5-il] - (2-nitro-fenil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo C(l) . El isotiocianato de 3,4-metilendioxifenilo y la 2-bro o-2' -nitro-acetofenona proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 73%, p.f. 200.0-202.5°C . RMN aH (DMSO-de) : d6 10.69 (1H, s), 8.04 (2H, s amplio), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.8, 6.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.2, 6.5 Hz) , 7.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.28 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.00 (2H, s) . FABMS (MH+) : 385. Análisis Calculado para C?7H?2N405S: C, 53.12; H, 3.15; N, 14.58; S, 8.34. Encontrado: C, 53.02; H, 3.20; N, 14.39; S, 8.27.
• Ejemplo C(12) : [4-Amino-2- (4-metoxi-f enilamino) - tiazol-5-il] - (2-yodo-f enil) -metanona
La 2-Bromo-2' -yodoacetof enona, la cual tiene
la fórmula estructural " ¡")« se preparó primero como sigue. De acuerdo con un procedimiento de King y colaboradores, J. Org. Chem, vol. 29 (1964), pp . 3459-3461, a una solución de 2 ' -yodoacetofenona (3.54 g, 14.4 mmoles) en EtOAc se adicionó bromuro de cobre (II) (6.34 g, 28.8 mmoles, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se dejó enfriar, y el sólido se filtró y se enjuagó con EtOAc. El producto filtrado se concentró, proporcionando 4.60 g (rendimiento de 98%) de 2-bromo-2' -yodoacetofenona como un aceite amarillo, el cual se igualó el material previamente reportado (Lutz y colaboradores, J. Org. Chem . , vol. 12 (1947), p. 617). El compuesto del título se preparó después esencialmente como se describe para el ejemplo C(l) . El isotiocianato de 4-metoxifenilo y la 2-bromo-2'-yodoacetofenona proporcionaron un sólido amarillo en un rendimiento de 71%, p.f. 187-190°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.56 (1H, s), 8.03 (2H, s amplio), 7.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.32-7.48 (3H, m) , 7..29 (1H, dd, J = 7.5 1.6 Hz), 7.12 (1H, td, J = 7.5, 1.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.51 (3H, s). FABMS (MH*) : 452. Análisis Calculado para C17H?4N302SI • 0.05 C6H6 • 0.2 EtOH: C, 45.78; H, 3.36; N, 9.05; S 6.90; I, 27.33. Encontrado: C, 46.06; H, 3.54; N, 9.09; S, 7.04; I, 27.62.
• Ejemplo C(13): [ 4-Amino-2- (4-nitro-fenilamino) tiazol- 5-il] - (2-nitro-fenil) -metanona
I El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l). El isotiocianato de 4-nitrofenilo y la 2-bromo-2'-nitroacetofenona proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 45%, p.f. 266.0-268.2 °C . RMN tE (DMS0-d6): d 10.80 (1H, s), 8.23 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.15 (2H, s amplio), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84
(2H, d, J = 9.4 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.75-7.66
(2H, m) . FABMS (MH+) : 386. Anális i s Cal culado para C eHuNsOsS : C, 49 . 87 ; H, 2 . 88 ; N,
18.17; S, 8.32. Encontrado: C, 49.83; H, 2.90; N, 18..10;
S, 8.27.
• Ejemplo C(14): ( 4-Amino-2-ciclohexilamino-tiazol-5- il) - (2-nitro-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo C(l). El isotiocianato de ciciohexilo y la 2-bromo-2' -nitroacetofenona proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 45%, p.f. 116-118°C.
RMN 1E (DMSO-dg) : d 8.62 (1H, s amplio), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.97 (2H, s amplio), 7.75 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz) , 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.62 (1H, s amplio), 1.94-1.78 (2H, ) , 1.73-1.60 (2H, m) , 1.58-1.46 (1H, m) , 1.32-1.02 (5H, m) . FABMS (MH+) : 347. Análisis Calculado para C?6H?8N403S • 0.7 H20: C, 53.53; H, 5.45; N, 15.61; S, 8.93. Encontrado: C, 53.79; H, 5.24; N, 15.44; S, 8.93.
• Ejemplo C(15) : [4-Amino-2- (4-isopropil-f enilamino) - tiazol-5-il] - (2-nitro-f enil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . El isotiocianato de isopropilo y la 2-bromo-2'-nitroacetofenona proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 58%, p.f. 202.5-205.0 °C . RMN aH (DMS0-d6) : d 10.74 (1H, s), 8.05 (2H, s amplio), 8.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 (1H, dt, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.71-7.60 (2H, m) , 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 2.83 (1H, hepteto, J = 6.9 Hz), 1.16 (6H, d, J = 6.9 Hz) .
FABMS (MH+) : 383. Análisis Calculado para C?9H?8N403S : C, 59.67; H, 4.74; N, 14.65; S, 8.38. Encontrado: C, 59.62; H, 4.77; N, 14.56; S, 8.43.
• Ejemplo C(16): { 4-Amino-2- [2- ( 4-cloro-fenil) - etilamino] -tiazol-5-il } - (2-nitro-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C.(l) . El isotiocianato de 4-clorofenetilo y la 2-bromo-2'-nitroacetofenona proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 61%, p.f. 117-120°C. RMN aH (DMS0-d6): d 8.74 (1H, s amplio), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (2H, s amplio), 7.75 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.64 (2H, td, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.60-3.35 (2H, m) , 2.81 (2H, t, J = 6.8 Hz). FABMS (MH+) : 403. Análisis Calculado para C18H?5N4?3SCl • 0.5 EtOH: C, 53.58; H, 4.26; N, 13.16; S, 7.53; Cl, 8.32. Encontrado: C, 53.63; H, 4.33; N, 13.22; S, 7.47; Cl, 8.45.
Ejemplo C(17) : [4-Amino-2- (4-dietilamino-fenilamino) - tiazol-5-il] - (2-nitro-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) .
El isotiocianato de 4-dietilaminofenilo y la 2-bromo-2'-nitroacetofenona proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 63%, p.f. 202.5-205.0 °C . RMN 1E (DMSO-dß): d 10.45 (1H, s), 8.01 (1H, d, J =.8.1
Hz), 7.97 (2H, s amplio), 7.75 (1H, dd, J = 8.1, 7.8
Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.0
Hz), 3.28 (4H, q, J = 7.2 Hz), 1.05 (6H, t, J = 7.2 Hz).
FABMS (MH+) : 412. Análisis Calculado para C20H2N5?3S : C, 58.38; H, 5.14;
N, 17.02; S, 7.79. Encontrado: C, 58.28; H, 5.20; N, 16.77; S, 7.94.
Ejemplo C(18): [ 4-Amino-2- ( 4-dietilamino-fenilamino) - tiazol-5-il] - (4-nitro-fenil) -metanona pHaCH* _--'N?2
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . El isotiocianato de 4-dietilaminofenilo y la 2-bromo-4'-nitroacetofenona proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 63%, p.f. 220-221°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.51 (1H, s), 8.42 (2H, s amplio), 8.26 (2H, d, J = 12.0 Hz), 7.84 (2H, d, J = 12.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.26 (4H, q, J = 6.8 Hz), 1.05 (6H, t, 1 = 6.8 Hz). FABMS (MH+) : 412. Análisis Calculado para C2oH2?N503S : C, 58.38; H, 5.14; N, 17.02; S, 7.79. Encontrado: C, 58.23; H, 5.16; N, 16.94; S, 7.86.
• Ejemplo C ( 19) : [ 4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6-ilamino) - tiazol-5-il] - (3-metil-tiofen-2-il ) -metanona
El compuesto del título se preparó esencialmente de la manera descrita para el Ejemplo C(l). El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí .) , vol. 24 (1990), pp. 818-822) y el 2- (2-bromoacetil) -3-metil-tiofeno (patente norteamericana No. 5,189,049; un acetilo bromado con bromuro de cobre (II) de acuerdo con un procedimiento de King, y colaboradores, J. Org. Chem., vol. 29 (1964), pp . 3459-3461; procedimiento representativo en el Ejemplo C(19)) proporcionó un rendimiento de 67% de un polvo amarillo, p.f. 285-287°C.
RMN XH (DMSO-dg): d 12.60 (1H, s amplio), 10.78 (1H, ,s),
8.23 (1H, s), 8.17 (2H, s amplio), 7.93 (1H, s), 7.56
(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.36 (3H, s) . FABMS (MH+) : 356. Análisis Calculado para C?6H?3N5OS2 • 0.6 H20: C, 52.47; H, 3.91; N, 19.12; S, 17.51. Encontrado: C, 52.50; H, 3.90; N, 19.10; S, 17.71.
• Ejemplo C(20): [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] - (2, 4-dimetil-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí.), vol. 24
(1990), pp. 818-822) y la 2-bromo-2' , 4' -dimetilacetofenona proporcionaron un rendimiento de 77% de un polvo color amarillo, p.f. 290-292°C. RMN 2H (DMSO-dg): d 12.43 (1H, s amplio), 10.65 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.00 (2H, s amplio), 7.80 (1H, s), 7.54
(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.26 (3H, s) , 2.22 (3H, s) . FABMS (MH+) : 364. Análisis Calculado para C19H17N OS : C, 62.79; H, 4.71; N, 19.27; S, 8.82. Encontrado C, 62.50; H, 4.78; N, 19.22; S, 8.72.
• Ejemplo C(21) : [ 4-Amino-2- (piridin-3-ilamino) -tiazol- 5-il] - (2, 4-dimetil-f enil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . El 3-piridil-isotiocianato y la 2-bromo-2' , 4 ' -dimetilacetofenona proporcionaron un rendimiento de 63% de un polvo color amarillo, p.f. 200-202°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.82 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz),
8.04 (2H, s amplio), 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 4.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.06 (1H, s), 7.02 (1H, d, J =
7.5 Hz) 2.28 (3H, s), 2.23 (3H, s). FABMS (MH+) : 325. Análisis Calculado para C?7H?6N4OS : C, 62.94; H, 4.97; N, 17.27; S, 9.88. Encontrado: C, 62.86; H, 5.03; N, 17.17; S, 9.95.
• Ejemplo C(22) : 3- [4-Amino-5- (2-ciano-benzoil) -tiazol- 2-ilamino] -benzonitrilo
-«Wttft, 02
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . El isotiocianato de 3-cianofenilo y 2-bromo-2 ' -nitro-acetofenona dieron un sólido color naranja en un rendimiento de 94%, p.f. 235-236°C. RMN ?E (DMSO-dg): d 8.26 (1H, s amplio), 8.06 (1H, d, J
= 8.0 Hz), 7.8 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.74-7.64 (3H, m) ,
7.58-7.48 (2H, m) . IR (KBr): 3460, 3307, 3271, 3083, 2214, 1625, 1601, 1525 cm-1. Anális is Calculado para C?7HnN503S : C, 55 . 80 ; H, 3 . 03 ;
N, 19.17; S, 8.78. Encontrado: C, 55.70; H, 3.05;
N," 19.01; S, 8.73.
Ejemplo C(23): [4-Amino-2- (3-metoxi-propilamino) tiazol-5-il] - (2-nitro-fenil) -metanona
H3CO- Tr4 tf* ft
El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al Ejemplo C(l) . El isotiocianato 3-metoxipropilo y la 2-bromo-2' -nitro-acetofenona dieron un sólido color amarillo en un rendimiento de 90%, p.f.
170-172°C. RMN aH (DMSO-dg): d 8.02-7.92 (2H, m) , 7.4 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.68-7.56 (2H, m) , 3.38-3.22 (7H, m) , 1.78-1.66 (2H, ) .
Análisis Calculado para C?4H?6N404S : C, 49.99; H, 4.79; N, 16.66; S, 9.53. Encontrado: C, 50.04; H, 4.81; N, 16.69; S, 9.61.
• Ejemplo C(24) : 1- { 4- [4-Amino-5- (2-nitro-benzoil) - tiazol-2-ilamino] -fenil } -et anona
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo C(l) . El isotiocianato de 4-acetilfenilo y la 2-bromo-2 ' -nitro-acetofenona dieron un sólido color amarillo en un rendimiento de 87%, p.f. 264-265°C. RMN aH (DMSO-de) : d 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.84-7.78 (1H, m) , 7.73-7.64 (4H, m) , 2.42 (3H, s) . IR (KBr) : 3389, 3248, 1690, 1655, 1537, 1472, 1420, 1273 cm Análisis Calculado para C?8H1 N40 S : C, 56.54; H, 3.69; N, 14.65; S, 8.39. Encontrado: C, 56.39; H, 3.73; N, 14.44; S, 8.31.
Ejemplo C(25): { 4-Amino-2- [4- (2-cloro-5- trifluorometil-piridin-2-il sulfanil) -fenilamino] - tiazol-5-il }- (2-nitro-fenil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . El 2- [4- (2-cloro-5-trifluorometil-piridina-2-il-sulfañil) -fenil] isotiocianato y la 2-bro o-2 ' -nitro-acetofenona dieron un sólido color naranja en un rendimiento de 52%, p.f. 150-152°C. RMN aH (DMSO-dg): d 8.65 (1H, s amplio), 8.38 (1H, s amplio), 8.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.0
Hz), 7.74-7.64 (4H, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz). IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm"1. Análisis Calculado para C22H13CIF3N503S2 : C, 47.87;
H, 2.37; N, 12.69; S, 11.62; Cl, 6.42. Encontrado: C, 47.79; H, 2.44; N, 12.54; S, 11.70; Cl, 6.52.
Ej emplo C ( 26 ) : 3- [ 4-amino-5- ( 2-metoxi-benzoil ) -tiazol- 2-ilamino ] -benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . El isotiocianato de 3-metoxicarbonilfenilo y la 2-bromo-2'- etoxi-acetofenona dieron un sólido color marfil en un rendimiento de 59%, p.f. 214-215°C. RMN tE (DMSO-dg): d 10.81 ( 1H, s), 8.12-7.90 (4H, m) , 7.62 (1H, ddd, J = 7.8, 1.2, 1.2 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 1.7 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.5, 1.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 0.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s) . FABMS (MH+) : 327. IR (KBr) : 3473, 3333, 3261, 3092, 1718, 1602, 1527, 1417, 1294 cm_1. Análisis Calculado para C?9H17N304S : C, 59.52; H, 4.47; N, 10.96; S, 8.36. Encontrado: C, 59.41; H, 4.46; N, 10.93; S, 8.38.
• Ejemplo C(27): { 4-Amino-2- [2- ( 4-cloro-fenil) - etilamino] -tiazol-5-il}- (2-metoxi-fenil ) -metanona
" - ?Cft* El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) .
El producto de isotiocianato de 4-clorofenetilo y 2-bromo-2 ' -metoxi-acetofenona se extrajo con i-PrOH
%/CHCl3.r El sólido resultante se lavó con Et20 para dar un sólido color marfil en un rendimiento de 49%, p.f. 150-151°C. RMN 2H (DMSO-d6): d 8.53 (2H, s amplio), 7.87 (1H, s amplio), 7.39-7.28 (3H, m) , 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.17 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4
Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.88 (3H, s), 3.40 (2H, s amplio), 2.81 (2H, t, J = 7.0 Hz). FABMS (MH+) : 388. IR (KBr) : 3354, 3214, 3166, 3103, 1600, 1578, 1544,
1525, 1462, 1363 cm"1. Anális is Cal culado para C19H?8CIN302S : C , 58 . 83 ; H, 4 . 68 ;
N, 10.83; S, 8.27. Encontrado: C, 58.70; H, 4.62;
N, 10.75; S, 8.25.
• Ejemplo C(28): [4-Amino-2- (piridin-3-ilamino) -tiazol- 5-il] - (2, 4-dicloro-fenil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) .
El 3-piridil-isotiocianato y la 2, 2', 4'-tricloroacetofenona dieron un sólido color amarillo en un rendimiento de 39%, p.f. 209-210°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.95 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.16 (2H, s amplio), 8.06 (1H, d amplio, J = 9.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 11.5, 8.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 4.7 Hz) . FABMS (MH+) : 365. IR (KBr) : 3378, 3272, 3175, 3072, 1608, 1586, 1561, 1525, 1424 crn-1. Análisis Calculado para C15H?0Cl2N.OS • 0.9 H20: C, 47.23; H, 3.12; N, 14.69; S, 8.41. Encontrado: C, 47.03; H, 3.09; N, 14.52; S, 8.42.
Ejemplo C(29): [4-Amino-2- (piridin-3-ilamino) -tiazol- 5-il] - (2-metoxi-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo C(l) . El 3-piridil-isotiocianato y la 2-bromo-2 ' -metoxi-acetofenona dieron un sólido color blanquecino/marfil en un rendimiento de 67%, p.f. 245-246°C. RMN tE (DMSO-dg): d 10.80 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.25 (1H, dd, 3 = 4.7, 1.2 Hz), 8.07 (1H, ddd, J = 8.4, 2.8, 1.6 Hz), 8.00 (2H, s amplio), 7.44-7.33 (2H, m) , 7.24 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.76 (3H, s). FABMS (MH+) : 327. IR (KBr) : 3424, 3310, 2971, 1632, 1603, 1526, 1459, 1405 cm"1. Análisis Calculado para C?6H?4N402S : C, 58.88; H, 4.32; N, 17.17; S, 9.82. Encontrado: C, 58.84; H, 4.33; N, 17.07; S, 9.90.
• Ejemplo C(30): [4-Amino-2- (piridin-3-ilamino) -tiazol- 5-il] -naftalen-2-il-metanona
El compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . El 3-piridil-isotiocianato y la 2-bromo-2' -acetonaftona dieron, después de la recristalización con EtOH, un sólido color amarillo en un rendimiento de 12%, p.f. 242-243°C (descomp.).
RMN 1E (DMSO-dg): d 10.97 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.5
Hz), 8.36-8.18 (3H, ) , 8.13 (1H, ddd, J = 8.4, 4.0, 1.6
Hz), 8.08-7.93 (2H, m) , 7.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz),
7.60 (2H, dddd, J = 14.3, 10.6, 7.9, 2.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz) . FABMS (MH+) : 347. IR (KBr) : 3462, 3316, 3261, 3071, 1623, 1584, 1531, 1421 cm-1. Análisis Calculado para C?9H14N4OS : C, 65 . 88 ; H, 4 . 07 ;
N, 16.17; S, 9.26. Encontrado: C, 65.80; H, 4.09;
N, 16.09: S, 9.34.
Ejemplo C(31): [4-Amino-2- (2-metoxi-bencilamino) tiazol-5-il] - ( 5-cloro-benzofuran-2-il) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . El isotiocianato de 2-metoxibencilo y el 2-bromoacetil-5-clorobenzofurano proporcionaron un rendimiento de 62% de un polvo color amarillo, p.f. 241-242°C. RMN aH (DMSO-de) : d 9.17 (1H, s amplio), 8.78 (1H, s amplio), 8.21 (1H, s amplio), 7.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.2
Hz), 7.39 (1H, s) , 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.25 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 6.92
(1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz) , 4.51 (2H, s amplio) , 3.82
(3H, s) . FABMS (MH+) : 414/416. Análisis Calculado para C20H?6N3O3ClS : C, 58.04; H, 3.90; N, 10.15; S, 7.75; Cl, 8.57. Encontrado: C, 57.97; H, 3.85; N, 10.11; .S, 7.85; Cl, 8.63.
• Ejemplo C(32) : [ 4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] - (2-metoxi-f enil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí.), vol. 24 (1990), pp. 818-822) y la 2-bromo-2' -metoxiacetofenona proporcionaron un rendimiento de 72% de un polvo color amarillo, amorfo, p.f. 180-185°C (descomp.) . RMN aH (DMSO-d6): d 12.40 (1H, s amplio), 10.61 (1H, s amplio), 8.16 (1H, s), 7.94 (2H, s amplio), 7.83 (1H, s amplio), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, ddd, J = 8.4, 7.6, 1.6 Hz), 7.24-7.16 (2H, m) , 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.6, 7.2 Hz) , 3.74 (3H, s) . FABMS (MH+) : 366. Análisis Calculado para C18H?5N502S • 0.5 H20: C, 57.74; H, 4.31; N, 18.71; S, 8.56. Encontrado: C, 57.78; H, 4.29; N, 18.64; S, 8.53.
Ejemplo C(33) : 4- [4-Amino-5- (2, 4-dimetoxi-benzoil) - tiazol-2-i lamino] -bencensulf onami da
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . El 4-isotiocianato-bencensulfonamida y la 2-bromo-2' , 4' -dimetoxiacetofenona proporcionaron un rendimiento de 75% de un polvo color amarillo, p.f. 249-250°C. RMN 1E (DMSO-dg): d 10.93 (1H, s amplio), 7.93 (2H, s amplio), 7.75 (4H, s amplio), 7.25 (2H, s amplio), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s). FABMS (MH+) : 435.
Análisis Calculado para C?8H?8N405S2 : C, 49.76; H, 4.18; N, 12.89; S, 14.76. Encontrado: C, 49.66; H, 4.15; N, 12.77; S, 14.86.
• Ejemplo C(34) : 4- [4-Amino-2- (4-sulf amoil-f enilamino) - tiazol-5-carbonil] -benzoato de etilo
El compuesto del título se preparó sustancialmente como se describe para el Ejemplo C(l). La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y el 4-bromoacetil-benzoato de etilo proporcionaron un rendimiento de 95% de un polvo color amarillo, p.f. 225-227°C. RMN aH (DMSO-dg): d 11.16 (1H, s), 8.32 (2H, s amplio), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (4H, s amplio), 7.26 (2H, s amplio), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz). FABMS (MH+) : 447. Análisis Calculado para C?9H18N405S2 • 0.4 H20: C, 50.30; H, 4.18; N, 12.38; S, 14.13. Encontrado: 50.11; H, 3.97; N, 12.26; S, 14.14.
• Ejemplo C(35): 4- [4-Amino-5- (2, 4-dimetil-benzoil) tiazol-2-ilamino] -bencensulfonamida
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El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l). La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y la 2-bromo-2' , 4' -dimetilacetofenona dieron un sólido color amarillo en un rendimiento de 75%, p.f. 242-244°C. RMN tE (DMSO-dg): d 10.97 (1H, s amplio), 8.00 (2H, s amplio), 7.76 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.24 (2H, s amplio), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.29 (3H, s), 2.23 (3H, s) . FABMS (MH+) : 403. Análisis Calculado para C18H?8N403S2 : C, 53.71; H, 4.51; N, 13.92; S, 15.93. Encontrado: C, 53.47; H, 4.54; N, 13.69; S, 15.83.
Ejemplo C(36): { -Amino-2- [4- (2-cloro-5-trifluoro- metil-piridin-2-il sulfanil) -fenilamino] -tiazol-5-il}- (2, 6-dicloro-4-trifluorometil-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . El 2- [4- (2-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-sulfañil) -fenil] isotiocianato y la 2-bromo-2' , 6' dicloro-4' -trifluorometil-acetofenona dieron un sólido color naranja en un rendimiento de 52%, p.f. 130-132°C. RMN tE (DMSO-dg): d 8.65 (1H, s amplio), 8.38 (1H, s amplio), 8.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.74-7.64 (4H, m) , 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz). IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 c "1. Análisis Calculado para C22H?3ClF3N503S2 : C, 47.87; H, 2.37; N, 12.69; S, 11.62; Cl, 6.42. Encontrado: C, 47.79; H, 2.44; N, 12.54; S, 11.70; Cl, 6.52.
• Ejemplo C(37): [ 4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] - (2, 6-dicloro-4-trifluorometil- fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella descrita para el Ejemplo C(l) .
El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí .) , vol. 24 (1990), pp. 818-822) y la 2-bromo-2 ' , 6' -dicloro-4' -trifluorometil-acetofenona dieron un sólido color amarillo en un rendimiento de 56% que se descompuso a una temperatura arriba de 180 °C. RMN tE (DMSO-dg): d 12.45 (1H, d amplio, J = 16.0 Hz), 11.10-10.80 (1H, m) , 8.20 (1H, s), 8.00 (2H, s), 7.70- 7.45 (2H, m) , 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz). IR(KBr) : 3191, 2974, 1619, 1559, 1467, 1309 cm"1. FABMS (MH+) : 472. Análisis Calculado para C18H?oCi2F3N5OS • 0.6 HOAc • 0.1 CH2C12 • H20: C, 45.58; H, 2.95; N, 12.18; S, 5.69;
Cl, 13.92. Encontrado: C, 45.70; H, 3.05; N, 12.45;
Cl, 13.87.
• Ejemplo C(38): 4- [4-Amino-5- (2, 6-dicloro-4-trifluoro- metil-benzoil ) -tiazol-2-ilamino] -bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y la 2-bromo-2' , 6' -dicloro-4' - (trifluorometil) acetofenona dieron, después de la recristalización con EtOH/H20 y el secado por medio de una mezcla azeotrópica de benceno, un sólido color amarillo en un rendimiento de 46%, p.f. 294-296°C. RMN aH (DMSO-dg): d 8.10 (1H, s), 8.05 (2H, s) 7.77 (4H, dd, J = 9.0, 14.0 Hz) . HRFABMS: Calculado para C7H?2Cl2F3N03S2 (MH+): 510.9680. Encontrado: 510.9697. Análisis Calculado para C17H??Cl2F3N03S2 • 0.1 H20 • C6H6 : C, 40.28; H, 2.51; N, 10.30; S, 11.97; Cl, 13.51. Encontrado: C, 40.58; H, 2.28; N, 10.75; S, 12.31; Cl, 13.61.
• Ejemplo C(39): 4- [4-Amino-2- ( 4-sulfamoil-fenilamino) - tiazol-5-carbonil] -benzoato de fenilo
El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y el benzoato de 4- (bromoacetil) -fenilo proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 77%, p.f. >300°C. RMN XH (DMSO-dg): d 11.13 (1H, s), 8.26 (2H, s amplio), 8.15 (2H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.83-7.73 (7H, m) , 7.66-7.59 (2H, m) , 7.41 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.27 (2H, s). HRFABMS (MH+) : Calculado: 495.0797. Encontrado 495.0812. Análisis Calculado para C23H18N05S2 • 0.2 H20: C, 55.45; H, 3.72; N, 11.25; S, 12.87. Encontrado: C, 55.34; H, 3.592; N, 11.01; S 12.88.
• Ejemplo C(40): [4-Amino-2- (4-metoxi-fenilamino) - tiazol-5-il] - (4-metil-lH-imidazol-5-il) -metanona
El 5-bromoacetil-4-metil-lH-imidazol, el cual
tiene la fórmula estructural > se preparó primero como sigue. Se adicionó gota a gota bromo (0.40 L, 7.77 mmoles) a una solución de 5-acetil-4-metil-líf-imidazol (964 mg, 7.77 mmoles; LaMattina y colaboradores, J. Org. Chem . , vol. 48 (1983), pp . 897-898) en HOAc (20 mL) . Después de dos días, el HOAc se eliminó in vacuo y el residuo se dividió con CH2C12 y NaHC03 acuoso, saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar un sólido color café claro, 625 mg (rendimiento de 40%) , el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN XH (DMSO-dg): d 12.65 (1H, s amplio), 7.67 (1H, s),4.62 (2H, s), 2.44 (3H, s). El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . El isotiocianato de 4-metoxi-fenilo y el 5-bromoacetil-4-metil-lH-imidazol proporcionaron un polvo color amarillo en un rendimiento de 57%, p.f. 248-50°C. RMN aH (DMS0-d6) : d 12.28 (1H, s amplio), 10.21 (1H, s), 8.00 (2H, s amplio), 7.56 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.75 (3H, s), 2.50 (3H,
HRFABMS (M+Na+) : Calculado: 352.0844. Encontrado:
352.0840. Análisis Calculado para C?5Hi5N502S • 0 . 5 H20 : C, 53 . 24 ;
H, 4.77; N, 20.70; S, 9.48. Encontrado: C, 53.43;
H, 4.78; N, 20.54; S, 9.38.
• Ejemplo C(41): [4-Amino-2- (4-imidazol-l-il-fenilamino) -tiazol-5-il] - (2, 4-dimetil-fenil) -metanona
El 1- (4-isotiocianato-fenil) -lH-imidazol, el
cual tiene la fórmula estructural ' se preparo primero como sigue. A una solución de 1- (4-amino-fenil) -lH-imidazol (1.00 g, 6.30 mmoles; Venuti y colaboradores, J. Med. Chem . , vol. 31 (1988), pp . 2136-2145) en acetona (10 mL) a 0°C se adicionó de manera simultánea una solución de tiofosgeno (580 µL, .7.6 mmoles) en acetona (15 mL) y una solución de Na2C03 acuoso 25% (15 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La acetona se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con H20. El precipitado de color crema se filtró, se lavó con H20, y se secó bajo alto vacío para dar 1.20 g (rendimiento crudo de 95%) de un sólido color canela claro, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (DMSO-d6): d 8.33 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, s) .
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . El 1- (4-isotiocianato-fenil) -lH-imidazol y la 2-bromo-2' , 4 ' -dimetil-acetofenona proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 14%, p.f. 180.0-180.5°C . RMN E (DMSO-d6): d 10.80 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.02 (1H, s amplio), 7.68 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.00 (2H, m) , 2.28 (3H, s) , 2.24 (3H, s) . IR (KBr) : 3393, 3119, 2925, 1612, 1566, 1524, 1425 cm i FABMS (MH+) : 390. Análisis Calculado para C21H19N5?S • 0.2 H20: C, 64.17; H, 4.97; N, 17.82; S, 8.16. Encontrado: C, 64.14; H, 4.98; N, 17.68; S, 8.21.
Ejemplo C(42): [ 4-Amino-2- ( 4-imidazol-l-il-fenilamino) -tiazol-5-il] - (3-metil-tiofen-2-yl) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . El 1- (4-isotiocianato-fenil) -lH-imidazol (del Ejemplo C(41)) y el 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 83%, p.f. >300°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.98 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.18
(1H, s amplio), 7.77 (1H, s), 7.72 (2H, J = 6.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.62 (2H, J = 4.7), 7.10 (1H, s), 6.98
(1H, d, J = 5.0 Hz), 2.28 (3H, s). IR(KBr) : 3402, 3278, 3103, 2982, 1609, 1523, 1422, 1306 cm"1. Análisis Calculado para C?-7H?6N5?S2: C, 56.67; H, 3.96;
N, 18.36; S, 16.81. Encontrado: C, 56.38; H, 4.06; N,
18.13; S, 16.67.
• Ejemplo C(43) : [4- ino-2- (lH-benci?aidazol-5-ilamino) - tiazol-5-il] - ( l-metil-lH-pirrol-2-il) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) .
El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí) . , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y el 2-cloroacetil-N-metil-pirrol
(Croce y colaboradores, Synthesis (1990) pp . 212-213) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 42%, p.f. 284-285°C. RMN aH (DMSO-dg): d 12.43 (1H, s amplio), 10.65 (1H, s amplio), 8.18 (1H, s), 7.94 (3H, s amplio), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 6.92 (1H, m) , 6.62 (1H, dd, J = 3.7, 2.1 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 4.1, 2.1 Hz) , 3.80 (3H, s) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 339.1028. Encontrado: 339.1024. Análisis Calculado para C16H?4N6OS • 0.3 H20: C, 55.90; H, 4.28; N, 24.45; S, 9.33. Encontrado: C, 56.08; H, 4.28; N, 24.46; S, 9.33.
• Ejemplo C(44): 1- { 4- [4-Amino-5- ( 3-metil-tiofen-2- carbonil) -tiazo1-2-ilamino] -fenil }-etanona
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . El isotiocianato de 4-acetilfenilo y el 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) dieron un sólido color amarillo en un rendimiento de 89%, p.f. 171-2°C.
RMN aH (DMSO-d6): d 11.14 (1H, s), 8.22 (2H, s amplio),
7.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62
(1H, d, J = 5.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.53 (3H, s) , 2.39 (3H, s) . IR(KBr) : 3618, 3354, 3254, 3178, 3072, 1651, 1599,
1524, 1403, 1355, 1318, 1275, 1170 cm-1. FABMS (MH+) : 357. Análisis Calculado para C?7H15N302S2 • 0.5H2O: C, 55.72;
H, 4.40; N, 11.47; S, 17.50. Encontrado: C, 55.92;
H, 4.44; N, 11.51; S, 17.44.
