TW202214603A - 一種噠嗪類衍生物游離鹼晶型及其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種噠嗪類衍生物游離鹼的晶型及其製備方法和應用。具體涉及一種通式(I)所示化合物、其晶型、製備方法和含有治療有效量的該化合物或其晶型的醫藥組成物以及其在製備TYK2抑制劑藥物中的應用。

Description

一種噠嗪類衍生物游離鹼晶型及其製備方法和應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種噠嗪類衍生物游離鹼的晶型及其製備方法和應用。
Janus激酶(JAK)是一種胞內非受體酪胺酸激酶，介導各種細胞因子的信號傳導和激活。JAK激酶家族分為JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個亞型，各亞型分別介導不同類型的細胞因子信號通路，JAK-1、JAK-2和TYK-2在人體各組織細胞中均有表達，JAK-3主要表達於各造血組織細胞中。細胞因子受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性，但受體胞內段具有酪胺酸激酶JAK的結合位點。當細胞因子受體與其配體結合後，激活受體偶聯的JAKs，進而使受體被磷酸化，磷酸化的酪胺酸位點可與含有SH2結構域的STAT蛋白結合，從而使STAT被募集到受體並藉由JAKs磷酸化，隨後磷酸酪胺酸介導STAT二聚化，激活的STAT二聚體轉移到細胞核內並激活其靶點基因轉錄，進而調控多種細胞的生長、活化、分化等多種功能。
TYK2是JAK家族最早發現的一個亞型，介導IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23等細胞因子的功能，研究表明TYK2缺失突變能有效抑制過敏、自身免疫和炎症等免疫性疾病的發生。IL-23在銀屑病的發生發展過程中起著至關重要的作用，最新研究表明銀屑病的發病機理是內源性未知抗原激活抗原遞呈細胞APC分泌IL-23，IL-23激活Th17細胞而分泌IL-17等細胞因子，誘發角質細胞分化分裂和分泌IL-23，進一步刺激炎症和角質細胞增殖產生銀屑病。TYK2和JAK2共同介導IL-23的下游信號通路，抑制JAK2會導致貧血和其它血液相關副作用，因此靶向TYK2是抑制IL-23信號通路是治療銀屑病的良好策略。
早期的TYK2抑制劑如Tofacitinib等都屬於JAK非選擇性抑制劑，是首個口服JAK抑制劑，對JAK1、2、3亞型均有顯著的抑制活性。對其它亞型如JAK1、JAK2和JAK3的活性抑制增加了tofacitinib的療效，但同時也帶來了較為嚴重的副作用，不良反應包括感染、結核、腫瘤、貧血、肝損傷及膽固醇增加等。由於JAK2活性與紅系細胞分化以及脂代謝過程相關，上述貧血等部分不良反應被認為可能與Tofacitinib對JAK-2選擇性不足相關，是該藥物的非選擇性抑制引起的。目前還沒有TYK2選擇性抑制劑上市，早期JAK抑制劑主要是競爭激酶結構域與ATP的結合而發揮作用，因此普遍存在選擇性不高的問題。
介於JAK非選擇性抑制劑的良好療效和多種靶點相關性嚴重副作用，開發一種安全性更高的TYK2選擇性抑制劑藥物用於銀屑病等炎症性疾病的治療具有巨大臨床應用潛力。專利PCT/CN2020/073152中公開了一系列噠嗪類衍生物抑制劑的結構，在後續的研發中，為了使產物 易於處理、過濾、乾燥，便於儲存、產品長期穩定、生物利用度高等，本發明對上述物質的游離鹼進行了全面的研究，致力於得到最適合的晶型。
專利PCT/CN2020/073152中所涉及的所有內容均以引證的方式添加到本發明中。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示化合物的晶型，
Figure 110127161-A0202-12-0003-4
其中，
R1選自氫、氘、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基；
R2選自氫、氘、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基或員雜環基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基和員雜環基，任選地可以進一步被鹵素、硝基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基或員雜環基中的一個或多個取代基取代；且
x選自0~3的整數。
在本發明較佳方案中，該通式(I)所示的晶型，其中R1選自氫、氘、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵烷氧基；較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、巰基、硝基、羥基或氰基；更佳氫、氘、氟、氯或溴，最佳氫或氟。
在本發明較佳方案中，該通式(I)所示的晶型，其中R2選自氫、氘、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基或3-8員雜環基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基和3-8員雜環基，任選地可以進一步被鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基或3-8員雜環基中的一個或多個取代基取代；
較佳地，R2選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，該胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，任選地可以進一步被鹵素、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基或3-6員雜環基中的一個或多個取代基取代；
更佳地，R2選自甲基、乙基、丙基、環丙基，該甲基、乙基、丙基和環丙基，任選地可以進一步被鹵素、硝基、氰基或乙炔基中的一個或多個取代基取代。
在本發明較佳方案中，該通式(I)所示的晶型，當R2選自甲基或乙基時，R1不為氫。
在本發明更較佳方案中，該通式(I)所示的晶型，具體化合物結構如下：
Figure 110127161-A0202-12-0005-115
在本發明更佳方案中，提供化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型。
在本發明更佳方案中，提供化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型。
在本發明更佳方案中，提供化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型。
在本發明進一步較佳的實施方案中，提供化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(實施例1)的晶型A-C。
晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為23.7±0.2°處具有衍射峰；或者在6.4±0.2°處具有衍射峰；或者在19.4±0.2°處具有衍射峰；或者在21.2±0.2°處具有衍射峰；或者在23.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.8±0.2°處具有衍射峰；或者在11.3±0.2°處具有衍射峰；或者在28.5±0.2°處具有衍射峰；或者在13.0±0.2°處具有衍射峰；或者在11.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為21.5±0.2°處具有衍射峰；或者在15.0±0.2°處具有衍射峰；或者在19.6±0.2°處具有衍射峰；或者在23.0±0.2°處具有衍射峰；或者在23.2±0.2°處具有衍射峰；或者在14.5±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在13.3±0.2°處具有衍射峰；或者在10.5±0.2°處具有衍射峰；或者在11.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處。
晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為26.1±0.2°處具有衍射峰；或者在24.7±0.2°處具有衍射峰；或者在8.3±0.2°處具有衍射峰；或 者在9.9±0.2°處具有衍射峰；或者在12.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.9±0.2°處具有衍射峰；或者在26.7±0.2°處具有衍射峰；或者在17.3±0.2°處具有衍射峰；或者在10.4±0.2°處具有衍射峰；或者在11.0±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處。
在本發明進一步較佳的實施方案中，提供化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(實施例1)的晶型A-C。
該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；任選的，進一步還可以包含2θ為21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°或28.5±0.2中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
例如：
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2；
23.7±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2；
6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、22.0±0.2°、11.3±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、28.5±0.2°、14.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、28.5±0.2°、11.3±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、28.5±0.2°、28.5±0.2°；
該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩處，更佳包含三處；任選的，進一步還可以包含23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°中的至少一處；較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
例如：
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°；
15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
15.0±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°。
該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；任選的，進一步還可以包含2θ為9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°或17.3±0.2中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；例如：
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、17.3±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°、26.7±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°；
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°；
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°；
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°。
更進一步的，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於2θ為13.0±0.2°、11.8±0.2°、22.7±0.2°、16.3±0.2°、29.4±0.2°、14.2±0.2°或25.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如：
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.50±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、28.5±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、28.5±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°。
該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於2θ為10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、16.3±0.2°、24.2±0.2°、29.1±0.2°；中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如：
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、10.5±0.2°；或者，
21.5±0.2°、20.8±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、10.5±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、10.5±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、10.5±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°；或者，
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°；或者，
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°；或者，
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°；或者，
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°；或者，
21.5±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°；或者，
21.5±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、18.3±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、16.3±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、10.5±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°。
該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於5.2±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、12.6±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°中一處或多處的衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；例如：
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、5.2±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、5.2±0.2°、12.6±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、5.2±0.2°、12.6±0.2°、17.5±0.2°；或者
21.5±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°、18.3±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、12.6±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、5.2±0.2°、17.5±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、5.2±0.2°、12.6±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、5.2±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、5.2±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、12.6±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°；或者，
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5.0±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、5.2±0.2°、12.6±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°。
該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5.0±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、16.3±0.2°、24.2±0.2°、29.1±0.2°、5.2±0.2°、12.6±0.2°、17.5±0.2°中一處或多處的衍 射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者7-8處，或者10-12處，或者15-18處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、8處、10處、12處、16處、18處。
該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°、29.1±0.2°中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中任選的3處、4處、5處、6處、7處、8處、10處有衍射峰；
例如，該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為以下位置處有衍射峰：
15.0±0.2°、23.2±0.2°和14.5±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、14.5±0.2°和20.8±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°和20.8±0.2°處；或者，
23.2±0.2°、14.5±0.2°和20.8±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°和20.8±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°和11.8±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°和11.8±0.2°處；或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、11.8±0.2°和18.3±0.2°處；或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、24.2±0.2°和29.1±0.2°處；或者，23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°和18.3±0.2°和16.7±0.2°處；或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°和18.3±0.2°和16.7±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°和16.7±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°和16.7±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°和24.2±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°和29.1±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、16.7±0.2°和24.2±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°和29.1±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°和29.1±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°和29.1±0.2°處；或者，
15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°和29.1±0.2°處。
該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於2θ為10.4±0.2°、11.0±0.2°、19.2±0.2°、12.1±0.2°、20.0±0.2°、25.5±0.2°或13.7±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；例如26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°。
在本發明進一步較佳的實施方案中，提供化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(實施例1)的晶型A-C，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°、22.7±0.2°或16.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如：
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、14.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、23.0±0.2°、21.2±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、14.8±0.2°、21.2±0.2°；
23.7±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°；
23.7±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°；
6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°；
