MX2008010193A - Tratamiento de distrofia muscular de duchenne. - Google Patents

Tratamiento de distrofia muscular de duchenne.

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Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I) ó (II) en donde: A1, A2, A3, A4 y A5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan N ó CR1, R9 representa -L-R3, en la cual L es un enlace sencillo o un grupo ligador, además, R3, representa hidrógeno o un sustituyente, y además, cuando un par contiguo de A1-A4 cada uno representa CR1, entonces los átomos de carbonato contiguos, junto con sus sustituyentes, pueden formar un anillo B, cuando A5 representa CR1, entonces A5 y N-R9, junto con sus sustituyentes pueden formar un anillo C, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éstos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker ó caquexia.

Description

TRATAMIENTO DE DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE La presente invención se refiere a un método de tratamiento de distrofia muscular de Duchenne.
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad neuromuscular genética, común, asociada con deterioro progresivo de la función muscular, descrita por primera vez hace 150 años por el neurólogo francés Duchenne de Boulogne, de quien tomó el nombre. La DMD ha sido caracterizada como un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que afecta a 1 de 3,500 varones, causada por mutaciones en el gen de distrofina. El gen es el más grande en el genoma humano, comprendiendo 2.6 millones de pares de bases de DNA y contiene 79 exones. Aproximadamente 60% de las mutaciones de distrofina son inserciones o deleciones grandes que dan origen a errores de desplazamiento de marco (frameshift) corriente abajo, mientras que aproximadamente 40% son mutaciones puntuales o reordenamientos frameshift pequeños. La gran mayoría de los pacientes DMD carecen de la proteína distrofina. La distrofia muscular de Becker es una forma mucho más leve de DMD causada por reducción en la cantidad, o alteración en el tamaño, de la proteína distrofina. La elevada incidencia de DMD (1 en 10,000 espermatozoides o huevos) significa que el tamizaje genético nunca eliminará la enfermedad, de modo que sería muy conveniente un tratamiento eficaz.
Existe una gran cantidad de modelos animales naturales y manipulados de DMD, y proporcionan un apoyo para los estudios preclínicos ( (Allamand, V. & Campbell, K. P. Animal models for muscular dystrophy: valuable tools for the development of therapies. Hum. Mol. Genet. 9, 2459-2467 (2000).) Si bien los modelos de ratón, gato y perro todos tienen mutaciones en el gen DMD y presentan una distrofinopatía bioquímica semejante a la que se observa en humanos, muestran una variación sorprendente y considerable en términos de su fenotipo. Al igual que los humanos, los modelos caninos (distrofia muscular del cobrador dorado y el pointer de pelo corto alemán) tienen un fenotipo severo; estos perros por lo regular mueren de insuficiencia cardiaca. Los perros ofrecen la mejor fenocopia para enfermedad humana, y son considerados una alta referencia para estudios preclínicos. Por desgracia, la reproducción de estos animales es costosa y difícil, y el curso del tiempo clínico puede ser variable entre carnadas.
El ratón mdx es el modelo que se utiliza más comúnmente debido a la disponibilidad, breve tiempo de gestación, tiempo para madurar ' y costo relativamente bajo (Bulfield, G., Siller, W. G., Wight, P. A. & Moore, K. J. X chromosome-linked muscular dystrophy (mdx) in the mouse. Proc. Nati Acad. Sci. USA 81, 1189-1192 (1984) ) .
Desde el descubrimiento del gen de la DMD hace aproximadamente 20 años, diversos grados de éxito en el tratamiento de la DMD se han logrado en estudios preclinicos en animales, algunos de los cuales se están siguiendo en humanos. Las estrategias terapéuticas presentes pueden dividirse ampliamente en tres grupos: primera, enfoques de terapia génica; segunda, terapia celular, y la última, terapia farmacológica. Las terapias basadas en gen y células ofrecen la ventaja fundamental de eludir la necesidad de corregir por separado defectos secundarios/patología (por ejemplo contracturas) , especialmente si se inician temprano en el curso de la enfermedad. Por desgracia, estos abordajes enfrentan diversos obstáculos técnicos. Se han documentado respuestas inmunológicas contra vectores virales, mioblastos y distrofina recién sintetizada, además de la toxicidad, ausencia de expresión estable y dificultad en la entrega.
Los enfoques farmacológicos para el tratamiento de la distrofia muscular difieren de los enfoques basados en gen y células en que no están diseñados para suministrar el gen y/o proteina faltante. En general, las estrategias farmacológicas utilizan fármacos/moléculas en un intento para mejorar el fenotipo por medios como la disminución de la inflamación, el mejoramiento de la homeostasia del calcio y el aumento de la proliferación o compromiso de los progenitores del músculo. Estas estrategias ofrecen la ventaja que son fáciles de suministrar sistémicamente y pueden sortear muchos de los problemas inmunológicos y/o tóxicos que están relacionados a vectores y terapias basadas en células. Aunque las investigaciones con corticosteroides y cromoglicato de sodio, para reducir la inflamación, dantrolene para mantener la homeostasis del calcio y clembuterol para aumentar la fuerza muscular, han producido resultados prometedores, ninguno de estos tratamientos potenciales ha mostrado todavía ser eficaz en el tratamiento de DMD.
Un enfoque farmacológico alternativo es la terapia con regulación ascendente. La terapia de regulación se basa en aumentar la expresión de genes alternativos para sustituir un gen defectuoso, y es particularmente benéfico cuando se monta una respuesta inmune contra una proteína anteriormente ausente. La regulación ascendente de utrofina, un parálogo autonómico de distrofina ha sido propuesto como un tratamiento potencial para DMD (Perkins & Davies, Neuromuscul Disord, SI: S78-S89 (2002), Khurana & Davies, Nat Rev Drug Discov 2:379-390 (2003)). Cuando utrofina se sobreexpresa en ratones mdx transgénicos, ésta localiza el sarcolema de las células musculares y restablece los componentes del complejo proteinico asociado a distrofina (DAPC) , el cual impide el desarrollo distrófico y a su vez da origen al mejoramiento funcional del músculo esquelético. El suministro adenoviral de utrofina en el perro ha mostrado evitar la patología. El comienzo de la expresión aumentada de utrofina poco después del nacimiento en el modelo de ratón puede ser eficaz y no se observa toxicidad cuando se expresa la utrofina de manera ubicua, lo que es prometedor para el traslado de este tratamiento a los humanos. La regulación ascendente de la utrofina endógena a niveles suficientes para disminuir .la patología podría lograrse mediante el suministro de pequeños compuestos que puedan difundirse.
Ahora hemos encontrado un grupo de compuestos que regulan hacia el alza utrofina endógena en tamices predictivos y, de este modo, puéden ser útiles en el tratamiento de DMD.
De acuerdo con la invención, proporcionamos el uso de un compuesto de Fórmula (I) ó (II) ? ?? en donde: A1, A2, A3, A4 y A5, las cuales pueden ser iguales o diferentes, representan N ó CR1, R9 representa -L-R3, en la cual L es un enlace sencillo o un grupo ligador, y R3 representa hidrógeno ó un sustituyente, y además, cuando un par adyacente de A^A4 cada uno representa CR1, entonces los átomos de carbono adyacentes, junto con sus sustituyentes, pueden formar un anillo B, cuando A5 representa CR1, entonces A5 y N-R9, junto con sus sustituyentes pueden formar un anillo C, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker o caquexia.-Cuando R9 representa H, los compuestos de la fórmula I son tautomeros de los compuestos de la fórmula II.
Los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma tautomérica, enantiomérica y diasteromérica, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la invención.
Algunos compuestos de la fórmula I son novedosos. De acuerdo con la invención, también proporcionamos aquellos compuestos de la fórmula I que son novedosos, junto con los procesos para su preparación, las composiciones que los contienen, asi como su uso como farmacéuticos.
Algunos de los compuestos que entran dentro del alcance de la fórmula I son conocidos, como tales, pero no como farmacéuticos. De acuerdo con la invención, reclamamos como farmacéuticos los compuestos conocidos en la técnica como tales, pero no anteriormente descritos para uso como farmacéuticos.
Todos los compuestos de fórmula I pueden prepararse por los métodos tradicionales. Los métodos para preparar sistemas de anillos aromáticos son bien conocidos en la técnica. En particular, los métodos de síntesis están descritos en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1 (Eds.: AR Katritzky, CW Rees) , Pergamon Press, Oxford, 1984 and Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 The Structure, Reaccións, Synthesis, and Uses of Heterocyclic Compounds, Alan R. Katritzky (Editor), Charles W. Rees (Editor), E.F.V. Scriven (Editor), Pergamon Pr, Juniol996. Otros recursos generales que ayudarían a la síntesis de los compuestos de interés incluyen March's Advanced Organic Chemistry: Reaccións, Mechanisms, and Structure, Wiley-Interscience; 5a edición (15 de enero de 2001) .
Los compuestos de la fórmula I o las sales aceptadas para uso farmacéutico de éstos pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula II: en la cual: A1, A2, A3, y A4 son como se define antes, en un cierre de anillo reductivo afectado por la reacción con tiourea-S,S-dióxido ó una sal ditionito, por ejemplo ana sal de metal alcalino, como se describe, por ejemplo, en EP 0 751 134. La reacción' puede llevarse a cabo en una solución acuosa, preferentemente una solución acuosa alcohólica, a una temperatura de 60 a 80°C. La ciclación no se presentará si existe cierta funcionalidad, por ejemplo en presencia de la funcionalidad -NH2 ó -OH. Será necesario proteger estos grupos de la ciclación. Por ejemplo los grupos -NH2 pueden ser protegidos como amidas, y los grupos OH pueden ser protegidos como éteres. Las estrategias de protección apropiadas están descritas, por ejemplo, en EP 0 751 134.
Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse mediante una reacción de copulación o acoplamiento de diazonio de un compuesto de diazonio de la fórmula III, en donde A1, A2, A3 y A4 están definidas como en lo anterior, y derivados de fenilo de la fórmula IV: ÍV en donde R9 está definido en lo anterior. Las condiciones para el acoplamiento son bien conocidas para el experto en la química sintética. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo en metanol en condiciones levemente ácidas, durante hasta 24 horas.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse por diazoación de las aminas apropiadas de a fórmula V en donde A1, A2, A3 y A4 están definidas como en lo anterior. Los métodos de diasoación son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la reacción con NaN02/AcOH en una solución acuosa a 0° hasta 10°C.
Los compuestos de fórmula V pueden ser sintetizados por nitración, y desprotección ulterior, de un compuesto de la fórmula VI, vi en donde A1, A2, A3 y A4 son como se define antes, y P representa un grupo protector apropiado para las condiciones de nitración. La nitración se efectuaría, por ejemplo, mediante cHN03/cH2S04 en un disolvente apropiado para las condiciones de la reacción.
Los compuestos de las fórmulas IV y VI pueden prepararse por las técnicas tradicionales conocidas por sí mismas.
Los 2-fenilindazoles de la fórmula I pueden preparase por una variedad de procesos, como se indica en el esquema siguiente.
Pd(OAc}^dppf/lBuONa Pd(O) delación bajo CO' Los f nil indazoles pueden prepararse utilizando los procesos conocidos. Por ejemplo las hidrazinas de fórmula VII pueden ser cicladas utilizando catalizadores de Pd(II) como se describe por Song, J. J. et al, Organic Letters, 2000, 2(4), 519-521.
De otro modo, los fenil indazoles de fórmula VII pueden ser sintetizados a partir de una imina VIII utilizando ciclación mediada por Pd (0) como se describe por Akazome, M. et al, J. Chem. Soc. Chemical Communications, 1991, 20, 1466-7.