Ejemplo C(45): trans-3RS-amino-4RS- { 4- [4-amino-5- (3- metil-tiof eno-2-carbonil ) -tiazol-2-ilamino] -benzoil}- dihidro- furan- 2 -ona
El compuesto del título se preparó esencialmente, como se describe para el Ejemplo C(l). El producto de 4-isotio-cianato-benzoil-DL-homoserina lactona y 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) se extrajo con i-PrOH 10%/CHC13. La cromatografía en columna con evaporación instantánea con un gradiente escalonado de MeOH 2-3-4-5-6%/CH2Cl2 dio un sólido color amarillo en un rendimiento de 43%, p.f. 162-3°C. RMN aH (DMSO-d6): d 11.05 (1H, s), 8.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.32 (2H, s amplio), 7.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.73 (1H, q, J = 9.3 Hz), 4.40 (1H, ddd, J = 10.8, 8.7, 2.0 Hz), 4.26 (1H, ddd, J = 10.2, 8.7, 6.7 Hz) . IR (KBr) : 3413, 3284, 3084, 1773, 1637, 1608, 1524, 1413, 1313, 1254, 1181 cm"1. FABMS (MH+) : 443. Análisis Calculado para C20H18N404S2 • 0.4H2O: C, 53.41; H, 4.21; N, 12.46; S, 14.26. Encontrado: C, 53.56; H, 4.28; N, 12.30; S, 14.43.
• Ejemplo C(46): 3RS- [4-Amino-5- (3-metil-tiofen-2- carbonil) -tiazol-2-ilamino] -butirato de etilo
El compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l). El producto de dl-3-isotiocianato-butirato de etilo y 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) se extrajo con i-PrOH 10%/CHC13. La cromatografía en columna con evaporación instantánea con MeOH 3%/CH2Cl2 dió un sólido color amarillo en un rendimiento de 45%, p.f. 129-30°C. RMN 2H (DMSO-dg): d 8.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (2H, s amplio), 7.53 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.94 (1H, d, J =
.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 1.22- 1.12 (6H, m) . IR (KBr) : 3307, 3213, 3160, 2976, 1737, 1618, 1586,
1526, 1423, 1349, 1215, 1183, 1091 cm"1. FABMS (MH+) : 353. Análisis Calculado para C?5H?9N303S2 : C, 50 . 97 ; H, 5. 42 ;
N, 11.89; S, 18.14. Encontrado: C, 50.81; H, 5.39; N,
11.72; S, 17.97.
• Ejemplo C(47): 4- [4-Amino-5- (4-metil-tiazol-5- carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencensulfonamida
El 5-bromoacetil-4-metil-tiazol, el cual tiene
la fórmula estructural se preparó como se describe en Sych y colaboradores, J. Gen . Chem . USSR, vol. 32 (1962), pp . 970-975. Se adicionó gota a gota bromo (0.75 mL, 7.77 mmoles) en la solución de l-(4-metil-tiazol-5-il) -etanona (2.05 mg, 14.5 mmoles;
Ganapathi y colaboradores, Proc.-Indian Acad. Sci. Scet.
A, vol. 22 (1945), pp . 362-378) en HOAc (3 mL) . La mezcla se agitó a 85°C durante 1.5 horas y se volvió en una torta color amarillo. Se adicionó HOAc (3 mL) , y después de 1.5 horas, se dejó enfriar. El HOAc se eliminó in vacuo y el residuo se dividió entre CH2C12 y
NaHC03 acuoso, saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se evaporó para dar un sólido color negro, 1.3 g (rendimiento de 41%), el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 8.85 (1H, s), 4.28 (2H, s), 2.81 (3H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) .
La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y el 5-bromoacetil- 4-metiltiazol proporcionaron un sólido color café en un rendimiento de 31%, p.f. 265-266°C. RMN aH (DMSO-d6) : d 11.18 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.30
(2H, s amplio), 7.78 (4H, s amplio) 7.72 (2H, s amplio),
2.55 (3H, s) . Análisis Calculado para C16H?3N5?3S3 : C, 42.52; H, 3.31;
N, 17.11; S, 24.32. Encontrado: C, 42.28; H, 3.33; N, 17.15; S, 24.52.
• Ejemplo C(48): 4- [4-Amino-5- (3-metil-tiofen-2- carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y el 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 69%, p.f. 284.5-286.0°C RMN tE (DMSO-de) : d 11.11 (1H, s), 8.20 (2H, s amplio), 7.80 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.76 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.26 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 2.38 (3H, s) . Análisis Calculado para C?5H?4N03S3 : C, 45.67; H, 3.58; N, 14.20; S, 24.39. Encontrado: C, 45.52; H, 3.58; N, 14.04; S, 24.36.
• Ejemplo C(49) : 4- [ 4-Amino-5- (3-metil-benzo [b] tiof en-2- carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencensulf onamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l). El 4-isotiocianato-bencensulfonamida y el 2- (2-bromoacetil) -3-metil-benzo [b] tiofeno proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 73%, p.f. 274.0-275.5°C RMN aH (DMSO-dg): d 11.,17 (1H, s amplio), 8.33 (2H, s amplio) ,' 8.04-7.97 (1H, ) , 7.90-7.84 (1H, m) , 7.78 (4H, s amplio), 7.51-7.44 (2H, m) , 7.27 (2H, s), 2.52 (3H, s) . Análisis Calculado para C19H16N403S3: C, 51.33; H, 3.63; N, 12.60; S, 21.64. Encontrado: C, 51.19; H, 3.67; N, 12.31; S, 21.37.
• Ejemplo. C(50) : 4- [ 4-Amino-5- (2, 5-dimetil-tiof en-3- carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencensulf onamida
El 3-bromoacetil-2, 5-dimetil-tiofeno, el cual
tiene la fórmula estructural , se preparó de una manera análoga al 2-bromo-2' -yodoacetofenona para el Ejemplo C(12). El 3-acetil-2, 5-dimetiltiofeno (6.83 g, 44.3 mmoles) proporcionaron 10.1 g (rendimiento de 98%) de un aceite color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 7.22 (1H, s), 4.64 (2H, s), 2.58 (3H, s) , 2.36 (3H, s) . El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l). La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y el 3-bromoacetil-2, 5-dimetil-tiofeno proporcionaron un polvo color amarillo en un rendimiento de 69%, p.f. 263.5°C RMN lE (DMSO-dg): d 11.02 (1H, s), 8.05 (2H, s amplio), 7.76 (4H, s), 7.25 (2H, s), 6.87 (1H, s), 2.43 (3H, s), 2.38 (3H, s) . Análisis Calculado para C?gH?ßN403S3 : C, 47.04; H, 3.95; N, 13.71; S, 23.55. Encontrado: C, 47.01; H, 3.92; N, 13.62; S, 23.47.
• Ejemplo C(51) : 4- [4-Amino-5- (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro- quinolin-6-carbonil) -tiazol-2-ilamino] - bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l). La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y la 6- (bromoacetil) - 2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina dieron un sólido color gris-amarillo en un rendimiento de 48%, p.f. 300- 305°C (d) . RMN t (DMSO-dg) : d 11.08 (1H, s), 10.32 (1H, s), 8.17
(2H, s amplio), 7.82-7.70 (4H, m) , 7.58-7.45 (3H, ) ,
7.27 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.93 (4H, t, J =
7.7 Hz) . IR (KBr) : 3266, 3193, 3069, 1679, 1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153 cm"1. HRFABMS. Calculado para C?9H?8N504S2 (MH+) : 444.0800.
Encontrado: 444.0816. Análisis Calculado para C?9H17N504S2 • 0.6 MeOH: C, 50.88;
H, 4.23; N, 15.13; S, 13.86. Encontrado: C, 51.02; H, 4.00; N, 15.00; S, 13.60.
• Ejemplo C(52) : [4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] - (2, 6-dicloro-f enil) -metanona
La 2-bromo-2' , 6 ' -dicloro-acetofenona, la cual
tiene la fórmula estructural é^' , se preparo como sigue. A la 2' , 6' -dicloroacetofenona (1.0 g, 5.30 mmoles) en HOAc (5 mL) se adicionó gota a gota bromo (272 µl, 5.30 mmoles) . La mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora, luego se diluyó con agua helada y se dividió entre éter y NaHC03 acuoso, saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró y se hizo azeotrópica con heptano dos veces, para obtener 1.41 g (rendimiento de 100%) de un aceite color amarillo claro, el cual.se igualó por la RMN 1H e IR previamente descritos (ver Mlotkowska y colaboradores, Pol . J. Chem. , vol. 55 (1981), pp . 631-642) y se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 7.39-7.33 (3H, m) , 4.23 (2H, s). El compuesto del título se preparó de- una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) .
El 4-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm . Chem . J. (Engl . Transí) . , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y la 2-bromo-2, 6-dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(52)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 47%, p.f. 203-208°C RMN t (DMS0-d6): d 12.47 (1H, d, J = 17.7 Hz), 10.83 (1H, d, J = 16.5 Hz) , 8.22-7.80 (3H, m) , 8.18 (1H, s), 7.76-7.36 (5H, m) , 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz).
Análisis Calculado para C17H12N50SC12 : C, 50.51; H, 2.74; N, 17.32; S, 7.93; Cl, 17.54. Encontrado: C, 50.32; H, 2.78; N, 17.11; S, 7.91; Cl, 17.75.
• Ejemplo C(53): { 4-Amino-2- [4- ( lH-imidazol-2-il) - fenilamino] -tiazol-5-il}- (2, 6-dicloro-4- trifluorometil-fenil) -metanona
El 2- ( 4-nitro-fenil ) -lH-imidazol , el cual
tiene la fórmula estructural C¡pK »°t se preparó primero como sigue. A una solución de 2-fenilimidazol
(5.00 g, 34.7 mmoles) en H2S04 concentrado (20 L) a 0°C se adicionó una solución de HN03 concentrado (2.2 mL, 35 mmoles) en H2S0 concentrado (5 mL) . La mezcla color café, resultante se agitó a 0°C durante 2 horas y se enfrió rápidamente con hielo triturado. Se formó un producto precipitado color blanco pálido, el cual se filtró. El producto filtrado se llevó a pH 9 con NaOH
2N. Se formó un producto precipitado color amarillo, el cual se filtró, se lavó con H20, y se recristalizó con MeOH hirviendo para dar 3.0 g (rendimiento de 46%) de un sólido amarillo. Este producto crudo se utilizó sin purificación adicional. RMN 1E (MeOH-d4) : d 8.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (2H, s). La 4- (lH-imidazol-2-il) -anilina, la cual
tiene la fórmula estructural , se preparó después como sigue. A una suspensión de 2-(4-nitro-fenil) -lH-imidazol (1.5 g, 7.93 mmoles) en etanol puro (30 L) se adicionaron PD-C 10% (250 mg) . La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 1.20 g (rendimiento crudo de 95%) de una goma color rojo, la cual se utilizó sin purificación adicional. El 2- (4-isotiocianato-fenil) -lH-imidazol, el
cual tiene la fórmula estructural, se preparó de una manera análoga al 1- (4-isotiocianato-fenil) -1H-imidazol para el Ejemplo C(41) . La 4- ( lH-imidazol-2-il ) -anilina dió un sólido color café pálido, el cual se recristalizó con CHC13 en un rendimiento de 85%, y se utilizó sin purificación adicional.
RMN aH (MeOH-d4) : d 7.88 (4H, d amplio, J = 7.8 Hz),
7.58 (2H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l). El 2- (4-isotiocianato-fenil) -1H-imidazol y la 2-bromo- 2' , 6' -dicloro-4' -trifluorometil-acetofenona dieron, después de la purificación por medio de la cromatografía de capa delgada, preparativa con MeOH:CHCl3 (8:92) como eluyente, un sólido color amarillo en un rendimiento de 21%, p.f. 195-197°C. RMN aH (DMSO-de) : d 11.0 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.02
(2H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1
Hz) ,7.12 (2H, s amplio). IR (KBr) : 3400, 2929, 1610, 1527, 1426, 1310 cm-l. HRFABMS : Calculado para C20H?3Cl2F3N5OS (MH+) : 498.0170.
Encontrado: 498.0183. Análisis Calculado para C20H?2Cl2F3N5OS • H20: C, 46.52; H,
2.73; N, 13.56; Cl, 13.73; S, 6.21. Encontrado: C, 46.45; H, 2.78; N, 13.40; Cl, 13.73, S, 6.11.
Ejemplo C(54): [4-Amino-2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -tiazol-5-il] - (2, -dimetil-fenil) -metanona
La 4- (4-isotiocianato-fenil) - orfolina, la
cual tiene la fórmula estructural -O-/ * se hizo como sigue. A la 4-morfolinoanilina (2.0 g, 11.2 mmoles) y trietilamina (5.01 mL, 35.9 mmoles) en THF (200 L) a 0°C se adicionó gota a gota tiofosgeno (1.03 mL, 13.5 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se dividió entre éter y agua. La capa de éter se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 2.46 g (99%) de un sólido color café obscuro. RMN aH (CDC13) : d 7.15 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.80 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.19 (4H t, J = 5.0 Hz) . El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4- (4-isotiocianato-fenil) -morfolina y la 2-bromo-2 ' , 4-dimetilactofenona porporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 28%, p.f. 253-254.5°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.44 (1H, s), 7.98 (2H, s amplio), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, s) , 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.70 (4H, t, J = 4.7 Hz) , 3.04 (4H, t, J =4.7 Hz), 2.26 (3H, s) , 2.20 (3H, s) . Análisis Calculado para C22H2 N 02S : C, 64.68; H, 5.92; N, 13.71; S, 7.85. Encontrado: C, 64.49; H, 5.97; N, 13.64; S, 7.93.
Ejemplo C(55): [ 4-Amino-2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -tiazol-5-il] - (2, 6-dicloro-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . El 4- (4-isotiocianato-fenil) -morfolina (del Ejemplo C(54)) y la 2-bromo-2 ' , 6' -dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(52)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 9%, p.f. 245-247°C. RMN 1H (DMSO-dg): d 10.58 (1H, s), 8.02 (2H, s amplio), 7.52 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, m) , 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.72 (4H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz), 3.06 (4H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz). Análisis Calculado para C2oH18N402SCl : C, 53.46; H, 4.04; N, 12.47; S, 7.14; Cl, 15.78. Encontrado: C, 53.39; H, 4.04; N, 12.47; S, 7.21; Cl, 15.71.
Ejemplo C(56): 4- [4-Amino-5- (2, 6-dicloro-benzoil) - tiazol-2-ilamino] -benzoato de etilo
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . El isotiocianato de 4-etoxicarbonilfenilo y la 2-bromo-2' , 6' -dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(52)) proporcionaron un sólido color amarillo, amorfo en un rendimiento de 48%. RMN 1K (DMSO-d6): d 11.13 (1H, s) 8.15 (2H, s amplio), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.40 (3H, m) , 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz) . Análisis Calculado para C19H?5N303SCl2 : C, 52.30; H, 3.47; N, 9.63; S, 7.35; Cl, 16.25. Encontrado: C, 52.20; H, 3.42; N, 9.63; S, 7.44; Cl, 16.26.
• Ejemplo C(57) : [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il) - (2, 4, 6-trimetil-f enil) -metanona
El 2-bromo-2 ' , 4 ' , 6' -trimetil-acetof enona, el
cual tiene la fórmula estructural se preparó de una manera análoga a la 2-bromo-2 ' -yodo-acetofenona, ver el Ejemplo C(12). El 2,4,6-trimetilacetofenona (1.50 g, 9.25 mmoles) proporcionaron
2.26 g (100%) de un aceite claro, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 6.87 (2H, s), 4.27 (2H, s), 2.22 (9H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C.(l).
El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm . Chem . J. (Engl . Transí ) . , vol. 24 (1990), pp. 818-822) y la 2-bromo-2' , 4' , 6' -trimetil-acetofenona proporcionaron un polvo color amarillo en un rendimiento de 26%, que se descompuso arriba de 185°C.
RMN tE (DMSO-dß): d 12.42 (1H, s amplio), 10.66 (1H, s amplio), 8.17 (1H, s), 7.96 (2H, s amplio), 7.75 (1H, s amplio), 7.44 (1H, s amplio), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz),
6.82 (2H, s), 2.21 (3H, s), 2.11 (6H, s). HRFABMS (MH+) : Calculado: 378.1389. Encontrado:
378.1381.
Análisis Calculado para C20H19N5OS • 0.3 H20: C, 62.74; H, 5.16; N, 18.29; S, 8.37. Encontrado: C, 62.96; H, 5.14; N, 18.24; S, 8.35.
Ejemplo C(58): [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] -(2,3, 6-trimetil-fenil) -metanona
La 2-bromo-2' , 3' , 6' -trimetil-acetofenona, la
cual tiene la fórmula estructural se
preparó de una manera análoga a la 2-bromo-2' -yodo-acetofenona para el Ejemplo C(12). La 2',3',6 -trimetilacetofenona (1.50 g, 9.25 mmoles) proporcionó 2.10 g (93%) de un aceite claro, el cual se utilizó sin purificación adicional. El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) .
El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí) . , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y la 2-bromo-2 ', 3 ', 6' -trimetil-acetofenona proporcionaron un polvo color amarillo en un rendimiento de 70%, que se descompuso arriba de 196°C. RMN aH (DMSO-dg): d 12.41 (1H, s amplio), 10.65 (1H, s amplio), 8.17 (1H, s), 7.96 (2H, s amplio), 7.70 (1H, s amplio), 7.52 (1H, s amplio), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 6.82 (2H, s), 2.11 (9H, s). Análisis Calculado para C20H19N50S : C, 63.64; H, 5.07; N, 18.55; S, 8.50. Encontrado: C, 63.40; H, 5.17; N, 18.37; S, 8.36.
• Ejemplo C(59): [4-Amino-2- (4-sulfamoil-fenilamino) - tiazol-5-il] - (3, 5-dimetil-piridin-4-il) -metanona
El bromhidrato de 4- (bromoacetil ) -3, 5-dimetilpiridina, el cual tiene la fórmula estructural
•S5 »HBf se preparó primero como sigue. La 4-acetil-3, 5-dimetilpiridina (500 mg, 3.36 mmoles; Kutney y colaboradores, Can . J. Chem . , vol. 41 (1963), pp . 695-702) se disolvió en HBr 30% en ácido acético (1 mL) , se calentó a 70°C y se trató con una mezcla de bromo (0.17 mL, 3.36 mmoles) en HBr 30% en ácido acético (0.5 mL) .
Después de 2 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se adicionó éter (8 mL) . El producto precipitado, resultante se filtró, se enjuagó con éter (2x) , y se secó para dar 1.03 g (100%) de un sólido color púrpura, p.f. 222-225°C, que se utilizó sin purificación adicional. El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . La
4-isotiocianato-bencensulfonamida y el clorhidrato de 4- (bromoacetil) -3, 5-dimetilpiridina proporcionaron un sólido color canela, el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con MeOH 10%/CHC13 y se cristalizó con MeOH para obtener 35 mg (51%) de un sólido color amarillo, amorfo. RMN 1E (DMSO-dg): d 11.09 (1H, s), 8.32 (2H, s), 8.18
(2H, s amplio), 7.74 (4H, dd, J = 11.5, 9.3 Hz), 7.27
(2H, s) , 2.15 (6H, s) . IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594, 1560,
1518, 1443, 1342, 1160 cm-1. HRFABMS: Calculado para C?7H?8N503S2 (MH+) : 404.0851.
Encontrado: 404.0840. Análisis Calculado para C17H17N5?3S2 • 0.4 H20 • 0.3 MeOH:
C, 49.44; H, 4.56; N, 16.66; S, 15.26. Encontrado: C, 49.13; H, 4.31; N, 16.61; S, 15.10.
Ejemplo C(60): [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] - (2, 6-dimetil-fenil) -metanona
La 2 ' , 6' -dimetilacetofenona, la cual tiene la
fórmula estructural , se preparó de acuerdo con el procedimiento para o-nitro-acetofenona (Reynolds y colaboradores, Org. Syn . Coll . , vol. IV (1963), p . 708-710). El ácido 2, 6-dimetilbenzoico (3.00 g, 20.0 mmoles) proporcionó 2.56 g (rendimiento de 86%) de un aceite color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional . RMN XE (CDC13) : d 7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.02 (2H, d, J= 7.2 Hz), 2.48 (3H, s), 2.25 (6H, s). La 2-bromo-2 ' , 6' -dimetil-acetofenona, la cual
tiene la fórmula estructural • se preparó de una manera análoga a la 2-bromo-2' -yodo-acetofenona, ver el Ejemplo C(12). La 2' , 6' -dimetilacetofenona (1.50 g, 10.1 mmoles) proporcionó 2.04 g (rendimiento de 89%) de un aceite claro, el cual se utilizó sin purificación adicional .
RMN aH (CDCI3) : d 7.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.29 (2H, s), 2.26 (6H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí) . , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y la 2-bromo-2' , 6' -dimetil- acetofenona proporcionaron un sólido color amarillo en
,un rendimiento de 71%, que se descompuso arriba de 185°C. RMN aH (DMSO-d6) : d 12.41 (1H, s amplio), 10.67 (1H, s amplio), 8.17 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.52 (1H, s) , 7.17 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.12 (1H, d, J =7.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.15 (6H, s) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 364.1232. Encontrado:
364.1227. Análisis Calculado para C19Hi7N5OS • 0.3 CH3OH: C, 62.14; H, 4.92; N, 18.77; S, 8.60. Encontrado: C, 62.43; H, 5.15; N, 18.91; S, 8.60.
• Ejemplo C(61): [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] - (2-metil-6-nitro-fenil) -metanona
La 2' -metil-6' -nitro-acetofenona, la cual
tiene la fórmula estructural se preparó de acuerdo con un procedimiento para la o-nitro-acetofenona (ver Reynolds y colaboradores, Org. Syn . Coll . , vol. IV (1963), pp . 708-710) . El ácido 2-metil-6-nitrobenzoico (15.0 g, 82.8 mmoles) proporcionó 14.7 g (rendimiento de 99%) de un aceite color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN lE (CDC13) : d 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz), 2.56 (3H, s) , 2.35 (3H, s) . La 2-Bromo-2' -metil-6' -nitro-acetofenona, la
cual tiene la fórmula estructural se preparó de una manera análoga al 5-bromoacetil-4-metil-lH-imidazol para el Ejemplo C(40). La 2' -metil-6' -nitro-acetofenona cruda (1.56 g, 8.72 mL) dió un sólido color blanco, 2.17 g (rendimiento de 97%), que se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (CDC13) : d 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, t = 7.8 Hz), 4.33 (2H, s), 2.40 (3H, s) . El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) .
El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm . Chem. J. (Engl . Transí) . , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y la 2-bromo-2' -metil-6' -nitro-acetofenona proporcionaron un sólido color café en un rendimiento de 32%, p.f. 198-201°C. RMN tE (DMSO-dg): d 12.40 (1H, s amplio), 10.78 (1H, s amplio), 8.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 8.00 (H, s amplio),
7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.5 Hz),
7.62-7.44 (2H, m) 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.30 (3H, s) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 395.0926. Encontrado:
395.0920. Análisis Calculado para C?8H?4Ng03S • 0 . 5 H20 : C, 53 . 59 ;
H, 3.75; N, 20.83; S, 7.95. Encontrado: C, 53.43;
H, 3.67; N, 20.68; S, 7.81.
Ejemplo C(62): [ 4-Amino-2- (4-morfolin-4-il- fenilamino) -tiazol-5-il] - (2, 6-dimetil-fenil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l). La 4- (4-isotiocianato-fenil) -morfolina (del Ejemplo C(54)) y la 2-bromo-2' , 6' -dimetil-acetofenona (del Ejemplo C(60)) proporcionaron un sólido color café en un rendimiento de 23%, p.f. 221-223°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.42 (1H, s), 7.95 (2H, s amplio), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.10 (1H, m) , 7.02 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz) . 3.05 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.16 (6H, s). HRFABMS (M+) : Calculado: 408.1620. Encontrado: 408.1607. Análisis Calculado para C22H24N402S • 0.75 H20: C, 62.61; H, 6.09; N, 13.28; S, 7.60. Encontrado: C, 62.64; H, 6.10; N, 13.05; S, 7.55.
• Ejemplo C(63): [ 4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-5-il- amino) -tiazol-5-il] - (3, 5-dicloro-piridin-4-il) - metanona
Una 4-bromoacetil-3, 5-dicloropiridina, la
cual tiene la fórmula estructural -cl > se preparó primero como sigue. Una mezcla de ácido 3,5-dicloropiridin-4-carboxílico (4.00 g, 20.9 mmoles; Cale y colaboradores, J. Med. Chem . , vol. 32 (1989), pp . 2178-2199), benceno (20 mL) , DMF (0.4 mL) , y cloruro de tionilo (3.80 mL, 52.0 mmoles) se calentó a reflujo durante 60 minutos, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, se suspendió en éter (20 mL) , y se trató cuidadosamente con una solución de trimetilsilildiazometano (25 mL de 2.0 M en hexanos) . Después de 72 horas, se adicionó cuidadosamente gota a gota HBr 48% (18 mL) durante 20 minutos, inicialmente con emisión vigorosa de gas. Después de 30 minutos, la mezcla se hizo alcalina cuidadosamente con NaHC03 y se extrajo con éter. Las capas etéreas se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron para dar un aceite color naranja, el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con un eluyente de CH2C12 50%/hex para separar 2.50 g (51%) de cloruro de 3, 5-dicloropiridin-4-carboxilo como un aceite color amarillo, para proporcionar el producto deseado, 2.00 g (36%) de cristales color amarillo pálido que se obscurecieron a temperatura ambiente, los cuales se utilizaron sin purificación adicional. RMN (CDC13) : d 8.58 (2H, s), 4.37 (2H, s). Análisis Calculado para C7H4BrCl2NO • 0.02 CgH14 : C, 31.60; H, 1.59; N, 5.18. Encontrado: C, 31.92; H, 1.59; N, 5.24. El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l). El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí) . , vol. 24 (1990), pp. 818-822) y la 4- (bromoacetil) -3, 5-dicloropiridina dieron un producto que se extrajo con
MeOH 10%/CHC13 y la cromatografía en columna con el mismo para dar un sólido amorfo, color amarillo, 198 mg
(55%). Una muestra analítica precipitada de EtOH, p.f.
235-240°C(d) . RMN 2H (CD3OD) : d 8.60 (2H, s), 8.18 (1H, s), 7.98 (1H, s amplio), 7.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1.2, 8.7 Hz) . IR (KBr): 3183, 1608, 1544, 1461, 1427, 1355 cm-1. HRFABMS: Calculado para CißHuClzNßOS (MH+) : 405.0092.
Encontrado: 405.0079. Análisis Calculado para C?gH10Cl2N6OS • 1.1 H20: C, 45.21; H, 2.89; N, 19.77; Cl, 16.68; S, 7.54. Encontrado: C, 45.49; H, 2.59; N, 19.64; Cl, 16.62;
S, 7.43.
• Ejemplo C(64): 2S- [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-5-il- amino) -tiazol-5-carbonil] -N-carbobenciloxi-pirrolidina
La 2S-bromoacetil-N-carbobenciloxipirrolidina,
la cual tiene la fórmula estructural 'A-se preparó primero como sigue. El cloruro de ácido de N-cabobenciloxi-L-prolina (1.20 g, 4.80 mmoles) se hizo de acuerdo con Aoyama y colaboradores, Chem . Pharm . Bull . , vol. 29 (1981), pp. 3249-3255, con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF. A una solución del cloruro de ácido crudo en THF (5 ml) y MeCN (5 mL) a 0°C se adicionó gota a gota cuidadosamente una solución de trimetilsilildiazometano (5.0 mL de 2.0 M en hex), y ocurrió inicialmente una emisión vigorosa de gas. La suspensión roja, resultante se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla color café luego se enfrió a 0°C, se trató cautelosamente con una mezcla de HBr 47% (4.1 mL) y éter (10 ml), y resultó inicialmente una emisión vigorosa de gas. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se hizo alcalina con NaHC03 acuoso, saturado (20 mL) , y se extrajo con EtOAc (2 x 20 L) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar un aceite color café, 1.57 g (100%), el cual se utilizó sin purificación adicional.
RMN aH (CDCI3) : d 7.44-7.24 (5H, ) , 4.34 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.27 (1H, d, J = 15.6 Hz). El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l). El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí) ., vol. 24 (1990), pp. 818-822) y la 2S-bromoacetil-N-carbobenciloxi-pirrolidina proporcionaron un sólido que se precipitó con iPrOH/hex dos veces para dar un sólido amorfo, color amarillo, 154 mg (54%), p.f. 150-165°C (d) .
RMN tE (DMSO-dg): d 12.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.68
(1H, d, J = 19.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 10.6 Hz), 8,10- 7.70 (2H, ) , 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 34.8 Hz), 7.45-7.05
(5H, m) , 5.17-4.80 (2H, m) , 4.32 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.30-4.18 (1H, m amplio), 2.33-1.70 (2H, m amplio). IR(KBr) : 3278, 1686, 1599, 1560, 1421, 1356, 1121 cm"1. HRFABMS : Calculado para C23H23N603S (MH+) : 463.1552. Encontrado: 463.1538. Análisis Calculado para C23H22N603S • 0.1 H20 • 0.7 iPrOH: C, 59.53; H, 5.53; N, 16.60; S, 6.33. Encontrado: C, 59.53; H, 5.53; N, 16.60; S, 6.22.
Ejemplo C(65): 2S- [4-Amino-2- (4-sulfamoil-fenilamino) tiazol-5-carbonil] -N-carbobenciloxi-pirrolidina
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y la 2S-bromoacetil-N-carbobenciloxi-pirrolidina (ver el Ejemplo C(64)) proporcionaron un sólido que se purificó por medio de la cromatografía en columna con un eluyente de MeOH 5%/CHCl3 para dar un sólido amorfo, color amarillo, 140 mg (46%), p.f. 150-160 °C (d) . RMN aH (DMSO-d6): d 11.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.98 (2H, d amplio, J = 17.1 Hz), 7.79 (4H, dd, J = 12.1, 9.7 Hz), 7.41-7.11 (5H, m) , 5.15-4.89 (2H, ) , 4.32-4.21 (1H, m amplio), 3.51-3.40 (2H, m amplio), 2.35-2.13 (1H, m amplio), 1.93-1.75 (3H, m amplio). IR(KBr) : 3288, 1686, 1598, 1550, 1527, 1420, 1157 cm-1. HRFABMS: Calculado para C22H23N505S2Cs (M+Cs + ) : 634.0195. Encontrado: 634.0215. Análisis Calculado para C22H23N505S2 • 0.3 H20 • 0.1 CHC13;
C, 51.15; H, 4.60; N, 13.50; S, 12.36. Encontrado: C, 51.36; H, 4.63; N, 13.31; S, 12.47.
Ejemplo C(66): [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il) - (2-bromo-6-metil-fenil) -metanona
La 2 ' -bromo-6' -metil-acetofenona, la cual
tiene la fórmula estructural » se preparó de una manera análoga a la o-nitro-acetofenona (ver Reynolds y colaboradores, Org. Syn . Coll , vol. IV
(1963), pp. 708-710). A partir del ácido 2-metil-6-bromobenzoico (3.10 g, 14.4 mmoles), se proporcionaron 2.45 g (80%) de un aceite color amarillo, el cual igualó el material previamente descrito mediante la RMN 1H
(Swenton y colaboradores, J. Org. Chem . , vol. 58 (1993), pp . 3308-3316) y se utilizó sin purificación adicional. La 2, 2' -dibromo-6' -metil-acetofenona, la cual
tiene la fórmula estructural , se preparó de una manera análoga a la 2-bromo-2' -yodo-acetofenona, ver el Ejemplo C(12) . La 2' -bromo-6' -metil-acetofenona cruda
(1.00 g, 4.69 mmoles) proporcionó 1.48 g de un aceite color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional . RMN 2H (CDCI3) : d 7.44-7.37 (1H, m) , 7.21-7.17 (2H, m) ,
4.42 (2H, s) 2.31 (3H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) .
El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm . Chem . J. (Engl : Transí) . , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y la 2, 2' -dibromo-6' -metilacetofenona proporcionaron un sólido color café en un rendimiento de 32%, p.f. 208-210°C. RMN aH (DMSO-dg): d 12.43 (1H, s amplio), 10.74 (1H, s amplio), 8.18 (1H, s), 8.02 (2H, s) 7.75 (1H, s amplio),
7.44 (1H, s amplio), 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28-7.14 (3H, m) , 2.22 (3H, s) . ESIMS (MH+) : 428/430. Análisis Calculado para C?8H?4N5OSBr • 1.0 H20: C, 48.44;
H, 3.61; N, 15.69; S, 7.18; Br, 17.90. Encontrado: C, 48.54; H, 3.69; N, 15.57; S, 7.11; Br, 17.88.
