MXPA02007058A - Compuestos de indazol, composiciones farmaceuticas y metodos para la mediacion o inhibicion de la proliferacion celular. - Google Patents

Compuestos de indazol, composiciones farmaceuticas y metodos para la mediacion o inhibicion de la proliferacion celular.

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Abstract

Se describen compuestos de indazol que modulan y/o inhiben la proliferacion celular, tal como la actividad de las protein-quinasas. Estos compuestos y las composiciones farmaceuticas que las contienen tienen la capacidad de mediar, por ejemplo, las enfermedades quinasa dependientes para modular y/o inhibir la proliferacion de celulas no deseadas. La invencion tambien tiene por objetivo el uso terapeutico o profilactico de las composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos, y los metodos para el tratamiento del cancer y otras enfermedades asociadas con la angiogenesis y/o la proliferacion de celulas no deseadas, tales como la retinopatia diabetica, el glaucoma neovascular, la artritis reumatoidea y la psoriasis, por medio de la administracion de dosis efectivas de dichos compuestos.

Description

COMPUESTOS DE INDA^OL, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS PARA LA MEDIACIÓN O INHIBICIÓN DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR Campo de la invención Esta invención esta dirigida a los compuestos indazólicos que median o inhiben la proliferación celular, por ejemplo, a través de la inhibición de la actividad de las protein-quinasas, tales como VEGF, CHK- 1, y las quinasas ciclina-dependientes (CDK), tales como CDK1, CDK 2, CDK4, y CDKß. La invención se extiende a los compuestos farmacéuticos que contienen tales compuestos y composiciones, y a los métodos de tratamiento del cáncer así como otros estados patológicos asociados con angiogénesis no deseada y/o proliferación celular, mediante la administración de cantidades suficientes de tales compuestos.
Antecedentes de la invención La proliferación celular descontrolada es la insignia del cáncer. La proliferación celular en respuesta a diversos estímulos se manifiesta por la desregulación del ciclo de división celular, el proceso Ref: 138171 mediante el cual las células se multiplican y dividen. Las células tumorales típicamente tienen una lesión de los genes que directa o indirectamente regulan la progresión a lo largo del ciclo de división celular.
Los estados patológicos hiperproliferativos, incluyendo el cáncer, están caracterizados por una desenfrenada circulación a través del ciclo celular con un vigor descontrolado debido a, por ejemplo, lesión de los genes que directa o indirectamente regulan la progresión a través del ciclo. Por ende, los agentes que modulan el ciclo celular, y por consiguiente la hiperproliferación, podrían ser utilizados para tratar diversos estados patológicos asociados con la proliferación celular descontrolada o no deseada. Además de los agentes quimioterápicos contra el cáncer, los inhibidores del ciclo celular están postulados como antiparasitarios (Ver, Gray y col., Curr . Med. Chem . 6, 859-875 (1999)) y recientemente fueron demostrados como potenciales antivirales (Ver, Schang y col., J. Virol . 74, 2107-2120 (2000)). Más aún, la utilidad de los agentes antiproliferativos puede ser extendida al tratamiento de trastornos cardiovasculares como ateroesclerosis o reestenosis (Ver Braun-Dullaeus y col., Circul a ti on, 98, 82 - 89 (1998)), y estados inflamatorios tales como artritis (Ver, Taniguchi y col., Na t ure Med. , 5, 760-767 (1999)) o psoriasis.
Los mecanismos de proliferación celular están siendo activamente investigados a nivel celular y molecular. A nivel celular, la desregulación de las vías, la pérdida del control del ciclo celular, la angiogénesis desenfrenada o la estimulación de las vías inflamatorias están bajo escrutinio, mientras que a nivel molecular, estos procesos están modulados por diversas proteínas, entre las cuales la protein-quinasas son destacadamente sospechadas. La disminución general de la proliferación también puede ser consecuencia de la muerte celular programada, o apoptosis, la cual también está regulada por múltiples vías, algunas de las cuales involucran proteínas enzimáticas proteolíticas.
Entre las proteínas regulatorias postuladas, las protein-quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación del grupo hidroxilo de los residuos específicos de tirosina, serina o treonina en las proteínas. Típicamente, dicha fosforilación perturba drásticamente la función proteica, y por ende las protein-quinasas son el eje principal de la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, incluyendo el metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular, y supervivencia celular. De las numerosas funciones celulares diferentes en las cuales es sabido que la actividad de la protein-qumasa es necesaria, algunos procesos representan objetivos atrayentes para la intervención terapéutica para ciertos estados patológicos. Dos ejemplos son el control del ciclo celular y la angiogénesis, en los cuales las protein- quinasas juegan un rol central; ambos procesos son esenciales para el crecimiento de tumores sólidos y también en otras enfermedades.
Las CDK constituyen una clase de enzimas con un rol crítico en la regulación de la transición entre las diferentes fases del ciclo celular, tales como la progresión de un estado Gi quiescente (el lapso entre la mitosis y el comienzo de la replicación del DNA para un nuevo inicio de la división celular) al estado S (el período de síntesis activa de DNA) , o la progresión de la fase G2 a la fase M, en la cual ocurren mitosis activa y división celular. Ver, por ejemplo, los artículos compilados en Sci ence, vol. 274 (1996), pp. 1643-1677; y Ann . Rev. Cel l Dev. Bi ol . , vol. 13 (1997), pp . 261-291. Los complejos de CDK se forman mediante la asociación de una subunidad de ciclina regulatoria (por ejemplo, cichna A, Bl, B2, DI, D2, D3, y E) y una subunidad de qumasa catalítica (por ejemplo, cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6). Tal como el nombre lo indica, las CDK tienen una total dependencia ,de la subunidad de ciclina para fosforilar sus substratos específicos, y diferentes pares de quinasas y ciclinas funcionan en la regulación de la progresión a través de las distintas fases del ciclo celular.
Las ciclinas D son sensibles a las señales extracelulares de crecimiento y se tornan activadas en respuesta a mitógenos durante la fase Gi del ciclo celular. La CDK4/ciclina D juega un importante rol en la progresión del ciclo celular al fosforilar, y por ende inactivar la proteína del retinoblastoma (Rb) . La Rb hipofosforilada se une a una familia de reguladores de la transcripción, pero al ser hiperfosforilada la Rb por la CDK4/ciclina D, estos factores de transcripción son liberados y activan genes cuyos productos son responsables de la progresión de la fase S. La fosforilación de la Rb y la inactivación mediante CDK4/ciclina D permite el pasaje de la célula más allá del punto de restricción de la fase Gi, tras lo cual se pierde la sensibilidad a señales extracelulares de crecimiento o inhibitorias, y la célula se dedica sólo a la división. Durante la fase Gi tardía, la Rb es también fosforilada e inactivada por CDK2/ciclina E, y la evidencia reciente indica que CDK2/ciclina E puede también regular la progresión hacia la fase S a través de una vía paralela que es independiente de la fosforilación de Rb (ver Lukas y col., "Cyclin E-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pathway", Genes and Dev. , vol. 11 (1997), pp .1479-1492) .
La progresión de la fase Gi a la fase S, lograda por la acción de la CDK4/ciclina D y la CDK2/ciclina E, está sujeta a una variedad de mecanismos reguladores del crecimiento, tanto negativos como 10 positivos. Los estímulos para el crecimiento, tales como los mitógenos, causan un incremento de la síntesis de ciclina DI y por ende un aumento de CDK4 funcionante. En cambio, el crecimiento celular puede ser "refrenado" en respuesta al daño del DNA o a estímulos negativos 15 para el crecimiento, mediante la inducción de proteínas inhibitorias endógenas. Estas proteínas inhibitorias naturales incluyen las familias p21WAF 1/CIP1, P27KIP \ y pl6INK4, la última de las cuales inhibe exclusivamente la CDK4 (ver Harper, "Cyclin Dependent Kinase Inhibitors", 20 Cáncer Surv. , vol. 29 (1997), pp.91-107). Las aberraciones en este sistema de control, particularmente aquellas que afectan la función de CDK4 y CDK2, están implicadas en el avance de las células hacia el estado altamente proliferativo característico de las 25 neoplasias, tales como melanomas familiares, carcinomas " SBÉSSEBS: ¿X. de esófago, y cáncer de páncreas (ver, por ejemplo., Hall y Peters, "Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin- Dependent Kinases, and CDK inhíbitors in Human Cáncer", Adv. Cáncer Res . , vol. 68 (1996), pp.67-108; y Ka b y col., "A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Génesis of Many Tumor Types", Sci ence , vol. 264 (1994), pp. 436-440). La sobre-expresión de ciclina DI está ligada a carcinomas de esófago, mama y epidermoides (ver, por ejemplo, DelSal y col., "Cell Cycle and Cáncer: Critical Events at the Gi Restriction Point", Cri ti cal Rev. Oncogenesi s , vol. 71 (1996), pp . 127-142). Los genes que codifican los inhibidores específicos de la CDK4 de la familia plß frecuentemente tienen deleciones y mutaciones en el melanoma familiar, gliomas, leucemias, sarcomas, carcinoma de páncreas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, y carcinomas de cabeza y cuello (ver Nobori y col., "Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Múltiple Human Cancers", Na t ure , vol. 368 (1994), pp.753-756). La amplificación y/o sobreexpresión de ciclina E también ha sido observada en una amplia variedad de tumores sólidos, y los niveles elevados de ciclina E han sido correlacionados con pronósticos desfavorables. Además, los niveles celulares del inhibidor p27 de la CDK, que actúa como sustrato e inhibidor de CDK2/ciclina E, son anormalmente bajos en los carcinomas de mama, colon y próstata, y los niveles de expresión de la p27 se correlacionan inversamente con el estadio de la enfermedad (ver Loda y col., "Increased Proteaso e- dependent Degradation of the Cyclin- Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas", Na t ure Medi cine, vol. 3 (1997), pp. 231-234). Hay evidencia reciente de que la CDK4/ciclina D podría secuestrar a la p27, tal como fuera revisado por Sherr, y col., Genes Dev. , Vol. 13 (1999), pp . 1501-1512. Las proteínas p21 también parecen transmitir la señal de supresión tumoral p53 a las CDK; por ende, las mutaciones en la p53 en aproximadamente el 50% de todos los cánceres humanos puede resultar indirectamente en una desregulación de la actividad de la CDK.
Los informes emergentes proveen una fuerte validación para la utilización de compuestos que inhibeh las CDK, y CDK4 y CDK2 en particular, como agentes terapéuticos anti-proliferativos . Ciertas biomoléculas han sido propuestas para este propósito. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 5,621,082 de Xiong y col. revela la codificación de ácido nucleico de los inhibidores de la CDK6, y WO 99/06540 de las CDK. Se describen péptidos e inhibidores peptidomiméticos en European Patent Publication No. 0 666 270 A2 , Bandara, y col., Na t uie Bi otechnol ogy, Vol. 15 (1997), pp . 896-901 y Chen, y col., Proceedings of the Na ti onal Academy of Sci ence, USA, Vol. 96 (1999), pp . 4325-4329. Los aptá eros peptídicos fueron identificados por rastreo en Cohén y col., Proc . Na ti . Acad. Sci . U. S . A . , Vol. 95 (1998), pp.14272-14277. Varias pequeñas moléculas han sido identificadas como inhibidores de CDK (para revisiones recientes, ver Webster, "The Terapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle", Exp . Opin . Inves t . Drugs, Vol. 7 (1998), pp. 865-887, y Stover, y col., "Recent advances in protein kinase inhibition: current molecular scaffolds used for inhibitor synthesis", Curren t Opini ón in Drug Di scovery and Devel opmen t , Vol.2 (1999), pp. 274-285) . El flavónico flavopiridol ejerce modesta selectividad para la inhibición de las CDK y de otras quinasas, pero inhibe a CDK4, CDK2 y CDK1 equipotencialmente, con las IC5o de rango entre 0.1-0.3 µM. El flavopiridol está actualmente en la Fase II de ensayos clínicos como quimioterapéutico oncológico (Sedlacek y col., "Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy", Int . J. Oncol . , Vol.9 (1996), pp . 1143-1168). Los análogos de flavopiridol son sujetos de otras publicaciones, por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 5,733,920 de Mansuri y col. (International Publication No. WO 97/16447) e International Publication No. WO 97/42949 y WO 98/17662. Los resultados con derivados de base purínica son descriptos en Schow y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. , Vol. 7 (1997), pp. 2697-2702; Grant y col., Proc. Amer. Assoc. Cáncer. Res., Vol. 39 (1998), Abst. 120?; Legravend y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol.8 (1998), pp. 793-798; Gray y col., Science, Vol. 281 (1998), pp. 533-538; Chang, y col., Chemistry & Biology, Vol. 6 (1999), pp. 361-375, WO 99/02162, WO 99/43675 y WO 99/43676. Adicionalmente, las siguientes publicaciones revelan ciertas pirimidinas que inhiben quinasas ciclino-dependientes y quinasas mediadas por factores de crecimiento: International Publication No. WO 98/33798; Ruetz y col., Proc. Amer. Assoc. Cáncer Res., Vol. 39 (1998), Abst. 3796; y Meyer y col., Proc, Amer. Assoc. Cáncer. Res., Vol. 39 (1998), Abst. 3794.
Las benzenosulfonamidas que bloquean a las células en fase Gl están en desarrollo por Eisai, ver Owa, y col., J. Med. Chem., Vol. 42 (1999), pp . 3789- 3799. Un inhibidor oxindólico de las CDK está en desarrollo por Glaxo-Wellcome, ver Luzzio, y col., Proc. Amer. Assoc. Cáncer Res., Vol. (1999), Abst. 4102 y WO99/15500. Los paullones fueron encontrados en colaboración con el NCI, Schultz, y col., J. Med. Chem., Vol. (1999), pp. 2909-2919. Las indenopirazonas están descriptas en W099/17769 y por Seltz, y col, 218. tLha ACS Na ti . Mtg. (22-26 de agosto de 1999, Nueva Orleáns), Abst MEDÍ 316. Los aminotiazoles son utilizados en W099/24416 y W099/21845.
La CHK1 es otra protein-quinasa . CHK1 juega un importante rol como punto de control en la progresión del ciclo celular. Estos puntos de control coordinan la progresión del ciclo celular influenciando la formación, activación y subsiguiente inactivación de las quinasas ciclina-dependientes . Los puntos de control previenen la progresión del ciclo celular en momentos inapropiados, mantienen el balance metabólico de las células mientras éstas están detenidas y, en algunos casos, pueden inducir apoptosis (muerte celular programada) cuando los requerimientos del punto de control no son cumplidos. Ver, por ejemplo., O'Connor, Cáncer Surveys, 29, 151-182 (1997); Nurse, Cell , 91, 865-867 (1997); Hartwell y col., Sci ence, 266, 1821-1828 (1994); Hartwell y col., Sci ence , 246, 629-634 (1989).
Una serie de puntos de control monitorean la integridad del genoma y, al sensar daño del DNA, estos "puntos de control del daño del DNA" bloquean la progresión del ciclo celular en la fase Gi y G2, y enlentecen la progresión a través de la fase S.
O'Connor, Cáncer Surveys, 29, 151-182 (1997); Hartwell y col., Sci ence, 266, 1821-1828 (1994). Esta acción permite a los procesos de reparación del DNA completar sus tareas antes de que ocurra la replicación del genoma y la subsiguiente separación de su material genético en nuevas células hijas. Es importante, que el gen más comúnmente mutado en el cáncer humano, el gen supresor tumoral p53, produce una proteína de control del daño del DNA que bloquea la progresión del ciclo celular en la fase Gi y/o induce apoptosis (muerte celular programada) a continuación del daño al DNA. Hartwell y col., Sci ence, 266, 1821-1828 (1994). También ha sido demostrado que el supresor tumoral p53 fortalece la acción de un punto de control del daño al DNA en la fase G2 del ciclo celular. Ver, por ejemplo., Bunz y col., Sci ence, 28, 1497-1501 (1998); Wmters y col., Oncogene, 17, 673-684 (1998); Thompson, Oncogene, 15, 3025-3035 (1997) .
Dada la importancia de p53 como eje natural de la vía de supresión tumoral en el cáncer humano, han sido intensamente buscadas las intervenciones terapéuticas que explotan vulnerabilidades en cáncer con p53 defectuoso. Una vulnerabilidad emergente radica en la operación del punto de control G2 en las células neoplásicas con p53 defectuoso. Las células cancerosas, »4?f* al carecer del punto de control Gi, son particularmente vulnerables a la falta de la última barrera restante de protección contra los efectos del daño del DNA causados por el cáncer: el punto de control G2. El punto de control G2 está regulado por un sistema de control que ha sido preservado desde las levaduras hasta los humanos. En este sistema conservado es importante una qumasa, CHK1, que transduce señales del complejo sensor de daño al DNA para inhibir la activación de la ciclina B/quinasa Cdc2, que promueve la entrada a la fase de mitosis. Ver, por ejemplo., Peng y col., Sci ence , 277, 1501-1505 (1997); Sánchez y col., Sci ence, 277, 1497- 1501 (1997). La inactivación de CHK1 ha demostrado abrogar la detención en G2 inducida por daño al DNA tanto endógeno como causado tanto por los agentes anticancerosos, así como también resultar en una muerte preferencial de las células defectuosas resultantes en el punto de control. Ver, por ejemplo., Nurse, Cell , 91, 865-867 (1997); Welnert, Sci ence, 277, 1450-1451 (1997); Walworth y col., Na t ure, 363, 368-371 (1993); y Al- Khodairy y col., Mol ec . Bi ol . . Cell , 5, 147-160 (1994).
La manipulación selectiva del punto de control en las células cancerosas podría proveer amplia utilización de regímenes qui ioterápicos y radioterápicos antmeoplásicos y podría, además, proveer una distintivo común de la "inestabilidad genómica" del cáncer humano para ser explotada como base selectiva para la destrucción de células cancerosas. Un número de factores colocan a la CHKl como objetivo central en el punto de control del daño al DNA. La elucidación de inhibidores de ésta y otras quinasas funcionalmente relacionadas como CDS1/CHK2, una quinasa que recientemente fue descubierta como cooperadora con la CHKl en la regulación de la progresión de la fase S (ver Zeng y col., Na t ure , 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Sci ence, 282, 1893-1897 (1998)), podría dar lugar a nuevas modalidades terapéuticas en el tratamiento del cáncer .
Otro grupo de qumasas son las tirosino- quinasas. Las tirosmo-quinasas pueden ser de tipo receptor (teniendo dominios extracelulares, transmembrana e intracelulares) o de tipo no-receptor (siendo totalmente intracelulares) . Al menos una de las tirosma-qumasas proteicas no receptoras, la LCK, es supuesta como mediadora en la transducción en las células T, de una señal de interacción cruzada entre una proteína de la superficie celular (Cd4) y un anticuerpo anti-Cd4. Una discusión más detallada de las tirosina- quínasas no-receptoras es provista por Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993), la cual es incorporada aquí como referencia.
Además de su rol en el control del ciclo celular, las protein-quinasas tienen un rol crucial en la angiogénesis, que es el mecanismo por el cual se forman nuevos capilares a partir de vasos preexistentes. Cuando es requerido, el sistema vascular tiene la potencialidad de generar nuevas redes capilares para mantener el adecuado funcionamiento de tejidos y órganos. En el adulto, sin embargo, la angiogénesis está bastante limitada, ocurriendo solamente en el proceso de reparación de heridas y neovascularización del endometrio durante la menstruación. Ver Merenmies, J., Parada, L.F., Henkemeyer, M., CeJJ Growth & Differenti a ti on, 8 , 3-10 (1997) . Por otro lado, la angiogénesis indeseada es el signo patognomónico de varias enfermedades, tales como retinopatías, psoriasis, artritis reumatoidea, degeneración de la mácula relacionada con la edad y cáncer (tumores sólidos) . Folkman, Na t ure Med. , 1, 27-31 (1995). Las protein-quinasas que están comprobadamente involucradas en el proceso angiogénico incluyen a tres miembros de la familia del receptor de factor de crecimiento tirosina-quinasa: VEGF-R2 (receptor 2 del factor de crecimiento vascular endotelial, también conocido como KDR (receptor •li1' del dominio de inserción de quinasa) y como FLK-1) ; FGF- R (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos) ; y TEK (también conocido como Tie-2).
El VEGF-R2, que es expresado solamente en las células endoteliales, liga al potente factor de crecimiento angiogénico VEGF y media la subsiguiente transducción de la señal a través de la activación de su acción como quinasa intracelular. Por lo tanto, es esperable que la inhibición directa de la actividad de quinasa del VEGF-R2, resultará en la reducción de la angiogénesis aún en presencia de VEGF exógeno (ver Strawn y col., Cáncer Research , 56, 3540-3545 (1996)), tal como ha sido observado con mutantes del VEGF-R2 que fallan en la mediación de la transducción de la señal. Millauer y col., Cáncer Research , 56, 1615-1620 (1996). Más aún, el VEGF-R2 parece no tener otra función en el adulto más allá de la de mediar la actividad angiogénica del VEGF. Por ende, sería esperable que una inhibición selectiva de la actividad de quinasa del VEGF-R2 causaría escasa toxicidad.
En forma similar, el FGF-R liga a los factores de crecimiento angiogénicos aFGF y bFGF y media la subsiguiente trasducción intracelular de la señal. Recientemente, ha sido sugerido que factores de crecimiento tales como bFGF pueden jugar un rol crítico en la inducción de angiogénesis en tumores sólidos que han alcanzado un tamaño determinado. Yoshiji y col., Cáncer Research , 57, 3924-3928 (1997) . A diferencia del VEGF-R2, sin embargo, el FGF-R es expresado en una cantidad de tipos celulares diferentes a lo largo del organismo y puede o no jugar importantes roles en otros procesos fisiológicos normales en el adulto. No obstante, ha sido reportado que la administración sistémica de una pequeña molécula inhibitoria de la actividad de quinasa del FGF-R bloquea la angiogénesis inducida por bFGF en ratones sin toxicidad aparente. Mohammad y col., EMBO Journal , 17, 5996-5904 (1998).
El TEK (también conocido como Tie-2) es otro tirosina-quinasa receptor expresado únicamente en células endoteliales que han demostrado jugar un rol en la angiogénesis. La ligadura del factor angiopoyetina-1 resulta en la autofosforilación del dominio quinasa del TEK y resulta en un proceso de transducción de señal que parece mediar la interacción de las células endoteliales con las células peri-endoteliales de soporte, facilitando la maduración de los vasos sanguíneos recientemente formados. El factor angiopoyetina-2, por otro lado, parece antagonizar la acción de la ang?opoyetma-1 sobre el TEK e interrumpe la angiogénesis. Maisonpierre y col., Sci ence, 277, 55-60 (1997) .
Como resultado de los avances arriba mencionados, se ha propuesto tratar la angiogénesis mediante el uso de compuestos que inhiben la actividad de quinasa del VEGF-R2, FGF-R y/o TEK. Por ejemplo, en la WIPO International Publication No. WO 97/34876 se revela que ciertos derivados de cinnolina que son inhibidores del VEGF-R2, pueden ser usados para el tratamiento de estados patológicos asociados con angiogénesis anormal y/o permeabilidad vascular aumentada tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoidea, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateromas, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales .
Además de las protein-quinasas arriba identificadas, muchas otras protein-quinasas han sido consideradas como objetivos terapéuticos, y numerosas publicaciones revelan inhibidores de la actividad de quinasa, tales como las siguientes revisiones: McMahon y col., Current Opini ón in Drug Di scovery and Development, 1, 131-146 (1998); Strawn y col., Exp . Opi n . Inves t . Drugs, 7, 553-573 (1998) .
Aún existe la necesidad, sin embargo, de otros compuestos de moléculas pequeñas que pueden ser sintetizados y son inhibidores potentes de la proliferación celular, por ejemplo, inhibidores de una o más protein-quinasas, tales como las CHKl, VEGF, CDK o CDK/complejos de ciclina. Como el CD4 puede servir como activador general de la división celular en la mayoría de las células, y ya que los complejos de CDK4/ciclina D y CDK2/ciclina E dominan la fase temprana del estadio Gi del ciclo celular, son necesarios inhibidores efectivos y específicos de CDK4 y/o CDK2 para el tratamiento de uno o más tipos de tumores.
Breve descripción de la invención Un objetivo de la invención es el de proveer agentes anti-proliferatívos potentes.
Consecuentemente, un objetivo de la invención es lograr compuestos y compuestos medicamentosos que inhiben la actividad de una o más quinasas, tales como las CDK, VEGF, y CHK-1, o complejos de ciclina de las mismas. Un objetivo ulterior es el de proveer un método efectivo de tratamiento del cáncer en casos indicados, a través de la inhibición de quinasas, como VEGF, CHK-1, CDK4 o CDK4/complejos de ciclina tipo D y/o CDK2 o CDK2/ complejos de ciclina tipo E. Otro objetivo es lograr composiciones farmacéuticas que contengan compuestos' efectivos para bloquear la transición de las células cancerosas hacia su fase proliferativa. Estos y otros objetivos y beneficios de la invención, que se tornarán evidentes más abajo a la luz de la descripción detallada, se alcanzan a través del uso de agentes que controlan el ciclo celular de la invención que se describirá a continuación.
De acuerdo con estos objetivos, la Fórmula I representa un compuesto provisto de acuerdo con la presente invención I) donde Rl es un grupo alquil, aril, heteroaril, carbociclo o heterociclo sustituido o no sustituido, o donde R4 es H o un alquil inferior, y X es un grupo alquil, aril, heteroaril, carbociclo, a heterociclo sustituido o no sustituido; y R2 es un grupo alquil, aril, heteroapl, carbociclo, o heterociclo sustituido o no sustituido, o donde R4 es H o un alquil inferior, y X es un grupo aril, heteroaril, carbociclo, o heterociclo sustituido o no sustituido; o una sal de un compuesto de la Formula I farmacéuticamente aceptable; o una prodroga o metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la prodroga o metabolito.
De acuerdo con estos objetivos, también es provisto un compuesto representado en la Fórmula II: donde R' ^ es un grupo alquil, apl, heteroa il, carbociclo, o heterociclo sustituido o no sustituido, donde cada R4 es individualmente H o un alquil inferior, y X es un grupo alquil, apl, heteroapl, carbociclo, o heterociclo sustituido o no sustituido; y R'¿ es un grupo amino, nitro, alquenil, alquil, aril, heteroaril, carbociclo, o heterociclo sustituido o no sustituido, donde R4 es independientemente H o un alquil inferior, y X es un grupo apl, heteroapl, carbociclo o heterociclo sustituido o no sustituido; o una sal de un compuesto de la Fórmula II farmacéuticamente aceptable; o una prodroga o metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula II, o una sal de la prodroga o metabolito farmacéuticamente aceptable.
También se provee de acuerdo con la invención, una composición farmacéutica que incluye: (a) un agente de control del ciclo celular seleccionado a partir de: (i) un compuesto de la Fórmula I o II, (11) una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I o II; o (m) una prodroga o metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal de la prodroga o metabolito farmacéuticamente aceptable; y (b) un transportador farmacéuticamente aceptable.
La invención también provee los métodos para obtener los compuestos de la Fórmula I y II.
Además se provee de acuerdo con la invención, el método de utilizar un compuesto a manera de agente de control del ciclo celular para el tratamiento de las enfermedades o trastornos mediado por la inhibición de qumasas, mediante la administración al paciente que lo requiera, de un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal de un compuesto de la Fórmula I o II farmacéuticamente aceptable; o una prodroga o metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula I t o II, o una sal de la prodroga o metabolito farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente la invención provee un método para tratamiento de infecciones micóticas, neoplasia, o cáncer, así como otros estados patológicos asociados con angiogénesis indeseada y/o proliferación celular, que incluye la administración, a un paciente que necesite dicho tratamiento, de cantidades efectivas de un compuesto de la Fórmula I o II o una sal de un compuesto de la Fórmula I o II farmacéuticamente aceptable; o una prodroga o metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal de la prodroga o metabolito farmacéuticamente aceptable.
La invención también provee un método para modular y/o inhibir la actividad de las quinasas por medio de la administración al paciente que lo requiera, de un compuesto de la Fórmula I o II o una sal de un compuesto de la Fórmula I o II farmacéuticamente aceptable; o una prodroga o metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal de la prodroga o metabolito farmacéuticamente aceptable. 25 También se provee de acuerdo con la invención, una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I o II o una sal de un compuesto de la Fórmula I o II farmacéuticamente aceptable; o una prodroga o metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal de la prodroga o metabolito farmacéuticamente aceptable, y el uso terapéutico de la composición en el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de quinasas, tales como cáncer, así como otros estados patológicos asociados con angiogénesis indeseada y/o proliferación celular, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoidea y psoriasis.
Para la composición farmacéutica y aspectos metodológicos de la invención, Ri también puede ser, hidrógeno, en la Fórmula I y II.
Los agentes de la invención y las composiciones que contienen dichos agentes pueden ser útiles en el tratamiento de varios trastornos o estados patológicos asociados con proliferación celular descontrolada o indeseada, tales como cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades micóticas, trastornos neurodegenerativos, y enfermedades cardiovasculares. Por ende, la invención también está orientada a métodos para el tratamiento de tales enfermedades mediante la administración de una cantidad efectiva del agente de la invención.
Otros aspectos, beneficios, y características de la invención se harán evidentes a partir de la descripción detallada que se presenta a continuación.
Descripción detallada e implementaciones preferenciales de la invención Los compuestos y composiciones de la presente invención, son útiles como agentes antiproliferativos y como inhibidores de los complejos de quinasa de mamíferos, insectos y hongos. Por ejemplo, los complejos VEGF, CHK-1 y/o CDK pueden ser inhibidos. Tales compuestos y composiciones son también útiles para controlar la proliferación, diferenciación y/o apoptosis .
Abajo se ejemplifican los Ri, R2, R'i y R'2 preferidos en los compuestos de los grupos de la Fórmula I o 11 : Preferentemente, Ri y R'i son li ?? ¿iÉ¿ ^ donde Y es CH o N o CR3, X es como se define arriba y R3 es H, o uno o más sustitutos ubicados en el anillo, como un grupo alquil, alquenil, aril, heteroaril, carbociclo, heterociclo, hidroxi, halógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, tioalquil, tíoaríl, tioacil, tioheteroapl o amino sustituido o no sustituido; o donde los dos Y pueden ser iguales o diferentes . En estas implementaciones , en que Ri o R' i es hay uno o mas sustitutos de R3 en el anillo de fenilo Preferentemente, Ri y R'i son sustituidos o no sustituidos donde los grupos R3 son como se describen arriba. Además, dos R3 juntos con un nitrógeno adyacente pueden formar un anillo heteroarilo o heterociclo.
Preferentemente, R2 son fenilos sustituidos o no sustituidos o donde R es H o un alquil inferior, y X es un grupo alquil, aril, heteroaril, carbociclo o heterociclo seleccionado sustituido o no sustituido.
Otros grupos R2 y R' ¿ preferidos son los heteroarilos sustituidos o no sustituidos tales como Otros grupos R2 y R'2 preferidos son donde R3 es tal como se define arriba Los grupos sustituyentes preferidos para el fenilo de R2 incluyen flúor, cloro, hidroxilo, o un grupo alcoxi, como el metoxy. En los siguientes compuestos ejemplificados se encuentran ejemplos de los grupos R, X, e Y preferidos.
Y es preferentemente nitrógeno.
X es preferentemente aril, heteroaril* carbociclo, o heterociclo, con mayor preferencia fenil.
R2 y R'2 pueden ser también un amino (-NR'R"), donde R' y R" son independientemente definidos tal como R3 arriba, y junto con un nitrógeno adyacente pueden formar un anillo.
R4 es preferentemente un hidrógeno, o puede ser un alquil inferior que contiene 1 a 6 átomos de carbono, que pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los dos R4 pueden ser iguales o diferentes.
Otros grupos Ri, R2, R'i y R'2 preferidos se encuentran en los compuestos ejemplificados siguientes.
Cualquier grupo alquil deseado puede ser usado, por ejemplo, como Rx o R2 o R' i o R' 2 o R3 o X . El grupo alquil puede ser un grupo alquil de cadena simple o ramificada que tenga uno a doce átomos de carbono. Los grupos alquil ejemplificados incluyen metil, etil, n-propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, isopentil, tert-pentil, hexil, isohexil, y similares. El alquil puede ser sustituido o no sustituido. Los alquiles sustituidos preferidos incluyen fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 3-fluoropropil, hidroximetil, 2-hidroxietil, 3-h?droxipropil, y similares.
Cualquier grupo aril, heteroaril, carbociclo, o heterociclo deseado, puede usarse como, por ejemplo, R% R; o R' R-. X, Los grupos pueden ser fusionados o no fusionados, monocíclicos o policíclicos.
Los grupos aril y heteroaril preferidos incluyen estructuras en anillo insaturadas o aromáticas, * «* " 32 monocíclicas y policíclicas, refiriéndose como "aril" a los que son carbociclos y como "heteroaril" a los que son heterociclos. Los ejemplos de estructuras en anillo incluyen fenil, naftil, 1, 2, 3, -tetrahidronaftil, furil, tienil, pirrolil, piridil, piridinil, pirazolil, imidazolil, pirazinil, piridazinil, 1, 2, 3-triazinil, 1, 2, 4-oxadiazolil, 1,3,4- oxadiazolil, l-H-tetrazol-5- il, indolil, quinolinil, benzotiofenil (tianaftenil) , furanil, tiofenil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, isoquinolinil, acridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzofuranil, y similares .
Los grupos carbocíclicos preferidos incluyen a aquellos que tengan de tres a doce átomos de carbono, incluyendo estructuras de cicloalquilos bicíclicas y tricíclicas. Los grupos carbocíclicos preferidos incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciciohexil, cicloheptil, y similares.
Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen anillos saturados que contienen átomos de carbono, por ejemplo anillos de 4 ó 5 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y sin insaturación. Los grupos heterocíclicos incluyen pirrolidinil, piperidinil, tiazinil, y morfolinil.
Ri/ R2, R3 / X y otros grupos R pueden ser no sustituidos o sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes deseados que no afecten en forma adversa la * actividad deseada del compuesto. Ejemplos de los sustituyentes preferidos son aquellos que se encuentran en los compuestos ejemplificados siguientes, así como halógenos (cloro, yodo, bromo, o flúor) ; C?-6-alquil; Ci-e-alquenil; Ci- ' 6-alkinil; hidroxilo; C?-6-alcoxil; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonil; sulfonamida; cetona; aldehido; éster; oxígeno (=0) ; haloalquilo (por ejemplo trifluoro et lo) ; cicloalquilo carbocíclico, que puede ser' monocíclico o policíclico no fusionado o fusionado (por ejemplo ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, o ciciohexil) o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o fusionado o policíclico no fusionado (por ejemplo, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolínil, o tiaziml) ; carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o aril policíclico no fusionado o fusionado (por ejemplo, fenil, naftil, pirrolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, quinolinil, isoquinolinil, acridinil, pirazinil, piridazmil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil, o benzofuranil) ; ammo (primario, secundario o terciario) ; nitro; tiol; tioéter; O-alquilo inferior, Q- apl, aril; aril-alquilo inferior; C02CH3, CONH2; OCH2CONH:; NH2; S02NH2; OCHF2; CF3; 0CF3; y similares. Tales moléculas también pueden ser óptimamente sustituidas por una estructura en anillo fusionado o puente, por ejemplo OCH2-0. Estos sustituyentes pueden a su vez ser óptimamente sustituidos con un sustituyente seleccionado de tales grupos. Los compuestos preferidos se muestran en los ejemplos siguientes, y también: La presente invención también hace referencia a intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la Formula I o II. Un intermediario particularmente preferido tiene la estructura Otro intermediario preferido tiene la estructura Otro intermediario preferido tiene la estructura X = halogen, N02 [X = Halógeno, N02J 10 En lugar de SEM, en los tres intermediarios arriba mencionados, se pueden utilizar otros grupos protectores conocidos, tales como benziloxicarbonil (CBZ), terc- buroxicarboml (BOC) , tetrahidropiranil (THP) , y fluorßno-9- metiloxicarbo il (FMOC) . I b Otros intermediarios preferidos incluyen 20 5 19C Las abreviaturas "SEM" y "PMB" se refieren a (trimetilsilil) etoximetil y p-metoxibenzil, respectivamente . Un intermediario preferido tiene la estructura donde PG es un grupo protector, T es un grupo reactivo tal como boro, halógeno, N02, o NH2 sustituido o no sustituido, y T' es un grupo reactivo como CHO, C02H, CO2R3* CONR3R3, donde los grupos R3 son como se define arriba. Las composiciones farmacéuticas acordes a la invención pueden abarcar como componente activo, alternativamente o adicionalmente a un compuesto de la Fórmula I o II, a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I o II, o una prodroga o metabolito farmacéuticamente activo de tal compuesto o sal o una sal de la prodroga o metabolito. Tales compuestos, sales, prodrogas y metabolitos son en ocasiones mencionados aquí conjuntamente como "agentes de control del ciclo celular". El término "prodroga" hace referencia al precursor metabólico de un compuesto de la Fórmula I o II (o una sal del mismo) que es farmacéuticamente aceptable. Una prodroga puede ser inactiva cuando es administrada a un sujeto, pero in vi vo ser convertida en un compuesto activo de la Fórmula I o II. El término "metabolito activo" se refiere a un producto metabólico de un compuesto de la Fórmula I o II que es farmacéuticamente aceptable y efectivo. Las prodrogas y metabolitos activos de compuestos de la Fórmula I y II pueden ser determinados utilizando las técnicas conocidas. Las prodrogas y metabolitos activos de un compuesto pueden ser identificados usando técnicas de rutina conocidas. Ver, por ejemplo, Bertolini y col., J. Med. Chem . , 40, 2011-2016 (1997); Shan, y col., J. Pharm . Sci . , 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res . , 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances m Drug Res . , 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985) ; y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen y col., eds., Har ood Academic Publishers, 1991) . Está entendido que dentro de la invención un compuesto de la Formula I o II puede exhibir, el fenómeno e tautomería y que las figuras de la fórmula con sus correspondientes especificaciones representan solamente una de las posibles formas tautoméricas. Debe entenderse que la invención abarca cualquier forma tautomérica que module y/o inhiba la actividad de qumasas y no debe limitarse meramente a una única forma tautomérica utilizada dentro de las figuras de la fórmula. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros simples (por ejemplo, esencialmente libres de otros estereoisómeros) , racematos, y/o mezclas de enantiómeros y/o diasterómeros. Se pretende que en la presente invención se abarquen todos estos estereoisómeros simples, racematos y mezclas de los mismos. Preferentemente, los compuestos ópticamente activos de $ invención son usados en una forma ópticamente pura.