Los fenil indazoles pueden entonces ser manipulados utilizando los procesos conocidos para el trabajador experto. Por ejemplo, la nitración (como está descrito por Elguero, J. et al, Bulletin des Societes Chimiques Beiges, 1996, 105(6), 355-358) proporciona el compuesto nitro IX. El trabajador experto conocerá bien los procesos mediante los cuales los compuestos nitro pueden ser manipulados para obtener una amplia gama de funcionalidad. Por ejemplo, la reducción del compuesto nitro, por ejemplo utilizando Sn/HCl, seguido por acilación, por ejemplo utilizando un cloruro ácido y trietil amina en CH2CI2 da una amida X.
En los procesos anteriores puede ser necesario que cualquier grupo funcional, por ejemplo, los grupos hidroxi o amino, presentes en los materiales de inicio sean protegidos, de este modo puede ser necesario eliminar uno o más grupos protectores para generar el compuesto de la fórmula I .
Los grupos protectores apropiados y los métodos para su eliminación son, por ejemplo, aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. Greene and P. G. M. Wutts, John Wiley and Sons Inc., 1991. Los grupos hidroxilo por ejemplo, pueden ser protegidos por los grupos arilmetilo como puede ser fenilmetilo, difenilmetilo o trifenilmetilo; los grupos acilo como acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo; o como los derivados tetrahidropiranilo . Los grupos protectores amino apropiados incluyen los grupos arilmetilo como bencilo, (R, S) -a-feniletilo, difenilmetilo o trifenilmetilo, y grupos acilo como acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo . Los métodos de protección tradicionales pueden utilizarse que incluyen hidrogenólisis, hidrólisis ácida o básica o fotolisis.
Los grupos arilmetilo pueden, por ejemplo, ser eliminados por hidrogenólisis en presencia de un catalizador, t metálico, por ejemplo, paladio sobre carbono. Los grupos tetrahidropiranilo pueden ser hidrolizados por hidrólisis bajo condiciones ácidas. Los grupos acilo pueden ser eliminados por hidrólisis con una base como hidróxido de sodio o carbonato de potasio, o un grupo como tricloroacetilo puede ser eliminado por reducción, por ejemplo, con zinc y ácido acético.
Los compuestos de la fórmula I, y las sales de éstos, pueden ser aislados a partir de sus mezclas de reacción utilizando las técnicas tradicionales.
Las sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse mediante la reacción del ácido libre, o una sal de éstos, o la base libre, o una sal o derivado de éstos, con uno o más equivalentes de la base o ácido apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente en el cual sea insoluble la sal, por ejemplo, etanol, tetrahidrofurano o dietil éter, el cual puede eliminarse en vacio, o por secado por congelación. La reacción también puede ser un proceso metatético o puede llevarse a cabo en una resina de intercambio iónico. Las sales aceptadas para uso farmacéutico de los compuestos de la fórmula I incluyen -sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio y potasio; sales de metales alcalinotérreos como sales de calcio y magnesio; sales de los elementos del grupo III, por ejemplo, sales de aluminio; y sales de amonio. Las sales con bases orgánicas apropiadas, por ejemplo las sales con hidroxilamina; alquilaminas inferiores, por . ejemplo metilamina o etilamina; con alquilaminas inferiores sustituidas, por ejemplo alquilaminas sustituidas con hidroxi; o con compuestos heterociclicos nitrogenados monociclicos, por ejemplo piperidina o morfolina; y las sales con aminoácidos, por ejemplo con arginina, lisina, etc., o un derivado N-alquilo de éstos; o con un aminoazúcar, por ejemplo N-metil-D-glucamina o glucosamina. Las sales aceptadas para uso fisiológico, no tóxicas, son preferidas, aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, para aislar o purificar el producto.
Los diasteroisómeros pueden ser separados utilizando las técnicas tradicionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos isómeros ópticos pueden ser separados mediante la separación de una mezcla racémica u otra de los compuestos utilizando las técnicas tradicionales, por ejemplo, la cristalización fraccionada o HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) . De otro modo, los isómeros ópticos deseados pueden prepararse mediante la reacción de los materiales de inicio ópticamente activos, apropiados, en condiciones que no provoquen racemización.
Los sustituyentes que puede representar el grupo alquilo son metilo, etilo, butilo, por ejemplo, sec-butilo.
El halógeno puede representar F, Cl, Br y I, especialmente Cl.
Los ejemplos de los sustituyentes que R3 en el compuesto de la fórmula 1 puede representar son alquilo, alcoxi ó arilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más, preferentemente uno a tres sustituyentes, í , los cuales pueden ser iguales o diferentes.
Además, los compuestos que pueden mencionarse incluyen aquellos de: fórmula I de la reivindicación 1 o de la fórmula II de la reivindicación 1 , en los cuales Aü representa N, en donde : L es un enlace sencillo y R3 representa: tioalquilo opcionalmente sustituido por alquilo ó arilo opcionalmente sustituido, 0-arilo ó tioarilo, en el cual el arilo es opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, NR10Rn, S02R12, NR13S02R14, C(=W)R16, NR15C (=W) R17, R10, R11, R12, R13, R14, R16 y R17, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, además, R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo, R12 puede tener el mismo significado que NR10R1:L, R16 y R17, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden representar cada . uno alquilo sustituido por uno o más de: halógeno, arilo opcionalmente sustituido con alcoxi ó arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo ó NR10RU, y cuando R16 o R17 representan NR10R11, uno de R10 y R11 puede además representar CO alquilo opcionalmente sustituido ó Coarilo opcionalmente sustituido, y además de las definiciones compartidas con R17, R16 puede representar hidroxilo; los compuestos de la fórmula II de' la reivindicación 1 en los cuales A5 representa CH, y en donde L es enlace senillo y R3 representa: tioalquilo opcionalmente sustituido por alquilo ó arilo opcionalmente sustituido, tioarilo, en el cual el arilo es opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, N02, CN, NR10RU, halógeno, S02R12, NR13S02R14, C(=W)R16, OC (=W)NR10R11, NR15C (=W) R17, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, además, - Rl° Y R11 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo, R12 puede tener el mismo significado que NR10R11, R16 y R17, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden representar cada uno alquilo sustituido por uno o más de: halógeno, arilo opcionalmente sustituido con alcoxi ó arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo ó NR^R11, y cuando R16 o R17 representa NR^R11, uno de R10 y R11 puede además representar CO alquilo opcionalmente sustituido ó COarilo opcionalmente sustituido, y además de las definiciones compartidas con R17, R16 puede representar hidroxilo.
Los compuestos que pueden mencionarse incluyen aquellos en donde R1 y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden representar: alquilo opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxi ó arilo opcionalmente sustituido, tioarilo ó ariloxi, alcoxi opcionalmente sustituido por alquilo ó arilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, OC (=W)NR10R arilo, tioalquilo opcionalmente sustituido por alquilo ó arilo opcionalmente sustituido, tioarilo, en el cual el arilo está opcionalmente sustituido, N02 CN, NR10RU, halógeno, S02R12, NR13S02R14, C(=W)R16, NR15C (=W) R17, P(=O)OR40R4i, RlC Rllí Rl2/ Rl3/ Rl4, Rl5r Rl6 Rl7, 40 Y R-ll/ IOS cuales . pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, además, NR10R1:L junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo, R12 puede tener el mismo significado que NR10R11, cuando Ri7 representa NR10Rn, el R10Rn puede representar hidrógeno, COalquilo y arilo opcionalmente sustituido con CO, R16 puede representar hidroxi, alcoxi, o NR10R11/ y R17 puede representar alquilo sustituido por uno o más de: halógeno, alcoxi, arilo opcionalmente sustituido ó NR10R .
Otros compuestos que pueden mencionarse incluyen aquellos de: la fórmula I de la reivindicación 1 o de la fórmula II de la reivindicación 1, en las cuales A5 representa N, en donde: L representa un grupo ligador que es: 0, S ó NR18, alquileno, alquenileno, alquinileno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente interrumpido por uno o más de 0, S, NR18, o uno o más enlaces C-C sencillos, dobles o triples, y R18 representa hidrógeno, alquilo, COR16. 0 un compuesto de la fórmula II de la reivindicación 1, en el cual A5 representa CH, en donde: L representa un grupo ligador que es: 0, S, NR18, alquileno, alquenileno, alquinileno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente interrumpido por uno o más de: 0, S, NR18, o uno o más enlaces C-C sencillos, dobles o triples, un enlace -N-N- sencillo o doble, y R±8 representa hidrógeno, alquilo, COR16.
Alquilo puede representar cualquier cadena alquilo. Alquilo incluye alquilo lineal y ramificado, saturado e insaturado, asi como alquilo cíclico, como puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . No obstante, preferentemente, cuando cualquiera de los sustituyentes representa alquilo, alquilo es saturado, lineal o ramificado y tiene "de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente desde 1 hasta 8 átomos de carbono y más preferentemente desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Cuando alguno de los sustituyentes representa alquilo, un grupo particularmente preferido es cicloalquilo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Arilo puede representar cualquier sistema aromático. Preferentemente, en los compuestos de la fórmula I, arilo es un hidrocarburo aromático o un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de: un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno como constituyente del anillo además de carbono. Preferimos heterociclos que contengan uno o dos heteroátomos. Los heterociclos aromáticos que pueden mencionarse incluyen furano, tiofeno, pirrol, piridina .
Con particular preferencia, cuando arilo es un hidrocarburo aromático, arilo representa un sistema monociclico o biciclico de 6 a 10 miembros, por ejemplo fenilo o naftaleno.
Los heterociclos saturados e insaturados que pueden mencionarse incluyen aquellos que contienen 4 a 7 átomos del anillo, preferentemente 5 ó 6 átomos del anillo, preferentemente que contienen 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, S y 0. Los heterociclos que pueden mencionarse incluyen pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, piperazina y morfolina. Los heterociclos que contienen N son particularmente preferidos, por ejemplo, cuando RioRn forma un anillo heterociclico .
Como se menciona en lo anterior, cuando un par adyacente de A1-A4 cada uno representa CRi, los átomos de carbono adyacentes, junto con sus sustituyentes pueden formar un anillo B. Asimismo, cuando X es CR6R7, R6 y R7 junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un anillo C. Preferentemente, el anillo B y/o el anillo C es un anillo carbocíclico o heterociclico de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado.
Particularmente de preferencia, el anillo B es anillo de benceno.
El anillo C particularmente preferido es un anillo heterociclico de 3-10 miembros, saturado o insaturado.
Particularmente preferimos compuestos en los cuales por lo menos un Ri represente NR15C (=W) R1 , más particularmente el grupo NR15COR17 .
También preferimos los compuestos en los cuales por lo menos un R1 representa CONR^R11 .
Para un grupo de compuestos particularmente preferidos por lo menos un Ri representa un grupo amida NHCOR17 , en donde R17 se selecciona de: alquilo de Ci-Ce , alquilo de C1-C6, sustituido por fenilo, alquilo de Ci-C6 , sustituido por alcoxi de Ci-Ce , haloalquilo de Ci~C6, perfluoroalquilo de 0?-0d, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de: halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, amino, (alquil de Ci-C6) amino, di (alquil de Ci-C6) amino o fenilo, CH:CH fenilo, •naftilo, piridinilo, tiofenilo y furanilo..
Preferimos compuestos en los cuales uno o ambos de R1 y R2 sean diferentes de -COOH.