• Ejemplo C(67): [ 4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] - ( 3-metil-bifenil-2-il) -metanona
La 1- (3-metil-bifenil-2-il) -etanona, la cual
tiene la fórmula estructural ' se preparó de la siguiente manera. A la 2' -bromo-6' -metil- acetofenona (del Ejemplo C(66); 760 mg, 3.58 mmoles) y Pd(OAc)2 (114 mg) en DMF (38 mL) a 0°C bajo Ar° se
' adicionó en sucesión ácido fenilborónico ( 495- mg) y
Na2C03 acuoso 2M (1.6 mL) . La mezcla se calentó a 90°C durante 3 horas, luego se diluyó con agua (50 mL) , y se extrajo con éter (2 x 100 mL) . Los extractos etéreos se concentraron a un producto crudo, el cual se purificó por medio de la cromatografia en columna con un gradiente escalonado de éter 2-5%/hexano para obtener 670 mg (rendimiento de 89%) de un aceite color amarillo, utilizado sin purificación adicional. RMN ??L (CDC13) : d 7.44-7.31 (5H, m) , 7.25-7.19 (2H, m) , 7.16-7.09 (1H, m) , 2.33 (3H, s), 1.93 (3H, s).
El 2-bromoacetil-3-metil-bifenilo, el cual tiene la fórmula estructural "" , se preparó de una manera análoga a la 2-bromo-2' -yodo-acetofenona, ver el Ejemplo C(12). La 1- (3-metil-bifenil-2-il ) -etanona cruda (295 mg, 1.40 mmoles) proporcionó 413 mg de un aceite color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN lE (CDC13) : d 7.48-7.18 (8H, m) , 4.41 (2H, s), 2.38 (3H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) .
El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (Ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí) . , vol. 24 (1990), pp. 818-822) y el 2-bromoacetil-3-metil-bifenilo proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 49%, p.f. 184-190°C. RMN 2H (DMSO-dg): d 8.13 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.53
(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.39 (2H, m) , 7.38-7.15 (7H, ) , 2.35 (3H, s) . HRFABMS (M+) : Calculado: 426.1389. Encontrado: 426.1374.
Análisis Calculado para C24H19N5OS • 1.0 H20 • 0.3 CH3CN:
C, 64.82; H, 4.84; N, 16.29; S, 7.03. Encontrado: C, 64.88; H, 4.69; N, 16.40; S, 7.28.
Ejemplo C(68): [4-Amino-2- (4-metoxi-bencilamino) tiazol-5-il] - (2, 5-dimetil tiofen-3-il) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) .
El 3-bromoacetil-2, 5-dimetil-tiofeno (del Ejemplo C(52)) y el 1- (2-isotiocianato-etil) -4-metoxi-benceno proporcionaron un sólido color blanco en un rendimiento de 72% p.f. 175°C. RMN aH (DMSO-dg): d 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.41 (1H, s), 6.24 (1H, s), 4.88 (2H, s), 3.78 (3H, s) 2.40 (3H, s) 1.98 (3H, s). IR {KBr) : 3311, 2920, 1663, 1552, 1514, 1244 cm"1. FABMS (MH+) : 380. Análisis Calculado para C18H?9N302S2 : C, 57.88; H, 5.13;
N, 11.25; S, 17.17. Encontrado: C, 57.97; H, 5.11; N, 11.33; S, 17.28.
Ejemplo C(69): { 4-Amino-2- [4-morfolin-4-il- fenilamino] -tiazol-5-il } - (3, 5-dicloro-piridin-4-il) - metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4- (4-isotiocianato-fenil) -morfolina (del Ejemplo C(54)) y la 4-bromoacetil-3, 5-dicloro-piridina (del Ejemplo C(63)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 58%, p.f. 291.5-292.5 °C . RMN aH (DMSO-dg): d 10.75 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.32 (1H, s amplio), 8.01 (1H, s amplio), 7.30 (2H, s amplio), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.70 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.05 (4H, t, J = 4.5 Hz). FABMS (MH+) : 450/452 Análisis Calculado para C19H17N502SC12 : C, 50.67; H, 3.80; N, 15.55; S, 7.12, Cl, 15.74. Encontrado: C, 50.55; H, 3.83; N, 15.29; S, 6.95, Cl, 15.47.
• Ejemplo C(70): { 4-Amino-2- [ 4- ( 4-metil-piperazin-l-ii; fenilamino] -tiazol-5-il}- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) - metanona
La l-metil-4 - ( 4-nitro- f enil ) -piperazina , la
cual tiene la fórmula estructural ~ ,~0~N?2 se preparó primero como sigue. Una mezcla de 1-metil-piperazina (4.00 g, 39.9 mmoles) y l-cloro-4-nitro-benceno (3.14 g, 20.0 mmoles) se calentó a 80°C durante 24 horas, se dejó enfriar, y se diluyó con H20. La capa acuosa se extrajo con MeOH:CH2Cl2 (20:80; 4 x 50 mL) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida, y se recristalizaron con etanol para dar 3.2 g (rendimiento de 75%) de un sólido color amarillo, el cual igualó el material previamente reportado mediante la RMN 1H (de Silva y colaboradores, J. Chem . Soc . Perkin Trans . 2, vol. 9 (1993), pp . 1611-1616) y se utilizó sin la purificación adicional. La 4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilina, la cual
tiene la fórmula estructural - ~0"NHZ• se preparó después como sigue. A una suspensión de l-metil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina (2 g, 9.02 mmoles) en etanol puro (30 mL) se adicionó Pd-C 10% (250 mg) . La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 5 horas, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 1.7 g (rendimiento de 99%) de un sólido color café, el cual se utilizó sin purificación adicional . RMN aH (CDC13) : d 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.42 (2H, s amplio), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.68 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s). La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil-piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
- Í~ ~NCS ' se preparó de una manera análoga al 1- (4-isotio-cianato-fenil) -lH-imidazol para el Ejemplo
C(41). La 4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilina proporcionó
1.7 g (rendimiento de 83%) de un sólido color crema, p.f. 118-120°C (lit. 120-122°C, Galstuckova y colaboradores, J. Org. Chem. USSR (Engl. Transí.) . vol. 5 (1969), pp. 1121-1124), el cual se utilizó sin purificación adicional. El espectro IR igualó ese reportado por Martvon y colaboradores, Chem. Zvesti , vol. 27 (1973), pp . 808-810. RMN E (CDCI3) : d 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.20 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.52 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.24 (3H, s). Análisis Calculado para C12H?5N3S : C, 61.77; H, 6.48; N, 18.01; S, 13.69. Encontrado: C, 61.51; H, 6.56; N, 17.86; S, 13.69.
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) .
La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil-piperazina y la 4-bromoacetil-3, 5-dicloro-piridina (del Ejemplo C(63)) dieron un sólido crudo, el cual, después de la recristalización con EtOH/H20, proporcionó 40 mg (rendimiento de 23%) de un sólido color café pálido, p.f. 150-151°C. RMN 2H (DMSO-dß): d 10.78 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.00-8.41 (2H, m) , 7.24 (2H, s amplio), 6.88 (2H, d, J = 9.0
Hz) , 3.08 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.40 (4H, dd, J =
.0, 4.7 Hz) , 2.20 (3H, s) . IR (KBr); 3395, 2925, 1618, 1546, 1514, 1426, 1240 c "1.
HRFABMS : Calculado para C20H2?Cl2N6OS (MH+): 463.0875. Encontrado: 563.0861. Análisis Calculado para C2oH20N6OSCl2 • 0.6 H20 • 0.1 EtOH
• 0.05 CHC13: C, 50.20; H, 5.06; N, 16.22; S, 6.19,
Cl, 14.71. Encontrado: C, 50.34; H, 5.11; N, 16.53;
S, 6.43; Cl, 14.74.
Ejemplo C(71): { -Amino-2- [ 4- ( 4-metil-piperazin-l-il) - fenilamino] -tiazol-5-il}- (2, 6-dicloro-fenil) -metanona .
~ £5 El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l). La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y la 2-bromo-2' , 6' -dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(52)) dieron, después de la recristalización con H20/EtOH/CH2Cl2, 2.2 g (rendimiento de 64%) de un sólido color amarillo, p.f. 160-162°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.60 (1H, s), 8.00 (2H, s amplio), 7.20-7.41 (4H, m) , 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.08 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz) , 2.40 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.18 (3H, s) . IR (KBr) : 3394, 3164, 2942, 2810, 1610, 1546, 1427, 1242 cm t . HRFABMS: Calculado para C2?H22Cl2N5OS (MH+ ) : 462.0922. Encontrado: 462.0906. Análisis Calculado para C2?H21N5OSCl2 • 0.5 H20 • 1 EtOH •
0.1 CH2C12: C, 52.75; H, 5.40; N, 13.32; S, 6.10;
Cl, 14.83. Encontrado: C, 53.06; H, 5.37; N, 13.51;
S, 6.26; Cl, 14.63. - Ejemplo C{72) [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] - (3, 5-dibromo-tiofen-2-il) - metanona
El 2-acetil-3, 5-dibromo-tiofeno, el cual tiene
la fórmula estructural , se preparó primero como sigue. A una solución de 2, 4-dibromotiofeno (2.0 g, 8.27 mmoles) y cloruro de acetilo (0.82 mL, 11.6 mmoles) en éter (3 mL) se adicionó gota a gota A1C13 (1.5 g, 11.2 mmoles) . Después de 24 horas, otra porción de cloruro de acetilo y A1C13 se adicionaron, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se dejó enfriar. La reacción se enfrió rápidamente, de manera cuidadosa con hielo y se extrajo con éter. Las capas etéreas se decoloraron con carbón activado, se secaron sobre MgS04, se pasaron a través de una almohadilla de gel de sílice, y se concentraron para dar 1.8 g (rendimiento de 77%) de un aceite color café obscuro, el cual tuvo un espectro de RMN 1H que se igualó previamente descrito, ver del
Agua y colaboradores, J. Heterocycl . Chem . , vol. 18
(1981), pp . 1345-1347, y se utilizó sin caracterización adicional . El 2-bromoacetil-3, 5-dibromo-tiofeno, el cual
tiene la fórmula estructural 1 se preparó después de una manera análoga a la 2-bromo-2' -yodo-acetofenona, ver el Ejemplo C(12). El 2-acetil-3, 5-dibromo-tiofeno (220 mg, 0.77 mmoles) proporcionó 295 mg de un sólido color café obscuro, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN 1E (CDC13) : d 7.13 (1H, s), 4.54 (2H, s). Finalmente, el compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l). El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí) . , vol. 24 (1990), pp. 818-822) y el 2-bromoacetil-3, 5-dibromo-tiofeno proporcionaron un sólido color café obscuro en un rendimiento de 50%, p.f. 261-264°C. RMN aH (DMSO-dß): d 12.50 (1H, s amplio), 10.94 (1H, s), 8.27 (2H, s amplio), 8.21 (1H, s), 7.87 (1H, s amplio), 7.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 499.8673. Encontrado:
499.8686. Análisis Calculado para C?5H9N5OS2Br2 • 0.5 H20: C, 35.45;
H, 1.98; N, 13.78; S, 12.62; Br, 31.45. Encontrado: C, 35.37; H, 1.73; N, 13.52; S, 12.75; Br, 31.25.
• Ejemplo C(73): 4- [4-Amino-5- (3, 5-dibromo-tiofen-2- carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l). El 4-isotiocianato-bencensulfonamida y el 2-bromoacetil-3, 5-dibromo-tiofeno (del Ejemplo C(72)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 41%, p.f. 254-255°C. RMN aH (DMSO-dß): d 11.24 (1H, s), 8.31 (2H, s amplio), 7.77 (4H, s), 7.40 (1H, s), 7.28 (2H, s). FABMS (MH+) : 536/538/540. Análisis Calculado para C14H?0NO3S3Br2 : C, 31.24; H, 1.87; N, 10.41; S, 17.87; Br, 29.69. Encontrado: C, 31.08; H, 1.90; N, 10.16; S, 17.69; Br, 29.96.
Ejemplo C(74): [ 4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il]- (1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-il) - metanona
^^CHa
El ácido 1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-carboxílico, el cual tiene la fórmula estructural
• se hizo primero como sigue. Una solución reciente de NaOH (3.86 g, 96.5 mmoles) en agua (20 mL) se adicionó a una solución de 1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-carboxilato de etilo (5.39 g, 32.0 mmoles; Ohno y colaboradores, Chem . Pharm . Bull . , vol. 42 (1994), pp . 1463-1473) en EtOH (20 L) . Después de 5 horas, la mezcla se enfrió a 0°C, y se acidificó con HCl 38% a pH 3-4. El sólido color blanco, resultante se filtró, se lavó con una cantidad pequeña de EtOH:H20 frió (1:1), y se secó bajo alto vacio para dar 3.51 g (78%) de un sólido blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN 1E (D20) : d 8.49 (1H, s), 3.73 (3H, s), 2.46 (3H, s) . Análisis Calculado para C6H8N202 : C, 51.42; H, 5.75; N, 19.99. Encontrado: C, 51.52; H, 5.78; N, 19.98. La N-metoxi-N-metil-amida de ácido 1,5-dimetil-lH-imidazol-4-carboxilico, la cual tiene la
fórmula estructural * se preparó después como sigue. A una mezcla de ácido 1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-carboxilico (2.01 g, 14.4 mmoles) en DMF (20 mL) se adicionó hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N' ,N' -tetrametiluronio (HATU; 6.00 g, 15.8 mmoles) y diisopropiletilamina (7.5 mL, 43 mmoles) . Después de 5 minutos, a la solución clara, resultante se adicionó clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (1.54 g, 15.79 mmoles) . Después de 1 hora, la solución color amarillo, resultante se dividió entre CHC13 y agua. La capa orgánica, separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre K2C03, se concentró y se secó bajo alto vacío para proporcionar 1.88 g (rendimiento de 72%) de un sólido color café claro, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 7.36 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.47 (3H, s), 2.45 (3H, s). La 1- (1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-il) -etanona,
la cual tiene la fórmula estructural se preparó como sigue. A una solución de N-metoxi-N-metil-a ida de ácido 1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-carboxílico (1.69 g, 9.21 mmoles) en THF (55 mL) a -78°C se adicionó gota a gota CH3MgBr 1.4 M en éter (8.55 mL, 12.0 mmoles) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una hora, luego se enfrió rápidamente con HCl ÍN, se basificó a pH 9 con NaOH ÍN, se concentró bajo presión reducida para eliminar el THF, y se extrajo con EtOAc (200 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre K2C03, y se evaporó para dar 1.2 g (rendimiento de 94%) de un sólido color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (CDC13) : d 7.35 (1H, s), 3.57 (3H, s), 2.55 (3H, s) , 2.53 (3H, s) . La 2-bromo-l- (1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-il) - etanona, la cual tiene la fórmula estructural se preparó después como sigue. A la 1- (1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-il) -etanona (464 mg, 3.36 mmoles) en HOAc (8.5 mL) a 0°C se adicionó gota a gota bromo (173 µl, 3.36 mmoles) . Después de 36 horas a temperatura ambiente, la sal de bromhidrato de 2-bromo-l- (1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-il) -etanona cruda se filtró como un sólido color café, el cual se lavó sucesivamente con una cantidad mínima de agua y éter, se disolvió en CHC13, se enfrió a 0°C, se trató con NaHC03, y se concentró bajo presión reducida abajo de 40°C para obtener 719 mg (rendimiento de 99%) de un aceite color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional.
RMN aH (DMSO-dß): d 8.40 (1H, s), 4.68 (2H, s), 3.66
(3H, s) , 2.67 (3H, s) .
El compuesto del título se preparó finalmente de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l). El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm . Ch em . J. (Engl . Transí ) . , vol. 24 (1990), pp. 818-822) y la 2-bromo-l- ( 1, 5-dimetil-lH-imidazol-4-il) -etanona proporcionaron un sólido color café obscuro en un rendimiento de 15%, p.f. 275.5-277°C. RMN lE (DMSO-dg): d 12.42 (1H, s), 10.42 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.94 (1H, s amplio), 7.61-7.30 (2H, m) , 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 3.54 (3H, s), 2.51 (3H, s). HRFABMS (MH+) : Calculado: 354.1137. Encontrado: 354.1132. Análisis Calculado para C?H15N7?S • 0.5 H20 • 0.8 CH3OH: C, 52.00; H, 4.99; N, 25.27; S, 8.26. Encontrado: C, 52.27; H, 4.81; N, 25.06; S, 8.12.
Ejemplo C(75): [4-Amino-2- (4-morfolin-4-il- fenilamino) -tiazol-5-il] - (2, 6-dicloro-3-nitro-fenil) - metanona
La 2-Bromo-2' ,6' -dicloro-3' -nitro-acetofenona, la cual tiene la fórmula estructural O NO,» se preparo- primero como si-gue. AT, una solución de 2' , 6' -dicloro-3' -nitro-acetofenona (1.3 g, 5.6 mmoles; Breslin y colaboradores, J. Med. Chem. , vol. 38 (1995), pp . 771-793) en ácido acético glacial (5 mL) a temperatura ambiente se adicionó bromo (352 µL, 6.83 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 1 hora, se dejó enfriar y se diluyó con éter. La capa orgánica se lavó con H20 enfriado con hielo (25 mL) , NaHC03 aucoso, saturado (3 x 25 mL) , y salmuera (25 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida para dar 1.7 g (97% en un rendimiento crudo) de un aceite color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 4.40 (2H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . La 2-bromo-2' , 6' -dicloro-3' -nitro-acetofenona y la 4- (4-isotiocianato-fenil) -morfolina (del Ejemplo C(54)) dieron un sólido crudo, el cual después de la purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea con hexano/EtOAc (70:30) como eluyente, proporcionó una espuma color café obscuro en un rendimiento de 52%, p.f. 170-172°C.
RMN aH (DMSO-dg) : d 10.70 (1H, s) , 8.30 (1H, s) , 8.10 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.90 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.20-7.30 (2H, m) , 6.90 (2H, d, J =9.0 Hz) , 3.70 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz) , 3.06 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz) . IR (KBr) : 3289, 2966, 2848, 1634, 1542, 1425, 1343, 1225, 1108 cm"1. HRFABMS: Calculado para C2oH?7Cl2N504SNa (M+Na+) :
516.0276. Encontrado: 516.0258. Análisis Calculado para c2oH17Cl2Ns04S • 0.35 CHC13: C, 45.59; H, 3.26; N, 13.06; S, 5.98, Cl, 20.07. Encontrado: C, 45.33; H, 3.37; N, 12.96; S, 5.93; Cl, 20.27.
• Ejemplo C(76) : 4- [ 4-Amino-5- ( 1, 5-dimetil-lH-imidazol- 4-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencensulf onamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 2-isotiocianato-bencensulfonamida y el 5-bromoacetil-1, 5-dimetil-lH-imidazol (del Ejemplo C(74)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 8%, p.f. 293-294°C.
RMN tE (DMSO-dg): d 10.80 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 9.0
Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, s) , 7.24 (2H, s), 3.56 (3H, s), 2.52 (3H, s). HRFABMS (M+Na+) : Calculado: 415.0623. Encontrado:
415.0609. Análisis Calculado para C?5H?gNg03S2 • 1 . 0 CH30H • 1 . 0
CHC13 : C, 42 . 53 ; H, 4 . 45 ; N, 18 . 26 ; S , 13 . 93 . Encontrado: C, 42.57; H, 4.41; N, 18.18; S, 14.07.
• Ejemplo C(77): [4-Amino-2- (4-morfolin-4-il- fenilamino) -tiazol-5-il]- (1, 5-dimeti1-1H-imidazol-4- 11) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4- (4-isotiocianato-fenil) -morfolina (del Ejemplo C(54)) y el 5-bromoacetil-l, 5-dimetil-lH-imidazol (del Ejemplo C(74)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 12%, p.f. >300°C. RMN 1E (DMS0-d6): d 10.21 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.54 (3H, s), 3.06 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.50 (3H, s) . HRFABMS (M+) : Calculado: 398.1525. Encontrado: 398.1516. Análisis Calculado para C?9H22N602S • 0.2 CH3OH • 0.2 CHC13: C, 54.34; H, 5.41; N, 19.60; S, 7.48. Encontrado: C, 54.63; H, 5.27; N, 19.56; S, 7.47.
Ejemplo C(78) : [ 4-Amino-2- ( IH-benzoimidazol- 6- ilamino) -tiazol-5-il] - (3-metil-5-nitro-tiofen-2-il) - metanona
El 2-acetil-3-metil-5-nitro-tiofeno, el cual
ula estructural HW° -*NC_ tiene la fórm f ' se preparó primero como sigue. El 2-bromo-3-metil-5-nitro-tiofeno (5.17 g, 23.3 mmoles; Spinelli y colaboradores, J. Chem . Soc . Perkin Trans . 2 , (1975), pp . 620-622), el tributil ( 1-etoxivinil ) estaño ( IV) (8.65 mL, 25.6 mmoles), y el diclorobis- (trifenilfosfina) paladio ( II) (163 mg, 0.23 mmoles) en tolueno (10.5 mL) se calentó bajo Ar° a 100°C durante 2.5 horas. Se adicionó HCl acuoso 5% (78 L) y la mezcla se agitó a 60°C durante 15 minutos, luego se dividió con éter y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, y se concentró a un residuo que se disolvió en éter (130 mL) , 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU; 2.2 eq) y una solución 0.1M de yodo en éter se adicionó gota a gota hasta que persistió el color durante varios segundos. La solución resultante se pasó a través de una columna corta de gel de sílice y se concentró in vacuo para dar 3.74 g (rendimiento de 87%) de un sólido color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN-1H (CDC13) : d 7.72 (1H, s), 2.58 (3H, s), 2.57 ,(3H,
El 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofeno, el
cual tiene la fórmula estructural se
preparó de una manera análoga a la 2-bromo-2' -yodo-acetofenona, ver el Ejemplo C(12). El 2-acetil-3-metil-5-nitro-tiofeno (230 mg, 1.24 mmoles) proporcionó 330 mg de un aceite color amarillo, turbio, el cual contuvo una pequeñísima cantidad de un subproducto dibromado por la RMN, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDCI3) : d 7.75 (1H, s), 4.28 (2H, s), 2.60 (2H, s) .
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí) . , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y el 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofeno proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 23%, p.f. >300°C. RMN XH (DMSO-dg): d 12.50 (1H, d, J = 14.3 Hz), 11.01
(1H, s amplio), 8.40 (2H, s amplio), 8.21 (1H, s), 8.02
(1H, s), 7.63 (1H, s amplio), 7.52 (1H, s amplio), 7.36
(1H, d, J = 11.0 Hz), 2.33 (3H, s). HRFABMS (MH+) : Calculado: 401.0491. Encontrado:
401.0474. Análisis Calculado para C?ßH?2Nß03S2 • 0.7 H20 • 0.8 CH3OH: C, 46.00; H, 3.81; N, 19.16; S, 14.62. Encontrado: C, 45.92; H, 3.50; N, 19.096; S, 14.59.
Ejemplo C(79): [ 4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] - (2, 6-difluoro-fenil) -metanona
La 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona, la
cual tiene la fórmula estructural se preparó primero de una manera análoga a la 2-bromo-2'-yodo-acetofenona, ver el Ejemplo C(12). La 2', 6'-difluoroacetofenona (703 mg, 4.5 mmoles) proporcionó
1.01 g (rendimiento de 96%) de un aceite color amarillo claro, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (CDC13) : d 7.56-7.42 (1H, m) , 7.07-6.98 (2H, m) ,
4.38 (2H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l).
El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm . Chem . J. (Engl . Transí ) . , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y la 2-bromo-2 ' , 6' -difluoro-acetofenona proporcionaron cristales color amarillo en un rendimiento de 78%, p.f. 194-200°C. RMN aH (DMSO-dg): d 12.45 (1H, s), 10.86 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.16 (2H, s amplio), 7.80 (1H, s amplio), 7.59- 7.44 (2H, m) , 7.22-7.11 (3H, m) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 372.0731. Encontrado:
372.0725.
Análisis Calculado para C17H??N5OSF2 • 0.5 H20: C, 53.68; H, 3.18; N, 18.41; S, 8.43. Encontrado: C, 53.73; H, 3.14; N, 18.32; S, 8.53.
• Ejemplo C(80): { 4-Amino-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) - fenilamino] -tiazol-5-il } - (2, 6-dif luoro-f enil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l).
La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil-piperazina .(del
Ejemplo C(70)) y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona
(del Ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 71%, p.f. 168-70°C. RMN aH (DMSO-d6) : d 10.62 (1H, s), 8.11 (2H, s amplio), 7.54-7.43 (1H, m) , 7.28 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.20-7.10 (2H, m) , 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.41 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.19 (3H, s). IR (KBr) : 2942, 2809, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1238, 1002 cm"1. HRFABMS (MH+) : Calculado: 430.1513. Encontrado: 430.1502.
Análisis Calculado para C21H21N5OSF2 • 0.3 H20: C, 58.00; H, 5.01; N, 16.10; S, 7.37. Encontrado: C, 57.98; H, 4.92; N, 16.08; S, 7.42.
• Ejemplo C(81): ( { 4-Amino-2- [4- (4-metil-piperazin-l- il) -fenilamino) -tiazol-5-il } - (2, 6-dichloro-4- trifluorometil-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) .
La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y la 2-bromo-2 ' , 6' -dicloro-4 ' -trifluorometil-acetofenona dieron, después de la recristalización de EtOAc/hexano, agujas color amarillo en un rendimiento de 68%, p.f. 239-240°C. RMN t (DMSO-dg): d 8.00 (2H, s), 7.28 (2H, s amplio), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.10 (4H, dd, J = 5.1, 4.7
Hz), 2.42 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz), 2.20 (3H, s). IR(KBr) : 3377, 3283, 2942, 2813, 1598, 1542, 1513, 1425 cm"1. FABMS (M+Na+) : 552.
Análisis Calculado para C22H20C12F3N5OS • 0.8 H20 • 0.7
C6H?4: C, 52.00; H, 5.23; N, 11.57; S, 5.30, Cl, 11.72.
Encontrado: C, 51.94; H, 4.98; N, 11.18; S,5.20; Cl, 11.48.
Ejemplo C(82): N- { 3- [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-carbonil] -2, 4-dicloro-fenil }- acetamida
La 3' -amino-2 ' ,'6' -dicloro-acetofenona, la
cual tiene la fórmula estructural se preparó primero como sigue. A una solución de SnCl2 • 2 H20 (7.70 g, 34.2 inmoles) en HCl acuoso 6N (20 L) se adicionó la 2' , 6' -dicloro-3' -nitro-acetofenona (4.00 g, 17.1 mmoles; Breslin, y colaboradores, J. Med. Chem., vol. 38 (1995), pp . 771-793). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas, se dejó enfriar y se trató cuidadosamente con Na2C03 anhidro. El producto precipitado color blanco, resultante se filtró y se lavó con CHC13. La capa orgánica se conservó y la capa acuosa se extrajo con CHC13 (3 x 50 L) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron ip vacuo para dar un aceite color negro, el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea con EtOAc-hexano (20:80) como eluyente. De esta manera, se obtuvieron 2.6 g (rendimiento de 75%) de un aceite color café pálido y se utilizaron sin purificación adicional. RMN E (CDC13) : d 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.12 (2H, s amplio), 2.56 (3H, s). La N- (3-Acetil-2, 4-dicloro-fenil) -acetamida,
ne la fórmula estructural o x. CHa la cual tie se preparó después como sigue. A una solución de 3'-amino-2' , 6' -dicloro-acetofenona (2.40 g, 11.8 mmoles) en ácido acético glacial (25 mL) se adicionó anhídrido acético (5.56 mL, 58.8 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar, y se diluyó con éter (100 mL) . La capa orgánica se lavó con H20 (2 x 50 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró in vacuo, y se hizo azeotrópica con n-heptano para dar 2.3 g de un sólido color blanco pálido, el cual se utilizó sin purificación adicional.
RMN tE (CDCI3) : d 8.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, s amplio), 7.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.60 (3H, s), 2.22 (3H, s) . La N- (3-bromoacetil-2, 4-dicloro-fenil) -acetamida, la cual tiene la fórmula estructural,
s^??í 'CH3 * se preparó de una manera análoga a la 2-bromo-2' , 6' -dicloro-3' -nitro-acetofenona para el Ejemplo C(75). La N- (3-acetil-2, 4-dicloro-fenil) -acetamida dió un aceite color café pálido en un rendimiento crudo de 100%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN 1E (CDC13) : d 8.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, s amplio), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.40 (2H, s), 2.2 (3H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l). El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem . J. (Engl . Transí . ) , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y la N- (3-bromoacetil-2, 4-dicloro-fenil) -acetamida dieron un producto el cual se purificó por medio de la cromatografia en columna con evaporación instantánea con un gradiente escalonado de MeOH:CH2Cl2 (10:90) a HOAc : MeOH: CH2C12 (1:10:90) para proporcionar una espuma color amarillo en un rendimiento de 56%, que se descompuso arriba de 200°C. RMN aH (DMSO-dg): d 9.90 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.84- 7.96 (1H, m) , 7.68 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, d, J
= 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.20 (3H, s). IR (KBr) : 3295, 1625, 1525, 1425 cm"1. HRFABMS. Calculado (MH+) : 461.0354. Encontrado:
461.0344. Análisis Calculado para C?9H15Cl2N602S • H20 • 3 HOAc :
C, 45 . 53 ; H, 4 . 28 ; N, 12 . 74 ; S , 4 . 86 , Cl , 10 . 75 .
Encontrado: C, 45.93 H, 4.08; N, 12.49; S, 4.83;
Cl, 10.45.
• Ejemplo C(83): [4-Amino-2- ( 4-morfolin-4-il- fenilamino) -tiazol-5-il] - (3-metil-bifenil-2-il) - metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l). La 4- (4-isotiocianato-fenil) -morfolina (del Ejemplo C(54)) y el 2-bromoacetil-3-metil-bifenilo (del Ejemplo C(67)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 29%, p.f. 125-35°C.
RMN aH (DMSO-dg) : d 10.40 (1H, s) , 7.86 (2H, s) , 7.42-7.24 (9H, m) , 7.19 (1H, d, J - 7.5 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.73- (4H, t, J = 4.4 Hz) , 3.07 (4H, t, J = 4.4 Hz) , 2.26 (3H, s) . HRFABMS (M+) : Calculado: 471.1855. Encontrado: 471.1839. Análisis Calculado para C27H26N402S • 1.0 CF3C02H: C, 59.58; H, 4.66; N, 9.58; S, 5.48. Encontrado: C, 59.41; H, 5.01; N, 9.26; S, 5.18.
Ejemplo C(84): [4-Amino-2- (4-morfolin-4-il- fenilamino) -tiazol-5-il] - (2-bromo-6-metil-fenil) - metanona
manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l). La 4- (4-isotiocianato-fenil) -morfolina (del Ejemplo C(54)) y la 2, 2' -dibromo-6' -metil-acetofenona (del Ejemplo C(66)) proporcionaron un sólido crudo, el cual se trituró con MeOH/CHCl3 para dar un sólido color amarillo en un rendimiento de 22%, p.f. 105-125°C. RMN tE (DMSO-dg): d 10.57 (1H, s), 8.01 (2H, s amplio), 7.46 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.39-7.18 (4H, m) , 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.09 (4H, t, J = 4.7 Hz) , 2.20 (3H, s) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 73.0647/475. Encontrado: 473.0657/475. Análisis Calculado para C21H21N402SBr • 0.7 MeOH • 0.6 CHC13: C, 47.60; H, 4.37; N, 9.98; S, 5.71. Encontrado: C, 47.95; H, 4.05; N, 9.77; S, 5.51.
• Ejemplo C(85) ; 4- [4-Amino-5- (2, 6-difluoro-benzoil) - tiazol-2-ilamino] -bencensulfonamida
El- compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron cristales color amarillo claro en un rendimiento de 69%, p.f. 258-260°C. RMN t (DMSO-dg): d 11.20 (1H, s), 8.20 (2H, s amplio), 7.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61-7.49 (1H, m) , 7.26 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz). IR (KBr) : 3310, 1622, 1599, 1547, 1525, 1467, 1425, 1410, 1318, 1156 cm"1.
HRFABMS (MH+ ) : Calculado : 411 . 0397 . Encontrado
411 . 0410 . Análisis Calculado para C?6H?2N403S2F2 « 0.7 CH3OH:
C, 46.34; H, 3.45; N, 12.94; S, 14.82 Encontrado :
C, 46.19; H, 3.12; N, 12.83; S, 14.94.