Tal como entienden generalmente aquellos que están capacitados en la materia, un compuesto ópticamente puro que contiene un centro chiral (por ejemplo un átomo de carbono asimétrico) , es aquel que consiste esencialmente en uno dé los dos enantiómeros posibles (es decir, es enantiómeramenté puro) , y un compuesto ópticamente puro que contiene más de un centro chíral es aquel que es tanto enantiómeramente como diastero éricamente puro. Preferentemente, los compuestos de la presente invención son utilizados en una forma que es al menos 90% ópticamente pura, es decir, una forma que contiene al menos 90% de un isómero simple (80% de exceso enantiomérico ("e.e.") o exceso diasteromérico ("d.e")), más preferentemente al menos 95% (90% e.e o d.e), mejor aún al, menos 97.5% (95% e.e. o d.e.), y lo más preferido es al menos 99% (98% e.e o d.e.). Adicionalmente, las Fórmulas I y II pretenden cubrir tanto las formas solvatada como las no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, las Fórmulas I y II incluyen compuestos de la estructura indicada tanto en !su forma hidratada como no hidratada. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etil acetato, ácido acético o etanolamina. "Una sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar una sal que retiene la efectividad biológica de '**<**»*, #*. los ácidos y bases libres del compuesto específico y que no es biológicamente ni en ninguna otra forma indeseable. Un compuesto de la invención puede contener suficientes grupos funcionales ácidos, básicos, o ambos, y reaccionar con cualquiera de un número de bases orgánicas o inorgánicas, y ácidos orgánicos o inorgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas preparadas mediante reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tales como sales incluyendo sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno fosfatos, dihidrógeno fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butín-1,4-dioatos, hexin-1, 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, etoxibenzoatos, phtalatos, sulfonatos, xilenesulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, fift naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
Si el compuesto de la invención es una base^ ls - sal farmacéuticamente aceptada deseable puede ser preparada con cualquier método adecuado disponible en la industria, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido 5 inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídríco, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido piróvico, ácido oxálico, ácido glicólico, acidó l? salicílico, un ácido piranosídico, como ácido glucurónico o galacturónico, un ácido alfahidróxido, como ácido cítrico o tartárico, un aminoácido, como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfóníco, como ácido p-toluensulfónico o 15 ácido etansulfónico, o similares. Si el compuesto de lar invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseable puede ser preparada mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, como una amina (primaria, tt, secundaria o terciaria) , un hidróxido metálico alcalino o hidróxido metálico de tierra álcali o similar. Ejemplos ilustrativos de sales apropiadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, como glicina y arginina, amonio, aminas primarias, secundarias y terciarías, y aminas 5 cíclicas, como piperidma, morfolina y piperacma, y sales • *.• ^ 42 inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. En el caso de agentes sólidos, aquellos expertos en la materia entienden que los compuestos y las sales de la 5 invención existen en diferentes formas cpstálicas o polimórficas, pretendiéndose que la totalidad de las mismas estén dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas. Los agentes de control del ciclo celular según la l? invención, son útiles como farmacéuticos para el tratamiento de trastornos proliferativos en mamíferos, especialmente los humanos, caracterizados por proliferación indeseada de tejidos endógenos. Los compuestos de la Fórmula l o II pueden ser utilizados para el tratamiento de individuos con 15 trastornos asociados con proliferación celular excesiva, por ejemplo, cánceres, psoriasis, desórdenes inmunológicos que involucran una indeseada proliferación de leucocitos, y reestenosis y otros trastornos del músculo liso. Más aún, dichos compuestos pueden ser utilizados para prevenir la 20 des-diferenciación de los tejidos y/o células postmitóticas . Las enfermedades o trastornos asociados con proliferación celular anormal o descontrolada incluyen, pero no se limitan, a los siguientes: -una variedad de cánceres, que incluye sin estar 5 limitada a ellos, carcinoma, tumores hematopoyéticos de estirpe linfoide, tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide, tumores de origen mesenquimático, tumores del sistema nervioso central y periférico y otros tumores incluidos melanomas, seminomas, sarcoma de Kaposi y similares . -procesos patológicos con características de proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposas, neurofibromatosis, arteriosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis post-angioplastía o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de transplante, shock endotóxico, e infecciones micóticas. -condiciones asociadas a apoptosis defectuosa, tales como cánceres (que incluyen sin estar limitadas a los tipos arriba mencionados) , infecciones virales (que incluyen sin estar limitadas a ellas, virus herpes, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbís y adenovirus), prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados por HIV, enfermedades autoinmunes (que incluyen sin estar limitadas a ellas, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, psoriasis, * » glomerulonefritis mediada autoinmune, enfermedad intestinal inflamatoria y diabetes mellitus autoinmune) , trastornos neurodegenerativos (que „• incluyen sin estar limitados a ellos, la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada al SIDA, atrofia muscular espinal, atrofia y degeneración cerebelosa) , síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, injuria isquémica asociada con infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e injuria por reperfusión, arritmia, arteriosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero no limitada a anemia crónica y anemia aplásica) , enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (que incluyen sin estar limitadas a ellas, osteroporosis y artritis), rinosinusitis aspirino-sensible, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer. Los agentes activos de la invención pueden también ser útiles en la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, angíogénesis tumoral y metástasis. Más aún, los agentes activos de la invención, por ejemplo, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de RNA celular y la síntesis de DNA y por ende se espera que sean útiles en el tratamiento de infecciones virales tales como HIV, virus del papiloma humano, virus herpes, virus de Epstein-Barr, adenovirus, virus Sindbis, poxvirus y similares. Los compuestos y composiciones de la invención inhiben la actividad de quinasas de, por ejemplo, los complejos CDK/ciclina, tales como los activos en el estadio Go o Gi del ciclo celular, por ejemplo, complejos CDK2, CDK4, y/o CDK6. La dosis específica de una agente de control del ciclo celular a administrar para obtener un efecto terapéutico o inhibitorio puede ser determinada de una manera conocida en la materia de acuerdo con las circunstancias particulares del caso, incluido, por ejemplo, el agente específico a administrar, la vía de administración, la condición que está siendo tratada, y el individuo o huésped que está siendo tratado. Un ejemplo de dosis diaria total de un agente de control del ciclo celular, que puede ser administrado en dosis únicas o múltiples, contiene un nivel de dosaje de alrededor de 0.01 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 50 mg/kg de peso corporal . Los agentes de control del ciclo celular de la invención pueden ser administrados por medio de una variedad de vías apropiadas, tales como la oral, rectal, 46 transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o"» mtranasal. Los agentes de control del ciclo celular están < formulados preferentemente en composiciones apropiadas para las vías de administración deseadas antes de ser administrados. Una composición farmacéutica o preparado según la invención incluye una cantidad efectiva de un agente de control del ciclo celular, optativamente uno o más de otros agentes activos, y un transportador farmacéuticamente aceptable, como un diluyente o excipiente para el agente; cuando el transportador sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido, o líquido actuando como vehículo, excipiente, o medio para el ingrediente activo(s). Las composiciones según con la invención pueden realizarse por mezcla del o de los ingredientes activos con el transportador, o por dilución con el transportador, o por inclusión o encapsulación del ingrediente activo dentro del transportador, lo cual puede ser en forma de cápsula, sachet, contenedor de papel, o similares. Los ingredientes ejemplares, además de uno o más agentes de control del ciclo celular y cualquier otro ingrediente activo, incluyen Avicel (celulosa microcpstalma) , almidón, lactosa, dihidrato de sulfato de calcio, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectma, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite de maní, aceite de oliva, gliceril ** monoestearato, Tween 80 (polisorbato 80), 1, 3-butanediol, manteca de cacao, cera de abejas, polietilenglicol/ propilenglicol, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, 2-octildodecanol, alcohol benzílico, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, fosfato de hidrógeno disódico, cloruro de sodio y agua. Las composiciones pueden ser preparadas en cualquier variedad de formas adecuadas para el modo de administración deseado. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas en forma de tabletas, comprimidos, polvos, pastillas, sachets, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólidos o en medio líquido), ungüentos (por ejemplo, conteniendo hasta un 10% de su peso en forma de un agente de control del ciclo celular) , cápsulas de gel blando y de gel duro, supositorios, soluciones inyectables estériles, polvos de envasado estéril, y similares. En similar forma, el transportador o diluyente puede contener materiales retardadores o liberadores conocidos en la materia, tales como monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol solo o con cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y similares. Se puede utilizar una variedad de formas farmacéuticas. Por lo tanto, si se emplea un transportador sólido, la preparación puede ser en forma de tabletas, colocarse en cápsulas de gelatina dura en forma de polvo o en forma de pildoras o en forma de trocisco o pastilla. La cantidad de transportador sólido puede variar, pero generalmente será desde alrededor de 25 mg hasta alrededor de 1 g. Si se usa un transportador líquido, la preparación puede ser en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución inyectable estéril o suspensión en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa. Para obtener una forma de dosis hidrosoluble estable, una sal farmacéuticamente estable de un agente de la invención es disuelta en una solución acuosa de un á'cido orgánico o inorgánico como la solución 0.3M de ácido succínico o ácido cítrico. Si no está disponible una sal soluble, el agente puede ser disuelto en un solvente adecuado o combinaciones de codisolventes. Los ejemplos de codisolventes adecuados incluyen, sin estar limitados a ellos, alcohol, glicol propilénico, glicol polietilénico 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían del 0-60% del volumen total. Un compuesto de la Fórmula I o II puede ser disuelto en DMSO y » diluido con agua. La composición puede ser también en forma de una solución de una sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como el agua o soluciones isotónicas de salino o dextrosa. Las composiciones de la invención pueden ser manufacturadas en formas habitualmente conocidas para la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, utilizando técnicas convencionales tales como mezclar, disolver, granular, colocar en grageas, pulir, emulsificar, encapsular, comprimir o liofilizar. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en una manera convencional utilizando una o más transportadores fisiológicamente aceptables, que pueden ser seleccionados a partir de excipientes y auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparados que puedan ser usados farmacéuticamente. La adecuada formulación depende de la ruta de administración elegida. Para ser inyectados, los agentes de la invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, preferentemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como la solución de Hanks, solución de Ringer, o amortiguador salino fisiológico. Para la administración transmucosa, en la formulación se utilizan penetrantes adecuados para la barrera a ser penetrada. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la materia. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse sencillamente mediante la combinación de compuestos activos con transportadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la materia. Tales transportadores permiten a los compuestos de la invención ser formulados como tabletas, comprimidos, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas aguadas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por parte del paciente a ser tratado. Los preparados farmacéuticos para uso oral pueden obtenerse utilizando un excipiente sólido en mezcla con * el ingrediente activo (agente) , opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos luego del agregado de auxiliares adecuados, si se desea, para obtener centros de tabletas o grageas. , Los excipientes adecuados incluyen: rellenos tales como azúcares, incluidas lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol y preparados de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma, hidroxipropil etil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica, metil celulosa, o polivmilpirrolidona (PVP) . Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes, tales como, polivinilpirrolidona eslabonada, agar, o ácido algínico o sales de los mismos como el algmato de sodio. Los centros de grageas son provistos con * envolturas apropiadas. Para este propósito, se pueden usar soluciones de azúcar, que opcionalmente pueden ^ >. contener goma arábiga, polivinilpirrolidona, g l? * Carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, • . ' laca y solventes orgánicos o mezcla de solventes adecuads.*," *¿ Se pueden agregar tinturas o pigmentos a las tabletas o envolturas de grageas para la identificación o caracterización de las diferentes combinaciones de agentete J activos. Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser usadas por vía oral incluyen cápsulas tipo "push-fit" de gelatina, así como también cápsulas blandas selladas, hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas "push-fit" pueden contener los ingredientes activos unidos por mezcla a rellenos tales como lactosa, ligantes como los almidones, y/o lubricantes tales como el talco o el estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los agentes activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicol líquido. Adicionalmente, pueden agregarse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración bucal deberían estar en dosis apropiadas para dicha administración. Para la administración oral, las 'composiciones pueden adoptar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional.
Para la administración nasal o inhalatoria, los compuestos para el uso según la presente invención son convenientemente administradas en forma una presentación en aerosol presentados en envases presurizados o en nebulización, mediante el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluororaetano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosaje puede ser determinada mediante la provisión de una válvula que administre una cantidad establecida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para ser usados en un inhalador o insuflador o similares pueden ser formuladas conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una adecuada base en polvo tal como la lactosa o el almidón. Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral inyectable, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones inyectables pueden ser presentadas en forma de unidades dosificadas, por ejemplo en ampollas o contenedores multidosis, con adición de un preservador. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulados tales como suspensoresf estabilizantes y/ o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los *_ compuestos activos en forma hidrosoluble. Adicionalmente, las suspensiones de los agentes activos pueden ser preparadas adecuadamente en forma de inyecciones de • suspensiones oleosas. Los solventes o vehículos lipofílicos , adecuados incluyen aceites grasos tales como el aceite de sésamo, o esteres sintéticos de ácidos grasos, tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas inyectables pueden contener substancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizantes apropiados o agentes que incrementen la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Para la administración ocular, el agente activo se presenta en un vehículo oftálmico farmacéuticamente , aceptable, de manera que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre la córnea y regiones internas del ojo, incluidas/ por ejemplo, la cámara anterior, la cámara posterior, el cuerpo vitreo, el humor acuoso, el humor vitreo, la córnea, el iris/cuerpo ciliar, el cristalino, la coroide/retina y la esclerótica.
El vehículo oftálmico farmacéuticamente adecuado puede ser un ungüento, aceite vegetal o material encapsulante .' pn compuesto de la invención también puede inyectarse directamente en el humor vitreo y acuoso. En forma alternativa, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo para ser reconstituido previo a su uso con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos. Los compuestos pueden administrarse también por vía rectal en composiciones tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorios como el aceite de cacao u otros glicéridos. Los compuestos pueden formularse también en preparados de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por esta razón, los compuestos pueden formularse, por ejemplo, con materiales poliméricos o * hidrofóbicos adecuados (como emulsión en un aceite aceptable) o con resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, una sal escasamente soluble. Un transportador farmacéutico para compuestos hidrofóbicos es un sistema solvente que contiene alcohol benzílico, un surfactante no polar, un polímero orgánico miscible con agua y una fase acuosa. El sistema solyente puede ser un sistema codisolvente VPD. VPD es una solución • del 3% p/v de alcohol benzílico, 8% p/v del polisorbato surfactante no polar 80 y 65% p/v de polietilenglicol 300, llevada a volumen en etanol absoluto. El sistema codisolvente VPD (VPD:5W) contiene VPD diluido 1:1 con una solución de dextrosa en agua al 5%. Este sistema codisolvente disuelve bien los compuestos hidrofóbicos, y por si mismo produce escasa toxicidad al ser administrado sistémicamente. Naturalmente, las proporciones de un sistema .codisolvente pueden ser variadas considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Más aún, la identidad de los componentes del codisolvente puede variarse. Por ejemplo, se pueden utilizar otros surfacta?tes no polares de baja toxicidad en lugar del polisorbato 80; el tamaño fraccional del polietilenglicol puede variarse; el polietilenglicol puede ser reemplazado por otros polímeros •biocompatibles, por ejemplo, la dextrosa puede sustituirse por polivinilpirrolidona y otros azúcares o polisacáridos. En forma alternativa, pueden utilizarse otros sistemas de entrega de compuestos farmacéuticos hidrofóbicos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos, conocidos de vehículos de liberación o transportadores para drogas hidrofóbicas. También pueden usarse ciertos solventes orgánicos como el dimetilsulfóxido, aunque usualmente con el i. ' * * y * X - 56 costo de una mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden administrarse usando un sistema de liberación sostenida, en forma de matrices semipermeables de polímeros sólidos hidrofóbicos que contienen al agente terapéutico. 5 Varios materiales de liberación sostenida han sido establecidos y son conocidos por los expertos en la materia. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, en función de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas pocas semanas y hasta más de 100 días. Según sean la K naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales ¡paira la estabilización proteica. Las composiciones farmacéuticas pueden también incluir transportadores o excipientes adecuados con base 15 sólida o gelificada. Ejemplos de dichos transportadores son el carbonato de calcio, el fosfato de calcio, los azúcares, los almidones, los derivados de celulosa, la gelatina, y los polímeros tales como el polietilenglicol . Algunos de los compuestos de la invención pueden 0' ser provistos en forma de sales con contra-iones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles pueden estar formadas con muchos ácidos, ' incluidos clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser •$&**&. ?, 57 más solubles en solventes acuosos u otros solventes protónicos que las formas de bases libres correspondientes. Una composición farmacéutica según la invención incluye un agente de control del ciclo celular y, opcionalmente, uno o más otros ingredientes activos, como un agente antiproliferativo conocido que sea compatible con el agente de control del ciclo celular y adecuado para la indicación a tratar. Los compuestos son útiles como agentes 10 antiangiogénicos y como agentes moduladores y/o inhibidores de la actividad de protein-quinasas, por lo tanto proveen tratamiento para el cáncer u otras enfermedades asociadas con proliferación celular mediada por protem-quinasas . 15 Se pueden utilizar cantidades terapéuticamente efectivas de los agentes de la invención para tratar enfermedades mediadas por la modulación o regulación de las protein-quinasas. Una "cantidad efectiva" quiere significar la cantidad de un agente que, al administrarse a un mamífero 20 que requiere dicho tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento de una enfermedad mediada por la actividad de una o más quinasas. Por ende, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II, sal, metabolito activo o prodroga derivada es una 25 cantidad suficiente para modular, regular, o inhibir la actividad de una o más quinasas de manera tal que una condición patológica que esta mediada por esa actividad s , *•* reduce o se alivia. i "Tratar" significa al menos la mitigación de 5 , una condición patológica en un mamífero, como un humano, que está afectada al menos en parte, por la actividad de una o mas qumasas, e incluye: prevenir la ocurrencia de la condición patológica en un mamífero, particularmente cuando el mamífero resulta predispuesto para tener la W condición patológica pero aún no se la ha diagnosticado; modular y/o inhibir la condición patológica; y/o aliviar la condición patológica. Los agentes de la invención pueden prepararse usando las vía de reacción y esquemas de síntesis que se 15 describen abajo, empleando las técnicas disponibles en * la materia y usando materiales que están prontamente disponibles . Los esquemas generales ejemplifícatenos 1 - 6, mostrados abajo, pueden usarse para hacer los compuestos de 0 la invención.
Vía 1 X = CI I C D E F [Pd catalyst = Catalizador Pd] La sustancia intermedia halogenada A puede obtenerse por diatozacion estándar de 5-am?nomdazol y tratamiento de la sal de diazonio resultante con una sal de haluro apropiada, como CuCl o Kl . Una posterior halogenación para obtener 3-halomdazol B se logra mediante el tratamiento con una base adecuada como el mdróxido de sodio o potasio y un halógeno elemental como el yoduro. La sustancia intermedia B se protege usando cualquier numero de grupos protectores adecuados y se trata con un alquil o acido aril boronico (preferentemente estequiometrico) o ester y un catalizador Pd adecuado, por ejemplo, Pd (PPh3) , para afectar a la reacción selectiva en la posición C-3. Una reacción ulterior con un segundo acido alquil o aril boronico o ester y un catalizador Pd adecuado permite obtener la sustancia intermedia 3, 5-d?sust?tu?da E deseada, que luego se desprotege para obtener el compuesto final F.
Las condiciones de desprotección son consistentes con Q * -grupo protector específico utilizado, por ejemplos-condiciones acidas para la remoción de un grupo protector , ** THP. R; y R2 son como se define arriba y pueden ser R',, y R'2. Variación de la vía 1 [Pd catalyst = Catalizador Pd] La variación sintética alternativa a la vía 1 presentada arriba requiere el tratamiento de la sustancia intermedia C, donde X es Cl con especies alquil ditm, como ditm hexametilo, y un catalizador Pd apropiado, para obtener la sustancia intermedia G. La reacción de la sustancia intermedia G con un haluro de alquil o aril y un catalizador Pd apropiado, provee la sustancia intermedia deseada D que puede continuar siendo elaborada como se describe arriba.
Via 2 * .
[Pd catalyst = Catalizador, Pd Diammoethane = Diaminoetano] Alternativamente, como se muestra en la vía 2 más arriba, se puede halogenar un 5-n?tromdazol como se aescribe arriba para la sustancia intermedia A, para obtener un compuesto nitro H, mediante tratamiento con una b^se adecuada como el hidroxido de sodio o hidróxido de potasao y un halógeno elemental como el yoduro para obtener una sustancia intermedia I luego de la protección estándar cbn un grupo protector adecuado. Con el tratamiento de la sustancia intermedia I con especies alquil ditm, como el ditin hexametilo y un catalizador Pd adecuado, puede obtenerse la sustancia intermedia J. Una ulterior reacción del compuesto nitro J con un ácido alquil o aril borónico o éster y un catalizador Pd adecuado permite obtener el mdazol K 3-sustituido. La amina se obtiene por la reducción de K con un agente reductor adecuado, como el hidrógeno con catalizador de paladio o SnCl2. La diazotización del 5-amino indazol resultante y el tratamiento de la sal de diazonio resultante con una sal de 10 haluro adecuada, como CuCl o Kl produce la sustancia intermedia con halo L. La reacción de L con un ácido alquil o aril borónico o éster y un catalizador Pd adecuado produce ia sustancia intermedia M que, se desprotege como antes para dar el compuesto final F. Rx, y R son los que se definen má$ arriba y pueden ser R' i y R'2. ID" 5 : > ^, - 63 "'PA [Acid activation «= Activación acida/ Protécti n - r*. Protección, Reduction = Reducción] En la vía 3 mostrada arriba, se activa un B-- carboxi-indazol para proveer una especie aciltnté activa, como el carbonil di-imidazol, que se trata lüéfo con una alcoxi-alquil amina adecuada, tal como N, N- dimetilhidroxilamina, dando como resultado la amida A' . La halogenación selectiva de la sustancia intermedia A' j con un halógeno elemental tal como bromo o yodo, y preferentemente con un catalizador como el bis (trifluoroacetoxi) yodosobenzeno o bis (acetoxi) yodosobenceno produce el indazol B' , de 5 halos. La protección de la sustancia intermedia B' en condiciones estándar con un grupo protector apropiado como PMB o THP proporciona una amida C protegida. La reducción de C con un reductor apropiado como el hidruro de litio alumino o un agente reductor hidruro equivalente proporciona la sustancia intermedia aldehido clave D' . El R3 es corao se define arriba, preferentemente un alquil, sustituido o no sustituido, preferentemente un alquil inferior.
Vía 4 ;Deprotect?on = Desprotección] .En la vía 4 mostrada arriba, la sustancia intermedia D' reacciona con una diamina B" sustituida y un agente oxidante adecuado como el azufre para proporcionar benzimidazol C" . La conversión del compuesto C" en el éster borado correspondiente D" se logra al reaccionar con una especie de diboro adecuada, como dipinacolatodiboro u otra fuente electrofílica de boro, con un adecuado catalizador de paladio. La sustancia intermedia D" reacciona luego, bajo un catalizador de paladio, con un haluro de alquil o aril halogenado para dar 5-indazol sustituido, sustancia intermedia E", que después de una desprotección adecuada proporciona el compuesto final H". Como alternativa, se hace reaccionar el compuesto inicial D' con una especie de diboro adecuada, tal como el bis (pinacolato) diboro u otra fuente electrofílica adecuada de boro y un catalizador de paladio apropiado para dar el éster de boro F" . La elaboración del compuesto F" hacia la sustancia intermedia D" se logra tal como se describe antes para la sustancia intermedia D' . Otra conversión alternativa puede lograrse por medio de la reacción de la sustancia intermedia aldehido F" con un haluro alquil o aril sustituido para proporcionar R2 con un catalizador de paladio para proporcionar G" que luego reacciona adicionalme?rte con una diamina B" sustituida y un agente oxidante adecuado, tal como el azufre, para proporcionar el benzímidazol E". Al igual que antes, la desprotección permite obtener el compuesto final H". R2 es como se define arriba y puede ser R'2. R3 es como se define arriba. Una preparación más de la sustancia intermedia E" se puede lograr ácido o éster alquil borínico en una adecuada catalización con paladio. Otras especies electrofílicas de boro que pueden utilizarse la estructura: R3 R3 B-B where R3 is as defined above and two R3 groups can form a ring R3?' OR3 [Where R3 ís as defined above and two R3 groups can form a ring. = Donde R3 es como se define arriba y dos grupos R3 pueden formar un anillo.] Los ejemplos específicos incluyen: Vía 5 [Deprotection = Desprotección] En la vía 5 de arriba, el alcohol intermediario X: puede ser activado, por ejemplo, por la reacción con un haluro sulfonil, tal como cloruro de metanosulfonil y una base adecuada como la trietilamina, y esta especie electrofílica luego reacciona con un nucleófilo, como una amina sustituida, para proporcionar la sustancia intermedia X2 que luego se desprotege en las condiciones apropiadas. R2 es como se define arriba, y puede ser R'2. R3 es como se define arriba. \' '4 69 productos finales. 'Ri y R2 son como se define arriba y pueden ser R'i y R'2. La preparación de los compuestos preferidos específicos de la invención está descripta en detalle en los ejemplos siguientes. El artesano podrá reconocer que las reacciones químicas descriptas pueden prontamente adaptarse para preparar una cantidad de otros inhibidores de quinasas de la invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados según la invención puede llevarse a cabo I0 .1t- exitosamente mediante modificaciones que conocen aquellos que son expertos en la materia, por ejemplo, por medio de la protección apropiada de grupos interferentes, el cambio por otros reactantes adecuados conocidos en la materia o la modificación en las condiciones de rutina de la reacción. 15 Como alternativa, se reconocerán otras reacciones reveladas aquí o conocidas en la materia que sean aplicables para la preparación de otros compuestos de la invención. En los ejemplos descritos abajo, excepto cuando sea indicado, todas las temperaturas están presentadas en 0 grados Celsius y todas las partes y porcentajes son por peso. Los reactantes fueron adquiridos a proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y se utilizaron sin mayor purificación a no ser que se indique lo contrario. El tetrahidrofuran (THF) 5 destilado de hidruro de calcio y N, N-dimetilformamida (DMF) fueron adquiridos a Aldrich en botellas selladas "Sure seal" y utilizadas en la forma en que se recibieron. Todos los solventes fueron purificados usando métodos estándaf conocidos por los expertos en la materia, salvo que se indique lo contrario. Las reacciones indicadas más abajo se hicieron generalmente bajo una presión positiva de argón o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (excepto que se aclare lo contrario) , en solventes anhidros, y los vasos dé reacción fueron dotados de orificios de goma para la introducción de substratos y reactivos con una jeringa. Los elementos de vidrio se secaron en el horno y/o por calor. Se realizó cromatografía analítica en capa delgada (TLC) en placas Analtech 60 F 254 de gel de sílice con base de vidrio (0.25 mm) , se extractaron con solventes en proporciones apropiadas (v/v) y se denotan cuando corresponde. Las reacciones fueron probadas por TLC y terminadas a juzgar por el consumo del material inicial. La visualización de las placas de TLC se realizó con un reactivo p-anisaldehído en spray o un reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrích Chemical 20% en peso en etanol) y se activó con calor. Los procedimientos se hicieron típicamente mediante la duplicación del volumen de reacción con el solvente de reacción o de extracción y luego el lavado con las soluciones acuosas indicadas usando 25% por volumen del volumen de extracción excepto que se indique lo contrario. Las soluciones de productos se secaron sobre Na2S04 o MgS04 anhidro previamente a la filtración y evaporación de los solventes bajo presión reducida en un * x evaporador rotatorio y anotados como solventes removidos in vacuo . 3te realizó cromatografía en columna instantánea (Still y col., J. Org. Chem. , 43, 2923 (1978)) usando gel de sílice flash con graduación de Baker (47-61 µm) y un gel de sílice: relación de material crudo de aproximadamente 20:1 -a 0 50:1, excepto que se indique lo contrario. La hidrogenación se realizó a la presión indicada en los ejemplos o a presión ambiente. Los espectros de 1H-NMR se registraron en un instrumento de Bruker que opera a 300 ó 500 MHz y ios 5 espectros de 13C-NMR se registraron operando a 75 MHz. Los espectros NMR se obtuvieron como soluciones CDC13 (informados en ppm), con cloroformo como estándar de referencia (7.25 ppm y 77.00 ppm), CD3OD (3.4 ppm y 4.8 ppm y 49.3 ppm) o tetrametilsilano interno (0.00 ppm) cuando fue » apropiado. Se usaron otros solventes NMR según la necesidad. Cuando se informan las multiplicidades máximas, se utilizan las siguientes abreviaturas: s (smgleta) , d (dobleta) , t (tripleta), m (multipleta) , br (ampliado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) . Cuando se dan constantes de acoplamiento, las mismas se expresan e hertzios (Hz) . Los espectros infrarrojos (IR) se registraron' en. .*pg.. ;í un espectrómetro IR Perkin-Elmer FT como aceites limpios o pastillas de KBr, y se informan en números de ondas (c "1).. Los espectros de masa se obtuvieron usando LSIMS o electropulverización (electrospray). Todos los puntos de; fusión (mp) son sin corrección. Los materiales iniciadores usados en los ejemplos están disponibles en el comercio y/o se pueden preparar con técnicas conocidas en el arte.
Ejemplo 1 : 5-Fenil~3-Est r?l-lfí-Indazol [dioxane = dioxano, Toluene = Tolueno, reflux = reflujo] (a) Sustancia intermedia la - 5-Cloro-3-yada-lH- mdazol : 5-Am?no-lH-mdazol (15.41 g, 116 mmol) 4 se suspendió en una mezcla de agua (250 ml), hielo (250 ml)', y HCl concentrado (100 ml) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo y sal hasta una temperatura interna de -5 °C. S . agregó a esta mezcla una solución de nitrito de sodio (8.78 g, 127 mmol) en agua (75 ml), que había sido enfriada a 0 "C. La solución resultante de diazomo se agitó durante 15 minutos a -5 °C. Una solución de cloruro de cobre (I) { 14 .9 "'v t t i . g, 151 mmol) en HCl concentrado (150 ml) fue enfriada a 0 °C y se agregó luego por goteo a la solución de diazonio, «- causando la formación de un precipitado naranja. El baño frío se retiró luego para permitir que la reacción se entibie hasta alcanzar la temperatura ambiente. La evolución del gas comenzó a una temperatura interna de 10 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la evolución del gas cedió. Luego la redoma se calentó hasta 60 °C durante 30,. \6 minutos y después se enfrió a ~15 °C. Se formó un precipitado marrón. El precipitado se recogió mediante filtración a succión y se secó en una secadora al v cío sobre NaOH durante 16 horas para proporcionar 5-cloro*-l - indazol crudo (25.6 g) en forma de un polvo color canela. 15 Esta sustancia intermedia cruda fue disuelta en 1,4- dioxano (400 ml) . Se agregó a la solución NaOH 3 M acuoso (400 ml) y escamas de yoduro (35.3 g, 139 mmol). Después, de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se neutralizó a pH=6 con ácido cítrico acuoso al » 20%, causando el cambio del color oscuro a verde claro* Se agregó tiosulfato de sodio acuoso saturado (~400 ml) a la solución, causando el cambio de color de verde a amarillo, y la solución se extractó con acetato de etilo (3 x 1000 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato 5 de sodio, se filtraron por succión a través de frita gruesa **t!i?£:*?.. "ß*i:ffi?£i!üíJ2ia y se concentraron hasta formar un barro verde que luego fue re-disuelto en acetato de etilo (500 ml), filtrado a tra és de una almohadilla de Celite y concentrado hasta dar uñ rf sólido verde. La purificación por cromatografía sobre gei de sílice (25% acetato de etilo en hexanos) proporcionó 5-Cloro-3-yodo-lH-mdazol la (14.18 g, 44 % del 5-amino-lH-mdazol) en la forma de un sólido de color blancuzco: mp * 198-199 °C; Rf = 0.53 (50% acetato de etilo/hexanos) ; XH NMR- (DMSO-de) 6 7.44 (m, 2H) , 7.60 (d, ÍH, J= 8.7 Hz) , 13.68 (á, ÍH) . Análisis (C7H4C1IN2) C, H, N. (b) Sustancia intermedia Ib - 5-Cloro-3-?odo-l-(2- (trimetilsilanil) -etoximetil] -lH-indazol : Se disolvió 5-Cloro-3-yodo-lií-indazol la (8.86 g, 31.8 mmol) en THF (100 ml) y se enfrió en un baño de agua y sal a 0°C. Se agregó t-butoxido de sodio sólido (3.67 g, 38.2 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Luego se agregó cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetil (7.96 g, 38.2 mmol), y se continuó agitando a 0 °C durante 1 hora más. La solución se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (5 a 20% acetato de etilo en hexanos) proporcionó Ib (9.75 g, 75%) en forma de un aceite de color amarillo: Rf = 0,39 (5% acetato de etilo/hexanos); XH NMR (CDC13) d -0.06 (s, 9H) , 0.87 (t, f 1» * *' . 76 2H, J = 8.1 Hz), 3#55 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , s5.70 (s, 2H) , 7.43 (dd, ÍH, J = 8.9, 1.7 Hz) , 7.49 (m, 2H) . Análisis > (C?3H?8ClIN2OSÍ) C, H, N. (c) Sustancia intermedia le - 5-Cloro-3-estiril-l- [2- (trimetilsilanil) -etoximetilJ-lH-indazol: Se disolvió 5-Cloro-3-yodo-2-SEM-indazol Ib (553 mg, 1.35 mmol), ácido estirilborónico (300 g, 2.03 mmól) y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (78.2 mg, 0.068 mmol) nf tolueno (10 ml) y metanol (1.4 ml) . Se agregf una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1.7 ml) y la mezcla i se calentó en un baño de aceite a 90 °C durante 3 horas. Se observó un reflujo leve. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (15 ml) y se extractó con acetato de etilo (4 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio^ se filtraron, y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (tolueno) proporcionó lc pura (350.7 mg, 67%) en forma de un aceite de color - amarillo: Rf = 0.20 (tolueno); XH NMR (CDC13) d -0.09 (s, 9H) , 0.86 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.55 (t, 2H, J = 8.3 Bz) , ' > 5.65 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H) , 7.54 (d, 2H, J = 7.6.H2), ík 7.93 (d, ÍH, J = 1.6 Hz) . 13C NMR (CDC13) d -1.5, 17.7, 66.5, 77.9, 111.0, 119.2, 120.3, 123.6, 126.5, 127.3, 127.4, ' 128.0, 128.7, 131.6, 136.9, 139.4, 142.5. Análisis (C2?H2SClN2OS?»0.02 CHC13) C, H, N, Cl . (d) Sustancia intermedia Id - 5-Fenil-3-estiril-l- [2-(triraetilsilanil) -etoximetil] -lfí-indazol : A una solución de 5-cloro-3-estíril-2-SEM-in?jtezbl _ lc (209.4 mg, 0.544 mmol) en 1,4-dioxan seco (0.5 ml) Be agregó ácido fenilborónico (69.6 mg, 0.571 mmol), carbonato de cesio (213 mg, 0.653 mmol), y tris (dibenzilidinacetona) dipaladio (10.0 mg, 0.0108 mmol). Se agregó una solución de tri-terc-butilfosfino en 1,4- dioxano (0.1 M, 0.217 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 6 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución fue diluida con éter etílico (20 ml), y filtrada a través de una almohadilla de Celite para remover el precipitado negro de paladio. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (tolueno) para proporcionar ld (77.2 mg, 33%) en forma de un aceite incoloro: Rf = 0.09 (tolueno); XH NMR * (CDC13) d -0.04 (s, 9H) , 0.93 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.62 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 5.76 (s, 2H, J) , 7.3-7.7 (m, 14H) 8.17 (s, ÍH) . Análisis (C27H3oN2OSi «0.2 H20) C, H, N. (e) Ejemplo 1 - 5-Fenil-3-Estiril-lH-Indazol : La sustancia intermedia ld (68.1 mg, 0.16 mmol) fue disuelta en etanol absoluto (2.0 ml) y HCl 3 M (2.0 ml) . La solución se calentó hasta el reflujo durante 20 horas, Se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se extractó con acetato de etilo (3 x 30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (25 a 50% acetato de etilo en hexanos) , lo que proporcionó el compuesto del título (19.2 mg, 40%) en la forma de un sólido blanco: R:- = 0.14 (25% acetato de etilo/hexanos) ; XH NMR (CDC13) d 6.92 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.3-7.7 (m, 13H) , 8.20 (s, ÍH) , 10.3 (br S, ÍH) . HRMS calculado para C2:HnN2 297.1392 (MH+) , hallado 297.1398. Análisis (C2?H?6N2-0.7 H20) C, H, N.
Ejemplo 2: 3,5-D st r?l-lH-Indazol i. (a) Sustancia intermedia 2a - 5-Yodo-lfí-indaz©l : Se suspendió 5-Amino-líf-indazol (10.21 g, 76.7 mmol) en una mezcla de agua (100 ml), hielo (100 ml), y HCl concentrado (35 ml) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo y sal hasta una temperatura interna de -5 °C. A esta mezcla se agregó una solución de nitrito de sodio (5.82 g, 84.4 mmol) en agua (30 ml), que había sido enfriada a 0 °C. La solución de diazonio resultante se agitó durante 10 minutos a -5 °C, luego se agregó lentamente, por goteo, una solución de yoduro de potasio (15.3 g, 92 mmol) en agua" (50 ml) . Ocurrió una formación significativa de espuma con las primeras gotas de la solución Kl, y luego se formó una goma negra, alquitranada. Luego de completado el agregado, la mezcla fue calentada a 90 °C durante 1 hora. El precipitado alquitranado se disolvió y se desprendió un vapor púrpura durante el calentamiento. Luego la reacción fue enfriada hasta alcanzar la temperatura ambiente, causando la "formación de un fino precipitado marrón. Este precipitado se recolectó mediante filtración por succión, y se secó al vacío para proporcionar 5-yodoindazol 2a (14.12 g, 15% } en forma de polvo color marrón: Rf = 0.28 (50% acetato de etilo/hexanos); XH NMR (DMSO-d6) d 7.40 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.56 (dd, ÍH, J = 8.5, 1.5 Hz) , 8.01 (s, ÍH) 8.16 (s, 1H) , 13.23 (s, ÍH) . Análisis (C7H5IN2) C, H, I, N. (b) Sustancia intermedia 2b - 3,5-Diyodes-líf-indazol : La sustancia intermedia 2b se preparó por ün método sintético análogo al de la síntesis de la sustancia intermedia la. El tratamiento de la sustancia intermedia 2a con yoduro e hidróxido de sodio proporcionó 3, 5-diyodo-lH-mdazol 2b (84%) en la forma de un sólido de color amarillo: Rf = 0.39 (30% acetato de etilo/hexanos); XH NMR (DMSO-d6) d >< 7.41 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.66 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.5 Hz) , 7.77 (d, ÍH, J = 0.9 Hz) 13.65 (s, ÍH) . (c) Sustancia intermedia 2c - 3,5-Diyodo-l-[2- (trimetilsilanil) -etoximetil] -lfí-indazol : Por un método sintético similar al de la sustancia intermedia Ib, el tratamiento de 3, 5-diyodoindazol 2b con t-butoxido de sodio y cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetil proporcionó 2c (64%) en forma de un aceite de color amarillo: Rf = 0.53 (30% acetato de etilo/hexanos); 1H NMR (CDC13) d -0.05 (s, 9H) , 0.86 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.54 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 5.69 (s, 2H) , 7.34 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 7.69 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.5 Hz) , 7.87 (d, ÍH, J = 1.5 Hz) . (d) Sustancia intermedia 2d - 3,5-Distryl-l- [2-(trimetilsilanil) -etoximetil] -lH-indazol : Se agregó ácido estirilborónico (186 mg, 1.26 mmol) a la solución de 2c (210.0 mg, 0.42 mmol) y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (48.5 mg, 0.042 mmol) en tolueno , (3.5 ml) y metanol (0.5 ml) . Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1.05 ml), y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 90 °c (ligero reflujo) por 4 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la * reacción se vertió en agua (15 ml) y se extractó con acetato de etilo (4 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinadas -se- t secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron/ se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (tolueno), para proporcionar 2d (170.9 mg, 90%) en forma de un aceite de color amarillo:, Rf = 0.10 (tolueno); XH NMR (CDC13) d 0.01 (s, 9H) , 0.98 (t, 2H, J = 8.5 Hz) , 3.67 * (t, 2H, J = 8.5 Hz), 5.73 (s, 2H) , 7.17 (d, 1H, J - 16 Hz) , 7.3-7.7 (m, 15H), 8.05 (s, 1H) . 13C NMR ÍCDCI3) d -1.5, 17 6, 66.4, 77.7, 110.1, 119.4, 119.8, 123.3, 125.1, 126.3, 126.5, * 127.8, 128.6, 128.7, 128.9, 131.3, 137.1, 137.3, 140.6, • 143.3. Análisis (C29H32N2OSi»0. ICHCI3) C, H, N. (e) Ejemplo 2 - 3,5-Distiril-lH-Indazol : El ejemplo 2 se preparó en forma similar al ejemplo 1, por tratamiento de 2d con HCl 3M, lo qUe proporcionó 3, 5-d?stiril-l#-indazol (33%) en forma de un sólido de color amarillo brillante: Rf = 0.11 (25% acetato de etilo/hexanos); XH NMR (CDCI3) d 7.2-7.7 (m, 16H) 8\076 (s, ÍH) , 10.05 (br s, ÍH) . HRMS calculado para C23H?9N2 323.1548 (MH+) , hallado 323.1552. Análisis (Cg3H18N2'0.5 H20) C, H, N. 4& Ejempl 3 : 3- (lH-Benzoimidazol-2-?l) -S-Fenil^lH-Indazol 3a 3b [Reflux = reflujo, Toluene - tolueno, Dioxane = dioxano] (a) Sustancia intermedia 3a - l-[2- (Trimetilsilanil) -etoximetil] -1H benzoimidazol : (Ver Whitten y col, J. Org. Chem . 51, 1891 (1986) incorporado aquí como referencia, con un procedimiento similar). Se agregó lff-benzoimidazol sólido (30 g, 254 mmol) en pequeñas porciones a una suspensión de hidruro de sodio (10.2 g de dispersión al 60% en aceite mineral, 254 mmol) en DMF (350 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas, y luego se enfrió a 0 °C en un bañó de hielo. Se agregó por goteo cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetil (46.57 g, 279 mmol) durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 16 horas, entibiándose hasta alcanzar la temperatura ambiente al , 5 -derretirse el hielo, luego se vertió en agua (1 1) y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, filtrado, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (50 a 85% acetato de etilo en hexanos) para 10 proporcionar 3a (56.63 g, 90%) en forma de un aceite ámbar: .Rf = 0.40 (50% acetato de etilo/hexanos); XH NMR (CDC13) d - 0.04 (s, 9H), 0.90 (t, 2H, J= 8.1 Hz) , 3.50 (t, 2H, » 8.1 Hz), 5.53 (s, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.54 (m, ÍH) , 7.81 (m, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) . .Análisis (C?3H2oN2OSÍ • 0.5 H20) C, H, N. 15 (b) Sustancia intermedia 3b - 2-Yodo-l-[2- (tnmetilsilanil) -etoximetil] -líf-benzoimidazol : Una solución de N-SEM-benzimidazol (sustancia intermedia 3a) (19.19 g, 77.25 mmol) en éter etílico seco (150 ml) y enfriada a -78 °C en un baño de hielo 2ft seco/acetona, se agregó por goteo vía cánula a una solución de n-butil-litio (46 ml de 2.5 M en hexanos, 116 mmol) en éter etílico seco (150 ml) , también enfriado a -78 °C en un , baño de hielo seco/acetona. El agregado de la solución de benzimidazol llevó 10 minutos. La agitación continuó 15 25 minutos más, y durante ese tiempo se desarrolló un color - M '.,&'-"* *• 84 rojo oscuro. La solución de aril-litio resultante fue * --* agregada por goteo vía cánula a una solución de escamas de - yoduro (49 g, 193 mmol) en éter seco (500 ml), a su vez " ?\ enfriado a -78 °c en un baño de hielo seco/acetona. Luego *^ 5 de completar el agregado (10 minutos), el baño frío fue retirado, y la reacción de la mezcla se puso a calentar durarfte 30 minutos hasta alcanzar una temperatura interna de -10 °C. Se agregó agua (250 ml) y la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (2 x 200 ml) . M> La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3-yodo-n-SEM-benzimidazol 3b (22.84 g, 80%) en la forma de un sólido de color amarillo: mp * 60- 63 °C; Rf = 0.70 (acetato de etilo); XH NMR (CDC13) d -0.04 tí (s, 9H), 0.92 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 3.58 (t, 2H, J= 8.1 Hz) , 5.53 (s, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.51 (m, ÍH) , 7.73 (m, 1H) . HRMS calculado para C?3H19IN2OS?Na 397.0209 (MNa+) , hallado 397.0204. Análisis (C?3H?9IN2OSi) C, H, I, N. (c) Sustancia intermedia 3c - 5-Cloro-l-[2- ft (t imetilsilanil) -etoximetil] -3- (trimetilstanil) -lH-indazól: Una mezcla de la sustancia intermedia Ib (6.25 g, 15.3 mmol), hexametilditin (10.2 g, 30.5 mmol), y bis (tpfen?lfosfmo)palad?o (II) dibromuro (242 mg, 0.306 mmol) en tolueno (50 mi) se calentó hasta reflujo durante 30 5 minutos, luego se enfrió, se filtró, y se concentró. La i < * •>* 85 purificación por cromatografía sobre gel de sílice (5 a 50% acetato de etilo en hexanos) proporcionó 3c (6.34 g, 93%) en forma de aceite levemente amarillo: Rf = 0.21 (5% acetato de etilo/hexanos) , Rf = 0.23 (tolueno); :H NMR (CDC13) d -0.06 (s, 9H) , 0.56 (s con pequeñas bandas laterales, 9H) , 0.87 • (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.54 (t, 2H, J= 8.4 Hz) , 5.75 (s, 2H) , 7.34 (dd, 1H, J = 8.7, 1.8 Hz) , 7.51 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.66 (d, ÍH, J = 1.8 Hz) . Análisis (C?6H27ClN2OSiSn) C, H, Cl, N. (d) Sustancia intermedia 3d - 5-Cloro-l-[2- (trimetilsilanil) -etox?metil]-3-{l-(2-(trimetilsilanil) - etoximetil]-lfí-benzoimidazol-2-il]-lfí-indazol: Una mezcla de 3c (4.47 g, 10.03 mmol), 3b (4.12 gr 11.03 mmol), tetrakis (trifenilfosfmo) paladio (0) (579 mg, 0.50 mmol), y yoduro de cobre (I) (190 mg, 1.00 mmol) en THF i (100 ml) se calentó hasta reflujo durante 1 hora. Adicionalmente se agregaron un catalizador (580 mg, 0.50 mmol) y Cul (200 mg, 1.05 mmol), y el reflujo continuó durante 20 horas. Después de enfriar hasta la temperatura 'ambiente, el precipitado negro se filtró, el filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (tolueno) para proporcionar 3d pura (2.29 g, 43%) en forma de aceite incoloro que cristaliza al asentarse: mp = 80-82 °C; Rf = 0.12 (10% acetato de etilo/hexanos), Rf = 0.13 (tolueno); ?H NMR (CDC13) d -0.15 (s, 9H)," -0.06 (s, 9H), 0.85 (t, 28, J » 8.1 Hz) , 0.91 (t, • 2H, J = 8.4 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , 3.61 (t, 2H, J * ,8.1 Hz), 5.80 (s, 2H), 6.24 (s, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.47 (dd, 1H, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.57 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 7.62 (m, ÍH) , 7.91 (m, ÍH) , 8.73 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) . Análisis (C26H37ClN402Si2) C, H, Cl, N. (e) Sustancia intermedia 3e - 5-Fenil-l~[2- (trimetilsilanil) -etoximetil ] -3-{ 1- [2- (trimetilsilanil) * etoximetil ] -lH-benzoimidazol-2-il } -lff-indazol : Una mezcla de 3d (192.0 mg, 0.363 mmol), ácido fenilborónico (66.4 mg, 0.544 mmol), acetato de paladio (II) (3.3 mg, 0.0145 mmol), CyMAP-1 (Ver Oíd y col. J. Am, Chem. Soc . , 120, 9722 (1998) con un procedimiento similar) (3.7 g, 0.0145 mmol), y fluoruro de cesio (165 mg, 1.09 mmol) en , 1,4-dioxano (3.6 ml) se calentó en un baño de aceite a 100 °C durante 1 hora. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró para remover el precipitado negro. El filtrado se lavó con hidróxido de sodio 1M acuoso (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0 a 4% metanol en diclorometano) para proporcionar 3e (107.0 mg, 52%) en fortaa de aceite levemente amarillento: Rf = 0.26 (diclorometano); XH NMR (CDC13) d -0.15 (s, 9H), -0.04 (s, 9H) , 0.86 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 0.95 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.61 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.66 (t, 2H, J - 8.1 Hz) , 5.85 (s, 2H) , 6.28 (s, 2H) , 7.37 (m, 3H), 7.49 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 7.63-7.80 ( , 5H) , 7.91 (m, ÍH) , 8.88 (s, ÍH) . Análisis (C32H42NO2Si2*0.4H2O) C, H, N.
Ejemplo 3 - 3- (lfí-Benzoimidazol-2-il) -5-fenil-lH-indazol: Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 3.16 ml) y 1, 2-diaminoetano (95 mg, 1.58 mmol) a la sustancia intermedia 3e (90.2 mg, 0.158 mmol). La solución se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 20 horas, luego se calentó hasta reflujo durante 24 horas más. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) » La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (25 a 50% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 3- (li?-Benzo?midazol-2-?l) -5-Fenyl-lií-Indazol 2 (33.9 mg, 69%) en la forma de un sólido blanco: Rf = 0.30 (50% acetato de etilo/hexanos) ; XH NMR (CDC13) d 7.21* (quinteto de d, 2H, J = 5.7, 1.5 Hz) , 7.39 (t, ÍH, J - 7.4 Hz), 7.53 (t, 3H, J = 7.5 Hz) , 7.76 (m, 5H) , 8.71 (s, 1H) , 13.01 (s, ÍH) , 13.70 (s, 1H) . HRMS calculado para C2oH?5N4 311.1297 (MH+), hallado 311.1283.