6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、13.0±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、13.0±0.2°、11.3±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、13.0±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、13.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、13.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、13.0±0.2°、11.3±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、13.0±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、11.8±0.2；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、28.5±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、22.7±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、16.3±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、22.7±0.2°、16.3±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、22.7±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、16.3±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、22.7±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、16.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、22.7±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°；
該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、 13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、16.3±0.2°、24.2±0.2°、29.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，
較佳的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為以下位置處有衍射峰：
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、14.5±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、10.5±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、11.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、18.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、16.7±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、10.5±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、11.8±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、18.3±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、16.7±0.2°；
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°；
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°；
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、13.3±0.2°；
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、10.5±0.2°；
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、11.8±0.2°；
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、18.3±0.2°；
19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、16.7±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、10.5±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、11.8±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、18.3±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、16.7±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、10.5±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、11.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、18.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、16.7±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、11.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、18.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、
16.7±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、16.7±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、16.7±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、16.7±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°；
21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°；
該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、11.0±0.2°、19.2±0.2°或12.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如：26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、12.8±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、18.8±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、18.9±0.2°；
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°；
26.1±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、18.9±0.2°；
24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°；
24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、18.9±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、10.4±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、10.4±0.2°、23.0±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°、10.4±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、10.4±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、10.4±0.2°、28.5±0.2°；
23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、10.4±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、17.3±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2°、10.4±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、11.0±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、19.2±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、12.1±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2、17.3±0.2、19.2±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2、17.3±0.2、12.1±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2、11.0±0.2°、19.2±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2、11.0±0.2°、12.1±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、11.0±0.2°、19.2±0.2°；
26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、11.0±0.2°、12.1±0.2°。
作為一種具體示例，晶型B的XRPD圖譜包含一處或多處位於下列衍射角(2θ)處的峰：21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、16.3±0.2°、24.2±0.2°、29.1±0.2°、26.1±0.2°、16.0±0.2°、23.8±0.2°、27.7±0.2°、15.7±0.2°、17.5±0.2°、24.8±0.2°、5.2±0.2°；較佳的，晶型B的XRPD圖譜至少包含上述四處峰，或者六處峰，或者八處峰。
最較佳地，在本發明進一步較佳的實施方式中，該實施例1所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表1所示。
表1
Figure 110127161-A0202-12-0034-6
Figure 110127161-A0202-12-0035-7
本發明所述的實施例1所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示；其DSC圖譜基本如圖2所示；其TGA圖譜基本如圖3所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該實施例1所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型B，最佳地，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表2所示。
表2
Figure 110127161-A0202-12-0036-8
Figure 110127161-A0202-12-0037-9
本發明所述的實施例1所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示；其DSC圖譜基本如圖5所示；其TGA圖譜基本如圖6所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該實施例1所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型C，最佳地，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表3所示。
表3
Figure 110127161-A0202-12-0038-10
Figure 110127161-A0202-12-0039-11
本發明所述的實施例1所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示；其DSC圖譜基本如圖8所示；其TGA圖譜基本如圖9所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該實施例6所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型，包含晶型A-C，其中，
晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在19.0±0.2°處具有衍射峰；或者在13.1±0.2°處具有衍射峰；或者在15.8±0.2°處具有衍射峰；或者在13.4±0.2°處具有衍射峰；或者在23.8±0.2°處具有衍射峰；或者在7.9±0.2°處具有衍射峰；或者在14.7±0.2°處具有衍射峰；或者在15.0±0.2°處具有衍射峰；或者在27.1±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.1±0.2°處具有衍射峰；或者在23.5±0.2°處具有衍射峰；或者在22.6±0.2°處具有衍射峰；或者在25.7±0.2°處具有衍射峰；或者在17.3±0.2°處具有衍射峰；或者在23.2±0.2°處具有衍射峰；或者在21.9±0.2°處具有衍射峰；或者在8.2±0.2°處具有衍射峰；或者在13.9±0.2°處具有衍射峰；或者在17.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
晶型C的的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在13.3±0.2°處具有衍射峰；或者在15.9±0.2°處具有衍射峰；或者在14.6±0.2°處具有衍射峰；或者在19.0±0.2°處具有衍射峰；或者在7.9±0.2°處具有衍射峰；或者在15.0±0.2°處具有衍射峰；或者在20.1±0.2°處具有衍射峰；或者在13.9±0.2°處具有衍射峰；或者在13.1±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處。
更進一步，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；任選的，進一步還可以包含2θ為15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°或14.7±0.2中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
例如：
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°；
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°；
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2；
該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；任選的，進一步還可以包含2θ為25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°或8.2±0.2中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
例如：
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°；
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°；
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2；
該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2 處，更佳包含3處；任選的，進一步還可以包含2θ為14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°或20.1±0.2中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；例如：
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°；
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°；
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2、20.1±0.2°。
作為一種具體示例，更進一步地，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於2θ為15.0±0.2°、27.1±0.2°、14.0±0.2°、20.1±0.2°、22.3±0.2°、28.2±0.2°或18.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如：
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、15.0±0.2°；
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、15.0±0.2°；
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2、15.0±0.2°；
該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於2θ為13.9±0.2°、17.9±0.2°、25.3±0.2°、5.4±0.2°、8.6±0.2°、14.3±0.2°或27.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4- 5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如：
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、13.9±0.2°；
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、13.9±0.2°；
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2、13.9±0.2°；
該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於2θ為13.9±0.2°、13.1±0.2°、23.8±0.2°、27.0±0.2°、22.3±0.2°、18.4±0.2°或29.9±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
例如：
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、13.94±0.2°；
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、13.9±0.2°；
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2、20.1±0.2°、13.9±0.2°。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該實施例6所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型，包含晶型A-C，其中，該晶 型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2、15.0±0.2°、27.1±0.2°、14.0±0.2°或20.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為以下位置處有衍射峰：
19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°；
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°；
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2；
24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2、15.0±0.2°、27.1±0.2°；
該晶型B的的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2、13.9±0.2°、17.9±0.2°、25.3±0.2°或5.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
例如，該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為以下位置處有衍射峰：
23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°；
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°；
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、13.9±0.2°；
7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2、13.9±0.2°；
該晶型C的的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2、20.1±0.2°、13.9±0.2°、13.1±0.2°、23.8±0.2°或27.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為以下位置處有衍射峰：
13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°；
13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2；
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2、27.0±0.2°；
24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2、20.1±0.2°、13.9±0.2°、27.0±0.2°。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該實施例6所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型A，更佳地，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表4所示。
表4
Figure 110127161-A0202-12-0046-12
Figure 110127161-A0202-12-0047-13
本發明所述的實施例6所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示；其DSC圖譜基本如圖11所示；其TGA圖譜基本如圖12所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該實施例6所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型B，更佳地，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表5所示。
表5