Ejemplo C(86): N- (3- { 4-Amino-2- [4- ( 4-metil-piperazin- 1-il) -fenilamino] -tiazol-5-carbonil }-2, 4-dicloro- fenil) -acetamida
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y la N- (2-bromoacetil-3-cloro-fenil) -acetamina (del Ejemplo C(82)) dieron, después de la recristalización con EtOH/CHCl3, 60 mg (rendimiento de 13%) de un sólido color amarillo, p.f. 195-197°C. RMN aH (DMSO-dß): d 10.62 (1H, s), 9.62 (1H, s), 7.90 (1H, s amplio), 7.78 (1H, dd, J = 8.9, 4.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, s amplio), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.08 (4H, dd, J = 5.1, 4.6 Hz), 2.42 (4H, dd, J = 5.1, 4.6 Hz), 2.18 (3H, s), 2.08 (3H, s).
IR (KBr) : 3260, 3025, 2801, 1666, 1613, 1525, 1437, 1382, 1299 cm"1. HRFABMS. Calculado (M+Na+) : 541.0956. Encontrado: 541.0970. Análisis Calculado para C23H24C12N602S • 0.5 H20 • 0.4 EtOH: C, 52.27; H, 5.05; N, 15.37; S, 4.86, Cl, 12.97. Encontrado: C, 52.13; H,5.09; N, 15.13; S, 5.78; Cl, 12.96.
• Ejemplo C(87): { 4-Amino-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) - fenilamino] -tiazol-5-il } -3-metil-tiofen-2-i1-metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y el 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) dieron, después de la recristalización con EtOH/CHCl3, un sólido color amarillo obscuro en un rendimiento de 75%, p.f. 237.0-237.5°C . RMN aH (DMS0-d6): d 10.50 (1H, s), 8.10 (1H, s amplio), 7.56 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (3H, m) , 3.10 (4H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz), 2.45 (4H, dd, J = 4.9, 4.7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.24 (3H, s). IR (KBr) : 3484, 3319, 2943, 2809, 1593, 1546, 1414 cm"1. HRFABMS. Calculado (MH+): 414.1422. Encontrado: 414.1408. Análisis Calculado: C20H23N5OS2 • 3 H20: C, 57.34; H, 5.68; N, 16.72; S, 15.31. Encontrado: C, 57.01; H, 5.72; N, 16.41; S, 15.34.
• Ejemplo C(88): trans-3RS-Amino-4RS- { 4- [4-amino-5- (3, 5- dicloropiridin-4-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -benzoil } - dihidro-furan-2-ona
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . La lactona de 4-isotiocianato-benzoil-DL-homoserina y la 4-bromoacetil-3, 5-dicloropiridina (del Ejemplo C(63)) dieron un producto el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con MeOH 10%/CHC13 como un eluyente para proporcionar un sólido color amarillo, amorfo, 203 mg (79%), que se descompuso arriba de 105°C.
RMN aH (DMSO-dg) : d 11.17 (1H, s) , 8.89 (1H, d, J = 8.0
Hz) , 8.76 (2H, s) , 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 4.73 (1H, q, J = 9.3 Hz) , 4.42 (1H, ddd,
J = 8.9, 8.7, 1.8 Hz) , 4.27 (1H, ddd, J = 10.0, 8.7, 6.7
Hz) . HRFABMS. Calculado para C2oH?5Cl2N504SNa (M+Na+) :
514.0120. Encontrado: 514.0133. IR (KBr) : 3284, 1774, 1610, 1524, 1459, 1423, 1348,
1306, 1180 cm-1. Análisis Calculado para C20H15C12N50 S • 0.25 H20 • 0.6
CHC13: C, 43.52; H, 2.85; N, 12.32; Cl, 23.70; S, 5.64.
Encontrado: C, 43.31; H, 2.78; N, 12.46; Cl, 24.07;
S, 5.63.
Ejemplo C(89): [4-Amino-2- (lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] - (2, 6-dicloro-3-nitro-fenil) - metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) .
La 2-bromo-2' , 6' -dicloro-3' -nitro-acetofenona (del
Ejemplo C(75)) y el 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol
(ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl.
Transí . ) , vol. 24 (1990), pp . 818-822) proporcionaron, después de la cromatografía en columna con HOAc 1%/MeOR 10%/CH2C12 como un eluyente, 26% de rendimiento de un polvo color amarillo, p.f. 250-252°C. RMN 2E (DMSO-d6): d 8.18 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, d amplio, J = 8.1 Hz) , 7.24-7.10 (2H, ) . IR (KBr) : 3385, 1607, 1500 cm"1. HRFABMS : Calculado para C?7H9Cl2N603S (M-H+): 447.9930. Encontrado: 447.9930. Análisis Calculado para C?7H?oCl2Ng03S • 0.1 H20 • 1 MeOH • 0.7 HOAc • 0.1 CH2C12: C, 43.30; H, 3.35; N, 15.54; S, 5.93, Cl, 14.42. Encontrado: C, 43.26; H, 3.01; N, 14.74; S, 7.14; Cl, 14.74.
Ejemplo C(90): { 4-Amino-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) - fenilamino] -tiazol-5-il }- (2, 5-dimetil-tiofen-3-il) - metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) .
El 3-bromoacetil-2, 5-dimetil-tiofeno (del Ejemplo C(50)) y la 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil-piperazina (del
Ejemplo C(70)) dieron, después de la purificación por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea con MeOH 5-10%:CH2Cl2 como un eluyente de gradiente escalonado, un sólido color amarillo en un rendimiento de 70%, p.f. 205-206°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.50 (1H, s), 8.00 (2H, s amplio),
7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz ), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.80 (1H, s), 3.10 (4H, dd, J = 5.0, 4.4 Hz), 2.46 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.42 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.24 (3H, s) . IR (KBr) : 3154, 2944, 2804, 1609, 1543, 1516, 1420, 1296 cm-1. HRFABMS: Calculado para C2?H26N5OS2 (MH+) : 428.1579.
Encontrado: 428.1566. Análisis Calculado para C2?H25N50S2 • 0 . 7 H20 : C, 57 . 30 ; H,
6.04; N, 15.91; S, 14.57. Encontrado: C, 57.19; H, 6.06;
N, 15.77; S, 14.55.
• Ejemplo C(91) : [ 4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il) - (3-am.ino-4-brom.o-2, 6-dicloro- fenil) -metanona
La 3' -amino-4' -bromo-2' , 6' -dicloro-acetofenona, la cual tiene la fórmula estructural
, se preparó primero como sigue. La 3J -amino- 2' , 6' -dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(82); 2.15 g, 11.3 mmoles) en HOAc (8.7 mL) se desgasificó cuidadosamente con argón y se enfrió a 0°C, se adicionó bromo, y la mezcla de reacción luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 0.5 horas, la mezcla se diluyó con hielo/agua y se extrajo con éter. Las capas etéreas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso, saturado y salmuera, se secaron sobre K2C03, y se evaporaron para dar 2.87 g (90%) de un sólido café, el cual se utilizó sin purificación adicional.
La 3' -amino-2, 4' -dibromo-2' , 6' -dicloro-acetofenona, la cual tiene la fórmula estructural
. & - Cl NHj se preparó de una manera análoga al 5-bromoacetil-4-metil-lH-imidazol para el Ejemplo C(40). La 3' -amino-4 ' -bromo-2' , 6' -dicloro-acetofenona proporcionó, después de la cromatografía en columna con un gradiente escalonado de CH2C12 2.5-5%/hex, 725 mg (rendimiento de 22%) de un sólido blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional. Las fracciones posteriores produjeron 33% de recuperación de material inicial . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) .
El 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm . Chem . J. (Engl . Transí) . , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y la 3' -amino-2, 4 ' -dibromo-2' , 6' -dicloro-acetofenona proporcionaron cristales color amarillo claro en un rendimiento de 34%, p.f. 227-230°C. RMN aH (DMSO-dg): d 12.48 (1H, s amplio), 10.85 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.06 (2H, s amplio), 7.80 (1H, s amplio), 7.34 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 5.75 (2H, s) . FABMS (MH+) : Calculado: 498.9333. Encontrado: 498.9312.
Análisis Calculado para C?7H??N6OSCl2Br • 0.8 H20: C, 39.83; H, 2.48; N, 16.39; S, 6.26. Encontrado: C, 39.92; H, 2.43; N, 16.26; S, 6.14.
• Ejemplo C(92) : 4- [4-Amino-5- (2, 5-dicloro-tiofen-3- carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencensulfonamida
El 3-bromoacetil-2, 5-dicloro-tiofeno, el cual
tiene la fórmula estructural aP" , se preparó de una manera análoga a la 2-bomo-2 ' -yodo-acetofenona, ver el Ejemplo C(12): El 3-acetil-2, 5-diclorotiofeno (2.0 g, 10.2 mmoles) proporcionó 2.9 g (rendimiento de 100%) de un aceite color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN XH (CDC13) : d 7.25 (1H, s), 4.40 (2H, s). El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 6-isotiocianato-bencensulfonamida y el 3-bromoaceti-2, 5-dicloro-tiofeno proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 65%, p.f. 274-276°C.
RMN aH (DMSO-de) : d 11.20 (1H, s) , 8.24 (2H, s amplio), 7.80 (4H, s), 7.33 (1H, s), 7.31 (2H, s) . FABMS (MH+) : 449/451. Análisis Calculado para C14H?oN4?3S3Cl2: C, 37.42; H, 2.24; N, 12.47; S, 21.41; Cl, 15.78. Encontrado: C, 37.56; H, 2.19; N, 12.39; S, 21.29; Cl, 15.71.
• Ejemplo C(93) : [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6- ilamino) -tiazol-5-il] - (2, 5-dicloro-tiof en-3-il ) - metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l).
La 6-isotiocianato-lH-benzoimidazol (ver Boev y colaboradores, Pharm. Chem. J. (Engl. Transí) . , vol. 24
(1990), pp. 818-822) y el 3-bromoacetil-2, 5-dicloro-tiofeno (del Ejemplo C(92)) proporcionaron, después de la precipitación con THF, un sólido color amarillo, amorfo en un rendimiento de 52%, p.f. >300°C. RMN aH (DMSO-d6): d 12.52 (1H, s amplio), 10.89 (1H, s), 8.26 ( H, s), 8.21 (2H, s amplio), 7.90 (1H, s amplio), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, s), 7.27 (1H, d, J =
8.4 Hz) . ESIMS (MH+) : 410/412. Análisis Calculado para C15H9N5OS2Cl2 • 0.1 HCl • 0.6 THF:
C, 45.71; H, 3.06; N, 15.32; S, 14.03; Cl, 16.28.
Encontrado: C, 45.84; H, 2.83; N, 15.01; S, 14.27;
Cl, 16.00.
• Ejemplo C(94): { 4-Amino-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) - fenilamino] -tiazol-5-il } - (3-metil-5-nitro-tiofen-2- il) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l). La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y el 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofeno (del Ejemplo C(78)) dieron, después de la precipitación con EtOH acuoso, un sólido color café obscuro, amorfo en un rendimiento de 64%. RMN aH (DMSO-dß): d 10.88 (1H, s), 8.38 (2H, s amplio), 8.04 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.35 (4H, s amplio) 3.15 (4H, s amplio), 2.34 (3H, s) , 2.28 (3H, s) .
HRFABMS (MH+) : Calculado: 459.1273. Encontrado:
459.1259. Análisis Calculado para C2oH22N603S2 • 0.8 H20 • 0.2 EtOH:
C, 50.81; H, 5.18; N, 17.43; S, 13.30. Encontrado: C, 50.94; H,4.98; N, 17.13; S, 13.55.
Ejemplo C(95) : 4- [4-Amino-5- (3-metil-5-nitro-tiof en-2- carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencensulf onamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y el 2-bromoacetil-3-metil-5-nitro-tiofeno (del Ejemplo C(78)) proporcionaron un color café obscuro en un rendimiento de 38%,. p.f. 268-269°C. RMN 1E (DMSO-dß): d 11.31 (1H, s), 8.46 (2H, s amplio), 8.08 (1H, s), 7.81 (4H, s), 7.32 (2H, s), 2.38 (3H, s). Análisis Calculado para C?5H13N505S3 : C, 40.99; H, 2.98; N, 15.94; S, 21.89. Encontrado: C, 41.11; H,2.95; N, 15.66; S, 21.70.
• Ejemplo C(96): (3-Amino-4-bromo-2, 6-dicloro-fenil) - { 4- amino-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) fenilamino] -tiazol- 5-il } -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l).
La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y la 3' -amino-2, 4' -dibromo-2' , 6' -dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(91)) proporcionaron, después de la recristalización con EtOH, un polvo color amarillo en un rendimiento de 43%, p.f. 180-182°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.61 (1H, s), 8.01 (2H, s amplio), 7.59 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J =
8.7 Hz), 5.74 (2H, s), 3.11 (4H, s amplio), 2.45 (4H, s amplio), 2.23 (3H, s). HRFABMS (MH+) : Calculado: 555.0136/557/559. Encontrado:
555.0122/557/559. Análisis Calculado para C2?H2?N6OSCl2Br ^ 0.7 H20 • 0.6
EtOH: C, 44.70; H, 4.39; N, 14.09; S, 5.38. Encontrado: C, 44.84; H, 4.18; N, 13.95; S, 5.27.
Ejemplo C(97): 2- [ 4- ( l-Acetil-piperazin-4-il) fenilamino] -4-amino-tiazol-5-il- (2, 6-diclorofenil) - metanona
La l-acetil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina, la
0 -O-N0a cual tiene la fórmula estructural ' se preparó primero de una manera análoga a la N-(3-acetil-2, 4-dicloro-fenil) -acetamida para el Ejemplo C(82). La 1- (4-nitro-fenil) -piperazina dió un sólido color amarillo en un rendimiento de 83%, el cual igualó el material previamente reportado por la RMN 1H (Katz y colaboradores, J. Amer. Chem . Soc . , vol. 111 (1989), pp. 7554-7557) . La l-acetil-4- (4-amino-fenil) -piperazina, la
cual tiene la fórmula estructural preparó de una manera análoga a la 4- (4-metil-piperazin-1-il) -anilina para el Ejemplo C(82). La l-acetil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina dió un polvo color blando pálido en un rendimiento crudo de 100%, el cual se utilizó sin purificación adicional.
RMN tE (CDCI3) : d 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.78 (2H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.62 (2H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 2.98-3.10 (4H, m) , 2.18 (3H, s). La l-acetil-4- ( 4-isotiocianato-fenil) -piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
?? * , se preparó de una manera análoga al 1- (4-isotiocianato-fenil) -IH-imidazol para el Ejemplo
C(41). La l-Acetil-4- (4-amino-fenil) -piperazina proporcionó un polvo color crema en un rendimiento de
RMN XH (CDCI3) : d 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.78 (2H, dd, J = 5.1, 5.3 Hz), 3.64 (2H, dd, J = 4.9, 5.3 Hz), 3.16-3.27 (4H, m) , 2.10 (3H, s). El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l). La 2-bromo-2' , 6' -dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(52)) y la l-acetil-4- ( 4-isotiocianato-fenil) -piperazina dieron un producto crudo que se precipitó con hexanos para proporcionar un sólido color crema en un rendimiento de 37%, p.f. 265-267°C. RMN aH (DMSO-dß): d 10.60 (1H, s amplio), 8.02 (2H, s amplio), 7.50 (2H, d, J - 1.9 Hz), 7.42 (1H, ) , 7.38 (2H, s amplio) , 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 3.60 (4H, s),
3.20-3.10 (4H, ) , 2.00 (3H, s) . I (KBr) : 3377, 3166, 1601, 1542, 11425 cm"1. HRFABMS: Calculado para C22H22C12N502S (MH+) : 490.0871.
Encontrado: 490.0858. Análisis Calculado para C22H21Cl2N502S • 0.16 H20 • 0.1
C6H?4: C, 54.08; H, 4.56; Cl, 14.13; N, 13.95; S, 6.39.
Encontrado: C, 53.88; H, 4.32; Cl, 14.46; N, 14.28;
S, 6.54.
• Ejemplo C(98): 2- [4- (l-acetil-piperazin-4-il) - fenilamino] -4-amino-tiazol-5-il- (3-metil-tiofen-2-il ) - metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . La l-acetil-4- ( 4-isotiocianato-fenil) -piperazina (del Ejemplo C(97)) y el 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 37%, p.f. 290-292°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.60 (1H, s amplio), 8.10 (2H, s amplio), 7.48 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.96-7.04 (2H, m) , 3.60 (4H, s), 3.18 (2H, s amplio), 3.12 (2H, s amplio), 2.40 (3H, s] 2.02 : 3H,
IR (KBr) : 3377, 3166, 1633, 1601, 1542, 1425, 1225 cm-1. Análisis Calculado para C21H23N502S • 1 H20: C, 56.89; H, 5.27; N, 15.80; S, 14.46. Encontrado: C, 56.98; H, 5.27; N, 15.72; S, 14.35.
• Ejemplo C(99): 4- [ 4-Amino-5- (2-fluoro-6-trifluoro- metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -bencensulfonamida
La 2-bromo-2' -fluoro-6' -trifluorometil-acetofenona, la cual tiene la fórmula estructural
se preparó de una manera análoga a la 2-bromo-2' -yodo-acetofenona, ver el Ejemplo C(12). La 2'-fluoro-6' - (trifluorometil) -acetofenona (745 mg, 3.61 mmoles) proporcionó 1.05 g de un aceite amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN 2H (CDC13) : d 7.69-7.52 (2H, m) , 7.44-7.35 (1H, m) , 4.42 (3H, s) .
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y la 2-bromo-2'-fluoro-6' -trifluorometil-acetofenona cruda proporcionaron un sólido color amarillo claro en un rendimiento de 21%, p.f. 290-292°C. RMN aH (DMSO-dg): d 11.15 (1H, s), 8.20 (2H, s amplio), 7.83-7.68 (7H, ) , 7.31 (2H, s). Análisis Calculado para C17H12N 03S2F : C, 44.35; H, 2.63; N, 12.17; S, 13.93. Encontrado: C, 44.42; H, 2.64; N, 12.13; S, 13.94.
Ejemplo C(100): { 4-Amino-2- [4- (4-metil-piperazin-l- 11) -fenilamino] -tiazol-5-il}- (2-fluoro-6- trifluorometil-fenil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil-piperazina (del Ejemplo C(70)) y la 2-bromo-2' -fluoro-6' -trifluorometil-acetofenona (del Ejemplo C(99)) produjeron un producto crudo que se recristalizó con EtOH para proporcionar un polvo color amarillo en un rendimiento de 74%, p.f. 155- 158°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.62 (1H, s), 8.06 (2H, s amplio),
7.72-7.62 (3H, m) , 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.11 (4H, s amplio), 2.45 (4H, s amplio), 2.22 (3H, s). HRFABMS (MH+) : Calculado: 480.1481. Encontrado:
480.1468. Análisis Calculado para C22H21N50SF4 • 1 . 0 EtOH : C, 54 . 84 ;
H, 5.18; N, 13.33; S, 6.10. Encontrado: C, 55.11;
H, 5.11; N, 13.31; S, 6.00.
Ejemplo C(101): 4-Amino-2- [ 4- ( 1-ter-butoxicarbonil- piperazin-4-il ) -fenilamino] -tiazol-5-il- (2, 6- difluorofenil) -metanona
La l-ter-butoxicarbonil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
" _ 4" ! ~"N02 , se preparó primero como sigue. A una suspensión de 1- (4-nitro-fenil) -piperazina (2.00 g, 9.65 mmoles) en dioxano (30 mL) se adicionó diisopropiletilamina (1.48 mL, 10.6 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (2.10 g, 9.65 mmoles). Después de 12 horas, la mezcla se vació en H20 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un sólido color amarillo, el cual se recristalizó con EtOAc/hexano para dar 2.2 g de agujas color amarillo. Este material se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (CDC13) : d 8.20 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.58-3.64 (4H, m) , 3.28-3.44 (4H, m) , 1.54 (9H, s) . La 1- (4-amino-fenil) -4-ter-butoxicarbonil-piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
, se preparó de una manera análoga a la
4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilina para el Ejemplo C(70). La l-ter-butoxicarbonil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina dió un gel color café pálido en un rendimiento crudo de 100%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDCI3) : d 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz, 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.58 (4H, dd, J = 5.1, 5.0 Hz), 2.97 (4H, dd, J = 5.2, 4.8 Hz), 1.52 (9H, s).
La l-ter-butoxicarbonil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina, la cual tiene la fórmula
essttrruuccttuurraall ssee pprr«eparó de una manera análoga al 1- (4-isotiocianato-fenil) -lH-imidazol para el
Ejemplo C(41). La 1- (4-amino-fenil) -4-ter-butoxicabonil-piperazina dió agujas color crema en un rendimiento de
87%, las cuales se utilizaron sin purificación adicional . RMN aH (CDC13) : d 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d,
J = 9.0 Hz), 3.64 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.24 (4H, t, J =
.3 Hz) , 1.54 (9H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La l-ter-butoxicarbonil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del
Ejemplo C(79)) dieron un producto crudo el cual se recristalizó con EtOH para dar un sólido color amarillo en un rendimiento de 67%, p.f. 140-143°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.67 (1H, s), 8.13 (2H, s amplio),
7.59-7.45 (1H, m) , 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.13
(2H, m) , 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.46 (4H, s amplio),
3.07 (4H, s amplio), 1.43 (9H, s). HRFABMS (MH+) : Calculado: 516.1881. Encontrado: 516.1900.
Análisis Calculado para C25H27N5?3SF2 • 0.8 H20 • 0.8 EtOH:
C, 56.56; H, 5.57; N, 12.99; S 5.95. Encontrado: C, 56.34; H, 5.54; N, 12.89; S, 5.83.
Ejemplo C(102): 4- [4-Amino-5- (2, 6-difluoro-benzoil) tiazol-2-ilamino] -benzamida
La 4-isotiocianato-benzamida, la cual tiene
la fórmula estructural H'" V2*N' O?S ~ , se preparó primero de acuerdo con un método de McKee y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., vol. 48 (1946), pp . 2506-2507. A una solución de 4-aminobenzamida (5.00 g, 36.7 mmoles) en agua (60 mL) y HCl acuoso 38% (15 ml) se adicionó tiofosgeno (3.08 mL, 40.4 mmoles) . Después de aproximadamente 30 minutos, el producto precipitado color blanco, resultante se filtró, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío para obtener 4.66 g (rendimiento de 78%) de un polvo color blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (DMSO-dg): d 8.08 (1H, s amplio), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, s amplio).
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4-isotiocianato-benzamida y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 26%, p.f. 297-298°C. RMN aH (DMSO-dß): d 11.07 (1H, s), 8.22 (2H, s amplio), 7.91 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), ), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62-7.50 (1H, ) , 7.31 (1H, s), 7.27-7.18 (2H, m) . Análisis Calculado para C17H12N402SF2 : C, 54.54; H, 3.23; N, 14.97; S, 8.57. Encontrado: C, 54.27; H, 3.27; N, 14.68; S, 8.35.
• Ejemplo C(103) : ( { 4- [4-Amino-5- (2, 6-dif luoro-benzoil) - tiazol-2-ilamino] -fenil } -metil-amino) -acetato de terbutilo
El [metil- (4-nitro-fenil) -amino] -acetato de ter-butilo, el cual tiene la fórmula estructural
, se preparó primero como sigue. A una solución de clorhidrato de éster t-butílico de sarcosina (2.0 g, 11 mmoles) en DMSO (6 mL) se adicionó 4-fluoro-nitrobenceno (1.6 g, 11 mmoles) y trietilamina (3.4 mL, 24 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 12 horas. La suspensión color amarillo, resultante se dejó enfriar, se diluyó con H20 (100 mL) , y se extrajo con éter (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar agujas color amarillo, las cuales se recristalizaron con éter/hexano para dar 2.0 g de agujas color amarillo, las cuales se utilizan sin purificación adicional. RMN XH (CDC13) : d 8.18 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.08 (2H, s), 3.20 (3H, s), 1.42 (9H, s). El [ (4-amino-fenil) -metil-amino] -acetato de ter-butilo, el cual tiene la fórmula estructural
se preparó de una manera análoga a la 4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilina para el Ejemplo C(70). El [metil- (4-nitro-fenil) -amino] -acetato de terbutilo proporcionó un aceite color rojo en un rendimiento crudo de 95%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 6.60-6.80 (4H, m) , 4.08 (2H, s), 3.20 (2H, s amplio), 3.80 (2H, s), 2.82 (3H, s), 1.42 (9H, s) . El [ (4-isotiocianato-fenil) -metil-amino] -acetato de ter-butilo, el cual tiene la fórmula
estructural , se preparó de una manera análoga al 1- ( 4-isotiocianato-fenil) -lH-imidazol para el Ejemplo C(41). El [ (4-aniño-fenil ) -metil-amino] -acetato de ter-butilo dió un sólido color café pálido en un rendimiento de 98%, el cual se utilizó sin purificación adicional . XH (CDCI3) : D 7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.52 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.90 (2H, s), 2.92 (3H, s), 1.30 (9H, s). El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l). El [ (4-isotiocianato-fenil) -metil-amino] -acetato de terbutilo y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo color crema en un rendimiento de 34%, p.f. 200.0-200.5°C .
RMN tE (DMSO-d6): d 7.44-7.56 (1H, m) , 7.10-7.30 (4H, ) , 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 4.08 (2H, s), 2.95 (3H, s) , 1.32 (9H, s) . IR (KBr) : 3248, 3142, 2978, 1725, 1619, 1537, 1466, 1231 cm"1. Análisis Cal culado para C23H24F2N403S : C, 58 . 22 ; H, 5 . 10 ;
N, 11.81; S, 6.76. Encontrado: C, 58.27; H, 5.11; Cl, N,
11.53; S, 6.63.
Ejemplo C(104): 4-Amino-2- [4- ( 1-ter-butoxycarbonil- piperazin-4-il) -fenilamino] -tiazol-5-il- (3-metil- tiofen-2-il) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l). La l-ter-butoxicarbonil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina (del Ejemplo C(101)) y el 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) dieron, después de la recristalización con EtOAc/hexano, 387 mg, (rendimiento de 52%) de un sólido color amarillo, p.f. 175-176°C. RMN 2H (CDC13) : d 7.00-6.85 (4H, m) , 3.62 (4H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.18 (4H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 2.48 (3H, s) , 1.42 (9H, s) .
IR (KBr) : 3260, 2978, 1725, 1684, 1601, 1531, 1419, 1231 cm"1. Anális is Calculado para C24H29N503S2 : C , 57 . 68 ; H, 5 . 85 ;
N, 14.02; S, 12.83. Encontrado: C, 57.74; H, 5.82;
Cl, N, 13.95; S, 12.95.
Ejemplo C(105): 4-Amino-2- [4- ( 1-ter-butoxicarbonil- piperazin-4-il) -fenilamino] -tiazol-5-il- (2, 6- diclorofenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . La l-ter-butoxicarbonil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina (del Ejemplo C(101)) y la 2-bromo-2' , 6' -dicloro-acetofenona (del Ejemplo C(52)) dieron un producto crudo, el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea con MeOH:CH2Cl2 (2.5:97.5) como eluyente y hizo azeotrópico con hexanos para dar un sólido color amarillo en un rendimiento de 90%, p.f. 165-167°C. RMN aH (CDC13) : d 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.60 (4H, m) , 3.18 (4H, m) , 1.42 (9H, s).
IR(KBr) : 3401, 3271, 2966, 1689, 1607, 1542, 1460, 1225 cm"1. HRFABMS: Calculado para C25H28N503C1S (MH+) : 548.1290.
Encontrado: 548.1270. Análisis Calculado para C25H27NS03C12S • 0.1 C6H14 :
C, 55.23; H, 5.07; N, 12.58; Cl, 12.74; S, 5.76. Encontrado: C, 55.34; H, 5.28; N, 12.29; Cl, 12.48;
S, 5.58.
• Ejemplo C(106): (3-Acetamido-2, 6-dicloro-fenil) - [ 4- amino-2- (4-ter-butoxicarbonil-piperazin-l-il) amino- tiazol-5-il] -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . La l-ter-butoxicarbonil-4- ( 4-isotiocianato-fenil) -piperazina (del Ejemplo C(101)) y la N- (3-bromoacetil-2, -dicloro-fenil) -acetamida (del Ejemplo C(82)) proporcionaron un sólido color amarillo pálido en un rendimiento de 57%, p.f. 248-250°C.
RMN aH (CDCI3) : d 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d,
J = 9.0 Hz), 3.54-3.66 (4H, ) , 3.12-3.22 (4H, m) , 2.28
(3H, s) , 1.42 (9H, s) . IR (KBr) : 3377, 3271, 3177, 2978, 1672, 1548, 1437,
1290, 1231 c "1. HRFABMS: Calculado para C27H3?Cl2N604S (MH+) : 605.1505.
Encontrado: 605.1528. Análisis Calculado para C27H30C12N60 S • 1.3 H20: C, 51.56;
H, 5.22; N, 13.36; Cl, 11.27; S, 5.10. Encontrado: C, 51.50; H, 5.18; Cl, 11.15; N, 13.19;
S, 4.99.
Ejemplo C(107): 4- [4-Amino-5- (2, 4 , 6-tricloro-benzoil) - tiazo1-2-i1-amino] -bencensulfonamida
La 2, 4, 6-tricloroacetofenona, la cual tiene la
H? fórmula estructural " c? , se preparó primero como sigue. Adaptada de un procedimiento por Reynolds y colaboradores, Org. Syn. Coll . , vol. IV (1963), pp . 708-710. A roscas de Mg (283 mg, 11.3 mmoles) y EtOH (0.25 mL) se adicionó CC1 (11 µL) . La reacción resultante disminuyó, antes que una solución de malonato de dietilo (1.71 mL, 11.33 mmoles) en EtOH (0.91 mL) fuera adicionada a una velocidad para sostener la reacción. Después de 30 minutos, la mezcla se calentó a reflujo para consumir el Mg durante una hora, luego se dejó enfriar. La masa sólida se suspendió en éter (25 mL) y se adicionó cautelosamente una solución de cloruro de 2, 4, 6-triclorobenzoilo (2.50 g, 10.3 mL) en éter (5 mL) . Después de 3 días, se adicionó cuidadosamente una solución de H2S04 (0.6 mL) en agua (10 mL) para disolver cualquier sólido, y se extrajo con éter (2 x 10 mL) . Los extractos se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a un aceite turbio, el cual se colocó en HOAc (3 mL) , H20 (2 mL) y H2S04 (0.33 mL) , y se calentó a reflujo. Después de 7.5 horas, la mezcla se dejó enfriar durante la noche. La mezcla se hizo alcalina con NaOH ÍN (35 mL) y se extrajo con éter (3 x 10 mL) . Las capas etéreas, combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para dar 1.80 g (78%) de un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional (previamente descrito en Baker y colaboradores, J. Chem . Soc . (1941), pp . 796-802).
La 2-bromo-2' , 4 ' , 6' -tricloroacetofenona, la B? cual tiene la fórmula estructural , se preparó de una manera análoga a la 2-bromo-2' yodo-acetofenona para el Ejemplo C(12). La 2',4',6'-tricloroacetofenona cruda dió 1.27 g (94%) de cristales color oro que se utilizaron sin purificación adicional (previamente descrito en Baker y colaboradores, J. Chem. Soc. (1941), pp. 796-802). RMN 1H: d 7.42 (2H, s), 4.42 (s, 2H) . El compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l), excepto que se empleó t-butóxido de potasio en exceso (2.2 equivalentes). La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y la 2-bromo-2' , 4 ', 6' -tricloroacetofenona proporcionaron una goma color café obscuro, la cual se purificó por medio de la cromatografia en columna con MeOH 10%/CHC13 y se precipitó con MeOH/CHCl3 para obtener 96 mg (21%) de un sólido color amarillo pálido, amorfo. RMN 2H (CD3OD) : d 7.87 (4H, dd, J = 14.6, 9.0 Hz), 7.60 (2H, s) . IR (KBr): 3312, 1593, 1545, 1459, 1421, 1161 cm"1. ESIMS (MH+) : 477/479/481. (M~): 475/477/479. Análisis Calculado para C?gH??Cl3N4?3S2 : C, 40.22; H, 2.32; N, 11.73; Cl, 22.26: S, 13.42. Encontrado: C, 40.12; H, 2.34; N, 11.56; Cl, 22.41; S, 13.43.