Para otro grupo de compuestos particularmente preferidos por lo menos un R1 representa un grupo NR15CONR10R1:L, entonces en el cual R10 y R11, que puede ser iguales o diferentes, se seleccionan de arilo opcionalmente sustituido, alquilo y COarilo opcionalmente sustituido. Un grupo particularmente preferido el cual por lo menos uno de R1 puede representar es NHCONHR15 y R15 se selecciona de fenilo, alquilo de Ci a Ce, y COfenilo opcionalmente sustituido por uno o más halógeno.
Para otro grupo de compuestos particularmevnte preferidos por lo menos un R1 representa alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido por fenilo ó un heterociclo de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene uno a dos heteroátomos seleccionados de N, S y 0. Los heterociclos preferidos incluyen tiofeno, furano, piridina y pirrol.
Para otro grupo de compuestos particularmente preferidos por lo menos un R1 representa COR16 y R16 es alcoxi de Ci-C6, amino, (alquil de Ci-C6)amino o di (alquil de i- e) amino .
Para otro grupo de compuestos particularmente preferidos, por lo menos un Ri representa: N02, halógeno, amino o (alquilo de C1-C6) amino o di (alquil de Ci-Ce, ) amino, en el que el alquil de Ci-Ce está' opcionalmente sustituido por fenilo, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, NHS02alquil de Ci-C6, NHS02fenilo, S02alquil de Ci-C6, fenilo opcionalmente sustituido por Ci a C6 alcoxi de Ci-C6, [sic], un heterociclo mono- o biciclico de 5-10 miembros, saturado o insasturado que contenga desde 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O.
También hay un amplio alcance para la variación del grupo R3. Preferentemente, R3 representa arilo y está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes, R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes.
Particularmente de preferencia, R3 es un sistema mono- o biciclico, de 5-10 miembros, aromático, especialmente un sistema mono- o biciclico, aromático, de 5 a 10 miembros, hidrocarburo, por ejemplo, benceno o naftaleno .
De otro modo, el sistema mono- o biciclico aromático, de 5 a 10 miembros puede ser un sistema heterociclico que contenga hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo un tiofeno, furano, piridina ó pirrol.
Preferentemente, el o los sustituyentes R2 se seleccionan de: alquilo de Ci-Ce, opcionalmente sustituido por tiofenilo ó fenoxi, cada uno opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de C1-C6, fenilo, tioalquilo de C1-C6, tiofenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, N02, CN NRioRn^ en la gUe Rio ^ Ri^ gUe pUe¿e ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más hteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 y S, halógeno, S02R12, en la que R12 representa un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 y S, NHCOR17, en la que R17 representa alquilo de Ci-Ce, opcionalmente sustituido por: fenilo ó halógeno, o fenilo opcionalmente sustituido por alcoxi de Ci-Ce, carboxi o halógeno, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, fenilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de Ci-C5, carboxi ó un grupo S02NR10R1;L.
Particularmente de preferencia, cuando R2 representa NR10R1:L, NR10R1:L representa N-pirrol, N-piperidina, N'-alquil (de Ci-Ce) N-piperazina ó N-morfolina.
Preferentemente el grupo ligador L representa: -NH.NH- -CH=CH-, -C=C-, ó -NCOR16 en la que R16 representa fenilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido por halógeno, alcóxi de i- e, carboxi.
A^A pueden representar N ó CR1. En consecuencia, el anillo de 6 miembros puede contener 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno. Las modalidades de la invención existen en las cuales dos de A1-A4 representa nitrógeno, uno de A^A4 representa nitrógeno, y en la que todos los A^A4 representan CR1.
En un grupo particularmente preferido de compuestos: A1, A2, A3, A4 y A5 que pueden ser iguales ó diferentes, representan N ó CR1, R9 representa -L-R3, en la que L es un enlace sencillo o un grupo ligador, el compuesto es de la fórmula I o de la fórmula II, en donde A5 representa N, y L es enlace sencillo y R3 representa: tioalquilo opcionalmente sustituido por alquilo ó arilo opcionalmente sustituido, tioarilo, en el cual el arilo está opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, NR10RX1, S02R12, NR13S02R14, C(=W)R16, NR15C (=W) R17, R10, R11, R12, R13, R14, R16 y R17, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, además, R10 y R11 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo, R12 puede tener el mismo significado que NR10R1:L, R16 y R17, los cuales pueden ser iguales · o diferentes, puede representar cada uno, alquilo sustituido por uno o más de halógeno, arilo opcionalmente sustituido por alcoxi ó arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo ó NR^R11, y cuando R16 o R17 representan NR^R11, uno de R10 y R11 puede además representar CO alquilo opcionalmente sustituido ó COarilo opcionalmente sustituido, y además de las definiciones compartidas con R17, R16 puede representar hidroxilo; o el compuesto es de la fórmula II, en la que A5 representa CH, y en donde L es enlace sencillo y R3 representa: tioalquilo opcionalmente sustituido por alquilo ó arilo opcionalmente sustituido, tioarilo, en el cual el arilo es opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, N02, CN, NR10Rn, halógeno, S02R12, NR13S02R14, C(=W)R16, OC (= )NR10R11, NR15C (=W) R17, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, además, R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo, R12 puede tener el mismo significado que NR10R1:L, R16 y R17, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno puede representar, alquilo sustituido por uno o más de: halógeno, arilo opcionalmente sustituido con alcoxi o aril opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo ó NR10Rn, y cuando R15 ó R17 representa NR^R11, uno de R10 y R11 puede además representar CO alquilo opcionalmente sustituido ó COarilo opcionalmente sustituido, y además de las definiciones compartidas con R17, R15 puede representar hidroxilo y además, R1 y R2, que pueden ser iguales ó diferentes, representan : alquilo opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxi o arilo opcionalmente sustituido, tioarilo ó ariloxi, alcoxi opcionalmente sustituido por alquilo ó arilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, OC (=W) NR10R11, arilo, tioalquilo opcionalmente sustituido por alquilo ó arilo opcionalmente sustituido, tioarilo, en el cual el arilo está opcionalmente sustituido, N02, CN, NRi0Rn, halógeno, S02R12, NR13S02R14, C (=W)R16, NR15C (=W) R17, R10, R11, R12, R13, R14 , R15, R16 y R17, los cuales pueden ser iguales ó diferentes, representan hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, además, NRioRn jun†-Q con ej_ nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo, R12 puede tener el mismo significado que NR10R1:L, cuando Ri7 representa NR10Rn, el NR10Rn puede representar hidrógeno, COalquilo y arilo opcionalmente sustituido con CO, R15 puede representar hidroxi, alcoxi, o NR10R1:L, y R17 puede representar alquilo sustituido por uno o más de halógeno, alcoxi, arilo opcionalmente sustituido ó NR^R11.
Cuando un par adyacente de A1-A4 cada uno representa CRi, entonces los átomos de carbono adyacentes, junto con sus sustituyentes pueden formar un anillo B, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste," en la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker o caquexia.
También proporcionamos un método para el tratamiento ó profilaxis de distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker o caquexia en un paciente que necesite de éste, que consiste en administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) ó (II) o una sal aceptada para uso farmacéutico.
Los compuestos de la fórmula I para uso en el tratamiento de DMD generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica.
Asi pues de acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene preferentemente menos de 80% p/p/ más preferentemente menos de 50% p/p, por ejemplo 0.1 a 20%, de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, como se define antes, en mezcla con un diluyente o portador aceptado para uso farmacéutico.
También proporcionamos un proceso para la producción de tal composición farmacéutica que consiste en mezclar los ingredientes. Los ejemplos de las formulaciones farmacéuticas que pueden utilizarse, y los diluyentes y portadores adecuados, son como sigue: para inyección o infusión intravenosa ' - agua purificada o solución salina; para composiciones para inhalación - lactosa gruesa; para tabletas, capsulas y grageas - celulosa microcristalina, fosfato de calcio, tierra de diatomeas, un azúcar como lactosa, dextrosa o manitol, talco, ácido esteárico, almidón, bicarbonato de sodio y/o gelatina; para supositorios - aceites o ceras naturales o> endurecidas.
Cuando el compuesto ha de ser utilizado en solución acuosa, por ejemplo para infusión, puede ser necesario incorporar otros excipientes. En particular, se pueden mencionar agentes quelantes o secuestrantes, antioxidantes, agentes ajustadores de la tonicidad, agentes modificadores de pH y agentes amortiguadores.
Las soluciones que contienen un compuesto de fórmula I pueden, si se desea, ser evaporadas, por ejemplo, por secado por congelación o secado por aspersión, para obtener una composición sólida, la cual puede ser reconstituida antes del uso.
Cuando no se encuentra en solución, el compuesto de fórmula I preferentemente está en una forma que tenga un diámetro de masa medio desde 0.01 hasta 10 µp?. Las composiciones también pueden contener preservadores , agentes solubili zadores y humectantes apropiados, solubilizadores , por ejemplo polímero de celulosa soluble en agua como puede ser hidroxipropil metil celulosa, o un glicol soluble en agua como propilen glicol, agentes edulcorantes y colorantes y saborizantes . Cuando sea apropiado, las composiciones pueden ser formuladas en una forma de liberación sostenida .
El contenido del compuesto de la fórmula I en una composición farmacéutica generalmente es alrededor de 0.01 - alrededor de 99.9% en peso, preferentemente alrededor de 0.1 - alrededor de 50% en peso, en relación v con toda la preparación.
La dosis del compuesto de fórmula I se determina tomando en cuenta la edad, peso corporal, estado de salud general, dieta, tiempo de administración, método de administración, velocidad de aclaramiento o eliminación, combinación de fármacos, el nivel de la enfermedad para la cual el paciente está bajo tratamiento, y otros factores.
Si bien la dosis varia dependiendo de la enfermedad diana, el estado, vía de administración y método de administración es similar, para administración oral como un agente terapéutico para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne en un paciente que sufre de una enfermedad como ésta es desde 0.01 mg-10 g, preferentemente 0.1-100 mg, preferentemente se administra en una dosis única o en dos o tres porciones por día.
La actividad potencial de los compuestos de fórmula I para uso en el tratamiento de DMD puede demostrarse en los siguientes ensayos y tamices predictivos. 1. Ensayo del indicador luciferasa (células H2K murina) La linea celular que se utiliza para el tamiz es una linea de células H2K de ratón mdx inmortalizadas que ha sido transfectada de manera estable con un plásmido que contiene el fragmento «5 kb del promotor de utrofina A que incluye el primer exon no traducido ligado a un gen indicador luciferasa (ver la Figura 1).
Bajo condiciones de baja temperatura y medios que contengan interferón, las células permanecen como mioblastos. Estas son laqueadas en placas de 96 pozos y cultivadas en presencia del compuesto durante tres días. El nivel de luciferasa se determina entonces por lisis celular y la lectura del producto luminoso del gen de luciferasa expresado utilizando un luminómetro de placas.
El ejemplo de la dosis respuesta farmacológica de los compuestos en el ensayo se muestra en la Figura 2. 2 Ratón mdx Los datos que se obtuvieron de los datos ADMET fueron priorizados y los compuestos con la mejor actividad luciferasa in vitro y los datos ADMET razonables fueron priorizados para analizar en la prueba mdx del estudio del concepto donde el resultado fue identificar si alguno de los compuestos tuvo la capacidad para aumentar los niveles de la proteina utrofina en el músculo con deficiencia de distrofina en comparación con los animales control dosificados solo con el vehículo.
Hubo dos animales inyectados con 10 mg/kg del compuesto administrado ip diario durante 28 días más controles igualados con la edad. Se tomaron muestras del músculo y se procesaron para seccionar (para identificar los aumentos en la tinción sarcolema de utrofina) y el análisis Western blot (para identificar los aumentos totales en los niveles de utrofina) .