Figure 110127161-A0202-12-0048-14
Figure 110127161-A0202-12-0049-15
本發明所述的實施例6所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖13所示；其DSC圖譜基本如圖14所示；其TGA圖譜基本如圖15所示。
在本發明進一步較佳的實施方式中，該實施例6所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型C，最佳地，使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵衍射峰如表6所示。
表6
Figure 110127161-A0202-12-0050-16
Figure 110127161-A0202-12-0051-17
本發明所述的實施例6所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖16所示；其DSC圖譜基本如圖17所示。
本發明所述的晶型，其X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與相應附圖對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°。
在本發明中，該X-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示中的“基本”表示可存在一定的誤差，例如衍射峰的2θ誤差可為±0.2°~±0.5°等，其他處的基本也具有相同或類似的含義。
在本發明較佳的實施方案中，通式(I)該任一化合物的晶型，該晶型為含溶劑或不含溶劑的晶型，其中該溶劑選自水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88%丙酮、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、正丙醇、第三丁醇、2-丁酮、3-戊酮、正庚烷、庚烷、甲酸乙酯、醋酸異丙酯、環己烷、甲基第三丁基醚或異丙醚中的一種或多種。
在本發明較佳的實施方案中，通式(I)所述任一化合物的晶型，該溶劑的個數為為0.2-3，較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1、2或3。
在本發明較佳的實施方案中，通式(I)所述化合物的晶型為非溶劑晶型，較佳為無水晶型。
在本發明較佳的實施方案中，通式(I)所述化合物的晶型為水合物晶型，水的個數為0.2-3，較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1、2或3。
在本發明更較佳的實施方案中，化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型為非溶劑化合物，較佳為無水物或水合物。
在本發明更佳的實施方案中，化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的水合物晶型中水的個數為0.2-3，較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1、2或3。
在本發明更佳的實施方案中，化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型為非溶劑化合物，較佳為無水物或水合物。
在本發明更佳的實施方案中，化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的水合物晶型中水的個數為0.2-3，較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1、2或3。
在本發明更佳的實施方案中，化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型為非溶劑化合物，較佳為無水物或水合物。
在本發明更佳的實施方案中，化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的水合物晶型中水的個數為0.2-3，較佳0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0.5、1、2或3。
所屬技術領域具有通常知識者所熟知的是，XRPD可能會因檢測方法、條件和儀器的原因產生一定的位移和強度偏差。作為本發明晶型的一個具體示例，其XRPD如圖譜X所示，但所屬技術領域具有通常知識者瞭解的是，當關鍵特徵峰位移2θ偏差在±0.5，尤其在±0.2左右時，均可以被認定為同一晶型；例如本發明中衍射峰的2θ誤差±0.2°可替換為±0.3°、±0.5°等其他合理誤差。
另一方面，本發明還涉及一種製備通式(I)所述化合物的晶型的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取適量的游離鹼，用不良溶劑混懸；懸浮密度較佳為50~200mg/mL；
2)以上所得混懸液在一定溫度下振搖或打漿一定時間；溫度較佳0~50℃；時間為1~10天；較佳1-5天；
3)任選進一步將以上混懸液離心，去除上清液，乾燥得到目標產物；乾燥較佳放入40℃真空乾燥箱中烘乾至恆重；
該不良溶劑選自88%丙酮、異丙醇、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙腈、乙醇、二氯甲烷、 1,4-二噁烷、苯、甲苯、正丁醇、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇、第三丁醇、2-丁酮或3-戊酮中的一種或多種；較佳3-戊酮、乙腈、二氯甲烷或1,4-二噁烷中的一種或多種。
本發明還涉及一種製備通式(I)該化合物的晶型的方法，具體包括如下步驟：
a)稱取適量地游離鹼，用良溶劑溶解；
b)向步驟a)所得溶液中滴加反溶劑，自然冷卻或攪拌至固體析出，得到混懸液；
c)任選進一步將步驟b)所得混懸液離心，去除上清液，乾燥得到目標產物；乾燥較佳放入40℃-50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重；
該良溶劑選自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88%丙酮、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、正丙醇、第三丁醇、2-丁酮、3-戊酮或二甲基亞碸中的一種或多種；較佳N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈中的一種或多種；
該反溶劑選自庚烷、異丙醚、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲苯、異丙醇、醋酸異丙酯、水、甲基第三丁基醚或環己烷中的一種或多種；較佳異丙醚、正庚烷或水中的一種或多種。
本發明還涉及一種製備化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型A的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取適量的游離鹼，加熱條件下用良溶劑溶解；
2)滴加反溶劑，攪拌，自然冷卻至室溫，有大量固體析出；
3)將所得混懸液過濾，除去上清液，乾燥得到目標產物；乾燥較佳放入50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重；或
1)將游離鹼加入反應瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮，加熱到95℃，反應液為褐色澄清狀態；該N-甲基吡咯烷酮使用量的毫升數值較佳為游離鹼重量克數數值的3倍，即3V；
2)滴加異丙醇，滴加完畢後，保溫攪拌1小時，隨後關閉加熱，自然冷卻到室溫，析出大量固體；該異丙醇使用量的毫升數值較佳為游離鹼重量克數數值的6倍，即6V；
3)冰浴冷卻，攪拌1小時，過濾，所得固體用異丙醇洗滌，乾燥後得黃色固體。得到游離鹼晶型A。該異丙醇使用量的毫升數值較佳與游離鹼重量克數數值相同。
該不良溶劑選自88%丙酮、異丙醇、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、二氯甲烷、1,4-二噁烷、苯、甲苯、正丁醇、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇、第三丁醇、2-丁酮或3-戊酮中的一種或多種；較佳3-戊酮、乙腈、二氯甲烷或1,4-二噁烷中的一種或多種。
本發明還涉及一種製備該化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型B的方法，具體包括如下步驟：
1)將游離鹼加入反應瓶中，加入乙酸乙酯以及正庚烷，室溫攪拌打漿24小時；該乙酸乙酯使用量的毫升數值較佳為游離鹼重量克數數值的1.25倍，即1.25V；該正庚烷使用量的毫升數值較佳為游離鹼重量克數數值的12.5倍，即12.5V；
2)過濾，所得固體用正庚烷洗滌，乾燥後得黃色固體。得到游離鹼晶型B。該正庚烷使用量的毫升數值較佳為游離鹼重量克數數值的一半；或
1)向反應瓶中加入游離鹼和二甲基亞碸，加熱條件下溶解，趁熱過濾；
2)滴加異丙醇，降溫、攪拌；
3)過濾，用異丙醇洗滌，乾燥得到游離鹼晶型B。
本發明還涉及一種製備該化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型C的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取20mg游離鹼到2ml玻璃瓶中，加入700μl二氯甲烷室溫下溶清；
2)在37℃下緩慢加入800μl異丙醚，加異丙醚的過程中，有固體析出；
3)37℃下攪拌2h後，離心，去上清，剩餘固體置於50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到游離鹼晶型C。
本發明還涉及一種製備該化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型A的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取10mg游離鹼到2ml玻璃瓶中，加入100μL甲苯在50℃下攪拌5天；
2)離心，棄去上清，剩餘固體置於50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到游離鹼晶型A。
本發明還涉及一種製備該化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型B的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取10mg游離鹼到2ml玻璃瓶中，加入100μL丙酮在50℃下攪拌5天；
2)離心，棄去上清，剩餘固體置於50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到游離鹼晶型B。
本發明還涉及一種製備該化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型C的方法，具體包括如下步驟：
1)稱取10mg游離鹼到2ml玻璃瓶中，加入100μL乙腈在50℃下攪拌5天；
3)離心，棄去上清，剩餘固體置於50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到游離鹼晶型C。
本發明的目的還在於提供了一種醫藥組成物，其含有治療有效量的該式(I)所示通式化合物的晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的目的還在於提供了該式(I)所示通式化合物晶型以及醫藥組成物在製備TYK2抑制劑藥物中的應用。
本發明的目的還在於提供了該通式(I)所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型，以及醫藥組成物在製備TYK2抑制劑藥物中的應用。
本發明的目的還在於提供了該通式(I)所示化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型，以及醫藥組成物在製備TYK2抑制劑藥物中的應用。
本發明的目的在於提供了該通式(I)所示化合物的晶型以及該醫藥組成物在治療炎性疾病和自身免疫疾病中的應用；其中該炎性疾病和自身免疫疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病或炎症性腸病。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基 -2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個碳原子，最佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳氧雜環丁烷基、吡咯烷酮基、四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎 啉基、哌嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基任選與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“DMAP”指4-二甲胺基吡啶。
“SEM-Cl”指氯甲基三甲基矽乙基醚。
“Xantphos”指4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽。
“DCM”指二氯甲烷。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例 如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
圖1為6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型A的XRPD圖示。
圖2為6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型A的DSC圖示。
圖3為6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型A的TGA圖示。
圖4為6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型B的XRPD圖示。
圖5為6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型B的DSC圖示。
圖6為6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型B的TGA圖示。
圖7為6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型C的XRPD圖示。
圖8為6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型C的DSC圖示。
圖9為6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型C的TGA圖示。
圖10為6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型A的XRPD圖示。
圖11為6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型A的DSC圖示。
圖12為6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型A的TGA圖示。
圖13為6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型B的XRPD圖示。
圖14為6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型B的DSC圖示。
圖15為6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型B的TGA圖示。
圖16為6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型C的XRPD圖示。
圖17為6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型C的DSC圖示。
圖18為化合物不同劑量下在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型中PASI評分結果。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
一、化合物的製備
實施例
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用200~300目煙臺黃海矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d 3 )噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0066-18
第一步 2-甲氧基-3-硝基苯醯胺的的製備
Figure 110127161-A0202-12-0066-21
室溫下，將甲基2-甲氧基-3-硝基苯酸酯(5g,23.7mmol)，溶於胺甲醇溶液中(100mL,7M)，加入氨水(28wt%,50mL)，混合液在 室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，然後有機相用依次用飽和NaHCO3水溶液(300mL×2)、飽和食鹽水洗滌。分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得標題化合物2-甲氧基-3-硝基苯醯胺(4.3g,92%)。
MS m/z(ESI)：197.1[M+H]+.
第二步 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的製備
Figure 110127161-A0202-12-0067-22
2-甲氧基-3-硝基苯醯胺(4.2g,21.4mmol)溶於DMF-DMA(28.6ml)中，加熱至95℃反應1小時，減壓濃縮後得到DMF-DMA加成產物粗品，溶於乙醇(20mL)中，以備使用。冰浴下，反應瓶中加入乙醇(70mL)，醋酸(21mL)，攪拌5分鐘後，緩慢滴加水合肼(80wt.%,10.5mL)並繼續攪拌15分鐘後，然後滴加上述DMF-DMA加成產物粗品的乙醇溶液，緩慢升至室溫，並在室溫下繼續攪拌4小時。反應液減壓濃縮後，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，有機相依次用飽和NaHCO3水溶液(300mL×2)、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離得標題化合物3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(4.5g,95%)。
MS m/z(ESI)：221.1[M+H]+.
第三步 1-環丙基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的製備
Figure 110127161-A0202-12-0068-24
3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(200mg,0.91mmol)，醋酸銅(198mg,1.1mmol)，2,2’-聯吡啶(170mg,1.1mmol)，碳酸鈉(192mg,1.8mmol)，混合於1,2-二氯乙烷(5mL)中，室溫下加入環丙基硼酸(234mg,2.72mmol)，加熱至85℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後，加入大量乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和食鹽水洗滌多次，然後分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物1-環丙基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(125mg,53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.15-1.21(m,2H),1.24-1.29(m,2H),3.70-3.79(m,1H),3.94(s,3H),7.23-7.31(m,1H),7.78-7.81(m,1H),8.20-8.23(m,1H),8.36(s,1H)；MS m/z(ESI)：261.1[M+H]+.
第四步 3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0068-116
往1-環丙基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(120mg,0.46mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入鈀/碳(30mg)，在常溫常壓氫氣氛下反應12小時後，用矽藻土濾除催化劑。濾液減壓濃縮有機溶劑得標 題化合物3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯胺(102mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：231.1[M+H]+.
第五步 4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰的製備
Figure 110127161-A0202-12-0069-26
甲基4,6-二氯噠嗪-3-羧酸酯(2.07g,10mmol)，溴化鋰(2.6g,30mmol)溶於乙腈(20mL)和水(2mL)中，冷卻至0℃，滴加DIPEA(5.2mL,30mmol)，自然升至室溫反應1小時，反應液過濾，濾餅用乙腈(2mL×4)洗滌，收集濾餅，乾燥得到標題化合物4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰(1.73g,87%)。
MS m/z(ESI)：191.1[M-Li]-.
第六步 6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)噠嗪-3-羧酸鋅的製備
Figure 110127161-A0202-12-0069-28
3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯胺(100mg,0.4mmol)，4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰(103.7mg,0.5mmol)和醋酸鋅(95.6mg,0.5mmol)，混合於異丙醇(0.5mL)和水(3.5mL)中，加熱至80℃反應過夜。反應冷卻至室溫，加入水(3mL)，攪拌1h，反應液過濾，濾餅 用水(3mL×2)和THF(2mL)洗滌，收集濾餅，乾燥得到標題化合物6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)噠嗪-3-羧酸鋅(130mg,78%)。
MS m/z(ESI)：387.1[M+H]+.
第七步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)噠嗪-3-羧酸鋅的製備
Figure 110127161-A0202-12-0070-117
6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)噠嗪-3-羧酸鋅(130mg,0.31mmol)，環丙醯胺(86mg,1.0mmol)，DBU(61mg,0.4mmol)，碳酸鉀(110mg,0.8mmol)，混合於甲苯(1.2mL)和乙腈(0.6mL)中，加入醋酸鈀(4.5mg,0.02mmol)和(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦)二茂鐵]乙基二第三丁基膦(22mg,0.04mmol)，反應體系氮氣置換三次，加熱至75℃反應過夜。反應冷卻至室溫，加入水(4mL)和乙酸(2mL)，用石油醚(6mL×2)洗滌，然後分離水相，向水相加水(2mL)，CH2Cl2(5mL×3)萃取，合併有機相，用飽和NaCl水溶液洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)噠嗪-3-羧酸鋅(109mg,75%)。
MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+.