• Ejemplo C(108): 4- [4-Amino-5- (2, 6-difluoro-benzoil ) tiazo1-2-ilamino] -N-metil-bencensulfonamida
La 4-amino-N-metil-bencensulfonamida, la cual
tiene la fórmula estructural , se hizo primero como sigue. La N-metil-4-nitro-bencensulfonamida
(2.58 g, 11.9 mmoles; Khanna y colaboradores, J. Med. Chem . , vol. 40 (1997), pp . 1619-1633) y el Pd/C 10% (250 mg) en MeOH (60 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas y se filtró. El producto filtrado se concentró in va cuo para proporcionar 2.17 g
(rendimiento de 97%) de hojuelas cristalinas, incoloras, las cuales mediante la RMN 1H igualaron aquellas reportadas en la literatura (Khanna y colaboradores, J. Med. Chem . , vol. 40 (1997), pp . 1619-1633) y se utilizaron sin purificación adicional. La 4-isotiocianato-N-metil-bencensulfonamida,
la cual tiene la fórmula estructural preparó de una manera análoga a la 4-isotiocianato-benzamida del Ejemplo C(102). La 4-amino-N-metil-bencensulfonamida (2.17 g, 11.7 mmoles) dieron 2.10 g (rendimiento de 79%) de un polvo afelpado, color blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (DMSO-dg): d 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz),~7.61 (1H, q, J = 4.9 Hz), 2.43 (3H, d, J = 4.9 Hz) . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4-isotiocianato-N-metil-bencensulfonamida y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un producto crudo, el cual se extrajo con i-PrOH 10%/CHC13 y se purificó por medio de la cromatografía en columna con MeOH 5%/CHCl3 para dar un polvo color amarillo, amorfo en un rendimiento de 41%, que se descompuso arriba de 200°C. RMN 1E (DMSO-dß): d 11.23 (1H, s), 8.33 (2H, s amplio), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63-7.41 (1H, m) , 7.39 (1H, q, J = 5.0 Hz), 7.23 (2H, t J = 7.1 Hz), 2.41 (3H, d, J = 5.0 Hz). HRFABMS (MH+) : Calculado: 425.0554. Encontrado: 425.0566 Análisis Calculado para C?7H?4N403S2F2 • 0.5 CH30H: C, 47.72; H, 3.66; N, 12.72; S, 14.56. Encontrado: C, 47.56; H, 3.52; N, 12.72; S, 14.77.
• Ejemplo C(109): 4- [4-Amino-5- (2, 6-difluoro-benzoil) tiazol-2-ilamino] -N, N-dimetil-bencensulfonamida
La 4-amino-N, N-dimetil-bencensulfonamida, la
cual tiene la fórmula estructural se se preparó después como sigue. La N, N-dimetil-4-nitro-bencensulfonamida cruda (3.89 g, 16.9 mmoles; Khanna y colaboradores, J. Med. Chem . , vol. 40 (1997), pp . 1619-1633), Pd/C 10% ( 800 mg) , MeOH (80 mL) , y THF (200 mL) se agitaron bajo hidrógeno durante 6 horas y se filtraron. El producto filtrado se concentró ip vacuo para dar 3.68 g de un sólido color amarillo, el cual fué idéntico por el espectro de la RMN 1H a la descripción previa por Khanna y colaboradores, J. Med. Chem . , vol. 40 (1997), pp. 1619-1633 y se utilizó sin purificación adicional . La 4-isotiocioanato-N, N-bencensulfonamida, la
cual tiene la fórmula estructural se hizo después como sigue. A una solución de la 4-amino-N, N-dimetil-bencensulfonamida (2.0 g, 10 mmoles) en acetona (50 mL) a 5"10°C se adicionaron simultáneamente una solución de tiofosgeno (0.91 mL, 12 mmoles) en acetona (20 mL) y Na2C03 acuoso 25% (10 mL) . Después de 5 minutos a 5-8°C, la mezcla se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante una media hora. El solvente se evaporó y se adicionó agua (70 mL) . El producto precipitado color amarillo claro, resultante se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacio para dar 2.35 g (rendimiento de 97%) de un polvo color blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (DMSO-dß): d 7.82 (2H, d, 4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 2.63 (6H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4-isotiocianato-N, N-dimetil-bencensulfonamida y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido color café, crudo que se recristalizó con EtOH para dar cristales color café claro en un rendimiento de 52%, p.f. 240-242°C. RMN aH (DMSO-dg): d 11.24 (1H, s), 8.14 (2H, s amplio), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62-7.49 (1H, m) , 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 2.59 (6H, s).
Análisis Calculado para C?8H?6N403S2F2 : C, 49.31; H, 3.68; N, 12.78; S, 14.63. Encontrado: C, 49.29; H, 3.71; N, 12.68; S, 14.50.
• Ejemplo C(110) : (4-Amino-2- { 4- [ (2-dimetilamino-etil ) - metil-amino] -fenilamino } -tiazol-5-il) - (2, 6-difluoro- fenil) -metanona
La N- (4-nitrofenil) -N, N' , N' -trimetil-etano-1,2-diamina, la cual tiene la fórmula estructural
H_C. cAa NO? , se preparó primero de una manera análoga al [metil- ( 4-nitro-fenil) -amino] -acetato de ter-butilo para el Ejemplo C(103). El 4-fluoronitrobenceno y la N, N, N' -trimetil-etilendiamina dieron un aceite color café en un rendimiento crudo de 87%, el cual se utilizó sin purificación adicional alguna. RMN tE (CDC13) : d 8.14 (2H, d, J = 9.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.12 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (6H, s). La N- (4-aminofenil) -N,N' , N' -etano-1, 2-diamina, la cual tiene la fórmula estructural , se preparó de una manera análoga a la
4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilina para el Ejemplo
C(70). La N- (4-nitrofenil) -N, N, N' -trimetil-etano-1, 2-diamina dió un aceite color roj izo-café en un rendimiento crudo de 92% el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 6.62 (4H, s), 3.30 (2H, dd, J = 7.6,
7.4 Hz), 2.85 (3H, s), 2.47 (2H, dd, J = 7.7, 7.2 Hz),
2.32 (6H, s) . La N- (4-isotiocianato-fenil) -N, N' , N' -trimetil-etano-1, 2-diamina, la cual tiene la fórmula
H3C?~ estructural 'X ^ , se preparó de una manera análoga al 1- (4-isotiocianato-fenil) -lH-imidazol para el Ejemplo C(41). La N- ( 4-aminofenil ) -N, N' , N' -etano-1 , 2-diamina proporcionó un aceite color café en un rendimiento crudo de 75%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 7.6, 7.1 Hz), 3.15 (1H, s amplio), 3.02 (3H, s), 2.80 (6H, s). El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l).
La N- (4-isotiocianato-fenil) -N, N' , N' -trimeti1-etano-1 , 2-diamina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del
Ejemplo C(79)) dieron un producto crudo, el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea con un gradiente escalonado de
MeOH:CH2Cl2 (2.5:97.5-10:90) para proporcionar un sólido color amarillo en un rendimiento de 55%, p.f. 96-98°C.
RMN aH (DMSO-dß): d 7.42-7.55 (1H, m) , 7.10-7.24 (4H, m) , 6.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.90 (3H, s), 2.38 (2H, dd, J = 7.2, 6.5 Hz), 2.18 (6H, s). IR (KBr) : 3394, 3180, 2948, 2828, 1620, 1546, 1523, 1466 cm HRFABMS : Calculado para C2?H24 F2N5OS (MH+ ) : 432 . 1670 .
Encontrado: 432.1658. Anális is Calculado para C21H23F2N5OS • 0 . 4 H20 : C , 57 . 49 ;
H, 5.47; N, 15.96; S, 7.31. Encontrado: C, 57.36;
H, 5.45; N, 15.77; S, 7.27.
• Ejemplo C(lll): 2- [4- ( l-Acetil-piperazin-4-ii; fenilamino] -4-amino-tiazol-5-il- (2, 6-difluorofenil) - metanona
"?O-O^HA El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . La l-acetil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina (del Ejemplo C{97)) y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron 320 mg (rendimiento de 66%) de un sólido color crema, p.f. 298°C. RMN aH (DMSO-dg): d 7.44-7.58 (1H, m) , 7.36 (2H, d amplio, J = 7.2 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.58 (4H, s amplio), 3.00-3.20 (4H, m) , 2.05 (3H, s) . IR (KBr) : 3389, 3154, 1607, 1601, 1542, 1419, 1231 cm"1. HRFABMS: Calculado para C22H2?F2N5OSNa (M+Na+): 480.1282. Encontrado: 480.1266.- Análisis Calculado para C22H21N502F2S • 0.3 H20: C, 57.08; H, 4.70; N, 15.13; S, 6.93. Encontrado: C, 56.95; H, 4.74; N, 15.16; S, 6.82
• Ejemplo C(112): 2- [4- ( l-Acetil-piperazin-4-il) fenilamino] -4-amino-tiazol-5-il- (2, 5-dimetil-tiofen-3- il) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . La l-acetil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina (del Ejemplo C(97)) y el 3-bromoacetil-2, 5-dimetil-tiofeno (del Ejemplo C(50)) proporcionaron 200 mg (rendimiento de 53%) de un sólido color crema pálido, p.f. 282-283°C. RMN E (DMSO-dß): d 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (1H, s), 3.60 (4H, s amplio), 3.02-3.20 (4H, m) , 2.46 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.05 (3H, s). IR (KBr): 3401, 3166, 1637, 1601, 1542, 1425, 1231 cm HRFABMS: Calculado para C22H26N502S2 (MH+): 456.1528. Encontrado: 456.1510. Análisis Calculado para C22H25N502S2 : C, 57.87; H, 5.74; N, 15.34; S, 14.05. Encontrado: C, 57.85; H, 5.53; N, 15.23; S, 14.20.
• Ejemplo C(113): 4- [4-Amino-5- (2-fluoro-6-trifluoro- metil-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4-isotiocianato-benzamida (del Ejemplo C(102)) y la 2-bromo-2' -fluoro-6' -trifluorometil-acetofenona (del
Ejemplo C(99)) proporcionaron un producto crudo, el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con un gradiente escalonado de EtOH 8-10%/CHCl3 para dar un sólido color amarillo, amorfo en un rendimiento de 14% que se descompuso arriba de 145°C. RMN aH (DMSO-dg): d 8.30 (1H, s amplio), 8.10 (1H, s amplio), 7.94-7.82 (3H, m) , 7.74-7.62 (5H, m) , 7.30 (1H, s) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 425.0695. Encontrado
425.0709. Análisis Calculado para C18H12N402S F < 0.9 EtOH;
C, 51.05; H 3.76; N, 12.03; S, 6.88 Encontrado :
C, 51.14; H, 3.78; N, 12.36; S, 6.79.
Ejemplo C(114): 4- [4-Amino-5- (3-metil-tiofen-2- carbonil) -tiazol-2-ilamino] -N-metil-bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4-isotiocianato-N-metil-bencensulfonamida (del Ejemplo C(108)) y el 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 57%, p.f. 197.0-199.5°C. RMN tE (DMSO-dg): d 11.19 (1H, s), 8.24 (2H, s amplio),
7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65
(1H, d, J = 5.0 Hz), 7.36 (1H, q, J = 6.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.41 (3H, d, J = 6.1 Hz).
HRFABMS (MH+) : Calculado: 409.0463. Encontrado:
409.0474. Análisis Calculado para C?ßH?gN403S3 • 0.4 H20: C, 46.23;
H, 4.07; N, 13.48; S, 23.14. Encontrado: C, 46.28;
H, 3.98; N, 13.38; S, 23.08.
• Ejemplo C(115): 4- [4-Amino-5- (2, 4 , 6-trifluoro- benzoil) -tiazol-2-il-amino] -bencensulfonamida
La 2-cloro-2' , 4 ' , 6' -trifluoroacetofenona, la
cual tiene la fórmula estructural ' se preparó primero como sigue. A una solución mecánicamente agitada de 1, 3, 5-trifluorobenceno (5.17 mL, 50.0 mmoles) en dicloroetano (12.5 mL) se adicionó gradualmente A1C13 (13.4 g, 115 mmoles) durante un período de tiempo de 15 minutos con precaución. Se observó el bombeo violento y la emisión de gas de HCl. La mezcla se calentó cuidadosamente a reflujo, y se adicionó gota a gota cloruro de cloroacetilo (6.20 g, 4.37 mL, 55.0 mmoles) durante un período de tiempo de 45 minutos. Después de 6 horas a reflujo, la mezcla se dejó enfriar durante 12 horas, luego se vació cuidadosamente en aguanieve de hielo/agua (~200 L) y se extrajo con éter (3 x 50 mL) . Las capas etéreas, combinadas se lavaron con HCl acuoso 10% (2 x 30 mL) , NaOH acuoso 1N (3 x 30 mL) , y -salmuera (25 mL) , se secaron sobre MgS04 y se evaporaron para dar 5.28 g (51%) de un sólido color amarillo que se utilizó sin purificación adicional. (Una muestra analítica cristalizada de éter/hexano para dar microcristales color amarillo, p.f. 43-45°C) . RMN 1E (CDC13) : d 6.81 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.54 (2H, s) . IR(KBr) : 1721, 1637, 1616, 1447, 1201, 1128, 1045 cm"1. Análisis Calculado para C8H4C1F30: C, 46.07; H, 1.93; Cl, 17.00. Encontrado: C, 45.92: H, 1.95; Cl, 16.97. El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l), excepto que se empleó t-butóxido de potasio en exceso (2.2 equivalentes). La 4-isotiocianato-bencensulfonamida y la 2-cloro-2' , 4' , 6' -trifluoroacetofenona dieron un sólido color rojo-café, el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con MeOH _5%/CH2Cl2 como eluyente. La precipitación con una pequeñísima cantidad de hexano en MeOH/CH2Cl2 dió 70 mg (33%) de un polvo color amarillo, amorfo que se descompuso arriba de
148°C. RMN tE (CD3OD) : d 7.91 (1H, s), 7.86 (4H, dd, J = 14.9,
6.9 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 9.0, 7.5 Hz). IR(KBr) : 3278, 1602, 1549, 1425, 1155 cm"1. HRFABMS. Calculado para C?6H?2F3N403S2 (MH+) : 429.0303.
Encontrado: 429.0315. Análisis Calculado para C?ßH??F3N403S2 • 1.1 H20 : C, 42.87;
H, 2.97; N, 12.50; S, 14.31. Encontrado: C, 42.98;
H, 2.73; N, 12.12; S, 14.48.
Ejemplo C(116): { 4-Amino-2- [4- ( -metil-piperazin-l- sulfonil) -fenilamino] -tiazol-5-il}- (2, 6-difluorofenil) -metanona
La l-metil-4- (4-nitro-bencensulfonil) -piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
, se preparó de una manera análoga a aquella utilizada para la N-metil-4-nitro-bencensulfonamida para el Ejemplo C(108) (Khanna y colaboradores, J. Med. Chem . vol. 40 (1997), pp . 1619-1633) . El cloruro de 4-nitrobencensulfonilo y la 1-metilpiperazina dieron 5.1 g (rendimiento de 88%) de un sólido color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. La 4- (4-metil-piperazin-l-sulfonil) -anilina,
la cual tiene la fórmula estructural se preparó de una manera análoga a aquella utilizada para la N-metil-4-amino-bencensulfonamida para el Ejemplo C(108). La l-metil-4- (4-nitro-bencensulfonil) -piperazina proporciono un sólido color gris en un rendimiento de 99%, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN tE (DMSO-dg): d 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.16 (2H, . s amplio), 3.30 (4H, s amplio), 3.03 (4H, s amplio), 2.58 (3H, s).
La 1- (4-isotiocianato-bencensulfonil) -4-metil-piperazina, la cual tiene la fórmula estructural ? H^ O- s , se hizo de una manera análoga a la 4-isotiocianato-benzamida para el Ejemplo C(102). La 4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil) -anilina proporcionó 1.1 g
(rendimiento de 94%) de cristales blancos los cuales se utilizaron sin purificación adicional. RMN 1E (CDC13) : d 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.27 (4H, s amplio), 2.77 (4H, s amplio),
2.47 (3H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) .
La 1- (4-isotiocianato-bencensulfonil) -4-metil-piperazina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo
C(79)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 69%, p.f. 172-174°C. RMN aH (DMSO-d6): d 11.23 (1H, s amplio), 8.21 (2H, s amplio), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62-7.49 (1H, m) , 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19
(1H, d, J = 8.1 Hz), 2.87 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.35 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.13 (3H, s). HRFABMS (MH+) : Calculado: 494.1132. Encontrado:
494.1120.
Análisis Calculado para C2?H2?N503S2F2 • 0.1 H20 0.5 CH30H: C, 50.50; H, 4.57; N, 13.70; S, 12.54. Encontrado: C, 50.34; H, 4.39; N, 13.51; S, 12.63
• Ejemplo C(117): (4-Amino-2- { - [ (2-dimetilamino-etil) - metil-amino] -fenilamino } -tiazol-5-il ) - (3-metil-tiofen- 2-il) -metanona
El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l). La N- (4-isotiocianato-fenil ) -N, N' , N' -trimetil-etano-1, 2-diamina (del Ejemplo C(110)) y el 2-bromoacetil-3-metil-tiofeno (del Ejemplo C(19)) dieron, después de la purificación por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea con MeOH:CH2Cl2 (5:95) como un eluyente, una espuma color amarillo en un rendimiento de 70%. RMN aH (DMSO-d6): d 7.22 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.44 (2H, dd, J = 7.7, 7.4 Hz), 3.00 (3H, s), 2.42 (3H, s) , 2.3 (6H, s) . IR (KBr) : 3377, 3269, 2937, 2821, 1609, 1543, 1518, 1423 cm HRFABMS: Calculado para C2oH26Cl2N5OS2 (MH+) : 416.1579. Encontrado: 416.1594. Análisis Calculado para C2oH25Cl2N5OS2 • 1 H20: C, 55.40; H, 6.28; N, 16.15; S, 14.71. Encontrado: C, 55.43; H, 5.94; N, 16.37; S, 14.57.
• Ejemplo C(118): 4- { 4- [ 4-Amino-5- (2, 6-difluoro- benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -l-metil-piperazin-2- ona
La 4- (4-nitro-fenil) -piperazin-2-ona, la cual
tiene la fórmula estructural , se preparó primero de una manera análoga al [metil- (4-nitro-fenil) -amino] -acetato de ter-butilo para el Ejemplo C(103). La piperazin-2-ona (Aspinall y colaboradores, J. Amer. Chem. Soc., vol. 62 (1940), pp . 1202-1204) y el 4-fluoronitrobenceno dieron un sólido color amarillo en un rendimiento de 63%, el cual se utilizó sin purificación adicional alguna. RMN aH (CDC13) : d 8.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.38 (1H, s amplio), 4.10 (2H, s), 3.74-2.52 (4H, ) .
La l-metil-4- (4-nitro-fenil) -piperazin-2-ona,
la cual tiene la fórmula estructural ' se preparó después como sigue. A una suspensión de 4- (4-nitro-fenil) -piperazin-2-ona (500 mg, 2.26 mmoles) en THF (5 mL) se adicionó NaH (60 mg, 2.5 mmoles) . La mezcla se enfrió a 0°C, se adicionó yodometano (162 µL, 2.59 mmoles), y luego la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 12 horas, el solvente se eliminó in vacuo para dar una goma amarilla, la cual se trató con H20. El producto precipitado color amarillo, resultante se filtró, se lavó con H20, y se secó bajo alto vacío durante varias horas para dar 420 mg (rendimiento 59%) . RMN 1E (CDC13) : d 8.18 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.08 (2H, s), 3.68 (2H, dd, J = 4.7, 3.6 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 4.9, 3.7 Hz), 3.02 (3H, s). La 4- ( -Amino-fenil) -l-metil-piperazin-2-ona, H_c~_/*~ /-NH-la cual tiene la fórmula estructural se preparó de una manera análoga a la 4- (4-metil-piperazin- 1-il) -anilina para el Ejemplo C(70). La l-metil-4- (4-nitro-fenil ) -piperazin-2-ona proporcionó una goma color café, la cual se utilizó sin purificación adicional alguna.
RMN aH (CDCI3) : d 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.60 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 3.76 (2H, s), 3.44 (2H, dd, J = 5.8, 4.9 Hz), 3.20 (2H, dd, J = 4.9, 4.0 Hz), 3.02 (3H, s). La 4- (4-isotiocianato-fenil) -1-metil-piperazin-2-ona, la cual tiene la fórmula estructural
, se preparó de una manera análoga al 1- (4-isotiocianato-fenil) -lH-imidazol para el Ejemplo C(41). La 4- (4-amino-fenil) -l-metil-piperazin-2-ona dió un polvo color crema en un rendimiento de 85%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN t (CDCI3) : d : 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.80 .(2H, d, J = 9.0 Hz), 3.90 (2H, s), 3.50 (4H, s amplio), 3.70 (3H, s) . El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l). La 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) y la 4- ( 4-isotiocianato-fenil) -1-metil-piperazin-2-ona proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 77%, p.f. >300°C. RMN aH (DMSO-dg): d 7.60-7.70 (1H, m) , 7.48 (2H, d amplio, J = 8.3 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.88 (2H, s), 3.58 (4H, d amplio, J = 4.4 Hz) , 3.02 (3H, s) .
Análisis Calculado para C2?H19F2N502S : C, 56.88; H, 4.32; N, 15.79; S, 7.23. Encontrado: C, 56.81; H, 4.42; N, 15.83; S, 7.31.
• Ejemplo C(119): [4-Amino-2- ( 4-tiomorf olin-4-il- fenilamino) -tiazol-5-il] - (2, 6-dif luoro-f enil) -metanona
La 4-tiomorfolin-4-il-anilina, la cual tiene
la fórmula estructural , se preparó primero como sigue. La 4- (4-nitro-fenil) -tiomorfolina
(1.50 g, 6.70 mmoles; Beach y colaboradores, J. Chem.
Soc. Perkin Trans. 2 (1984), pp . 217-221) y Pd/C 10%
(200 mg del tipo DeGussa húmedo, 50% en peso) se agitaron en acetato de etilo (20 mL) y MeOH (20 mL) bajo hidrógeno durante la noche y se filtraron. El producto filtrado se concentró in vacuo para dar 1.28 g
(rendimiento de 98%) de hojuelas cristalinas, color blanco, las cuales se utilizaron sin purificación adicional . La 4- (4-isotiocianato-fenil) -tiomorfolina, la cual tiene la fórmula estructural Í -0-NCS , se preparó de una manera análoga a la 4-isotiocianato -N,N-dimetil-bencensulfonamida para el Ejemplo C(109). La 4-tiomorfolin-4-il-anilina proporcionó un polvo color amarillo en un rendimiento de 83%. RMN aH (CDC13) : d 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.59 (4H, ddd, J = 5.2, 5.0, 2.6 Hz), 2.72 (4H, ddd, J = 5.2, 5.0, 2.6 Hz). El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4- (4-isotiocianato-fenil) -tiomorfolina y la 2-bromo-2' , 6 ' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo color blanco en un rendimiento de-51%, p.f. 128-130°C. RMN XE (DMSO-dg): d 10.64 (1H, s), 8.12 (2H, s amplio), 7.56-7.44 (1H, m) , 7.30 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.47 (2H, dd, J = 5.1, 5.0 Hz), 2.65 (2H, dd, J = 5.1, 5.0 Hz) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 433.0968. Encontrado: 433.0980. Análisis Calculado para C20H18N4OS2F2 • 0.2 H20: C, 55.08; H, 4.25; N, 12.85; S, 14.71. Encontrado: C, 55.02; H, 4.14; N, 12.72; S, 14.53.
Ejemplo C(120): 4- { 4- [4-Amino-5- (2, 6-difluoro- benzoil) -tiazo1-2-ilamino] -fenil } -piperazin-2-ona
La 4- (4-amino-fenil) -piperazin-2-ona, la cual
tiene la fórmula estructural , se preparó de una manera análoga a la 4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilina para el Ejemplo C(70). La 4- ( 4-nitro-fenil) -piperazin-2-ona (del Ejemplo C(115)) dió un aceite color café pálido en un rendimiento crudo de 100%, el cual se utilizó sin purificación adicional alguna. RMN t (CD3OD) : d 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.81 (2H, s), 3.59 (2H, dd, J = 5.9, 4.8 Hz), 3.46 (2H, dd, J = 5.9, 4.8 Hz). La 4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazin-2-ona,
la cual tiene una fórmula es ¡ttrruuccttuurraall Ht—K— , se preparó de una manera análoga al 1- (4-isotiocianato-fenil) -lH-imidazol para el Ejemplo C(41) . La 4-(4-amino-fenil) -piperazin-2-ona proporcionó un sólido color crema, el cual se utilizó sin purificación adicional.
RMN aH (CDCI3) : d 9.00 (1H, s amplio), 8.20 (2H, d, " J =
9.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.50 (2H, s), 4.00- 4.30 (4H, m) . El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l).
La 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo
C(79)) y la 4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazin-2-ona proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 56%, p.f. 280-282°C. RMN aH (DMSO-dg): d 9.12 (3H, s amplio), 8.32-8.44 (1H, m) , 8.18 (2H, d amplio, J = 6.9 Hz), 8.05 (2H, t, J =
8.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.52 (2H, s). HRFABMS : Calculado para C20H?8F2N5?2S (MH+ ) : 430 . 1149 .
Encontrado : 430 . 1138 . Análisis Calculado para C20HX7F2N5O2S • 0 . 3 H20 : C , 55 . 24 ;
H, 4.08; N, 16.11; S, 7.37. Encontrado: C, 55.24; H,
4.10; N, 15.87; S, 7.34.
• Ejemplo C(121): { 4-Amino-2- [4- (4-ciclopropilmetil- piperazin-1-il) -fenilamino] -tiazol-5-il } - (2, 6- difluoro-fenil ) -metanona
La l-ciclopropilmetil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
^-( }*1» , se preparo primero como sigue. A una suspensión de 1- (4-nitro-fenil) -piperazina (2.50 g, 12.1 mmoles) en DMF (10 mL) se adicionó Na2C03 anhidro (639 mg, 6.03 mmoles) y brsmometilciclopropano (585 µL 6.03 mmoles) . La mezcla se calentó a 100°C durante la noche, luego se dejó enfriar y se diluyó con H20 (30 L) . La capa acuosa separada se extrajo con CHC13 (3 x 50 mL) .
Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido color café-naranja, el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea con MeOH 2.5%/CH2Cl2 como eluyente para dar 2.65 g (rendimiento de 84%) de un sólido color amarillo. Este material se utilizó sin purificación adicional alguna. RMN ^E (CDC13) : d 8.10 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.45 (4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 2.65
(4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 2.29 (2H, d, J = 6.6 Hz),
0.84-0.98 (1H, m) , 0.50-0.58 (2H, m) , 0.10-0.15 (2H, m) . La 4- (4-ciclopropilmetil-piperazin-l-il) -anilina, la cual tiene la fórmula estructural ^ - ~NH2 , se preparó de una manera análoga a la 4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilina para el Ejemplo C(70). La l-ciclopropilmetil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina dió un sólido color rojo en un rendimiento crudo de 99%, el cual se utilizó sin purificación adicional . RMN 1E (CDC13) : d 6.85 (2H, d, J = 9.9 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.42 (2H, s amplio), 3.10 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz), 2.69 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz), 2.30 (2H, d, J = 6.5 Hz), 0.90-0.98 (1H, m) , 0.50-0.56 (2H, m) , 0.10-0.15 (2H, m) . La l-ciclopropilmetil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina, la cual tiene la fórmula
estructural , se preparó de una manera análoga al 1- (4-isotiocianato-fenil) -lH-imidazol para el Ejemplo C(41). La 4- (4-ciclopropilmetil-piperazin-2-il) -anilina dió un aceite color café obscuro en un rendimiento crudo de 95%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDCI3) : d 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.08 (4H, s -amplio), 2.55 (4H, s amplio), 2.10 (2H, d, J = 6.2 Hz), 0.65-0.80 (1H, m) , 0.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 0.00 (2H, d, J = 4.6 Hz).
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l). La l-ciclopropilmetil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron, después de la recristalización con EtOH, un sólido amarillo en un rendimiento de 17%, p.f. 215-218°C RMN lE (DMSO-dß): d 10.60 (1H, s), 8.04 (2H, s amplio), 7.46-7.56 (1H, m) , 7.18-7.20 (2H, m) , 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 2.98-3.03 (4H, m) , 2.47 (4H, s amplio), 2.12 (2H, d, J = 6.6 Hz), 0.72-0.78 (1H, ) , 0.34-0.42 (2H, m) , 0.00-0.12 (2H, m) . IR (KBr): 2917, 1620, 1513, 1428 cm"1. HRFABMS : Calculado para C24H25F2N5OSCs (M+Cs+): 602.0802. Encontrado: 602.0818. Análisis Calculado para C24H25F2N50S • 0.5 H20 • 0.1 EtOH: 0, 60.16; H, 5.55; N, 14.49; S, 6.64. Encontrado: C, 59.94; H, 5.24; N, 14.19; S, 6.92.
• Ejemplo C(122): [4-Amino-2- (4-piridin-4-il-fenilamino) -tiazol-5-il] - (2, 6-difluoro-fenil) -metanona
La 4-piridin-4-il-anilina, la cual tiene la
fórmula estructural , se preparó primero como sigue: Una mezcla de 4- (4-nitro-fenil) -piridina
(600 mg, 3.0 mmoles; Wang y colaboradores, J. Phys . Chem . , vol. 99 (1995), pp . 6876-6888) y Pd/C 10% (100 mg) en EtOH (20 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se filtró y el producto filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 510 mg (rendimiento de 100%) de un sólido blanco . RMN XH (CDC13) : d 8.59 (2H, dd, J = 6.2, 1.6 Hz), 7.51
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 6.2, 1.6 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz) . La 4- (4-isotiocianato-fenil) -piridina, la
cual tiene la fórmula estructural -0-NCS , se preparó como sigue. A la 4-piridin-4-il-anilina (200 mg, 1.18 mmoles) en THF (35 L) a 0°C, se adicionó en sucesión Et3N (0.33 mL, 2.4 mmoles) en tiofosgeno (99 µl, 1.29 mmoles), gota a gota. Después de 20 minutos a 0°C, luego a temperatura ambiente durante 10 minutos, el solvente se evaporó. El residuo se suspendió en agua, se filtró, se lavó con un mínimo de agua, y se secó bajo vacío para dar un sólido café, 240 mg (96%), el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (CDC13) : d 8.62 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 7.57 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz) . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) .
La 4- (4-isotiocianato-fenil) -piridina y la 2-bromo- 2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron, después de la recristalización con EtOH, un polvo color café en un rendimiento de 64%, p.f.
>300°C. RMN 1E (DMSO-dß): d 11.08 (1H, s), 8.61 (2H, d, J = 6.0
Hz), 8.25 (2H, s amplio), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.61-7.49
(1H, m) , 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.1
Hz) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 409.0935. Encontrado:
409.0921. Análisis Calculado para C21H?4NOSF2 • 0.4 H20 • 0.3 EtOH:
C, 60.41: H, 3.90; N, 13.05; S, 7.47. Encontrado:
C, 60.51; H, 3.65; N, 12.69; S, 7.86.
• Ejemplo C(123): { 4-Amino-2- [4- (4-carbamoil-piperazin- 1-il) -fenilamino] -tiazol-5-il}- (2, 6-difluoro-fenil) - metanona
La l-carbamoil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina,
la cual tiene la fórmula estruct ' se obtuvo primero de acuerdo con el procedimiento de Cain y coalboradores, J. Med. Chem . , vol. 20(1977), pp . 987-996, en donde la 1- (4-nitrofenil) piperazina se trató con cianato de potasio para proporcionar un sólido blanco, 705 mg (99%), el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (CDC13) : d 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.97 (2H, s amplio), 4.58 (2H, s amplio, 3.39 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz), 2.82 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz) . La 1- (4-amino-fenil) -4-carbamoil-pierazina,
la cual tiene la fórmuillaa K 0 , se preparó después como sigue. Una mezcla de amida de ácido 4- (4-nitro-fenil) -piperazin-1-carboxilico (760 mg, 3.22 mmoles), Pd/C 10% (120 mg) , MeOH (20 mL) , y THF (20 ml) se agitó bajo hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se filtró y el producto filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un sólido color blanco, 705 mg (99%), el cual se utilizó sin purficación adicional. RMN tE (CDC13) : d 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.50 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 5.97 (2H, s amplio), 4.58 (2H, s amplio), 3.39 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz), 2.82 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz) . La l-carbamoil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
„ K NCS se preparó como sigue. A una suspensión de 1- (4-amino-fenil) -4-carbamoil-piperazina
(300 mg, 1.36 mmoles) en THF (30 L) a -35°C se adicionó sucesivamente trietilamina (0.38 mL, 2.73 mmoles) y tiofosgeno (104 µl, 1.36 mmoles) gota a gota. El solvente se evaporó y el residuo bituminoso se diluyó con agua. El sólido color café claro, resultante se filtró, se lavó con una cantidad pequeña de agua, y se secó bajo vacío para dar un polvo color café, 337 mg
(rendimiento de 94%), el cual se utilizó con purificación adicional. RMN tE (CDC13) : d 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.45 (2H, s amplio), 3.50 (4H, dd, J = 5.4, 5.0 Hz), 3.15 (4H, dd, J = 5.4, 5.0 Hz).