La Figura 3 muestra un ejemplo de las secciones del músculo TA teñidas con anticuerpo específico para utrofina de ratón. La comparación con el músculo mdx solo inyectado con vehículo muestra un aumento en la cantidad de utrofina unida a sarcolema.
Los músculos de los ratones anteriormente tratados fueron también escindidos y procesados para el análisis Western blot y teñidos con anticuerpos específicos (ver Figura 4) . Otra vez el uso de músculo dosificado con CPD-A muestra un aumento significativo en los niveles totales de utrofina presente en el músculo de la pata TA y el diafragma. Ambos ratones expuestos a CPD-A (V2 y V3) mostraron niveles aumentados de la expresión de utrofina en comparación con el control.
Los datos de la regulación ascendente positiva a partir del primer estudio de 28 días se repitieron entonces en otros dos estudios de 28 días en ratón. Un total de tres compuestos diferentes ha mostrado en duplicado la capacidad para aumentar el nivel de expresión de utrofina en el ratón mdx cuando se suministró diario por ip durante 28 días. Estos datos demuestran la capacidad del compuesto cuando se suministra ip provoca un aumento significativo en los niveles de utrofina encontrada en el músculo mdx y por tanto nos da la confianza de que este enfoque mejorará la enfermedad como lo demuestran todos los datos publicados a la fecha que cualquier aumento de los niveles de utrofina sobre tres veces tiene efectos funcionales significativos en el músculo deficiente de distrofina.
El mantenimiento de la linea celular indicadora H2K/mdx/Utro A La linea de células indicadoras H2K/mdx/Utro A fue pasada dos veces a la semana hasta <30% de confluencia. Todas las células fueron teñidas a 33°C en presencia de 10% de C02.
Para retirar los mioblastos para el plaqueo, estas fueron incubadas por tripsina/EDTA hasta que se desprendió la monocapa que había comenzado.
Medio de crecimiento DMEM Gibco 41966 20% FCS 1% Pen/Strip 1% glutamina 10 mL extracto de embrión de pollo Interferón (1276905 Roche) adición 10 µ?,/50 mL medio fresco Ensayo de luciferasa para placas de 96 pozos Las células de la línea celular indicadora H2K/mdx/Utro A fueron plaqueadas en placas de 96 pozos (Falcon 353296, blanco opaco) a una densidad de aproximadamente 5000 células/pozo en 190 L de medio de crecimiento normal. Las placas fueron luego incubadas a 33°C en presencia de 10% de C02 durante 24 h.
Los compuestos fueron dosificados adicionando 10 µL del compuesto diluido a cada pozo dando una concentración final de 10 µ?. Las placas fueron luego incubadas durante otras 28 h.
Las células fueron luego lisadas in situ siguiendo los protocolos del fabricante (Promega Steady-Glo Luciferase Assay System (E2520) . Luego se contaron durante 10 segundos utilizando un luminómetro de placas (Victorl420) .
Almacenamiento del compuesto . Los compuestos para el tamizaje fueron almacenados a -20°C como soluciones madre 10 mM en 100% de DMSO hasta su uso.
Inyección de los ratones mdx con los compuestos mdx de una colonia en reproducción fueron seleccionados para las pruebas. Los ratones fueron inyectados diario con vehículo o 10 mg/kg del compuesto utilizando la vía intraperitoneal (ip) . Los ratones fueron pesados y los compuestos diluidos en 5% de DMSO, 0,.1% de Tween en PBS .
Los ratones fueron sacrificados por dislocación cervical en los puntos de tiempo deseados y los músculos fueron extirpados para el análisis. 4 Análisis del músculo Inmunohistoquimica Los tejidos fueron disecados para su seccionamiento, sumergidos en OCT (Bright Cryo-M-Bed) y congelados en isopentano enfriado en nitrógeno liquido. Criosecciones de 8 ? no fijadas fueron cortadas en un Bright Cryostat y almacenadas a -80°C.
Cuando estaban listas para la tinción, las secciones fueron bloqueadas en 5% de suero fetal bovino en PBS durante 30 minutos. Los anticuerpos primarios fueron diluidos en reactivo bloqueador e incubados en secciones durante 1.5 h en una cámara húmeda luego se lavaron tres veces durante 5 min en PBS. Los anticuerpos secundarios también fueron diluidos en reactivo bloqueador, fueron incubados durante 1 h en la oscuridad en una cámara húmeda. Finalmente las secciones fueron lavadas tres veces 5 min en PBS y montadas en un cubreobjetos con hidromontaj e . Los portaobjetos fueron analizados utilizando un microscopio fluorescente Leica.
Resultados Se evaluó la actividad biológica" utilizando ensayo del indicador luciferasa en células H2K murinas, se clasificó como sigue: + hasta 200% en relación con el control ++ entre 201% y 300% en relación con el control +++ entre 301% ,y 400% en relación con el control ++++ por encima de 401% en relación con el control Tabla 1 : Compuestos preparados por los métodos que se describen en la presente Ejemplo Nombre químico Actividad 1 N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- +++ benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) nicotinamida 2 N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- ++ ' benzo [d] [1, 2, 3] triazol-5-il ) isonicotinamida 3 N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- + benzo [d] [1, 2, 3] triazol-5-il) benzamida 4 N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- ++ benzo [d] [1, 2, 3] triazol-5-il) -4-metoxibenzamida 5 N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- + benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il ) -2-metoxibenzamida 6 N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- +++ benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) tiofen-2- carboxamida N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- + benzo [d] [l,2,3]triazol-5-il) ropionamida N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- ++ benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) butiramida N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- ++ benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) pentanamida N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- ++ benzo [d] [1, 2, 3] triazol-5-il) isobutiramida N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- ++ benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) furan-2-carboxamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H- +++ benzo [d] [l,2,3]triazol-5-il) nicotinamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H- +++ benzo [d] [1, 2,3] triazol-5-il ) isonicotinamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H- + benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) propionamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H- + benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) butiramida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H- + benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il ) pentanamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H- + benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il ) isobutiramida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H- + benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-il) furan-2-carboxamida 2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- +++ benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-amine N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- ++ benzo [d] [l,2,3]triazol-5-il) nicotinamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- + benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il ) isonicotinamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- ++ benzo [d] [l,2,3]triazol-5-il) acetamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- + benzo [d] [l,2,3]triazol-5-il) ropionamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- + benzo [d] [l,2,3]triazol-5-il) butiramida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- + benzo [d] [1, 2, 3] triazol-5-il ) pentanamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- + benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il ) isobutiramida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- + benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il ) furan-2-carboxamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- + benzo [d] [l,2,3]triazol-5-il) tiofen-2-carboxamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- + benzo [d] [l,2,3]triazol-5-il) benzamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- + benzo [d] [1,2, 3] triazol-5-il) -4-metoxibenzamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- + benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) -2-metoxibenzamida 4-cloro-N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- + benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il ) benzamida N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H- + benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-il ) -4- (dimetilamino) benzamida 6-metil-2- (4-morfolinofenil) -2H- ++ benzofd] [1, 2, 3] triazol-5-amina N- (2- (4-clorofenil) -2H- ++++ benzo [d] [l,2,3]triazol-5-il) propibnamida N- (2- (4-clorofenil) -2H- +++ benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) butiramida N- (2- (4-clorofenil) -2H- ++++ benzo [d] [1, 2, 3] triazol-5-il) isobutiramida 2- (4-clorofenil) -2H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol- + 5-amina N- (2- (4-clorofenil) -2H- ++++ benzo [d] [1, 2, 3] triazol-5-il) acetamida 2- (4- (piperidin-l-il) fenil) -2H- ++ benzo[d] [ 1 , 2 , 3 ] triazol-5-amina 2- (4- (dimetilamino) fenil) -2H- +++ benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-amina 2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) -2H- + benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-amina 2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- ++++ benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-amina 2- (4-clorofenil) -6- (metilsulfonil) -2H-indazol ++ 2- (4-clorofenil) -6-nitro-2H-indazol + N- (2- (4-clorofenil) -2H-indazol-6- ++++ il) isobutiramida 2- (4-clorofenil) -6- (metilsulfonil) -2H- + benzo[d] [ 1, 2, 3] triazol 1 óxido 2- (4-clorofenil) -2H-indazol ++++ 2- (4-clorofenil) -5- (metilsulfonil) -2H- + benzo[d] [1, 2, 3] triazol 50 2- (3, 4-diclorofenil) -5- (metilsulfonil) -2H- ++ benzo[d] [1, 2, 3] triazol 51 2- (3' , 4 '-diclorofenil) -5- (etilsulfonil ) - +++ benzotriazol 52 2- (4 '-clorofenil) -5- (etilsulfonil) - ++++ benzotriazol 53 N- (2- (3, 4-diclorofenil) -2H- ++++ benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) isobutiramida 54 6- (metilsulfonil) -2- (naftalen-2-il ) -2H- ++ benzo [d] [1, 2, 3] triazol 1-óxido 55 5- (metilsulfonil) -2- (naftalen-2-il) -2H- ++++ benzo[d] [1, 2, 3] triazol 56 2- (4 ' -clorofenil) -6- (isopropilsulfonil) -2H- ++++ indazol Tabla 2: Compuestos preparados por métodos semejantes a los descritos en la presente, o por los métodos de la literatura conocidos o adaptados por el experto en la técnica Ejemplo Nombre químico Actividad número 57 5-nitro-2-fenil-2H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol ++ 58 2-p-tolil-2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-amina + 59 2- (4-nitrofenil) -2H-benzo [d] [ 1 , 2 , 3 ] triazol- ++ 5-amina 60 2- (4-metoxifenil) -2H- + benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-amina 61 2- ( 3-clorofenil ) -2H-benzo [d] [l,2,3]triazol- + 5-amina 2-fenil-2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-amina ++ 2- (3, 4-dimetilfenil) -2H- + benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-amina 2- (4-etoxifenil) -6-metil-2H- ++ benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-amina 6-metil-2-p-tolil-2H- ++ benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-amina N- (2- (4-metoxifenil) -6-metil-2H- + benzo [d] [1, 2, 3] triazol-5-il ) acetamida N- (6-metil-2-fenil-2H- ++ benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il ) acetamida 2- (4-etilfenil) -2H-benzo [d] [ 1 , 2 , 3 ] triazol- ++ 5-amina N- (2- ( 4-fluorofenil ) -2H- ++ benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) acetamida N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H- +++ benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il ) acetamida 2- (4-fluorofenil) -2H- +++ benzofd] [1, 2, 3] triazol-5-amina 2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H- ++++ benzo[d] [ 1 , 2 , 3 ] triazol-5-amina 2- (5-amino-2H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-2- ++++ il ) fenol 6-metil-2-p-tolil-2H- ++ benzofd] [1, 2, 3] triazol-5-amina 6-metil-2-fenil-2H-benzo [d] [1,2,3] triazol— ++ 5-amina Parte experimental El HPLOUV-MS (cromatografía liquida de alta resolución-ultravioleta-espectroscopia de masa) se hizo en un HPLC Gilson 321 con detección realizada por un Gilson 170 DAD y un espectrómetro de masa Finnigan AQA operando en modo de ionización de energía dispersiva. La -' columna HPLC que se utilizó es una Phenomenex Gemini C18 150x4.6mm. La HPLC preparativa se hizo en un Gilson 321 con detección realizada por un Gilson 170 DAD. Las fracciones fueron recolectadas utilizando un recolector de fracciones Gilson 215. La columna HPLC preparativa que se utilizó es una Phenomenex Gemini C18 150x10mm y la fase móvil es acetonitrilo/agua .