第八步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0071-118
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)噠嗪-3-羧酸鋅(90mg,0.19mmol)，氘代甲胺鹽酸鹽(71mg,1.0mmol)，DIPEA(258mg,2.0mmol)，混合於DMF(1mL)中，加入HATU(380mg,1.0mmol)，50℃反應過夜。反應冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液與CH2Cl2分液，有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(35mg,38%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86-0.99(m,2H),1.07-1.18(m,4H),1.22-1.26(m,2H),1.73-1.82(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.81(s,3H),7.27-7.29(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.81-7.84(m,1H),7.96(s,1H),8.17-8.24(m,2H),9.87(s,1H),11.27(s,1H)；
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
實施例2
6-(環丙甲醯胺基)-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 110127161-A0202-12-0072-31
6-(環丙甲醯胺基)-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.89-0.94(m,2H),1.11-1.15(m,2H),1.78-1.84(m,1H),3.81(s,3H),4.01(s,3H),7.23-7.26(m,1H),7.53-7.56(m,1H),8.04(s,1H),8.11(s,1H),8.30(s,1H),9.73(s,1H),11.17(s,1H)；
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例3
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 110127161-A0202-12-0072-32
第一步 3-(5-氟-2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑的的製備
Figure 110127161-A0202-12-0073-33
5-氟-2-甲氧基苯醯胺(3.5g,20.7mmol)溶於DMF-DMA(25ml)中，加熱至95℃反應1小時，減壓濃縮後得到DMF-DMA加成產物粗品，溶於乙醇(20mL)中，以備使用。冰浴下，反應瓶中加入乙醇(56mL)，醋酸(17mL)，攪拌5分鐘後，滴加水合肼(80wt.%,8.4mL)並繼續攪拌15分鐘後，然後滴加上述DMF-DMA加成產物粗品的乙醇溶液，緩慢升至室溫，並在室溫下繼續攪拌4小時。反應液減壓濃縮後，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，飽和NaHCO3水溶液(300mL×2)洗滌，分離有機相用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離得標題化合物3-(5-氟-2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑(3.1g,77%)。
MS m/z(ESI)：194.2[M+H]+.
第二步 3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的的製備
Figure 110127161-A0202-12-0073-34
3-(5-氟-2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.1g,5.69mmol)溶於濃硫酸(10mL)中，冰浴下，滴加硝酸(68wt.%,1.05g,11.39mmol)，滴加完畢後，冰浴下繼續攪拌2小時。反應液倒入冰水中，緩慢滴加胺水，將pH值調至9左右，乙酸乙酯萃取，分離並乾燥有機相，減壓濃縮有機溶 劑後得到標題化合物3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑粗品(1.26g)直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：239.2[M+H]+.
第三步 1-環丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的的製備
Figure 110127161-A0202-12-0074-35
3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(600mg,2.52mmol)，醋酸銅(688mg,3.8mmol)，2,2’-聯吡啶(590mg,3.8mmol)，碳酸鈉(534mg,5.0mmol)，混合於1,2-二氯乙烷(5mL)中，室溫下加入環丙基硼酸(865mg，10.0mmol)，加熱至85℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後，加入大量乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和食鹽水洗滌多次，然後分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物1-環丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(260mg,38%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.16-1.20(m,2H),1.24-1.27(m,2H),3.64-3.73(m,1H),3.94(s,3H),7.52-7.54(m,1H),7.98-8.01(m,1H),8.23(s,1H)；
MS m/z(ESI)：279.0[M+H]+.
第四步 3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺的的製備
Figure 110127161-A0202-12-0075-37
往1-環丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(260mg,0.93mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入鈀/碳(60mg)，在常溫常壓氫氣氛下反應8小時後，用矽藻土濾除催化劑。濾液減壓濃縮有機溶劑得標題化合物3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(230mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：249.2[M+H]+.
第五步 6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的的製備
Figure 110127161-A0202-12-0075-36
室溫下，往3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(230mg,0.93mmol)和4,6-二氯-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(194mg,0.93mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液中，滴加LiHMDS(1M,2.78mL,2.78mmol)的四氫呋喃溶液，反應液室溫下攪拌2小時後，用飽和氯化銨水溶液淬滅。二氯甲烷稀釋反應液，有機相用飽和食鹽水洗滌多次，然後分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標 題化合物6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(290mg,74%)。
MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
第六步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的的製備
Figure 110127161-A0202-12-0076-38
6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(155mg,0.37mmol)，環丙基醯胺(62mg,0.74mmol)，碳酸銫(360mg,1.1mmol)，混合於二噁烷(5mL)中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(101mg,0.11mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(127mg,0.22mmol)，氮氣除氧5分鐘，微波145℃反應2小時。用二氯甲烷稀釋反應液，有機相用飽和食鹽水洗滌多次，然後分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(116mg,67%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90-0.95(m,2H),1.11-1.16(m,4H),1.21-1.26(m,2H),1.74-1.80(m,1H),3.65-3.71(m,1H),3.80(s,3H),7.22-7.25(m,1H),7.51-7.54(m,1H),8.03(s,1H),8.19(s,1H),8.29(s,1H),9.59(s,1H),11.21(s,1H)；
MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
實施例4
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-5-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 110127161-A0202-12-0077-39
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-5-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：440.2[M+H]+.
實施例5
4-((3-(1-烯丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 110127161-A0202-12-0077-40
第一步 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的製備
Figure 110127161-A0202-12-0078-41
-20℃下，往3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.00g,4.54mmol)、DMAP(55.0mg,0.454mmol)和DIPEA(1.05mL,6.36mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)裡，緩慢滴加入SEM-Cl(0.964mL,5.45mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完畢，緩慢升至-10℃，並在該溫度下攪拌過夜。反應液用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，得到的粗品3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：351.2[M+H]+.
第二步 2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0078-42
上述粗品溶於乙醇(30mL)和水(5mL)的混合液裡，再依次加入氯化銨固體(1.60g,30.0mmol)和還原鐵粉(1.67g,30.0mmol)，然後在50℃下攪拌2小時，然後冷卻反應體系，用矽藻土濾除不溶物，濾液濃縮後，殘餘物用二氯甲烷溶解，再用飽和食鹽水洗滌，分離有機相後用乾燥劑乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物 2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(650mg，兩步收率：45%)。
MS m/z(ESI)：321.2[M+H]+.
第三步 6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0079-43
0℃，往2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(640mg,2.00mmol)、4,6-二氯-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(417mg,2.00mmol)的THF溶液(20mL)裡，滴加入LiHMDS(1M in THF,5.00mL)，滴加完畢，再慢慢升至室溫，在室溫下攪拌2小時。加入飽和食鹽水淬滅，再用DCM萃取兩次，合併有機相，乾燥後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(780mg,79%)。
MS m/z(ESI)：493.2[M+H]+.
第四步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0080-45
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(850mg,1.73mmol)，環丙醯胺(372mg,4.38mmol)和碳酸銫(2.14g,6.57mmol)混合於1,4-dioxane(20mL)中，用氮氣沖提反應溶液除氧5分鐘，再依次加入Pd2(dba)3(400mg,0.438mmol)和Xantphos(506mg,0.876mmol)。在氮氣保護下，微波130℃加熱反應90分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三用基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(680mg,73%)。
MS m/z(ESI)：542.3[M+H]+.
第五步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0080-44
0℃下，往6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(630mg,1.16mmol)的DCM溶液裡加入TFA(6.0mL)，然後在室溫下攪拌過夜。次日減壓濃縮有機溶劑，殘餘物用DCM溶解，再依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，有機相乾燥後減壓濃縮，管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(270mg，57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99-1.03(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.80-1.88(m,1H),3.71(s,3H),7.29-7.38(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.98-8.10(m,4H),11.37(br s,1H)；
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
第六步 4-((3-(1-烯丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0081-46
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(30mg,0.073mmol)，烯丙基溴(8.7mg，0.073mmol)和碳酸鉀(20mg,0.15mmol)混合於MeCN(3mL)裡，在0℃下攪拌2天。減壓濃縮反應液，管柱層析分離得到標題化合物4-((3- (1-烯丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(12mg,39%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88-0.92(m,2H),1.10-1.12(m,2H),1.80-1.85(m,1H),3.80(s,3H),4.86-4.88(m,2H),5.35-5.38(m,2H),6.03-6.11(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),8.03(s,1H),8.15(s,1H),8.24(s,1H),9.88(br s,1H),11.05(s,1H)；
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
實施例6
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 110127161-A0202-12-0082-47
第一步 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的製備
Figure 110127161-A0202-12-0082-48
-20℃下，往3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.00g,4.54mmol)、DMAP(55.0mg,0.454mmol)和DIPEA(1.05mL,6.36mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)裡，緩慢滴加入SEM-Cl(0.964mL,5.45mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完畢，緩慢升至-10℃，並在該溫度下攪拌過夜。反應液用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，得到的粗品3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：351.2[M+H]+.
第二步 2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0083-49
上述粗品溶於乙醇(30mL)和水(5mL)的混合液裡，再依次加入氯化銨固體(1.60g,30.0mmol)和還原鐵粉(1.67g,30.0mmol)，然後在50℃下攪拌2小時，然後冷卻反應體系，用矽藻土濾除不溶物，濾液濃縮後，殘餘物用二氯甲烷溶解，再用飽和食鹽水洗滌，分離有機相後用乾燥劑乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(650mg，兩步收率：45%)。
MS m/z(ESI)：321.2[M+H]+.
第三步 6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0084-50
0℃，往2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(640mg,2.00mmol)、4,6-二氯-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(417mg,2.00mmol)的THF溶液(20mL)裡，滴加入LiHMDS(1M in THF,5.00mL)，滴加完畢，再慢慢升至室溫，在室溫下攪拌2小時。加入飽和食鹽水淬滅，再用DCM萃取兩次，合併有機相，乾燥後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(780mg,79%)。
MS m/z(ESI)：493.2[M+H]+.