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La l-carbamoil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo color gris claro en un rendimiento de 45%, p.f. 278.5-279°C. RMN tE (DMSO-d6): d 10.69 (1H, s), 8.16 (2H, s amplio), 7.63-7.51 (1H, m) 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.09 (2H, s amplio), 3.48 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.11 (2H, t, J = 4.7 Hz) . HRFABMS (M+Na+) : Calculado: 81.1234. Encontrado: 481.1246. Análisis Calculado para C21H20N6O2SF2 • 0.5 H20: C, 53.95; H, 4.53; N, 17.98: S, 6.86. Encontrado: C, 53.92; H, 4.35; N, 17.64; S, 6.64.
Ejemplo C(124): { 4-Amino-2- [ 4- ( 3R, 4-dimetil-piperazin- 1-il) -fenilamino] -tiazol-5-il}- (2, 6-difluoro-fenil) - metanona
La 3R-metil-l- (4-nitro-fenil ) -piperazina, la cual tiene la fórmula estructural ' se n?zo primero como sigue. La (R) - (-) -2-metilpiperazina (186 mg, 1.86 mmoles), 1-fluoro-4-nitrobenceno (131 mg, 0.93 mmoles), Et3N (0.26 mL, 1.86 mmoles) y acetonitrilo (2 ml) se calentaron a reflujo durante la noche y luego se concentraron in vacuo . El residuo se suspendió en agua y el sólido resultante se filtró, se lavó con un mínimo de agua, y se secó bajo vacío para proporcionar un sólido color amarillo brillante 128 mg (rendimiento de 62%), el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.80-3.71 (2H, m) , 3.18-3.08 (1H, m) , 3.04-2.88 (3H, m) , 2.58 (1H, dd, J = 12.3, 12.3 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz) . La 1, 2R-dimetil-4- ( 4-nitro-fenil) -piperazina,
la cual tiene la fórmula estructural , se preparó como sigue. Una mezcla de 3R-metil-l- ( 4-nitro-fenil) -piperazina (124 mg, 0.56 mmoles), formiato de sodio (93 mg, 1.37 mmoles), ácido fórmico (1.5 mL) y formalina (1.5 mL) se agitó a 80°C durante la noche, se enfrió, se vació en hielo/agua, y se extrajo con CHC13. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se concentró para dar 116 mg (rendimiento de 71%) de cristales color amarillo, los cuales se utilizaron sin purificación adicional. RMN tE (CDC13) : d 8.12 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.76 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.14 (1H, ddd, J = 12.4, 11.7, 1.5 Hz), 2.90 (1H, d, J = 11.7 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 11.7, 10.9 Hz), 2.40 (1H, m) , 2.34 (3H, m) , 2.22 (1H, m) , 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz) . La 4- (3R, 4-dimetil-piperazin-l-il) -anilina,
la cual tiene la fórmula estructural se hizo como sigue. Una mezcla de 1, 2R-dimetil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina (168 mg, 0.71 mmoles), Pd/C 10% (30 mg) , y MeOH (10 mL) se agitó bajo hidrógeno durante 1.5 horas. El catalizador se filtró y el producto filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite color amarillo, turbio, el cual se utilizó sin purificación adicional . RMN aH (CDCI3) : d 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.66-3.32 (4H, m) , 3.05-2.89 (2H, m) , 2.63-2.48 (2H, m) , 2.44-2.36 (1H, m) , 2.44 (3H, s), 1.22 (3H, d, J = 6.1 Hz) . La 4- (4-isotiocianato-fenil) -1, 2R-dimetil-piperazina, la cual tiene la fórmula estructural , se preparó como sigue. A la 4-(3R, 4-dimetil-piperazin-1-il) -anilina (0.71 mmoles) en THF (15 mL) a -35°C se adicionó en sucesión Et3N (0.20 mL, 1.43 mmoles) y tiofosgeno (58 µl, 0.75 mmoles) gota a gota. El solvente se evaporó y el residuo se dividió con CHC13, y agua. La capa orgánica se secó con Na2S0 y se concentró para dar un polvo color café, 184 mg, el cual contuvo pequeñísimas cantidades de Et3N mediante la RMN, pero fué suficiente para el uso sin purificación adicional . RMN aH (CDCI3) : d 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.58-3.46 (2H, m) , 3.13-3.03 (2H, m) , 2.89-2.75 (1H, m) , 2.65-2.41 (2H, m) , 2.49 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz) . El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 4- (4-isotiocianato-fenil) -1, 2R-dimetil-piperazina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron polvo color amarillo en un rendimiento de 57%, p.f. 115-118°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.65 (1H, s amplio), 8.15 (2H, s amplio), 7.62-7.50 (1H, m) , 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.59-3.49 (2H, m) , 3.34 (3H, s) , 2.90-2.72 (2H, m) , 2.40 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.28-2.05 (2H, m) , 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz). HRFABMS (MH+) : Calculado: 444.1670. Encontrado: 444.1656. Análisis Calculado para C22H23N5OSF2 • 0.8 H20 • 0.6 t-BuOH: C, 58.33; H, 6.14; N, 13.94; S, 6.38. Encontrado: C, 58.38; H, 5.92; N, 13.89; S, 6.33.
• Ejemplo C(125): { 4-Amino-2- [4- (3S, 4-dimetil-piperazin- 1-il) -fenilamino] -tiazol-5-il}- (2, 6-difluoro-fenil) - metanona
La 4- (4-isotiocianato-fenil) -1, 2S-dimetil-piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
- ^0-NCS , se preparó de acuerdo con la ruta empleada para su enantiómero, la 4- (4-isotiocianato-fenil) -1, 2R-dimetil-piperazina para el Ejemplo C(124). El polvo color amarillo, resultante exhibió un espectro de RMN comparable y se utilizó sin purificación adicional . El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) .
La 4- (4-isotiocianato-fenil) -1, 2S-dimetil-piperazina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo color amarillo en un rendimiento de 77%, p.f. 110-116°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.65 (1H, s amplio), 8.15 (2H, s amplio), 7.62-7.50 (1H, m) , 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97
(2H, d, J = 9.0 Hz), 3.59-3.49 (2H, m) , 3.34 (3H, s), 2.90-2.72 (2H, m) , 2.40 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.28-2.05
(2H, m) , 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz). IR (KBr) : 3386, 3274, 3168, 2970, 2807, 1620, 1589,
1547, 1517, 1464, 1429, 1238, 1001 cm"1. HRFABMS (MH+) : Calculado: 444.1670. Encontrado:
444.1659. Anális is Calculado para C22H23N5OSF2 • 0 . 7 H20 • 0 . 2 t- BuOH : C, 58 . 15 ; H, 5 . 65 ; N, 14 . 87 ; S , 6 . 81 . Encontrado: C, 58.06; H, 5.61: N, 14.58; S, 6.90.
• Ejemplo C(126): (4-Amino-2- { 4- [ ( 3-dimetilamino- propil) -metil-amino] -fenilamino }-tiazol-5-il) - (2, 6- difluoro-fenil) -metanona
La N- (4-nitrofenil) -N, N' , N' -trimetil-propano-1,3-diamina, la cual tiene la fórmula estructural
, se preparó primero de una manera análoga al [metil- ( 4-nitro-fenil) -amino] -acetato de terbutilo para el Ejemplo C(103). El 4-fluorobenceno y la N,N,N' -trimetil-propanodiamina dieron un aceite color amarillo, el cual se calentó hasta 280°C a 1 torr para eliminar los materiales iniciales, para dar un aceite color naranja, 4.26 g (rendimiento crudo de 85%), el cual se utilizó sin purificación adicional alguna. RMN aH (CDC13) : d 8.10 (2H, ddd, J = 9.5, 8.2, 5.3 Hz), 6.64 (2H, ddd, J = 9.5, 8.2, 5.3 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (3H, s), 2.07 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.23 (6H, s), 1.72-1.82 (2H, ) . La N- (4-aminofenil) -N, N' , N' -propano-1, 3-diamina, la cual tiene la fórmula estructural
Ha Hc^ ? NHj , se preparó como sigue. Una mezcla de N- (4-nitrofenil) -N, N' , N' -trimeti1-propano-1, 3-diamina (1.72 g, 7.25 mmoles), dihidrato de cloruro de estaño (II) (8.05 g, 36.2 mmoles), dioxano (25 mL) , y etanol (5 mL) se calentó a reflujo durante 3.5 horas, luego se dejó enfriar. A la mezcla resultante se adicionó Na2C03 acuoso, saturado hasta que se observó una emisión de gas. Se adicionó Celite para filtrar el filtrado subsecuente. Los sólidos se enjuagaron con MeOH, y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida y se extrajo con MeOH 10%/CHC13 (4x) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron para dar un aceite color negro, el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con alúmina (neutral, actividad I) y MeOH 1%/CH2C12 como eluyente para dar 0.39 g (26%) de un aceite color café con oscurecimiento que se utilizó sin purificación adicional. RMN H (CDC13) : d 6.67 (4H, dd, J = 9.0, 8.6 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.82 (3H, s), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.23 (6H, s), 1.70 (2H, p, J = 7.4 Hz). La N- (4-isotiocianato-fenil) -N, N' , N' -trimetil-propano-1, 3-diamina, la cual tiene la fórmula
estructural , se preparó de una manera análoga a 4- ( 4-isotiocianato-fenil) -1, 2R-dimetil-piperazina para el Ejemplo C(124). La N- (4-aminofenil) -N, N' , N' -propano-1, 3-diamina proporcionó un aceite color negro en un rendimiento crudo de 86%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (CDCI3) : d 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.59 (2H, d, J =9.0 Hz), 3.38 (2H, J = 7.2 Hz), 2.94 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (6H, s), 1.78 (2H, p, J = 7.2
Hz) . IR (KBr) : 2127, 1605, 1514, 1379 cm"1. El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) .
La N- (4-isotiocianato-fenil) -N, N' , N' -trimetil-propano- 1,3-diamina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoroacetofenona (del
Ejemplo C(79)) dieron un aceite color café, el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea con un gradiente escalonado de
7-14% MeOH/CHCl3 y se precipitó con CH2Cl2/hex para proporcionar un sólido color amarillo, amorfo en un rendimiento de 51%, p.f. 115-120°C (descomp ) . RMN tE (DMSO-dß): d 10.50 (1H, s amplio), 8.05 (2H, s amplio), 7.50 (1H, ddd, J = 15.3, 8.4, 6.7 Hz), 7.10- 7.35 (4H, m) , 6.68 (2H, d, J = 9.1 Hz), 2.84 (3H, s),
2.27 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.16 (6H, s), 1.61 (2H, p, J =
7.3 Hz) . IR (KBr) : 3393, 3279, 3165, 2951, 1619, 1545, 1524, 1462, 1436 cm"1. HRFABMS: Calculado para C22H26F2N5OS (MH+) : 446.1826.
Encontrado: 446.1810. Análisis Calculado para C21H23F2N5OS • 0.8 H20 • 0.4 C6H14 :
C, 59.28: H, 6.56; N, 14.16; S, 6.49. Encontrado: C, 59.37; H, 6.31; N, 13.76; S, 6.26.
• Ejemplo C(127): (2, 6-Difluoro-fenil) - { 2- [4- (4-piridin- 4-il-piperazin-l-il) fenilamino] -tiazol-5-il } -metanona
La 1- (4-nitro-fenil) -4-piridin-4-il-piperazina, la cual tiene la
fórmula estructural , se preparó de una manera análoga al [metil- ( 4-nitro-fenil) -amino] -acetato de ter-butilo para el Ejemplo C(103) . El 4-fluoronitrobenceno y la 1- (4-piridil) piperazina (Ratous y colaboradores J. Med. Chem . , vol. 8 (1965), pp . 104-107) dieron un polvo color café en un rendimiento de 27%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (CD30D) : d 8.20 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.62-3.68 (4H, m) , 3.50-3.56 (4H, m) . La 4- (4-piridin-4-il-piperazin-l-il) -anilina,
la cual tiene la fórmula estructural O-O- - * se preparó de una manera análoga a la 4-(4-metil-piperazin-1-il) -anilina para el Ejemplo C(70). La l-(4-nitro-fenil) -4-piridin-4-il-piperazina dió un polvo color café en un rendimiento crudo de 100%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CD3OD) : d 8.16 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.90 (4H, d amplio, J = 8.9 Hz) , 6.74 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.56 (4H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.14 (4H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz). La (4-isotiocianato-fenil) -4-piridin-4-il-piperazina, la cual tiene la fórmula estructural o- - -x , se preparó como sigue. A una solución de 4- (4-piridin-4-il-piperazin-l-il) -anilina (2.00 g, 7.86 mmoles) en HCl acuoso 10% (10 mL) se adicionó tiofosgeno (720 µL, 9.43 mmoles) . Después de 0.5 horas, el producto precipitado color amarillo, resultante se filtró, se lavó con NaHC03 acuoso, saturado y H20, y se secó bajo alto vacío para dar 1.9 g (rendimiento de 82%) de un polvo color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (DMSO-dg): d 6.73 (4H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (4H, d, J = 8.8 Hz), 3.32 (4H, s amplio), 3.29 (4H, s amplio) . El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l). La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-piridin-4-il-piperazina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoroacetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron, después de la recristalización con una pequeñísima cantidad de DMSO en MeOH/CHCl3, un polvo color camela pálido en un rendimiento de 30%, p.f. 155-157°C. RMN aH (DMSO-dß): d 8.16 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.04 (1H, s amplio), 7.40-7.52 (1H, m) , 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.60 (4H, s amplio). HRFABMS: Calculado para C25H23F2N6OS (MH+) : 493.1622. Encontrado: 493.1606. Análisis Calculado para C25H22F2N6OS • 0.7 MeOH • 0.1 CHC13 • 0.1 DMSO: C, 58.40; H, 4.81; N, 15.72; .S, 6.60. Encontrado: C, 58.38; H, 4.50; N, 15.37; S, 7.00.
• Ejemplo C(128) : { 4-Amino-2- [ 4- ( 1-metil- [ 1 , 4 ] -diazepan- 4-il) -fenilamino] -tiazol-5-il}- (2, 6- dif luoro-f enil) - metanona
El l-metil-4- ( 4-nitro-fenil) - [1, 4] diazepan,
el cual tiene la fórmula estructural ' se preparó de una manera análoga al [metil- (4-nitro-fenil) -amino] -acetato de ter-butilo para el Ejemplo C(103). La 1-metil-homopiperazina proporcionó un polvo color amarillo en un rendimiento de 93%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN 1H (CDC13) : d 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.56-3.70 (4H, m) , 2.74 (2H, dd, J = 4.9, 3.3 Hz), 2.58 (2H, dd, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.40 (3H, s), 2.00-2.08 (2H, m) . La 4- (4-metil- [1,4] -diazepan-1-il) -anilina,
la cual tiene la fórmula estructural se preparó de una manera análoga a la 4-(4-metil-piperazin-1-il) -anilina para el Ejemplo C(70) . El 1-metil-4- (4-nitro-fenil) - [ 1 , 4 ] -diazepan dió un aceite color púrpura en un rendimiento crudo de 100%, el cual se utilizó inmediatamente sin purificación adicional. RMN *H (CDCI3) : d 6.68 (2H, d, J = 12.2 Hz), 6.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.52 (2H, dd, J =4.8, 4.7 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.71 (2H, dd, J = 4.9, 4.7 Hz) , 2.58
(2H, dd, J = 5.5, 5.4 Hz), 2.38 (3H, s), 1.95-2.04 (1H, ) . El 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil- [ 1, 4 ] diazepan, el cual tiene la fórmula estructural
se preparó de una manera análoga al 1- (4-isotiocianato-fenil) -lH-imidazol para el Ejemplo C(41). La 4- (4-metil- [1, 4] diazepan-1-il) -anilina dió un producto crudo que se extrajo con CHCI3 para dar eventualmente un aceite color negro en un rendimiento crudo de 85%. Este material se utilizó inmediatamente sin purificación adicional alguna. RMN aH (CDCI3) : d 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 4.8, 4.8 Hz), 3.45 (2H, t, -J = 6.3 Hz), 2.67 (2H, dd, J = 4.9, 4.8 Hz), 2.53 (2H, dd, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.36 (3H, s), 1.97 (2H, p, J = 5.7 Hz) . EL compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . El 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil- [1, 4] diazepan y la 2-bromo-2' , ' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron, después de la cristalización con EtOH en ebullición, un polvo color canela claro en un rendimiento de 26%, p.f. 138-140°C. RMN tE (DMSO-dß): d 8.05 (1H, s), 7.42-7.52 (1H, m) , 7.10-7.22 (4H, m) , 6.64 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.36-3.52 (4H, m) , 2.58 (2H, dd, J = 4.8, 4.7 Hz), 2.42 (2H, dd, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.25 (3H, s), 1.82-1.92 (2H, m) . HRFABMS: Calculado para C22H24F2N50S (MH+) : 444.1670. Encontrado: 444.1656. Análisis Calculado para C22H24F2N5OS • 0.5 H20 • 0.8 EtOH: C,57.92; H, 5.93; N, 14.31; S, 6.55. Encontrado: C, 58.05; H, 5.69; N, 14.15; S, 6.55.
• Ejemplo C(129): 3- ( { 4- [ 4-Amino-5- (2, 6- difluorobenzoil) -tiazol-2-il-amino] -fenil }- metilamino) -propionitrilo
El 3- [metil- (4-nitro-fenil) -amino] -propionitrilo, el cual tiene la fórmula estructural
, se preparó como sigue. El hidróxidp de benciltrimetilamonio (7.23 mL de una solución de 40% en MeOH) se adicionó a una suspensión de N-metil-4-nitroanilina (5.00 g, 32.9 mmoles) y acrilonitrilo (7.23 mL) en dioxano (80 mL) . La solución resultante se calentó a 55°C durante 3.5 horas, luego se vació en agua, y se extrajo con isopropanol 20% en cloroformo. La capa orgánica, separada se lavó con agua, se secó sobre 2C03, y se concentró a una suspensión de un sólido color amarillo, el cual se diluyó con éter. El sólido se filtró y se secó bajo vacio para obtener 6.15 g (rendimiento de 91%) de un sólido color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional.
RMN tE (CDC13) : d 8.17 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.82 (2H, t, J 6.7 Hz), 3.19 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.7 Hz) . El 3- [ (4-amino-fenil) -metil-amino] -propionitrilo, el cual tiene la fórmula estructural
, se preparó de una manera análoga a la 4- (3S, 4-dimetil-piperazin-l-il) -fenilamina para el Ejemplo
C(134). El 3- [metil- (4-nitro-fenil) -amino] -propionitrilo dió un aceite color café en un rendimiento de 100%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (CDCI3) : d 6.68 (4H, s), 3.57 (2H, t, J =. 7.0
Hz), 2.90 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 7.0 Hz). El 3- [ (4-isotiocianato-fenil) -metil-amino] -propionitrilo, el cual tiene la fórmula estructural
, se preparó de una manera análoga a la 4- ( 4-isotiocianato-fenil) -1, 2S-dimetil-piperazina para el Ejemplo C(134). El 3- [( 4-amino-fenil) -metil-amino] -propionitrilo dió un sólido color café en un rendimiento de 95%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN E (CDCI3) : d 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.05 (3H, s), 258 (2H, t, J = 6.8 Hz) .
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . El 3- [4- (4-isotiocianato-fenil) -metilamino] -propionitrilo y el 2-bromo-2 ', 6' -difluoro-acetofenona
(del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo color amarillo, amorfo en un rendimiento de 66%, p.f. 120-130 °C (descomp. ) . RMN aH (DMSO-dg): d 10.52 (1H, s amplio), 8.10 (2H, s amplio), 7.49 (1H, ddd, J = 15.3, 8.2, 6.7 Hz), 7.26
(2H, d amplio, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.1, 7.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.91 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 6.7 Hz). IR (KBr) : 3417, 3309, 1618, 1548, 1523, 1463, 1436, 1376, 1356, 1234, 1001 cm"1. HRFABMS Calculado para C20H?7N5OSF2Na (M+Na*) : 436.1020. Encontrado: 436.1030. Análisis Calculado para C20H?7N5OSF2 • 0.2 H20 • 0.45 t-BuOH: C, 58.13; H, 4.90; N, 15.55; S, 7.12. Encontrado: C, 57.88; H, 4.79; N, 15.16; S, 6.95.
• Ejemplo C(130): Benzoato de 2- [4-amino-2- (4-nitro- fenilamino) -tiazol-5-carbonil ) -fenilo
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l). Además, otros dos productos de reacción se aislaron después de la cromatografia en columna con evaporación instantánea y se identificaron: las características para (Z)- y (E) -4- (2-hidroxi-fenil) -2- ( 4-nitro-fenil ) -3H-tiazol-2-iliden-cianamida siguen después. El isotiocianato de 4-nitro-fenilo y la 2' -benzoilox.i-2-bromo-acetofenona proporcionaron el compuesto del titulo como un sólido color amarillo, p.f. 258-260°C. RMN aH (DMSO-dß): d 11.35 (1H, s), 8.23 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.98-8.04 (4H, m) , 7.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.35-7.67 (1H, m) , 7.52-7.63 (4H, m) , 7.39-7.45 (2H, m) . RMN 13C (MeOH-dß) : d 181.5, 166.4, 164.4, 147.2, 145.8, 142.0, 135.2, 134.3, 131.2, 130.0, 129.3, 129.2, 128.3, 126.5, 125.6, 123.9, 118.3. Análisis Calculado para C23H16N405S: C, 59.99; H, 3.50; N, 12.17; S, 6.96. Encontrado: C, 58.25; H, 3.54; N, 11.77; S, 6.94.
El primer componente de la elución, (Z)-4-(2-hidroxi-fenil) -3- (4-nitro-fenil) -3H-tiazol-2-iliden-cianamida, la cual tiene la fórmula estructural
se aisló como un sólido amorfo, color amarillo . RMN aH (DMSO-dg): d 9.79 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 9.0
Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 7.5, 7.4, 1.5 Hz), 7.05 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 7.6, 7.4 Hz), 6.65 (1H, d, 8.2
Hz) . RMN 13C (MeOH-dg) : d 176.8, 157.9, 150.3, 143.6, 141.7,
134.4, 134.2, 132.0, 126.0, 122.1, 119.5, 119.3, 117.9, 107.3. HRFABMS: Calculado para C?gH?oN403S (MH+) : 339.0552.
Encontrado: 339.0550. Un componente de la elución posterior, (E)-4- (2-hidroxi-fenil ) -3- ( 4-nitro-fenil ) -3H-tiazol-2-ilideno-cianamida, la cual tiene la fórmula estructural
se aisló como un sólido amorfo, color amarillo .
RMN tE (DMSO-dß) : d 13.2 (1H, s) , 8.25 (2H, d, J = 9.2
Hz) , 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz) , 7.55 (1H, ddd, J =
8.6, 7.5, 1.1 Hz) , 7.41 (1H, ddd, J = 8.6, 7.5, 1.1 Hz) ,
7.25 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz) , 7.13 (1H, d, 9.2 Hz) , 7.01 (1H, s) . RMN 13 C (MeOH-d4) : d 174.8, 162.1, 152.2, 143.6, 134.0,
131.4, 129.9, 126.4, 126.2, 122.0, 121.5, 117.8, 105.6. ESIMS: Calculado para C16H?0N4O3S (MH+) : 339,
Encontrado: 339.
• Ejemplo C(131) : (4-Amino-2- { 4- [4- (2, 2, 2-trif luoro- etil) -piperazin-1-il] -fenilamino } -tiazol-5-il) - (2,6- dif luoro-f enil) -metanona
La 1- (4-nitro-fenil) -4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
F F ^-O-, , se preparó primero de una manera análoga al [metil- (4-nitro-fenil) -amino] -acetato de terbutilo para el Ejemplo C(103) . La 1- ( 4-nitro-fenil) -piperazina y el 1, 1, 1-trifluoro-2-yodo-etano dieron un sólido color amarillo-naranja en un rendimiento crudo de 33%.
RMN aH (CDC13) : d 8.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.51-3.38 (4H, ) , 3.10-2.99 (2H, m) , 2.87-2.77 (4H, m) . La 4- [4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-1-il] -anilina, la cual tiene la fórmula estructural
F*F sc . , se preparó después de una manera análoga a la 4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilina para el Ejemplo C(70). La 1- (4-nitro-fenil) -4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazina dió un sólido color café pálido en un rendimiento crudo de 100%. RMN tE (CDC13) : d 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.40 (2H, s amplio), 3.11-3.06 (6H, m) , 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz). La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazina, la cual tiene la fórmula
estructural , se preparó de una manera análoga a la 1- ( 4-isotiocianato-fenil) -metil-piperazina para el Ejemplo C(70), de la 4- [ 4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-1-il] -anilina, para proporcionar un polvo color café en un rendimiento de 89%. RMN (CDC13) : d 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.25 (4H, dd, J = 4.9, 5.2 Hz), 3.05 (2H, q, J = 9.5 Hz), 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz) .
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l). La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina y la 2-bromo-2' 6' -difluoroacetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron, después de la purificación por medio de la cromatografía en columna con MeOH 5%/CHC13 como un eluyente, un polvo color amarillo en un rendimiento de 63%, p.f. 99-102°C. RMN aH (DMSO-dß): d 8.12 (1H, s amplio), 7.58-7.46 (1H, m) , 7.30 (2H, d amplio, J = 7.4 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.24 (2H, q, J = 10.3 Hz), 3.12 (4H, dd, J = 4.1, 5.0 Hz), 2.76 (4H, d amplio, J = 4.6 Hz) . IR (KBr) : 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 cm"1. Análisis Calculado para C22H20F2N50S • 0.15 CHC13: C, 51.62; H, 3.94; N, 13.59; S, 6.22. Encontrado: C, 51.68; H, 3.93; N, 13.39; S, 6.03.
• Ejemplo C(131): ( 4-Amino-2- { 4- [4- (2, 2, 2- trifluoroetil) -piperazin-1-il] -fenilamino } -tiazol-5- il) - (2, 6-difluoro-fenil) -metanona
La 1- (4-nitro-fenil) -4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
, se preparó primero de una manera análoga al [metil- ( 4-nitro-fenil ) -amino] -acetato de terbutilo para el Ejemplo C(103). La 1- (4-nitro-fenil) -piperazina y el 1, 1, 1-trifluoro-2-yodo-etano dieron un sólido color amarillo-naranja en un rendimiento crudo de 33%. RMN 2H (CDC13) : d 8.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.51-3.38 (4H, m) , 3.10-2.99 (2H, m) , 2.87-2.77 (4H, ) . La 4- [4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-1-il) -anilina, la cual tiene la fórmula estructural
, se preparó después de una manera análoga a la 4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilina para el Ejemplo C(70). La 1- (4-nitro-fenil) -4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazina dió un sólido color café pálido en un rendimiento crudo de 100%.
RMN tE (CDC13) : d 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.40 (2H, s amplio), 3.11-3.06 (6H, m) , 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz). La 1- (4-isotiocianato-fenil) -4- (2,2,2-trifluoro-etil) -piperazina, la cual tiene la fórmula
estructural > ?oy , se preparó de una manera análoga a la 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-metil-piperazina para el Ejemplo C(70) de la 4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil) -piperazin-1-il] -anilina, para dar un polvo color café en un rendimiento de 89%. RMN JE (CDC13) : d 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.25 (4H, dd, J = 4.9, 5.2 Hz), 3.05 (2H, q, J = 9.5 Hz), 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz). El compuesto del titulo se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo C(l) . La 1- (4-isotiacianato-fenil) -4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoroacetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron, después de la purificación por medio de la cromatografía en columna con MeOH 5%/CHCl3 como un eluyente, un polvo color amarillo en un rendimiento de 63%, p.f. 99-102°C. RMN aH (DMSO-d6): d 8.12 (1H, s amplio), 7.58-7.46 (1H, m) , 7.30 (2H, d amplio, J = 7.4 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 7.8, 7,7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.24 (2H, q, J = 10.3 Hz), 3.12 (4H, dd, J = 4.1, 5.0 Hz) , 2.76 (4H, d amplio, J = 4.6 Hz) . IR (KBr) : 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 cm"1. Análisis Calculado para C22H20F2N5OS • 0.15 CHC13:
C, 51.62; H, 3.94; N, 13.59; S, 6.22. Encontrado: C, 51.68; H, 3.93; N, 13.39; S, 6.03.
• Ejemplo D(l): (3-Amino-fenil) - (4-amino-2-fenilamino- tiazol-5-il) -metanona
Una mezcla del compuesto del título del
Ejemplo A(l), ( ( 4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il) - (3-nitrofenil) -metanona, 520 mg, 1.53 mmoles) y paladio sobre carbono 10% (80 mg) en THF (10 L) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. El catalizador se filtró y el producto filtrado se concentró in vacuo para dar 470 mg de un sólido crudo que se recristalizó con acetato de etilo/benceno para proporcionar 100 mg (rendimiento de 19%) de un polvo color amarillo claro, p.f. 162-164°C.
RMN tE (DMSO-dß) : d 10.75 (1H, s), 8.42 (2H, s amplio), 8.15 (2H, s amplio), 7.60 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.05 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz) . FABMS (MH+) : 311. Análisis Calculado para C16H14N OS • H20 • C6H6: C, 59.30; H, 4.98; N, 16.66; S, 9.54. Encontrado: C, 59.02; H, 4.61; N, 16.34; S, 9.25.
• Ejemplo D(2) : (4-Amino-f enil) - ( 4-amino-2-f enilamino- tiazol-5-il) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo D(l) . La reducción catalítica del compuesto del título del Ejemplo A(2), ( (4-nitro-fenil) - (4-amino-2-fenilamino-tiazol-5-il) -metanona) proporcionó, después de la recristalización con etanol, 410 mg (rendimiento de 90%) de un polvo amorfo, color rojo, p.f. >300°C. RMN aH (DMSO-dß): d 10.85 (1H, s amplio), 8.44-8.20 (2H, s amplio), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 7.62 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.37 (2H, t, J = 7.8
Hz) , 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz) . FABMS (MH+) : 311. Análisis Calculado para C16H14N OS • 0.5 H20: C, 60.17; H,
4.73; N, 17.54; S, 10.04. Encontrado: C, 60.09;
H, 4.73; N, 17.58; S, 9.93.
Ejemplo D(3): [4-Amino-2- ( 4-dimetilamino-fenilamino) tiazol-5-il] - (2-amino-fenil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo D(l) . La reducción catalítica del compuesto del titulo del
Ejemplo C(4) dió 26 mg (rendimiento de 30%) de un sólido amorfo . RMN aH (DMSO-dg): d 10.38 (1H, s), 8.06 (2H, s amplio), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.08
(1H, t, J = 7.5 Hz), 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.51 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.75 (2H, s),
2.88 (6H, s) . FABMS (MH+) : 354.
Análisis Calculado para C18H 9N5OS • 0 . 5 H20 • 0 . 3 MeOH :
C, 59 . 07 ; H, 5 . 74 ; N, 18 . 82 ; S , 8 . 62 . Encontrado: C, 59.24; H, 5.56; N, 18.51; S, 8.36.
• Ejemplo D(4): [ 4-Amino-2- (4-amino-fenilamino) -tiazol- 5-il] -fenil-metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo D(l). La reducción catalítica del compuesto del título del Ejemplo A(8) (es decir, la [4-amino-2- (4-nitro-fenilamino) -tiazol-5-il] -fenil-metanona, 450 mg, 1.32 mmoles), dió, después de la recristalización con etanol, 120 mg (rendimiento de 29%) de un polvo color naranja, p.f. 167-169°C. RMN aH (DMSO-dß): d 10.38 (1H, s), 8.15 (2H, s amplio), 7.64-7.55 (2H, m) , 7.47-7.38 (3H, m) , 7.10 (2H, d, J = 8 6 Hz), 6.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.20 (2H, s amplio). FABMS (MH+) : 311. Análisis Calculado para C16H1N4OS • H20: C, 56.96; H, 5.08; N, 16.61; S, 9.50. Encontrado: C, 56.94; H, 5.07; N, 16.60; S, 9.64.
• Ejemplo D(5): 4- [4-Amino-5- (3-amino-5-amino-tiofen-2- carbonil) -tiazol-2-ilamino] -bencenesulfonamida
El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo D(l) .