Los espectros 1H NMR fueron registrados en un instrumento Bruker funcionando a 300 MHz. Los espectros NMR fueron obtenidos como de soluciones CDC13 (reportadas en ppm) , utilizando cloroformo como el patrón de referencia (7.25 ppm) ó . DMS0-Ü6 (2.50 ppm). Cuando se reportaron multiplicidades de los picos, se utilizaron las siguientes abreviaturas: s (singlete) , d (doblete), t (triplete) , m (multiplete) , br (ampliado) , dd (doblete de dobletes) , dt (doblete de tripletes) , td (triplete de dobletes) . Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se reportan en Hertz (Hz) . La cromatografía en columna se hizo por cromatografía instantánea (gel de sílice de 40-65 µp?) o utilizando un sistema de purificación automatizado (SP1™ Purification System de Biotage®) . Las reacciones en el microondas se hicieron en un Initiator 8™ (Biotage) .
Las abreviaturas que se utilizaron son DMSO (dimetilsulfóxido) , HC1 (ácido clorhídrico) , MgS04 (sulfato de magnesio), NaOH (hidróxido de sodio), Na2C03 (carbonato de sodio) , NaHCC>3 (bicarbonato de sodio) , THF (tetrahidrofurano) .
Método 2 It Método 1A (Compuestos I) 2- (4- (dietilamino) enil) -2H-benzo[d] [1,2,3] triazol-5-amina Una solución acuosa (lOmL) de nitrito de sodio (764mg, ll.lmmol) se adicionó gota a gota a una solución de N, N-dietil-p-fenilendiamina (1.54mL, 9.3mmol) en ácido clorhídrico acuoso al 10% (50mL) bajo enfriamiento en hielo. Después de 15min, se adicionó sulfamato de amonio (1.58g, 13.8mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 15min. Después de ajustar el pH a 5 utilizando acetato de sodio, se adicionó 1,3-fenilendiamina (lg, 9.2mmol); la mezcla se agitó más durante 2h y luego se basificó a pH 9 utilizando hidróxido de sodio 1M. Se adicionó acetato de etilo y la capa orgánica se lavó dos veces con salmuera. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y se evaporaron para producir un sólido rojo. Una solución de sulfato de cobre (lOg) en amoniaco acuoso (30mL de amoniaco al 28% en 30mL de agua) se adicionó a sólido rojo anteriormente obtenido en piridina (40mL) . La solución luego se sometió a reflujo durante 16h. Después del enfriamiento se adicionó acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó dos veces con salmuera. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS0 anhidro y se evaporaron para obtener un sólido rojo oscuro, el cual fue triturado con dietil éter para producir 1.09g (42%) del compuesto del titulo (LCMS RT= 7.06 min, MH+ 282.1) XH NMR (DMSO) : 8.02 (2H, d, J 9.3 Hz) , 7.68 (1H, d, J 9.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J 9.1 2.0 Hz) , 6.86 (2H, d, J 9.3 Hz) , 6.75 (1H, dd, J 1.9 0.6 Hz) , 5.55 (2H, br) , 3.46 (4H, q, J7.1 Hz), 1.19 (6H, t, J7.1 Hz) Todos los compuestos siguientes fueron preparados de acuerdo con el mismo procedimiento general y se purificaron por trituración con dietil éter o por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos. 6-metil-2- (4-morfolinfenil) -2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-amina LCMS RT= 5.95min, MH+ 311.9; XH NMR (DMSO): 8.03 (2H, d, J 9.2 Hz),' 7.55 (1H, s) , 7.11 (2H, d, J9.3 Hz) , 6.81 (1H, s), 5.32 (2H, s), 3.78-3.75 (4H, m) , 3.19-3.16 (4H, m) , 2.26 (3H, s) 2- (4-clorofenil) -2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-amina LCMS RT= 6.72min, MH+ 245.0; ½ NMR (DMSO): 8.19 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J 9.4 Hz) , 7.66 (2H, d, J 9.1 Hz) , 6.99 (1H, dd, J 9.1 2.0 Hz) , 6.68 (1H, d, J 1.9 Hz) , 5.71 (2H, s) 2- (4- (piperidin-l-il) fenil) -2H-benzo[d] [1 , 2 , 3] triazol-5-amina LCMS RT= 7.21min, MH+ 294.2; XH NMR (DMSO) : 7.99 (2H, d, J 9.2 Hz), 7.65 (1H, d, J 9.2 Hz) , 7.08 (2H, d, J 9.2 Hz) , 6.92 (1H, dd, J 9.0 1.9 Hz) , 6.70-6.69 (1H, m) , 5.53 (2H, s), 3.28-3.23 (4H, m) ,. 1.68-1.54 (6H, m) 2- (4- (dimetilamino) fenil) -2H-benzo [d] [1 ,2 ,3] triazol-5-amina LCMS RT= 6.13min, MH+ 254.1; XH NMR (DMSO) : 7.99 (2H, d, J 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J 9.2 Hz), 6.91 (1H, dd, J 9.0 2.0 Hz), 6.86 (2H, d, J 9.2 Hz) , 6.70 (1H, d, J 1.5 Hz) , 5.50 (2H, s), 2.99 (6H, s) 2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) -2H-benzo[d] [1 ,2 ,3] triazol-5-amina LCMS RT= 4.86min, MH" 309.1; ¾ NMR (DMSO) : 8.01 (2H, d, J 9.2 Hz), 7.65 (1H, d, J 9.2 Hz) , 7.10 (2H, d, J 9.2 Hz) , 6.93 (1H, dd, J 9.0 1.9 Hz), 6.70-6.69 (1H, m) , 5.54 (2H, s) , 2.23 (4H, s) 2- (4-clorofenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-amina LCMS RT= 7.13min, MH+ 259.0; XH NMR (DMSO) : 8.19 (2H, d, J '8.9 Hz), 7.65 (2H, d, J 8.9 Hz) , 7.60-7.59 (1H, m) , 6.80 (1H, s), 5.48 (2H, s) , 2.27 (3H, s) Método 2: Compuestos II N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) nicotinamida A una solución de 2- (4-clorofenil ) -6-metil-2H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-5-amina (50mg, 0.19mmol) y trietilamina (108 µL, 0.77mmol ) en diclorometano (4mL) se adicionó clorhidrato del cloruro de 3-nicotinoilo (38mg, 0.21mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó diclorometano y la capa orgánica fue lavada dos veces con Na2C03 saturado acuoso. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y se evaporaron. El sólido obtenido fue lavado con dietil éter para producir 7mg (10%) del compuesto del titulo (LCMS RT= 6.30 min, MHT 364.2) 1H NMR (DMSO) : 10.26 (1H, s) , 9.20 (1H, m) , 8.82-8.79 (1H, m) , 8.39-8.32 (3H, m) , 8.13 (1H, s) , 7.96 (1H, s) , 7.74 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.65-7.57 (1H, m) Todos los compuestos siguientes fueron preparados de acuerdo con el mismo procedimiento general .
N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol-5-il) isonicotinamida LCMS RT= 6.37min, MH+ 364.0; XH NMR (DMSO) : 10.33 (1H, s) , 8.83 (2H, d, J6.0 Hz), 8.33 (2H, d, J 8.8 Hz) , 8.12 (1H, s), 7.96-7.92 (3H, m) , 7.73 (2H, d, J 8.9 Hz) N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1 ,2 ,3] triazol-5-il)benzamida LCMS RT= 7.63min, MH+ 363.1; XH NMR (DMSO) : 10.05 (1H, s), 8.33 (2H, d, J9.1 Hz), 8.10 (1H, s) , 8.04-7.94 (3H, m) , 7.73 (2H, d, J9.1 Hz) , 7.64-7.55 (3H, m) N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H-benzo [d] [ 1 , 2 , 3] triazol-5-il) -4-metoxibenzamida LCMS RT= 7.63min, MH+ 392.7; ?? NMR (DMSO) : 9.88 (1H, s) , 8.32 (2H, d, J9.1 Hz), 8.08 (1H, s) , 8.02 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.73 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.09 (2H, d, J 8.8 Hz) , 3.86 (3H, s) N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H-benzo[d] [ 1 , 2 , 3] triazol-5-il) -2-metoxibenzamida LCMS RT= 9.42min; XH NMR (DMSO) : 10.23 (1H, s) , 8.78 (1H, S), 8.32 (2H, d, J 9.0 Hz), 8.07-8.05 (1H, m) , 7.96 (1H, s) , 7.72 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.66-7.59 (1H, m) , 7.33-7.15 (2H, m) , 4.08 (3H, s) N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) tiofen-2-carboxamida LCMS RT= 7.44min, MH+ 369.0; XH NMR (DMSO) : 10.07 (1H, s) , 8.32 (2H, d, J9.1 Hz), 8.05-8.03 (2H, m) , 7.95 (1H, s) , 7.90 (1H, dd, J 5.0 1.0 Hz) , 7.72 (2H, d, J 8.9 Hz) , 7.28-7.25 (1H, m) , 2.45 (3H, s) N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il ) propionamida LCMS RT= 6.86min, MH+ 315.2; XH NMR (DMSO) : 9.48 (1H, s), 8.47 (2H, d, J 8.9 Hz), 8.32 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.88 (2H, d, J 8.9 Hz), 2.59 (3H, s), 1.30 (3H, t, J 7.1 Hz) N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H-benzo[d] [1 , 2 , 3] triazol-5-il)butiramida ? LCMS RT= 7.32min, MH+ 329.1; XH NMR (DMSO) : 9.34 (1H, s), 8.29 (2H, d, J 8.9 Hz) , 8.13 (1H, s) , 7.86 (1H, s) , 7.71 (2H, d, J 8.9 Hz), 2.42 (3H, s) , 1.66-1.60 (2H, m) , 0.97 (3H, t, J7.1 Hz) N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1 ,2 , 3] triazol-5-il ) pentanamida LCMS RT= 7.82min, MH+ 343.2; XH NMR (DMSO) : 9.34 (1H, s) , 8.30 (2H, d, J 8.9 Hz) , 8.13 (1H, s) , 7.86 (1H, s) , 7.71 (2H, d, J 8.9 Hz), 2.41 (3H, s) , 1.66-1.58 (2H, m) , 1.42-1.33 (2H, m) , 0.94 (3H, t, J 7.1 Hz) N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1 ,2 , 3] triazol-5-il) isobutiramida LCMS RT= 7.23min, MH+ 329.2; :H NMR (DMSO) : 9.31 (1H, s) , 8.30 (2H, d, J 8.9 Hz) , 8.09 (1H, s) , 7.87 (1H, s) , 7.71 (2H, d, J 8.9 Hz), 2.77-2.73 (1H, m) , 2.41 (3H, s), 1.17 (6H, d, J6.8 