Ejemplo 4 : 3- [3- (lH-Benzoimidazol-2-il) -lg-indazol-S-il ] - fenol [dioxane = dioxanoj (a> Sustancia intermedia 4a -5- (3-Metoxifenil)>~1- {2- (trimetilsilanil) -etoximetil] -3-{1- [2- (trimetilsilanil) - etoximetíl ] -lH-benzoimidazol-2-il } -lfí-indazol : Una mezcla de la sustancia intermedia 3d (371.5 mg, 0.702 mmol), 3-ácido metoxifenilborónico (160 mg, 1.05 mmol), acetato de paladio (II) (7.9 mg, 0.0355 mmol), CyMAP- 1 (Ver Oíd y. col., J. Am . Chem . Soc . , 120, 9722 (1998), "incorporado aquí como referencia, con un procedimiento similar) (14 mg, 0.0355 mmol), y fluoruro de cesio (320 mg, •2.11 mmol) en 1,4-dioxano (7.1 ml) se calentó en un baño de aceite a 90 °C durante 22 horas. Después de enfriar hasta la } , 89 I .*. temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se filtró para remover el precipitado negro. * El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró ; y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 4a (178.3 mg» 42%) en forma de un aceite levemente amarillo: Rf = 0.20, (10% acetato de etilo/hexanos); XH NMR (CDC13) d -0.14 (s, 9H), -0.03 (s, 9H) , 0.86 (t, 2H, J= 8.1 Hz) , 0.95 (t, 2H, J-*» 8.1 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.66 (t, 2H, J » 8.1 Hz), 3.91 (s, 3H), 5.85 (s, 2H) , 6.27 (s, 2H) , 6.93 (ddd, ÍH, J = 1.1, 2.5, 8.1 Hz), 7.27-7.40 (m, 5H) , 7.63-7.70 5(m, , 2H) , 7.77 (dd, ÍH, J = 1.5, 8.7 Hz) , 7.93 (m, ÍH) 8.87 (e, ÍH) . Análisis (C33H44N403Si2) C, H, N. (b) Ejemplo 4 - 3- [3- (lfí-Benzoimidazol-2-il)-lH-indazol-5-il ] -fenol : Una solución de sustancia intermedia 4a (88.3 mg, 0.147 mmol) en 1, 2-dicloroetano (3.0 ml) se trató con un complejo de tríbromuro de boro-sulfuro de metilo (1.0 M en dielorometano, 0.588 ml) y se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La agitación continuó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua (5.0 ml), y la agitación continuó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietil (30 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) . La capa orgánica se lavó con NaOH 1 M (3 x 30 ml) . La , *& t 1 *í«l combinación de lavados acuosos se acidificó hasta pH = 1 con HCl 6 M y se extractó secuencialmente con éter (30 mi), acetato de etilo (30 ml), y diclorometano (2 x 20 ml) . Eátos extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato ** de magnesio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (50 a 75% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el fenol 4 (11.6 " g, 24%) en forma de polvo de color blanco: lE NMR (DMSO-tíé) d 6.78 (dd, ÍH, J = 1.9, 7.7 Hz) , 7.12-7.27 (m, 4H) , 7.31 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.52 (dd, ÍH, J = 2.1, 6.6 Hz) , 7.71 (d, 2H, J = 1.1 Hz), 7.76 (dd, ÍH, J = 1.5, 6.8 Hz), 8.67 (s, 1H) , 9.57 (s, ÍH), 13.00 (s, ÍH) , 13.68 (s,lH). HRMS calculado para 327.1246 (MHT) , hallado 327.1231.
Ejemplo 5 : 3- (lfí-Benzoimidazol-2-il) -5- (3-metoxifenil) -1H- mdazol (a) Ejemplo 5 - 3- (lH-Benzoimidazol-2-il) -5- (3- metoxifenil) -IH-indazol : La misma mezcla de reacción cruda de la cual se obtuvo el ejemplo 4 también proporcionó el análogo de etoxifenil 5 de la siguiente manera: r^* í 91 Una solución de sustancia intermedia 4a (88.3 tng, 0.147 mmol) en 1,2-yáicloroetano (3.0 ml) se trató con un complejo de tribromuro de boro-sulfuro de metilo (1.0 H én dielorometano, 0.588 ml) y se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La agitación continuó luego durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (5.0 ml) , y la agitación continuó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietilo (30 ml), y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) . La capa orgánica se lavó con NaOH 1 M (3 x 30 ml) . La capa orgánica fue luego secada, filtrada, concentrada y purificada por cromatografía sobre gel de sílice (50 a 75% acetato de etilo e? hexanos) para proporcionar 5 (9.3 mg, 19%) en forma de polvo de color * blanco: XE NMR (DMSO-d6) d 3.86 (s, 3H) , 6.98 (dd, ÍH, J = 2.1, 7.8 Hz), 7.19-7.23 (m, 3H) , 7.30 (d, ÍH, J = 7.8 HZ) , 7.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52 (dd, ÍH, J = 1.8, 5.7 Há) , 7.75 ( , 3H) , 8.70 (s, ÍH) , 13.00 (s, ÍH) , 13.70 (s, l.H) . HRMS calculado para C2?H16N4ONa 363.1222 (MNa+) , hallado 363.1225. ¿ i «a •4-' 'r 92 Indazol [dioxane = dioxano] (a) Sustancia intermedia 6a -5-(2-Fluorofen?l)-l- [2- (trimetilsílanil) -etoximetil] -3-{l- [2- (trimetilsilanil)- etoximetil] -lH-benzo?m?dazol-2-?l}-lH-?ndazol : Una mezcla de sustancia intermedia 3d (419.0 mg, 0.792 mmol), ácido 2-fluorofen?lborómco (166 mg, 1.19 mmol), acetato de paladio (II) (9.0 mg, 0.04 mmol), CyHUP-l (Ver Oíd y col., J. Am. Chem . Soc . , 120, 9722 (1998) incorporado aquí como referencia, con un proceso similar) (16 mg, 0.04 mmol) y fluoruro de cesio (361 mg, 2.38 mmol) en 1,4-d?oxano (8.0 ml) se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 1 hora. Al observarse solamente una conversión parcial, se agregó más acetato de paladio (II) (12 mg, 0.05 mmol) y CyMAP-1 (14 mg, 0.035 mmol) y se continuó agitando a X:~ '^'X'^'X-'" v.-Ü» 93 . 70 °C durante 16 horas. Después de enfriar hast la.^ ' /' temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de/ etilo (50 ml) y se filtró para remover el precipitado negro..,- El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró 5", , y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice ' {10% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 6a (155,6 mg, 43%) en .forma de aceite incoloro: XH NMR (CDC13) d -0.1 (s, ': 9H) , -0.03 (s, 9H) , 0.86 (t, 2H, J= 8.1 HZ) , 0.95 (t, 2H, <j":- - = 8.1 Hz), 3.61 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.66 (t, 2H, J = 8.1 .10 Hz), 5.86 (s, 2H) , 6.27 (s, 2H) , 7.15-7.39 (m, 5H) , 7.57- ..". 7.75 (m, 4H), 7.88 (m, iH) 8.82 (s, 1H) , Análisis /'"'•;, (C32H4i N4?2Si2*0.4H2O) C, H, N. (b) Ejemplo 6 - 3- (lH-Benzoimidazol-2-il) -5- (2- fluorofenil) -lH-indazol : 15 '• r El ejemplo 6 fue preparado median-te un método. ;• sintético análogo al del ejemplo 3. El tratamiento de lá sustancia intermedia 6a con fluoruro de tetrabutilamonio proporcionó 6 (21.2 mg, 18%) en forma de polvo de color ." blanco: Rf = 0.35 (50% acetato de etilo/hexanos); XH NMR ; 20; ;-'-. (DMSO-dß) d 7.20 (m, 2H) , 7.33-7.52 (m, 4H) , 7.62- (m, 2H) , 7.74 (m, 2H) , 8.65 (s, ÍH) , 13.02 (s, ÍH) , 13.75 (s,lH). HRMS calculado para C20H14FN4 329.1202 (MH+)„ hallado 329.1212. Análisis (C20H13FN4 • 1.1H20) C, H, N. * ?:hí. *% 94 Ejemplo 7': 3- (lfí-Benzoimidazol-2-il) -5-(4rmetox?feniil) -1 indazol (a) Sustancia intermedia 7a' - 5-Yodo-3"- ( (E)- 15 estiril) -1- (2-tr?met?ls?lanil-etox?met l) -IH-indazol : La sustancia intermedia 7a' fue preparada con 5- nitromdazol (Acros organics, una división de Fisher Scientific, Pittsburg, PA) en cinco pasos de acuerdo al método utilizado para preparar 6-Yodo-3- ( (E) -estiril) -1- (2- ¿0 trimetilsilanil-etoximetil) -líf-mdazol a partir de 6- mtromdazol (Hallado en: Kania, Braganza, y col., solicitud de patente "Compounds and Pharmaceutical Compositións for Inhibitmg Protein Kmases, and Methods for Their Use", pág1, 52, línea 10 a pág. 53, línea 26; y pág. 59, línea 16 a pá . - 5 60, línea 4, U.S. Provisional Serial No. 60/142,130, i v 4 95 presentada el 2 de julio de 1999, incorporada aquí como referencia en su totalidad): XH NMR (CDC13) d -0.06 (s, 9fej , 0.89 (t, 2H, J= 8.4 Hz), 3.57 (t, 2H, J= 8.4 Hz) , 5.70 (S, 2H) , 7.29-7.44 (m, 6H) , 7.59 (d, 2H, J - 7.0 Hz) , 7.67 (dd, ÍH, J= 8.7, 1.5 Hz), 8.36 (s, ÍH) . (b) Sustancia intermedia 7b' - 5-Yodo-l-(2* trimetilsilañil-etoximetil)-lH-indazol-3-carbaldehído: Se agregaron burbujas de ozono a una solución de 5-yodo-3-estipl-2-SEM-mdazol 7a' (4.93 g, 10.35 mmol) en dielorometano (500 ml) a -78 °C. Luego de 20 minutos el s color de la solución cambió de naranja a azul intenso. La mezcla fue purgada con Argón durante 30 minutos para remover el exceso de ozono, luego se agregó dimetilsulfuro (1.29 g, 20.7 mmol). Se retiró el baño frío y la agitación continuó por alrededor de 2 horas, hasta que la temperatura interna alcanzó los 15 °C. La solución se lavó con agua (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (10% acetato de etilo en hexanos) proporcionó el aldehido 7b' (2.74 g, 66%) en forma de un aceite de color amarillo: XH NMR (CDC13) d -0.05 (s, 9H) , 0.89 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , 5.79 (s, 2H) , 7.43 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 7.76 (dd, ÍH, J = 8.8, 1.5 Hz) , 8.71 (s, 1H) , 10.22 (s, ÍH) . ^f (c) Sustancia intermedia 7<2' - 3-(lH- Benzo?m?dazol-2-?l) -5-yodo-l- (2-tr?metils?laníl- etoxametil) -lH-mdazol : > A una solución de aldehido 7b' (2.74 g, 6.81 irniolf . f f en DMF (130 ml) se agregó 1, 2-fen?lened?amma (0.74 g, 6.01 mmol) y azufre elemental (0.26 g, 8.2 mmol). La mezcla sé calentó en un baño de aceite a 95 °C durante 14.5 horas/ se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo (500 ml) . La solución se lavó con una 0 mezcla de cloruro de sodio acuoso saturada (100 ml) y agua f (100 ml) . La capa orgánica se lavó luego con bicarbonato de l sodio acuoso saturado (100 ml), seguido por agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20% 5 acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 7q' impura en forma de un sólido de color amarillo pálido. La precipitación en cloroformo/hexanos proporcionó 7c' pura (2.15 g, 64%) en forma de polvo de color blanco: Rf = 0.23 (20% acetato de etilo/hexanos) ; XH NMR (DMS0-d6) d -0.12 (s, 0 í) , 0.82 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 3.59 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 5.87 (s, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.52 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.73- 7.84 (m, 3H), 8.94 (s, ÍH) , 13.13 (s, 1H) . HRMS calculado para C2oH23IN4Os? 491.0759 (MH+) , hallado 491.0738. y* (d) Sustancia intermedia 7d' - 3-<lH- -Benzo?p?idazol-2-il) -5- (4 metoxifenil) -1- (2-trimetilsilaftiJ.- etoximetil) -lfí-indazol : Una solución de carbonato de sodio acuoso 2M (6.4 ml) se agregó a una solución de 7c' (2.50 g, 5.10 mmol), ácido 4-metoxi fenilborónico (1.01 g, 6.63 mmol) y tetrakis (trifenilfosfmo) paladio (0.59 g, 0.51 mmol) en 1,4- dioxano (35 ml) y metanol (15 ml) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 5 horas, luego se enfrió y se particionó entre acetato de etilo (300 ml) y una mezcla de cloruro de sodio acuoso saturado (100 ml) y agua (100 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobr¡e gel de sílice (20% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar a un sólido marrón oscuro. La precipitación en díclorometano/hexanos proporcionó 7d' pura (948.6 mg, 40%) en forma de polvo de color blanco : f = 0.13 (20% acetato de etilo/hexanos); XH NMR (DMSO-d6) d -0.10 (s, 9H) , 0.85 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 3.63 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 3.82 (s, 3H) , 5.91 (s, 2H) , 7.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.23 (m, 2H) , 7.43 (m, 1H) , 7.54 (d, ÍH, J - 6.8 Hz) , 7.69 (d, 2H, J= 8.7 Hz) , 7.80 (m, ÍH) , 7.92 (d, ÍH, J = 8.9 Hz) , 8.70 (s, ÍH) , 13.08 (s, ÍH) . (e) Ejemplo 7' - 3- <lH-Benzoimidazol-2-il)-5- <4metoXi enil) -lfí-indazol : Una solución de sustancia intermedia 7d' (148.4 mg, 0.315 mmol) en acetato de etilo (15 ml) a -78 °C se trató con tribromuro de boro (1.0 M en diclorometarío, 4.73 ml) . La solución se agitó durante 17 horas, permitiendo que la mezcla se entibie gradualmente hasta alcanzar la f temperatura ambiente. Se agregó agua (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 días. La solución se * ** trató con una solución de hidróxido de sodio 3 M ^st llegar a un pH de 10, luego se extractó con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (50% sacetato de etilo en hexanos) proporcionó 7' (60.5 mg, 56%) gn la forma de un sólido blanco: Rf = 0.21 (50% acetato de etilo/hexanos); 1H NMR (DMSO-d6) d 3.82 (s, 3H) , 7.08 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 7.21 (m, 2H) , 7.53-7.78 (m, 6H) , 8.66 (s, ÍH) , 12.96 (s, ÍH) , 13.63 (s, ÍH) . Análisis (C2?H?6N4O-0.25CH2C12) C, H, N. 2i • Ejemplo 8': - [3- (lH-Benzo?m3.dazol-2»-?l) -lH-^ndazol-5-?l]- fenol xfa> Una mezcla de anisol 7' (44.6 mg, 0.131 mmol) e hidrocloruro de pipdina (912 mg, 7.9 mmol) se calentó en un baño de aceite a 180 °C durante 3 horas. La sal de pindma 0 es liquida a esta temperatura. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla fue particionada entre acetato de etilo (20 ml) y bicarbonato de sodio acuoso * saturado (15 ml) . La capa acuosa fue luego extractada ad cionalmente con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Los , 5 extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (50% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar fenol puro 8' (29.4 mg, 69%) en forma de un solido de color amarillo pálido: Rf = 0 0.23 (60% acetato de etilo/hexanos) ; XH NMR (DMSO-ds) d 6.91 "(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.21 (m, 2H) , 7.53 (m, 3H) , 7.68 (s, 2H), 7.75 (d, ÍH, J = 6.9 Hz) , 8.61 (s, 1H) , 9.53 s, ÍH) , 12.98 (s, ÍH) , 13.63 (s, 1H) . HRMS calculado para C20H14N4O 327,1246 (MH+) , hallado 327.1253. Análisis (C20H?3N4O»0.8 5 DMSO) C, H, N. * < *-«, * ? , r%.*t fenil) -lj-T-indazol (a) Sustancia intermedia 9a'- 3-Metoxi-2-metufenilamína: Una suspensión de 2-met?i-3-n?troanísol (Aldrich Chemicals) (8.87 g, 53 mmol) y paladio en carbono al 10% (800 mg) en etanol (400 ml) fue batida ba o hidrógeno a 40 psi durante 1 hora. Luego de ser filtrada a través de una almohadilla de Celite, la solución se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (30% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar anilina 9a' (6.94 g, 95%) en forma de un aceite de color ligeramente anaranjado: f = 0.20 (25% acetato de etilo/hexanos) ; XW WÍW (DMSO-d) d 1,88 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H), 4.74 (br s, 2H) , 6.17 (d, ÍH, J= 8.1 Hz), 6.26 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 6.81 (t, ÍH, J = 8.1 Ht) * Análisis (C8HuNO) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 9b'-l-Yodo-3-metoxi-2-metil-benzeno: Se diazotizó 3-Metox?-2-met?l-fen?lamma (5.28 g, 38.5 mmol) de acuerdo al método de DeGra , y col. [DeGra , , , J.I.; Brown, V.H.; Colwell, .T.; Morpson, N.E., J. Med. Chem. , 17, 762 (1974)], incorporado aquí como referencia, lo que proporcionó yoduro de arilo 9b' (4.17 g, 44%) en forma de un aceite de color amarillo: Rf = 0.53 (10% acetato de etilo/hexanos) ; XH NMR (CDC1 ) d 2.36 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 6.81 tm, 2H) , 7.42 (dd, ÍH, J= 7.5, 1.5 Hz) . (c) Sustancia intermedia 9c'- 2-<3-Metox -2-pt txl-fenil) -4,4,5,5-tetramet?l- [1,3,2] dioxaborolan: Se disolvieron l-Yodo-3-metox?-2-met l-benzeno (3.80 g, 15.3 mmol), Bis (pmacolato) diboro (4.28 g, 16.8 mmol), acetato de potasio (4.51 g, 46.0 mmol), y 1,1'-bis (difenilfosfmo) ferrocenodicloropaladio (II) (625 mg, 0.766 mmol) en DMSO (70 ml) y se calentaron hasta 80 °C de temperatura interna durante 1 hora. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con tolueno (400 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de - rm t t sílice (5 a 20% acetato de etilo en hexanos) proporcionó " éster borónico 9c' (19.6 g, 52%) en forma de un sólido cristalino blanco: Rf = 0.27 (5% acetato de etilo/hexanos) ; AH NMR (CDC13) d 1.34 (s, 12H) , 2.42 (s, 3H) , 3.81 (s, 3fi) « 5 €.91 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.14 (t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.34 (d, * *,?~. ÍH, J - 7.5 Hz) . Análisis (C?4H2?B03) C, H. (d) Sustancia intermedia 9d'-3-(lH-Benzoimidazol~ 2-il) -5- (3-metoxi-2-metil-fenil) -1- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -lff-indazol : 0 Una solución de carbonato de sodio acuosa (2M, 2.65 ml) se agregó a una solución de 7c' (519.4 mg, 1.06 mmol), éster borónico 9c' (262.8 mg, 1.06 mmol), y 1,1'- bis (difenilfosfmo) ferrocenodicloropaladio (II) (43.2 mg, 0.053 mmol) en DMF (12 ml) . La mezcla se calentó en un baño 5 de aceite a 75 °C durante 4.5 horas, luego se enfrió y se particionó entre acetato de etilo (100 ml) y una mezcla de cloruro de sodio acuosa saturada (50 ml) y agua (50 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, pero 1H NMR de este material crudo mostró 0 solamente un 60% de conversión. La mezcla cruda se redisolvió en DMF (12 ml) y se agregó éster borónico * adicional (253 mg, 1.01 mmol), catalizador (140 mg, 0.17 mmol) y solución de carbonato de sodio (2.65 ml) . La agitación continuó a 80 °C durante 15.5 horas. Luego del ¡5 mismo proceso de arriba, XH NMR crudo mostró menos de 5% de 7c' remanente. La purificación por cromatografía sobre f fc * - -*; de sílice (10 a 30% acetato de etilo en hexanos) proporciona 9d' (410.7 mg, 80%) en forma de una espuma de color blancal* Rf = 0.37 (30% acetato de etilo/hexanos, igual a 7c'); XH MÉJ (DMSO-de) d -0.10 (s, 9H) , 0.85 (t, 2H, J= 7.9 Hz) , 2.06 (s, 3H) , 3.64 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 3.85 (s, 3H) , 5.92 (s, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.17-7.30 ( , 3H) , 7.47-7.53 (m, 2H) , 7.70 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.90 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 8.45 (s, ÍH) , 13.09 (s, 1HH-Análisis (C28H32N??2SÍ O . 3H2?) C, H, N. (e) Ejemplo 9' - 3- (lH-Benzoimidazol-2-il) -5- (3-metoxi-2-metil-fenil) -IH-indazol : En una forma análoga al ejemplo 3, el tratamiento de la sustancia intermedia 9d* con fluoruro e^ tetrabutilamomo proporcionó 9' (47.2 mg, 30%) en forma e polvo de color blanco: Rf = 0.23 (5% metanol/diclorometano) ; XH NMR (DMSO-de) d 2.07 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 6.91 (d, ÍH, J = 7.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.24 (m, 3H) , 7.39 '(d4/ 1H, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.50 (m, ÍH) , 7.68 (d, 2H, J - 8.5 Hz), 8.40 (s, ÍH), 12.96 (s, ÍH) , 13.66 (s, ÍH) . Anáfisis (C22H?8N4O'0.3H2O) C, H, N.
? Ejemplo 10': 3- [3- (lH-Benzoimidazol-2-j.l)-lií-indazol-5» l] ' ? Xr¡ El fenol 10' fue preparado medíante un método sintético análogo al del fenol 8', por tratamiento de 9* (31.6 mg, 0.089 mmol) con hidrocloruro de piridina proporcionó fenol 10' (20.8 mg, 70%) en la forma de un sólido de color blancuzco: Rf = 0.21 (60% acetato de etilo/hexanos) ; "H NMR (DMS0-d6) d 2.04 (s, 3H) , 6.75 (d, ÍH, J - 7.0 Hz), 6.85 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.19 (qumt, 2H, J = 7.7 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.50 (d, ÍH J = 7.5 Hz) , 7.68 (m, 2H) , 8.39 (s, ÍH) , 9.39 (s, ÍH) , 12.95 (s, 1H) , 13.64 (s, 1H) . HRMS calculado para C2?H?6N40 341.1402 (MH") , hallado 341.1410. Análisis (C2?H?6N4O'1.0MeOH) C, H, N.
Ejemplo 11: 5- (2-Metilfen l) -3-fen l-lH-indazol • \»'JT* 105 I OH 11e 11 [Toluene = Tolueno, Dioxane = Dioxano] (a) Sustancia intermedia lla - 5-N?tro-3-fenil-lfí-mdazol : A una solución de 2-cloro-5-n?trobenzofenona (15 g, 57 mmol) en etanol (300 ml) se agregó monohidrato de hidracma (50 ml, 1 mol) . La solución resultante se agitó durante la noche (16 horas) a temperatura ambiente, luego se vertió en agua (2 1) y se agitó durante otras 2 horas. El precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 100 ml) , y se secó con aire para proporcionar 5-N?tro-3-fen?l-lH-mdazol lla (13.1 g, 80%) en la forma deí un sólido de color amarillo: XH NMR (DMSO-d6) d 7.48 (tt, 1H, J= 1.3, 7.4, Hz), 7.58 (dd, 2H, J= 7.1, 7.4 Hz) , 7.78 {$, 1H, J = 9.2 Hz), 8.01 (dd, 2H, J = 1.3, 7.1 Hz) , 8.25 (dd, " ÍH, J = 2.1, 9.2 Hz), 8.91 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) , 13.88 (s 1H) . Análisis (C?3H9N302) C, H, N. (b) Sustancia intermedia llb - 5-N?tro-3-fen?l-l- [2- (trimetilsilanil) etoximetil ] lH-mdazol : Se agregó por goteo dnsopropiletilamma (15 ml, 86.1 mmol) a una solución de 5-n?tro-3-fen?l-l#-indazol lla (13 g, 54.3 mmol) y cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetil (15 g, 90 mmol) en acetonitril (400 ml) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se vertió en agua (1 1) y se extractó con acetato de etilo (3 x 300 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo obtenido se disolvió en tolueno (40 ml) . A esta solución se agregaron cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetil (3 ml, 17 mmol), bromuro de tetrabutilamomo (500 mg) y sílice (40 g) . Esta mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró. Posteriormente el filtrado se concentró. Se realizó cromatografía sobre gel de sílice (5% acetato de etilo/hexanos) , lo que proporcionó llb (15 g, 75%) en la forma de un sólido de color amarillo: XH NMR (DMSO-de) d - 0.11 (s, 9 H) 0.83 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 3.62 (t, 2H, J =* 7.9 Hz), 5.91 (s, 2H) , 7.52 (tt, ÍH, J = 0.7, 7.4 Hz), 7.60 (dd, • 2H, J = 7.1, 7.4 Hz), 8.00 (d, ÍH, J = 9.2 Hz) , 8.02 (dd, 2H, J = 0.7, 7.1 Hz), 8.35 (dd, ÍH, J = 2.1, 9.2Hz), 8.91 (d, 1?, J = 2.1 Hz) . (c) Sustancia intermedia 11c - 5-Amino-3-fenil-l- [2-(tnmet?lsiian?l)etox?met?l]-lH-?ndazol: Una mezcla de S-nitro-S-fenil-l-1 [2- (trimetilsilanil) etoximetil] lH-mdazol llb (14 g, 37.9 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (1 g) en acetato de etilo (500 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, luego se concentró para proporcionar 11c (12.2 g, 95%) erí la forma de un sólido de color blanco: XH NMR (DMSO-d6) d -QJ12 (s, 9 H) , 0.80 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.54 (t, 2H, J =*,i8.0 -Hz), 5.01 (br s, 2H) , 5.67 (s, 2H) , 6.89 (dd, ÍH, J - 1.8, 8.8 Hz), 7.12 (d, ÍH, J = 1.8, Hz) , 7.37 (tt, 1H, J = 0.5, 7.4 Hz), 7.47 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.50 (dd, 2H, J = 7.2, 7.4 Hz), 7.87 (dd, 2H, J = 0.5, 7.2 Hz) . (d) Sustancia intermedia lid - 5-i©do-3-fenil-l- [2-(tr?met?lsilaml)etox?met?l]-lH-mdazol : Se disolvió la sustancia intermedia He (12 g, 35.3 mmol) en una mezcla de ácido acético (300 ml) y agua (50 ml) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo y sal a una temperatura de -5 °C. A mezcla se agregó lentamente una *-&. 108 solución de nitrito de sodio (4.5 g, 65.2 mmol) en agua, (10 ml) a una velocidad tal que se pudo mantener la temperatura de reacción por debajo de los 3 °C. La solución de diazonio resultante se agitó a una temperatura de 0 °C durante 20 nutos. Una solución de yoduro de potasio (6.5 g, 39.2 mmol) en agua (10 ml) se agregó lentamente a la reacción, nuevamente a una velocidad tal que la reacción se mantuvo por debajo de los 3 °C. Luego se dejó agitar la reacción durante la noche, se equilibró gradualmente hasta alcanzar t la temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml) . Los extractos orgánicos combinados se seéáron sobre sulfato de sodio y se concentró. Se realizó cromatografía sobre gel de sílice (5% acetato de etilo/hexanos) , lo que proporcionó lid (4 g, 25%) en la forma de un aceite de color amarillo: aH NMR (DMSO-de) d - 0.12 (s, 9 H) , 0.83 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 3.57 (t, 2H, J * 7.9 Hz), 5.80 (s, 2H) , 7.45 (tt, ÍH, J = 1.3, 7.5 Hz) , 7.54- (dd, 2H, J » 7.1, 7.5 Hz) , 7.67 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 7.75 (dd, ÍH, J = 1.5, 8.8 Hz) , 7.94 (dd, 2H, J = 1.3, 7.1 Hz) , 8.40 (d, ÍH, J = 1.5 Hz) . (e) Sustancia intermedia He - 5-(^- Metilfeml) -3-feni1-1- [2 - (trimetilsilanil) etoximetil ]- lfí-indazol : Se agregó bicarbonato de sodio saturado acuoso (2 ml) a una mezcla de la sustancia intermedia lid (130 mg 0.3 mmol), ácido 2-metilfenilborónico (120 mg, 0.9 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (25 mg, 0.02 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 90 °C durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura i ambiente, la mezcla de reacción en crudo se vertió en agua (50 ml) y se extractó con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se realizó cromatografía sobre Cfel *( de sílice (10% acetato de etilo/hexanos), lo que propor?idnó He (100 mg, 84%) en la forma de un sólido de color blancuzco: XH NMR (DMSO-de) d - 0.10 (s, 9 H) , 0.85 (t, 2H, J - 8.0 Hz), 2.24 (s, 3H) , 3.62 (t, 2H, J - 8.0 Hz) , 5.85 (s, 2H) , 7.29 (m, 4H) , 7.42 (tt, ÍH, J= 1.4, 7.4 Hz) , 7.47 (dd, ÍH, = 1.5, 8.3 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 7.1, 7.4 Hz) , 7.84 (d, ÍH, J= 8.3 Hz), 7.93 (d, 1H, J= 1.5 Hz) , 7.99 (dd, 2H, J = 1.4, 7.1 Hz) . (f) Ejemplo 11 - 5- (2-Metilfenil) -3-fenil-lH-indazol : Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 2 ml) a una solución de la sustancia intermedia He (100 mg, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) . Esta solución se calentó en un baño de aceite a una temperatura X 110 de 60 °C durante 18 horas, luego se vertió en agua (25 ml) y se extractó con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Los extractos . orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se r concentraron. Se realizó cromatografía sobre gel de sílide (20% acetato de etilo/hexanos), lo que proporcionó 5- (2- metilfenil) -3-fenil-lH-indazol 11: (55 mg, 80%) en la forma de un sólido de color blancuzco: XH NMR (DMSO-de) d 2.24 (s, 3H) , 7.28 (m, 4H) , 7.37 (dd, 1H, J= 1.5, 8.6 Hz) , 7.38 (tt, ÍH, J = 1.4, 7.5 Hz), 7.50 (dd, 2H, J = 7.1, 7.5 Hz) , 7.64 0 (d, ÍH, J = 8.6 Hz), 7.91 (d, ÍH, J = 1.5 Hz) , 7.99 (dd, ¿H, J = 1.4, 7.1 Hz), 13.30 (s, 1H) . 7?nálisis (C20H16N2»0.25HaO) C, H, N.
Ejemplo 12 3-Fenil-5-[2-(trifluorometil)fenil3-lH~ 5 >.". i I 111 (a) Sustancia intermedia 12a - 3-Fenil 5- [2-*- (trifluorometil) fenil] -1- [2-trimetilsilanil)etoximetilJ~l?í~ indazol: ¿ ' La solución intermedia 12a se preparó a través dé un método sintético análogo a la sustancia intermedia lie.»' El acople catalizado con paladio de la sustancia intermedia lid con ácido 2- (trifluorometil) fenilborónico dio como resultado 12a (48%) un sólido blanco: XH NMR (DMSO-d6) d - 0.12 (S, 9H), 0.87 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 3.72 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 5.62 (s, 2H), 7.32 (m, 1H) 7.38 (tt, ÍH, J = 0.8, 7, ' * Hz), 7.48 (dd, 2H, J= 7.1, 7.4 Hz), 7.51 (m, ÍH) , 7.63 (<M,~ ÍH, J = 7.2, 7.7 Hz), 7.66 (dd, ÍH, J = 1.6, 8.6 Hz) , 7.75(m, ÍH) , 7.82 (d, ÍH, J= 8.6 Hz) , 7.91 (d, ÍH, J= l.ß Hz), 7.96 (dd, 2H, J - 0.8, 7.1 Hz) . (b) Ejemplo 12 - 3-Fenil 5- [2- (trifluorometil) fenil] -lH-indazol : La sustancia del Ejemplo 12 se elaboró de manara similar al Ejemplo 11. El tratamiento de 12a con fluoruro de tetrabutilamonio dio como resultado 3-Fenil 5- [2- trífluorometil) fenil] -IH-indazol 12 (74%) como un sólid© * blanco: lH NMR (DMSO-d6) d 7.34 (m, ÍH) , 7.38 (tt, 1H, J * 1.3, 7.3 Hz), 7.49 (dd, 2H, J = 7.1, 7.3Hz), 7.52 (m, ÍH) «. 7.62 (dd, 1H, J = 7.4, 7.7 Hz) , 7.65 (dd, ÍH, J = 1.9, 8.6* Hz), 7.73 (dd, J = 7.2, 7.5 Hz), 7.85 (d, ÍH, J = 8.6 Hz*-,? r/* ' » f - t 2.22 (s, 3H), 3.62 (t, 2H, J= 8.0 Hz) , 3.73 (t, 2H, J » 8.1 Hz), 5.25 (s, 2H), 5.85 (s, 2H) , 6.93 (dd, ÍH, J = 2.6, 8.3 Hz), 6.98 (d, ÍH, J = 2.6 Hz), 7.22 (d, ÍH, J = 8.3 Hz), ? !¿ 7.43 (tt, 1H, J = 0.9, 7.7 Hz) , 7.45 (dd, ÍH, J = 1.3, 8.6 Hz), 7.52 (dd, 2H, J = 7.2, 7.7 Hz), 7.82 (d/ ÍH, J « 8.6 Hz), 7.89 (d, ÍH, J = 1.3 Hz) , 7.99 (dd, 2H, J = 0.9, > 7.2Hz) . (b) Ejemplo 13 - 5- (4-Hidroxi- -metí1fenil) -3- feml-lH-indazol : La sustancia del Ejemplo 13 se preparó de manera similar al Ejemplo 11. El tratamiento de 13a con fluoruro de tetrabutilamonío proporcionó 5- (4-h?droxi-2-met?lfen?l) -3- fenil-lH-indazol 13 (75%) en forma de un sólido de color amarillo pálido: XH NMR (DMSO-d6) d 2.17 (s, 3 H) , 6.66 (dd, ÍH, J = 2.3, 8.2Hz), 6.70 (d, ÍH, J = 2.3 Hz) , 7.08 (d, ÍH, J = 8.2Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 1.5, 8.6 Hz) , 7.39 (tt, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.50 (dd, 2H, J = 7.2, 7.7 Hz) , 7.59 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.83 (d, ÍH, J = 1.5 Hz) , 7.97 (dd, 2H, J * 1.4, 7.2Hz) 9.28 (s, ÍH) , 13.22 (s, ÍH) . Análisis (C20 H16' N2 O»0.8 H20) C, H, N.
Ejemplo 14 : 3-Fen?l-5- (pirid-4-il) -lH-indazol * 14 (a) Sustancia intermedia 14a - 3-Fen?l-5- (p?r?d-4- il) -1- [2-tr?met?ls?lan?l) etoximetil ] -lfí-indazol : La sustancia del ejemplo 14a se preparo de manera similar al Ejemplo He. El acople catalizado por paladio de 5 la sustancia intermedia Hd con acido p?pdm-4-borón?co, proporciono la sustancia 14a (76%) en forma de un sólido de color blanco: 'E NMR (DMSO-d6) 6 -0.11 (s, 9H) , 0.84 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 3.62 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 5.86 (s, 2H) , 7.46 (ct, ÍH, J = 1.1, 7.4 Hz), 7.51 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.56 0 (dd, 2H, J = 7.1, 7.4 Hz), 7.80 (dd, ÍH, J = 1.4, 8.3 Hz) , 7.85 (dd, 2H, J = 1.6, 4.5 Hz), 8.07 (da, 2H, J =1.1, 7.1 * * Hz), 8.41 (d, ÍH, J = 1.4 Hz) , 8.64 (dd, 2H, J = 1.6, 4.5 Hz) . i/t 116 (a) Sustancia intermedia 14b - 3 Fenil-5-(pirid- * 3-il) -1- [2- (trimetilsilanil) etoximetil ]-lff-indazol: La sustancia 14b' se elaboró de manera similar a la sustancia intermedia He. El acople catalizado por 5 » paladio de la sustancia intermedia lid con ácido piridin-3- borónico, proporcionó la sustancia 14b' (66%) en forma de un sólido de color blanco: XH NMR (DMSO-d6) d -0.10 (s, 9H) , 0.83 (t, 2H, J= 7.9 Hz), 3.63 (t, 2H, J* 7.9 Hz) , 5.86 (s, 2H) , 7.43 (tt, 1H, J = 1.2, 7.5 Hz) , 7.51 (dd, ÍH, J = 4.7, 10 8.0 Hz), 7.54 (dd, 2H, J = 7.1, 7.5 Hz) , 7.65 (d, ÍH, J = 8.6 Hz), 7.73 (dd, ÍH, J = 1.5, 8.6 Hz) , 8.07 (dd, 2H, J =1.2, 7.1 Hz), 8.18 (ddd, ÍH, J = 1.6, 2.3, 8.0 Hz) , 8.32 (d, ÍH, J = 1.5 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 1.6, 4.7 Hz) , 8.90 (d, ÍH, J = 2.3 Hz) . 15, (b) Ejemplo 14b - 3-Fenil 5- (pirid-3-il) -l l- indazol : De manera similar al Ejemplo 11, el tratamiento * e 14b' con fluoruro de tetrabutilamonio proporcionó 3-fenil-5- (pir d-3-il) -lH-indazol 14b (79%) en forma de un sólido 20 blanco: XH NMR (DMS0-d6) d 7.41 (tt, ÍH, J = 1.3, 7.4 Hz) , 7.49 (dd, ÍH, J = 4.7, 7.9 Hz) , 7.53 (dd, 2H, J = 7.1, 7.4 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.76 (dd, ÍH, J = 1.5, 8.7 Hz), 8.08 (dd, 2H, J= 1.3, 7.1 Hz), 8.17 (ddd, ÍH, J = 1.7, 2.0, 7.9 Hz), 8.31 (d, ÍH, J = 1.5 Hz) 8.56 (dd, ÍH, J = ai s 117 1.7, 4.7 Hz), 8.99 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 13.35 (s, Ifí) . Análisis (Cis H13 N3) C, H, N.
• /* Ejemplo 15: 2-Met?l-3- [3- ( (E)-est?ril) -lff-índagol-S-illfgrtol (a) Sustancia intermedia 15a' - 5- (3-Metoxi-2-metil-fenil) -3- ( (E) -estiril) -1- (2-tpmet ls?lan?l-etoximetil) -lfí-indazol : La sustancia intermedia 15a' se preparó a partir de la sustancia 7a' (571.8 mg, 1.42 mmol) a través de un método sintético que es análogo a 9d' , lo que proporcionó un análogo del estirilo 15a' (442.5 ramol, 66%) en forma de un aceite de color amarillo: 2H NMR (DMSO-d6) d -0.10 (s, 9H) , 0.83 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.07 (s, 3 H) , 3.58 (t, 2H, J -7.9 Hz), 3.84 (s, 3H) , 5.79 (s, 2H) , 6.91 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.99 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.22-7.41 (m, 5H) , 7.56 (d,-2H, J = 5.1 Hz), 7.70-7.78 (m, 3 H) , 8.09 (s, ÍH) . (b) Sustancia intermedia 15b' - 5-(3-Met?x?-2- metil-fenil) -3- ( (E) -estiril) -lfí-mdazol : La sustancia 15b' se preparó de manera similar al Ejemplo 3. El tratamiento de 15 a' (211.4 mg, 0.449 mmol) proporcionó 15b' (132.7 mg, 87%) en forma de una espuma de color blanco: Rj = 0.38 (50% acetato de etilo/hexanos) : XH NMR (DMSO-de) 5 1.98 (s, 3 H) , 3.84 (s, 3 H) , 6.91 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 6.98 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.21-7.61 (m, 8H) , 7.70 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 8.05 (s, ÍH) , 13.18 (s, ÍH) . HRMS calculado para C23H20N2 O 341.1648 (MH+) , hallado 341.1638. Análisis (C23H2oN20»0.2H20) C, H, N. (c) Ejemplo 15 - 2-Metí1-3- {3- ( (E)-est?nl) -1H- ?ndazol-5-?lJ-fenol : El fenol 15' se preparo de manera similar al fenol 8'. El tratamiento de la sustancia intermedia 15b' (63.1 mg, 0.185 mmol) con clorhidrato de piridina proporciono fenol 15' (39.7 mg, 66%) como un sólido de color blancuzco: R = 0.24 (50% acetato de etilo/hexanos) : AH NMR (DMSO-de) d 2.05 (s, 3H), 6.74 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.83 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.05 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.25-7.62 (m, 7 H) , 7.70 (d, 2H, J, ' = 7.2Hz), 8.03 (s, ÍH) , 9.34 (s, 1H) , 13.16 (s, ÍH) . HRMS calculado para C22H18N20 327.1497 (MH*) , hallado 327.1487. Análisis (C22H?8N2O»0.5H2O) C, H, N. de etilo-hexanos (2:1), s MgS04 y se concentró. Se con hexanos-Et20 (en una 1.09 g de 16a (55%). XH NMR (CDC13) d 8.51 (s, ÍH) , 7.8& (d, - '$ 1H, J= 8,4 Hz), 7.64 (d, ÍH, J= 7.2Hz), 7.58 (m, 2H) , 7.48 (s, ÍH) , 7.41 (m, 3H) , 7.31 (m, ÍH) , 3.59 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.41 (s, 12H), 0.91 (t, 2H, J= 8.3 Hz) , -0.06 (s, 9H) . Análisis (C27H37N203SiB) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 16b - 4- [3- ( (E) -Estiril) - l-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -ÍH-indazol-5-il] - isoquinolina: Se combinaron la sustancia intermedia 16a (0.218 g, 0.47 mmol), 4-bromoisoquinolina (0.082 g, 0.39 ramol) y Na2C03 (0.1 g, 0.95 mol) con 3 ml de DME y 0.5 ml de agua y la mezcla se desgasificó y se purgó con argón. Se agregó tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (0.023 g, 0.02 mmol), se volvió a desgasificar la mezcla y luego se la calentó hasta alcanzar el reflujo bajo argón durante 15 horas. El tratamiento acuoso al igual que con la sustancia intermedia 16a y la cromatografía sobre sílice (hexanos-acetato de etilo en una proporción de 4:1) produjo O.lßl g (96%) e 16b: XH NMR (CDC13) d 8.59 (s, ÍH) , 8.13 (m, 2H) , 7.97 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.73 (m, 3H) , 7.58 (m, 3H) , 7.50 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 7.26 (m, 4H) , 5.82 (s, 2H) , 3.68 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz) , -0.03 (s, 9H) . Análisis (C3oH3?N3OSi»0.75 H20) C, H, N. (c) Ejemplo 16 - 4- [3- ( (E) -Estiril) -lH-indazol-5-il ] -isoquinolina: Una solución de 16b (0.17 g, 0.35 mmol) en 3.6 ml de ÍM fluoruro de tetrabutilamonio en THF y etilendiamina (0.475 ul, 0.427 g, 7.1 mmol) se calentó hasta alcanzar el punto de reflujo durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se llevó a pH 7 con 0,4 M HCl, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. La cromatografía sobre sílice (hexanos ¡acetato de etilo en una relación de 1:1), proporcionó 0.079 g { 64 % ) de la sustancia 16 en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (CDC13) § -10.20 (brs, 1H) , 9.31 (s, ÍH) , 8.59 (s, ÍH) , 8.16 (s, 1H) , 8.09 (d, ÍH, J = 7.2Hz), 7.93 (d, ÍH, J = 7.2Hz), 7.20-7.75, (m, 11H) . Análisis (C24HpN3«0. H20) C, H, N. > Ejemplo 17 4-[3-((E)-Estirili,^lH-indazol*S-l>|ft- quinolina e [Chloroquinoline = Cloroquinolina, Ethylenediam±ner *- Etilendiamina , Re flux = Reflujo] (a) Sustancia intermedia 17a - 4- [3- ( (E) -Estiríl)- 1- (2-tpmetilsilanil-etoximetil) -lfí-indazol-5-il] -quifiolina: La sustancia 17a se preparó a través de un método sintético análogo a la sustancia intermedia 16b. Con él ^ . empleo de 4-cIoroqumolma, se preparó la sustancia 17a con , un rendimiento del 79%. 2H NMR (CDC13) d 8.99 (d, ÍH, J * 4.4 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 8.15 (s, ÍH) , 7.95 (d, ÍH, J¡ = 8.4 Hz), 7.72 (m, 2H) , 7.42-7.62 (m, 10H) , 5.82 (s, 2H) , 3.67 (t, 2H, J = 9.3 Hz) , 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz) , -0.02 (s, 9 H) . Análisis (C3oH3?N3OSI»0.5 H20) C, H, N. (b) Ejemplo 17 - 4- [3- ( (E) -Estiril) -lH-indazol-5- ll ] -quinolina : El Ejemplo 17 se preparó de manera similar a la sustancia intermedia 16. La sustancia 17a se desprotégió para proporcionar 17 en un rendimiento del nivel del 50% en forma de un sólido de color blanco. *H NMR (CDC13) 13.10 (brs, ÍH), 8.98 (d, ÍH, J = 4.4 Hz) , 8.37 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H j = 8.4 Hz), 8.00 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.54-7.79 (m, 9H) , 7.37 (m, 2H) , 7.26 (m, ÍH) . Análisis (C24H17N3*1.0 H2Q) C, H, N.