El compuesto del título del Ejemplo C(95) se hidrogenó y se recristalizó con EtOH para proporcionar un polvo color café en un rendimiento de 96%, p.f. 268-271°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.97 (1H, s), 7.91 (2H, s), 7.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (2H, s), 6.43 (2H, s), 5.81 (1H, s), 2.34 (3H, s). FABMS (MH+) : 410. Análisis Calculado para C5H?5N503S3 • 0.1 H20 • 0.3 EtOH:
C, 44.07; H, 4.03; N, 16.47; S, 22.63. Encontrado: C, 44.23; H, 3.93; N, 16.07; S, 23.01.
• Ejemplo E(l): Acido 4- [ 4-amino-5- (2-nitro-benzoil) - tiazol-2-ilamino] -benzoico
? ifc- A una suspensión del compuesto del título del Ejemplo A(5) (es decir, 4- [4-amino-5- (2-nitro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -benzoato de etilo, 950 mg, 2.3 mmoles), en metanol (15 mL) se adicionó NaOH 3N (10 mL) . Después de 30 minutos, la mezcla se acidificó a un pH de 4 con HCl, en donde se formó un producto precipitado color amarillo. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) . El sólido se filtró y se enjuagó con agua. La recristalización con etanol proporcionó 672 mg
(rendimiento de 76%) de cristales color amarillo, p.f.
289-292°C. RMN XH (DMSO-dß): d 12.75 (1H, s), 11.13 (1H, s), .8.12
(2H, s amplio), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, td, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.78-7.68
(4H, m) . FABMS (MH+) : 385. Análisis Calculado para C19H18N403S : C, 53 . 12 ; H, 3 . 15 ; N,
14.58; S, 8.34. Encontrado: C, 53.29; H, 3.25;
N, 14.31; S, 8.11.
• Ejemplo E(2) : Acido 4- [4-amino-2- (4-sulfamoil- fenilamino) -tiazol-5-carbonil ] -benzoico
A una suspensión de 4- [4-amino-2- (4-sulfamoil-fenilamino) -tiazol-5-carbonil] -benzoato de etilo, (500 mg, 1.12 mmoles; Ejemplo C(34)) en MeOH (10 mL) se adicionó NaOH acuoso ÍN (3.4 mL, 3.4 mmoles) . Después de 4 horas, la mezcla resultante se acidificó con HCl acuoso ÍN a pH 3 y se filtró. El sólido color café, aislado se cristalizó con EtOH para proporcionar 330 mg (rendimiento de 70%) de cristales color café claro, p.f. 289.5-300°C. RMN H (DMSO-dß): d 13.15 (1H, s), 11.14 (1H, s), 8.31 (2H, s amplio), 8.02 (2H, d, J - 8.1 Hz) , 7.78 (4H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 ( 2H, s). HRFABMS (M+Na+) : Calculado: 441.0303. Encontrado: 441.0320. Análisis Calculado para C17H1N405S2 • 0.4 H20: C, 47.97; H, 3.50; N, 13.16 S, 15.07. Encontrado: C, 48.04; H, 3.48; N, 12.98; S, 15.18
• Ejemplo F: 2- [4-Amino-2- ( 4-metoxi-fenilamino) -tiazol- 5-carbonil] -benzonitrilo
A una solución del compuesto del Ejemplo C(12) (2.00 g, 4.43 mmoles) en piridina (5 mL) se adicionó cianuro de cobre (I) (709 mg, 8.86 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 2 horas, la mezcla resultante se dejó enfriar, se acidificó con HCl acuoso ÍN y se extrajo con MeOH 20%/CHCl3. Los extractos de CHC13 se combinaron, se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron para proporcionar un aceite viscoso, color café obscuro, el cual se purificó por medio de la cromatografía de capa delgada, preparativa con MeOH 5%/CH2Cl2 y se precipitó con EtOH para dar 255 mg (rendimiento de 61%) de un sólido amorfo, color amarillo que se descompuso a 110-116°C. RMN aH (DMSO-dg): d 10.70 (1H, s), 8.24 (2H, s amplio), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80-7.66 (2H, m) , 7.61 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.72 (3H, s). FABMS (MH+) : 351. Análisis Calculado para C18H14N402S • 0.25 H20 • 0.2 EtOH: C, 60.69; H, 4.35; N, 15.39; S, 8.81. Encontrado: C, 60.84; H, 4.24; N, 15.07; S, 9.02.
• Ejemplo G: [4-Amino-2- ( lH-benzoimidazol-6-ilamino) - tiazol-5-il] - (3-amino-2, 6-dicloro-fenil) -metanona
El compuesto del título del Ejemplo C(82), N-{3- [4-amino-2- ( lH-benzoimidazol-6-ilamino) -tiazol-5-carbonil] -2, 4-dicloro-fenil } -acetamida (100 mg, 0.220 mmoles), se colocó en HCl acuoso 6N (4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se llevó a pH 7 con NaOH acuoso 2N y el producto precipitado color amarillo pálido, resultante se filtró, se lavó con H20, se recristalizó con MeOH/H20, y se secó bajo alto vacío. Se obtuvo un sólido color amarillo en un rendimiento de 36%, p.f. 235-237°C. RMN E (DMSO-dg): d 8.16 (1H, s amplio), 7.86 (2H, s amplio), 7.38-7.62 (1H, m) , 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.50
( 1H, s amplio) . IR (KBr) : 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm"1. FABMS (MH+) : 419. Análisis Calculado para C?7H?2Cl2N60S • 0.8 H20 • 1 MeOH:
C, 46.42; H, 3.81; N, 18.04; S, 6.88. Encontrado: C, 46.37; H, 3.45; Cl, 15.29; N, 17.84;
S, 6.77.
• Ejemplo H(l): Triclorhidrato de [4-amino-2- (4- piperazin-1-il-fenilamino) -tiazol-5-il] - (3-metil- tiofen-2-il) -metanona
El compuesto del título se preparó como sigue. A una solución del compuesto del título del Ejemplo C(104) (100 mg, 0.20 mmoles) en una mezcla de THF (1 mL) y MeOH (0.5 mL) se adicionó una solución de HCl 4N en
•dioxano (20 µL, 0.80 mmoles). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La suspensión se dejó enfriar y se filtró. El sólido aislado se lavó con éter anhidro y se secó para proporcionar un sólido color amarillo rendimiento de 97%, p.f. 198-200°C. RMN tE (DMSO-dß): d 10.80 (1H, m) , 9.22 (1H, s amplio), 7.60 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 6.98-7.08 (3H, m) , 3.38 (4H, d, J = 4.4 Hz), 3.22 (4H, s) , 2.18 (3H, s) . IR (KBr) : 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm"1. HRFABMS: Calculado para C?9H22N5OS2 (MH+) : 400.1266. Encontrado: 400.1254. Análisis Calculado para C?9H21N5OS2 • 0.6 H20 • 3 HCl: C, 43.91; H, 4.89; N, 13.47; S, 12.34. Encontrado: C, 43.61; H, 4.97; N, 13.12; S, 12.16.
• Ejemplo H(2): Triclorhidrato de (3-amino-2, 6-dicloro- fenil) - [4-amino-2- (4-piperazin-l-il-f enilamino) - tiazol-5-il] -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo H(l) . El compuesto del título del Ejemplo C(106) proporcionó un sólido color amarillo en un rendimiento de 48%, p.f.
>280°C. RMN aH (DMSO-d6) : d 8.88 (1H, s amplio), 8.00 ( 1H, s amplio), 7.40 (2H, s amplio), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.38
(4H, s) , 3.12 (4H, s) . IR (KBr) : 3406, 1618, 1560, 1458, 1308 cm"1. HRFABMS: Calculado para C20H2?Cl2N6OS (MH+) : 463.0875.
Encontrado: 463.0862. Análisis Calculado para C20H2oCl2N6OS • 3 HCl • 0.5 dioxano: C, 42.84; H, 4.41; Cl, 28.74; N, 13.62;
S, 5.20. Encontrado: C, 42.96; H, 4.47; Cl, 28.58;
N, 13.53; S, 5.15.
Ejemplo H(3): [4-Amino-2- (4-piperazin-l-il-fenilamino) -tiazol-5-il] - (2, 6-dicloro-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella descrita para el Ejemplo H(l) .
El compuesto del título del Ejemplo C(105) proporcionó un sólido color amarillo en un rendimiento de 44%, p.f.
298-300°C. RMN aH (DMS0-d6): d 7.60-7.50 (5H, m) , 7.08 (2H, d, . J =
7.8 Hz), 3.44 (4H, s amplio). IR (KBr) : 3395, 2959, 1618, 1513, 1425 cm"1. HRFABMS: Calculado para C20H20Cl2N5?S (MH+): 448.0766.
Encontrado: 448.0749. Análisis Calculado para C20H?9Cl2N5OS • 1.2 H20 • 0.9 HCl:
C, 47.78; H, 4.47; Cl, 20.45; N, 13.93; S, 6.38.
Encontrado: C, 47.99; H, 4.38; Cl, 20.57; N, 13.56; S, 6.24.
Ejemplo J(l): [4-Amino-2- (4-piperazin-l-il- fenilamino) -tiazol-5-il ] - (2, 4, 6-tricloro-fenil) - metanona
La {4-amino-2- [4- (4-butoxicarbonil-piperazin-1-il) -fenilamino] -tiazol-5-il } - (2, 4, 6-tricloro-fenil) -metanona, la cual tiene la fórmula estructural
, se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l). La l-t-butoxicarbonil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina (del Ejemplo C(101) y la 2-bromo-2' , 4' , 6' -tricloroacetofenona (del Ejemplo C(107)) dieron un betún color negro, el cual se precipitó con EtOH para dar 144 mg (50%) de un polvo amorfo, color amarillo, p.f. 192-193°C (d) . RMN aH (DMSO-dß): d 7.78 (2H, s), 7.33 (2H, m amplio), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.15-3.05 (4H, m) , 1.45 (s, 9H) . IR (KBr): 3389, 3276, 3166, . 1676, 1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 1164 cm"1. HRFABMS : Calculado para C25H26Cl3N503SCs (M+Cs+): 715.9847. Encontrado: 715.9822. Análisis Calculado para C25H2ßCl3N503S • 0.75 H20 • 0.4 EtOH: C, 50.40; H, 4.90; N, 11.39; Cl, 17.30; S, 5.22.
Encontrado: C, 50.69; H, 5.16; N, 10.98; Cl, 17.70;
S, 4.90. El compuesto del título se preparó como sigue.
La {4-amino-2- [4- (4-ter-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -fenilamino] -tiazol-5-il}- (2, 4, 6-tricloro-fenil) -metanona
(50 mg, 0.086 mmoles) se agitó en ácido trifluoroacético
(TFA; 0.5 mL) a 0°C. Después de 20 minutos a 0°C, se adicionó una cantidad mínima de agua, y se utilizó
NaHC03 acuoso, saturado, para la neutralización. La suspensión resultante se filtró para obtener una pasta color amarilla, la cual dió una suspensión con
MeOH/CHCl3 y condujo al aislamiento de 22 mg (42%) de un polvo amorfo, color amarillo. RMN aH (DMSO-dß): d- 7.80 (2H, s), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz). IR (KBr) : 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543, 1461,
1423, 1202, 1137 cmA HRFABMS: Calculado para C20H?8Cl3N5OS (MH+) : 484.0346.
Encontrado: 484.0333. Análisis Calculado para C2oH?8Cl3N5OS • 0.8 MeOH • 0.8
CHC13: C, 42.96; H, 3.67; N, 11.60. Encontrado:
C, 42.87; H, 3.45; N, 11.27.
Ejemplo J(2): [4-Amino-2- (4-piperazin-l-il- fenilamino) -tiazol-5-il ] - (2, 6-difluoro-fenil) -metanona
El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo J(l) . Al compuesto del título del Ejemplo C(101) (250 mg, 0.48 mmoles) en CH2C12 a 0°C se adicionó TFA (5 mL) .- Después de 20 minutos a 0°C, la solución clara, resultante se concentró in vacuo a un residuo el cual se suspendió en una cantidad mínima de agua, se enfrió a 0°C y se basificó con Na2C03 saturado a un pH 9. El sólido se colectó y se recristalizó con EtOH para obtener 116 mg
(rendimiento de 58%) del sólido color amarillo, p.f.
190-193°C. RMN 1E (DMSO-dß): d 8.13 (2H, s amplio), 7.52 (1H, p, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.99 (2H, t, d = 8.7 Hz), 3.24 (4H, s amplio), 3.13 (4H, s amplio) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 416.1357. Encontrado: 416.1370.
Análisis Calculado para C2oH?9N5OSF2 • 0.7 H20 • 0.7 CF3C00H: C, 49.96; H, 4.11; N, 13.49; S, 6.17. Encontrado: C, 50.16; H, 4.33; N, 13.14; S, 6.06.
Ejemplo J(3): [4-Amino-2- (4-piperazin-l-il- fenilamino) -tiazol-5-il] -(2,4, 6-trifluoro-fenil) - metanona
La {4-amino-2- [4- (4-t-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -fenilamino] -tiazol-5-il}- (2,4, 6-trifluoro-fenil) -metanona, la cual tiene la fórmula
estructural, , se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo C(l) . La l-ter-butoxicarbonil-4- (4-isotio-cianato-fenil) -piperazina (del Ejemplo C(101)) y la 2' -bromo-2, 4, 6-trifluoroacetofenona (del Ejemplo C(115)) dieron un sólido amarillo, el cual se cristalizó con EtOH para dar 200 mg (80%) de un polvo amorfo, color amarillo que se obscureció a 125-130°C, p.f. 132-135°C (descompuesto).
RMN H (CD3CN) : d 8.69 (1H, s amplio), 7.46 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7.20-7.10 (4H, m) , 3.74-3.62 (4H, m) , 3.28-3.20
(4H, m) , 1.60 (s, 9H) . IR (KBr) : 3389, 3282, 3178, 1686, 1637, 1604, 1546, 1427, 1366, 1343, 1233, 1168, 1121, 1035, 999 cm-1. HRFABMS: Calculado para C25H27F3N5?3S (MH+): 534.1787.
Encontrado: 534.1772. Análisis Calculado para C25H26F3N5?3S • 1 H20 • 0.5 EtOH:
C, 54.35; H, 5.44; N, 12.19; S, 5.58. Encontrado: C, 54.26; H, 5.07; N, 11.92; S, 5.50. El compuesto del título se preparó esencialmente como se describe para el Ejemplo J(l) para dar un sólido color café, el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con MeOH 10%/CHC13 como un eluyente para proporcionar 57 mg (60%) de un sólido amorfo color amarillo-naranja que se descompuso arriba de 205°C. RMN tE (CD3CN) : d 7.78 (2H, s), 7.42 (2H, d, J = 9.0
Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.30-3.18 (4H, m) , 3.14-3.02 (4H, m) . IR(KBr) : 33406, 1603, 1544, 1430, 1237, 1120, 1034 cm"1. HRFABMS : Calculado para C20H?8F3N5OS (MH+ ) : 434 . 1262 .
Encontrado: 434.1274.
Análisis Calculado para C20H?8F3N5OS • 0.7 MeOH • 0.7 CHC13: C, 47.65; H, 4.02; N, 12.98; S, 5.94. Encontrado: C, 47.84; H, 3.64; N, 12.59; S, 5.69.
Ejemplo J(4) : 4- [4-Amino-5- (2, 6-dif luoro-benzoil) tiazol-2- ilamino] -N-piperidin-4-ilmetil- bencensul fonamida
La N-ter-butoxicarbonil-4-carbampil-piperidina, la cual tiene la fórmula estructural
^?>t se hizo como sigue. A la isonipecotamida (5.00 g, 39.0 mmoles) en dioxano (100 mL) se adicionó dicarbonato de di-eter-butilo (8.51 g, 39.0 mmoles) y la N, N-diisopropiletilamina (6.0 mL, 42.9 mmoles) . La mezcla se dejó agitar durante la noche, luego se evaporó bajo presión reducida a sequedad. El residuo se dividió entre CHC13 y HCl ÍN. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar 8.3 g (rendimiento de 93%) de un sólido color blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional.
RMN aH (CDCI3) : d 5.53 (2H, s amplio) 4.03 (2H, d, J = 13.7 Hz), 2.33 (2H, tt, J = 11.8, 3.7 Hz), 2.08 (2H, s amplio), 1.89 (2H, dd, J = 13.7, 3.8 Hz), 1.69 (1H, dd, J = 11.8, 4.4 Hz), 1.65-1.57 (1H, m) , 1.44 (9H, s). La 4-aminometil-N-ter-butoxicarbonil-piperidina, la cual tiene la fórmula estructural
, se hizo como sigue. A la N-ter-butoxicarbonil-4-carbamoil-piperidina (15.6 mmoles) en THF (40 mL) a -78°C bajo Ar se adicionó LiAlH (592 mg, 15.6 mmoles) . La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y después de media hora, se volvió a enfriar a -78 °C, se enfrió rápidamente con acetato de etilo, y dividido entre EtOAc y NaOH 2N. La capa orgánica se separó, se secó sobre K2C03, y se concentró para dar 1.98 g (rendimiento de 59%) de una suspensión espesa color amarillo, la cual se utilizó sin purificación adicional. La N-ter-butoxicarbonil-4- [ (4-nitro-bencensulfonilamino) -metil] -piperidina, la cual tiene
la fórmula estructural , se hizo como sigue. El cloruro de 4-nitrobencensulfonilo (2.05 g,
9.24 mmoles) se adicionó a una solución de 4-aminometil-N-ter-butoxicarbonil-piperidina (1.98 g, 9.24 mmoles) en THF (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se concentró in vacuo, y se dividió entre CH2C12 y HCl ÍN. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice, y se concentró para dar 1.71 g (rendimiento de 46%) de un sólido color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. La 4- [ (4-Amino-bencensulfonilamino) -metil] -N-ter-butoxicarbonil-piperdina, la cual tiene la fórmula
esittrruuccttuurraall ,, se preparó como sigue
La N-ter-butoxicarbonil-4- [ (4-nitro-bencensulfonilamino) -metil] -piperidina (1.70 g, 4.26 mmoles), Pd/C 10% (250 mg) , MeOH (10 mL) , y THF (10 mL) se agitó bajo hidrógeno durante 2 horas y se filtró. El filtrado se concentró a un residuo que se purificó por medio de la cromatografía en columna con MeOH 5%/CHCl3 como un eluyente, produciendo 1.39 g (rendimiento de 88%) de un sólido color blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional. La N-ter-butoxicarbonil-4- [ (4-isotiocianato-bencensulfonilamino) -metil] -piridina, la cual tiene la
a estructural ?-o^ rO1 NCS fórmul , se preparó de una manera análoga a la 1- ( 4-isotiocianato-fenil) -morfolina para el Ejemplo C(54). La 4-[(4-amino-bencensulfonilamino) -metil] -N-ter-butoxicarbonil-piperidina proporcionó un sólido color amarillo en un rendimiento de 39%, el cual se utilizó sin purificación adicional . La 4-{ [4- ( 5-acetil-4-amino-tiazol-2-ilamino) -bencensulfonilamino] -metil } -N-ter-butoxicarboni1-piperidina, la cual tiene la fórmula estructural
, se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La N-ter-butoxicarbonil-4- [ ( 4-isotiocianato-bencensulfonilamino) -metil] -piperidina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 50%. RMN aH (DMSO-dß): d 11.22 (1H, s), 8.20 (2H, s amplio),
7.84-7.73 (3H, m) , 7.62-7.54 (2H, m) , 7.24 (2H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 3.89 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.35 (2H, s),
2.52 (2H, d, J = 1.2 Hz), 1.60 (2H, d, J = 10.1 Hz),
1.56-1.42 (1H, m) , 1.39 (9H, s), 0.91 (2H, d, J = 12.8
Hz) . El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo J(l) .
La 4-{ [4- (5-acetil-4-amino-tiazol-2-ilamino) -bencensulfonilamino] -metil } -N-ter-butoxicarbonil-piperidina proporcionó un sólido color café en un rendimiento de 28%. RMN aH (DMSO-dß): d 8.11 (2H, s amplio), 7.70 (4H, s amplio), 7.58-7.42 (1H, m) , 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz),
7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 3.80 (2H, s amplio), 3.05 (2H, d, J = 10.0 Hz), 2.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.65 (2H, d,
J = 12.2 Hz), 1.52 (1H, s amplio), 1.07 (2H, d, J = 10.0
Hz) . HRFABMS (MH+) : Calculado: 507.1210. Encontrado:
507.1206. Análisis Calculado para C22H23N5?3S2F2 • 0.1 CH3OH • 0.2
CF3COOH: C, 50.65; H, 4.73; N, 13.12; S, 12.02.
Encontrado: C, 50.92; H, 4.46; N, 12.87; S, 12.18.
Ejemplo J(5): { 4-Amino-2- [4- (cis-3, 5-dimetil- piperazinil-1-il) -fenilamino] -tiazol-5-il } - (2, 6- difluoro-fenil) -metanona
La 2, 6-cis-dimetil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
, se preparó primero esencialmente como se describe para 3R-metil-l- (4-nitro-fenil) -piperazina para el Ejemplo C(124). La cis-2, 6-dimetilpiperazina dió 2.19 g (rendimiento de 100%) de un polvo color amarillo, p.f. 130-131.5°C, el cual se utilizó sin purificación adicional . RMN ?E (CDC13) : d 8.03 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.88 (2H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 2.82-2.68 (2H, m) , 2.44-2.33 (3H, m) , 1.03 (6H, d, J =6.3 Hz). IR(KBr) : 1596, 1509, 1482, 1316, 1252, 1193, 1119, 1101 cm"1. Análisis Calculado para C?2H?7N302: C, 61.26; H, 7.28; N, 17.86. Encontrado: C, 61.25; H, 7.42, N, 17.84. La l-ter-butoxicarbonil-2, 6-dimetil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina, la cual tiene_ la fórmula
estructural , se preparó como sigue. A la
2, 6-cis-dimetil-4- ( 4-nitro-fenil) -piperazina (1.00 g, 4.25 mmoles) en dioxano (20 mL) se adicionó dicarbonato de di-ter-butilo (1.12 g, 5.12 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (1.37 mL, 9.76 mmoles) . Después de 3 horas a 80°C, la mezcla se dejó enfriar y se evaporó a sequedad. El sólido se suspendió en agua, se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar 1.40 g (rendimiento de 98%) un polvo color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 8.12 (2H, ddd, J = 7.3, 2.1, 2.1 Hz), 6.80 (2H, ddd, J = 7.3, 2.1, 2.1 Hz), 4.30 (2H, ddd, J = 13.2, 6.8, 4.5 Hz), 3.71 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.22 (dd, 2H, J = 12.8, 4.5 Hz) , 1.49 (9H, s), 1.29 ( 6H, d, J = 6.8 Hz) . IR (KBr) : 1689, 1594, 1489, 1400, 1322, 1257, 1057 cm"1. La 1- (4-amino-fenil) -4-ter-butoxicarbonil-3, 5-dimetil-piperazina, la cual tiene la fórmula
estruc ;ttuurraall 7'^ * / r-<D-""* , ssee pprríeparó como sigue. La hidrogenación de la l-ter-butoxicarbonil-2, 6-dimetil-4-(4-nitro-fenil) -piperazina cruda (1.48 g, 4.41 mmoles) en THF (20 mL) y MeOH (20 ml ) con Pd/C 10% como catalizador dió 1.12 g (rendimiento de 83%) de un aceite viscoso, claro, el cual se utilizó sin purificación adicional . RMN XH (CDCI3) : d 8.13 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.30 (2H, ddd, J = 13.2, 6.8, 4.5 Hz), 3.71 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.21 (2H, dd, J = 13.2, 4.5 Hz) , 1.49 (9H, s), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz) . La 1- (ter-butoxicarbonil) -2, 6-cis-dimetil-4- (4-isotiocianato-f enil ) -piperazina, la cual tiene la
fórmula estructural , se preparó de una manera análoga a la 4- (4-isotiocianatofenil) -morfolina para el Ejemplo C(54). La 1- (4-amino-fenil ) -4-ter-butoxicarbonil-3, 5-dimetil-piperazina proporcionó una espuma viscosa, clara que se recristalizó con éter frío/hexanos para dar cristales color canela pálido en un rendimiento de 68%, p.f. 97-98°C. RMN 1E (CDC13) : d 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.20-4.08 (2H, m) , 3.08 (2H, d, J = 11.6
Hz), 2.71 (2H, dd, J = 11.6, 3.9 Hz), 1.41 (9H, s), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz) . IR (KBr) : 2175, 2135, 1691, 1507, 1395, 1341, 1246,
1177, 1098 cm"1. Análisis calculado para C?8H25N302S : C, 62.21; H,7.25; N,
12.09; S, 9.23. Encontrado: C, 62.31; H,7.32;
N, 11.96; S/9.39.
La 4-Amino-2- [4- ( l-ter-butoxicarbonil-2, 6-cis-dimetil-piperazin-4-il) -fenilamino] -tiazol-5-il- (2, 6-difluorofenil) -metanona, la cual tiene la fórmula
estructural , se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l). La 1- (ter-butoxicarbonil) -2, 6-cis-dimetil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un sólido color amarillo en un rendimiento de 51%, el cual se utilizó sin purificación adicional . RMN aH (DMSO-dß): d 10.66 (1H, s), 8.12 (2H, s amplio), 7.56-7.44 (1H, ) , 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.14-4.03 (2H, m) , 3.49-3.41 (2H, m) , 2.75 (2H, dd, J = 12.2, 4.4 Hz), 1.42 (9H, S), 1.24 (6H, d, J = 6.7 Hz) . FABMS (M+Na+) : 566 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo J(l). La 4-amino-2- [4- ( l-ter-butoxicarbonil-2, 6-dimetil-piperazina-4-il) -fenilamino] -tiazol] -5-il- (2, 6-difluorofenil) -metanona proporcionó un polvo color café en un rendimiento de 52%, p.f. 293-294.5°C. RMN tE (DMSO-dg): d 8.11 (2H, s amplio), 7.56-7.44 (1H, m) , 7.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J =7.7 Hz),
7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.48
(2H, dd, J = 10.9, 2.2 Hz), 2.88-2.76 (2H, m) , 2.07 (4H, t, J = 10.9 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.3 Hz). HRFABMS (MH+) : Calculado: 444.1670. Encontrado:
444.1658. Análisis Calculado para C22H23N5OSF2 • 0 . 4 H20 : C, 58 . 63 ;
H, 5.32; N, 15.54; S, 7.11. Encontrado: C, 58.64; H,
.40; N, 15.23; S, 6.96.
Ejemplo J(6): { 4-Amino-2- [4- (3, 3-dimetil-piperazin-l- il) -fenilamino] -tiazol-5-il } - (2, 6-difluoro-fenil) - metanona
La 2, 2-dimetil-4- ( 4-nitro-fenil) -piperazina,
la cual tiene la fórmula estructural se preparó primero como sigue. La 2, 2-dimetilpiperazina cruda (10.0 mmoles; Chu y colaboradores, Can . J. Chem .
vol. 70 (1992), pp. 1328-1337), 4-fluoro-nitrobenceno (5.0 mmoles, 706 mg, y K2C03 (8.3 g, 60.0 mmoles) en DMSO (10 mL) se calentó a 100°C durante 4 horas, se enfrió, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con éter:acetato de etilo (200:50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (3x) y salmuera, y se concentró para proporcionar 1.17 g (rendimiento de 100%) de un sólido color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional . RMN 1E (CDC13) : d 8.13 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.38 (2H, dd, J = 5.5, 5.0 Hz), 3.20 (2H, s), 3.07 (2H, dd, J = 5.5, 5.0 Hz), 1.21 (6H, s). La l-ter-butoxicarbonil-2, 2-dimetil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina, la cual tiene la fórmula
estructural *V , se preparó de una manera análoga a la 1- (4-amino-fenil) -4- ( ter-butoxicarbonil) -2, 6-dimetil-piperazina para el Ejemplo J(5) . La 2,2-dimetil-4- ( 4-nitro-fenil) -piperazina proporcionó un sólido color amarillo brillante en un rendimiento de 99%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN 1E (CDCI3) : d 8.15 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.90 (2H, dd, J = 6.0, 5.5 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 6.0, 5.5 Hz), 3.53 (2H, s), 1.51 (9H, s), 1.44 (6H, s) .
La 1- (4-Amino-fenil) -4- (ter-butoxicarbonil) -3, 3-dimetil-piperazina, la cual tiene la fórmula
estructural ^ tx , se preparó como sigue. La l-ter-butoxicarbonil-2, 2-dimetil-4- (4-nitro-fenil) -piperazina (700 mg, 2.09 mmoles) en Pd/C 10% (100 mg) en THF (15 mL) y MeOH (15 mL) se agitó bajo hidrógeno durante 2 horas y se filtró. El producto filtrado se concentró in vacuo para dar una suspensión espesa color café claro, la cual se utilizó sin purificación adicional . RMN aH (CDC13) : d 6.69-5.65 (4H, m) , 3.67 (2H, dd, J =5.8, 5.4 Hz), 3.21-3.14 (2H, m) , 3.01 (2H, s), 1.49 (9H, s) , 1.43 (6H, s) . La 1- (ter-butoxicarbonil) -2, 2-dimetil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina, la cual tiene la
fórmula estructural , se preparo análoga a la 4-isotiocianato-benzamida para C(102) . La 1- (4-amino-fenil) -4- (ter-butoxicarbonil) -3, 3-dimetil-piperazina proporcionó un sólido color blanco en un rendimiento de 80%, el cual se utilizó sin purificación adicional . RMN aH (CDCI3) : d 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 5.9, 5.5 Hz), 3.42 (2H, dd, J = 5.9, 5.5 Hz), 3.37 (2H, s), 1.57 (9H, s), 1.44 (6H, s) . La 4-amino-2- [4- ( l-ter-butoxicarbonil-2, 2-dimetil-piperazina-4-il) -fenilamino] -tiazol-5-il- (2, 6-difluorofenil) -metanona, la cual tiene la fórmula
estructural , se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo C(l) . La 1- ( ter-butoxicarbonil) -2, 2-dimetil-4- (4-isotiocianato-fenil) -piperazina y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del ejemplo C(79)) proporcionó un polvo color amarillo en un rendimiento de 60%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (DMSO-dg): d 10.58 (1H, s), 8.13 (2H, s amplio), 7.61-7.48 (1H, m) , 7.40-7.15 (5H, m) , 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.74 (2H, dd, J = 5.8, 5.3 Hz), 3.41-3.30 (4H, m) , 1.48 (9H, s), 1.39 (6H, s). El compuesto del título se preparó de una manera análoga a aquella utilizada en el Ejemplo J(l) . La 4-amino-2- [4- ( l-ter-butoxicarbonil-2, 2-dimetil-piperazin-4-il ) -fenilamino] -tiazol-5-il- (2, 6-difluorofenil) -metanona proporcionó un sólido color amarillo en un rendimiento de 51%, p.f. 205-210°C.
RMN tE (DMSO-dg): d 8.15 (2H, s amplio), 7.63-7.54 (1H, m) , 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.7 Hz),
7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz),
3.10-3.04 (2H, m) , 3.02-2.95 (2H, m) , 2.92 (2H, s), 1.21
(6H, s) . IR (KBr) : 3276, 2961, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464,
1429, 1364, 1257, 1232, 1002 cm"1. HRFABMS (MH+) : Calculado: 444.1670. Encontrado:
444.1657. Análisis Calculado para C22H23N5OSF2 • 0 . 7 CH3OH :
C, 58.51; H, 5.58; N, 15.03; S, 6.88. Encontrado: C,
58.601; H, 5.68; N, 14.87; S, 6.76.