Hz) N- (2- (4-clorofenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol-5-il) furan-2-carboxamida LCMS RT= 7.44min, MH+ 353.1; XK NMR (DMSO) : 9.89 (1H, s)-, 8.32 (2H, d, J9.1 Hz) , 8.10 (1H, s) , 7.98-7.93 (2H, m) , 7.73 (2H, d, J 8.9 Hz) , 7.36 (1H, dd, J 3.5 0.8 Hz) , 6.74 (1H, dd, J 3.5 1.8 Hz), 2.44 (3H, s) N- (2- (4- (dietilamino) enil) -6-metil-2H-benzo [d] [1 ,2 , 3] triazol-5-il) nicotinamida LCMS RT= 6.94min, MH+ 401.0; lR NMR (DMSO) : 10.23 (1H, s) , 9.20 (1H, m) , 8.81-8.78 (1H, m) , 8.39-8.33 (1H, m) , 8.08 (2H, d, J 9.1 Hz), 8.01 (1H, s) , 7.88-7.86 (1H, m) , 7.63-7.56 (1H, m) , 6.85 (2H, d, J 9.2 Hz) , 3.43-3.40 (4H, m) , 1.15 (6H, t, J6.7 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) isónicotinamida LCMS RT= 6.99min, MH+ 400.9; XH NMR (DMSO) : 10.31 (1H, s) , 8.82 (2H, d, J 6.0 Hz), 8.08 (2H, d, J 9.2 Hz), 8.00 (1H, s), 7.93 (2H, d, J 5.9 Hz) , 7.89-7.87 (1H, m) , 6.85 (2H, d, J 9.2 Hz), 3.42-3.38 (4H, m) , 2.43 (3H, s) , 1.15 (6H, t, J 7.2 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1 ,2 , 3] triazol-5-il) propionamida LCMS RT= 7.51min, MH+ 352.2; XH NMR (DMSO) : 9.28 (1H, s), 8.06-8.02 (3H, m) , 7.78 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J9.2 Hz), 3.42-3.37 (6H, m) , 2.38 (3H, s) , 1.16-1.10 (9H, m) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) butiramida LCMS RT= 7.97min, MH+ 366.1; XH NMR (DMSO): 9.32 (1H, s), 8.04 (2H, d, J 8.9 Hz), 8.00 (1H, s), 7.78 (1H, s), 6.84 (2H, d, J 8.9 Hz, 1.70-1.62 (2H, m) , 1.17-1.07 (6H, m) , 0.97 ( 3H, t, J 7.1 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il)pentanamida LCMS RT= 8.53min, MH+ 379.9; XH NMR (DMSO) : 9.32 (1H, s) , 8.04 (2H, d, J 8.9 Hz) , 8.00 (1H, s) , 7.78 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J 8.9 Hz), 3.50-3.35 (6H, m) , 2.39 (3H, s), 1.65-1.61 (2H, m) , 1.41-1.34 (2H, m) , 1.17-1.07 (6H, m) , 0.94 (3H, t, J7.1 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) isobutiramida LCMS RT= 7.92min, MH+ 366.1; XH NMR (DMSO) : 9.29 (1H, s) , 8.05 (2H, d, J 8.9 Hz) , 7.96 (1H, s), 7.78 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J 8.9 Hz), 3.42-3.37 (4H,m), 2.41 (3H, s) , 1.17-1.07 (12H. m) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -6-metil-2H-benzo [d] [1 ,2 , 3] triazol-5-il) furan-2-carboxamida LCMS RT= 8.18min, MH+ 389.9; XH NMR (DMSO) : 9.87 (1H, s) 8.07 (2H, d, J9.1 Hz), 7.98 (1H, s) , 7.98-7.96 (1H, m) 7.85 (1H, m) , 7.34 (1H, dd, J 3.4 0.7 Hz) , 6.87 (2H, d J9.2 Hz), 6.73 (1H, dd, J3.5 1.7 Hz) , 3.42-3.37 (4H,m) 2.41 (3H, s), 1.17-1.07 (6H, m) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo[d] [ 1 , 2 , 3] triazol-5-il) nicotinamida LCMS RT= 7.19min, MH+ 387.1; XH NMR (DMSO) : 10.69 (1H, s) , 9.16 (1H, s), 8.82-8.77 (1H, m) , 8.54 (1H, s) , 8.34 (1H, d, J 7.8 Hz), 8.08 (2H, d, J 9.3 Hz) , 7.98 (1H, d, J 9.3 Hz), 7.71 (1H, dd, J 9.1 1.7 Hz) , 7.58-7.53 (1H, m) , 6.85 (2H, d, J 9.2 Hz) , 3.44 (4H, q, J6.8 Hz ), 1.18 (6H, t, J6.8 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) enil) -2H-benzo[d] [1 ,2 ,3] triazol-5-il) isónicotinamida LCMS RT= 7.23min, MH+ 387.1; XH NMR (DMSO) : 10.74 (1H, s), 8.82 (2H, d, J5.6 Hz), 8.58-8.53 (1H, m) , 8.08 (2H, d, J9.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J9.1 0.6 Hz), 7.91 (2H, d, J 6.1 Hz), 7.71 (1H, dd, J 9.1 1.8 Hz) , 6.86 (2H, d, J 9.1 Hz) , 3.43 (4H, q, J 7.1 Hz) , 1.15 (6H, t, J7.1 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol-5- , il) acetamida LCMS RT= 6.89min, MH+ 324.2; XH NMR (EMSO) : 10.20 (1H, s) , 8.38 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.04 (2H, d, J 9.2 Hz) , 7.89 (1H, dd, J 9.1 0.6 Hz) , 7.42 (1H, dd, J 9.2 1.8 Hz) , 6.84 (2H, d, J9.2 Hz) , 3.43 (4H, q, J6.9 Hz) , 2.11 (3?,· s) , 1.14 (6H, t, J6.9 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo [d] [1 ,2 , 3] triazol-5-i1) propionamida LCMS RT= 7.50min, MH+ 338.2; H NMR (D SO) : 10.12 (1H, s) , 8.41 (1H, d, J 1.0 Hz), 8.04 (2H, d, J 9.2 Hz), 7.89 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J 9.1 1.8 Hz) , 6.84 (2H, d, J9.4 Hz), 3.42 (4H, q, J6.9 Hz) , 2.39 (2H, q, J .4 Hz) , 1.17-1.09 (9H, m) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo [d] [1 ,2 , 3] triazol-5-i1) butiramida LCMS RT= [delta] .OOmin, MH+ 352.1; XH NMR (DMSO) : 10.13 (1H, s), 8.42-8.40 (1H, m) , 8.04 (2H, d, J9.2 Hz), 7.89 (1H, d, J9.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J9.1 1.7 Hz) , 6.84 (2H, d, J 9.4 Hz), 3.42 (4H, q, J 6.9 Hz) , 2.36 (2H, q, J 7.4 Hz), 1.72-1.60 (2H, ra), 1.14 (6H, t, J 7.0 Hz) , 0.95 (3H, t, J 7.4 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo[d] [1,2,3] triazol-5-il) pentanamida LCMS RT= 8.60min, MH+ 365.9; XH NMR (DMSO): 10.13 (1H, s), 8.42-8.40 (1H, m) , 8.04 (2H, d, J9.2 Hz) , 7.89 (1H, d, J9.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J9.1 1.7 Hz), 6.84 (2H, d, J9.4 Hz), 3.42 (4H, q, J6.9 Hz) , 2.38 (2H, q, J7.4 Hz) , 1.67-1.57 (2H, m) , 1.42-130 (2H, m) , 1.14 (6H, t, J 7.0 Hz), 0.92 (3H, t, J 7.4 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo[d] [1,2,3] triazol-5-il) isobutiramida LCMS RT= 7.95min, MH+ 352.2; XH NMR (DMSO) : 10.09 (1H, s) , 8.42-8.35 (1H, m) , 8.04 (2H, d, J9.2 Hz), 7.89 (1H, d, J9.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J9.1 1.8 Hz), 6.84 (2H, d, J .4 Hz), 3.42 (4H, q, J6.9 Hz) , 2.70-2.61 (1H, m) , 1.18-1.12 (12H, m) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo [d] [ 1 , 2 , 3] triazol-5-il) furan-2-carboxamida LCMS RT= 7.98min, MH+ 376.3; XH NMR (DMSO) : 10.43 (1H, s), 8.48-8.47 (1H, m) , 8.07 (2H, d, J 9.2 Hz), 7.99-7.98 (1H, m) , 7.94 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J 9.3 1.9 Hz), 7.40 (1H, d, J 3.5 Hz) , 6.85 (2H, d, J 9.3 Hz), 6.75-6.72 (1H, m) , 3.43 (4H, q, J7 , 1 Hz), 1.15 (6H, t, J7.0 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo [d] [1 ,2 ,3] triazol-5-il) tiofen-2-carboxamida LCMS RT= 8 47min, MH+ 391.9; XH NMR (DMSO) : 10.45 (1H, s), 8.46-8.45 (1H, m) , 8.09-8.06 (3H, m) , 7.96 (1H, d, J9.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J5.0 1.0 Hz) , 7.70 (1H, dd, J 9.2 1.8 Hz), 7.28-7.25 (1H, m) , 6.84 (2H, d, J 9.4 Hz) , 3.43 (4H, q, J 7.0 Hz), 1.15 (6H, t, J7.0 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo [d] [ 1 , 2 , 3] triazol-5-il)benzamida LCMS RT= 8.62min, MH+ 385.9; 'XH NMR (DMSO) : 10.50 (1H, s) , 8.54-8.53 (1H, m) , 8.08 (2H, d, J 9.2 Hz) , 8.02-7.99 (2H, m) , 7.96 (1H, dd, J 9.1 0.6 Hz) , 7.74 (1H, dd, J9.2 1.8 Hz), 7.67-7.54 (3H, m) , 6.85 (2H, d, J9.3 Hz) , 3.44 (4H, q, J7.0 Hz), 1.15 (6H, t, J7.0 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo [d] [1 ,2 , 3] triazol-5-il) -4-metoxibenzamida LCMS RT= 8.58min, MH+416.2; XH MR (DMSO) : 10.33 (1H, s) , 8.52-8.51 (1H, m) , 8.06 (2H, d, J9.2 Hz) , 8.01 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.94 (1H, d, J9.2 Hz) , 7.73 (1H, dd, J 9.2 1.8 Hz), 7.09 (2H, d, J 8.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J 9.3 Hz) , 3.86 (3H, s), 3.43 (4H, q, J 7.0 Hz), 1.15 (6H, t, J 7.0 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo [d] [1 ,2 ,3] triazol-5-il) -2-metoxibenzamida LCMS RT= 9.56min, MH+415.9; XH NMR (DMSO): 10.40 (1H, s) , 8.56-8.55 (1H, m) , 8.07 (2H, d, J 9.2 Hz) , 7.93 (1H, d, J 9.