第四步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0084-51
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(850mg,1.73mmol)，環丙醯胺(372mg,4.38mmol)和碳酸銫(2.14g,6.57mmol)混合於1,4-dioxane(20mL)中，用氮氣沖提反應溶液除氧5分鐘，再依次加入Pd2(dba)3(400mg,0.438mmol)和Xantphos(506mg,0.876mmol)。在氮氣保護下，微波130℃加熱反應90分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(680mg,73%)。
MS m/z(ESI)：542.3[M+H]+.
第五步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0085-52
0℃下，往6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(630mg,1.16mmol)的DCM(20mL)溶液裡加入TFA(6.0mL)，然後在室溫下攪拌過夜。次日減壓濃縮有機溶劑，殘餘物用DCM溶解，再依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，有機相乾燥後減壓 濃縮，管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(270mg，57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99-1.03(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.80-1.88(m,1H),3.71(s,3H),7.29-7.38(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.98-8.10(m,4H),11.37(br s,1H)；
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
第六步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0086-53
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(30mg,0.073mmol)、溴丙炔(8.7mg，0.073mmol)和碳酸鉀(20mg,0.15mmol)混合於MeCN(3mL)裡，在0℃下攪拌2天。減壓濃縮反應液，管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(10mg,31%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88-0.93(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.75-1.82(m,1H),2.62(s,1H),3.81(s,3H),5.07(s,2H),7.26-7.30(m, 1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),8.00(s,1H),8.23(s,1H),8.38(s,1H),9.88(br s,1H),11.13(s,1H)；
MS m/z(ESI)：450.2[M+H]+.
實施例7
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(3-甲基噁丁環-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 110127161-A0202-12-0087-54
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(3-甲基噁丁環-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.91-0.93(m,2H),1.08-1.13(m,2H),1.72-1.75(m,1H),2.07(s,3H),3.86(s,3H),4.71(d,J=6.6Hz,2H),5.25(d,J=6.4Hz,2H),7.28-7.30(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.82-7.85(m,1H)8.05(s,1H),8.23-8.25(m,2H),9.31(s,1H),11.16(s,1H)；MS m/z(ESI)：482.2[M+H]+.
實施例8
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噁丁環-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 110127161-A0202-12-0088-55
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噁丁環-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.91-0.94(m,2H),1.08-1.14(m,2H),3.55-3.62(m,1H),3.81(s,3H),4.54-4.59(m,4H),4.80-4.90(m,2H),7.27-7.29(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.80-7.82(m,1H),8.06(s,1H),8.13(s,1H),8.20(s,1H),9.14(s,1H),11.09(s,1H)；
MS m/z(ESI)：482.2[M+H]+.
實施例9
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 110127161-A0202-12-0088-56
第一步 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的製備
Figure 110127161-A0202-12-0089-58
-20℃下，往3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.00g,4.54mmol)、DMAP(55.0mg,0.454mmol)和DIPEA(1.05mL,6.36mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)裡，緩慢滴加入SEM-Cl(0.964mL,5.45mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完畢，緩慢升至-10℃，並在該溫度下攪拌過夜。反應液用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，得到的粗品3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：351.2[M+H]+.
第二步 2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0089-57
上述粗品溶於乙醇(30mL)和水(5mL)的混合液裡，再依次加入氯化銨固體(1.60g,30.0mmol)和還原鐵粉(1.67g,30.0mmol)，然後在50℃下攪拌2小時，然後冷卻反應體系，用矽藻土濾除不溶物，濾液濃縮後，殘餘物用二氯甲烷溶解，再用飽和食鹽水洗滌，分離有機相後用乾燥劑乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物 2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(650mg，兩步收率：45%)。
MS m/z(ESI)：321.2[M+H]+.
第三步 6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0090-59
0℃，往2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(640mg,2.00mmol)、4,6-二氯-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(417mg,2.00mmol)的THF溶液(20mL)裡，滴加入LiHMDS(1M in THF,5.00mL)，滴加完畢，再慢慢升至室溫，在室溫下攪拌2小時。加入飽和食鹽水淬滅，再用DCM萃取兩次，合併有機相，乾燥後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(780mg,79%)。
MS m/z(ESI)：493.2[M+H]+.
第四步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0091-60
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(850mg,1.73mmol)，環丙醯胺(372mg,4.38mmol)和碳酸銫(2.14g,6.57mmol)混合於1,4-dioxane(20mL)中，用氮氣沖提反應溶液除氧5分鐘，再依次加入Pd2(dba)3(400mg,0.438mmol)和Xantphos(506mg,0.876mmol)。在氮氣保護下，微波130℃下反應90分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(680mg,73%)。
MS m/z(ESI)：542.3[M+H]+.
第五步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
Figure 110127161-A0202-12-0091-61
0℃下，往6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(630mg,1.16mmol)的DCM溶液裡加入TFA(6.0mL)，然後在室溫下攪拌過夜。次日減壓濃縮有機溶劑，殘餘物用DCM溶解，再依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，有機相乾燥後減壓濃縮，管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(270mg，57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99-1.03(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.80-1.88(m,1H),3.71(s,3H),7.29-7.38(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.98-8.10(m,4H),11.37(br s,1H)；
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
實施例10
6-(環丙甲醯胺基)-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 110127161-A0202-12-0092-62
6-(環丙甲醯胺基)-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.84-0.87(m,2H),1.23-1.34(m,2H),2.09-2.12(m,1H),3.60(s,1H),3.75(s,3H),5.24(s,2H),7.39-7.47(m,2H),8.26(s,1H),8.72(s,1H),9.19(s,1H),11.20(s,1H),11.41(s,1H)；
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
實施例11
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 110127161-A0202-12-0093-63
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.44-0.48(m,2H),0.70-0.76(m,2H),0.86-0.93(m,2H),1.08-1.11(m,2H),1.33-1.40(m,1H),1.82-1.89(m,1H),3.82(s,3H),4.10(d,J=7.2Hz,2H),7.25-7.30(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.80-7.83(m,1H),8.02(s,1H),8.23-8.25(m,2H),9.98(s,1H),11.04(s,1H)；
MS m/z(ESI)：466.2[M+H]+.
二、化合物生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、本發明實施例化合物對細胞TYK2信號通路抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測試實施例化合物對細胞TYK2信號通路抑制的活性。
實驗儀器：
離心機(5702R)購自Eppendorf公司，
移液器購自Eppendorf公司，
酶標儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能酶標儀。
實驗方法：本實驗採用表達TYK2的U266細胞系，藉由INF-α刺激激活TYK2信號通路，檢測化合物對其下游STAT3磷酸化的抑制活性，並得出化合物對TYK2信號通路活性的半數抑制濃度IC50。
具體實驗操作如下：
384孔檢測板中鋪入U266細3-12μL，每孔細胞個數為100-300K，加入2μL梯度稀釋好的化合物溶液，二氧化碳培養箱孵育2小時。2小時後加入2μL INF-α，INF-α終濃度1000U/mL，室溫震盪20min。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，室溫度震盪2h。2h後加入5μL終濃度為2nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT5(Y694/Y699)Antibody(PerkinElmer)和終濃度為20nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT5 Antibody(PerkinElmer)溶液，室溫孵育過夜。酶標儀測定各板孔的665nm螢光信號值，藉由螢光信號值計算抑制率，根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50。
實驗數據處理方法：
藉由於板上陽性對照孔(DMSO對照孔)和陰性對照孔(不加細胞)計算使用化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對照值)]/(陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50值。
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明所示的實施例化合物在細胞TYK2信號通路抑制的活性試驗數據如下表所示：
Figure 110127161-A0202-12-0095-64
測試例2、本發明實施例化合物對細胞JAK2信號通路抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測試本發明實施例化合物對細胞JAK2信號通路抑制的活性。
實驗儀器：
離心機(5702R)購自Eppendorf公司，
移液器購自Eppendorf公司，
酶標儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能酶標儀。
實驗方法：本實驗採用TF-1細胞系，藉由IL6刺激激活JAK2信號通路，檢測化合物對其下游STAT3磷酸化的抑制活性，並得出化合物對JAK2信號通路活性的半數抑制濃度IC50。
具體實驗操作如下：
384孔檢測板中鋪入TF-1細胞3-12μL，每孔細胞個數為100-300K，加入2μL梯度稀釋好的化合物溶液，二氧化碳培養箱孵育2小時。2小時後加入2μL IL6，IL6終濃度30ng/mL，室溫震盪20min。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，4度震盪2h。2h後加入5μL終濃度為2nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3(Tyr705)Antibody(PerkinElmer)和終濃度為20nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)溶液，室溫孵育過夜。酶標儀測定各板孔的665nm螢光信號值，藉由螢光信號值計算抑制率，根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50。
實驗數據處理方法：
藉由於板上陽性對照孔(DMSO對照孔)和陰性對照孔(不加細胞)計算使用化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對照值)]/(陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism 擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50值。
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明實施例所示的化合物在細胞JAK2信號通路抑制的活性試驗數據如下表所示：
Figure 110127161-A0202-12-0097-65
實驗結論：從表中數據可以看出，實施例化合物對JAK2細胞活性與TYK2細胞活性相比的選擇性較高。
測試例3、小鼠的血漿蛋白結合率試驗
1.研究目的：
本實驗目的是採用平衡透析法評價實施例化合物(5μM)在小鼠血漿中的蛋白結合率情況。
2.化合物與實驗材料：
1)．受試化合物用DMSO配置為10mM儲備液，於-20℃冰箱保存待用；
2)．所需種屬的冷凍血漿、透析液(100mM磷酸緩衝液(Lot#SLBS7904和Lot#SLBR3106V)，pH 7.4)。
3.實驗儀器
96孔板(Lot#07917415)、檢測膜裝置(Lot# SD2369421)、液相色譜聯用串聯質譜儀(LC-MS/MS)(LC-20AD,API4000)、離心機(Eppendorf 5804R/5424R)、渦旋儀(IKA VORTEX GENIUS 3)、移液槍(Eppendorf 10~100μL(PIP-100-002),Eppendorf 100~1000μL(PIP-1000-002)，RAININ 0.5~10μL(PIP-10-002))、水浴鍋(上海恒科)。
4.實驗步驟
4.1 配製透析液
取1M的K2HPO4(AR級)4.01mL，1M的KH2PO4(AR級)0.99mL，用超純水稀釋至50mL，製備100mM磷酸緩衝液(pH=7.4)作為透析液。
4.2 準備血漿
於室溫或37℃水浴解凍冷凍的血漿，3500rpm離心5min，取上清。
4.3 配製反應終止液
用含有內標的乙腈(或其他合適的溶液)做終止液，儲存在2-8℃冰箱，內標的具體濃度見最終報告。
4.4 配製化合物工作液
化合物的工作液配製：用DMSO稀釋儲備液至終濃度1mM。
4.5 配製血漿溶液
取4μL化合物工作液加入到796μL空白血漿中，終濃度為5μM，震盪混勻。