• Ejemplo K: { 4-amino-2- [ - ( -pyridin-2-il-piperazin-l- il) -fenilamino) -tiazol-5-il } - (2, 6-difluoro-fenil) - metanona
La 1- (4-nitro-fenil) -4-piridin-2-il-piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
~ *" ~N0a , se preparó primero de una manera análoga al [metil- ( 4-nitro-fenil) -amino] -acetato de terbutilo para el Ejemplo C(103). La l-piridin-2-il-piperazina y el 4-fluoronitrobenceno dieron un sólido color amarillo en un rendimiento de 85%. RMN tE (CDC13) : d 8.13-8.28 (3H, ) , 7.50-7.58 (2H, m) , 7.52 (1H, ddd, J = 15.7, 7.3, 2.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.70 (2H, dd, J = 7.4, 5.1 Hz), 3.78 (4H, dd, J = 7.4, 5.0 Hz), 3.62 (4H, dd, J = 5.7, 3.3 Hz). La 4- (l-piridin-2-il-piperazin-4-il) -anilina,
la cual tiene la fórmula estructural , se preparó de una manera análoga a la 4-(4-meti-piperazin-1-il) -anilina para el Ejemplo C(70). La l-(4-nitro-fenil) -4-piridin-2-il-piperazina dió un sólido color gris en un rendimiento crudo de 94%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDCI3) : d 8.22 (1H, d amplio, J = 3.5 Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 17.6, 7.2, 1.9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.62-6.78 (4H, m) , 3.72 (4H, dd, J = 5.2, 5.0 Hz), 3.48 (2H, s amplio), 3.18 (4H, t, J = 5.2, 5.0 Hz). La 1- (4-isotiocianato-fenil) 4-piridin-2-il-piperazina, la cual tiene la fórmula estructural
CKX /' , se preparó de una manera análoga a la 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-piridin-l-il-piperazina para el Ejemplo C(127). La 4- ( 4-piridin-2-il-piperazin-l-il ) -anilina dió 2.2 g (rendimiento de 95%) de un sólido color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional alguna. RMN aH (CDCI3) : d 8.26 (1H, d amplio, J = 6.3 Hz), 7.91 (1H, ddd, J = 18.1, 7.1, 1.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82-7.00 (4H, m) , 4.10 (4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 3.48 (4H, dd, J = 5.3, 5.2 Hz). El compuesto del título se preparó como sigue. A una solución de 1- (4-isotiocianato-fenil) -4-piridin-2-il-piperazina (250 mg, 0.84 mmoles) en MeOH seco (4 mL) se adicionó cianamida (35 mg, 0.84 mmoles) y una solución reciente de NaOH (67 mg, 1.67 mmoles) - en MeOH seco (4 mL) . Después de 1 hora, se adicionó la 2-brpmo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79); 178 mg, 0.76 mmoles) . El siguiente dia, la suspensión color amarillo, resultante se filtró. El sólido se lavó con H20 y se secó bajo alto vacio para dar un sólido color amarillo en un rendimiento de 86%, p.f. 138-140°C. RMN aH (DMSO-d6): d 8.12 (2H, dd, J = 6.5, 1.7 Hz), 7,42-7.60 (2H, m) , 7.32 (2H, d amplio, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, t, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz ), 6.64 (1H, dd, J = 7.0, 5.0 Hz), 3.62 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.20 (4H, t, J = 4.7 Hz). IR (KBr) : 3369, 3180, 2835, 1620, 1597, 1546, 1466, 1433, 1232 cm"1.
HRFABMS: Calculado para C25H23F2N6OS (MH+) : 493.1622 Encontrado: 493.1608. Análisis Calculado para C25H22F2N60S • 0.9 H20; C, 58.90; H, 4.90; N, 16.49; S, 6.29. Encontrado: C, 58.91; H, 4.64; N, 16.55; S, 6.24.
• Ejemplo L: {4-Amino-2- [4- (4-carboxamido-piperidin-l- il) -fenilamino] -tiazol-5-il } - (2, 6-difluoro-fenil) - metanona
La 4-carboxamido-l- ( 4-nitro-fenil) -piperidina, la cual tiene la fórmula estructural
, se preparó de una manera análoga al [metil- (4-nitro-fenil) -amino] -acetato de ter-butilo para el Ejemplo C(103) . El 4-fluoronitrobenceno y la isonipecotamida dieron un polvo color amarillo en un rendimiento crudo de 98%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CD3OD) : d 8.22 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 4.20 (2H, d, J = 12.5 Hz), 3.16 (2H, ddd, J = 25.6, 13.3, 2.7 Hz), 2.62-2.70 (1H, m) , 2.02 (2H, d amplio, J = 10.3 Hz), 1.85-1.95 (2H, m) .
La 1- (4-amino-fenil) -4-carboxamido-piperidina, la cual tiene la fórmula estructural
^j-o- -*-** , se preparó de una manera análoga a la 4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilina para el Ejemplo C(70). La 4-carboxamido-l- (4-nitro-fenil) -piperidina dió un polvo color amarillo pálido en un rendimiento crudo de 100%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CD3OD) : d 6.60 (2H, s amplio), 6.42 (2H, s amplio), 3.22 (2H, s amplio), 2.38 (2H, s amplio), 2.02 (1H, s amplio), 1.72-1.92 (4H, m) . La 4-carboxamido-l- (4-isotiocianato-fenil) -piperidina, la cual tiene la fórmula estructural
H_N g-C—S , se preparó de una manera análoga a la 1- (4-isotiocianato-fenil ) -4-piridin-2-il-piperazina para el Ejemplo K(l). La 1- ( 4-amino-fenil) -4-carboxamido-piperidina para dar un polvo color crema en un rendimiento de 93%, el cual se utilizó sin purificación adicional . RMN aH (CDC13) : d 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.50 (1H, s amplio), 5.30 (1H, s amplio), 3.74 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.82 (2H, ddd, J = 24.3, 12.5, 2.8 Hz), 2.30-2.40 (1H, m) , 1.80-2.08 (4H, m) .
El compuesto del título se preparó como sigue.
A una solución de 4-carboxamido-l- (4-isotiocianato-fenil) -piperidina (198 mg, 0.76 mmoles) en MeOH (3 mL) se adicionó cianamida (32 mg, 0.76 mmoles) y una solución de metóxido de sodio en MeOH (1.65 mL de 0.5 N,
0.83 mmoles) . Después de 30 minutos, se adicionó la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (162 mg, 0.69 mmoles; del Ejemplo C(79)). Después de 2 horas se adicionó H20.
El producto precipitado color amarillo se filtró, se lavó con agua, y se recristalizó con MeOH en ebullición para dar 200 mg (rendimiento de 63%) de un polvo color amarillo, amorfo, p.f. >300°C. RMN 2H (DMSO-dg): d 7.46-7.58 (1H, m) , 7.28 (2H, dd, J =
8.8, 7.5 Hz), 7.16 (3H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.68 (2H, d amplio, J = 12.6 Hz), 3.64
(2H, ddd, J = 23.7, 12.1, 2.8 Hz), 2.04-2.18 (1H, m) ,
1.52-1.82 (4H, m) . HRFABMS: Calculado para. C22H2?F2N502SNa (M+Na+) :
480.1282. Encontrado: 480.1266. Análisis Calculado para C22H21F2N502S • 0.2 H20:
C, 57.31; H, 4.68; N, 15.19; S, 6.95. Encontrado:
C, 57.25; 11, 4.63; N, 15.31; S, 7.01.
• Ejemplo M: Acido 1- { 4- [4-amino-5- (2, 6-difluoro- benzoil) -tiazol-2-ilamino) -fenil }-piperidin-4- carboxílico
El ácido 1- (4-nitrofenil) -piperidina-4-carboxílico, el cual tiene la fórmula estructural
, se preparó de una manera análoga al [metil- (4-nitro-fenil) -amino] -acetato de ter-butilo para el Ejemplo C(103). El 4-fluoronitrobenceno y el ácido isonipecótico dieron un polvo color amarillo en un rendimiento crudo de 89%, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN aH (CDC13) : d 8.00 (2H, d, J = 10.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 10.7 Hz), 3.80 (1H, t, J 3.9 Hz), 3.72 (1H, t, J = 3.8 Hz), 2.98 (2H, ddd, J = 24.3, 11.1, 3.0 Hz), 2.48-2.60 (1H, m) , 1.88-2.02 (2H, m) , 1.68-1.82 (2H, m) . La 1- (4-nitrofenil) -pipendin-4-carboxilato de bencilo, el cual tiene la fórmula estructural
T^ -, N°1 , se preparó como sigue. A una suspensión de ácido 1- (4-nitro-fenil) -piperidin-4-carboxilico (500 mg, 2.01 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) se adicionó K2C03 (612 mg, 4.44 mmoles) y bromuro de bencilo (265 µL, 2.22 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar, y se diluyó con H20. La capa acuosa se extrajo con éter (2 x 50 L) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron ip vacuo para dar 470 mg (rendimiento crudo de 64%) de un sólido color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional . RMN 1E (CDC13) : d 8.13 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.30-7.42 (5H, m) , 6.83 (2H, d, J = 9.4 Hz) , 5.18 (2H, s), 3.92 (2H, dd, J = 3.9, 3.5 Hz), 3.10 (2H, ddd, J = 24.5, 13.7, 2.9 Hz), 2.62-2.70 (1H, m) , 2.08 (2H, dd, J = 13.5, 3.5 Hz) , 1.84-1.94 (2H, m) . El 1- ( 4-aminofenil) -piperidin-4-carboxilato de bencilo, el cual tiene la fórmula estructural
, se preparó como sigue. A una solución de 1- (4-nitro-fenil) -piperidin-4-carboxilato de bencilo (400 mg, 1.18 mmoles) en dioxano (5 mL) y etanol (1 mL) se adicionó dihidrato de cloruro de estaño (II) (1.06 g, 4.70 mmoles) . La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas, se dejó enfriar, y para agregar los sólidos se adicionó una pequeña cantidad de Celite. La mezcla se llevó a pH 8 con NaHC03 acuoso, saturado y se filtró. El producto filtrado se diluyó con H20 (50 mL) y se extrajo con MeOH 5% en CHC13 (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron in. vacuo para dar 400 mg (rendimiento crudo de 100%) de un polvo color crema, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (CDCI3) : d 7.30 (5H, s amplio), 6.58 (2H, d, J 8.8 Hz), 6.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.94 (2H, s), 3.28
(1H, dd, J = 3.6, 3.1 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 3.6, 3.0 Hz), 2.46 (2H, ddd, J = 23.2, 11.8, 2.8 Hz), 2-, 14-2.28
(1H, m) , 1.60-1.88 (4H, m) . La 1- (4-isotiocianatofenil) -piperidin-4-carboxilato de bencilo, el cual tiene la fórmula
estructural , se preparó como sigue.
A una solución de 1- ( 4-amino-fenil) -piperidin-4-carboxilato de bencilo (400 mg, 1.29 mmoles) en THF (5 mL) a -35°C se adicionó en sucesión Et3N (435 µL, 3.12 mmoles) y tiofosgeno (108 µL, 1.42 mmoles). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 0.5 horas, se diluyó con H20 (50 mL) , y se extrajo con CHC13 (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 400 mg (rendimiento de 92%) de un polvo color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN 1E (CD3OD) : d 8.10 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.38 (5H, d, J = 4.5 Hz) , 6.92 (2H, d, J = 9.5 Hz), 5.18 (2H, s), 4.00 (1H, t, J = 3.4 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 3.5, 3.2 Hz), 3.13 (2H, ddd, J = 24.9, 13.8, 2.9 Hz) , 2.71-2.77 (1H, m) , 2.05 (2H, dd, J = 14.1, 3.4 Hz), 1.74-1.83 (2H, m) . La 1- { 4- [4-amino-5- (2, 6-difluorobenzoil) -tiazo1-2-ilamino] -fenil} -piperidin-4-carboxilato de bencilo, la cual tiene la fórmula estructural
, se preparó de una manera similar a aquella descrita para el compuesto del titulo del Ejemplo C(l). El 1- ( 4-isotiocianato-fenil ) -piperidin-4-carboxilato de bencilo y la 2-bromo-2' , 6' -difluoro-acetofenona (del Ejemplo C(79)) proporcionaron un polvo color café en un rendimiento de 82%, y se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (DMSO-d6) : d 7.30 (1H, m) , 7.18 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.96 (2H, s), 3.62 (2H, d amplio, J = 9.2 Hz), 2.80 (2H, ddd, J = 26.4, 14.1, 2.6 Hz), 2.36-2.58 (1H, m) , 2.04 (2H, d amplio, J = 3.1 Hz), 1.80-1.92 (2H, m) . El compuesto del título se preparó como sigue. A una mezcla de 1- { 4- [4-amino-5- (2, 6-difluoro-benzoil) -tiazol-2-ilamino] -fenil } -piperidin-4-carboxilato de bencilo (150 mg, 0.27 mmoles) en etanol (10 mL) se adicionó hidróxido de paladio (II) sobre carbono 20% (60 mg) . La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. El catalizador se filtró en una almohadilla de Celite y se enjuagó con etanol. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida, y se adicionaron acetato de etilo mínimo y CHC13 para inducir la precipitación. El sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo, y se secó para dar 40 mg (30%) de un polvo amorfo, color azul pálido, p.f. 275-277° C, el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN tE (DMSO-dß): d 8.10 (1H, s amplio), 7.46-7.58 (1H, ) , 7.30 (2H, d amplio, J = 7.5 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.58 (2H, d amplio, J = 12.6 Hz), 2.52 (2H, dd, J = 11.2, 10.4 Hz), 2.32-2.40 (1H, m) , 1.88 (2H, d amplio, J = 16.1 Hz), 1.58-1.70 (2H, m) . Análisis Calculado para C22H20F2N4O3S • 0.9 H20 • 0.1 CHC13: C, 54.55; H, 4.54; N, 11.51; S, 6.59. Encontrado: C, 54.55; H, 4.30; N, 11.13; S, 6.40.
Ejemplo N(l): [4-Amino-2- (4-nitro-fenilamino) -tiazol- 5-il] - (2-hidroxi-fenil) -metanona
y el Ejemplo N(2): N [5- (2-hidroxi-benzoil) -2- (4- nitro-fenilamino) -tiazol-4-il] -benzamida
Ambos compuestos del título se obtuvieron del mismo experimento. El compuesto del título del Ejemplo C(130) se agitó en una mezcla de KOH acuoso 2.5% (5 eq) en tetrahidrofurano durante una hora. La mezcla del producto crudo se separó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea con MeOH
%/CH2Cl2 para dar los dos compuestos del título, como sólidos amorfos, color amarillo en los rendimientos de
y 50%, respectivamente, de los Ejemplos N(l) y N(2) . Para el Ejemplo N(l): [ 4-Amino-2- (4-nitro-fenilamino) -tiazol-5-il] - (2-hidroxi-fenil) -metanona:
RMN tE (DMSO-dß): d 11.40 (1H, s), 11.00 (1H, s), 8.24 (4H, d, J = 9.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 7.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 7.8 Hz) . HRFABMS: Calculado para C16H?2N404S (MH+) : 357.0658.
Encontrado: 357.0660. Para el Ejemplo N(2) : N- [5- (2-Hidroxi-benzoil) -2- (4 -nitro- fenilamino) -tiazol-4-il] -benzamida :
RMN aH (DMSO-dß) : d 11.80 (1H, s) , 11.60 (1H, s), 10.30 (1H, s) , 8.27 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 8.00 (2H, d, J =
9.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.56-7.68 (3H, m) ,
7.43 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 8-5,
7.0, 1.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J
= 7.6, 7.5 Hz) . ESIMS: Calculado para C23H?6N405S (MH+) : 461. Encontrado:
461.
Otros compuestos se pueden utilizar de acuerdo con la invención de maneras similares a aquellas descritas anteriormente. Los compuestos ejemplares, adicionales de la invención son idénticos en las Tabla I, II y II posteriores, las cuales proporcionan los resultados de los ensayos bioquímicos y biológicos.
EVALUACIÓN BIOQUÍMICA Y BIOLÓGICA La actividad de la cinasa dependiente de la ciclina se midió al cuantificar la incorporación dependiente del tiempo, catalizada por la enzima de fosfato radioactivo de [32P]ATP o [33P]APT en un substrato de proteína. A menos que se indique de otra manera, los ensayos se realizaron en placas de 96 pozos en un volumen total de 50 µL, en la presencia de HEPES 10 mM ácido (N- [2-hidroxietil] piperazin-N' - [2-etanosulfónico] ) (pH 7.4), MgCl2 10 mM, trifosfato de adenosina (ATP) 25 µM, ovalvumina 1 mg/mL, leupeptina 5 µg/mL, ditiotreitol 1 mM, D-glicerofosfato 10 . mM, vanadato de sodio 0.1 mM, fluoruro de sodio 1 mM, éter etilenglicol-bis (d-aminoetílico) -ácido N,N,N',N'-tetraacético (EGTA) 2.5 mM, sulfóxido de dimetilo 2% (v/v) y [32 33P]ATP 0.03 - 0.4 µCi por reacción. Las reacciones se iniciaron con una enzima, se incubaron a 30°C y se terminaron después de 20 minutos mediante la adición de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) a 250 mM. El substrato fosforilado luego se capturó en una membrana de nitrocelulosa o fosfocelulosa utilizando un colector de filtración de 96 pozos, y la radioactividad no incorporada se eliminó mediante el lavado repetido con ácido fosfórico 0.85%. La radioactiviad se cuantificó al exponer las membranas secas a un formador de imágenes fosforescentes. Los valores de Ki aparentes se midieron al probar la actividad de la enzima en la presencia de diferentes concentraciones del compuesto inhibidor y substraer la radioactividad ambiental medida en la ausencia de la enzima. Los parámetros cinéticos (kcat, Km para ATP) se midieron para cada enzima bajo condiciones de prueba usuales al determinar la dependencia de proporciones iniciales en la concentración de ATP. Los datos de inhibición se ajustaron a una ecuación para la inhibición competitiva utilizando Kaleidagraph (Synergy Software) , o se ajustaron a una ecuación para la inhibición de la unión estrecha competitiva utilizando los elementos de programación KineTic (Biokin, Ltd.) .
Inhibición de la Actividad de la Cinasa de Retinoblastoma CDK4/Ciclina D Un complejo de CDK4 y ciclina D3 de humano, o un complejo de ciclina DI y una proteína de fusión de
CDK4 y gluationa-S-transferasa de humano (GST-CDK4), o un complejo de CDK4 y ciclina D3 genéticamente truncada
(1-264) de humano, se purificó utilizando técnicas cromatográficas, bioquímicas, tradicionales de células de insectos que se habían sido co-infectadas con los vectores de expresión de baculovirus correspondientes (ver por ejemplo Meijer y Kim, "Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases", Methods in Enzy ol . , vol. 283 (1997), pp. 113-128). El complejo de enzima (5 o 50 nM) se probó con 0.3-0.5 µg de un fragmento de proteína de retinoblastoma recombinante, purificado (Rb) como un substrato. El fragmento de Rb diseñado (residuos 386-928 de la proteína de retinoblastoma natural; 62.3 kDa) contiene la mayoría de los sitios de fosforilación encontrados en la proteína 106-kDa natural, así como también una cola de seis residuos de histidina para la facilidad de purificación. El substrato de Rb fosforilado se capturó mediante la microfiltración en una membrana de nitrocelulosa y se cuantificó utilizando un formador de imágenes fosforescentes como se describe anteriormente. Para la medición de los inhibidores de unión estrecha, la concentración del complejo de enzima se disminuyó a 5 nM, y la duración de la prueba se extendió a 60 minutos, durante los cuales la dependencia del tiempo de la formación del producto fué lineal.
Inhibición de la Actividad de la Kinasa de Retinoblastoma CDK2/Ciclina A La CDK2 se purificó utilizando la metodología publicada (Rosenblatt y colaboradores, "Purification and Crystallization of Human Cyclin-dependent Kinase 2", J. Mol . Bi ol . , vol. 230, 1993, pp . 1317-1319) de células de insectos que habían sido infectadas con un vector de expresión de baculovirus. La ciclina A se purificó de células de E. coli que expresan la ciclina A recombinante de longitud completa, y se generó una construcción de ciclina A truncada mediante la proteólisis limitada y se purificó como se describe previamente (Jeffrey y colaboradores, "Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex", Na ture, vol. 376 (27 de Julio de 1995), pp . 313-320). La ciclina A proteolizada, purificada se incluyó en la prueba en un exceso molar de tres a cinco veces a la CDK2. De manera alternativa, un complejo de CDK2 y ciclina A proteolizada se preparó y se purificó mediante la filtración de gel. El substrato para esta prueba fué el mismo fragmento del substrato de Rb utilizado para las pruebas de la CDK4, y la metodología de las pruebas de CDK2/ciclina A y CDK2/ciclina D3 fué esencialmente la misma, excepto que la CDK2 estuvo presente a 150 nM o 5 nM. Los valores K¡_ se midieron como se describe anteriormente.
Inhibición de la Actividad de la Cinasa Histona Hl CDKl (cdc2) /Ciclina B: El complejo de CDKl (cdc2) y ciclina B de humano se adquirió de New England Biolabs (Beverly MA) . De manera alternativa, un complejo de CDKl/glutationa-?-transferasa-ciclina Bl se purificó utilizando la cromatografia de afinidad de glutationa de células de insectos que habían sido co-infectadas con los vectores de expresión de baculovirus correspondientes. La prueba se ejecutó como se describe anteriormente a 30°C utilizando 2.5 unidades de cdc2/ciclina B, proteína Histona Hl 10 µg, y [32 33P]ATP 0.1-0.3 µCi por prueba. El substrato de histona fosforilada se capturó por la microfiltración en una membrana de fosfocelulosa P81 y se cuantificó utilizando un formador de imágenes fosforescentes como se describe anteriormente. Los valores Ki se midieron utilizando los programas de ajuste de curva, descritos. Los resultados de las pruebas realizadas en los compuestos, los cuales incluyen los ejemplos específicos descritos anteriormente así como también los ejemplos adicionales designados por el prefijo "I" (por ejemplo, los Ejemplos 1(1), 1(2), etc.), donde "*" representa un compuesto que tiene una estructura conocida (es decir, el compuesto per se es conocido) , se proporcionan posteriormente en las Tablas I, II y III. A menos que se indique de otra manera en un registro particular, las unidades y las pruebas utilizadas son como se indican en la columna aplicable de la tabla. La abreviación "N.I." indica que no se observó inhibición en la concentración indicada.
a = ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I, Ky con CDKs (continuación)
a = ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. K/ con CDKs (continuación)
a = ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. Ky con CDKs (continuación)
' ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. Ky con CDKs (continuación)
a = ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla. I. Ky con CDKs (continuación)
ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. Ky con CDKs (continuación)
a = ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. Ky con CDKs (continuación)
a - ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 torneada Tabla I. Ky con CDKs (continuación)
a = ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. Ky con CDKs (continuación)
a - ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es Di; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. Ky con CDEs (continuación)
a = ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. Ky con CDKs (continuación)
ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. Ky con CDEs (continuación)
a = ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. Ky con CDKs (continuación)
: ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. Ky con CDKs (continuación)
a = ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. Ky con CDKs (continuación)
ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada
a = ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. K con CDKs (continuación)
- ciclina del tipo D es D3; b - ciclina del tipo D es DI; c = ciclina del tipo D es D3 truncada Tabla I. Ky con CDKs (continuación)
a = ciclina del tipo D es D3; b = ciclina del tipo D es DI ; c = ciclina del tipo D es D3 truncada
Inhibición del Desarrollo Celular; Valoración de la Citotoxicidad: La inhibición del desarrollo celular se midió utilizando la prueba de sal de tetrazolio, la cual se basa en la capacidad de las células viables para reducir el bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-[2H] -difeniltetrazolio (MTT) a formazan (Mossman, Journal of Immunol ogi cal Me th ods , vol. 65 (1983), pp .
55-58) . El producto de for azan color púrpura, insoluble en agua luego se detectó espectrofotométricamente . Varias líneas de células (HCT-116, Saos-2, U2-OS, SW480, COLO-205, RXF-393, M14, MDA-MB-468, y MCF7) se cultivaron en placas de 96 pozos. Las células se colocaron en placas en el medio apropiado en un volumen de 135 µl/pozo en ya sea en el Medio McCoy's 5A (para las células Saos-2, U2-0S, S 480, y HCT-116), RPMI (para las células COLO-205, RXF-393, M14) o Minimum Essential Médium Eagle (para las células MDA-MB-468 y MCF7) . Las placas se incubaron durante cuatro horas antes de la adición de los compuestos inhibidores. Se adicionaron diferentes concentraciones de los compuestos inhibidores en 0.5% (v/v) sulfóxido de dimetilo (15 µL/pozo), y las células se incubaron a 37°C (C02 5%) durante cuatro a seis dias (dependiendo del tipo de célula) . Al final de la incubación, se adicionó MTT a una concentración final de 0.2 mg/mL, y las células se incubaron durante 4 horas más a 37°C. Después de la centrifugación de las placas y la remoción del medio, la absorbencia del formazan ( solubilizado en sulfóxido de dimetilo) se midió a 540 nm. La concentración del compuesto inhibidor que causa 50% de inhibición del desarrollo se determinó a partir de la porción lineal de un semi-diagrama de registro de concentración inhibitoria contra el porcentaje de inhibición. Todos los resultados se compararon a células de control tratadas únicamente con sulfóxido de dimetilo 0.5% (v/v).
? o Lp
LO O 00
LO O _
o
LO
Inmunoidentificación de la pRb : La capacidad de los compuestos para inhibir la fosforación de la proteína de retinoblastoma (pRb) se valoró mediante el análisis con papel secante western. Un anticuerpo anti-Rb se utilizó para medir la conversión de la pRb hiper-fosforilada a pRb hipo-fosforilada. Un anticuerpo anti-fosfo-Rb (ser780) se utilizó para medir específicamente la desfosforación en serina 780, un sitio que ha mostrado previamente que es fosforilado por la CDK4/ciclina D. La inhibición de la fosforilación de la pRb se indica por un ?+ " en la Tabla III posterior, y la falla para inhibir la fosforación de la pRb se indica por un "-" en la tabla. Las células tumorales de colon humano
(células HCT-116; 5 x 106) se colocaron en platos de 100 mM y se dejaron cultivar durante la noche. Se adicionaron cinco micromolar de cada compuesto durante 12 horas. Las células luego se colectaron y se centrifugaron. Las pelotilas de células se sometieron a la lisis mediante la adición de 100 µL de amortiguador de lisis (HEPES 50 mM (pH 7.0), NaCl 250 mM, ácido etilendiaminotetraacético 5 mM, Nonidet P-40 0.1%, ditiotreitol 1 mM, pirofosfato de sodio 2 M, ortovanadato de sodio 1 mM, aprotonina 1 µg/ml, leupeptina 1 µg/ml, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 50 µg/ml). Se separaron cuarenta microgramos de proteína mediante la electroforesis de dodecil sulfato de sodio-gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) en un gel 6%. Las proteínas se transfirieron a nitrocelulosa y se bloquearon con un amortiguador de bloqueo 5% en solución salina amortiguada con Tris durante la noche. El anticuerpo anti-Rb (Pharmingen) , el anticuerpo anti-fosfo-Rb (Ser 780) (MBL) , y el anticuerpo secundario se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente seguido por tres pasos de lavado en Tween 0.01%-20 en solución salina amortiguada con Tris. La proteína de Rb se detectó utilizando la fosforescencia química de acuerdo con el fabricante (Amersham) .
Tabla III: Inhibición de la Fosforilación de la pRb
Los ejemplos anteriores ilustran los compuestos de acuerdo con la Fórmula I y las pruebas que se pueden realizar fácilmente para determinar sus niveles de actividad contra los diversos complejos de CDK/ciclina. Será aparente que se pueden utilizar tales pruebas u otras pruebas adecuadas conocidas en la técnica para seleccionar un inhibidor que tiene un nivel deseado de actividad contra el objetivo seleccionado . Mientras que la invención ha sido ilustrada por referencia a modalidades específicas y preferidas, aquellos expertos en la técnica reconocerán que se pueden hacer variaciones y modificaciones a través de la experimentación de rutina y la practica de la invención. Por ejemplo, aquellos de experiencia ordinaria en la técnica reconocerán que se pueden hacer variaciones o sustituciones a los compuestos de la Fórmula I sin afectar adversamente de una manera significante su eficacia en las composiciones farmacéuticas. De esta manera, la invención se propone no para ser limitada por la descripción anterior, sino para ser definida por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.
Claims (17)
1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: cuando R1 está sustituido, cada sustituyente . es independientemente un halógeno, haloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de _1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, oxígeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano, amido, fosfonato, fosfina, carboxilo, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamida, cetona, aldehido o éster, y cada sustituyente de R2 es independientemente un halógeno, haloalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano, amido, fosfonato, fosfina, carboxilo, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamida, cetona, aldehido, o éster.
3. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco, o un metabolito activo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo fenilo sustituido.
4. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco, o un metabolito activo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con un grupo, de alquilamina o piridina.
-5. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un metabolito activo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de:
6. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco, o un metabolito activo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido por carbonilo opcionalmente sustituido o sulfonamida.
7. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco, o un metabolito activo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de: donde R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi y amina.
8. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un metabolito activo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es fenilo o tienilo orto-sustituido.
9. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un metabolito activo de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 es o-halofenilo o o-dihalofenilo .
10. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco, o un metabolito activo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 es o-difluorofenilo .
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, y metabolitos activos del mismo.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, y metabolitos activos del mismo.
13. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un metabolito activo del compuesto.
14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad de un agente de control del ciclo celular efectiva para inhibir la CDK4 o el complejo de CDK4/ciclina, el agente de control del ciclo celular que se selecciona del grupo que consiste de: (i) un compuesto de la fórmula I: (D en donde : R1 es un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos, de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcohol de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; arilo carboxíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; carbonilo; éter; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - carbonilo; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono ) -cicloalquilo ; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono); aril- (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; tioéter; tiol; y sulfonilo; en donde cuando R1 está sustituido, cada sustituyente es independientemente un halógeno; haloalquilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; amino; nitro: tiol; tioéter; 10 imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona, aldehido; éster; oxígeno; cicloalquilo carbocíclico o heterociclico, monocíclico o policíclico 15 fusionado o no fusionado; o arilo carbociclico o heterociclico, monociclico o policíclico fusionado o no fusionado; y R2 es una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o 20 policíclico fusionado o no fusionado que tiene un sustituyente en la posición adyacente al punto de unión, la estructura de anillo que está opcionalmente sustituida adicionalmente, donde cada sustituyente de R2 25 es independientemente un halógeno; haloalquilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehido; éster; oxígeno; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; o arilo carbocíclico o heterociclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; (ii) una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I; y (iii) un profármaco o un metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Un método para tratar una enfermedad o desorden mediado por la inhibición de la CDK4 o un complejo de CDK4/ciclina, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento un agente de control del ciclo celular seleccionado del grupo que consiste de: los compuestos de la fórmula I: (D en donde : R1 es un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcohol de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; arilo carboxíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; carbonilo; éter; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -cicloalquilo ; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; aril- (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; tioéter; tiol, y sulfonilo; en donde cuando R1 está sustituido, cada sustituyente es independientemente un halógeno; haloalquilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; oxigeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; amino; nitro: tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona, aldehido; éster; y R2 es una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado que tiene un sustituyente en la posición adyacente al punto de unión, la estructura de anillo que está opcionalmente sustituida adicionalmente, donde cada sustituyente de R2 es independientemente un halógeno; haloalquilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehido; o éster; o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I; y profármacos o metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. Un compuesto de la fórmula I: (I) caracterizado porque: R1 se selecciona de: R es una estructura de anillo sustituido o sin sustituir: carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; donde cada sustituyente opcional para R2 es independientemente un halógeno; oxígeno; haloalquilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida, cetona; aldehido; o éster; 0 una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, o un profármaco o un metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la fórmula 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque: (a) una cantidad efectiva para inhibir una CDK o un complejo de CDK/ciclina de un agente de control del ciclo celular seleccionado de: (i) los compuesto de la fórmula I: 0) en donde R1 se selecciona de : \ _ t o ? CHH . . o - N— 8 A- S ; y R2 es una estructura de anillo sustituido o sin sustituir; carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; donde cada sustituyente opcional para R2 es independientemente un halógeno; oxigeno; haloalquilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehido; o éster; (ii) sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I; y (iii) profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable. COMPUESTOS DE 4-AMINO-TIAZOL-2-KO SUBSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LAS CJNASAS DEPENDIENTES DE CICLINA. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a compuestos de aminotiazol de la fórmula (I) en donde R1 es un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcohol de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado o arilo carboxíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; carbonilo; éter; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -arilo, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -cicloalquilo; (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) - (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; aril- (alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; tioéter; tiol, y sulfonilo; en donde cuando R1 está sustituido, cada sustituyente es independientemente un halógeno; haloalquilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; amino; nitro: tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona, aldehido; éster; oxígeno; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; o arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; y R2 es una estructura de anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado que tiene un sustituyente en la posición adyacente al punto de unión, la estructura de anillo que está opcionalmente sustituida adicionalmente, donde cada sustituyente de R2 es independientemente un halógeno; haloalquilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehido; éster; oxígeno; cicloalquilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; o arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado; o .una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, o un profármaco o metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para inhibir las cinasas dependientes de ciclina (CDKs), tales como CDKl, CDK2, CDK4 y CDK6. La invención también se dirige al uso terapéutico o profiláctico de composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a métodos para tratar malignidades y otros desórdenes mediante la administración de cantidades efectivas de tales compuestos .
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