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J 7.5 1.6 Hz) , 7.61 (1H, dd, J 9.1 1.7 Hz), 7.56-7.51 (1H, m) , 7.21 (1H, d, J 8.6 Hz) , 7.10 (1H, t, J7.5 Hz), 6.85 (2H, d, J9.3 Hz), 3.93 (3H, s) , 3.43 (4H, q, J7.0 Hz) , 1.15 (6H, t, J 7.0 Hz) 4-cloro-N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il) benzamida LCMS RT= 9.71min, MH+ 420.0; XH NMR (DMSO) : 10.56 (1H, s) , 8.53-8.52 (1H, m) , 8.08 (2H, d, J9.2 Hz) , 8.04 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J9.1 Hz) , 7.72 (1H, dd, J9.2 1.8 Hz), 7.65 (2H, d, J8.6 Hz) , 6.85 (2H, d, J9.2 Hz) , 3.44 (4H, q, J7.0 Hz), 1.15 (6H, t, J7.0 Hz) N- (2- (4- (dietilamino) fenil) -2H-benzo [d] [1 ,2 , 3] triazol-5-il) -4- (dimetilamino) benzamida LCMS RT= 8.84min, MH+ 428.9; LH MR (DMSO) : 10.02 (1H, s) , 8.43-8.42 (1H, m) , 7.99 (2H, d, J9.2 Hz), 7.85-7.82 (3H, m) , 7.66 (1H, dd, J9.1 1.7 Hz) , 6.77 (2H, d, J9.4'Hz), 6.71 (2H, d, J9.1 Hz) , 3.35 (4H, q, J7.0 Hz) , 2.94 (6H, s) , 1.07 (6H, t, J7.0 Hz) N- (2- (4-clorofenil) -2H-benzo[d] [1,2,3] triazol-5-il)propionamida LCMS RT= 7.16min, MH+ 301.0; XH NMR (DMSO) : 10.22 (1H, s) , 8.50-8.48 (1H, m) , 8.30 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J 9.3 Hz), 7.71 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.50 (1H, dd, J9.3 1.7 Hz) , 1.13 (3H, t, J7.1 Hz) N- (2- (4-clorofenil) -2H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-il)butiramida LCMS RT= 7.64min, MH+ 314.8; XH NMR (DMSO) : 10.22 (1H, s) , 8.49-8.48 (1H, m) , 8.29 (2H, d, J9.0 Hz) , 7.97 (1H, d, J9.3 Hz), 7.71 (2H, d, J9.0 Hz) , 7.51 (1H, dd, J9.3 1.7 Hz) , 2.38 (2H, t, J7.0 Hz), 1.72-1.59 (2H, m) , 0.94 (3H, t, J7.4 Hz) N- (2- (4-clorofenil) -2H-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol-5-il) isobutiramida LCMS RT= 7.59min, MH+ 314.9; XH NMR (DMSO) : 10.18 (1H, s), 8.50-8.49 (1H, m) , 8.30 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J •9.3 Hz), 7.71 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.53 (1H, dd, J9.3 1.7 Hz), 2.67 (1H, m) , 1.15 (6H, d, J6.8 Hz) N- (2- (4-clorofenil) -2H-benzo [d] [1 ,2 , 3] triazol-5-il) acetamida LCMS RT= 6.52min, MH+ 287.0; ¾ NMR (DMSO) : 10.30 (1H, s) , 8.47-8.45 (1H, m), 8.29 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.98 (1H, d, J 9.3 Hz) , 7.71 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J 9.3 1.7 Hz) , 2.13 (3H, s) N- (2- (3, -diclorofenil) -2H-benzo[d] [1 , 2 , 3] triazol-5-il) isobutiramida LCMS RT= 8.29min,' MH+ 349.1; 1H NMR (DMSO): 10.20 (1H, s) , 8.50 (1H, dd, J 1.8 0.7 Hz), 8.48 (1H, d, J 2.5 Hz), 8.27 (1H, dd, J 8.8 2.5 Hz) , 7.98 (1H, dd, J 9.2 0.7 Hz) , 7.92 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J9.3 1.8 Hz) , 2.71-2.62 (1H, m) , 1.15 (6H, d, J 6.8 Hz) Método 3: Compuestos III 2- (4-clorofenil) -6- (metilsulfonil) -2H-benzo [d] [1,2,3] triazol 1 -óxido Clorhidrato de (4-clorofenil) hidrazina (1.64g, 9.17mmol ) , 1-fluoro-4- (metilsulfonil ) -2-nitrobenceno (l.OOg, 4.56mmol) y acetato de sodio trihidratado (1.87g, 13.7mmol) fueron suspendidos en ' etanol (15mL) y se calentó a reflujo durante 6h. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y el producto* se separó por filtración. El residuo fue lavado con metanol, agua y luego metanol otra vez para producir 1.13g (77%) del compuesto del titulo (LCMS RT= 5.92min, (MH/+MeCN) 364.9) 2H NMR (DMSO): 8.39-8.38 (1H, m) , 8.21-8.14 (3H, m) , 7.98 (1H, dd, J9.2 1.7 Hz), 7.80 (2H, d, J 9.0 Hz) , 3.38 (3H, s) 6- (metilsulfonil) -2- (naftalen-2-il) -2H-benzo[d] [1,2,3] triazol 1-óxido LCMS RT= 6.12min; XH NMR (DMSO): 8.84 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.42-8.41 (1H, m) , 8.27-8.10 (5H, m) , 8.01 (1H, dd, J9.2 1.7 Hz), 7.76-7.68 (2H, m) , 3.39 (3H, s) Método ; Compuestos IV 2- (4-clorofenil) -5- (metilsulfonil) -2H-benzo [d] [1,2,3] triazol A una suspensión de 2- (4-clorofenil) -6- (metilsulfonil) -2H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol 1-óxido (157mg, 0.49mmol) y cloruro de amonio (52mg, 0.97mmol) en tetrahidrofurano/agua 5:1 v/v (6mL) a 80°C se adicionó polvo de hierro (136mg, 2.43mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 3h a 80°C. Después del enfriamiento la solución se pasó a través de un cojincillo de Celite® y se lavó con tetrahidrofurano . El filtrado fue luego concentrado en vacio, se suspendió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y se evaporaron. El sólido resultante fue purificado por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos 25:75 v/v para producir 29.7mg (20%) del compuesto del título (LCMS RT= 6.59min) XH NMR (CDC13) : 8.60-8.58 (1H, m) , 8.28 (2H, d, J 9.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J 9.0 0.9 Hz) , 7.82 (1H, dd, J9.0 1.6 Hz), 7.49 (2H, d, J9.0 Hz) , 3.06 (3H, s) El compuesto siguiente fue preparado de acuerdo con el mismo procedimiento general. 2- (3,4-diclorofenil) -5- (metilsulfonil) -2H-benzo [d] [1 ,2 , 3] triazol LCMS RT= 7.35min, MH+ 342.1; ^ NMR (DMSO) : 8.70-8.69 (1H, m) , 8.57 (1H, d, J2.5 Hz) , 8.37-8.33 (2H, m) , 8.04-7.97 (2H, m) , 3.37 (3H, s) 5- (metilsulfonil) -2- (naftalen-2-il) -2H-benzo[d] [1,2,3] triazol LCMS RT= 6.92min; XH NMR (DMSO) : 9.01 (1H, d, J 2.1 Hz) , 8.73-8.72- (1H, m) , 8.52 (1H, dd, J 8.9 2.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J 9.0 0.8 Hz), 8.27 (2H, d, J 8.6 Hz) , 8.13- 8.08 (1H, m) , 8.02 (1H, dd, J9.0 1.7 Hz) , 7.71-7.67 (2H, m) , 3.38 (3H, s) Método 5: Compuestos V 2- (3,4-diclorofenil) -5- (etilsulfonil) -2H-benzo [d] [1,2,3] triazol A un matraz Schlenk seco bajo nitrógeno se adicionó 2- (3, 4-diclorofenil) -5- (metilsulfonil) -2H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol (93.5mg, 0.27mmol) y tetrahidrofurano seco (5mL) . La solución se enfrió entonces a -78°C, y se adicionó bis (trimetilsilil) amida de litio (0.30mL, 0.30mmol). La reacción se dejó en agitación a -78°C durante lh, y luego se adicionó yoduro de metilo (35 µ].,, 0.55mmol). Se dejó que la solución se calentara a temperatura .ambiente durante 16h." Se adicionó a la solución una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (lOmL), la capa orgánica fue separada y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y se evaporaron. El sólido resultante fue purificado por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos 20:80 v/v para producir 52mg (54%) del compuesto del título (LCMS RT= 7.65min) XH MR (DMSO) : 8.68-8.67 (1H, m) , 8.57 (1H, d, J2.5 Hz) , 8.38-8.33 (2H, m) , 8.01- 7.94 (2H, m) , 3.46 (2H, q, J7.5 Hz) , 1.15 (3H, t, J7.4 Hz) . El compuesto siguiente fue preparado de acuerdo con el mismo procedimiento general. 2- (4-clorofenil) -5- (etilsulfonil) -2H-benzo [d] [1,2,3] triazol LCMS RT= 6.89min; XH NMR (DMSO): 8.67-8.66 (1H, m) , 8.39 (2H, d, J 9.1 Hz), 8.34 (1H, dd, J 9.0 0.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J 9.0 1.6 Hz), 7.79 (2H, d, J 9.0 Hz) , 3.45 (2H, q, J 7.3 Hz) , 1.15 (3H, t, J 7.4 Hz) Método ? V» \ Método 8 K R* 02 y,!t Vtt»R=NH, Método 6: Compuestos VI (E) -4-cloro-N- (4- (metilsulfonil) -2- nitrobenciliden) anilina A 4- (metilsulfonil ) -2-nitrobenzaldehido (250mg, 1.09mmol) ' en etanol (5mL) con tamices moleculares a temperatura ambiente se adicionó 4-cloroanilina (139mg, 1.09mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante lh y luego se calentó a 70°C durante lh. Después del enf iamiento, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró en vacio para producir el compuesto del titulo, el cual se utilizó crudo en el siguiente paso.
Método 7: Compuestos VII 2- (4-clorofenil) -6- (metilsulfonil) -2H-indazol Una suspensión de (E) -4-cloro-N- (4- (metilsulfonil) -2-nitrobenciliden) anilina (133mg, 0.39mmol) en trietil fosfato (2mL) se agitó a 105°C durante 3h. Después del enfriamiento se filtró un sólido y se lavó con hexanos para producir 89mg (74%) del compuesto del titulo (LC S RT= 6.17min, MH+ 307.0) XH MR (DMSO) : 9.36 (1H, d, J 0.9 Hz) , 8.34 (1H, br) , 8.19 (2H, d, J 8.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J 8.9 0.8 Hz) , 7.73 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J 8.8 1.4 Hz) , 3.30 (3H, s) El compuesto siguiente fue preparado de acuerdo con el mismo procedimiento general . 2- (4-clorofenil) -6-nitro-2H-indazol LCMS RT= 7.27min; XH NMR (DMSO): 9.40 (1H, s), 8.76-8.74 (1H, m) , 8.20 (2H, d, J9.0 Hz), 8.08 (1H, d, J9.2 Hz) , 7.89 (1H, dd, J9.2 2.0 Hz) , 7.74 (2H, d, J 8.9 Hz) 2- (4-clorofenil) -2H-indazol LCMS RT= 7.05min, MH+ 229.0; XH NMR (DMSO): 9.14 (1H, d, J 0.9 Hz) , 8.14 (2H, d, J9.0 Hz) , 7.77 (1H, dt, J8.4 1.1 Hz) , 7.71 (1H, dd, J8.8 0.9 Hz) , 7.67 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.33 (1H, ddd, J8.9 6.6 1.1 Hz) , 7.12 (1H, ddd, J8. 6.6 0.8 Hz) Método 8: Compuestos VIla 2- (4-clorofenil) -2H-indazol-6-amina A 2- (4-clorofenil) -6-nitro-2H-indazol (103mg, 0.37mmol) en tetrahidrofurano : agua 4:1 v/v (5mL) a temperatura agua se adicionó cloruro de amonio (40mg, 0.75mmol). La mezcla se calentó a 80°C y se adicionó polvo de hierro (105mg, 1.87mmol). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 3h. Después de enfriar, la solución fue filtrada a través de un cojincillo de Celite® y se lavó con tetrahidrofurano . Después de la evaporación del disolvente, la capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro y se evaporaron para producir 84mg (92%) del compuesto del título.