Ejemplo 18 : 5- (4-P r d l) -3- (2-Pirrol l) -IfHtnd zol 18a 18b 18c 18d OH (TVB OH n*y • K. 124 (a) Sustancia intermedia 18a - cloruro de 2- Fluoro-5-nitrobenzoilo: Una solución de ácido 2-cloro-5-nitrobenz«oico (10.3 g, 56 mmol) en cloruro de tionilo (90 ml, 1.2 mol) se calentó a reflujo durante 2 horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó por concentración, al vacío. El residuo obtenido se disolvió en éter (150 ml), luego se concentró para proporcionar cloruro de 2-fluoro-5-nitrobenzoilo 18a (11.21 g, 99%) en forma de un sólido de color blancuzco, lH NMR (DMSO-de) d 7.62 (dd, ÍH, J = 9.1, 9.6 Hz) , 8.48 (ddd, ÍH, J = 3.0, 6.9, 9.1 Hz), 8.60 (dd, 1H, J = 3.0, 6.3 Hz) . Análisis (C7H3NO3CIF) C, H, N, Cl. (b) Sustancia intermedia 18b - 1- (2~Fluoro»*5- nitrofenil) -1- (lfí-pirrol-2-il)metanona: Una solución de cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo 18a (10.04 g, 49 mmol) y pirrol (3.4 ml, 3.29 g, 49 mmol) en 1, 2-dicloroetano (110 ml) se enfrió hasta alcanzar una temperatura de 0°C antes de que se le agregara A1C13 (6.61 g, 49.6 mmol) en forma de sólido. La mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche, y se fu$ calentando gradualmente hasta llegar a la temperatura ambiente. Posteriormente, la reacción en crudo se vertió en una mezcla de HCl concentrado (20 ml) y agua con hielo (¿00 ml) . Después de la agitación durante otros 90 minutos, se separaron las capas y la fase acuosa se extractó con CH2C12 (2 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml) y NaHC03 saturado (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se realizó cromatografía sobre gel de sílice (25% acetato de etilo/hexanos) , lo que proporcionó 18b (7.23 g, 63%) en la forma de un sólido de color amarillo pálido: XH NMR (DMSOrde) d 6.28 (ddd, ÍH, J = 2.1, 2.3, 3.6 Hz) , 6.74 (ddd, 1H, J = 1.3, 2.3, 2.5 Hz), 7.32 (ddd, ÍH, J = 1.3, 2.4, 3.6 Hz) , 7.65 (dd, 1H, J = 9.0, 9.1 Hz), 8.39 (dd, ÍH, J = 3.0, 5.8 Hz), 8.45 (ddd, ÍH, J = 3.0, 4.4, 9.1 Hz) , 12.33 (amplio, ÍH) . Análisis (CnH7N2O3F«0.1HC1) C, H, N. (c) Sustancia intermedia 18c - l-(2-Fluorf*-5- nitro eml) -1-(1- [2- (tpmetilsilanil) etoximetil] -Ifí-pitrol- 2-íl)metanona: Una solución de 1- (2-fluoro-5-n?trofen?l) -1- ( 1H- p?rrol-2-?l) metanona 18b (1.72 g, 7.3 mmol) en THF (30 ml) se agregó por goteo, bajo atmósfera de argón, a una suspensión agitada de NaH (350 mg, 8.75 mmol) en THF (15 ml) a 0°C. Esta mezcla se agito a una temperatura de 0°C durante 45 minutos antes del agregado de cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetil (1.70 g, 10.2 mmol) en una única porción como el líquido puro. La mezcla de reacción 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se realizó cromatografía sobre gel de sílice (10% acetato de etilo/hexanos) , lo que proporcionó la "5 sustancia 18c (2.24 g, 84%) en la forma de un jarabe de color amarillo: XH NMR (DMSO-d6) d -0.07 (s, 9H) 0.83 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 7.8 Hz) , 5.74 (s, 2H) , 6.27 (dd, ÍH, J = 2.5, 4.0 Hz), 6.75 (dd, ÍH, J = 1.4, 4.0 Hz), 7.57 (dd, ÍH, J = 1.4, 2.5 Hz) , 7.64 (dd, 1H, J = 9.0, 9.1 10 Hz), 8.29 (dd, ÍH, J= 3.0, 5.8 Hz) , 8.45 (ddd, ÍH, J= 3.0,' 4.6, 9.1 Hz) . Análisis (C?7H2?N204FSl) C, H, N. (d) Sustancia intermedia 18d - l-(5-Am?no-2- fluorofenil) -1- (1- [2- (trimetilsilanil) etox?met?l]-lH- pirrol-2-?l)metanona : u Una mezcla de 1- (2-fluoro-5-n?trofen?l) -1- (1- [2- (trimetilsilanil) etoximetil] -líf-p?rrol-2-?l) metanona 18c (3.63 g, 10 mmol) y paladio en carbono al 10% (365 mg) en acetato de etilo (90 ml) se agitó ba o una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtjró 0 a través de celita y luego se concentró para proporcionar 18d (3.30 g, 99%) en forma de un jarabe de color ámbar: aH NMR (DMSO-de) d -0.07 (s,9 H) 0.82 (t, 2H, J = 8.0 Hz) , 3.50 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 5.12 (br s, 2H) , 5.71 (s, 2H) , 6.20 (dd, 1H, J = 2.5, 3.9 Hz) , 6.59 (dd, ÍH, J = 2.9, 5.6 HZ) , 5 6.60 (dd, ÍH, J = 1.8, 3.9 Hz) , 6.66 (ddd, ÍH, J = 2.9, 4.3, Í 4 £? 127 8.8 Hz), 6.93 (dd, ÍH, J = 8.8, 9.7 Hz) , 7.42 (dd, ÍH, J » 1.8, 2.5 Hz) . Análisis (C?7H23N202FSÍ) C, H, N. (e) Sustancia intermedia 18e - 1- (2-Flaor©-5- yodofenil) -1- (1- [2- (trimetilsilanil) etoximetil] -lfí-pi rol-2- il)metanona: La sustancia intermedia 18d (332 mg, 1.0 mmol) se disolvió en una mezcla de ácido acético (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) . La solución se agitó vigorosamente y luego se enfrió en un baño de hielo y sal hasta alcanzar una temperatura de -5°C, antes del agregado de una solución de nitrito de sodio (83 mg, 1.2 mmol) en agua (10 ml) . La solución de diazonio resultante se agitó durante 45 minutos y se calentó gradualmente hasta los 5°C. Se volvió a enfriar la reacción hasta una temperatura de -5°C previo al agregado de una solución de yoduro de potasio (232 mg, 1.4 mmol) en agua (3 ral) . La mezcla resultante se agitó durante otras 2 horas, con calentamiento hasta alcanzar los 15 °C, luego se ff vertió en una mezcla de K2CO3 (30 g) y agua helada (100 ml) . Esta mezcla acuosa se extractó con acetato de etilo (2 x 50 ral) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaSz03 acuoso al 10% (50 ml) , se secó sobre sulfato de áodio y se concentró. Se realizó cromatografía sobre gel de sílice (5% acetato de etilo/hexanos), lo que proporcionó la sustancia 18e (160 mg, 36%) en la forma de un aceite incoloro: H NMR (DMSO-de) d -0.08 (s, 9H) , 0.81 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 5.71 (s, 2H) , 6.24 (dd, ÍH, J = 2.6, 4.0 Hz), 6.63 (dd, ÍH, J = 1.7, 4.0 Hz) , 7.18 • - (dd, 1H, J = 8.7, 9.7 Hz), 7.51 (dd, ÍH, J = 1.7, 2.6 Hz) , * , s X 7.74 (dd, ÍH, J= 2.3, 6.4 Hz) , 7.90 (ddd, ÍH, J= 2.3, 4.9, ,* 8.7 Hz) . Análisis (C?7H2?N02FSÍI) C, H, N, I. (f) Sustancia intermedia 18f - l-[2-Fluoro-5-(4- piridil) fenil] -1- (1- [2-trimetilsilanil) etoximetil] -1J~ -,* pirrol-2-il)metanona: Se agregó diisopropiletilamina (1.3 ml, 7.5 mmol) ^ a una mezcla de 1- (2-fluoro-5-yodofenil) -1- (1- [2- tpmetilsilanil) etoximetil] -líf-pirrol-2-il) metanona 18e (798, * mg, 1.8 mmol), tetrakis (trifenilfosfma)paladio (0) (65 mg, 0.06 mmol) y ácido p?ridin-4-borónico (323 mg, 2.6 mmol) en DMF (20 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 90 °C durante 18 horas, bajo atmósfera de argón. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción en crudo se vertió en agua (100 ml) y se extractó con acetato de etilo (2 x 75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (6 x 75 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se *, concentraron. Se realizó cromatografía sobre gel de sílice (20% acetato de et?lo/CH2Cl2) , lo que proporcionó la "sustancia 18f (407 mg, 57%) en la forma de un aceite de color amarillo pálido: XH NMR (DMSO-d6) d -0.06 (s, 9H) 0.84 (t, 2H, J= 7.9 Hz), 3.54 (t, 2H, J= 7.9 Hz) , 5.76 (s, 2H) , J *, 6.24 (dd, 1H, J = 2.6, 4.0 Hz) , 6.68 (dd, ÍH, J = 1.8, 4.0 Hz), 7.49 (dd, ÍH, J = 8.7, 9.3 Hz) , 7.51 (dd, ÍH, J= 1.8, 2.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 6.2 Hz) , 7.87 (dd, ÍH, J = 2.4', 6.5 Hz), 8.02 (ddd, ÍH, J = 2.4, 4.9, 8.7 Hz) , 8.63 (d, 2H, J= 6.2 Hz) . Análisis (C22H25N202FSi) C, H, N. (g) Sustancia intermedia 18g - 5-(4-Piridil)-3-Xl- [2- (trimetilsilanil) etoximetil] -lfí-pirrol-2-il) ~lfí~íf?daz?>l : Una solución de 1- [2-fluoro-5- (4-piridil) fenil] -1- (1- [2-trimetilsilanil) etoximetil] -líf-pirrol-2-il) metanona 18f (504 mg, 1.3 mmol) y monohidrato de hidracina (1.7 ml, 35 mmol) en etanol (35 ml) se calentó a reflujo durante 42 horas. Luego se eliminó el etanol por concentración, al vacío. El residuo obtenido se dividió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extractó con acetato de etilo (25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado (30 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se realizó cromatografía sobre gel de sílice (3% CH0H/CH2C12) , lo que proporcionó la sustancia 18g (430 mg, 87%) en la forma de un sólido de color blancuzco: XH NMR (DMSO-de) d -0.28 (s, 9H) , 0.63 (t, 2H, J= 8.0 Hz) , 3.28 (t, 2H, J = 8.0 Hz) , 5.72 (s, 2H) , 6.26 (dd, ÍH, J = 2.8, 3.5 Hz), 6.79 (dd, ÍH, J= 1.7, 3.5 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 1.7, 2.8 Hz), 7.67 (d, ÍH, J = 8.9), 7.77 (d, 2H, J = 6.2Hz), 7.81 (dd, ÍH, J = 1.6, 8.9 Hz) , 8.19 (d, ÍH, J = 1.6 Hz) , 8.61 (d, 2H, J= 6.2Hz), 13.25 (s," ÍH) . Análisis (C:;H26N4OS?) C, H, N. (h) Ejemplo 18 - 5- (4-P?ndal) -3- (2-p?rrol?l) -lfí- indazol : Se agregó fluoruro de tetrabutilamomo (1.0 M en THF, 5 ml) a una solución de la sustancia intermedia 18g (366 mg, 0.9 mmol) y 1, 2-d?ammoetano (150 mg, 2.5 mraol) en tetrahidrofurano (20 ml) . Esta solución se calentó a reflujo durante 42 horas, luego se vertió en NaHC03 saturado (30 ml) *y se extractó con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de Sodio y se concentraron. Se realizó cromatografía sobre gel de sílice (3% CH3OH/CH2Cl2) , lo que proporcionó 5-(4- P?pd?l)-3- (2-p rrol?l)-líf-?ndazol 18 (71 mg, 29%) en la forma de un sólido de color blancuzco: XH NMR (DMSO-d6) d ' 6.20 (dd, ÍH, J = 2.6, 5.6 Hz), 6.82-6.92 (m, 2H) , 7.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.81 (dd, ÍH, J = 1.4, 8.7 Hz) , 7.83 (d, 2H, J= 6.1 Hz), 8.37 (d, 1H, J= 1.4 Hz) , 8.62 (d, 2H, J* 6.1 Hz), 11.37 (s, ÍH), 13.09 (s, ÍH) . Análisis (C?6H12N4*0.05 CH2C12) C, H, N.
Ejemplo 18b' : 5-N?tro-3- (2-P?rrol l) -lfí-mdazol La sustancia 18b' se preparó de manera similar a la sustancia intermedia lla. El tratamiento de l-(2-flubro-5-nitrofenil) -1- (lfí-pirrol-2-il) metanona 18b con hidrato de hidracina proporcionó 5-nitro-3- (2-pirrolil)-lfí-indazol 18b' (75%) en forma de un sólido de color naranja rojizo: XH JfR (DMSQ-d6) d 6.23 (ddd, ÍH, J= 2.4, 2.6, 3.6 Hz) , 6.81 (d , ÍH, J = 1.5, 2.5, 3.6 Hz) 6.93 (ddd, 1H J = 1.5, 2.1, 2.6 Hz), 7.70 (d, ÍH, J = 9.2Hz), 8.21 (dd, ÍH, J = 2.0, 9*J Hz), 8.90 (d, ÍH, J= 2.0 Hz), 11.57 (amplio, ÍH) , 13.62 (s, ÍH) . Análisis (CnH8N402) C, H, N.
Ejemplo 19: 4-[3-(4-Cloro-lH-benzoimidaaQl-2-il) -lfí-indazpl» 5-il ] -isoquinolina Zf , * rt* (a) Sustancia intermedia 19a - Ácido lfí~Inda2 l-3~ carboxílico metoxi-m til-amida: 0 Se trató 3-Carbox?mdazol (100 g, 617 mmol) en 1 1 DMF con carbonildumidazol (110 g, 678 mmol) a una temperatura de 25°C con evolución de gas durante un lapso de 15 minutos. La reacción se calentó a una temperatura de entre 60 y 65°C durante 2 horas y luego se de ó enfriar hasta alcanzar los 25°C. Se agrego N, O-dimetilhidroxilamina- 5 * Í , P "*-t 133 HCl (66.2 g, 678 mmol) en la forma de un sólido y la mezcla se calentó hasta los 65°C durante 3 horas. La reacción se concentró hasta formar una pasta y se redujo en 21 de C?ftCla, se lavó con agua y luego 2N HCl. Se observó que el producto salía de la solución. El sólido se filtró y se enjuagó en forma separada con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo y de CH2C12 se lavaron por separado con NaHC03 y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Los sólidos resultantes se combinaron, se trituraron con una mezcla de CH2C12 y éter en una proporción de 1:1, se filtraron, se secaron para proporcionar 106 g (84%) de la sustancia intermedia 19a en forma de un sólido de color blanco: j = 0.38 (75% acetato de etilo en hexanos); 1H NMR (DMSO-dß) d 13.60 (s, ÍH), 7.80 (d, ÍH, J= 8.2 Hz), 7.60 (d, ÍH, J = 8.2 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.22 (t, ÍH, J = 8.0 Hz), 3.77 (s, 3H) , 3.44 (s, 3H) . Análisis (C10H11N3O2) C* H, N. (b) Sustancia intermedia 19b - Ácido 5-Yodo-líí- indazol-3-carboxíl?co metoxi-metil-amida: A la amida 19a (20 g, 97.4 mmol) en 1 1 CH2C12 e agregó bis (trifluoroacetoxi) yodobenceno (46 g, 107 mmol) seguido del agregado en porciones de yodo (14.84 g, 58.5 mmol) a una temperatura de 25°C. Después de una hora, se agregaron 600 ml de Na2HS03 saturado y se empezó a precipitar un sólido que se filtró y se enjuagó con el excedente de CH2C12 El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró y el sólido remanente se trituró con µna cantidad mínima de CH2C12 Los sólidos combinados se secarón UP* •al vacío sobre KOH para proporcionar 29.26 g (91%) de ^odo 19b en la forma de un sólido de color blanco pálido: R/ = 0.31 (50% acetato de etilo en haxanos) ; XH NMR (DMSO-de) d 13.79 (s, ÍH) , 8.39 (s, ÍH) , 7.65 (d, ÍH, J - 8.7 Hz), 7.48 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 3.76 (s, 3H) , 3.44 (s, 3H) . Análisis (CÍOHÍONSIOZ) C, H. (c) Sustancia intermedia 19c - Ácido 5-Yodo-l-(4- metoxi-bencí1) -lfí-?ndazol-3-carboxíl?co metoxi-metil-amida: Al yodo 19b (15 g, 45.3 mraol) en 200 ml de THF se agregó en porciones NaH (1.9 g de una dispersión de aceite mineral al 60%, 1.14 g, 47.6 mmol), con evolución de gas. Una vez transcurridos 15 minutos, la reacción se enfrió hasta alcanzar una temperatura de 0°C y se agregó cloruro de p-metoxibencilo (8,51 g, 54,4 mmol) seguido de Nal (679 mg, 4.5 mmol) . La mezcla se calentó hasta los 45°C durante 9 horas y se dejó enfriar hasta los 25°C. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NHC1 acuoso saturado, salmuera y se secó sobre MgS04 y se concentró hasta formar un aceite viscoso. Se agregó éter al aceite y se formó un sólido que se filtró y se enjuagó con éter para proporcionar 14.18 g (70%) de 19c como un sólido de color amarillo pálido: Rj = 0.42 (50% acetato de etilo en « *"- 135 * c' habanos); XH NMR (CDC13) d 8.60 (s, 1H) , 7.56 (dd, ÍH, J, « 8.8, 1.6 Hz), 7.11 (m, 3H) , 6.80 (dd, 2H, J = 6.7, 2.1 HzJ , 5.52 (s, 2H), 3.81 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.51 (s, 3H) . /Análisis (C?8H18N302I) C, H, N, I. 5 (d) Sustancia intermedia 19d - 5-Yodo-l- ( -metoxi- bencil) -lfí-indazol-3-carbaldehído: La amida 19c (12.8 g, 28.3 mmol) en 300 ml de THF se enfrió hasta los -5°C y se agregó por porciones LiAlH (1.29 g, 34 mmol) durante 10 minutos. Después de 1; transcurridos 30 minutos, se templó la reacción medíante el lento agregado de acetato de etilo a -5°C y se vertió todo en 0.4 N NaHS04. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar un sólido ligeramente blancuzco que se trituró con una cantidad mínima t$" " de éter, se filtró, se lavó con éter y se secó para proporcionar 9.79 g (88%) de aldehido 19d como un sólido blanco: Rf = 0.57 (50% acetato de etilo en hexanos), 1H NMR (CDCI3) d 10.20 (s, ÍH), 8.96 (s, ÍH) , 7.63 (dd, 1 H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.18 (m, 3H) , 6.83 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 5.57 20'' ( s , 3H) , 3 . 75 ( s , 3H) . Análisis . (C?6H?3N2O2I»0 . 1 acetato de etilo ) C, H, N, I . (e) Sustancia intermedia 19e - l-(4-Mei?xi- bencil) -5- (4,4 , 5,5-tetrameti1- [1,3,2] -dioxaborolan-2-il) -1H- Indazol-3-carbaldehído: Bis (pmacolato) diboro (Aldrich Chemicals) (7.05 g, 27.8 mmol), yoduro 19d (9.90 g, 25.24 mmol), acetato d® potasio (12.4g, 126 mraol), y 1, 1' -bis (difenil- fosfmo) ferrocenodicloropaladio (II) (515 mg, 0.631 mmol) 'se 3 disolvieron en dimetilsufóxido (150 ml), se desgasificó y se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 80 °C durante una hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (150 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato 0 de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (25% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar éster borónico 19e (9.75 g, 98%) 'como un sólido de color blancuzco: Rf = 0.37 (25% acetato dß etilo en hexanos); XH NMR (DMSO-de) d 1.31 (s, 12 H) , 3.69 5 (s, 3 H) , 5.75 (s, 2 H) , 6.87 (d, 2 H. J - 8.7 Hz) , 7.27 (d. 2 H, J = 8.7 Hz), 7.74 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.52 (s, ÍH) , 10.17 (s, ÍH) . Análisis. (C22H25BN20) C, H, N. (f) Sustancia intermedia 19f - 5-Isoquinolin-4-il- 0 l-(4-metoxi-bencil)-l fí-indazol-3-carbaldehído A una solución desgasificada de éster borónico 19e (6.00 g, 15.30 mmol) y 4- bromoisoquinolina (5.17 g, 24.8 mmol) en etilenglicol dimetíl éter (DME, 76 ml) se agregó,. solución de carbonato de sodio acuoso (2.0 M, 38.2 ml. 76.4 5 mmol) seguido de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (883 agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se filtró a través de una almohadilla de celita, se acidificó con 3N ácido clorhídrico acuoso, y se extractó con dielorometano (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre o sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (1 a 20% acetato de etilo en dielorometano) , para proporcionar la diamina 19g (2.13 g, 60%) en forma de un aceite de color amarillo: R/ = 0.30 (dielorometano); XH NMR (DMSO-d6) d 4.60 (br s, 2H) , 4.80 (br s, 2H) , 6.37 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 6.48 (m, 2H) . Análisis (C6H7C1N) C, H, Cl, N. (h) Sustancia intermedia 19h - 4-[3-(4-Cloro-lJí-r> benzo?m?dazol-2-?l) -1- (4-metox?-benc?l) -lfí-indazol-5-il] - isoquínolina: El aldehido 19f (405.6 mg, 1.03 mmol) y la diamma 19g (147 mg, 1.03 mmol) se condensaron en la presencia de azufre elemental (50 mg, 1.55 mmol) en forma análoga a la síntesis de la sustancia intermedia 7c' , lo que proporcionó la sustancia intermedia 19h (275.5 mg, 52%) como un sólido de color amarillo pálido R/ = 0.12 (50% acetato de etilo en hexanos); XH NMR (DMSO-d6) d 3.74 (s, 3H) . 5.83 (s, 2H) , 6.93 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.22 (m. 2H) , 7.38 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.48 (d, ÍH, J = 7.2 Hz), 7.67 (dd, 1 H, J = 8.7, 1.5 HE), 7.76 (m, 3H), 8.04 (d, ÍH. J = 8.7 Hz) , 8.26 (dd, 1 H, J = 7.4, 1.5 Hz), 8.54 (s, ÍH) , 8.64 (s, 1H) , 9.40 (s, ÍH) , 13.41 (s, ÍH) . (i) Ejemplo 19 - 4- [3- (4-Cloro-lfí-benzo m?dazol-2- íl) -lfí-?ndazol-5-?l]-?soqu?nol?na: § Se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.3 ml) a una solución de la sustancia 19h (121.6 mg, 0.236 mmol) ea ácido tpfluoroacético (3.0 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Luego la mezcla se diluyó coft agua (50 ml), se trató con hidróxido de amonio acuoso concentrado hasta alcanzar un pH = 8 y se extractó con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos , combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar la sustancia 19 (41.5 5 mg, 44%) como un sólido de color blanco: Rf = 0.40 (75% acetato de etilo en hexanos), 1E NMR (DMSO-de) [Algunos picos* se duplican debido a la isomerizacion tautomérica] d 7.22 (m, 2H) , 7.48 (d, ÍH, J = 7.2 Hz) , 7.64 (d, 1H, J = 8.7), 7.79 (m, 4H), 8.27 (d, ÍH. J = 7.5), 8.55 (S, ÍH) , 8.63 (s, 1H) , 9.40 (s, ÍH) , 13.39 y 13.56 (2 s, ÍH en conjunto), 13.94 (s, ÍH) . Análisis, (C23H?4ClN5»l .2 CH3OH) C, H, Cl, N.
E j emplo 20 : 4- { 3- [5- (4-Met?l-p?peyacm-l-?l) -lH- benzo?pu.dazol-2-?l 3 -lfí- ndazol -5- l } -isoquin.pl ina horas Después del enfr temperatura ambiente, la sol etilo (150 ml) y se lavó c cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:20:400 NH4OH acuoso concentrado : EtOH: CH2C12) , lo que proporcionó la sustancia 20a (623 mg, 50%) como una espuma de color na anja* amarronado Rf = 0.20 (10% etanol en dielorometano), XH ÁÚ « (DMSO-d6) [Algunos picos se duplican debido a la isomerización tautomérica] d 2.23 (s, 3 H) , 2.49 (m, 4H) , 3.10 (m, 4H), 3.71 (s, 3H) , 5.80 (s, 2H) , 6.91 (m, 4H) , 7.36 y 7.47 (2 d, 3H en conjunto, J = 8.3, 8.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.77 (m, 3H) , 7.99 (m. ÍH) , 8.25 (d, ÍH, J= 7.2 ' Hz), 8.53 (s, ÍH) , 8.62 y 8,64 (2 s, 1H en conjunto), .3 ' (s. 1H) . 12.78 y 12.83 (2s, ÍH en conjunto). Análisis ( C36H33N;O»0 . 9 H20) C, H, ?. (b) Ejemplo 20 - 4-{3- [5- (4-Meti1-p^peraci -l-il) -lfí-benzoim?dazol-2-?l]-lfí-indazol-5- l] -isoquinolina: Se agregó anisol (229.4 mg, 2.12 mmol) a una solución de la sustancia 20a (123.0 mg, 0.212 mmol) en ácido acético glacial (2.12 ral). Se agregó ácido brorahídrico acuoso concentrado (2.12 ml), y la mezcla se calentó hasta*, el reflujo durante 21 horas. Después del enfriamiento, la solución de reacción se agregó por goteo a una mezcla que se a»*" 142 4» agitaba con rapidez de diclorometano (50 ml) , - tetrahidrofurano (20 ml) y bicarbonato de sodio acuoso 'saturado (30 ml) . Las capas se separaron, y la capa X? .*t orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml), seguido de agua (20 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:20:100 NH4OH acuoso concentrado : EtOH: CH2C12) , lo que proporcionó la sustancia 20 ligeramente impura (76.0 mg, 78%) en la forma de una espuma de color rojo. La purificación ulterior por precipitación de diclorometano/hexanos prorporcionó la sustancia 20 en estado puro (47.1 mg, 48%) como un sólido e color rosado: Rf = 0.20 (1:20:50 NH4OH acuoso concentrado: EtOH: CH2C12) ; XH NMR (DMSO-de) [Algunos picos se duplican debido a la isomerización tautomérica] d 2.23 (á, 3H) , 2.49 (m, 4H) , 3.11 (m, 4H) , 6.91 (m, 2H) , 7.35 y 7.47 (2 d, ÍH en conjunto, J = 9.0, 8.9 Hz), 7.61 (d, ÍH. J = 8:9 Hz), 7.80 (m, 4H) , 8.26 (d, ÍH, J - 7.7 Hz) , 8.54 (s, 1H) , 8.59 y 8.62 (2 s, ÍH en conjunto), 9.39 (s, ÍH) , 12.74 y 12.79 (2s, 1H en conjunto), 13.73 y 13.76 (2s, ÍH en conjunto) . Análisis (C28H25N»0.7 H20) C, H, N. fíjemelo 21 : 2- [5- (3-H droxi -2-metil-f enil) -lH-indazol-3-il l- lfí~benzoijnidazol -4 -ol -• (a) Sustancia intermedia 21a - 2- [5-Iodo-l- (2- tpmetilsilanil-etoxi etil) -lfí-indazol-3-?l] -1 fí- benzo?m?dazol-4-ol : El aldehido 7b' (2.66 g, 6.62 mmol), y 2,3- diammofenol (que comercializa Aldrich Chemicals) (822 mg, 6.62 mmol) se condensaron en la presencia de azufre elemental de manera análoga a la síntesis de la sustancia intermedia 7c', lo que proporcionó la sustancia 21a (2.04 g, 61%) como un sólido de color amarillo: Rj = 0.15 (25% acetato de etilo en hexanos) ; H NMR (DMSO-de) [Algunos picos se duplican debido a la isomerización tautomérica] d-0.13 (s, 9H) , 0.82 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 3.59 (t, 2H, J= 7.8 Hz) , 5.85 (s, 2H) , 6.59 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7,01 (m, 2H) , 7.71 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 7.81 (dd, ÍH, J = 8.8, 1.5 Hz) , 8.90 y 9.04 (2 s, ÍH en conjunto), 9.49 y 9.74 (2 s, ÍH en conjunto), 12.69 y 12.96 (2 s, ÍH en conjunto). Análisis' (C20H23IN402S?) C, H, N. •* (b) Sustancia intermedia 21b - 2- [5-(3-Metoxi-2? '• i* metil-fenil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) lH-indazol-3- il] -lH-ben2oimidazol-4-ol : Se acoplaron éster borónico 9c' (250 mg, 1.01 mmol) y yoduro 21a (510.6 mg 1.01 mmol) mediante él procedimiento análogo a la síntesis de la sustancia intermedia 9d' , lo que proporcionó la sustancia 21b (256.7 mg, 51 %) en forma de una espuma de color amarillo Rf = 0¿2? (30% acetato de etilo en hexanos, manchas mixtas con la sustancia 21a) . 1H NMR (DMSO-de) [Algunos picos se duplican debido a la isomerización tautomérica] d -0.11 (s. 9H) , 0.85 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.06 (s, 3H) , 3.64 (t 2H, J = 7.7 Hz) , 3.85 (s, 3H) , 5.90 (s, 2H) , 6.55 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.1 Hz) , '6.96 (m, 4H) , 7.26 (t, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.46 (dd, 1 H, J - 8.7, 1.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 8.40 y 8.55 (2 s, ÍH en conjunto), 9.45 y 9.61 (2 s, ÍH en conjunto), 12.62 y 12.91 (2 s, ÍH en conjunto). Análisis (C28H32N4O3Si»0.4 H20) C, H, N. (c) Sustancia intermedia 21c -2- [5- (3-Metoxi-2-metil-fenil) -lfí-indazol-3-il]-lfí-benzoimidazol-4-ol: De manera análoga al Ejemplo 3, el tratamiento de la sustancia 21b (174.5 mg, 0.349 mmol) con fluoruro de tétrabutilamonio proporcionó 21c (59.8 mgr 46%) en la forma de un sólido de color blancuzco: Rf = 0.26 (5% metanol en diclorometano) ; 1H NMR (DMSO-de) [Algunos picos se duplican ff* >• #;*•* ^ 145 debido a la isomerización tautomérica] d 2.07 (s, 3H) , B . 1^ (s, 3H) , 6.53 y 6.62 (2 d, 1H en conjunto, J= 7.4, 7.7'Hz), 6.96 (m, 4H) , 7.26 (t, ÍH, J= 7.9 Hz), 7.37 (d, ÍH, J = B * S 1* ' Hz), 7.66 (d, ÍH, J * 8.5 Hz) , 8.35 y 8.49 (2 s, ÍH en conjunto), 9.45 y 9.55 (2 s, ÍH en conjunto), 12.53 y 12.78 (2 s, ÍH en conjunto), 13.57 y 13.62 (2 s, 1H en conjunto). '-!» HRMS calculado para C22H?9N402 371.1508 (MH+) , hallado 371.1523. ' '* (d) Ejemplo 21 - 2- [5- (3-Hidraxi-2rmetil-fenil) - lfí-?ndazol-3-il]-lfí-benzoimidazol-4-ol: í A través de un procedimiento análogo a la síntesis del fenol 8', el tratamiento de la sustancia 21 c (45.9 mg, 0.124 mmol) con clorhidrato de pipdina proporcionó la sustancia 21 (29.0 mg, 66%) en la forma de un polvo de color * tostado: Rf = 0.28 (10% metanol en diclorometano); lE NMR (DMSO-de) [Algunos picos se duplican debido a la ,. isomepzación tautomérica] d 2.04 (s, 3H) , 6.54 y 6.62 (dd y d, ÍH en conjunto, J = 7.2, 1.3 y 7.7 Hz) , 6.75 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.85 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) 7.01 (m, 3H) , 7.37 y 7.38 ' (dd y dd, 1H en conjunto, J = 8.5, 1.5 Hz para cada uño) , 7.65 y 7.66 (2 d, 1H en conjunto, J - 8.7 Hz para cada uno), 8.35 y 8.48 (2 s, ÍH en conjunto), 9.38 y 9.39 (2 s, 1H en conjunto), 9.46 y 9.56 (2 s, ÍH en conjunto), 12.52 y 12.77 * (2 s, ÍH en conjunto), 13.55 y 13.60 (2 s, 1H en conjunto)-.
HRMS calculado para C2,H.7N402 357.1351 (MH+) , hallado 357.1360. .Análisis (C2lH?6N4O2«0.8 CH3OH) C, H, N.
Ejeraplo 22: 6- (3-H?drox?-prop?l) -2-metil-3- [3- ((E - ¿ (a) Sustancia intermedia 22a-3-Am?no-2-met?l- -fenol : Una suspensión de 2-met?l-3-n?tro-fenol (Aldrich Chemicals) (29.8 g, 194.6 mmol) y palad o en carbono al 10% (3.01 g) en etanol (350 ml) se agito bajo hidrogeno a una presión de 40 psi durante 3.5 horas. Después del filtrado a través de una almohadilla de celita, la solución se concentró y purifico por cromatografía sobre gel de síl'íce (50% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar ,1a anilina 22a (20.32 g, 85%) en la forma de un sólido incoloro: Rf = 0.50 (50% acetato de etilo/hexanos); 1H NMR (DMSO-de) d 1.87 (s, 3H) , 4.63 (s, 2H) , 6.08 (dd, 2H, J - 7.9, 10.5 Hz), 6.64 (t, ÍH, J = 7.9 Hz) , 8.76 (s, 1H) . Análisis (C7H9NO) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 22b - 3-Yodo-2-metil- fenol : 3-Amino-2-metil-fenol 22a (18.35 g, 149 mmol) se diazotó de acuerdo con el método de DeGraw, y col. [DeGraw, J. I.; Brown, V. H.; Colwell, W. T.; Morrison, N. E., J. Med. Chem . , 17, 762 (1974)]. Tras realizar cromatografía en columna (10-50% acetato de etilo en hexanos), el yoduro de arilo 22b (9.06 g, 26%) se aisló en la forma de un sólido de color naranja. La purificación ulterior por recristalización de hexanos proporcionó 5.63 g de agujas de color naranja pálido: Rf = 0.35 (20% acetato de* etilo/hexanos); ?E NMR (DMSO-de) d 2.22 (s, 3H) , 6.80 (m, 2H) , 7.24 (dd, ÍH, J = 7.5, 1.5 Hz), 9.75 (s, ÍH) . (c) Sustancia intermedia 22c - 1-Aliloxi-3-yodé-2- meti1-benceno: Se agregó bromuro de alilo (1.57 g, 13.0 mmol) ^a una solución de 3-yodo-2-met?l fenol (2.026 g, 8.66 mmol) en acetona (18 ml). La solución se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas, luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 Se agregó por goteo el complejo de bo-ranor... dimetilsulfuro (0.159 ml, 1.68 mmol borano) a una solució congelada (0°C) de la sustancia intermedia 22d (459.8 itój*, ^ ,V} 1.677 mmol) en éter seco (5.0 ml) . Se retiró el baño de ' P enfriamiento, y se continuó con la agitación durante 1 hora. Se agregó etanol absoluto (2.5 ml) , seguido de hidróxido de sodio acuoso (2.5 N, 3.35 ml) . La mezcla se volvió a enfriar a 0°C, y se agregó peróxido de hidrógeno (30% en peso en H20, 0.27 ml) . Después de la agitación a una »,* temperatura de 0°C durante 15 minutos, se eliminó el baño de enfriamiento y se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se dividió entre éter (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso ÍN (pH acuoso final 2-3) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un aceite de color naranja. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el alcohol 22e (353.1 mg, 72%) como un aceite de color amarillo Rf = 0.11 (20% acetato de etilo/hexanos); 1H NMR (DMSO-de) d 1.64 (quint, 2H, J = 7,0 Hz), 2.29 (s, 3H) , 2.54 (t, 2H, J = 7.5 Hz) 3.39 (t, 2H, J = '6.5 Hz), 4.54, (br &*V' s, ÍH) , 6.68 (d, ÍH, J - 8.1 Hz) , 7.23 (d, ÍH, J = 8.1 Mz) , v*8.58 (s, 1H) . (f) Sustancia intermedia 22f - 6- (3-Hidróxi- propil) -2-metil-3- [3- ( (E) -estiril) -1- (2- trimetilsilanil- etoximetil) -lfí-indazol -5-il ] -fenol : Se agregó solución acuosa de carbonato de sad (2M, 1.79 ml) a una solución desgasificada de éster o j .QQ-i 16a (534.1 mg, 1.12 mmol), yoduro de arilo 22e (209.1 |8J 0.716 mmol), y l,l'-bis (difenilfo Ün 'í ferrocenodicloropalad?o(II) (29 mg, 0.036" mmol) en DMF f>3.2* ml) . La mezcla se calentó en un baño de aceite a W?ß temperatura de 80 °C durante 1.5 horas, luego se enfrió y S **--dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel -de sílice (20 a 50% acetato de etilo en hexanos) proporcionó I la sustancia 22f (301.9 mg, 82%) como una espuma de color amarillo: Rf = 0.07 (20% acetato de etilo/hexanos) ; XH MBfc (DMSO-de) 6.-0.09 (s, 9H) , 0.83 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 1,73 (qumt, 2H, J = 7.5 Hz) , 2.09 (s, 3H) , 2.65 (t, 2H, J - 7.5'-Hz), 3.46 (t, 2H, J - 6.5 Hz) , 3.58 (t, 2H, J = 8.0 H¿) , 5.78 (s, 2H) , 6.74 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 6.98 (d, ÍH, J= 7.9 Hz), 7.27 (m, ÍH), 7.37 (ra, 3H) , 7.56 (m, 2H) , 7.73 (m, 3H) , 8.06 (s, 1H) , 8.25 (br s, 1H) . Análisis CH2C12) C, H, N. (g) Sustancia intermedia 22 - 6-(3-Hi|dr3?i-propil) -2-metil-3- [3- ( (E) -estiril) -1 fí- indazol-5-ilJ-feaolr La sustancia 22 se preparó de manera similar al •¿ Ej emplo 3, el tratamiento de la sustancia intermedia §?£* ( 202 . 9 mg, 0 . 394 mraol ) con fluoruro de tetrabutilam©?¿¡ig> •SS. f <rr la sustancia 9a', la sustancia intermedia 23a (3.16 g, 18.8 15 mmol) se hidrogenó en etanol (300 ml) para . proporcionar 23 (2.23g, 86%) en la forma de un sólido de color amarillo amarronado. La purificación ulterior por recristalización * P--. de etanol dio como resultado la sustancia 23b (1.04 g,: 40%). • X en forma de agujas de color amarillo: Rf = 0.17 (75% acetato"' -2 de etilo en hexanos); ?E NMR (DMSOd6) d 4.36 (br s, -6H) , 4.90 (br s, ÍH) , 6.42 (m, 3H) . Análisis (CH?0N2O) C, H, N. „ (c) Sustancia intermedia 23c- {2- [5-yodo-l* |2- trimetilsilanil-etoximetil)-lfí- ' ' inñ3t¿ol-3-xl í-%IÍX ? benzoimidazol-4-il} -metanol: ?"Í#M:;««-A- La sustancia 23c se preparó de manera similar a la síntesis de la sustancia 7c' . La condensación de la diami a" 23b (587.3 mg, 4.25 mmol) con el aldehido 7b' (1.71 g, 4.25 tf'r * ramol) en presencia de azufre elemental proporcionó la sustancia 23c (1.57 g, 71%) en forma de un sólido de color A amarillo: ?E NMR (DMSO-de) [Algunos picos se duplican debido a la isomerización tautomérica] d.-0.13 (s, 9H) , 0.82 (t, yA... 2H, J * 7.7 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 4.87 (br s, ÍH) , 5.04 (br s, ÍH) , 5.22 (br s, 1H) , 5.87 (s, 2H) , 7.26 ( , 2H) , 7.39 y 7.67 (m y br s, ÍH en con unto), 7.75 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.83 (dd, ÍH, J = 8.8, 1.5 Hz), 8.95 (d, ÍH, " J - 1.1 Hz), 12.97 y 13.13 (2 s, ÍH en conjunto). Análisis (C2?H25INá02S?) C, H, I, N. (d) Sustancia intermedia 23d - 2-Met?l-3- (4 ,4 ,5,5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-?l) -fenol: A través de un método sintético análogo a la síntesis de la sustancia 9c, el yoduro 22b (1.21 g, 5.17 mmol) se convirtió en el éster borónico 23d (1.15 g, 95%), un sólido cristalino de color blanco: Rf = 0.18 (10% acetato de etilo en hexanos); XH NMR (CDC13) d 1.35 (s, 12H) , 2. $, * * (s, 3H), 6.87 (dd, 1H, J « 7.9, 1.0 Hz) , 7.08 (t, ÍH, J - 7.5 Hz), 7.35 (dd, ÍH, J = 7.4, 1.1 Hz) . Análisis (C13H19BO3»0.2 H20) C, H. (e) Sustancia intermedia 3e - 3- [3- (4- Hidroximetil-1 fí-benzoimidazol-2-il) -1- (2-tr?metilsilanal— etoximetil) -lfí-indazol-5-il]-2-metil-fenol: La sustancia 23e se preparó de manera similar a la síntesis de la sustancia 9d' . El yoduro 23c (276.3 mg, 0.514 mmol) y éster borónico 23d (300 mg, 1.28 mmol) se acoplaron para proporcionar la sustancia 23e (128.2 mg, 50%) en forma de un sólido de color amarillo: Rf = 0.16 (40% acetato de etilo en hexanos) ; XH NMR (DMSO-d6) [Algunos picos Se duplican debido a la isomerización tautomérica] d.-O.ll» (s, A 9H) , 0.85 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 2.03 y 2.07 (2 s, 3H en conjunto), 3.63 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 4.87 y 4.97 (2 d, 2H en conjunto, J = 5.8 y 5.5 Hz), 5.11 y 5.25 (2 t, ÍH en conjunto, J - 5.6 y 6.1 Hz) , 5.92 y 5.93 (2 s, 2H en conjunto), 6.76 (dd, ÍH, J = 7.5, 3.4 Hz) , 6.86 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.17 (m, 3H) , 7.39 y 7.60 (dd y d, ÍH en conjunto, J = 6.8, 2.1 y 7.9 Hz), 7.49 (d, ÍH, J - 8.7 Hz) , 7.89 (d, ÍH, J = 8.9 Hz), 8.44 y 8.47 (2 s, 1H en conjunto), 9.46 y 9.48 (2 s, ÍH en conjunto), 12.91 y 13.09 (2 s, ÍH en conjunto) . Análisis (C28H32N¡03S?»0 . 3 H20) C, H, N. (f) Ejemplo 23 - 3- [3- (4-Hidroximetil-lfí- benzoimidazol-2-il) -lfí-indazol-5-il] -2-metil-fenol : La sustancia del Ejemplo 23 se preparó de manera similar al Ejemplo 3. El tratamiento de la sustancia 23e (130,7 mg, 0,261 mraol) con fluoruro de tetrabutilamonio é* »>¿* 155 proporcionó la sustancia 23 (61.6 mg, 64%) en forma de un sólido de color blanco: Ry = 0.22 (70% acetato de etilo e?i hexanos) ; XH NMR (DMS0-d6) [Algunos picos se duplican debido /* a la isomerización tautomérica] d 2.04 y 2.07 (2 s, 3H tn conjunto), 4.86 y 4.97 (2 d, 2H en conjunto, J = 6.0 y 5.7 2 Hz), 5.10 y 5.23 (2 t, ÍH en conjunto, J = 5.6 y 6.0 Hz), 6.76 (d, ÍH, J = 7.2 Hz), 6.85 (d, ÍH, J « 8.1 Hz) , 7.14 (m, 3H), 7.37 y 7.58 (dd y d, ÍH en conjunto, J = 7.2, 1.9 y 7.7 Hz), 7.40 (dd, ÍH, J = 8.5, 1.5 Hz) , 7.67 (d, ÍH, J - 8,1 Hz), 8.39 y 8.42 (2 s, ÍH en conjunto), 9.43 y 9.45 (2 S , 1H en conjunto), 12.81 y 12.96 (2 s, ÍH en conjunto), 13.65 y 13.70 (2 s, ÍH en conjunto). Análisis (C224H?8N402*l .0 CH3OH) C, H, N.