4.6 平衡透析
1)．準備平衡透析裝置，將檢測膜裝置放入平衡透析96孔板中；
2)．在膜內加入200μL配製好的血漿溶液，n=2；
3)．另取4μL血漿溶液，用36μL相同種屬的空白血漿稀釋10倍後，加入160μL含有內標的乙腈終止液，儲存於-20℃冰箱，得到T0(Total)樣品；
4)．在膜外加入350μL透析液(100mM磷酸緩衝液)；
5)．將透析板密封好，放入37℃度水浴鍋內孵育6小時；
6)．透析結束後，自膜內樣品孔分別取出4μL，用36μL相同種屬的空白血漿稀釋10倍；自膜外樣品孔分別取出40μL透析液，加入160μL有內標的乙腈終止液，得到T6(Total)樣品和F6(Total)樣品；
7)．T0(Total)和T6(Total)樣品離心後取上清液；
8)．LC-MS分析。
5.實驗結果
Figure 110127161-A0202-12-0099-66
測試例4、Balb/C小鼠藥物代謝動力學測定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠為受試動物，研究化合物實施例化合物在5mg/kg劑量下口服給藥在小鼠體內血漿的藥物代謝動力學行為。
2.試驗方案
2.1 試驗藥品：
本發明實施例化合物，自製。
藥物處方0.5% CMC-Na(1%Tween80)，自製。
2.2 試驗動物：
Balb/C Mouse(6隻/實施例)，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 給藥：
Balb/C小鼠18隻，雄性；禁食一夜後分別p.o.，藥物處方0.5% CMC-Na(1%Tween80)劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.4 樣品採集：
小鼠給藥前和給藥後，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小時，採用眼眶採血0.1mL，置於EDTA-K2試管中，4℃6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存。
2.5 樣品處理：
1)血漿樣品40μL加入160μL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)取處理後上清溶液100μL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
2.6 液相分析
˙液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
˙質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
˙色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
˙移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
˙流速：0.8mL/min
˙沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
Figure 110127161-A0202-12-0101-67
3.試驗結果與分析
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，小鼠藥物代謝實驗結果見下表：
Figure 110127161-A0202-12-0101-68
實驗結論：從表中數據可以看出，實施例化合物在小鼠體內藥物代謝暴露量AUC0-t(ng/mL*h)優於參比化合物BMS-986165。
測試例5 Balb/C小鼠不同劑量藥物代謝動力學
1.研究目的：
以Balb/C小鼠為受試動物，研究化合物實施例1和參照化合物BMS-986165不同劑量口服給藥在小鼠體內血漿的藥物代謝動力學行為。
2.試驗方案
2.1 試驗藥品
本發明實施例化合物，自製。
CMC-Na,Sigma-C9481-500G。
藥物處方0.5% CMC-Na(1%Tween80)，自製。
2.2 試驗動物
Balb/C Mouse，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 給藥
Balb/C小鼠(每組3隻)，雄性；禁食一夜後分別p.o.，藥物處方0.5% CMC-Na(1%Tween80)劑量分別為1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.4 樣品採集：
小鼠給藥前和給藥後，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小時，採用眼眶採血0.1mL，置於EDTA-K2試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存。
2.5 樣品處理：
3)血漿樣品40μL加入160μL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
4)取處理後上清溶液100μL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
2.6 液相分析
˙液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
˙質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
˙色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
˙移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
˙流速：0.8mL/min
˙沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
Figure 110127161-A0202-12-0103-69
3.試驗結果與分析
不同劑量實施例1和參照化合物BMS-986165的小鼠藥物代謝試驗結果見下表：
Figure 110127161-A0202-12-0104-70
實驗結論：從表中數據可以看出，實施例1在小鼠體內藥物代謝暴露量AUC0-t(ng/mL*h)呈現劑量相關性，同劑量下優於參比化合物BMS-986165。
測試例6、本發明實施例化合物在不同劑量下對咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣模型的藥效的測定
1.實驗目的
評價化合物在不同劑量下對咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣模型的藥效。
2.實驗主要儀器和試劑
2.1 儀器
Figure 110127161-A0202-12-0105-71
2.2 試劑
Figure 110127161-A0202-12-0105-72
3.實驗步驟
3.1 造模
Day 0對動物背部測試部位剃毛。Day 1~Day 6在動物背部測試部位每天塗抹一次62.5mg咪喹莫特。
3.2 給藥
Day 1~Day 7根據實驗方案對各組動物分別給藥，咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣模型實驗設計見下表：
Figure 110127161-A0202-12-0105-73
藥物處方：0.5% CMC-Na(1%Tween80)
3.3 皮炎皮膚損傷嚴重指數評分
Day 1~Day 7對動物背部測試部位的發紅、結垢和增厚程度分別按0~4分進行評分。0，無損傷；1，輕微；2，中度的；3，明顯的；4，非常明顯的。總分表示損傷的嚴重程度
3.4 繪製PASI-時間，並計算曲線下面積AUC。PASI評分AUC(總分曲線)變化比例%=(給藥組AUC-模型組AUC)/模型組AUC* 100%。
4.試驗數據
4.1 化合物不同劑量下在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型中PASI評分的比較結果見下表：
4.2 化合物不同劑量下在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型中PASI評分結果如圖18所示，其中數據點代表組內PASI評分-時間曲線AUC均值，N=8，運用One-way ANOVA與Vehicle組比較，***p<0.001。
5.實驗結果
從上述結果中可以看出，本發明實施例1在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣模型中能有效改善銀屑病症狀，與Vehicle組比較具有非常顯著性差 異，P<0.001，實施例1在1mg/kg給藥劑量下，與參比化合物BMS-986165在3mg/kg給藥劑量下取得相當的銀屑病症狀改善。
三、晶型研究
1.實驗儀器
1.1 物理化學檢測儀器的一些參數
Figure 110127161-A0202-12-0107-119
Figure 110127161-A0202-12-0108-76
2.晶型的製備
2.1 實施例1化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的不同晶型的製備
晶型A的製備
取6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(10.0g)加入250ml反應瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮(3V，30ml)，加熱到95℃，反應液為褐色澄清狀態。滴加異丙醇(6V，60ml)，滴加完畢後，保溫攪拌1小時，隨後關閉加熱，自然冷卻到室溫，析出大量固體。冰浴冷卻，攪拌1小時，過濾，所得固體用異丙醇(10ml)洗滌，乾燥後得8.1g黃色固體，經檢測分析，具有如圖1所示XRPD圖譜，如圖2所示的DSC圖譜，如圖3所示的TGA圖譜。
晶型B的製備
將6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(2.0g)加入100ml反應瓶中，加入乙酸乙酯(1.25V，2.5ml)以及正庚烷(12.5V，25ml)，室溫攪拌打漿24小時。過濾，所得固體用正庚烷(5ml)洗滌，乾燥後得1.9g黃 色固體，經檢測分析，具有如圖4所示的XRPD圖譜，如圖5所示的DSC圖譜，如圖6所示的TGA圖譜。
晶型C的製備
稱取20mg 6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺到2ml玻璃瓶中，加入700μl二氯甲烷室溫下溶清，在37℃下緩慢加入800μl異丙醚，加異丙醚的過程中，有固體析出，37℃下攪拌2h後，離心，去上清，剩餘固體置於50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到晶型C，經檢測分析，具有如圖7所示的XRPD圖譜，如圖8所示的DSC圖譜，如圖9所示的TGA圖譜。
2.2 實施例6 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的不同晶型的製備
晶型A的製備
稱取10mg 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺到2ml玻璃瓶中，加入100μL甲苯在50℃下攪拌5天。離心，棄去上清，剩餘固體置於50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型A，具有如圖10所示的XRPD圖譜，如圖11所示的DSC圖譜，如圖12所示的TGA圖譜。
晶型B的製備
稱取10mg 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺游離鹼 到2ml玻璃瓶中，加入100μL丙酮在50℃下攪拌5天。離心，棄去上清，剩餘固體置於50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺游離鹼晶型B，具有如圖13所示的XRPD圖譜，如圖14所示的DSC圖譜，如圖15所示的TGA圖譜。
晶型C的製備
稱取10mg 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺游離鹼到2ml玻璃瓶中，加入100μL乙腈在50℃下攪拌5天。離心，棄去上清，剩餘固體置於50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺游離鹼晶型C，具有如圖16所示的XRPD圖譜，如圖17所示的DSC圖譜。
3.固體穩定性實驗
3.1 化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺固體穩定性實驗
3.1.1 實驗目的：
考察化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型A及晶型B在高溫、高濕、高溫高濕及光照條件下，化合物的物理化學穩定性，為晶型篩選與化合物貯存提供依據。
3.1.2 儀器和液相分析條件
儀器與設備：
Figure 110127161-A0202-12-0111-77
色譜條件：
色譜管柱：ZORBAX(SB-C8，3.5μm，4.6*75mm)
流速：1mL/min
管柱溫：30℃
檢測波長：240nm
進樣體積：5.0μL
運行時間：20min
稀釋劑：DMSO
流動相：A：水(0.05%三氟乙酸)；B：乙腈(0.05%三氟乙酸)
Figure 110127161-A0202-12-0112-78
3.1.3 實驗方案：
取化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型A及晶型B各約2mg，於60℃，95%RH，50℃、75%RH和光照箱(5000lx±500lx)中，考察10天、20天，用HPLC，外標法測定含量，並採用色譜峰面積歸一化法計算有關物質的變化。
3.1.4 實驗結果：
Figure 110127161-A0202-12-0112-79
3.2 化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺固體穩定性實驗
3.2.1 實驗目的：
考察化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型A在高溫、高濕、高溫高濕及光照條件下，化合物的物理化學穩定性，為晶型篩選與化合物貯存提供依據。
3.2.2 儀器和液相分析條件
儀器與設備：
Figure 110127161-A0202-12-0113-80
色譜條件：
色譜管柱：Waters Xbridge C18(4.6mm*150mm,3.5μm)
流速：1mL/min
管柱溫：35℃
檢測波長：252nm
進樣體積：10.0μL
運行時間：13min
稀釋劑：ACN-水(v/v，1：1)
流動相：A：50mM磷酸鹽緩衝液(pH2.0)；B：甲醇
Figure 110127161-A0202-12-0114-82
3.2.3 實驗方案：
取6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺晶型A 2mg，於60℃、95%RH、50℃ 75%RH和光照箱(5000lx±500lx)中，考察10天，用HPLC，外標法測定含量，並採用色譜峰面積歸一化法計算有關物質的變化。
3.2.4 實驗結果：
Figure 110127161-A0202-12-0114-81
3.2.5 實驗結論：
晶型A在60℃、95%RH、50℃ 75%RH下較穩定，光照(5000lx±500lx)條件下略有降解，後期可藉由包衣和包裝避光解決，A型晶穩定性滿足後期開發要求。
4.動態引濕性實驗
4.1 化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的引濕性實驗
4.1.1 實驗目的：
考察化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型A和晶型B在不同相對濕度條件下的引濕性，為化合物晶型篩選與貯存提供依據。
4.1.2 實驗方案：
將化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型A和晶型B置於不同相對濕度的飽和水蒸氣中，使化合物與水蒸氣達到動態平衡，並計算平衡後化合物吸濕增重的百分數。
4.1.3 晶型A動態引濕實驗結果：
Figure 110127161-A0202-12-0115-83
4.1.4 晶型B動態引濕實驗結果：
Figure 110127161-A0202-12-0116-84
4.1.5 實驗結論：
晶型A和晶型B在RH80%條件下吸濕增重分別約0.721%和0.192%，略有引濕性。
4.2 化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的引濕性實驗
4.2.1 實驗目的：
考察化合物晶型A在不同相對濕度條件下的引濕性，為化合物晶型篩選與貯存提供依據。
4.2.2 實驗方案：
將化合物晶型A置於不同相對濕度的飽和水蒸氣中，使化合物與水蒸氣達到動態平衡，並計算平衡後化合物吸濕增重的百分數。
4.2.3 實驗結果：
Figure 110127161-A0202-12-0117-86
4.2.4 實驗結論：
晶型A在RH80%條件下吸濕增重分別約0.168%，略有引濕性。
5.不同介質中溶解度實驗
5.1 化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的不同介質中溶解度實驗
5.1.1 實驗目的：
比較化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型A和晶型B在水、人工模擬胃液(SGF)、禁食人工模擬腸液(FaSSIF)及非禁食人工模擬腸液(FeSSIF)等媒介中溶解度大小，為可成藥性評估提供依據。
5.1.2 儀器與液相分析條件
儀器與設備：
Figure 110127161-A0202-12-0118-87
色譜條件：
色譜管柱：ZORBAX(SB-C8，3.5μm，4.6*75mm)
流速：1mL/min
管柱溫：30℃
檢測波長：240nm
進樣體積：5.0μL
運行時間：20min
稀釋劑：DMSO
流動相：A：水(0.05%三氟乙酸)；B：乙腈(0.05%三氟乙酸)
Figure 110127161-A0202-12-0119-88
5.1.3 實驗方案：
將化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的晶型A和晶型B各2mg混懸到不同介質中24小時，用HPLC，外標法測定化合物37℃下的熱力學溶解度。
5.1.4 實驗結果：
Figure 110127161-A0202-12-0119-89
5.2 化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的不同介質中溶解度實驗
5.2.1 實驗目的：
比較化合物游離鹼晶型A在水、人工模擬胃液(SGF)、禁食人工模擬腸液(FaSSIF)及非禁食人工模擬腸液(FeSSIF)等媒介中溶解度大小，為可成藥性評估提供依據。
5.2.2 儀器與液相分析條件
儀器與設備：
Figure 110127161-A0202-12-0120-90
色譜條件：
色譜管柱：Waters Xbridge C18(4.6mm*150mm,3.5μm)
流速：1mL/min
管柱溫：35℃
檢測波長：252nm
進樣體積：10.0μL
運行時間：13min
稀釋劑：ACN-水(v/v，1：1)
流動相：A：50mM磷酸鹽緩衝液(pH2.0)；B：甲醇
Figure 110127161-A0202-12-0121-91
5.2.3 實驗方案：
將約2mg化合物游離鹼晶型A混懸到不同介質中24小時，用HPLC，外標法測定化合物37℃下的熱力學溶解度。