Método 9: Compuestos VIII N- (2- (4-clorofenil) -2H-indazol-6-il) isobutiramida A una solución de 2- (4-clorofenil) -2H-indazol-6-amina (84mg, 0.34mmol) en piridina (5mL) a temperatura ambiente se adicionó cloruro de isobutirilo (43 µL, 0.41mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16h. Se adicionó acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada dos veces con una solución acuosa saturada de sulfato de cobre, seguido por salmuera y agua. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y se evaporaron. El sólido resultante fue purificado por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos 25:75 v/v para producir llmg (10%) "del compuesto del título (LCMS RT= 6.38min, MH+ 314.2) XH NMR (DMSO) : 10.14 (1H, s) , 9.24 (1H, d, JO .8 Hz) , 8.42-8.40 (1H, m) , 8.31 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.89 (1H, dd, J 9.1 0.7 Hz), 7.85 (2H, d, J 8.9 Hz) , 7.36 (1H, dd, J 9.0 1.6 Hz), 2.90-2.81 (1H, m) , 1.34 (6H, d, J 6.8 Hz) Método 10: Compuestos IX 2- (4 ' -clorofenil) -6- (isopropilsulfonil) -2H-indazol A un matraz Schlenk seco bajo nitrógeno se adicionó 2- (4-clorofenil) -6- (metilsulfonil ) -2H-indazol (200mg, 0.65mmol) y tetrahidrofurano seco (9mL) . La solución fue enfriada entonces a -78°C y se adicionó bis (trimetilsilil) amida de litio (0.72mL, 0.72mmol) . La reacción se dejó en agitación a -78°C durante lh y luego se adicionó yoduro de metilo (81 µL, 1.31mmol). Se dejó que la solución se calentara a temperatura ambiente durante 16 h. Se adicionó cloruro de amonio saturado acuoso (lOmL) a la solución, la capa orgánica fue separada y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro y se evaporaron. El sólido resultante fue purificado por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos 1:2 v/v para producir 20mg (9%) del compuesto del título (LCMS RT= 6.53min, MH+ 335.2) H NMR (DMSO) : 9.37 (1H, d, JO .9 Hz) , 8.29-8.27 (1H, m) , 8.18 (2H, d, J9.0 Hz) , 8.07 (1H, dd, J 8.8 0.8 Hz) , 7.72 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.49 (1H, dd,. J 8.8 1.6 Hz) , 3.58-3.48 (1H, m) , 1.20 (6H, d, J6.8 Hz) Los compuestos enlistados en la Tabla 2 pueden prepararse por los métodos semejantes a los antes descritos o por los métodos de la literatura conocidos o adaptados por los expertos en la técnica.

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. El uso de ' un compuesto de fórmula (I) ó (II) I en donde:- A1, A2, A3, A4 y A5, las cuales pueden ser iguales o diferentes, representan N ó CR1, Rg representa -L-R3, en la cual L es un enlace sencillo o un grupo ligador, - y R3 representa hidrógeno ó un sustituyente, y además, ¦ cuando un par adyacente de A1-A4 cada uno representa CR1, entonces los átomos de carbono adyacentes, junto con sus sustituyentes, pueden formar un anillo B, cuando A5 representa CR1, ' entonces A5 y N-R9, junto con sus sustituyentes pueden formar un anillo C, o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker o caquexia.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RJ en el compuesto de la fórmula I representa alquilo, alcoxi ó arilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes, R2, que pueden ser iguales o diferentes.
3. El uso de un compuesto de conformidad con: la fórmula I de la reivindicación 1 o de la fórmula II de la reivindicación 1, en la cual A5 representa N, en donde : L es un enlace sencillo y R3 representa: tioalquilo opcionalmente sustituido por alquilo ó arilo opcionalmente sustituido, O-arilo ó tioarilo, en el cual el arilo es opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, NR10R , S02R12, NR13S02R14, C(=W)R16, NR15C (=W) R17, R10, R11, R12, R13, R14 , R16 y R17, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, además, R0 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo, R12 puede tener el mismo significado que NR^R11, R16 y R17, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden representar cada uno alquilo sustituido por uno o más de: halógeno, arilo opcionalmente sustituido con alcoxi ó arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo ó NR^R11, y cuando R16 o R17 representan NR10Rn, uno de R10 y R11 puede además representar CO alquilo opcionalmente sustituido ó Coarilo opcionalmente sustituido, y además de las definiciones compartidas con R17, R16 puede representar hidroxilo; o un compuesto de la fórmula II de la reivindicación 1 en la cual A5 representa CH, y en donde L es enlace sencillo y R3 representa: tioalquilo opcionalmente sustituido por alquilo ó arilo opcionalmente sustituido, tioarilo, en el cual el arilo es opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, N02, CN, NR10RU, halógeno, S02R12, NR13S02R14, C(=W)R16, OC (=W) NR10R11, NR15C (=W)R17, R10, R11, R12, R13, R1 , R15, R16 y R17, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, además, R10 y R11 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo, R12 puede tener el mismo significado que NR10R1:1", R16 y R17, los cuales pueden ser iguales o diferentes, pueden representar cada uno alquilo sustituido por uno o más de: halógeno, arilo opcionalmente sustituido con alcoxi ó arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilo ó NR^R11, y cuando R16 o R17 representa NR10Rn, uno de R10 y R11 puede además representar CO alquilo opcionalmente sustituido ó COarilo opcionalmente sustituido, y además de las definiciones compartidas con R17, R16 puede representar hidroxilo.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en la cual R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, pueden representar : alquilo opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxi ó arilo opcionalmente sustituido, tioarilo ó ariloxi, alcoxi opcionalmente sustituido por alquilo ó arilo opcionalmente sustituido, hidroxilo, OC (=W) NR10RU arilo, tioalquilo opcionalmente sustituido por alquilo ó arilo opcionalmente sustituido, tioarilo, en el cual el arilo está opcionalmente sustituido, N02, CN, NR10RU, halógeno, S02R12, NR13S02R14, C(=W)R16, NR15C (=W) R17 , RiO Rii Ri2 Ri3 Ri4 f Ri5 i6 R1 R40 y R41 / los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, además, NR10R1:L junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo, R12 puede tener el mismo significado que NR10Rn, cuando Ri7 representa R10RU, el NR10R1:L puede representar hidrógeno, COalquilo y arilo opcionalmente sustituido con CO, R16 puede representar hidroxi, alcoxi, o NR10Rl , y R17 puede representar alquilo sustituido por uno o más de: halógeno, alcoxi, arilo opcionalmente sustituido ó NR10Rn.
5. El uso de un compuesto de conformidad con: la fórmula I de la reivindicación 1 o de la fórmula II de la reivindicación 1, en la cual A5 representa N, en donde: L representa un grupo ligador qúe es: 0, S ó NR18, alquileno, alquenileno, alquinileno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente interrumpido por uno o más de 0, S, NR±8, o uno o más - enlaces C-C sencillos, dobles o triples, y R18 representa hidrógeno, alquilo, COR16. ó un compuesto de la fórmula II de la reivindicación 1, en el cual A5 representa CH, en donde: L representa un grupo ligador que es: 0, S, NR18, alquileno, alquenileno, alquinileno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente interrumpido por uno o más de: 0, S, NR18, o uno o más enlaces C-C sencillos, dobles o triples, un enlace -N-N- sencillo o doble, y R18 representa hidrógeno, alquilo, COR16.
6. El uso de un compuesto de conformidad con alguna reivindicación anterior, en el cual cuando alguno de los sustituyentes representa alquilo, alquilo está saturado y tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono.
7. El uso de un compuesto de conformidad con alguna reivindicación anterior, en el cual arilo es un hidrocarburo aromático o un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno como constituyente del anillo además de carbono.
8. El uso de un compuesto de conformidad con alguna reivindicación anterior, en el cual arilo es fenilo o naftaleno.
9. El uso de un compuesto de conformidad con alguna reivindicación anterior, en el cual arilo es furano, tiofeno, pirrol o piridina.
10. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual el anillo B ó anillo C es un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 10 miembros saturado o insaturado.
11. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual el anillo B es anillo benceno .
12. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual el anillo C es un anillo carbociclico saturado o insaturado de 3-10 miembros.
13. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual por lo menos un Ri representa NRi5C (=W) Ri7.
14. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual por lo menos un Ri representa NRi5C (=0) Rn .
15. El uso de un compuesto de conformidad con reivindicación 1, en el cual por lo menos un representa CONRi0Rn.
16. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual por lo menos un Ri representa NHCOR17, en donde R17 se selecciona de: alquilo de Ci-C6, alquilo de C1-C6, sustituido por fenilo, alquilo de Ci-C6, sustituido por alcoxi de C1-C6 haloalquilo de C1-C6, perfluoroalquilo de Ci-C6, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de: halógeno, alquilo de Ci-Ce, alcoxi de C1-C6 amino, (alquil de i- e) amino, di (alquil de Ci-C6) amino o fenilo, CH:CH fenilo, naftilo, piridinilo, tiofenilo y furanilo.
17. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual uno o ambos de Ri y R2 es diferente de -COOH.
18. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual por lo menos uno de Ri representa R15CONR10R11, en donde Rio y Rn, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de arilo opcionalmente sustituido, alquilo y COarilo opcionalmente sustituido.
19. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual por lo menos uno de Ri representa NHCONHR15, y Ri5 se selecciona de fenilo, alquilo de Ci a y COfenilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
20. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual por lo menos uno de Ri representa alquilo de Ci a C6, opcionalmente sustituido por fenilo o un heterociclo saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, preferentemente de 5 a 6 miembros, preferentemente que contiene uno a dos heteroátomos seleccionados de N, S y 0.
21. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual por lo menos uno de Ri representa C0Ri6, y Ri6 es alcoxi de Ci-C6, amino, (alquilo de Ci-C6) amino ó di (alquilo de Ci-Ce) amino.
22. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual por lo menos uno de Ri representa : N02, ' halógeno, amino o (alquilo de Ci-Ce) amino o di (alquil de Ci-C6, ) amino, en el que el alquil de Ci~C6 está opcionalmente sustituido por fenilo, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, NHS02alquil de Ci-C6, NHS02fenilo, S02alquil de Ci-C6, fenilo opcionalmente sustituido por Ci a C6 alcoxi de Ci-C6, [sic], un heterociclo mono- o biciclico de 5-10 miembros, saturado o insaturado que contenga desde 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O.
23. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el cual R3 representa arilo y está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes, Rz, los cuales pueden ser iguales o diferentes.
24. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, en el cual R3 es un sistema mono- o biciclico, aromático, de 5-10 miembros.
25. El uso de un compuesto de conformidad con ¦ la reivindicación 22, en el cual el sistema aromático es un hidrocarburo .
26. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, en el cual el hidrocarburo aromático es benceno o naftaleno.
27. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en el cual el sistema aromático es un sistema heterociclico que contiene hasta 3 heteroátomos, el cual puede ser igual o diferente, seleccionado de N, O y S.
28. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, en el cual el sistema heterociclico es tiofeno, furano, piridina o pirrol.
29. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el cual el o los sustituyentes R2 se seleccionan de: alquilo de Ci -C6 , opcionalmente sustituido por tiofenilo ó fenoxi, cada uno opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de Ci-C6 /. fenilo, tioalquilo de C1-C6, tiofenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, N02, CN, RioRn , en la que Rio y Rn , que puede ser iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo de Ci - C6 , o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más hteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 y S, halógeno, SO2R12 , en la que R12 representa un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 y S, NHCOR17 , en la que R17 representa alquilo de Ci -C6 , opcionalmente sustituido por: fenilo ó halógeno, o fenilo opcionalmente sustituido por alcoxi de C1-C6, carboxi o halógeno, {o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, fenilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de C1-C6 carboxi ó un grupo S02NRi oRn .
30. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, en el cual NR10Rn representa N-pirrol, N-piperidina, N' -alquilo (de Ci-Ce) , N-piperazina ó N-morfolina.
31. El uso de un compuesto de fórmula II de 1 reivindicación 1, en el cual A° representa CH, en donde representa : -NH.NH- -CH=CH- , -C=C-, ó -NCOR16 en la que Ri6 representa fenilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de Ci -C6 , carboxi .
32. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en el cual dor e A1-A4 representan nitrógeno .
33. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en el cual uno de A1-A representa nitrógeno .
34. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en el cual todos de A1-A4 representan El uso de un compuesto como se enlista en la Tabla conformidad con la reivindicación 1.
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