Ejemplo 24 : 7- [3- ( (E) -Estiril ) -lfí-lnda^ol-5- l] -isoquinolipa* <* '> ^ [ Pyridme = Pipdma, Dioxane = Dioxano ] J = 8.4, 1.8 Hz), 8.51 (m, 3H) , 9.41 (s, 1H) , 13.28 (s, ÍH) . Análisis (C24H1 N3«0.6 CH2OH) C, H, N.
Ejemplo 25: 4-[3-(lfí-Benzoimidazol-2-il)-lfí»indaz;Dl-5--il]-' , isoquinolina (a) Sustancia intermedia 25a- 3- (lfí-Benzoimidazol-2-il)-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[ 1,3,2 ] -dioxaborolan-2-il) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lfí-indazol : A través de un procedimiento análogo a la síntesis ¡ del éster borónico 19e, el yoduro 7c' (2.36 g, 4.81 mmol) $e convirtió en éster borónico 25a (1.43g, 61%), un sólido cristalino de color blanco: lE NMR (DMSO-de) 5.-0.13 (s, 9H) , 0.82 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.35 (s, 12H) , 3.59 (t, 2H, J --7.9 Hz), 5.89 (s, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.53 (m, ÍH) , 7.83 (m, , 3H), 8.95 (s, ÍH), 13.15 (s, ÍH) . Análisis (C2eH35B 4?3Si) C^ H, N. * (b) Sustancia intermedia 25b - 4-t3-(lÜ- ^ Ben2?imidazol-2-il) -1- (2-tpmetilsilanil- etoximetil) -1H- mdazol-5-?l] -isoquinolina: A través de un procedimiento análogo a la síntesis de la sustancia 19f, 4-bromoisoquinolma (238 rag, 1.14 mmol) se acopló con éster borónico 25a (280.4 mg, 0.572 mmol) para proporcionar 25b (237.5 mg, 84%) en forma de un sólido de color blanco: Rf = 0.20 (50% acetato de etilo en hexanos); 1H NMR (DMSO-de) 5.-0.07 (s, 9H) , 0.86 (m, 2H) , 3.67 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 5.98 (s, 2H) , 7.20 (br m, 2H) , 7.55 (br m, ÍH) , 7.65 (br m, ÍH) , 7.71 (m, 4H) , 8.07 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 8.27 (dd, ÍH, J- 7.2, 1.7 Hz), 8.56 (s, ÍH) , 8.66 (d, ÍH, J = 0.8 Hz), 9.41 (s, ÍH) , 13.17 (s, ÍH) . (s) Ejemplo 25 - 4- [3- (lfí-Benzoimidazol-2-il) *lfí- 'X ?ndazol-5-?l] -isoquinolina: La sustancia 25 se preparó de manera similar a la del Ejemplo 3. La sustancia intermedia 25b (152.4 mg, 0.310 mmol) se trató con fluoruro de tetrabutilamomo para proporcionar la sustancia 25 (61.9 mg, 55%) en forma de una espuma de color blanco: Rf = 0.16 (70% acetato de etilo en hexanos); XH NMR (DMSO-de) d 7.18 (br m, 2H) , 7.56 (br m, 2H) , 7.63 (dd, ÍH, J= 8.5, 1.7 Hz) , 7.81 (m, 4H) , 8.27 (dd/ ÍH, J 1H) , 1 Ejemplo 26 : 3- [3- ( lfí-Benzo?m?dazol-2-ll ) -lfí-mdazoI - (a) Sustancia intermedia 26a - 3-[3-(lfí-Benzo?mrdazol-2-?l) -1- (2-tpmet?ls?lan?l- etox?met?l)-lfí-?ndazol-5-?l] -6- (3-h?drox?-prop?l) -2-metí1-fenol : A través de un procedimiento análogo a la síntesis de la sustancia 25b, se acoplo ester boromco 25a (303 mg, 0.618 mmol) con el yoduro 22e (180.5 mg, 0.618 mmol), lo que proporciono la sustancia 26a (124.4 mg, 38%) en forma de un solido de color blanco: R; = 0.30 (50% acetato de etilo en hexanos); *H NMR (DMS0-d6) d -0.11 (s, 9H) , 0.85 (t, 2H, J « 7.9 Hz), 1.74 (quint, 2H, J = 7.0 Hz), 2.08 (s, 3H) , 2.66 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.47 (q, 2H, J - 5.3 Hz) , 3.63 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.60 (t, ÍH, J » 5.0 Hz) , 5.91 (s, 2H) , 6.75- **4k (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.01 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.20 {quint', 2H, J = 8.1 Hz), 7.49 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H, J = 7.7 Hfc) , / 7.88 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.33 (s, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) , 13. H (s, ÍH) . Análisis (C3oH36N4?3S?«0.6 acetato de etilo) C, H, N. .* (b) Ejemplo 26 - 3- [3- (lfí-Benzoimida=ol-2-il) -lií- mdazol-5-il ] -6- (3-hidroxi-propil) -2-metil-fenol : A través de un procedimiento análogo al Ejemplo 3, la desprotección de 26a (99.4 mg, 0.188 mmol) con fluoruro de tetrabutilamonio proporcionó la sustancia 26 (26.9 m<|, 36%) en forma de un sólido de color blanco: = 0.19 (70% acetato de etilo en hexanos); 1H NMR (DMSO-d6) 6 1.74 (quint, 2H, J - 7.4 Hz), 2.08 (s, 3H) , 2.66 (t, 2H, J = 7.4 Hz) * 3.47 (q, 2H, J - 5.1 Hz) , 4.59 (t, ÍH, J - 5.1 Hz) , 6.74 (d, 1H, J - 7.7 Hz), 7.00 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.19 (quint, 2H, J = 7.9 Hz), 7.38 (dd, 1H J = 8.5, 1.5 Hz) , 7.50 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.67 (m, 2H) , 8.30 (s, ÍH) , 8.37 (s, ÍH) , 12.96 (S, ÍH) , 13.66 (s, ÍH) . Análisis (C24H22N?2«0.4 acetato de etilo) C, H, N.
Ejemplo 27: 1- [3- ( (E) -Estipl) -lfí-indazol-5-il] -piperidii|H4- ol [Imidazole = Imidazol] (a) Sustancia intermedia 27a - 4- ( terc-Butil- dimetil-silaniloxi) -piperidina: Se disolvieron ímidazol (4.18 g, 61.4 mmol), 4- hidroxipiperidma (2.07 g, 20.46 mmol), y cloruro de terc- but ldimetilsililo (4.63 g, 30.7 mmol) en dielorometano (50 ml) y se agitaron a una temperatura de 23°C durante 4 horas. Luego la mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 50 ml) y agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a alto vacío para proporcionar 27a (2.60 g, 59%) como un aceite de color amarillo que se cristaliza cuando esté en reposo: XH NMR (CDCI3) d 0.05 (s, 6H) , 0.90 (s, 9H) , 1.46 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 3.09 (m, 3H) , 3.77 (septeto, ÍH, J = 3.9 Hz) . Análisis (CnH25NOS?*0.2 C H2C12) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 27b - §-{4-{ (Dimefcii-etil)-dimetil-silaniloxi]- piperidin-l-il} -3- ( (E) -estiril1) -1- (2-trimetilsilanil-etoximet?l) -Ifí-indazol : Se agregaron terc-butóxido de sodio (163 mg, 1.70 mmol), tris (dibencilidinacetona) dipaladio (0) (26 mg, 0.03* mmol), y CyMAP-1 (ver Oíd y col., J. Am. Chem. Soc. , 120, 9722 (1998) respecto de la estructura de este ligando) (33 mg, 0.085 ramol) a una solución desgasificada de la sustancia 27a (241.1 mg, 1.12 mmol) y el yoduro 7a' (269.3 mg, 0.565 mmol), en éter dimetílico de etilen glicol (DME, 2.0 ml) , La mezcla se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 80 °C durante 17 horas. Después del enfriamiento hasta-alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se filtró para eliminar el-precipitado negro. El filtrado se lavó con agua (10 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10 a 50% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar la sustancia 27b (177,7 mg, 56%) como un aceite de color naranja: Rf = 0,28 (20% acetato de etilo en hexanos); XE NMR (CDC13) d.~~.06 (s, 9H) , 0.09 (s, 6H) , 0.90 (m, 2H) , 0.92 (s, 9H) , 1.80 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 3.07 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.58 (t, 2H, J - 8,4 Hz), 3.92 (m, ÍH) , 5.69 (s, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.41 (ra, 6H) , 7.61 (d, 2H, J = 8.7 Hz) . 164 1 4 * (c) Ejemplo 27 - 1- [3- ( (E) -Estiril)- lfí-mdazol-5-il] -piper?din-4-ol : A través de un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, el tratamiento de la sustancia intermedia 27b (121.4 mg, 0.22 mmol) con fluoruro de tetrabutilairtomo proporcionó 27 (33.1 mg, 47%) como una espuma de color amarillo: Rf = 0.15 (70% acetato de etilo/hexanos); 1H NMR (DMSO-de) d 1.55 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 3.47 (m, 2H) , 3.61 (m, 1H) , 4.68 (d, ÍH, J = 4.2 Hz) , 7.22 (m, 2H), 7.37 (m, 5H), 7.55 (d, ÍH, J= 16.5 Hz), 7.69 (d, 2H, J - 7.2 Hz), 12.89 (s, ÍH) . Análisis (C2CH21N3O«0.4 H20 «0.4 acetato de etilo) C, H, N.
Ejemplo 28: l-[3- ( (E) -Est r l) -lfí~?ndazol-5-»i3.3 * . pipe ?d?n-3-ol [Imidazole = Imidazol] (a) Sustancia intermedia 28a-3- ( terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -piperidina: - (181.5 mg, 0.322 mmol) con fluoruro de tetrabutilamomo proporcionó la sustancia 28 (47.6 mg, 46%) como una espuma de color amarillo: R, = 0.19 (70% acetato de etilo/hexanos) ; *H NMR (DMSO-de) d 1.34 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.95 (m, 2H) , 2.55 (m, 1H), 2.72 (m ÍH) , 3.46 (m, ÍH) , 3.63 (m, ÍH) , 3.74 (m, 1H), 4.88 (d, ÍH, J - 4.5 Hz), 7.24 (dd, ÍH, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.33 (t, ÍH, J = 7.2 Hz), 7.42 (m, 5H) , 7.63 (d, ÍH, J = 16.5 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 12.97 (s, ÍH) . Análisis (C20H2?N30»0.3 H20) C, H, N.
Ejemplo 2»: [2- (5-Isoqu nol?n-4-?l-lfí- ndazol-3-?l) -lfí-benzoim dazol-4-íl ] -metanol (a) Sustancia intermedia 29a -{2- [5- (4, 4, 5, 5-Tetramet?l-[1, 3, 2] d?oxaborolan-2-?l) - l-(2- -. trimétilsilanil-etoximetil) -lfí-indazol-3-il] -1K- benzoimidazol-4-il } -metanol : A través del empleo de un procedimiento similar a la síntesis de éster borónico I9e, el yoduro 23c (512.8 mg, - 0.985 mmol) se convirtió en éster borónico 29a (312.0 mg, 61%), una espuma de color blanco: Rf = 0.28 (5% metanól en diclsrometano) ; XH NMR (DMSO-d6) [Algunos picos se duplican debido a la isomerización tautomérica] d.-0.13 (s, 9 H) , 0.83 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.35 (s, 12H) , 3.60 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 4.87 (br s, ÍH) , 5.06 (br s, ÍH) , 5.24 (m, ÍH) , 5.90 (s, 2H) , 7.26 (m, 2H) , 7.40 y 7.71 (2 d, ÍH en conjunto, J = 7.2 y 7.9 Hz) , 7.82 (m, 2H) , 8.95 (s, 1H) , 12.93 y 13.10 (2 s, ÍH en conjunto). Análisis,. (C27H37BN4O4Si»0.5 H20) C, H, N. b) Sustancia intermedia 29b- {2-[5-isoquinolin-4* il-1- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -lfí-indazol-3-iD-lií- benzoimictezol-4-il } -metanol : A través del empleo de un procedimiento similar a la síntesis de la sustancia 19f, 4-bromoisóquinolina (193 mg, 0.927 mmol) se acopló con éster borónico 29a (241.2 mg, 0.463 mmol) para proporcionar 29b (171.1 mg, 71%) en forma de una espuma de color blanco: R = 0.22 (75% acetato de etilo en hexanos) ; XH NMR (DMSO-de) [Algunos picos se duplican debido a la isomerización tautomérica] 5.-0.08 (s, \9H) , 0.88 (t, 2H, J = 7.7 Hz) , 3.68 (t, 2H, - J = 7.9 H^) , r. .. *. *& , , " 168 4.88 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 5.05 y 5.25 (2 br s, ÍH en P conjunto), 5.98 (s, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 7.40 y 7.57 (2m, ÍH " en conjunto), 7.77 (m, 4H) , 8.07 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.27 ^ (dd, 1H, J = 7.2, 1.5 Hz), 8.57 (s, ÍH) , 8.70 (br s, 1H) , • **. 9.41 (s, ÍH), 12.97 y 13.14 (2 s, ÍH en conjunto). Análisis (C3?H31N5?2Si«0.4 H20) C, H, N. (c) Ejemplo 29- [2- (5-Isoquinolin-4-il-lfí-inda2dl- s»«, 3-il) -lfí-benzoimidazol-4-i1] -metanol : La sustancia 29 se preparó de manera similar a la del Ejemplo 3. El tratamiento de la sustancia intermedia 29b (129.0 rag, 0.247 mmol) con fluoruro de tetrabutílamonio proporcionó 29 (58.3 mg, 60%) en la forma de polvo de color " blanco: XH NMR (DMSO-de) [Algunos picos se duplican debido a , la isomerización tautomérica] d 4.88 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 5.03 y 5.23 (2 t, ÍH en conjunto, J = 5.6 y 6.2 Hz), 7.20 (m, 2H) , 7.38 y 7.53 (m y d, ÍH en conjunto, J = 7.4 Hz ta el doblete), 7.63 (dd, ÍH, J - 8.7, 1.3 Hz), 7.82 (m, 4H , 8.27 (d, ÍH, J = 7.4 Hz) , 8.55 (s, ÍH) , 8.63 y 8.66 (2 s, 1H en conjunto), 9.40 (s, ÍH) , 12.87 y 13.02 (2 s, ÍH en conjunto), 13.81 y 13.86 (2 s, ÍH en conjunto). Análisis- (C24H17N5O»0. 4 H2O«0 . 3 CH2C12 ) C, H, N . %.
E j emplo 30 : 2 - [2 - ( 5-Isoquinolin-4 -il-lfí-inda2?l ^3-il )'- , * lfí-benzoimidazol -4 -il ] -etanol ? i _ . * *t* BS&A "X- 169 (a) Sustancia intermedia 30a - 2- {2- [5-* Iso ainolin-4-il-1-(4 -metoxi-bencil) -lfí indazol-3-il}-lfí-benzoimidazol-4 -il } -etanol : Una suspensión de paladio al carbono al 10% (66 mg) y 2- (2-amino-3-nitrofenil) etanol [ver Seno, K^oru; Hagishita, Sanji; Sato, Tomohiro; Kuriyama, Kaoru; J. Chem. Soc . Perkin Trans . 1; 2012 (1984) respecto de la síntesis de,*-este reactivo] (531.5 mg, 2.92 mmol) en absoluto etanc*l (50^ ml) se agitó bajo nitrógeno a una presión de 40 psi durante t 3 horas. Después del filtrado y la concentración, se obtuvo 2- (2, 3-diaminofenil) etanol (474.4 mg) en crudo en forma de un aceite de color rojo, que se cristalizó en reposo: f = 0.08 (75% acetato de etilo en hexanos); XH NMR (DMSO-de) 5 2.58 (t, 2H, J = 6.9 Hz) , 3.53 (t, 2H, J * 7.2 Hz) , 4.32 (br s, 5 H) , 6.29 (m, 2H) , 6.40 (dd, ÍH, J = 6.9, 2.1 Hz) . Sin ulterior purificación, esta diamma cruda se condensó don aldehido 19f (1.10 g, 2.81 mmol) en la presencia de azufre, similar a la síntesis de la sustancia intermedia 7c', para proporcionar la sustancia 30a (930.8 mg, 63%) como una espuma de color amarillo: R = 0.19 (acetato de etilo); XH NMR (DMSO-de) [Algunos picos se duplican debido a la Ejemplo 31: [2- (5-Isoqu?nolm-4-il-lfí-mctazol-3-il) -lfí- benzoimidazol-4-ilmetil ] -dimet l -amina ¡? [Anisóle = Anisol] (a) Sustancia intermedia 31a - (2- [5-Isoquinolin- 4-?l-l-(4-metox?-benc?l) -lfí-?ndazol-3-?l] -lfí-benzoimidazol- ' «r 4-íl} -metanol: A través de una síntesis similar a la síntesis de la sustancia 19h, el aldehido 19f (3.67 g, 9.33 mmol) y diamma 23b (1.29 g, 9.33 mmol) se condensaron en la presencia de azufre para proporcionar 31a (2.60 g, 54%) en forma de un sólido de color amarillo: Rf = 0.19 (^5% acetato de etilo en hexanos); XH NMR (DMS0-d6) [Algunos picos se duplican debido a la isomerización tautomérica] 5 3.71 (s, 3H) , 4.88 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 5.04 y 5.25 (2 t, 1H en conjunto, J = 5.6 y 6.1 Hz), 5.81 y 5.83 (2 s, 2H en ^- conjunto), 6.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.21 ( , 2H) , 7.38 y 7.54 (2 d, 3H en conjunto, J = 7.4 y 7.5 Hz) , 7.66 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 7.77 (m, 3H) , 8.01 (dd, ÍH, J = 8.7, 4.0 Hz) , 8.26 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 8.54 y 8.55 (2 s, ÍH en conjunto), ***» 8.65 y 8.68 (2 s, ÍH en conjunto), 9.39 (s, ÍH) , 12.88 y 13.05 (2 s, ÍH en conjunto). Análisis (C32H25N5?2*0.3 H20) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 31 b- (2- [5-isoquinolin- .4-il-l- ( -metoxi-bencil) -lfí-indazol-3-il] -lfí-benzoimidazol- 4-?lmetil} -dimetil-amina: Se agregó por goteo cloruro de sulfonil metano (119.3 mg, 1.04 mmol) a una solución de 31a (527.5 mg, 1.03 mmol) y diisopropiletil amina (153.3 mg, 1.19 mmol) en ^tetrahidrofurano (12.0 ml), se enfrió hasta alcanzar una temperatura de 0 °C en un baño de hielo. Después de la agitación a 0°C durante 2.5 horas, el vaso de precipitado de la reacción se acondicionó con un condensador digital nfriado con hielo seco, y el gas de dimetil amina se condensó en la solución de reacción hasta que el volumen creció en un nivel de alrededor de 5 ml . La agitación continuó a una temperatura de 0°C durante 4 horas, luego a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, s*e V 173 concentraron, y encolumnaron (gel de sílice, 5 a 10% etanol' en diclorometano), para proporcionar 31b (250,2 mg, 45%) en ,/ la forma de un sólido de color amarillo pálido: Rf (10% metanol en diclorometano); XH NMR (DMSO-de) d 2. 5 6H), 3.71 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 5.83 (s, 2H) , 6.93 (d, 21, , J = 8.7 Hz), 7.14 (m, 2H) , 7.36 (d, 2H, J - 8.5 Hz), 7-48 (m, 1H) , 7.67 (d, ÍH, J - 8.9 Hz) , 7.77 (quintet, 2H, J - 6.4 Hz), 7.89 (m, ÍH) , 8.00 (d, ÍH, J = 8.9 Hz) , 8.26 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 8.55 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) , 9.39 (s, 1H)\ 10 13.03 (br s, ÍH) . Análisis (C34H3oNeO«l .1 H20) C, H, N. (c) Ejemplo 31 - [2- (5-Isoquinolin-4-il-lfí- indazol-3-il) -lfí benzoimidazol-4-ilmetil] -dimetil-amina: Una mezcla de 31b (125.7 mg, 0.233 mmol), anísol • (252 mg, 2.33 mmol), ácido trifluoroacético (2.3 ml), y 15 ácido sulfúrico concentrado (0.2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas, luego se agregó por goteo a una mezcla que se agitaba rápidamente de bicarbonato de sodio acuoso saturado (75 ml) y acetato de etilo (25 ml) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato, , 20 de etilo (2 x 50 ral) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre - sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (25 a 40% metanol en diclorometano) para proporcionar 31 (35.8 mg, 5 37%) en la forma de polvo de color blanco: Rf = 0.09 (10% JM-, * *- 174 metanol en dielorometano) ; H NMR (DMSO-de) [Algunos picos se duplican debido a la isomerización tautomérica] d 2.15 y 2.21 (2 br s, 6H en conjunto), 3.80 (s, 2H) , 7.12 (br s, 2H) , 7.40 y 7.54 (2 m, ÍH en conjunto), 7.64 (d, ÍH, J = 9.0 Hz), 7.83 (m, 4H) , 8.26 (d, ÍH, J - 7.5 Hz) , 8.55 (s, ÍH) , 8.63 y 8.73 (2 br s, ÍH en conjunto), 9.39 (s, 1H) , 13.02 (br s, ÍH) , 13.83 (br s, ÍH) . Análisis (C26H22 6«0.7 H2O»1.0 CH3OH) C, H, N.
.Ejemplo 32: [2- (5-Isoqu?nol n-4- l-lfí- ndazol-3-i3,) -Líf- * benzom?dazol-4-?lmet l]-met l-am?na [Anisóle = Anisol] (a) Sustancia intermedia 32a- {2- [5-Isoqumolin-4- * ?l-l-(4-metox?-benc?l) -lfí- ?ndazol-3-?l] -lfí-benzo?m?dazo|.-4- ílmetil } -metil-amina : X- A través del empleo de un procedimiento similar a la síntesis de la sustancia 31b, el alcohol 31a (516.6 m?j, 1.01 mmol) se trato con cloruro de metanosulfonllo y dusopropiletil amina a una temperatura de 0 °C durante 1 hora. En lugar de un gas condensado, se agrego luego una "*"* 175 * solución de metílamina en tetrahidrofurano (2.0 M, 5-.0 y se continuó con la agitación a temperatura ambié?t-e durante 15 horas. El tratamiento extractivo y la# cromatografía sobre gel de sílice similar a los aplicados a la sustancia 31b proporcionó análogo de mono-metilo a (170.5 mg, 32%) en la forma de un sólido de color blancuzco: Rf = 0.16 (1:20:300 NH40H acuoso concentrado : etanol: diclorometano) ; X NMR (DMSO-de) d 2,26 (S, 3fi), 3.71 (s, 3H) , 4.03 (s, 2H) , 5.82 (s, 2H) , 6.93 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 7.37 (d, 2H, J*' 8.7 Hz), 7.46 (m, ÍH) , 7.67 (dd, ÍH, J - 8.7, 1.3 Hz) , 7.77 (m, 2H) , 7.89 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 8.01 (d, ÍH, J * 8.5 Hz>, 3.25 (dd, ÍH, J - 7.0, 1.8 Hz) , 8.55 (s, ÍH) , 8.68 (s, 1H) , " 9.39 (s, 1H) . Análisis (C33H28NeO»0.6 H20) C, H, N. (b) Ejemplo 32 - [2-(5-?soqu?nolin-4~al-lIf~ indazol-3-?l) -lfí-benzo?m?dazol-4-?lmet?l] -m til-amina: La desprotección a través del empleo de un procedimiento similar a la síntesis de 31 proporcionó la sustancia 32 (47.5 mg, 63%) en la forma de una espuma d@ color blancuzco: Rf = 0.29 (1:20:100 NH40H acuito concentrado : etanol: dielorometano) ; XH NMR (DMSO-de) d 2.30 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.15 (d, 2H, J = 4.5 Hz) , 7.47 (A, ÍH) , 7.64 (dd, ÍH, J * 8.5, 1.5 Hz) , 7.83 (m, 4H) , 8.26 (d, ' ÍH, J - 7.2 Hz), 8.56 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 9.39 (s, IB) • ¿ Análisis (C25H2oN6«1.0EtOH«0.2 hexanos) C, H, N. 1H), 9.39 (s, ÍH), 13.03 (br s, ÍH) . .Análisis (C36H32N6?»0,2 CH2C12) C, H, N. (b) Ejemplo 33 - 4- [3- (4-Pirrolidin-l-ilmetil*lJfc> benzoimidazol-2-il) -lfí-indazol-5-il] -isoquinolina: Una solución de 33a (109.2 mg, 0.193 mmol) en ^5% ácido sulfúrico concentrado/ácido trifluoroacético (2.0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas, luego se agregó por goteo a una mezcla que se agitaba rápidamerfte de tetrahidrofurano (25 ml), y carbonato de sodio acuoso saturado (25 ml) . Se agregaron acetato de etilo (25 ml) y^ i agua (15 ml), y se separaron las capas. La capa acuosa se extractó con acetato de etilo (3 x 50 ml), y las fracciones* orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1:20:100 NH4OH acuoso concentrado: etanol ¡diclorometano) proporcionó 33 (25.4 mg, 30%) en la forma de polvo de color blanco: 1H NMR (CD3OD) d 1.77 (br s, 4H) , 2.69 (br s, 4H) , 4.12 (s, 2H) , 7.24 (d, 2H, J « 4.0 Hz), 7.80 (m, 5H) , 8.06 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 8.23 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 8.53 (s, ÍH) , 8.69 (s, 1H) , 9.29 (s, ÍH) . Análisis (C28H24Ne«0.9 MeOH) C, H, N.
Ejemplo 34: 4-{3-[4-(2-P?rrolidin-l-il-etil.)-lB- - ' benzoimida2ol-2-il] -lfí-indazol-5-il) -isoquinolina t m > & 4 . 178 (a) Sustancia intermedia 34a - 4-{l-(4-MetFxi- * «bencxl) -3- [4- (2-p?rrolidm-l-il- etil)- lfí -benzoimidazol- 2-?l] -lfí-?ndazol-5-?l}-?soquínolina: Con un procedimiento similar a la síntesis de la sustancia 33a, el alcohol 30a (441.5 mg, 0.84 ramol) se • convirtió en la sustancia 34a (204.6 mg, 42%), una espuma de color blancuzco: Rf = 0.08 (1:20:400 NH4OH acuoso concentrado: etanol: dielorometano); XH NMR (DMSO-de) d 1.38 . (br s, 4H) , 2.31 (br s, 4H) , 2.79 (m, 2H) , 3.07 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 5.81 (s, 2H) , 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.98 (d, ÍH, J = 7.2 Hz), 7.08 (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.36 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.39 (m, 1H) , 7.66 (dd, ÍH, J = 8.5, 1.5 Hz) , '7.76 (m, 2H), 7.89 (d, ÍH, J= 7.7 Hz), 8.01 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 7.4 Hz) , 8.53 (s, 1H) , 8.75 (br s, 1H) , 9.38 (s, ÍH) , 13.00 (br s, ÍH) . Análisis (C37H34N6O»0.6 H20) C, H, N. (b) Ejemplo 34 - 4-{3- [4- (2-P?rrol?din-l-?l-etil) - lfí-benzo?m?dazol-2-il ] -lfí-?ndazol-5-?l } -isoquinolina : La sustancia 34 se preparó de manera similar al ejemplo 33. El tratamiento de la sustancia 34a (66.2 mg, 0.114 mmol) con acido trifluoroacético/ácido sulfúrico ( © la proporción de 3:1) proporciono la sustancia 34 (24.7 mg^ 47%) en la forma de polvo de color blanco: Rf = 0.38 * (1:20:100 NHOH acuoso concentrado: etanol : dielorometano) ; "H NMR (DMSO-de) d 1.37 (br m, 6H) , 2.27 (br m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 3.07 (m, 2H), 6.98 (d, ÍH, J = 7.2 Hz) , 7.09 (t, 1H, = 7.5 Hz), 7.36 (br s, ÍH) , 7.63 (dd, ÍH, J » 8.5, 1.5 Hz) 7.82 (va., 4H), 8.26 (d, ÍH, J * 7.4 Hz) , 8.54 (s, 1H) , 8.75 (br s, ÍH) , 9.39 (s, ÍH) , 12.98 (br s, 1H) , 13.79 (s, ÍH) . Análisis (C29H26N6«0.7 EtOH) C, H, N.
Ejemplo 35: 3-{ [2- (5-?soq? nol?n-4- l-lfí- ndazol-3-?l| -lfí- benzo?m dazol-4-?lmet l]-am no}-2-met?l-pfopan-l-ol (a) Sustancia intermedia 35a C?cloprop lmet?l-{2- [5-?soqu?nolm-4-?l-l- (4- metox - bensil) -lfí-mdazol-3-?l ] -lfí-benzo?m?dazol-4-?lmet?l }- amina : Con un procedimiento similar a la síntesis de 31b, el alcohol 31a (512.0 mg, 1.00 mmol) se trató con cloruro de metanosulfonilo y diisopropiletil amina a una temperatura de 0°C durante 1 hora. Luego se agregó aminometilciclopropano (712 mg, 10.0 mmol), y la agitación se continua .a temperatura ambiente durante 15 horas. Después * dfel tratamiento extractivo y la cromatografía en columna similar a la sustancia 31b, se obtuvo la sustancia intermedia 35a (209.3 mg, 37%) en la forma de un polvo de color blancuzco: Rf = 0.16 (1:20:300 NHOH acuoso concentrado: etanol : diclorometano) ; XH NMR (DMSO-de) 6.-0.24 (br s, 2H),- 0.04 (br s, 2H), 0.66 (br s, ÍH) , 2.30 (br s, 2H) , 3.71 ís, * 3H) , 4.04 (br s, 2H) , 5.83 (s, 2H) , 6.93 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7.11 (m, 2H) , 7.37 (d, 2H, J « 8.7 Hz) , 7.42 (m, 1H) , 7.67 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.5 Hz) , 7.76 (m, 2H) , 7.87 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.25 (dd, ÍH, J = 6.8, 1.9 Hz), 8.53 (s, ÍH) , 8.68 (br s, ÍH) , 9.38 (s, ÍH) . Análisis (C36H32N6O»0.5 H20) C, H, N. (b) Ejemplo 35 - 3-{ [2- (5-Isoquinolin-4-il-lfí- indazol-3-il) -lfí-benzoimidazol-4-ilmetil] -amino} -2-metil- propan-1-ol : La sustancia 35 se preparó de manera similar al •ejemplo 33. El tratamiento de 35a (107.1 mg, 0.19 mmol) Con ácido trifluoroacético/ácido sulfúrico en una proporción de 3:1 suministró al análogo de anillo abierto 35 (25.3 mg, 29%) en la forma de polvo de color blanco: Rf =» 0.35 (1:20:100 NH4OH acuoso concentrado: etanol : diclorometano) ; l T. f ,v*< NMR (CD3OD) d 0.67 (d, 3H, J = 6.8 Hz') , 1.33 (m, 1H) , 1.80 * (m, 1H) , 2.60 (m, ÍH) , 2.75 (m, ÍH) , 3.20 (m, 1H) , 4.26 (S, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 7.57 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.63 (dd, 1H, - 7- = 8.7, 1.7 Hz), 7.79 (m, 3H) , 7.99 (d, ÍH, J * 7.5 Hz) , 8.22 ' (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 8.51 (s, ÍH) , 8.72 (br s, 1H) , 9.29 (S, ÍH) . 13C NMR (CD3OD, DEPT) d 15.0 (CH3) , 35.6 (CH) , 50.9 (CH2), 54.0 (CH2), 67.4 (CH2) , 111.7 (CH) , 123.4 (CH) , 124.0 (CH) , 124.3 (CH), 125.8 (CH) , 128.9 (CH) , 129.3 (CH) , 130,4 (CH) , 132.6 (CH), 142.9 (CH) , 152.6 (CH) . Anájisis (C28H26N6O»0.6 CH2C12»0.4 hexanos) C, H, N. 0 Ejemplo 36: Dietil- [2- (5-isoquinolin-4-il-lfí-indazol-3-il) - 1 fí-benzoimidazol-4 -ilmetil ] -amina (a) Sustancia intermedia 36a - Dietil-{2-[5-0 isoquinolin-4-il-l- (4-metox?-benc?l) -1H indazol-3-il] -lfí- benzoimidazol-4-ilmetil } -amin : Con un procedimiento similar a la sustancia 33Ub, el alcohol 31a (511.4 mg, 1.00 mmol) se trató con cloruro de metanosulfonilo y diisopropiletil amina a una temperatura de 5 0°C durante 2.5 horas. Luego se agregó dietilamina (731.4 íü*" %? *? mg, 10.0 mmol), y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 25 horas. Después de realizar , 1 tratamiento extractivo y cromatografía en columna similar a la sustancia 31b, se obtuvo la sustancia intermedia 36av^ s (434.6 mg, 77%) como una espuma de color amarillo: Rf = 0.22 (1:20:400 NH4OH acuoso concentrado: etanol : diclorometano) ; XH NMR (DMSO-de) [Algunos picos se duplican debido a la'- isomerización tautomérica] 5 0.87 y 1.01 (2 br s, 6H ea ' conjunto), 2.41 y 2.56 (2 br s, 4H en conjunto), 3.71 (s?- 10 3H) , 3.89 y 3.94 (2 brs, 2H en conjunto), 5.82 (s, 2H) , 6.92 (d, 2H, J » 8.7 Hz), 7.13 (m, 2H) , 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.50 (m, ÍH) , 7.67 (d, ÍH, J - 8.7 Hz) , 7,76 (m, 2H) , 7.91 (m, ÍH) , 8.01 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 8.25 (dd, ÍH, J - ß-. ß, * 1.9 Hz), 8.53 (s, ÍH) , 8.63 y 8.77 (2 br s, ÍH en conjunto) 7 15 9.38 (s, ÍH) , 13.02 (s, ÍH) . Análisis (C36H34N6?«0.4 H20) C, H, N. (b) Ejemplo 36 - Dietil- [2- (5-isoquinolin-4*-il-lfí- indazol-3-?l) -lfí-benzoimidazol-4-ilmetil] -amina: Similar al ejemplo 33, el tratamiento de la 20 sustancia 36a (266.5 mg, 0.47 mmol) con 3:1 ácido trifluoroacético/ácido sulfúrico proporcionó 36 (67.5 mg, 32%) en la forma de polvo de color blanco: Rf = 0.30 (1:20:200 NH4OH acuoso concentrado : etanol: diclorometano) ; XH NMR (DMSO-de) [Algunos picos se duplican debido a la 25 isomerización tautomérica] 5 0.94 (br m, 6H) , 2.44 y 2.55 (2 ? ???',« br s, 4H en conjunto), 3.94 (br s, 2H) , 7.14 (br s, 2H), - *" 7.39 y 7.50 (2 br s, ÍH en conjunto), 7.64 { dd, ÍH, J - ß. ?* 1.5 Hz), 7.77 (m, 4H) , 8.25 (d, ÍH, J = 7.4 Hz), 8.54 (fe,-|&É 1H), 8.63 y 8.74 (2 br s, 1H en conjunto), 9.39 (s, ÍH) , *t V*";? 12.99 (s, 1H), 13.81 (s, 1H) . Análisis (C28H2eN6»0.5 EtOH) ' C, H, N.
Ejemplo 37.: Etil- [2- (5-isoquinolin-4-il-lfí-indazol-3-il) - fí-? benzoimida2ol-4- ilmetil] -amina (a) Sustancia intermedia 37a - Etil-{2-{5- isoquinolin-4-il-l- (4-metoxi-bencil) -lfí-indazol-3-il] - lfí-benzoimidazol-4 -ilmetil } -amina : A través de un método sintético similar al 31b, el alcohol 31a (371.5 mg, 0.726 mmol) se trató con cloruro de raetanosulfonilo y diisopropiletil amina a una temperatura de 0 °C durante 2.5 horas. Luego el vaso de precipitado de 'la * reacción se acondicionó con un condensador digital enfriado con hielo seco, y el gas de etilamina se condensó en la solución de reacción hasta que el volumen aumentó en el orden del 5 ral . La agitación continuó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después del tratamiento extractivo y cromatografía en columna similar a la sustancia 31b, se obtuvo la sustancia 4 intermedia 37a (260.1 mg, 67%) en la forma de una espuma de . color amarillo pálido: H NMR (DMS0-d6) d 0.84 (br s,'3H), 3.39 (br s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 4.04 (s, 2H) , 5.82 (s, 2H) , 6.93 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.12 (m, 2H) , 7.37 (d, 2H, J = 8.7* * Hz), 7.44 (m, ÍH) , 7.67 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.5 Hz) , 7.76 (m, 2H) , 7.89 (m, ÍH) , 8.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 8.25 (dd, 1H, J = 6.6, 1.9 Hz), 8.54 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 9.39 (s, 1H) . Análisis (C34H3oNeO»0.7 H20) C, H, N. (b) Ejemplo 37-Etil- [2- (5-isoquinolin-4-il-lfí-indazol-3-il) -lfí-benzoimidazol-4-ilmetil] -amina: Similar al ejemplo 33, el tratamiento de la sustancia 37a (123.3 mg, 0.229 ramol) con 3:1 ácido trifluoroacético/ácido sulfúrico proporcionó 37 (21.8 mg, 23%) en la forma de un polvo de color blancuzco: 1H NMR (DMSO-de) d 0.84 (br s, 3H) , 2.57 (br s, 2H) , 4.10 (s, 2H) , . 7.13 (m, 2H) , 7.46 (m, ÍH) , 7.64 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.7 Hz) , „* 185 7.80 (m, 4H) , 8.26 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.7 Hz), 8.55 (s, 1H) , €.66 (s, ÍH) , 9.39 (s, ÍH) , 13.85 (br s, 1H) . Análisi '^ (C2eH22N6»0.6 EtOH«1.0 CH2C12) C, H, N.
Ejemplo 38: Isoprop l-[2-(5- soqu?nol n-4-?l-lfí- ndazol-3" l) -lfí-benzo m dazol-4- lmet l] -amina (a) Sustancia intermedia 38a - Isoprop?l-{2-[5- ?soqumol?n-4-?l-l-(4-metox?-benc?l)-lfí-?ndazol-3-?l]-lfí- benzo?m?dazol-4-ílmetil } -amina : Con un procedimiento similar a la sustancia 31b, el alcohol 31a (518.0 mg, 1.01 mmol) se trato con cloruro de metanosulfonllo y dusopropiletil amina a una temperatura de 0 °C durante 2.5 horas. Luego se agrego isopropil amina (597 mg, 10.1 mmol) y se continuo con la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de realizar el tratamiento extractivo y la cromatografía en columna de manera similar a la sustancia 31b, se obtuvo la sustancia intermedia 38a (417.8 mg, 75%) en forma de una espuma de color amarillo: lE NMR (DMSO-ds) d 0.77 (br s, 6H) , 2.63 (br s, ÍH) , 3.71 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H) , 5.82 (s, 2H) , 6.93 (d, 2H, J = 8.7 "Hz)# 7.11 (m, 2H) , 7.37 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.42 (m, 1H , 7,67 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.76 (m, 2H) , 7.88 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.02 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 6.6, 2.1 Hz), 8.53 (s, ÍH) , 8.69 (br s, 1H) , 9.38 (s, ÍH) . Análisis (C35H32 6?»0.7 H20) C, H, N. (b) Ejemplo 38 - Isopropil- [2- (5-isoquinolin-4-il- lfí-mdazol-3-il) -lfí-benzo-imidazol-4-ilmetil] -amina: La sustancia del ejemplo 38 se preparó de manera similar al ejemplo 33. El tratamiento de 38a (243.3 mg, Ó.44 mmol) con 3:1 ácido trifluoroacético/ácido sulfúrico proporcionó 38 (89.9 mg, 47%) en forraa de un polvo de color blancuzco: 2H NMR (CD3OD) 5 1.03 (d, 6H, J - 6.4 Hz) , 2 ,'99 (septeta, ÍH, J = 6.4 Hz) , 4.27 (s, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.57 (dd, 1H, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J - 8.7, 1.7 Hz) , 7.81 (m, 3H) , 8.01 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 8.23 (d, ÍH, J * 7.5 Hz), 8.51 (s, 1H) , 8.71 (br s, ÍH) , 9.30 (s, 1H) .
Ejemplo 39: terc-Butil- [2- (5-?soqu?nolm-4-il-lfí-?ndazol;-3-, il) - fí-benzoimidazol 4-ilmetil] -amina <*' (a) Sustancia intermedia 39a - terc-Butll-í2-[5~-. isoquinolin-4-il-l-(4-metoxi-bencil) -l-fí-indazol-3-il] -ÍH-benzoimidazol-4-il-metil } -amina : Mediante un método análogo a 31b, el alcohol 31a (623.2 mg, 1.22 mmol) se trató con cloruro de t metanosulfonilo y diisopropiletil amina a una temperatura dß 0 °C durante 1 hora. Luego se agregó terc-Butilamina f890 "* mg, 12.2 mmol) y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de realizar elv tratamiento extractivo y cromatografía en columna de man ra V similar a la sustancia 31b, se obtuvo la sustancia intermedia 39a (299.7 mg, 43%) en forma de una espuma de color amarillo: XH NMR (CD30D) 5 1.01 (s, 9H) , 3.76 (s, 31), 4.11 (s, 2H) , 5.78 (s, 2H) , 6.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.19 (m, 2H) , 7.36 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.50 (dd, ÍH, J = 7.9, ;-1.1Hz), 7.62 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.7 Hz) , 7.77 (m, 3H) , 7.95 (d, ÍH, J * 7.9 Hz), 8.22 (dd, ÍH, J = 7.0, 1.7 Hz) , 8.48 (s, ÍH) , 8.74 (s, 1H), 9.29 (s, ÍH) . Análisis (C36H34NeO»0.3 *•' H20) C, H, N. (b) Ejemplo 39 - terc-Butil- [2- (5-isoquinolin-4- " il-lfí-indazol-3-il) -lfí-benzo-imidazol-4-il-met?l] -amina: Una solución de 39b (103.7 mg, 0.183 mmol), ácido trifluorometanosulfónico (0.48 ml) y ácido trifluoroacético (1.6 ml) , se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y luego a 100°C durante 1.5 horas. La solución se agregó por fe'* *S Mediante un método análogo a 31b, el alcohol 3j¿ (572.,O mg, 1.12 ramol) se trató con cloruro át metanosülfonilo y dusopropiletil amina a una temperatura áfc, 0 °C durante 1 hora. Luego se agregó í idazol (761 mg, 11,2 mmol) y la agitación continuó a temperatura ambiente durañt fV 24 horas. Después de realizar el tratamiento extractivo y cromatografía en columna de manera similar a la sustancie 31b, se obtuvo la sustancia intermedia 40a (269.1 mg, 43%> en forma de polvo de color blanco: XH NMR (CD3OD) d 3.77 (s, 3H), 5.58 (s, 2H) , 5.79 (s, 2H) , 6.73 (br s, ÍH) , 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.07 (d, ÍH, J = 7.4 Hz) , 7.23 (m, 2H), ^ 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 7.53-7.83 (m, 6H) , 8.03 (d, ÍH,, = 7.9 Hz), 8.22 (d, 1H, J * 7.9 Hz) , 8.51 (s, ÍH) , 8.73 (bg_'^ s, ÍH) , 9.28 (s, ÍH) . Análisis (C35H27N70) C, H, N. (b) Ejemplo 40 - 4- [3- (4-Im?dazol-l-il~metrA lfí-ben2o m?da2ol-2-?l) -lfí- ?nda2ol-5-il] -isoquinolma: Una solución de 40a (152.0 mg, 0.271 mmol), adicto trifluorometanosulfónico (0.271 ml) y ácido trifluoroacétitío (2.71 ml) se agitó a una temperatura de 60 °C durante 1 hora. La solución se agregó por goteo a una mezcla que s mantenía bajo agitación rápida de NH40H acuoso concentrada . - (10 ml), agua (10 ml) , THF (10 ml) y acetato de etilo (2fr »? ml) . La extracción y la purificación similares al ejemplo 33, proporcionaron el compuesto 40 en crudo en forma de í *^ solido de color rosa (24.9 mg) , que aún presentaba impurezas * "V,, t< 190 en el espectro 1H NMR. La trituración de acetonitrilo proporcionó el compuesto 40 puro (11.0 mg, 9%) en forma de polvo de color rosa: :H NMR (CD3OD) d 5.59 (s, 2H) , 6.74 (br s, 1H) , 7.08 (d, 1H, J = 7.4 Hz) , 7.25 (m, 2H) , 7.55-7.85 (m, 6H) , 8.07 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 8.24 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 8.54 (s, ÍH) , 8.72 (br s, ÍH) , 9.30 (s, ÍH) . HRMS calculado para C27H2oN- 442.1780 (MH+) , hallado 442.1794.