5.2.4 實驗結果：
Figure 110127161-A0202-12-0121-92
6.熱力學穩定實驗
6.1 化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的多晶篩選及熱力學穩定晶型確認實驗
6.1.1 實驗目的：
藉由多晶篩選，獲得熱力學穩定的晶型
6.1.2 實驗方案：
稱取晶型A和晶型B各10mg置於2ml玻璃瓶中，分別加入200乙腈、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、甲基第三丁基醚或甲苯，在40℃下攪拌7天後，快速離心，去除上清液，固體沉澱在40℃烘箱中真空乾燥後進行XRPD表徵。
6.1.3 實驗結果：
藉由打漿，改變結晶溶劑、結晶等方式共得到三種晶型，分別為晶型A、晶型B和晶型C。晶型A在溶劑乙腈、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、甲苯介導情況下，可以轉換成晶型B。
6.1.4 實驗結論：
晶型B較晶型A熱力學穩定。
Figure 110127161-A0202-11-0002-3

Claims (29)

  1. 一種通式(I)所示化合物的晶型，
    Figure 110127161-A0202-13-0001-94
    其中，
    R1選自氫、氘、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基；
    R2選自氫、氘、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基或3-8員雜環基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基和3-8員雜環基，任選地可以進一步被鹵素、硝基、氰基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基或3-8員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    x選自0~3的整數；
    且當R2選自甲基或乙基時，x不為0，且R1不為氫。
  2. 如請求項1所述的晶型，其中，R1選自氫、氘、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵烷氧基；較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、巰基、硝基、羥基或氰基；更佳氫、氘、氟、氯或溴，最佳氫或氟。
  3. 如請求項1所述的晶型，其中，R2選自氫、氘、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基或3-8員雜環基，該胺基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基和3-8員雜環基，任選地可以進一步被鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基或3-8員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    較佳地，R2選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，該胺基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基和3-6員雜環基，任選地可以進一步被鹵素、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基或3-6員雜環基中的一個或多個取代基取代；
    更佳地，R2選自氫、甲基、乙基、丙基、環丙基或氧雜環丁基，任選地可以進一步被鹵素、硝基、氰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、環丙基或氧雜環丁基中的一個或多個取代基取代。
  4. 如請求項1所述的晶型，其中，具體化合物結構如下：
    Figure 110127161-A0202-13-0003-95
  5. 如請求項1所述的晶型，其中，該化合物為6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺，該晶型為晶型A、晶型B、晶型C，其中，
    晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為23.7±0.2°處具有衍射峰；或者在6.4±0.2°處具有衍射峰；或者在19.4±0.2°處具有衍射峰；或者在21.2±0.2°處具有衍射峰；或者在23.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.8±0.2°處具有衍射峰；或者在11.3±0.2°處具有衍射峰；或者在28.5±0.2°處具有衍射峰；或者在13.0±0.2°處具有衍射峰；或者在11.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為21.5±0.2°處具有衍射峰；或者在15.0±0.2°處具有衍射峰；或者在19.6±0.2°處具有衍射峰；或者在23.0±0.2°處具有衍射峰；或者在23.2±0.2°處具有衍射峰；或者在14.5±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在13.3±0.2°處具有衍射峰；或者在10.5±0.2°處具有衍射峰；或者在11.8±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為26.1±0.2°處具有衍射峰；或者在24.7±0.2°處具有衍射峰；或者在8.3±0.2°處具有衍射峰；或者在9.9±0.2°處具有衍射峰；或者在12.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.9±0.2°處具有衍射峰；或者在26.7±0.2°處具有衍射峰；或者在17.3±0.2°處具有衍射峰；或者在10.4±0.2°處具有衍射峰；或者在11.0±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處。
  6. 如請求項5所述的晶型，其中，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；任選的，進一步還可以包含2θ為21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.7±0.2°、11.3±0.2°或28.49±0.2中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如：
    包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°和14.8±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°和11.3±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°和28.5±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、14.8±0.2°和11.3±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°和28.5±0.2處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°和11.3±0.2°處的衍射峰；
    該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中兩處，更佳包含三處；任選的，進一步還可以包含23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°中的至少一處；較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如：
    包含位於2θ為21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°和23.2±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°和13.3±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為21.5±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°和13.3±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°和13.3±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°；
    或者，包含位於2θ為21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°和13.3±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°和13.3±0.2°處的衍射峰；
    該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；任選的，進一步還可以包含2θ為9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°或17.3±0.2中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；例如：
    包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°和18.9±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.6±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°和17.3±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°和26.7±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°和17.3±0.2處的衍射峰。
  7. 如請求項5或6所述的晶型，其中，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於2θ為13.0±0.2°、11.8±0.2°、22.7±0.2°、16.3±0.2°、29.4±0.2°、14.2±0.2°或25.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如：
    包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°和11.8±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°、11.8±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°和11.8±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°和11.8±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、13.0±0.2°和11.8±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、11.3±0.2°、13.0±0.2°和11.8±0.2°處的衍射峰；
    該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於2θ為10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、16.3±0.2°、24.2±0.2°、29.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如：
    包含位於2θ為21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、13.3±0.2°和10.5±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°和10.5±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為21.5±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°和10.5±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為21.5±0.2°、15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°和10.5±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°和10.5±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°和10.5±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°和10.5±0.2°處的衍射峰；
    該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於2θ為10.4±0.2°、11.0±0.2°、19.2±0.2°、12.1±0.2°、20.0±0.2°、25.5±0.2°或13.7±0.2°中的一處或多出衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如；
    包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、10.4±0.2°和11.0±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°和11.0±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、10.4±0.2°和11.0±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°和11.0±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、10.4±0.2°和11.0±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°和11.0±0.2°處的衍射峰。
  8. 如請求項5所述的晶型，其中，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2、13.0±0.2°、11.8±0.2°、22.7±0.2°或16.3±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為以下位置處有衍射峰：
    23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°和21.2±0.2°處；
    或者，23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°和23.0±0.2°處；
    或者，23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°和13.0±0.2°處；
    或者，23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、13.0±0.2°和11.3±0.2°處；
    或者，23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°和13.0±0.2處；
    或者，23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°和11.8±0.2處；
    或者，23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°和11.8±0.2°處；
    或者，23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、14.8±0.2°、11.3±0.2°、28.5±0.2°、13.0±0.2°和22.7±0.2°處；
    該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、16.3±0.2°、24.2±0.2°、29.1±0.2°中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處、10處有衍射峰；
    例如，該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為以下位置處有衍射峰：
    21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°和23.0±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°和23.2±0.2°處；
    或者，19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°和14.5±0.2°處；
    或者，21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°和23.2±0.2°處；
    或者，21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°和14.5±0.2°處；
    或者，21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°和20.8±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°和20.8±0.2°處；
    或者，21.5±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°和20.8±0.2°處；
    或者，21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°和13.3±0.2°處；
    或者，21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°和11.8±0.2°處；
    或者，21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°和11.8±0.2°處；
    或者，21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、14.5±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°和11.8±0.2°處；
    或者，21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、10.5±0.2°和11.8±0.2°處；
    或者，21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、13.3±0.2°、11.8±0.2°和18.3±0.2°處；