Ejemplo 41 5-(3-Met?l-p nd?n-4-?l)-3-(E)-est?ril-lH- mdazol (a) Sustancia intermedia 41a - 5- (3-Met?l-piridin- 4-il) -3- ( (E) -est ril) -1- (2-tr?met?ls?lan?l-etox?met l) -lfí- indazol : La sustancia intermedia 16a (300 mg, 0.63 mmol), 4-bromo-3-met?l-p?r?dma (Ver Baliki y col., Gazz. Chím. Ital. 124, 9, 1994, 385-386) (112 mg, 0.65 mmol) y carbonato v4 191 de sodio (140 mg, 1.3 mmol) se agitaron en DME (6 ml)/H20 (1 *? ml) en un vaso de precipitado purgado con argón. Se agregó „, tetrakis (tpfenilfosfina) paladio (0) (60 mg, 0.05 mmol) y la*" reacción se agitó a la temperatura de reflujo ba o x^ón durante 24 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (20% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 234 mg (84%) de la sustancia intermedia 41a en forma de un aceite transparente. ?E NMR (300 MHz, CDC13) d 8.56 (s, 1HX, 8.52 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.95 (s, ÍH) , 7.24-7.67 (m, 10H) , 5.78 (s, 2H) , 3.64 (t, 2H, J= 8.1Hz, 2.33 (s, 3H) , 0.94 (t, 2H, J = 8.1Hz), -0.04 (s, 9H) . Análisis (C2H3iN3OSi 0.2 H20) C, H, N. (b) Ejemplo 41 - 5- (3-Met?l-piridin-4-il) -3-(E) - estiril-lfí-mdazol : La sustancia intermedia 41a (218 mg, 0.49 mmol) se agitó en una mezcla de etilendiamina (0.34 m, 4.9 mmol) y TBAF (1 M en THF, 2.5 m, 2.5 mmol) a una temperatura de 72 °C durante 20 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1:1:1 acetato 'de etilo/THF/hexanos) proporcionó 122 mg (79%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 13.29 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H, J » ' * " < 4.8 Hz), 8.22 (s, ÍH) , 7.55-7.73 (m, 5H) , 7.26-7.44 (m, 5H) , 2.31 (s, 3H) . Análisis (C2iH?7N3) C, H, N. Ms' (ES) [m+HJ/z calculado 312, hallado 312; [mH]/z calculado 310, hallado 310.
Ejemplo 42: 5-(4-Cloro-p?ridin-3-il)-3-(E)-est?ril-lfí- indazol (a) Sustancia intermedia 42a-5- (4-Cloro*- pir?din-3-il) -3- ( (E) -estipl) -1- (2-tnmetilsilanil- etoximetil) -lfí-mdazol : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 73% a partir de la sustancia intermedia 16a y 4-cloro-3-yodo-p?rid?na (Ver Cho y col., Heterocycles, 43, 8, 1996, 1641-1652) análogo a la sustancia intermedia 41a. ^ NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.67 (s, ÍH) , 8.52 (d, ÍH, J = 7.8 Hz), 8.08 (s, 1H) , 7.26-7.70 (m, 10H) , 5.79 (s, 2H) , 3.64 ' 193 ~s • - (t, 2H, J « 8.1Hz), 0.94 (t, 2H, J = 8.1Hz),*0.03 (s, 9H) . ^ t Análisis (C26H28ClN3OSi»0.3 H20) C, H, N. 'X i (b) Ejemplo 42- 5- (4-Cloro-piridin-3-?l) -3- (E) - T %?f. "" estiril-lfí-indazol : it- El compuesto del título se preparó en q? - * rendimiento del 66% por medio de la desprotección SEM de la V. ' " *" sustancia intermedia 42a en un método análogo al ejemplo - .'*< 41.^ NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.30 (s, ÍH) , 8.70 (s, ÍH) , I 8.56 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.31 (s, ÍH) , 7.63-7.73 (m, 4H) , *V 0 7.57 (d, 2H, J = 4.2 Hz), 7.50 (dd, ÍH, J - 8.4, 1.2 Hz) , 7.26-7.40 (m, 3H) . Análisis (C2oH14ClN3 • 0.05 H20) C, H, N. '' -# MS (ES) [m+H]/z calculado 332/334, hallado 332/334; [m-H] /¡z * , calculado 330/332, hallado 330/332. 5 Ejemplo t 43: 5- (4-Metil-pirid?n-3-il) -3- (E) -estiril-1^- inda2 l - (a) Sustancia intermedia 43a - 5- (4-Met?l-p?pdin- 3-il) -3- ( (E) -estipl) -1- (2-tpmetils?lanil-etox?met?l) -lff- inda2?l : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 90% a partir de la sustancia intermedia 16a y 3-bromo-4-met?l-p?r?dma de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 41a. 1H NMR (300 MHz, * CDCI3) d 8.54 (s, ÍH) , 8.50 (d, ÍH, J * 7.8 Hz) , 7.95 (s, 1H) , 7.23-7.67 (m, 10H) , 5.78 (s, 2H) , 3.64 (t, 2H, J = 8.1Hz), 2.33 (s, 3H) , 0.94 (t, 2H, J = 8.1Hz) , -0.04 (s, 9H) . Análisis (C27H3?N3OS?) C, H, N. (b) Ejemplo 43 - 5 (4-Met?l-p?r?din-3-?l) -3-(E) - ést?pl-lfí-mda2ol : El compuesto del título se preparó en un -end?miento del 48% por medio de la desprotección SEM de la sustancia intermedia 43a en un método análogo al ejemplo 41. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.26 (s, ÍH) , 8.47 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 8.20 (s, ÍH) , 7.71 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.55-7.64 (m, 3H) , 7.26-7.42 (m, 5H) , 2.31 (s, 3H) . * Análisis (C2?H?7N3 • 0.13 H20) C, H, N. MS (ES) [ta-H] /z calculado 312, hallado 312; [m-H]/z calculado 310, hallado 310. al ^ -ispigtt omina J # (a) Sustancia intermedia 44a - 4-Bromo-5- fluoro-isoqumolina : 5-Am?no-4-bromo-?soqu?nolma (Ver Gordon y Col., J. Heterocycl . Chem. , 4, 1967, 410-411) (1.86 g, 8.34 mmol) se agito en ácido fluorobórico al 48% (15 mi) /EtOH (15 mi) hasta su total disolución. La solución se enfrió hasta alcanzar una temperatura de 0°C y se agregó por goteo nitrito de sodio (660 mg, 9.59 mmol) en H20 (1 ral) . La solución se diluyo con Et20 (30 ml) y la sal de fluoroborato de diazomo de color tostado se recogió por filtración y se secó al vacío. El solido se colocó en un vaso de precipitado y se lo calentó lentamente sobre una llama para expeler el nitrógeno. El residuo de color marrón oscuro se diluyó con NAOH al 10% y se extractó con cloroformo. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografí * sobre gel de sílice (40% a 50% acetato de etilo/hexanos), proporcionó 798 mg (42%) de 4-bromo-5-fluoro-isoquinolina en forma de un sólido de color blanco XH NMR (300 MHz, CDCls) 5 9.36 (d, ÍH, J - 2.4 Hz) , 8.74 (s, ÍH) 8.07-8.11 (m, 1H) , 7.70-7.80 (m, 2H) . Análisis (C9H5BrFN) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 44b - 5-Fluoro-4-[3-( D- estiril) -1- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -1 fí-indazol-B- il ] -isoquinolina : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 83% a partir de la sustancia intermedia 16a y 4-bromo-5-fluoro-isoquinolina similar a la sustancia intermedia 41a. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9.32 (d, ÍH, J - 1.8 Hz), 8.52 (s, ÍH), 8.07 (s, ÍH) , 7.91 (dd, ÍH, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.26-7.66 (m, 11H) , 5.80 (s, 2H) , 3.67 (t, 2H, J = 8.1Hz), 0.95 (t, 2H, J - 8.1Hz), -0.03 (s, 9H) . Análisis (C30H30FN3OSÍ • 0.2 H20) C, H, N. (c) Ejemplo 44- 5-Fluoro-4- [3- ( (E) -estiril ) -lfí- „indazol-5-il] -isoquinolina : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 83% por medio de la desprotección SEM de la sustancia intermedia 44b en una forma análoga al ejemplo 41. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.26 (s, ÍH) , 9.44 (d, 1H, J *= 1.8 Hz), 8.47 (s, ÍH), 8.29 (s, ÍH) , 8.12 (d, 1H, J « 7.2' Hz), 7.44-7.78 (m, 8H) , 7.35 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 7.24 (t, ÍH, J = 7.2 Hz) . Análisis (C24H16 N3 • 0.6 H20) C, H, N. -MS (ES) [m+H]/z calculado 366, hallado 366; [m-H]/z calculado, ^ 364, hallado 364.
E emplo 45 4 - [3- ( (E) -estiril) -lfí- adazol-5-il j - isoqu nol n-8-jlam na (a) Sustancia intermedia 45a- 4 [3- ( (E) -estiril) -l-(2-tr?met?ls?lan?l-etox?met?l) -lfí-?ndazol-5-?l]-?soqumol?n-8-?lam?na: El compuesto del titulo se preparo en un rendimiento del 82% a partir de la sustancia intermedia lea y 8-am?no-4-bromo-?soqumolma (Ver Elpern y col., J. Amer, Chem . Soc . , 68, 1946, 1436) de forma similar ,al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 41a. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.36 (d, ÍH, J = 0.6 Hz) , 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, ÍH) 7.26-7.72 (m, 11H) , 6.86 (dd, ÍH, J= 7«5, ' i* s?T "*5* 198 krñ. 0.6 Hz , 5.81 (s, 2H) , 51 (s, 2H) , 3.66 (t, 2H, J - 8.1Hz), 0.96 (t, 2H, J 8.1Hz), -0.03 (s, 9H) . A á =i (b) Ejemplo 45- 4- [3- ( (E) -estiril) -lfí-mdaz6r-5- ^ A. Í« * il] -?soqu?nolin-8-ilamina: X El compuesto del título se preparó en » un rendimiento del 70% por medio de la desproteccíón SEM de la . sustancia intermedia 45a de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d O 13.30 (s, ÍH) , 9.50 (s, ÍH) , 8.36 (s, 1H) , 8.26 (s, ?H. t - 7.24-7.71 (m, 10H) , 6.91 (d, ÍH, J= 7.8 Hz), 6.77 (t, ÍH, J = 7.8 Hz), 6.33 (s, 2H) . .Análisis (C24H18N4 «0.45 H20) C, H N. MS (ES) [m+H]/z calculado 363, hallado 363. 5 Ejemplo 46 5- (4-Cloro-5-etil-piridin-3-il) -3-(»B) - estiril-lfí-indazol [Dioxane - Dioxano] 5' ml) a una temperatura de -20 C. Después de 10 minutos, la solución se enfrió hasta los -78 °C. Se agregó por goteo 4- 4 cloro-3-yodop?r?d?na (500 mg, 2.09 mmol) en THF (3 ml), y lá reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó yodoetano (0.2 m, 2.5 mmol), y la reacción se agitó durante 1 hora a una temperatura de -78 °C, luego durante 1 hora mientras se calentaba hasta los 0°C. La reacción se templó con NH4C1 saturado, se basificó con NaHC03 saturado y se extractó con y acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (20% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 429 mg (77%) de 4-Cloro-3-et?l-5-yodo-p?r?dma en forma dß un sólido ceroso de color blanco.^ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.78 (s, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) , 2.83 (q, 2H, J - 7.5 Hz) , 1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz) . Análisis (C7H7CIIN) C, H, N. r (b) Sustancia intermedia 46b - 5- (4-Cloro-5-et?l-p?r?dm-3-?l) -3- ( (E) -estipl) -1- (2-trimetilsilanil-etox metil) -lfí-mdazol : .2 * ?. *-fc.
El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 69% a partir de la sustancia intermedia 16a y 4-cloro-3-et?l-5-yodo-p?r?dma de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 41a. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.49 (d, 2H, J- 3.3 Hz) , 8.06 (s, 1H) 7.26-7.69 (m, 9H) , 5.79 (s, 2H) , 3.65 (t, 2H, J = 8.1Hz), 2.88 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 1.35 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 0.95 (t, 2H, J = 8.1Hz), -0.03 (s, 9H) . Análisis (C28H32ClN3OSi) C, H, N. (c) Ejemplo 46 - 5- (4-Cloro-5-etil-piridin-3- il) -3- (E) -estiril-lfí-indazol : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 80% por medio de la desprotección SEM de la sustancia intermedia 46b de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.*25 (s, ÍH) , 8,55 (s, ÍH), 8.50 (s, ÍH) , 8.27 (s, 1H) , 7.55-7.72 (m, 5H) , 7.26-7.48 (m, 4H) , 2.83 (q, 2H, J » 7.5 Hz) , 1.26 (t, 2H, J * 7.5 Hz) . Análisis (C22H18N3C1 • 0.3 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H?/z calculado 360, hallado 360.
Ejemplo 47: 3-[3- (lfí-benzoimdazol-2-il) -lfí-in<jtazol-5-ilJ-2- metoxi-fenol 47a 47 [Benzene = Benceno Reflux = Reflujo] (a) Sustancia intermedia 47a - 3-(lfí-benzo?midazol-2-?l) -5-{2-metoxi-3-{2-(2- trimetilsilanil-etoximetil) -etoxi] -fenil }-l- (2-tr?metilsilanil-etoximetil) -Ifí-mdazol : El compuesto del título se preparó en un , rendimiento del 92% a partir de la sustancia intermedia 7c' y ácido 2-metox?-3- [2- (2-tpmet?ls?lanil-etoxi) -etoxij-borónico (Ver: Kania, Braganza, y col., solicitud de patente "Compounds and Pharmaceutical Composi ti ons for Inhibi tíng Protein Kinases, and Methods for Their Use", pág. 52, línea 10 a pág. 53, línea 26; y pág. 59, línea 16 a pág. 60, línea 4, U.S. Provisional Serial número 60/142,130, presentada el 2 de julio de 1999, que se incorpora a la presente en su totalidad a modo de referencia.), de forma similar al ' **V ?fk rendimiento del 95% a partir de la sustancia intermedia 7cfy la sustancia intermedia 48b de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 7d .. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.90 (s, ÍH) , 8.96 (d, 1H, J » 0.9 Hz), 7.84-7.90 (m, 2H) , 7.69 (d, ÍH, J * 8.7 Hz) , 7.48-7.53 $ (m, 2H) , 7.23-7.33 (m, 5H) , 6.82 (d, ÍH, J « 3.3 Hz) , 5.8 ^ ? (s, 2H) , 3.67 (t, 2H, J= 8.1Hz), 0.96 (s, 9H) , 0.94 (t, 2H, J = 8.1Hz), 0.65 (s, 6H),-0.03 (s, 9H) . Análisis (d) Ejemplo 48 - 3- (lfí-Benzo?m?dazol-2-?l) -5-(lfí- andol-4-?l) -lfí-mdazol : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 79% por medio de la desprotección SEM, TBDMS de la sustancia intermedia 48c de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.66 (s, ÍH) , 12.97 (s, 1H) , 11.25 (s, ÍH) , 8.78 (s, ÍH), 7.68-7.81 (m, 3H) , 7.51 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.42- (91%) del compuesto del título en la forma de un aceite transparente. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.11-7.20 (m, 1H) , 6.74-6.89 (m, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 3.77-3.83 (m, 2H) , 0,93- 4. 0.99 (m, 2H) , 0.01 (s, 9H) . X (b) Sustancia intermedia 49b - 3-fl#~ Benzo?m?dazol-2-?l) -5{2,6-difluoro-3-[2-(2-tpraet?ls?lanil~ etoxi) -etoxi ] -fenil } -1- (2-tr?met?ls?lan?l-etoxrmetí1) -lfí-indazol : La sustancia intermedia 49a (1.4 g, 5.38 mmol) se agitó en THF seco (16 ml) en argón a una temperatura de -78 °C. Se agregó por goteo n-Butillitio (2.5 M en hexanos, 2.32 m, 5.8 mmol), y la reacción se agitó durante 20 minutos. Luego, la solución se transfirió por medio de una cánula a un vaso de precipitado de cloruro de zinc seco en argón a temperatura ambiente. Una vez transcurridos 30 minutos, se agregaron la sustancia intermedia 7c' (320 mg, 0.65 mmol) y tetrakis (tpfenilfosfina) paladio (0) (60 mg, 0.05 mmol), y la reacción se agito a temperatura ambiente durante 2 horas ía solución se diluyó con éter y se lavó con H20, NaHCOa saturado, y salmuera. Los compuestos orgánicos se seGsron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. La purificación por *, cromatografía sobre gel de sílice (20% a 30% Et20/hexanos) proporcionó 372 mg (92%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.89 (s, ÍH) , 8.80 (s, ÍH) , 7.86-7.89 (m, ÍH) , 7.70 (dd, ÍH, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.58 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.2 Hz) , 7.49-7.53 (m, 1H) , 7.17-7.31 (m, 3H) , 6.90-6.97 (m, ÍH) , 5.82 (s, 2H) , 5.28 (s, 2H), 3.86 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , 3.67 (t, 2H, J * 8.1Hz), 0.92-1.04 (m, 4H) , 0.02 (s, 9H),-0.02 (s, 9H) . -* Análisis (C32H4oF2N4?3Si2«0.25 H20) C, H, N. „•* (s) Ejemplo 49 - 3- [-3-(lfí-Ben2?imidazol-2-il) - lfí-inda2 l-5-il]-2,4 difluoro-fenol : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 70% por medio de la desprotección SEM de la sustancia intermedia 49b de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41, XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.75 (s, ÍH), 13.00 (s, ÍH) , 9.88 (s, ÍH) , 8.56 (s, 1H) , 7.70-7.78 (m, 2H) , 7.48-7.53 (m, 2H) , 7.17-7.25 (m, 2H) , 6.99-7.05 (m, 2H) . Análisis (C20H?2FN4? • 0.33 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 363, hallado 363; [m-H}/z calculado 361, hallado 361.
Ejemplo 50: 4^ [-3- (lfí-Ben2?imidazol-2-il) -Ifí-indazol-S-il] - 3, 5-difluoro-fenol y $i jemplo 51; 2- [-3-(lfí-Benzoiraida2ol-2-il) -lfí-inda2?l-5-il] ;B,5-djf luoro-f enol 6.40-6.48 (m, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 3.70-3.76 (m, 2H) , 0. St2- 0.98 (m, 2H>, 0.01 (s, 9H) . i. (b) Me?cla intermedia de 50b y 50c - 3- fifí- Benzoirttidazol-2-il) -5{2, 6-difluoro-4- [2-(2-trimetilsilartil- etoxi-etoxi ] -fenil } -1- (2-trimetilsilaniletoximetil) -Ifí- Indazol y 3- fí-Benzoimidazol-2-il) -5{2,4-difluoro-6-[2-(2- trimetilsilanil-etoxi-etoxi] -fenil }-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lfí- indazol: Los compuestos del título se prepararon en un rendimiento del 52% como una mezcla inseparable a partir de la sustancia intermedia 50a de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 49b. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.89 (s, ÍH) , 8.44-8.75 (m, 1H) , 7.83- 7.93 (m, ÍH), 7.45-7.69 (m, 3H) , 7.26-7.39 (m, 2.5H), 6,58- 6.88 (m, 1.5H), 5.81 (s, ÍH) , 5.80 (s, ÍH) , 5.26 (s, lfí) , 5.13 (s, ÍH), 3.57-3.82 (m, 4H) , 0.86-1.04 (m, 4H),-0.06-0.02 (m, 18H) . (c) Ejemplo 50 - 4- [-3- (lfí-Benzoi?nidazol-2-il) -lfí-mdazol-5-il ] -3 , 5- difluoro-fenol : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 36% por medio de la desprotección SEM de la mezcla de sustancias intermedias 50b y 50c de manera análoga al procedimiento empleado para el ejeraplo 41. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.73 (s, ÍH) , 13.01 (s, 1H) , 10.50 (s, ÍH) / ** '• 8.50 (s, 1H) , 7.70-7.74 (m, 2H) , 7.43-7.52 (m, 2H) , 7.15-7.25 (m, 2H), 6.62 (dd, 2H, J = 13.8, 1,5 Hz) . Análisis (C2oHX2FN40 « 0.7 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 363, /&' hallado 363; [m-H]/z calculado 361, hallado 361, (d) Ejemplo 51 - 2- [-3- (lfí-Benzoimid zol -2-il) - <Í lfí-indazol-5-?l ] -3 , 5dif luoro-f enol : El compuesto del título se preparó en * un rendimiento del 40% por medio de la desprotección SEM de la " r mezcla intermedia 50b y 50c de manera análoga al . procedimiento empleado para el ejemplo 41. XH NMR (300 Mfiz, DMSO-de) d 13.65 (s, ÍH) , 12.98 (s, 1H) , 10.39 (s, ÍH) , 8.47 -^ (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H) , 7.50 (d, 1H, J - 7.2 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.14-7.24 (m, 2H) , ß.73-6.80 (m, 1H) , 6.64 (d, ÍH, J = 10.5 Hz) . Análisis (C20H12FN4? • 0.9 H20) C, * H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 363, hallado 363; [m-IJ/z calculado 361, hallado 361.
Ejemplo 52: 3- (lfí-Benzoim dazol-2-il) -5-(4-clpro-piridin-3-il)-lfí-Indazol * [Dioxane = 0 (a) Sustancia intermedia 52a - 3-(lfí- Benzo ftudázol-2-?l) -5- (4-cloro-p?r?din-3-il) -1- (2- t imetilsilanil-etoximetil) -lfí-mdazol : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 88% a partir de la sustancia intermedia 25a 5 y 4-cloro-3-yodo-p?r?d?na de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 41a. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9.96 (s, ÍH), 8.77 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 8.53 (d, ÍH, J - 5.4 Hz), 7.85-7.89 (m, ÍH) , 7.72 (dd, ÍH, J = 8.7, $ 0.9 Hz), 7.61 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.50-7.53 (m, 1H) , 7.47 (d, 1H, J - 5.4 Hz), 7.28-7.35 (m, 2H) , 5.84 (s, 2H) 3.65 (t, 2H, J = 8.1Hz), 0.95 (t, 2H, J - 8.1Hz), -0.03 (s, - , 9H) . (b) E j emplo 52 - 3- ( lfí-Benzo?m?dazol -2-il ) -5- 5' <4 -Cloro-p?r?d?n-3 -?l ) - lfí-mdazol : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 54% por medio de la desprotección SEM dé la rfi sustancia intermedia 52a de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) 13.81 (s, ÍH), 13.02 (s, 1H) , 8.70 (s, ÍH) , 8.56-8.60 (m, 2H) , 8.22 (s, ÍH) , 7.55-7.80 (m, 5H) , 7.20 (d, 5H, J = 3,6 Hz) . Análisis (C22H18CI 3 • 0.5 H20) C, H, N. MS (ES) [m+HJ/z calculado 346, hallado 346. 0 Ejemplo 53 : 5- [ 3- ( lfí-Benzoimidazol-2-il ) -lfí-indazoX-S- il ] -4-metil - [ 3 , 4 ' ] bipiridinil [Dioxane = Dioxano] (a) Sustancia intermedia 53a 5- (Bromo*"4- 5 metil- [3, ' ]bipiridinil : fe 214 3, 5-D?bromo-4-met?l-p?pd?na ( 2 .21 q, 8 . 8 mmol ) , * ácido 4-p?rid?lborón?co (1.08 g, 8.8 mmol) y fosfato de** > ,tí*. potasio (2.8 g, 13.2 mmol) se agitaron en DMA (50 ml)/H¿0 (6 «^¿^ ml) en un vaso de precipitado purgado con argón. Se Tetrakis (tpfenilfosfma) paladio (0) (812 mg, 0.7 mmol) y y ** la reacción se agitó a una temperatura de 92 °C en argón ; durante 16 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Los compuestos orgánicos? Se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. La purificación por * cromatografía sobre gel de sílice (40% a 50% acetato de * etilo/hexanos) proporcionó 1.14 g (60%) de la sustancia •* intermedia 53a en forma de un sólido de color blanco. XH M - (300 MHz, CDC13) d 8.73 (dd, 2H, J = 4.5, 1.5 Hz) , 8.72 (s, " ÍH), 8.32 (s, ÍH) , 7.25 (dd, 2H, J - 4.5, 1.5 Hz) , 2.35 (S, 3H) . Análisis (C??H9BrN2) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 53b - 5-[3-(lfí- Benzoim?dazol-2-?l) -1- (2-tnmet?ls?lan?l-etox?tnet?l) -lfí- ?ndazol-5-?l]-4-met?l- [ 3 , 4' ]b?p?pd?n?l : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 64% a partir de la sustancia intermedia 25a X y la sustancia intermedia 53a de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 41a. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 10.21 (s, ÍH) , 8.70-8.76 (m, 3H) , 8.61 (s, ÍH), 8.46 (s, ÍH) , 7,85 8.7, 0.9 Hz), 7.47-7.53 (m, 2H), 3.64 (t, 2H, J= 8.1Hz), 2.19 (s, 3H) , 0.94 (t, 2H, J *. 8.1Hz) , -0.04 (s, 9H) . (c) Ejemplo 53 - 5- [3-lfí-Benzoimidazol-2-?l)-lfí-mdazol-5-?l]-4-met?l [3,4' ]b?p?r?d?ml: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 71% por medio de la desprotección SEM dß la sustancia intermedia 53b de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. XE NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 13.79 (s, ÍH) , 13.02 (s, ÍH) , 8.71 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8,55 (s, ÍH), 8.51 (s, ÍH), 8.47 (s, ÍH) , 7.78 (d, ÍH, J - $.7 Hz), 7.52-7.58 (m, 5H) , 7.18-7.21 (m, 2H) , 2.17 (s, 33} . Análisis (C25Hi8N6 • 0.75 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z -calculado 403, hallado 403; [m-H]/z calculado 401, hallado 401.
Ejemplo 54 : 5- [3- (lfí-Benzo m dazol-2-il-llf-?ndazol-5-il] -l , -2, 3, 4 ,4a.8a-hexah?dro- [l , 7]naft?r dina < * ¿* durante 1 hora a una temperatura de -78 °C y luego durare 1 hora mientras se la calentaba hasta alcanzar los 0°C. !*>& , reacción se templó con NHC1 saturado, se basificó con NaHCOg , saturado y se extractó con acetato de etilo. Los compuestos '4 5 orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (15% MeOH/CHCl3) proporcionó 2.72 g (54%) de la sustancia intermedia 54a en la forma de un aceite de color marrón claro. XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.55 0 (d, 2H) , 2.72-3.05 (m, 6H) , 1.70-1.77 (m, 2H) . (b) Sustancia intermedia 54b - Ácido 2- Jí>* Trimetiláilanil-etanosulfónico [3- (3,5-dibromo-pi idin- >.£ 4-il) -propil] -amida: «i . La sustancia intermedia 54a (2.7 g, 9.2 mmol) se 5 agitó con trietilamina (1.92 m, 13.8 ramol) en DMF (20 ml) seco a una temperatura de 0°C. Se agregó lentamente cloruro de 2-tpmetilsil?anil-etanosulfonilo, SES-CI, (Ver einreb y COl., Tet . Lett . 27, 19, 1986, 2099-2102) (1.9 g, 9.5 mmol), y la reacción se agitó durante 1.5 horas a una temperatura 0 de 0°C. La reacción se diluyó con H20 y se extractó con éter. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se .secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (33% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 2.37 g (56%) de la sustancia intermedia 54b en forma de un sólido de color blanco. lE NMR (300 MHz, CDC13) d 8.58 (s, 2H) , 4.36 (t, 1H J « 6.3* Hz), 3.26 (q, 2H, J = 6.3 Hz) , 2.93-3.06 (m, 4H) , «1.81-1.89 (m, 2H) , 1.00-1.07 (m, 2H) , 0.07 (s, 9H) . Análisis (C13H22Br2N202SS?) C, H, N, S. (c) Sustancia intermedia 54c - 5-Bromo-l- (2- trimetilsilanil-etanosulfonil) - 1 ,2,3,4-tetrahidro- [1/ 7] naftiridina: La sustancia intermedia 54b (860 mg, 1.88 mmol) y carbonato de potasio (390 mg, 2.82 mmol) se agitaron en tolueno seco (15 ml) en un vaso de precipitado purgado con argón. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (218 mg, 0,19 mmol) y la reacción se agitó en argón a 102 °C durante 48 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (25% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 372 mg (52%) de la sustancia intermedia 54c en la forma de un sólido ceroso de color blanco. XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.70 (s, ÍH) , 8.42 (s, ÍH), 3.72-3.76 (m, 2H) , 3.07-3.14 (m, 2H) , 2.83 (t, 2H, J » 6.9 Hz) , 2.07-2.12 (m, 2H) , 1.04-1.11 (m, ~ 2H) , 0.05 (s, 9H) . Análisis (C13H2iBrN2?2SSÍ) C, H, N, S. (d) Sustancia intermedia 54d - 5- [3-(lfí- Benzo?midazol-2-il) -1- (2-tr?met?lsilanil-etoximetil) -Ifí- ?>* indazol-5-il] -1- (2-trimetilsilanil-etand ulfo?il) -l, ^3y 4 ,4a, 8a-hexahidro- [1 , 7] naftiridina: El compuesto del título se preparó en t- prendimiento del 51% a partir de la sustancia intermediaria--'/ y de la sustancia intermedia 54c de forma similar al ,, procedimiento empleado para la sustancia intermedia 1&. 1H:'.-: NMR (300 MHz, CDC13) d 10.36 (s, ÍH) , 8.88 (s, 1H) , 8.6 ; (t, .;;,. ÍH, J » 0.9 Hz), 8.29 (s, ÍH) , 3.82-3.86 (m, '1H) , 7.69 (dd, ;l ÍH, J * 8.7, 0.9 Hz), 7.50-7.52 (m, ÍH) , 7.41 (dd, ÍH, ;J = "y 10 8.7, 1.5 Hz), 7.26-7.33 (m, 2H) , 5.83 (s, 2H) , 3.80 (t,. 2H,; - J = 5.7 Hz), 3.63 (t, 2H, J = 8.1Hz), 3.13-3.20 (m, 2H),\ 2.72 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 1.93-1.99 (m, 2H) , 1.10-1.16 (m, r' . 2H) , 0.94 (t, 2H, J- 8.1Hz), 0.09 (s, 9H),-0.Ó5 (s, 9H).. P. (e) Ejemplo 54 - 5- [3-(lfí-Benzoimidazol-2-il) -15 lfí-indazol-5-il]- 1,2,3,4,4a, 8a-hexahidro- [1, 7] naftiridina: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 64% mediante la desprotección SEM y SES'"de la sustancia intermedia 54d de manera análoga - al 20 -procedimiento empleado para el ejemplo 41. XH NMR (300 JMHz, DMSO-de) d 13.71 (s, ÍH) , 13.00 (s, ÍH) , 8.41 (s,. ÍH) , ;7.82 (s, ÍH), 7.69 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.63 (s, 1H) , 7.50 ,(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.44 (dd, 1H, J - 8.7, 1.5 Hz) , 7.16-7.22 (m, 2 H), 6.11 (s, 1H) , 3.23 (br s, 2H) , 2.55 (t, 2H, J = f > ,- ss¿-^ A i 222 El compuesto del título se preparo en un ' rendimiento del 78% por medio de la desproteccion SEM de la sustancia intermedia 55b de manera análoga al procedimiento i empleado para el ejemplo 41. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.95t < (s, ÍH), 13.04 (s, ÍH), 10.98 (s, ÍH) , 9.54 (s, 1H) , 9.30 (d, 2H, J * 1.8 Hz), 8.83 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.8 Hz) , 8.65 (s, ÍH) , 8.59 (s, ÍH), 8.45-8.50 (m, 4H) , 7.52-7.66 (m, 4H) , 7.18 (br s, 2H) . Análisis (C29Hi9N70 • 0.5 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 482, hallado 482.
Ejemplo 56: N-{4- [3- (lfí-Benzo m?dazol-2-il) lg-?ndazol-5-al]- isoqu?nolm-8-?l}- acetamida [Dioxane = Dioxano] „* <=» 223 (a) Sustancia intermedia 56a - N-(4-B??Fmf- soquinol?n-8-?l) -acetamida: 8-Am?no-4-bromo-?soqu?nolma (300 mg, 1.35 m ol) , DIEA (0.94 m, 5.38 mmol) y anhídrido acético (255 uL, 2.7 5' mmol) se agitaron en cloroformo (20 ml) a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La solución se lavó con ñ y # salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró al vacío., j residuo se agitó en etanol (6 ml) con HOAc (2 ml) a 'una temperatura de 72 °C durante 20 horas. Se de, ó enfriar* la ib* solución y se diluyó con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron con NaOH 1 N y salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron al vacío. La purificación por # cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) proporcionó 232 mg (65%) de la sustancia intermedia 56a ßn 15 forma de un sólido de color blanco. XE NMR (300 MHz, CDCl3) § 10.31 (s, 1H), 9.47 (s, ÍH) , 8.77 (s, 1H) , 7.90-7.97 ( , 3H) , 2.21 (s, 3H) . Análisis (CnH9BrN20) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 56b - 27-{4-í3-(lH- Benzoi?n?dazol-2-?l) -1- (2-tpmet?ls?lanil-efe?ÉXÍmetil) -lfíA 0 ?ndazol-5-?l] -?soquinol?n-8-?l }-acetam?da: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 80% a partir de la sustancia intermedia Z5a, y la sustancia intermedia 56a de forma similar al" procedimiento empleado para la sustancia intermedia 41a. lH 5 NMR (300 MHz, CDC13) d 10.39 (s, ÍH) , 9.46 (s, ÍH) , 8.76 (s, 2 ÍH), 8.53 (s, ÍH), 8.42 (s, 1H) , 7.91 (d, ÍH, J = 7.2 Hz), 7.89 (d, ÍH, J = 7.2 Hz), 7.62-7.72 (m, 3H) , 7.48-7.57 (ra, 3H) , 7.24-7.28 (m, ÍH) , 5.83 (s, 2H) , 3.65 (t, 2H, J - 8.1Hz), 2.35 (s, 3H) , 0.95 (t, (c) Ejemplo 56 - il) -lfí-indazol-5-il] -isoquin El compuesto del título se preparó en un « ~ *4. •- - í-- rendimiento del 68% por medio de la desprotección SEM de la " sustancia intermedia 56b de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.84 (s, 1H), 13.03 (s, ÍH) , 10.34 (s, ÍH) , 9.56 (s, 1H) , 8.61 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 7.82-7.89 (m, 2H) , 7.74 (t, 1H, „%** J = 7.2 Hz), 7.59-7.66 (m, 3H) , 7.51 (d, 1H, J = 7.2 f?z), 7.13-7.21 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) . Análisis (C25H?8N60 • 0.4 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 419, hallado 419, Ejemplo 57: N-{ 4- [3- (lfí-Benzoimidazol-2-il) lfí-i da2 l-5- %*^t jl] -isoqüinolin-8-il }bencil-amina [Dioxane = Dioxano ] t (a) Sustancia intermedia 57a - Bencil- (4- 15 bromo-?soqu?nol?na-8-?l) -amina : 8-Am?no-4-bromo-?soqumol?na (220 mg, 0.99 mmol) y benzaldehido (110 µl, 1.1 mmol) se agitaron en etanol (15 ml)/HOAc (0.2 ml) a la temperatura de reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta alcanzar 20 una temperatura de 0°C, y se agregó cianoborohidruro de sodio (622 mg, 9.9 mmol) en porciones. Después de la agitación durante 1 hora, la reacción se diluyó con H2G. y se extracto con acetato de etilo. Los compuestos." orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04 y 25 se concentraron al vacío. La purificación por El compuesto del título se preparó en un < rendimiento del 72% por medio de la desprotección SEM de id "" sustancia intermedia 57b de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. H NMR (300 MHz, DMSO-de) $ 13.80 (s, ÍH), 13.01 (s, ÍH) , 9.71 (s, 1H) , 8.56 (s, ÍH) , 8.42 (s, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H) , 7.30-7.63 (m, 8H) , 7.17- 7.25 (m, 3H) , 6.90 (d, ÍH, J= 7.2 Hz), 6.52 (d, ÍH, J- 7.2 Hz), 4.57 (d, 2H, J = 5.4 Hz) . Análisis (C3oH22N6 • 0.5 H2Q) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 467, hallado 467. 10 Ejemplo 58: 3- [3- ( lfí-Benzo m?dazol-2-il) - H- ndazol*-5- l] -4-met l- [3, 3' ]b?p r?dmil [Dioxane = Dioxano] 25 ?í$? (a) Sustancia intermedia 58a - 5-Bromo-4- metil- [3, 3'] bipiridinil: El compuesto del título se preparó en -un rendimiento del 54% a partir de 3, 5-d?bromo-4-met?l-p?r?dihd y ácido 3-pipd?l borónico de modo análogo al procedimiento * empleado para la sustancia intermedia 53a. 1H NMR (300 MHz,,, CDC13) d 8.67-8.71 (m, 2H) , 8.59 (dd, ÍH, J * 2.4, 0.6 Hz) , 8.33 (s, ÍH), 7.62-7.66 (m, ÍH) , 7.39-7.44 (m, ÍH) , 2.35 (m, 3H) . Análisis (CnH9BrN2 • 0.1H2O) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 58b - 3-[3-(lff- Benzo?m?dazol-2-il) -1- (2-trimetils?lan?l-etoximetil) -Ifí- ?ndazol-5-?l] -4-met?l-[3, 3' Jbípiridinil : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 37% a partir de la sustancia intermedia 25a y la sustancia intermedia 58a de un modo análogo al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 41a. H NMR (300 MHz, CDC13) d 10.24 (s, ÍH) , 8.68-8.71 (m, 3H) , 8.61* (s, ÍH), 8.47 (s, ÍH), 7.85-7.88 (m, ÍH) , 7.70-7.78 (m, 2H) , 7.42-7.53 (m, 3H) , 7.26-7.33 (m, 2H) , 5.83 (s, 2H) , 3.64 (t, 2H, J - 8.1HZ), 2.19 (s, 3H) , 0.95 (t, 2H, J - 8.1Hz), -0.05 ' (s, 9H) . 4 - (c) Ejemplo 58 - 3- [ 3- ( lfí-Benzoimidazol -2-?l ) - lfí-mdazol -5-?l ] -4 -metil- [3 , 3' ] bipiridmil : El compuesto del título se preparó en „ un , rendimiento del 74% por medio de la desprotección SEM de la sustancia intermedia 58b de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. lE NMR (300 MHz, DMSO-d«) d 13.79 (s, ÍH) , 13.02 (s, ÍH) , 8.72 (d, 1H, J -.1.5 Hz) , §,65 (dd, ÍH, J - 4.8, 1.5 Hz), 8.54 (s, ÍH) , 8.52 (s, 1H) , 8,48 (s, ÍH), 7.96-8.00 (m, ÍH) , 7.78 (d, ÍH, J - 8.7 Hz) , 7.6S (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.49-7.57 (m, 3H) , 7.17-7.23 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) . Análisis (C25H?8N6 • 0.6 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 403, hallado 403.
Ejemplo 59: (E) -3-{5-[3-(lfí-Benzoimidazo>l- til)-lfí-indaiol-5-il ] -4-metil-piridin-3-il } -prop-2-en-l-ol ?je plo 60: (E)-3-{5-[3-(lfí-Ben2?imidazol-2-il)-lff-inda^ l- 5-iX]-4-metilpiridin-3-il}-propan-l-ol [Pipepdme = Piperidma Pypdme = Piridina Reflux = Reflujo Dioxane = Dioxano] (a) Sustancia intermedia 59a - 5-Bromo-4- met?l-pir?dma-3-carbaldehído : 3, 5-D?bromo-4-met?l-p?pd?na (3.8 g, 15.1 mmol) sß agitó en THF seco (150 ml) a una temperatura de -100°C (N2/eter) en argón. Se agrego por goteo n-Butillitio (2.5 M Hz), 4.29 (q, 2H, J « 7.2 Hz) , 2.50 (s, 3H) , 1.35 (t, 3H, p> = 7.2 Hz) . Análisis (CnH12BrN02) C, H, N. (c) Sustancia intermedia 59c - (E)-3-{5-[3- (lfí-Benzoimidazol-2-il) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lfí-indazol-5-il ] -4-metil-piridin-3-il } -éster etilico de ácido acrílico: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 83% a partir de la sustancia intermedia 25a y la sustancia intermedia 59b de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 41a. iH , NMR (300 MHz, CDC13) d 10.00 (s, ÍH) , 8.74 (s, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 7.99 (d, ÍH, J = 15.9 Hz), 7.83-7.87 (m, ÍH), 7.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.50-7.53 (m, ÍH) , 7.43 (dd, ÍH, J - 8.7, 1.5 Hz), 7.27-7.32 (m, 2H) , 6.50 (d, ÍH, J « 15.9 Hz), 5.84 (s, 2H) , 4.31 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 3.65 (t, 2H, J = 8.1Hz), 2.36 (s, 3H) , 1.37 (t, 3H, J - 7.2 Hz), 0.95 (t, 2H, J = 8.1Hz) ,-0.04 (s, 9H) . (d) Sustancia intermedia 59d- (E) -3-{ 5- [3- (IHr Benzoimidazol-2-il) -1- (2- trimetilsilanil-etoximetil)- x J.fí-?ndazol-5-il] -4-met?l-p?rid?n-3-il }-prop-2-en-l-ol : Una solución de la sustancia intermedia 59c (402 mg, 0.73 mmol) en éter (10 ml ) se agregó por goteo a una suspensión agitada de LAH (180 mg, 4.74 mmol) en éter (10 ml) a una temperatura de 0°C. Se dejó agitar la - -4>ísS#fef « ' ' EfCWÍ reacción durante 3 horas mientras se la entibiaba a' temperatura ambiente. La reacción se templó con agua y ? se extractó con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre í Na2S04, y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (50% a 100% acetato de • ' etilo/hexanos) proporcionó 72 mg (19%) de la sustancia intermedia 59d en forma de una espuma de color blanco (seguido de 186 mg (50%) de la sustancia intermedia ' 59e) XE NMR (300 MHz, CDC13) d 9.99 (s, ÍH) , 8.64 (s, ÍH) , 8.63 (S,1H), 8.45 (s, ÍH) , 7.83-7.87 (m, ÍH) - 7.69 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 7.50-7.53 (m, ÍH) , 7.43 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.26-7.32 (m, 2H) , 6.86 (d, ÍH, J - 15.9 Hz), 6.33-6.41 (m, 1H) , 5.84 (s, 2H) , 4.42 (br s, 2H) , 3.65 (t, 2H, J = 8.1Hz), 2.28 (s, 3H) , 1.73 (br s, 1H) , 0.95 (t, 2H, J = 8.1Hz) ,-0.04 (s, 9H) . (e) Sustancia intermedia 59e - (E)-3-{5-[3- ('lfí-Benzoim?dazol-2-?l) -1- (2-trimetils?lanil- etoximetil) -lfí-mdazol-5-?l] -4-metil-piridin-3-?l )-- propan-1-ol : Ver el procedimiento empleado para la sustancia intermedia 59d precedente. XE NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.17 (s, ÍH) , 8.63 (s, ÍH) , 8.40 (s, 2H) , 7.83-7.87 (m, 1H) , 7.^68 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 7.49-7.52 (m, ÍH) , 7.43 (dd, IB, J - 8.7, 1.5 Hz), 7.26-7.31 (m, 2H) , 5.83 (s, 2H) , 3.77 (t, 2H, -»' 234 J = 6.3'Hz), 3.65 (t, 2H, J = 8.1Hz), 2.82 (t, 2H, J - 7.5 Hz), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 2H) , 1.74 (br s, ÍH) , 0.94 (t, 2H, J - 8.1Hz) ,-0.05 (s, 9H) . (f) Ejemplo 59 - (E) -3-{5- [3- (l*-B<Snzoimidazol-2-il) -lH-indazol-5-il] -4-metil-piridin-3-il}-prop-2-en-l-ol: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 50% por medio de la desprotección SEM de la sustancia intermedia 59d de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. aH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.78 (s, ÍH) , 13.02 (s, ÍH) , 8.63 (s, ÍH) , 8.43 (s, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 7.75 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.63 (br. s, 1H) , 7.55 (br s, ÍH) , 7.46 (dd, ÍH, J - 8.7, 1.5 Hz) , 7.20 (br s, 2H) , 6.83 (d, ÍH, J - 15.9 Hz) , 6.37-6.46 (m, 1H) , 4.99 (t, ÍH, J = 5.4 Hz), 4.19 (s, 2H) , 2.23 (s, 3H) . Análisis (C23H19N5O « 0.6 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 382, hallado 382. (g) Ejemplo 60 - (E) -3-{5- [3- (líf- , Benzoimidazol-2-il) -lfí-mdazol-5-il] -4-metil-piridm-3-il } -propan-1-ol : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 62% por medio de la desprotección SEM de la sustancia intermedia 59e de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.77 (s, 1H) , 13.02 (s, ÍH) , 8.41 (S, ÍH) , 8.37 (s, ?H) , 8.30 (s, ÍH) , 7.73 (d, 1H, J * 8.7 Hz) , 7.67 (br s, ÍH) , 7.52 (br s, ÍH) , 7.44 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.5 Hz) , 7.19 (br s,-2H), 4.57 (t, ÍH, J - 5.1Hz), 3.49 (q, 2H, J - 6.0 Hz) , , 2.74 „*y* (t, 2H, J - 7.8 Hz), 2.21 (s, 3H) , 1.69-1.79 (m, 2H) . ^ í Análisis (C23H21N5O • 0.5 H20) C, H, N. MS (ES) [?fH-H]/z * calculado 384, hallado 384.
Ejemplo 61: 5- [3- (lfí-Benzo?m dazol-2-?l) ->lí-ijr>dazol-5-i l *4-r et?l-[3,4' ]b?p?r?d?n?l (a) Sustancia intermedia 61a - 3 , 5-D?brom©-4--et l-piridma : El compuesto del titulo se preparó en un rendimiento del 74% mediante la sustitución de yodoetano por yodometano en el procedimiento para la preparación de 3,5- ít£ ** se concentró al vacío. La sobre gel de sílice (75% a proporcionó 232 mg (60%) de la sustancia intermedia 61c ^ forma de un aceite de color transparente. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 10.18 (s, ÍH), 8.71-8.75 (m, 3H) , 8.57 (s, ÍH) , 8.41 (s, ÍH), 7.84-7.87 (m, ÍH) , 7.71 (d, ÍH, J - 8. Hz) , 7.48- 7.53 (m, 2H), 7.36 (dd, 2H, J = 4.5, 1.5 Hz) , 7.26-7.32 ( , 2H), 5.84 (s, 2H) , 3.65 (t, 2H, J- 8.1Hz), 2.64 (q, 2H, J -7.5 Hz), 0.94 (t, 2H, J« 8.1Hz), 0.77 (t, 3H, J= 7.5 Hz),-0.04 (s, 9H) . (d) Ejemplo 61 - 5- [3- (lfí-Benzoimidazol-2-il) -lfí-anda2ol-5-?l]-4-et?l [3, 4' ]b?p?r?din?l: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 61% por medio de la desprotección SEM de la sustancia intermedia 61c, de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.79 (s, 1H), 13.02 (s, ÍH) , 8.71 (dd, 2H, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.51 (s, 2H) , 8.40 (s, ÍH) , 7.78 (d, ÍH, J * 8.7 Hz), 7.68 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.49-7.56 (m, 4H) , 7.14-7.25 (m, 2H) , 2.59 (q, 2H, J - 7.5 Hz) , 0.69 (t, 3H, J = 7.5 Hz) . TAnállsiS (C26H20N6 • 0.3 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H] a calculado 417, hallado 417.
Ejemplo 62 : 3- [3- (lfí-Ben2oim?da2ol-2-?l) -lfí-imtazol-5-il ] -4- -*. .., j - *ft 6 metil- [2 , 3' ]bipiridin?l [Sulfur = Azufre Dioxane = Dioxano Anisóle = Anisol] (a) Sustancia intermedia 62a - 3-(lfí- Benzoimidazol-2-?l) -5-yodo-l- (4-m tox?- bencil) -lfí-?nda2?l : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 59% a partir de la sustancia intermedia 19d y fenilendiamina de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 7c' . ?E NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 13.06 (s, ÍH) , 8.91 (s, ÍH) , 7.70-7.78 (m, 3H) , 7.51 (dd, 239 ÍH, J - 6.3, 2.1Hz), 7.19-7.28 (m, 4H) , 6.88 ,(dd, 2H, J = 6.6, 2.1Hz), 5.72 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) . Análisis (C22H?7IN40) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 62b - 3*-(lff- Benzoimidazol-2-il) -l-(4-metoxi-bencil) -5- (4, 5,5- tetrametil [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -lfí-indazol: El compuesto del título se preparó en un, rendimiento del 73% a partir de la sustancia en un modo análogo a la preparación de ' intermedia 19e. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.03 (s, 1H) , 8.93 (d, ÍH, J - 4.2 Hz) , 7.78-7.84 (m, 2H) , 7,73 (dd, ÍH, * J = 8.7, 0.9 Hz), 7.51 (d, ÍH, J = 7.2 Hz) , 7.20-7.27 (m, 4H) , 6.87 (d, 2H, J « 8.7 Hz) , 5.74 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 1.34 (s, 12H) . Análisis (C28H29BN403) C, H, N. $ (c) Sustancia intermedia 62c - 5' -Bromo-* f - metil-[2, 3' J bipiridinil: p. 3, 5-Dibromo-4-met?l-piridina (2.0 g, 7.8 mmol) y 2-tributilestanamlp?ridina (2.4 g, 6.5 mmol) se agitaron §n fd?oxano (20 ml) en un vaso de precipitado purgado con argón. 0 Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (600 mg, *0.5 mmol) y la reacción se agitó a una temperatura de 100 °C durante 80 horas . La solución se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (30% a 50% acetato de etilo/hexanos, dos purificaciones) para proporcionar 788 mg (49%) de la sustancia intermedia 62c en forma de un sólido de color blanco. ?E NMR (300 MHz, CDC13) ¡ 8.72-8.75 (m, ÍH) , 8.70 (s, ÍH) , 8.46 (s, 1H) , 7.78-7.84 (m, ÍH) , 7.31-7.42 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) . Análisis (CuH9BrN2) C, H, N. f (d) Sustancia intermedia 62d - 3-[3-(lfí*-Benzoimidazol-2-il) -1- (4-metoxi-bencil) -lfí-indazol-5-il]-4- etil- [2, 3' ]bipiridini1: El compuesto del título se preparó en un , , rendimiento del 76% a partir de la sustancia intermedia 62b, y la sustancia intermedia 62c de forma similar al , „ procedimiento empleado para la sustancia intermedia 61c. XH -NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.08 (s, ÍH) , 8.73 (d, ÍH, J = 4.2 Hz), 8.52-8.57 (m, 3H) , 7.92-7.98 (m, 2H) , 7.68-7.72 (m, 2H) , 7.58 (dd, ÍH, J - 8.7, 1.5 Hz) , 7.51 (d, ÍH, J = 7.2 Hz), 7.43-7.47 (m, ÍH) , 7.36 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.17-7.23 (m, 2H) , 6.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 5.79 (s, 2H) , 3.70 (á, 3H) , 2.21 (s, 3H) . Análisis (C33H26N6O) C, H, N. (e) Ejemplo 62 - 3- [3- (lfí-Benzoimidazol-2-il) -lfí-ipdazdl-5-il] -4-met?l- [2, 3' ]bipiridinil : La sustancia intermedia 62d (400 mg, 9.77 mmol) se agitó en una solución de H2S04 concentrado (1 ml) y anisol (1 * ml) en TFA (8 ml) durante 48 horas. La solución se concentró a un volumen de ~3 ml al vacío y luego se templó con NaHC03 "pí* . * »«~ i i 2 *• h * saturado y se extractó con acetato de etilo/THF en una proporción de 4:1. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice 0. % " NH40H/6% a 10% MeOH/acetato de etilo) proporcionó 102 mg (33%) de la sustancia del ejemplo 62 en forma de un sólido de color blanco. XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.78 (s, ÍH) , 13.02 (s, 1H), 8.74 (d, ÍH, J = 4.2 Hz) , 8.57 (s, 1H) , 8.53 (s, ÍH) , 7.51 (s, ÍH), 7.93-7.99 (m, ÍH) , 7.77 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 7.8 Hz) , 7.43-7.56 (m, 3H) , 7.20 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H) . Análisis (C25H?8N6 • 0.5 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 403, hallado 403.
Ejemplo 63: l-{5- [3- (lfí-Benzoimidazol-2il) - fí-indagol-5-il 3^3, 4 -dihidro-2fí- [1 , 7] naf tiridin-1-il} -etanona •%. 243 (b) Sustancia intermedia 63b - 1- (5~B£OHÍO~3,4- dihidro-2fí- [1, 7] naftirid?n-1-il) etanona: La sustancia intermedia 63a (212 mg, 1.0 m ol) , DIEA (1.4 m, 8.0 mmol) y anhídrido acético (4.0 mraol) se agitaron en cloroformo seco (10 ml) a una temperatura de' , 68°C durante 40 horas. La solución se lavó con NaHCOs saturado y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (70% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 242 mg (95%) de * la sustancia intermedia 63b en forma de un sólido de color blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.61 (br s, ÍH) , 8.46 (s, ÍH) , 3.79 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 6.9 Hz} , 2.93 (s, 3H) , 2.01-2.08 (m, 2H) . Análisis (C1QHnBrN20) C, H, N. (c) Sustancia intermedia 63c - l-{5- [3- (Í - Benzoimidazol-2-il) -1- (2-trimetilsilaniletoximetil) -lfí- indazol-5-il] -3,4-dihidro-2fí- [1 , 7] naftiridin-1-il } - etanona: - s El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 83% a partir de la sustancia intermedia" 25a y la sustancia intermedia 63c de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 61c» aH NMR (300 MHz, CDC13) d 10.06 (s, ÍH) , 8,68 (s, ÍH) , 8.55 (br s, ÍH), 8.42 (s, ÍH), 7.84-7.87 (m, ÍH) , 7.71 (d, ÍH, J - 8.7 Hz), 7.50-7.53 (m, ÍH) , 7.46 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.5 Hz) , 7.2?-7.32(m, 2H) , 5.84 (s, 2H) , 3.84 (t, 2H, J - 6.6 Hz) , 3.64 (t, 2H, J = 8.1Hz), 2.70 (t, 2H, J - 6.6-Hz), 2.36 (S, 3H) , 1.87-1.93 (m, 2H) , 0.94 (t, 2H, J = 8.1Hz), -0.04 (S, 9H) . Análisis (C3oH34Ne02Si « 0.5 H20) C, H, N. (d) Ejemplo 63 - l-( 5- [3- (lfí-Ben2 imidazol-2- il) -lfí-indazol-5-il] -3,4-dihidro-2fí- [1 , 7]naftiridin-l- il} -etanona: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 65% por medio de la desprotección SEM d? la sustancia intermedia 63c de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.77 (s, ÍH), 13.02 (s, ÍH) , 8.78 (s, ÍH) , 8.46 (br s, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 7.75 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.67 (br. s, ÍH) , ' ' 7.49 (dd, 2H, J = 5.7, 1.5 Hz) , 7.20 (br s, 2H) , 3.74 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.63 (t, 2H, J - 6.3 Hz) , 2.27 (s, 3H) , * 1.79-1.85 (m, 2H) . .Análisis (C24H20NeO) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 409, hallado 409.
Ejepplo 64: 5- [3- (lH-Benzoimidazol-2-il) -lH-indazol^-5*- il ] -4-metil-nicotinamida -Cromatografía sobre sílice (5:1 a 10:1 hexanos-acetato' de etilo y luego con 100% de acetato de etilo) proporcionó 236 mg (9%) de la amida 64a. Rf = 0.09 (50% acetato de etilo en hexanos); XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.70 (bs, ÍH) , 8.54 (bs, 1H), 5.98 (bs, ÍH) , 5.93 (bs, ÍH) . (LCMS: M+ 215) . (b) Sustancia intermedia 64b - 5-[3-<lí- Benzoim?dazol-2-il) -1- (2-trimetilsilaniletoximetil) -lfí- indazol-5-il ] -4-metil-nicotinamida : El compuesto del título se preparó en un ''rendimiento del 75% a partir de la sustancia intermedia 25a y la sustancia intermedia 64a de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 61c. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 10.18 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 8.64 (s, 1H) , 8,59 (s, ÍH), 7.82-7.86 (m, ÍH) , 7.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48-7.52 (m, ÍH) , 7.42 (dd, ÍH, J « 8.4, 1.5 Hz), 7.26-7.31 (m, 2H) , 6.13 (br s, ÍH) , 5.91 (br s, ÍH) , 5.83 (s, 2H) , 3.*64 (t, 2H, J « 8.1Hz), 2.40 (s, 3H) , 0.94 (t, 2H, J - 8.1Hz) ,-0.04 (s, 9H) . (c) Ejemplo 64 - 5- [3- (lfí-Benzo?m?dazol-2-il) -lfí- indazol-5-il]-4-metilnicotinamida: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 77% por medio de la desprotección SEM de la sustancia intermedia 64b de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.80 (s, 1H), 13.03 (s, ÍH) , 8.54 (s, 1H) , ß.50 (s, 1H), "f ' 8.45 (s, 1H), 8.05 (s, ÍH) , 7.76 (d, 1H, J * 8.7 Hz) , 7.68 (br, s, 2H) , 7.44-7.52 (m, 2H) , 7.16-7.22 (m, 2H) , 2.29 s, . ' r 3H) . Análisis (C2iHi6N60 • 0.55 H20) C, H, N. MS (ES) [m+Ji]/z ; calculado 369, hallado 369.
Ejemplo 65: 3- (lfí-Benzoimidazol-2-il)'-5- [5- (lfí- midazol- * 4-il) -4-met l-piridin-3-il ) -lfí-indazol 1 ? 65a 65b (a) Sustancia intermedia 65a - 3-Bromo-4- métil-5-lfí-imidazol-4-?l-pir?dma : A una suspensión agitada de isocianüro de tosil- metilo (1.02 g, 5.25 mmol) y 3-bromo-4-met l-5-formil piridina (1.0 g, 5 mmol) en 5 ral de etanol seco se agregó NaCN finamente pulverizado (25mg, 0.5 mmol) a una *. , ,x 248 temperatura de 25°C. Una vez transcurridos 30 minutos la reacción se concentró en un aceite. El aceite resultante se f agregó a una solución saturada de amoniaco en metanol seco en un tubo sellado y se calentó hasta los 100 °C durante 24 -' /horas. El enfriamiento y la concentración seguidos de cromatografía sobre sílice (10:1 acetato de etilo-hexanps) proporcionó 167 mg (14%) de la sustancia intermedia 65a en forma de un sólido de color blanco. XE NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12.45 (bs, ÍH), 8.71 (s, 1H) , 8.55 (s, ÍH) , 7.83 (S/ ÍH) , '" 7.52 (s, 1H) , 2.56 (s, 3H) . (b) Sustancia intermedia 65b - 3-Bromo-4- metil-5- [1- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -lfí-imidazol- 4-il ] -piridina : La sustancia intermedia 65a se protegió con SEM en un rendimiento del 45% de manera análoga al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 49a. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.67 (s, ÍH) , 8.60 (s, 1H) , 7.70 (s, ÍH) , 7.21 (d, ÍH, J - 1.2 Hz), 5.33 (s, 2H) , 3.56 (t, 2H, J = 8.1Hz), 2.58 (s, 3H) , 0.94 (t, 2H, J = 8.1Hz), 0.00 (s, 9H) . Análisis (C?5H22BrN3OSÍ) C, H, N. (c) Sustancia intermedia 65s - 3-(lfí- !J en2oimidazol-2-il) -5- {5- [1- (2 -trimetil silanil- ?toximetil) -lfí-imidazol-4-il ] -4-metil-piridin-3-il } -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lfí-indazol : , ?^- ,. 249 f El compuesto del título se preparó en u ^ r rendimiento del 83% a partir de la sustancia intermedié 2&a y la sustancia intermedia 65b de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 61c. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 10.09 (s, 1H) , 8.85 (s, ÍH) , 7.70 (S, ÍH) , 8.50 (s, ÍH) , 7.84-7.88 (m, ÍH) , 7.68-7.74 (m, 2H) , 7.47-7.52 (m, 2H) , 7.26-7.31 (m, 3H) , 5.84 (s, 2H) , 5.36 ($| 2H) , 3.55-3.68 (m, 4H) , 2.41 (s, 3H) , 0.92-0.98 (m, 4H) , - 0.01 (s, 9H) , -0.05 (s, 9H) . (d) Ejemplo 65 - 3-(lfí-Benzoimidazol-2-il) -5- [5- (lfí-imidazol-4-il) -4-met?l-p?ridin-3-?l] -lfí-indazol : > El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 43% por medio de la desprotección SEM dß la sustancia intermedia 65c de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.78 (s, ÍH), 13.02 (s, ÍH) , 12.38 (s, ÍH) , 8.83 (s, 1H) , 8.47 (s, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 7.83 (d, ÍH, J - 0.9 Hz) , 7.76 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.47-7.51 (ra, 3H) , 7.16-7.22 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) . Análisis (C23H17N7 • 2«5 *' H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 392, hallado 392.
Ejemplo 66 : 4- [3- ( 4 , 5 , 6 , 7-Tetrah?dro-lfíj»bew&oimidago3.«-2- jl ) -lfí-mdazol-4 -?l ] isoqu nolina (b) Sustancia intermedia 66b - 4- [3- (4 ,5,6,7-,ÍItetrahidro-lfí-ben2?imida2?l-2-il) -1- (2-tnmetils?lanil- etoximetil) -lfí-mda2?l-5-il] -ísoqumolma: El compuesto del título se preparó en uh rendimiento del 75% a partir de la sustancia intermedia 6 a y. y ácido ?soqumolm-4-borón?co (EP 976747) de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 7d1 , XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9.57 (br s, ÍH) , 9.28 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH), 8.58 (s, ÍH) , 8.04-8.08 (m, 1H) , 7.85-7.89 (s, 1H) , 7.57-7.70 (m, 4H) , 5.80 (s, 2H) , 3.63 (t, 2H, J - 8.1Hz), 2.7 (br s, 4 H) , 1.86 (br s, 4 H) , 0.96 (t, 2H, J = 8.1Hz)*-' 0.03 (s, 9H) . (c) Ejemplo 66 - 4- [3- ( , 5,6,7-?etrahidro-lfí- benzo?mida2?l-2-?l) -lfí-?nda2?l-5-il] -isoquinolina: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 64% por medio de la desprotección SEM de la sustancia intermedia 66b de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 41. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.31 (s, ÍH) , 12.25 (s, ÍH) , 9.36 (s, ÍH) , 8.49 (s, 1H) , 8.43 (s, ÍH), 8.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.69-7.85 (m, 4H) , 7.53 (dd, 1H, J - 8.7, 1.8 Hz), 2.50 (br s, 4H) , 1.73 (br s, 4H) . Análisis (C23H19N5 • 0.2 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z Calculado 366, hallado 366. f« Ejemplo 67 : 4- [3- (4-Met?l-5-f en l-lfí- midazol-2-?l ) ->lfí- ' ?ndazol-5-3. ) soqumol na [Benzene = Benceno Reflux = Reflujo Anisóle = Anisol] (a) Sustancia intermedia 67a - 5-Yodo-l-(4- metoxi-bencí1) -3- (4-met?l-5-fen?l-lfí-?m?dazol-2-?l) -lfí- mdazol : 5 El compuesto del titulo se preparo a partir de la sustancia intermedia 19d y 1-fen?l-l, 2-propanodiona de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 66a. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9.87 (br s, 0.5H), " 9.71 (br s, 0.5H), 8.98 (br s, 0.5H), 8.92 (br s, 0.5H), 0 7.84 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.61 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.44-7.53 £m, 3H) , 7.31 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.11 (app d, 3H, J = 8.7 Hz), 6.81 (dd, 2H, J - 6.6, 1.8 Hz) , 5.49 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) . Análisis (C25H2IN4?) C, H, N. 5 (b) Sustancia intermedia 67b - 4- [1- (4-MefcF?i-bencil) *S- (4-metil-5-fenil-lfí-imidazol-2-il) - %$~ indazol-5-il ] -isoquinolina : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 75% a partir de la sustancia intermedia 67a y ácido isoquinolm-4-borón?co (EP 976747) de manera análoga al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 7d' . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9.97 (br s, 0.5H), 9.85 (br S, 0.5H), 9.28 (s, ÍH) , 8.76 (br s, 0.5H), 8.70 (br s, 0.5H), 8.59 (s, 1H) , 8.03-8.10 (m, ÍH) , 7.90 (br s, 1H) , 7.75 (br s, ÍH) , 7.37-7.68 (m, 8H) , 7.20-7.26 (m, 2H) , 6.86 (dd, 2H, J = 6.6, 1.5 Hz), 5.60 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.54 (br s, 1.5H) , 2.49 (br s, 1.5H) . (c) Ejemplo 67- 4- [3- (4-Metil-5-fenil-lfí-imidazol-2-il) -lfí-indazol-5-il ] -isoquinolina : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 15% por medio de la de^protección PMB de la sustancia intermedia 67b de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 62. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 12.67 (s, ÍH), 13.02 (s, ÍH) , 9.38 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) , 8.53 (s, 1H), 8.25 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.66-7.91 (m, 6H) , 7.57 (dd, ÍH, J - 8.7, 1.5 Hz) , 7.30-7.33 (m, 2H) , 7.15-7.18 (m, ÍH) , 2.50 (s, 3H) . Análisis (C26H19N • 0.5 H20) C, H, N. S (ES) [m+H]/z calculado 402, hallado 402. fe •* 254 E em lo- 68: D metil-{2- [5* i£ ¡«g¡^t -E .,4' ]bip ridinil-5- 1,i il) -lfí-indazol -3-il] -lfí-«ber?zoimidazol-4-A^-'itetil] -amjftjt (a) Sustancia intermedia 68a- (2-[5-Yodo-l- (4- etoxi-bencil) -lfí-?ndazol-3-il] -lfí-benzoim?dazol-4-ilmetil} -metanol : El compuesto del título se preparó en un ? * rendimiento del 40% a partir de la sustancia intermedia 19d y la sustancia intermedia 23b de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 7c' ^ NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13 8.91 (s, ÍH) , 7.64-7.77 (m, 1.5 Hz), 7.18-7.27 (m, 4H) , (s, ÍH), 5.71 (s, ÍH), 5.14 5.7 Hz), 4.86 (d, ÍH, J = 5.7 Hz) , 3.69 (s, 3H)1. (b) Sustancia intermedia 68b - {2-[5-Yodo*l-*|4- toxi-bencil) -lfí-indazol-3-il] -lfí-benzoimidazol-4-il- etil} -dimetil-amina: • La sustancia intermedia 68a (2.5 g, 4.9 ramol) y -DIEA (1.38 m, 10 ramol) se agitaron en THF (90 ml) a una temperatura de 0° C. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.76 m, 9.8 mmol), y la reacción se agitó durante 2.5 horas a una temperatura de 0° C. Se hizo burbujear dimetilamina por medio, de la solución durante 1 minuto y se de ó agitar i la reacción durante 2 horas mientras se entibiaba a temperatura ambiente. La solución se templó con H20 y se extractó con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron con NaHC?3 saturado y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía a* y sobre gel de sílice (0.2% NH40H/3% MeOH/acetato de etilpV' *' proporcionó 2,56 g (97%) de la sustancia intermedia 68b" en forma de una espuma de color blanco. XH NMR (300 MHz, CDCI3) S 9.07 (d, ÍH, J = 0.9 Hz), 7.80 (d, ÍH, J - 7.8 Hz) , 7.63 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5 Hz) , 7.07-7.25 (m, 5H) , 6.85 (dd, H, t .
J = 6.6, 1.8 Hz), 5.61 (s, 2H) , 3.77 (app s, 5H) , 2.33 (s, 6H) . (c) Sustancia intermedia 68c - {2-[l-(4- *. * Metoxi-bencil) -5- (4 ,4 ,5,5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-?l) -lfí-?ndazol-3-?l] -lfí-benzoimidazol-i,4- í1-metil i -dimetil-amina : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 62% a partir de la sustancia intermedia *ß8b similar al método empleado para la preparación de la lft sustancia intermedia 19e. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9.11 (s, », * ÍH) , 7.82 (dd, 2H, J = 8.4, 0.9 Hz) , 7.35 (dd, 1H, J » 8.4, 0.9 Hz), 7.16-7.21 (m, 4H) , 6.85 (dd, 2H, J = 6. 9, 1.8 H ) , 5.64 (s, 2H) , 3.80 (br s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.35 (s, 6H) , 1.37 (s, 12H) . 15 (d) Sustancia intermedia 68d - Dimet?l-{2- [5- > (4-metil-[3,4' ] bip?rid?nil-5-il) -1- (4 -metoxi-bencll) - lfí-indazol-3-il] -lfí-benzoimídazol-4-il-met?l} -amina: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 85% a partir de la sustancia intermedia 68c 0 y la sustancia intermedia 53a de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 61c. 1H «MR (300 MHz, CDC13) d 8.69-8.75 (m, 4H) , 8.57 (s, ÍH) , 8.43 (s, ÍH) , 7.75 (d, ÍH, J = 8.1Hz), 7.46 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , ¡r 7.34-7.40 (m, 3H) , 7.25-7.28 (m, ÍH) , 7.19 (t, ÍH, J = 7.6 X¿2'k (a) Sustancia intermedia 69a- [3- (5-Bromo-4- met?l-p?r?dm-3-?l) -fenil]- metanol : El compuesto del titulo se preparo en un renaimiento del 79% a partir de 3, 5-d?bromo-4-met?lp?r?d?na y acido 3 (hidroximetil) -feml-boronico de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 53a. H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.62 (s, ÍH) , 8.22 (s, 1H) , 7.42-7.46 (m, 2H) , 7.29 (s, ÍH) , 7.16-7.20 (m, 1H) , 4.76 (d, 2H, *J = 5.7 Hz), 2.48 (t, ÍH, J = 5.7 Hz) , 2.32 (s, 3H) . Análisis (C^3H12BrNO « 0.2 H20) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 69b - (3-{5- [3-(lfí- Benzo?m?dazol-2-?l) -1- (4-metox?- bencil) -lfí-mdazol-5- ll ] -4-met?l-p?r?dm-3-?l } -fenil) -metanol : El compuesto del título se preparó eri un rendimiento del 83% a partir de la sustancia •'intermedia 62b y la sustancia intermedia 69a de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 61c. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 10.39 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH), 8.36 (s, ÍH) , 7.83-7.87 (m, ÍH) , 7.36-7.49 (m, 7H) , 7.22-7.31 (m, 4H) , 6.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 5.60 (s, 2H) , 4.79 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.51 (br s, ÍH) , 2.11 (s, 3H) . (c) Ejemplo 69- (3- {5- [3- (lfí-Ben£2?imidazol-2i il) -lfí-indazol-5-il] -4-metil-pirídin-3-il }-íenil) -metanol : El compuesto del título se preparó en un rendimiento de 41% por medio de la desprotección PMB de i sustancia intermedia 69b de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 62. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.79 (s, ÍH), 13.02 (s, ÍH) , 849 (d, 2H, J - 6.3 Hz), 8.41 (s, ÍH) , 7.76 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.34-7.69 (m, 7H) , 7.19- 7.22 (m, 2H) , 5.25 (br s, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 2.15 (s, 3H) . Análisis (C27H21N502 • 1 .2 H20) C, H, N. MS (ES ) [m+H] / z calculado 432 , hallado 432 .
Ejemplo 70: N- [2- (5-Isoquinolin-4-il-lfí-in&azol-3-il) -3 H-ben2oimidazol-5-il]metanosulfonamida -í *, '* • m [Anisóle = Anisol] 0 (a) Sustancia intermedia 70a - N-{2-[5- Isoqu?nol?n-4-?l-l- (4-metoxi-benc?l) -lfí-mdazol-3-il] - 3fí-benzo?m?dazol-5-?l } -metanosulfonamida : El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 89% a partir de la sustancia intermedia, Ißf* y N-(3, 4-d?ammofen?l) metanosulfonamida (Ver Rajappa y col., Indian J. Chem. Sect. B, 19, 7, 1980, 533-535), d«d forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 7c' . XH NMR (300 MHz, MeOD-d4) d 9.26 (s, ÍH) > 8.63 (s, ÍH), 8.49 (s, ÍH) , 8.20 (d, ÍH, J - 7.8 Hz) , 7.96 0 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72-7.81 (m, 3H) , 7.58-7.63 (m, 3H) , 7.35 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.16 (br s, ÍH) , 6.89 (d, 2H, J *> 8.7 Hz), 5.76 (s, 2H), 3.75 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) . y. (b) Ejemplo 70 N- [2- (5-Isoqu?nól?n-4-?l-lií- indazol-3-?l ) -3fí-benzo?m?dazol-5-?l ] -metanosulfonamida : 5 % -n -. ^^ t El compuesto del titulo se preparó en un renßffiußnio á<448% mediante la desprotección PMB de la sustancia intermedia 70a de manera análoga al procedimiento emleado para el ejemplo 62. 'H NMR (300 MHz, DMSO-< ) d 1383 (s, ÍH), 1304 (s, ÍH).954 (br s, ÍH), 940 (s.1H), 860 (s, 1H), i 55 X ís. ÍH), 827 (d, 1H, J = 87 Hz), 772-788 (m, 4H), 763 (dd, ÍH, J = 87.15 Hz), 754 (br s, ÍH), 746 $,. ÍH), 707 (d, 1H. J = 78 Hz).291 (s, 3H) Análisis • 105 H20) C, H, N, S MS (ÉS) lm+H]/z calculado 455, hallado 455 Ejemplo 71: N-{2-[5-(4-met l-[3,4' Jb?p r?d ru.l-5-il rlfr- nda2ol-3-?l) -3fí-benzo midazol-5- l] -me tanosuif onamida [Sulfur = Azufre Anisóle = Anisol" (a) Sustancia intermedia 71a -1- (4-Met?x?-bencil) -5- (4 -me til- [3,4' ]b?p?r?dm?l-5-?l) - lfí-indazol -3-carbaldehído : *?* 262 \S« El compuesto del título se preparó erf* fó 1 ' rendimiento del 76% a partir de la sustancia intermedia 19e ^ y la ' sustancia intermedia 53a de forma similar al » *-- procedimiento empleado para la sustancia intermedia 610» lH 5 ÍJMR (300 MHz, CDC13) d 10.28 (s, ÍH) , 8.73 (dd, 2H, J = . 1.5 Hz), 8.49 (s, ÍH) , 8.43 (s, ÍH) , 8.31 (s, ÍH) , 7.53 (d, ÍH, J - 8.7 Hz), 7.40 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.5 Hz) , 7.26-7.34 (m, 4H), 6.89 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 5.67 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) . Análisis (C27H22N402 • 0.25 H20) C, H, . ' 0 (b) Sustancia intermedia 71b - 2?-{2-[5-(4- etil- [3,4' ]bipir?dinil-5-il) -1- (4-metoxi-bencil) -Ifí- indazol-3-il) -3fí-benzoimida2ol-5-il ] -metanosulfonamida: El compuesto del título se preparó en un .rendimiento del 96% a partir de la sustancia intermedia 71a 5 y hh (3, -diam?nofenil) metanosulfonaraida de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 7c' . 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) d 8.66 (dd, 2H, J = 4.5, 1.5 Hz) , ^.52 k 1 .-,* ÍS, 2H), 8.39 (s, ÍH), 7.73 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.47-7,.65 (m, 5H) , 7.35 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.17 (br s, ÍH) , 6.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.72 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 2.94 (s, 3tí)', *« 2.24 (s, 3H) .
(C) Ejemplo 71 - N- {2- [5- (4-met?l- 3 , 4/ ] bipiridinil-5-il) -lfí-indazol-3-il) -3fí-benzoimidazol-5- il ] -metanosulf onamida : !-**? :tp, 263 x El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 35% por medio de la desproteccíón PMB de la sustancia intermedia 71b de manera análoga al procedimiento a empleado para el ejemplo 62. ? 'E NMR (300 MHz, DMSO-c ) d o 13.79 (s, 1H) , 13.02 (s, ÍH) , 9.56 (s, 1H) , 8.70 (d, 2H, . - 5.7 Hz), 8.54 (s, 1H) , 8.47 (d, 2H, J - 7.8 Hz) , 7.78 (d, ÍH, J * 8.7 Hz), 7.49-7.58 (m, 5H) , 7.10 (d, 1H, J * ?'.7, Hz), 2.93 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) . Análisis (C2sH21N702S • 1.45 H20) C, H, N, S. MS (ES) [m+H]/z calculado 496, hallado fe . S'.,t 10 Ejemplo 72: { 5- [3- (lfí-Benzo?m?dazol-2-il) -lfí-mda2?l*$- íl ] -4-met l-p?r?din-3- l } -metanol * * (a) Sustancia intermedia 72a - (5-Brom*-4- met?l-pindm-3-?l) -metanol : 25 ff ¿»"»' 264 > **4 La sustancia intermedia 59a (1.5 g, 7.5 mmol) se agitó en MeOH a una temperatura de 0°C, Se agregó e porciones borohidruro de sodio (850 mg, 22.5 ramol) y la reacción se agitó durante 1 hora. La solución se diluyó con acetato de etilo y los compuestos orgánicos se lavaron con H^O y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (80% a 100% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 1.39 >g - e? (92%) de la sustancia intermedia 72a en forma de un sólido de color blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.59 (s, 1H) , ,8.38 .. , **(s, ÍH) , 8.43 (s, 1H) , 4.75 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 2.45 4(s, 3H), 2.37 (t, ÍH, J = 5.4 Hz) . (b) Sustancia intermedia 72b- {5-[3-(lfí- Benzo?m?dazol-2-il) -1- (4-metox?-benc?l) -lfí-indazol-5- il ] -4-met?l-p?ridin-3-?l } -metanol : El compuesto del título se preparó en un *** rendimiento de 92% a partir de la sustancia intermedia 62b y la sustancia intermedia 72a de forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 61c. 1H ' NMR (300 MHz, CDC13) d 10.48 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 8.48 (s, 1H) , 8.42 (s, ÍH) , 7.83 (br s, ÍH) , 7.45 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.21-7.32 (m, 5H) , 6.83 (d, 2H, J - 8.7 Hz) , 5.60, (d, 2H, J = 4.5 Hz), 4.80 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.94 (br s, ÍH) .
*T X 'A.ÍSJ? SM=J rr *• '*.rt: ***i r*?». 265 (c) Ejemplo 72 - {5-[3- (lfí-Benzoxm?dazol-2-il) - lfí-?nda2?l-5-?l]-4-met?l-p?r?dm-3-?l} -metanol: El compuesto del título se preparo en u? * , rendimiento del 59% por medio de la desproteccion PMB de la sustancia intermedia 72b de manera análoga al procedimiento empleado para el ejemplo 62. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d *? 13.78 (s, ÍH), 13.01 (s, Í 8.39 (s, ÍH) , 7.75 (dd, ÍH, « 7.2 Hz), 7.50 (d, ÍH, J = 7.2 Hz) , 7.44 (dd, ÍH, J = 8.4, 0 1.5 Hz), 7.15-7.23 (m, 2H) , 5.29 (t, ÍH, J = 5.4 Hz) , 4.64 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 2.22 (s, 3H) . Análisis (C2?H?7N50 • 1.25 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 356, hallado 356.
Ejemplo 73 : { 5- [3- (lfí-Benzo?m?dazol-2-?l) -lfífcinda2?j.»-5-5 íl ] -4 -met?l-p?r?d?n-3-?l-met?l } -d?met l-amma * i (a) Ejemplo 73 - { 5- [3- (lfí-Ben#o?m?dazol-2- íl ) -lfí-?ndazol-5-?l ] -4 -met?lp?r?d?n-3-?l-metxl } -dim til- amma : IX 268 » intermedia 59a. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.50 (s, 1HJ, 8.22 (s, 1H), 2.36 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) . ,* .* 4 (b) Sustancia intermedia 75b- 3- 4|2- ^^* J Benzo?midazol-2-?l) -5- (4 ,5-d?met?l-p? idin-3-?l) -1- (4- * metoxi-benzil) -lfí-mdazol : 1 El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 79% a partir de la sustancia intermedia 62b y la sustancia intermedia 75a en forma similar al > procedimiento empleado para la sustancia intermedia 61c. XH 10 NMR (300 MHz, CDC13) d 10.66 (s, ÍH) , 8.64 (s, ÍH) , 8.40 (s, *1H), 8.36 (s, ÍH), 7.81-7.85 (m, ÍH) , 7.41-7.49 (m, 2H) , 7.Í8-7.27 (m, 5H) , 6.81 (d, 2H, J = 4.5 Hz) , 5.57 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) . (c) Ejemplo 75- 3- (lfí-Benzo?madazol-2-?l) -5- (4,5- * l*i¡t-? d?met?l-p?r?din-3-?l) -Ifí-mdazol : p El compuesto del título se preparó en un rx * rendimiento del 37% por medio de la desprotección PMB de la «F* sustancia intermedia 75b de manera similar al ejemplo 62. 1H « NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.76 (s, 1H) , 13.02 (s, ÍH) , 842 20 (S, ÍH) , 8.38 (s, ÍH), 8.31 (s, 1H) , 7.74 (dd, 1H, J= 8.4, 0.6Hz), 7.51-7.69 (m, 2H) , 7.44 (dd, 1H, J = 8.7, 1.8 Hz) , #* 7.17-7.22 (m, 2H) 2.33 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . Análisis (C2?H17N5 # 1.0 269 gjerft lo 76 : 3- [3- (lfí-Benzo?m?dazol-2-jl) -lfí-ifidazol-5-?J ] -¡4- [Anisóle = Anisol] (a) Sustancia intermedia 76a- 3-[3-(lfí-Benzo?m?da2?l-2-?l) -1- (4-metox?-benz?l) -lfí-mdazol-5-íl] -4-m ?l-qu?nol?na: El compuesto del titulo se preparó en un rendimiento del 86% a partir de la sustancia intermedia 62b y 3-bromo-4-met?lqumol?na (ver K on y col., Synthesis, 1976, 249) en forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 61c. X NMR (300 MHz, CDC13) d 10.24 (s, ÍH), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s, ÍH) , 8.25 (dd, ÍH, J= 7.8, **. , 0.3Hz), 8.14 (dd, ÍH, J = 7.8, 0.3 Hz), 7.75-7.88 (m, 2H) , 7.64-7.70 (m, ÍH) , 7.45-7.57 (m, 3H) , 7.27-7.35 (m, 4H) , 6.91 (d, 2H, J = 6.9Hz), 5.68 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) . Análisis (C32H20N5O • 0.15 H20) C, H, N. 2 * 270 (b) Ejemplo 76- 3- [3- (lfí-Benzoimidazol-2-il) -lfí-mdazol-5-il]-4-metil-quinolina: El compuesto del título se preparó en * un rendimiento del 72% por medio de la desprotección PMB de la sustancia intermedia 76a de manera similar al procedimiento empleado para el ejemplo 62. lE NMR (300 MHz, DMS0-dfi) d 13.81 (s, ÍH), 13.06 (s, ÍH) , 8.86 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , «.23 (d, ÍH, J = 7.8 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.68-7.84 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 3H) , 7.17-7.23 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) . Análisis (C2H?7N5 • 0.8 H20) C, H, N. MS (ES) Im+H]/z calculado 376, hallado 376.
Ejemplo 77: 5- [3- (lfí-Benzoimidazol-2-il) -lfí-jpdazpl-5-il] -4-m t?l-pi£Jdin-3-ol i NaOMe OMF MeOH 180 °C ,CO, «cetóne 654C 8 ^ /^ O ffl (61%) N (40%) N 77» 77b n ß [Acétone = Acetona Anisóle = Anisol] (a) Sustancia intermedia 77a- 5-Bromo-4-me il-p?r?dm-3-ol : 3, 5-D?bromo-4-met?l-p?r?d?na (2.42 g, 9.64 mmol) y metoxido de sodio (3.12 g, 57.8 mmol) se agitaron en una mezcla de DMF (8 ml) y MeOH (2 ml) en ün tubo sellado a 180 °C durante 24 horas. La reacción se de o enfriar y se concentro en vacio. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (100% acetato de etilo) proporcionó 1.10 g (61*) de la sustancia intermedia 77a en forma de un solido de color blanco. :H NMR (300 MHZ, DMSO-ds) d 10.31 (s, 1H) , 8.12 (s, ÍH) , , 8.04 (s, ÍH) , 2.21 (s, 3H) . Análisis (C6H6BrNO) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 77b- 3-Bromo-5- (4-svetoxi-bénziloxi) -4-met?l-p?r?d?na : La sustancia intermedia 77a (1.0 g, 5.3 mmol},. yoduro de tetrametilamonio (107 mg, 0.53 mmol) y carbonato f- de potasio (1.47g, 10.6 mmol) se agitaron en acetona (30 ml) . Se agregó cloruro de p-Metoxibenzil (1.08 ml, 7.98 í * 5 mmol) y la reacción se agitó a 55 °C durante 8 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo. Los compuestos *. orgánicos se lavaron con H20 y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron en vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (25% acetato 10 proporcionó 648 mg (40%) de la sustancia forma de un sólido de color blanco. XH NMR '- 8.33 (s, ÍH) , 8.16 (s, ÍH) , 7.34 (d, 2H, , í . (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.08 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.34 (s, : • 3H) . Análisis (C?4H?4BrN02) C, H, N. v * fc .. 15 „ (c) Sustancia intermedia 77c- 5- [3- (14- * ' * * Ben2oimida2ol-2-?l) -1- (4-metoxi-benzil) -lfí-indazol-5-il]-4- metil-pirid?n-3-ol : El compuesto del título se preparó en un / rendimiento del 89% a partir de la sustancia intermedia 62b . ''/* 4 20 y la sustancia intermedia 77b, en forma similar al; procedimiento empleado para la sustancia intermedia 61c. XH MMR (300 MHz, CDCI3) d 10.17 (s, ÍH) , 8.64 (s, ÍH) , 8.29 (s, 1H) , 8.25 (s, ÍH) , 7.81-7.86 (m, 1H) , P 274 ""-4- (a> Ejemplo 78- {5- [3- (lfí-Ben2 im?dazol-2-?ljt.*Íi?-?ndazol-5-il]-4-metil-p?nd?n-3-?l-metilí-isoprop?l-am?nat El compuesto del título se preparó en * ifp r ndimiento del 28% a partir del ejemplo 72 e con un procedimiento similar a la preparación de la sustancia intermedia 68b. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 13.76 (s, 1H), 13.01 (s, 1H) , 7.74 (d, ÍH, (d, ÍH, J *= 7.2Hz), 7.43 (dd, ÍH, J= 8.7, 1.5Hz), 7.15-7.25 Ír i (m, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 2.80-2.86 (m, ÍH) , 2.27 (s, 3H) , 1.07 (d, 6H, J= 6.6Hz). Análisis (C24H24N6 • 0.7 H20) C, H, N. M (ES) [m+HJ/z calculado 397, hallado 397.
Ejemplo 79: (5-Isoqu nol?n-4-?l-lfí-?ndazol-3-?l-metilepo^ -p rrol-1-il-amina «- [Toluene = Tolueno] K-*-i j Oa (aV Sustancia intermedia 79a- 5-Isoqu?nolm-4-il- via 1- (2-tr?met?lsilan?l-etox?met?l) -lfí-?ndazol-3-carbaldehído: El compuesto del título se preparó de manera similar a la preparación de la sustancia intermedia lif, sustituyendo por una protección SWL (ver sustancia intermedia 3a) la protección PMB de la sustancia int rpted á" -19c. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 10.30 (s, 1H) , 9.30 (s, Ifi) , . *% 8.54 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.08 (dd, ÍH, J= 6.6, 2.4Hz)'/ * *¿ 7.86 (dd, 1H, J = 6.6, 0.6Hz), 7.81 (dd, ÍH, J « 8.7, 0.9Hz), 7.64-7.70 (m, 3H) , 5.91 (s, 2H) , 3.66 (t, 2H, " J = 8.4Hz), 0.97 (t, 2H, J= 8.4Hz), -0.02 (s, 9H) . (b) Sustancia intermedia 79b- [S-Isoqüin lift- 4-il-l- (2-trimetils?lanil-etoximetil) -lJf-i»da2ol-3-il- etileno] -pirrol-1-il-amina: La sustancia intermedia 79a (400 mg, 0.99 ramol) y 1-aminop?rrol (98 rag, 1.2 mmol) se agitaron con ácido p-toluenosulfónico (10 mg) en tolueno (6 ml) a 80 °C durante 2 horas. La solución se concentró en vacío y se * " purificó por cromatografía sobre gel de sílice (50% acetato de etilo/hexanos) , para proporcionar 410 mcf (89%) de la sustancia intermedia 79b como un aceite color amarillo. ?E NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.31 (s, ÍH) , 8.77 (s, ÍH), 8.58-8.60 (m, 2H) , 8.09 (dd, ÍH, J = 7.3, 0.9Hz), 7.92 (d, ÍH, J = 7.8Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 8.7, 0.9Hz), 7.63-7.70 (m, 3H) , 7.19 (t, 2H, J = 2.4 z), 6.26 i f" (t, 2H, J = 2.4Hz), 5.85 (s, 2H) , 3.66 (t, 2H, J = 8.4Hz), 0.97 (t, 2H, J = 8.4Hz), -0.02 (s, 9H) . (c) Ejemplo 79- (5-Isoquinolin-4-il-lfí-indazol-33-- il-metileno) -pirrol-1-?l-amma: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 68% por medio de la desprotección SEM de la i sustancia intermedia 79b de manera similar al procedimiento empleado para el ejemplo 41. XH NMR (300 MHz, DMS0-d#) d 13.82 (s, ÍH), 9.38 (s, ÍH) , 9.09 (s, ÍH) , 8.52 (S, ÍH) , 8.41 (s, ÍH), 8.24 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.5Hz), 7.71-7.85 (m/ 4H) , 7.61 (dd, ÍH, J= 8.4, 1.5Hz), 7.46 (t, 2H, J» 2.4ÉZ), 6.15 (t, 2H, J= 2.4Hz). Análisis (C2?H15N5) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 338, hallado 338. r* Ejemplo 80: 2-f5- (5-Etilam?nometil-4-metil-piridin-3-il)*lJ:--indazol-3-il] - H-benzoimidazol-metilamida de 4-ácido carboxílifeo (b) Sustancia intermedia 80b- 5-Bromo-4 -metil - piridin-3-il-metil) -etil-éster dimetil-etílico de ácido carbáraico: La sustancia intermedia 80a (850 mg, 3.7 ramal) 5 se agitó en una solución de THF (80 ml) y 1 N NaOH (10 ml) . Se agregó di- tert-butil dicarbonato (1.09 g, 5 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas", a temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato f de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron con H20 y , salmuera, se secaron (MgS04)y se concentraron en vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (33% acetato de etilo/hexanos) proporcionó 760 mg (62%) fe de la sustancia intermedia 80b en forma de un aceite transparente. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.60 (s, ÍH) , .,8.24 (s, ÍH), 4.49 (s, 2H) , 3.18 (bs, 2H) , 2.39 (s, 3JÍ) , ' ' * 1.47 (s, 9H), 1.05 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . . , (c) Sustancia intermedia Oc- Etil- [5- (3-forptil- lfí-?ndazol-5-il) -4-metil-p?pdin-3-il-metil] éster dímet l- etílíco de ácido carbámico: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 85% a partir de la sustancia intermedia 19ie ,* y la sustancia intermedia 80b en forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 61c.* XH * NMR (300 MHz, CDC13) d 10.27 (s, ÍH) , 8.38 (s, 1H) , 8.35 (s-, ÍH), 8.23 (s, ÍH) , 7.49 (dd, ÍH, J = 8.7, 0.6Hz), 7.26-7.51 •* [Sulfur = Azufre Anisóle = Anisol] (a) Sustancia intermedia 81a- 3-Met?lsulfanil-2-nitro-fenilamma : 3-Cloro-2-n?tro-an?lma (1.0 g, 5.8 mmol) y carbonato de potasio (880 mg, 6.4 mmol) se agitaron en DMF seco (15 ml) en un tubo sellable a 0 °C. Se hizo burbujear metanetiol a través de la solución durante 4 minutos. El tubo sß sello y la reacción se agitó a 122 °C durante 16 horas. La reacción enfriada se diluyó con H20 y se extractó con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron en vacio. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (33% •<* -* acetato de etilo/hexanos) proporcionó 950 mg (89%) de -la sustancia intermedia 81a en forma de un sólido de color rojo-anaranjado brillante. "H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.21 (t, A.» ?í ~ 282 ' y ÍH, J = 8.1Hz), 6.55 (d, 2H, J = 8.1Hz), 5.93 (bs, 2H) , 2.42. (s, 3H) . Análisis (C7H8N202S) C, H, N, S. , * (b) Sustancia intermedia 81b- 3-Metilsuifani1- «•« ^ í -f ,^behzeno-l , 2-diamina : f El compuesto del título se preparó en ua rendimiento del 96% a partir de la sustancia intermedia 81a en forma similar al procedimiento de hidrogenacién *- <v f' desarrollado para la sustancia intermedia» 9a' . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 6.93-6.97 (m, ÍH) , 6.63-6.70 (m, 2H) , 3.71 fbs, 0 4H) , 2.36 (s, 3H) . Análisis (C7H?0N2S) C, H, N, S. (c) Sustancia intermedia 81c- Etil-{5- [l-(4- etoxi-benzil) -3- (4-metilsulfanil-lfí-benzoimidazol-2-il) -Ifí- indazol*-5-il] -4 -metil-piridin-3-il-metil} -éster dimetil- etílico de ácido carbámico: 5 El compuesto del título se preparó en Un rendimiento del 80% a partir de la sustancia intermedia 81b y la sustancia intermedia 80c en forma similar* al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 7s' . XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 10.15 (s, 0.6H), 10.12 (s, 0. H), ft 8.64 (s, 0.4H), 8.59 (s, 0.6H), 8.47 (s, ÍH) , 8.37 (s, 1H) , 7.72 (d, 0.6H, J = 7.5 Hz) , 7.45 (t, ÍH, J = 7.2 Hz) , 7.19- '7.34 (m, 5H), 7.10 (d, 0.4H, J = 7.5 Hz) , 6.83-6.89 (m, $f)t,- 5.65 (s, 1.2H), 5.61 (s, 0.8H), 4.55 (bs, 2H) , 3.78 "(s, 1.8H), 3.77 (s, 1.2H), 3.26 (bs, 2H) , 2.67 (s, 1.2H), 2. Sl * £* „ ' (s, 1.8H), 2.24 (s, 1.2H), 2.22 (s, 1.8H) , 1.49 (s, 9H)V X y ** 1.12 (t, 3H, J = 6.9 Hz) . (d) Ejemplo 81- Et?l-4-{met?l-5- [3- (4- ,t .* 4 metilsulfaml-lfí-benzo?m?dazal-2-?l) -lfí-mdazol-5-?l] -p?pdm-3-?l-met?l } -amina : El compuesto del titulo se preparo en un ^ & rendimiento del 25% por medio de la desproteccion PMB de la*( i •,-sustancia intermedia 81c de manera similar al procedimiento empleado para el ejemplo 62. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d<f) 13.78 (s, ÍH), 13.10 (s, ÍH) , 8.48 (S, 1H) , 8.44 (s, ÍH) , 8.39 (s, 1H), 7.75 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.44 (d, 1H, J * 8.7, 1.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J - 7.8 Hz) , 7.19 (t, ÍH, J * 7.8 rf Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 3.82 (s, 2H) , 2.66 (q, 2H, J j. • = 7.2 Hz), 2.56 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.08 (t, 3H, J » 7.2 *£ Hz) . Análisis (C24H24N6S • 1.5 H20) C, H, N, S. MS (83 [m+H]/z calculado 429, hallado 429. 1 » Ejemplo 82: N-{2- [5- (5-Et?lam?nomet?l-4-roetjlrtir?d?n-3-il) - *" £-. 284 * [Sulfur = Azufre Anisóle = Anisol] (a) Sustancia intermedia 'ß2a- 2J 2,3-dian Í<"* fe .1) -aceta ida: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 98% a partir de N- (2-ammo-3-n?tro-fenil) -acetamida (Ver Harvey y col., J. Chem. Soc. Perk . Trans. 1 , 1988, 1939-1944) de manera similar a la hidrogenación de la -sustancia intermedia 9a'. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.04 (a, ÍH) , 6.35-6.49 (m, 3H) , 4.38 (bs, 4H) , 2.00 (s, 3H) . (b) Sustancia intermedia 82b- {5- [3-(4-Acet?lam?no-lfí-benzoim?dazol-2-?l) -1- (4-metox?-benz?l) - fí - indazol-5-?1] -4-metil-p?r?d n-3-?l-met?l}-et?l-éster dimetil-etílico de ácido carbámico: El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 65% a partir de la sustancia intermedia 82a y la sustancia intermedia 80c en forma similar al procedimiento empleado para la sustancia intermedia 7c' lH NMR (300 MHz, CDC13) d 12.35 (bs, 1H) , 10.80 (bs, ÍH) , 7.90-8.85 (m, 4H) , 6.76-7.46 (m, 8H) , 5.60 (bs, 2H) , 4.51 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H) , 3.61 (bs, 2H) , 3.19 (bs, 3H) , 1.74 (bs, 12H), 1.18 (bs, 3H) . MS (ES) [m+H]/z calculado 660, hallado 660. i ?. p $ ?' (c) Ejemplo 82- N-(2- [5- (5-Etilaminomet l-4- í»et?l-piridin-3-il) -lfí-indazol-3-?l]-lfí-benzo3.m?dazol-4-il}^. acetamída: El compuesto del título se preparó en wñ rendimiento del 6% por medio de la desprotección PMB de la* sustancia intermedia 82b de manera similar al procedimiento empleado para el ejemplo 62. XE NMR (300 MHz, MeOD-d4) d 8. 64 ' (s, ÍH) , 8.58 (s, ÍH), 8.45 (s, ÍH) , 7.82 (d, 1H, J *; 8.4Hz), 7.57 (d, ÍH, J = 7.2Hz), 7.50 (d, 2H, J = 7.2Hz), 10 7.34 (t, 1H, J = 8.4Hz), 4.44 (s, 2H) , 3.27 (q, 2H, J * 7.5Hz), 2.43 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.41 (t, 3H, J = 7.5Hz). MS (ES) [m+H]/z calculado 440, hallado 440.
Ejemplo 83: 5- (2, 6-D?fluorofenil) - 3-f n l-lfí-indazol •*• k 5 83 -tm..= 18b H2, Pd/C EtOAc * 99% 85 84 Con un método sintético similar al empleado para 5 la sustancia intermedia 18c, la hidrogenación de 5-n?tro-3- (2-p?rrol?l) -1 H -mdazol 18b' sobre 10% de paladio en * carbono proporciono 5-ammo-3- (2-p?rrol?l) -Iff-indazol 84 (99%) en forma de un solido de color beige: lE NMR (DMSO-d6) d 6.13 (def, 1H, J= 2.4, 2.6 Hz) , 6.49 (dd, ÍH, J= 1.5, 2.4 0 Hz), 6.76 (dd, ÍH, J= 1.5, 2.6 Hz) , 6.79 (dd, ÍH, J= 2.1, 8.9 Hz), 7.03 (d, ÍH, J= 2.1 Hz) , 7.22 (d, 1H, J = 8.9 Hz) , 11.16 (s, ÍH) , 12.45 (s, 1H) . Análisis (C?.Hx0N4»0.2 acetato de etilo) C, H, N. *»--'-. , 5 El compuesto del titulo se preparó en un rendimiento del 81% a partir del ejemplo 72 e isobutilaminá con un procedimiento similar a la preparación de la sustancia intermedia 68b. -H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13,77 (s, ÍH), 13.02 (s, ÍH), 8.50 (s, ÍH) , 8.42 (s, 1H) , 8.37 (s, ÍH), 7.74 (d, ÍH, J= 8.7Hz), 7.68 (d, 1H, J* 7.5Hz), 7.50 V. (d, ÍH, J = 7.5Hz), 7.43 (dd, ÍH, ^ 8.7,1.5Hz), 7.14-7.24* (m, 2H), 3.85 (s, 2H) , 2.49 (bs, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1*73- f .'i 1.79 (m, ÍH), 0.90 (d, 6H, J = 6.6Hz). Análisis (C2SH26N6 * 0.3 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 411, hallado yf 411.
Ejefnplp 88? .{5- [3- (lfí»Benzo?m?dazol-2~jl) -Üffi-indazol-S-il]-* 4-met l-pj¿,id?n-3-il-met l}-benz l-amina (a) Ejemplo 88- {5- [3- (lfí-Benzo?midazol-2-?l) -1?É» mdazol-5-?1] -4-met?l-p?pdm-3-?l-metil }-bengil-aminai El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 73% a partir del ejemplo 72 y benzilamina en forma similar a la sustancia intermedia 68b. XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.77 (s, ÍH) , 13.02 (s, ÍH) , 8.51 (s, ÍH) „ - 8.42 (s, ÍH) , 8.38 (s, ÍH) , 7.74 (d, 1H, J * 8.7 Hz) , 7.6# (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.50 (d, ÍH, J = 7.5 Hz)», 7.16-7.44 (m, 8H), 3.90 (bs, 4H), 2.23 (s, 3H) . Análisis (C28H2N6 • 1.2 H20) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z calculado 445, hallado 445.
E e plo 89: 2- ({5- [3- (lfí-Ben2?m?da2 l-2-?l) -lfí-m aa£l* - l ] -4-??et l-p?r?d?n-3-?l-met l }-am?no -etanol (a) Sustancia in n tro- nal) -aceta ida: Una solución de 2, 3-d?met?l-7-n?tromdol (Acros Organics, 13.55 g, 71.24 mmol) en dielorometano (1.0 L) se enfrió hasta una temperatura interna de -60 °C y se a amarillo verdoso. Se hizo burbujear argón a través e la solución durante una hora, causando el cambio dé color a amarillo. Se agregó dimetilsulfuro (10.5 rol,» 142.5 mmol) y la agitación continuó a -60 °C durante 1.5 . s horas. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la solución se concentró en vacío a ~200 ml^ se lavó con agua (2 x 50 ml) , se secó sobre sulfato de, magnesio, se filtro, se concentró y se purificó por cromatografía* sobre gel de sílice (50 a 100 % acetato de etilo efn hexanos), lo que proporcionó el compuesto 90a (11.85 g, * 75%) en forma de un sólido de color naranja. Rf = 0.36 (75% acetato de etilo/hexanos) ; XH NMR (DMSO-d6) d 2.02 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 7.52 (t, ÍH, J = 7.9 Hz), 8.00 (dd 1H, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.05 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.5 Hz ) , 10 . 32 ( s , 1H ) . Anál i s is ( C?OH?0N2O4 • 0 . 4 H20 ) C, H, N. (b) Sustancia intermedia 9Qb - l-(2-!&fnino-3-nitro- j enil) -etanon : Se agregó ácido clorhídrico concentrado (40 ml) 'a una solución de 90a (4.00 g, 18.0 mmol) en etanol absoluto (80 ml) y agua (40 ml) . La mezcla se calentó hasta reflujo (temperatura interna de 87 °C) durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para llevar el pH a 8. La solución se extractó con acetato de etilo (2 x 200 * ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron ssbife sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (20 a 70% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto 90b (2.67 g, 82%) en forma de un sólido de color amarillo. Rf = 0.45 (50% acetato de etilo/hexanos); XH NMR (DMSOefe>? *d , 2.62 (s, 3H) , 6.74 (t, ÍH, J = 8.1 Hz) , 8.31 (m. 2H) , 8.85 (br s, 2H) . Análisis (C8H8N203) C, H, N. (c) Sustancia intermedia 90c - l-(2,3-Diamino- feni1) -etanona: Con un método sintético similar a la síntesis de 9a, la hidrogenación de 90b (2.00 g, 11.1 mmol) en etanol proporcionó el compuesto 90c (1.54 g, 92%) en forma de cristales de color amarillo brillante. R¡ = O.34 (50% acetato de etilo/hexanos) ; X NMR (DMSO-d6 d ' 2.47 (s, 3H) , 4.75 (br s, 2H) , 6.40 (dd, ÍH, J « 7.5, ' * 295 8.1 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 7.5, 1.3 Hz), 6,79 (br s, 2H) , 7.10 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.3 Hz). Análisis (CßHioNjO) C, H, N. (d) Sustancia intermedia 90d - l-{3*{5- Isoquinol?n-4-?l-l-(4-metox?-benz?l)-lfí-mda2?l-3-?l]-lfí~ * ben2om?da2?l-4-?l) -etanona: En forma similar a la síntesis de 19hr el aldehido 19f (2.02 g, 5.13 mmol) y la diamma 90c (771 mg, 5.13 mmol) se condensaron en presencia de azufte para proporcionar 90d (1.83 g, 68%) en forma de un sólido de color amarillo brillante. Rf = 0.19 (75% 4 - acetato de etilo/ exanos) ; XH NMR (DMSO-d6) [Algunos * •* picos se duplicaron debido a la isome izaoáión ' tautomérica] d 2.72 y 2.87 (2 br s, 3H en conjunto), #^ " 3.71 (s, 3H) , 5.85 (s, 2H) , 6.93 (d, 2H, J = 8.7 Ha), 7.34 (m, 3H), 7.75 (m, 5H) , 8.07 (ra, 2H) , 8.25 (d, ÍH, J * 7.5 Hz), 8.56 y 8.80 (2 br s, 2H en conjunto), ft.38 ,(s, ÍH) , 11.83 (s, ÍH) , 13.53 (s, ÍH) . (e) Sustancia intermedia 90e - (l-{2-[5-" ,,, ' Isoqu?nolin-4-?l-l-(4-metox?-benz?l) -lfí-?ndazol-3-?l]-lfí- benzoam?dazol-4-íl } -etil) -metil-amina : Se agregó una solución de metilamina en metanol (2.0 M, 3.02 ml, 6.04 mmol) a la ketona 90d (527.8 mg, 1.01 mmol) a temperatura ambiente, seguida por acido clorhídrico (4.0 ml en dioxano, 0.504 ml, 2.02 mmol), ^m ta ol ( 6 . 0 ml ) y cíápoborohidruro de sodio ( 38 . 0 mg, 0 . 605 mmol ) . La suspens ión se agitó a tempe^a^ta 4 *>¿ ambiente durante 23 horas, pero no se observó nirif ^ ' tj •>*-"•*. reacción por análisis TLC. Se agregó THF anhidro (10 ml) para aumentar la solubilidad y la agitadión continuó durante 70 horas. La mezcla se particionó entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por 10 cromatografía sobre gel de sílice (1:20:200 B0H - acuoso : tanol :d?clorometano) , lo que proporcionó el compuesto 90e (275.0 rag, 51%) en forma de una espuma de color amarillo. Rf = 0.09 (1:20:400 NH4OH acuoso: etanol: dielorometano); ?E NMR (CD30D) d 1.53 (d, 3H, J = 6.'8 Hz), 2.24 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 4.28 (q, ÍH, J = 6*8 Hz), 5.45 (s, ÍH), 5.77 (s, 2H) , 6.89 (d, 2H, J «= 8.7' Hz), 7.22 (m, 2H) , 7.34 (d, 2H, J = 8.7 Hz ) , 7.52 (d, ÍH, J = 7.9 Hz),7.61 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5 JÍZ), 7.76 (m, 3H) , 7.99 (d, ÍH, J = 8.3 Hz), 8.20 (dd, ÍH, J = 7.2, 0 1.7 Hz), 8.48 (s, ÍH), 8.70 (s, ÍH) , 9.27 (s, 1H) . * Análisis (C34H3oN60» 1.0 H20) C, H, N. 'i y^ (f) Ejemplo 90 - { 1- [2- (5-Isoqui«olin~4-?l-lf?- -4 ?ndazol-3-?l) -lfí-benzo?m?dazol-4~ l]-etil}-*netil-am?na: Una solución de 90e (179.7 mg, 0.334 mmol), * 5 ácido trifluorometanosulfónico (0.84 ml) y ácido i 297 trifluoroacético (3.34 ml) se agitó a 50 °C durante 2 horas. La solución se agregó luego por goteo a una mezcla agitada rápidamente de NH40H acuoso concentrado (10 ml) y acetato de etilo (30 ml) . La extracción y 5 purificación similar a la del ejemplo 33, proporcionó el •*-* compuesto 90 en forma de un sólido de color blancuzco •* (140.9 mg) . Si bien este material pareció puro por análisis de HPLC y XH NMR, el análisis de elementos reveló impurezas significativas. El material impuro se 10 disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (10 ml), solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (10 ml) y solución de cloruro de sodio acuosa "saturada (10 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato •^ de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 15 el compuesto 90 (49.4 mg, 35%) en forma de un sólido de color blanco: XH NMR (CD3OD) d 1.71 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 2.45 (s, 3H) , 4.66 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J * , • 7.5 Hz), 7.32 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.61 (dd, ÍH, J * 7.9, 1.0 Hz),7.67 (dd, ÍH, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.82 (m, 2T 3H) , 8.03 (d, ÍH, J = 8.3 Hz), 8.24 (d, 1H, J « 7.5 Hz), 8.53 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) , 9.30 (s, ÍH) . Análisis Sí (C26H22N6'0.4 CH2C12) C, H, N. después de 20 minutos con el agregado de ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) hasta 250 mM. Luego se capturó el sustrato fosforilado en una membrana de nitrocelulosa o fosfocelulosa usando un múltiple de fíltíraad de 96 pocilios y la radioactividad no incorporada se removió %. mediante lavados reiterados con ácido fosfórico 0.85%. La radioactividad se cuantificó por la exposición de las membranas secadas a un explorador óptico con técnicas de almacenamiento de fósforo (Phosphorimager) . 10 Los valores aparentes de K± se midieron por ensayos de medición de la actividad enzimática en presencia de P diferentes concentraciones de compuestos inhibidores y r sustracción de la radioactividad de fondo medida en ausencia de la enzima. Los datos de la inhibición se ingresaron a una 15 ecuación para inhibición competitiva usando la aplicación Kaleidagraph (Synergy Software) o se ingresaron a una ecuación para la inhibición competitiva para ligaduras *' fuertes usando el software KmeTic (BioKm, Ltd.). 20 Inhibición de la actividad de la quinasa del retinffelastoma CDK4/Cicl?na D Un complejo de CDK4 humano y ciclina D3, o un complejo de CDK4 humano y (1-264) ciclma D3 genéticamente truncada, se purificó usando técnicas bioquímicas 25 cromatográficas tradicionales con células de insectos qué #*• fueron co-infectados con los correspondientes vectores de expresión de baculovirus (Ver por ejemplo, Meijer y Kim, "Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases," Metho?ls in Enzymol , . vol. 283 (1997), pág. 113-128.). El complejo enzimático (5 ó 50 nM) se ensayó con 0.3-0.5 µg de fragmento proteico recombinante purificado de retinoblastoma (Rb) como sustrato. El fragmento de ingeniería Rb (residuos 386-928 de la proteína nativa del retinoblastoma; 62.3 kDa) contiene la mayoría de los sitios de fosforilación encontrados en la proteína 106-kDa nativa, y también un indicador de »teis residuos de histidina para facilitar la, purificación'. El sustrato fosforilado Rb se capturó por microfiltración sobre una membrana de nitrocelulosa y se cuantifícó usando un phosphorimager como se describe arriba. Para la medición de inhibidores de ligadura fuerte, se disminuyó la concentración del complejo enzimático a 5 nM, y la duración del ensayo se extendió a 60 minutos, durante los cuales la formación tiempo-dependiente del producto fue lineal.
Inhibición de la actividad de j.a kinasa del g¡efcinoblaat?ma CDK2/Ciclina A La CDK2 se purificó usando la metodología publicada (Rosenblatt y col., "Purification and Crystallization of Human Cyclin-dependent Kinase 2," J. Mol . Biol . , vol. 230, 1993, pág. 1317-1319) a partir de células **<• .303 de insectos infectadas con vectores de expresión de baculovirus. La Ciclina A se purificó a partir de células de *, J E. coli que expresaban ciclina A recombinante de longitud ^ completa, se generó una construcción de ciclina A truncada mediante proteolisis limitada y se purificó como se describe previamente (Jeffrey y col., "Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex, " Nature, vol. 376 (27 de julio de 1995), pág. 313-320). Un complejo de CDK2 y ciclina A proteolizada se preparó y se purificó por filtración en gel. El sustrato para este erisa,yo *J fue el mismo fragmento de sustrato Rb usado para el e saco/ de CDK4 y la metodología de los ensayos de CDK2/ciclina A y r de CDK4/ciclina D3 fue esencialmente la misma, excepto que CDK2 estaba presente en valores de 150 nM o 5 nM. Los valores de Kx se midieron como se describe arriba. > - La estimulación de la proliferación celular por factores de crecimiento, tales como VEGF y otros, depende de la inducción de la autofosforilación de cada una de las tirosina-quinasas de sus respectivos receptores. Por ende, la habilidad de un inhibidor de* ¿ . , «protem-qumasa para frenar la proliferación celular inducida por estos factores de crecimiento está directamente correlacionada con su habilidad pata bloquear la autofosforilación del receptor. Para m dir ^ *?<* 304 la actividad inhibitoria de protein-quinasa de 1 $ 4ÉÍ -». compuestos, se usaron las siguientes construcciones..
Construcción para el ensayo de VEGF-R2 Esta construcción determina la capacidad de* tt> -• compuesto de prueba para inhibir la actividad dß . lá tirosina-quinasa. Una construcción (VEGF-R2?50) del dominio ,. citosólico del receptor 2 del factor de crecimiento vascular ' endotelial humano (VEGF-R2) con ausencia de los 50 residuos centrales de los 68 residuos del dominio de inserción de la quinasa, fue expresado en un sistema baculovirus/célula de >•; * insecto. De los 1356 residuos de longitud completa VEGF-R2, VEGF-R2?50 contiene los residuos 806-939 y 990-1171, como también una mutación puntual (E990V) dentro del dominio ' é inserción de la quinasa relativo al VEGF-R2 de tipo salvaje. La autofosforilación de la construcción purificada se realizó por incubación de la enzima a una concentración de Í *. µM en presencia de ATP 3 mM y MgCl2 40 mM en Hepes 100 jraM, *,",- pH 7.5, conteniendo glicerol 5% y 5 mM DTT, a 4 °C durante 2 horas. Luego de la autofosforilación, está demostrado qµe esta construcción posee actividad catalítica esencialmente - equivalente a la construcción del dominio de quinasa autofosforilado de tipo salvaje. (Ver Parast y caí., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998) .
- -£*. * Construcción para el ens co, de QHK1 El CHKl (FL-CHK1) humano de longitud completa con indicadores His y C terminal se expresó usando el sistema baculovirus/célula de insecto. Contiene 6 residuos de histidina (6 x indicador His) en el terminal C del CHKl humano del aminoácido 476. La proteína se purificó mediante técnicas cromatogré-fisas convencionales . 10 Ensayo de VEGF-R2 Ensayo espectrofotométrico acoplado (FLVK-P) La producción de ADP a partir de ATP que acampañft la transferencia de fosforil se acopló a la oxidación d NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) y un sistema que tiene, f piruvato-quinasa (PK) y deshidrogenasa láctica (LDH) , La ' oxidación de NADH se monitoreó mediante el seguimiento de J¿¡$ disminución de la absorbancia a 340 nm (e34o = 6.22 cm"1 mM"1) usando un espectrofotómetro Beckman DU 650. Las condiciones „ del ensayo para el compuesto fosforilado VEGF-R2?50 2& (indicado como FLVK-P en las tablas de más abajo) fueron las . siguientes: PEP 1 mM; NADH 250 µM; 50 unidades de LDH/i^l; 2 * unidades de PK/ml; DTT 5 mM; poli(E4Y?) 5.1 mM; ATP 1 mM f „ Í'^ MgCl2 25 mM en Hepes 200 mM, pH 7.5. Las condiciones df- ensayo para el compuesto no fosforilado VEGF-R2?50 (indicado 25 como FLVK en las tablas) fueron las siguientes: PEP1 mM; t NADH 250 µM; 50 unidades de LDH/mL; 20 unidades de PK/mL; DTT 5 mM; poli(E4Y?) 20 mM; ATP 3 mM; MgCl260 pM y MnCl2 2 aM en Hepes 200 mM, pH 7.5. Los ensayos se iniciaron con 5 a 40 nM de enzima. Los valores de Kx se determinaron por medición de la actividad enzimática en presencia de condiciones variadas de los compuestos de prueba. Los datos fueron r- * analizados usando el software Enzyme Kinetic y Kaleidagraph.
Ensayo de ELISA La formación de fosfogastrina se monitoreó usando péptido de gastrina biotinilado (1-17) como sustrato. La "*» ? fosfogastrina biotinilada se inmovilizó usando placas microtiter de 96 pocilios recubiertas con estreptavidírta, seguido por la detección usando anticuerpos anti- fosfotirosina conjugados con peroxidasa de rábano. La actividad de la peroxidasa de rábano se monitoreó usando sal p de 2, 2 ' -azmo-di- [sulfonato de 3-etilbenzatiazolína (6)] (ABTS) . Las soluciones de ensayo típicas contienen: péptido de gastrína biotmilado 2 µM; DTT 5 mM; ATP 20 µM; MgCl226 „ .roM; y M Cl2 2 mM en Hepes 200 mM, pH 7.5. El ensayo Se inició con 0.8 nM de VEGF-R2?50 fosforilado. La actividad de la peroxidasa del rábano se evaluó usando ABTS, 10 mM. La reacción de la peroxidasa del rábano se detuvo medíante el * agregado de ácido (H2S04) , seguido por la lectura de la absorbancia a 405 nm. Los valores de Kx se determinaron por "í la medición de la actividad enzimática en presencia de concentraciones variables de los compuestos de prueba. Los ..A 'd'atos fueron analizados usando el software Enzyme Kínetíc y ¡ i t X Kaleidagraph.
Ensayo de CHKl La producción de ADP a partir de ATP que acompaña • . a la transferencia de fosforil al sustrato peptídico ' sintético Syntide-2 (PLARTLSVAGLPGKK) se acopló a la oxidación de NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) a través de la acción de la piruvato quinasa (PK) y deshidrogemasa láctica (LDH). La oxidación de NADH se monitoreó mediante el"' seguimiento de la disminución de la absorbancia a 340 nm (€340=6.22 cm"1 mM"1) usando un espectrofotómetro HP8432. Las soluciones de reacción típicas contenían: PEP 4 mN; NADH 0.15 mM; 28 unidades de LDH/ml; 16 unidades de PK/ml; DTT 3 mM; Syntide-2 0.125 mM; ATP 0.15 mM; MgCl2 25 mM en TRIS 50 mM, pH 7.5 y NaCl 400 mM. Los ensayos se iniciaron con 10 nM de FL-CHK1. Los valores de Ki se determinaron mediante la medición de la actividad enzimática inicial en presencia de concentraciones variables de los compuestos de prueba. Los *, datos se analizaron usando el software Enzyme Kínetic y Kaleidagraph. •ste. * 308 Inhibición del receptor FGF fosforilado, y de la actividad de la tirosina quinasa LCK La clonación, expresión y purificación del doñtinio citosólico de la tirosina quinasa FGFR1 (aminoácidos 436 5 766) conteniendo tres aminoácidos sustituidos (L457V, 488A« y C584S) se condujo tal como se describe previamente ' , (Mohammadi, M., Schlessinger, J., & Hubbard, S. R. (199*6) •* Cell 86, 577-587) . Este dominio se expresó en células de insecto Sf9 usando un vector de expresión de baculovirus, y 10 la proteína se purificó usando técnicas convencionales* ß. tirosina-quinasa LCK se expresó en células de insectos- cpmo deleción de terminales N comenzando en el aminoácido* 223 hasta el final de la proteína en el aminoácido 509. El - terminal N de la proteína también tuvo dos sustituciones de 15 aminoácidos, P223M y C 224D. Las quinasas se purificaron usando métodos cromatográficos convencionales. La actividad de tirosina-quinasa se midió usando un ensayo espectrofotométrico continuo acoplado, en el que la producción de sustrato fosforilado poli (Glu,T?r; 4:1) y 0 ' el ADP está acoplada a la transferencia de un fosfato del fosfoenolpiruvato al ADP, catalizada por piruvato quinasa, con la generación de piruvato y la regeneración de ATP. La -í« producción de piruvato a su vez está acoplada a la reducción de piruvato para formar lactato, catalizada por la 5- deshidrogenasa láctica, con la conversión concomitante de i ***$•-3í$8W NADH a NAD +. La pérdida de NADH se monitorea mediante la medición de la absorbancia a 340 nm (ver por ejemplo^ Technikova-Dobrova y col., "Spectrophotometric determination ¿ ^ of functional characteristics of protein csupled enzymatic assay," FEBS Letters, vol. 292 (1991), 'pág. 69-72) . La actividad enzimática se midió en presencia de HEPES 200 mM (pH 7.5), fosfoenolpiruvato 2 mM, NADH 0.3 mM, MgCl2 20 mM, ATP 100 µM, DTT 5 mM, poli JGlu,Tir) 4:1, 5.1 ó 25 mM para los ensayos P-FGF o P-LCK, respectivamente, y 15 unidades/ml de cada una de piruvato quinasa y de deshidrogenasa láctica. La quinasa fosforilada del receptor FGF fosforilado estaba presente en 100 nM y la quinása LCK fosforilada en 50 nM. Los ensayos se realizaron en condiciones de proporciones iniciales a 37 °C y las proporciones se corrigieron según las mediciones de proporciones de fondo en ausencia de la enzima. El porcentaje de inhibición se calculó en relación a la enzima ? control ensayada en presencia de 2% (v/v) de DMSO. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Ensayo espectrofotométrico acoplado (FAK) Los ensayos de tirosina quinasa se monitorearon usando un espectrofotómetro de Beckman DU 650. La producción de ADP se acopló a la oxidación de NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) por medio de la acción de la *á H Í 310 piruvato qumasa (PK) y deshidrogenasa láctica (LDH) . La oxidación de NADH se monitoreo mediante el seguimiento de lafß: disminución en la absorbancia a 340 nm (e34c=6-22 cm"1 mM" ) . Las soluciones de reacción típicas contienen: PEP 1 mM, NA H 250 µM, 50 unidades de LDH/ml, 20 unidades de PK/ml, DTT 5 ,. tf mM, en Hepes 200 mM, pH 7.5 y concentraciones vanablef de poli de cdFGFRl. Los resultados de los ensayos realizados con los compuestos, que incluyen los ejemplos específicos descriptos arriba, se indican mas abajo en la Tabla I. Excepto que se indique lo contrario en una línea en particular, las unidades y ensayos usados son como se indica en la columna aplicable de la tabla.
Tabla I : Kx con quinasas *x. c 311 1t. «? * ' P té i >. *• vi» * ( Nota: NT = no probado f Inhibición del crecimiento celular: valoración de citotoxic dad La inhibición del crecimiento celular se iftidio * f . usando el ensayo de sal de tetrazoilo, que está basado en la habilidad de las células viables para reducir 3-(4,5-d?met?lt?azol-2-?l) -2, 5- [2H] -bromuro de difeniltetr^aolio (MTT) a formazan (Mossman, Journal of Immunological Methods, vol. 65 (1983), pág. 55-58). El producto formazan púrpura insoluble en agua fue luego detectado espectrofotométpcamente. La línea celular HCT 116 se incubó -^ en placas de 96 pocilios. Las células se colocaron en pl^Gas en el medio apropiado a un volumen de 135 µl/pocillo en el Medio de McCoy 5A. Las placas se incubaron durante cuatro horas antes de agregar los compuestos inhibidores. Se $ ' agregaron diferentes concentraciones de compuestas* .**i*^• inhibidores en 0.5% (v/v) de dimetíl?ulfóxido 6.5' µl/pocillo) y las células se incubaron a 37 °C (5% C02) > durante cuatro a seis días (según el tipo celular) . Al final * , de la incubación, se agregó MTT hasta una concent^afdi?n *? final de 0.2 mg/ml y las células se incubaron durante 4 .«. •* horas más a 37 °c Después de la centrifugación de las ,' < 4 placas y la remoción del medio, la absorbanc a del forraazan (solubilizado en dimetilsulfóxido) se midió a 540 nm. La' jt concentración del compuesto inhibidor causante del 50% de la inhibición del crecimiento se determinó a partir de la porción lineal de un gráfico semilogarítmico de %? -¡ concentración de inhibidor en función del -porcentaje 'de inhibición. Todos los resultados se compararon con células r* control tratadas solamente con dimetiisulfóxido 0.5% (v/v).
Tabla II X . - 321 4 * s incorpora a una forma de unidad de dosaje adecuada pax'a • la administración por inyección.
Composición oral Para preparar una composición farmacéutica para i administración oral, se mezclan 100 mg de un compuesto- o fß¿ ' Fórmula I o II con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora a una unidad de dosaje para vía oral, como cápsulas de A» gelatina dura, adecuada para la administración oral. * Debe comprenderse que la descripción anterior es de naturaleza ejemplificadora y explicativa, y pretß tiF~ ilustrar la invención y sus materializaciones preferenciales. Por ende, el alcance de la invención debe, ser entendido en su definición, no por la descripción anterior, sino por las siguientes reivindicaciones y sug equivalentes .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el me^or método conocido por la solicitante para llevar l a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a qué la • misma se refiere.

Claims (1)

  1. '323 "donde R4 es H o un alquil inferior, y X es un grupo alquil, aril, heteroaril, carbociclo o heterociclo sustituido o n© sustituido; o la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto ^ de la Fórmula I; o una prodroga o metabojito farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente metabolito. 2. Un compu o aceptable, una prodroga, o activo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri es X«^ v **> , donde R4 es hidrógeno; o donde Y es CH o N y R3 es H, o un grupo alquil, I . aril, carbociclo, heteroa 25 o una sal farmacéuticamente aceptable derivada, una prodroga o metabolito farmacéuticamente activo, o una sal farmacéuticamente aceptable de una prodroga o ^ 3 i metabolito. 32» tionde R es H o un alquil inferior, y X es un giru oli^ »*arily heteroaril, carbociclo o heterociclo, sustituido o no - *..* sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de , ün -f* compuesto de la Fórmula I; una prodroga o un metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmul íí, O •' una sal farmacéuticamente aceptable de una prodroija o metabolito; y un transportador farmacéuticamente aceptablje. 5. Un método de tratamiento de enfermedades,;. 0 o trastornos mediado por la inhibición de un complejo de Xt¿ 4*' quinasa, que incluye la administración al paciente que lo '* + requiera, un agente de control del ciclo celular *. seleccionado del grupo consistente en un compuesto -\ donde R4 es H o un alquil inferior, y X es un griipo alquil, aril, heteroaril, carboeiclo o heteroc?clp> sustituido o no sustituido; y R2 es un grupo alquil, apl, heteroaril, carbociclo o heterociclo, sustituido o no sustituido, o donde R4 es H o un alquil inferior, y X es un grupo *.¿ -m apl, heteroaril, carbociclo o heterociclo, sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I; una prodroga o un metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de una prodroga 'o metabolito. 6. Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un i compuesto representado por la Fórmula I : ' -fr. 'sustituido; o -C (0) -R 10 donde >?o es : H; un grupo al [uil,' » --X alquenil, alqumil, ' cicloalquil, " heterocicloalquil, aril o heteroaril opcionalmente sustituido; u OR100 o NR100R110, dondfe R100 y R110 son cada uno independientemente H o un grupo ~* 1 alquil, alquenil, alquinil, cicloalquilr heterocicloalquil, aril o heteroaril, - ^y opcionalmente sustituido; R2 es H o alquil; R7 y R8 son cada uno independientemente H o un sustituido; donde R1, R4, R5, R6 y R7 son cada uno H, Rs es fenilo no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, promedícamento, metabolito activo o solvato' del compuesto. 10. Un método según la Reivindicación §, «i donde el receptor de protein-quinasa es un complejo CDK, 10 VEGF o CHK1. 11. Una composición farmacéutica, que 2 donde Ri es hidrógeno o un grupo alquil, aril", 4 * heteroaril, carbociclo o heterociclo, sustituido o no sustituido, o v * donde R4 es H o un alquil inferior, y X es un grupo alquil, aril, heteroaril, carbociclo o heterociclp, "sustituido o no sustituid R2 es un grupo o heterociclo sustituido H> donde R4 es H o un alquil inferior, y X es un grupo aril, heteroaril, carbociclo o heterociclo, sustituido o no sustituido; o X ' una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I; una prodroga o un metabslito 1% farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula 1, o no controlada, que incluye la administración al paciente que lo requiera de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por la Fórmula I : 25 -* J«J«? .• tí » • i, ;* donde Ri es hidrógeno o un grupo alquil, aril, *i ?teteroaril, carbociclo o heterociclo, sustituido o oo "2 sustituido, o W*> donde R4 es H o un alquil inferior, y X es un grupo aril, heteroaril, carbociclo o heterociclo, sustituido o nd sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I; una prodroga o un metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula I, o farmacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula II o 4 ^iina sal farmacéuticamente aceptable de la prodroga " o imetabolito . 14. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, una prodroga, o metabolito farmacéuticamente 10 activo de conformidad con la reivindicación 13, icaracterizado porque R'i es reivindicación 13, caracterizado porque R'2 es un grupo - 19, Un compuesto de conformidad con. la tí reivindicación 13, caracterizado porque R' 2 es un grupo '*$" x 25 sustituido o no sustituido de la fórmula V-s 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente que inhibe al PARP es 22 Un compuesto seleccionado del grupo consistente en ** ¡,s* ^ 25 ** ^ g 25 » %, *** ' 25 5 25 " #V 25 'f? Vtii 9- X 349 S« , * * 0 una sal derivada farmacéuticamente aceptable, * una prodroga o un metabolito farmacéuticamente activo, o una X + sal farmacéuticamente aceptable de una prodroga o 15^* "inetabolito. 23. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad asociada con la proliferación -celular no controlada que comprende: i. un compuesto como el reivindicado en la * 20 Reivindicación 13 o una sal farmacéuticamente aceptable, una prodroga o un metabolito f farmacéuticamente activo o una -sal farmacéuticamente aceptable de un metabolito ? prodroga, y 25 ii. un transportador farmacéuticamente aceptable. *S i> ¡y*? 24. Un método de trastorno asociado con incontrolable, que comprende la administración a un sujeto- que la necesite, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 13, o una sal de un compuesto de la Fórmula - II farmacéuticamente aceptable; o una prodroga, o metab<Hito j r armacéuticamente activo de un compuesto de la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable de la prodroga o metabolito. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es ^S*" donde R'2 es *25 ? ~ 4 5
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