    或者，21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、18.3±0.2°和16.7±0.2°處；
    或者，21.5±0.2°、15.0±0.2°、19.6±0.2°、23.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°和16.7±0.2°處；
    該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、17.3±0.2、10.4±0.2°、11.0±0.2°、19.2±0.2°或12.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為以下位置處有衍射峰：
    26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°和9.9±0.2°處；
    或者，26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°和12.8±0.2°處；
    或者，23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°和10.4±0.2°處；
    或者，23.7±0.2°、6.4±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、10.4±0.2°和11.3±0.2°處；
    或者，26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°和10.4±0.2°處；
    或者，26.1±0.2°、24.7±0.2°、8.3±0.2°、9.9±0.2°、12.8±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°和11.0±0.2°處。
  9. 如請求項5所述的晶型，其中，該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°、29.1±0.2°中的一處或多處具有衍射峰；較佳的，包含其中任選的3處、4處、5處、6處、7處、8處、10處有衍射峰；
    例如，該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為以下位置處有衍射峰：
    15.0±0.2°、23.2±0.2°和14.5±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、14.5±0.2°和20.8±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°和20.8±0.2°處；
    或者，23.2±0.2°、14.5±0.2°和20.8±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°和20.8±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°和11.8±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°和11.8±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、11.8±0.2°和18.3±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、24.2±0.2°和29.1±0.2°處；
    或者，23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°和18.3±0.2°和16.7±0.2°處；或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°和18.3±0.2°和16.7±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°和16.7±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°和16.7±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°和24.2±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°和29.1±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、16.7±0.2°和24.2±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°和29.1±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°和29.1±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°和29.1±0.2°處；
    或者，15.0±0.2°、23.2±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、18.3±0.2°、16.7±0.2°、24.2±0.2°和29.1±0.2°處。
  10. 如請求項5所述的晶型，其中，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示；該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜如圖4所示；該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜如圖7所示。
  11. 如請求項5所述的晶型，其中，該晶型A、晶型B、晶型C的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置分別與圖1、圖4和圖7對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°。
  12. 如請求項5所述的晶型，其中，
    該晶型A熔點為約240℃到248℃；
    該晶型B熔點為約244℃到250℃；
    該晶型C熔點為約241℃到248℃。
  13. 如請求項5所述的晶型，其中，該晶型A具有如圖2所示的DSC圖譜；或者具有如圖3所示的TGA圖譜；該晶型B具有如圖5所示的DSC圖譜；或者具有如圖6所示的TGA圖譜；該晶型C具有如圖8所示的DSC圖譜；或者具有如圖9所示的TGA圖譜。
  14. 如請求項1所述的晶型，其中，該化合物為6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺，該晶型為晶型A、晶型B或晶型C，其中，
    晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在19.0±0.2°處具有衍射峰；或者在13.1±0.2°處具有衍射峰；或者在15.8±0.2°處具有衍射峰；或者在13.4±0.2°處具有衍射峰；或者在23.8±0.2°處具有衍射峰；或者在7.9±0.2°處具有衍射峰；或者在14.7±0.2°處具有衍射峰；或者在15.0±0.2°處具有衍射峰；或者在27.1±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7.1±0.2°處具有衍射峰；或者在23.5±0.2°處具有衍射峰；或者在22.6±0.2°處具有衍射峰；或者在25.7±0.2°處具有衍射峰；或者在17.3±0.2°處具有衍射峰；或者在23.2±0.2°處具有衍射峰；或者在21.9±0.2°處具有衍射峰；或者在8.2±0.2°處具有衍射峰；或者在13.9±0.2°處具有衍射峰；或者在17.9±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處；
    晶型C的的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在13.3±0.2°處具有衍射峰；或者在15.9±0.2°處具有衍射峰；或者在 14.6±0.2°處具有衍射峰；或者在19.0±0.2°處具有衍射峰；或者在7.9±0.2°處具有衍射峰；或者在15.0±0.2°處具有衍射峰；或者在20.1±0.2°處具有衍射峰；或者在13.9±0.2°處具有衍射峰；或者在13.1±0.2°處具有衍射峰；較佳包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處；更佳包含其中任意6處、7處或8處。
  15. 如請求項14所述的晶型，其中，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；任選的，進一步還可以包含2θ為15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.8±0.2°或14.7±0.2中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如：
    包含位於2θ為24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°和15.8±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°和23.8±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°和14.7±0.2處的衍射峰；
    該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；任選的，進一步還可以包含2θ為25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°或8.2±0.2中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；
    例如：
    包含位於2θ為7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°和25.7±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°和23.2±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°和8.2±0.2處的衍射峰；
    該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜至少包含位於2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，較佳包含其中2處，更佳包含3處；任選的，進一步還可以包含2θ為14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°或20.1±0.2中的至少一處，較佳包含其中2處、3處、4處或5處；例如：
    包含位於2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°和14.6±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°和7.9±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2和20.1±0.2°處的衍射峰。
  16. 如請求項14或15所述的晶型，其中，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於2θ為14.5±0.2°、27.1±0.2°、14.0±0.2°、20.1±0.2°、22.3±0.2°、28.2±0.2°或18.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較 佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如：
    包含位於2θ為24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°和15.0±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°和15.0±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2和15.0±0.2°處的衍射峰；
    該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於2θ為13.9±0.2°、17.9±0.2°、25.3±0.2°、5.4±0.2°、8.6±0.2°、14.3±0.2°或27.5±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；
    例如：
    包含位於2θ為7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°和13.9±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°和13.9±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2和13.9±0.2°處的衍射峰；
    該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜任選還包含位於2θ為13.9±0.2°、13.1±0.2°、23.8±0.2°、27.0±0.2°、22.3±0.2°、18.4±0.2°或29.9±0.2°中的 一處或多處衍射峰；較佳至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步較佳，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；例如：
    包含位於2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°和13.9±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°和13.9±0.2°處的衍射峰；
    或者，包含位於2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2、20.1±0.2°和13.9±0.2°處的衍射峰。
  17. 如請求項14所述的晶型，其中，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2、15.0±0.2°、27.1±0.2°、14.0±0.2°或20.1±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為以下位置處有衍射峰：
    19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°和13.4±0.2°處；
    或者，24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°和23.8±0.2°處；
    或者，24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°和14.7±0.2處；
    或者，24.5±0.2°、19.0±0.2°、13.1±0.2°、15.8±0.2°、13.4±0.2°、23.8±0.2°、7.9±0.2°、14.7±0.2、15.0±0.2°和27.1±0.2°處；
    該晶型B的的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2、13.9±0.2°、17.9±0.2°、25.3±0.2°或5.4±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；
    例如，該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為以下位置處有衍射峰：
    23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°和17.3±0.2°處；
    或者，7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°和23.2±0.2°處；
    或者，7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°和13.9±0.2°處；
    或者，7.1±0.2°、23.5±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°、17.3±0.2°、23.2±0.2°、21.9±0.2°、8.2±0.2°和13.9±0.2°處；
    該晶型C的的X-射線粉末衍射圖譜包含位於2θ為24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°、20.1±0.2°、13.9±0.2°、13.1±0.2°、23.8±0.2°或27.0±0.2°中的一處或多處衍射峰；較佳的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；例如，該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ為以下位置處有衍射峰：
    13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°和19.0±0.2°處；
    或者，13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°和15.0±0.2°處；
    或者，24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°和27.0±0.2°處；
    或者，24.5±0.2°、13.3±0.2°、15.9±0.2°、14.6±0.2°、19.0±0.2°、7.9±0.2°、15.0±0.2°、20.1±0.2°、13.9±0.2°和27.0±0.2°處。
  18. 如請求項14所述的晶型，其中，該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜如圖10所示；該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜如圖13所示；該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜如圖16所示。
  19. 如請求項14所述的晶型，其中，該晶型A、晶型B和晶型C的X-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置分別與圖10、圖13和圖16對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°~±0.5°，較佳±0.2°~±0.3°，最佳±0.2°。
  20. 如請求項14所述的晶型，其中，該晶型A熔點為約218℃到224℃；
    該晶型B熔點為約216℃到220℃；
    該晶型C熔點為約218℃到223℃。
  21. 如請求項14所述的晶型，其中，該晶型A具有如圖11所示的DSC圖譜；或者具有如圖12所示的TGA圖譜；該晶型B具有如圖14所示的DSC圖譜；或者具有如圖15所示的TGA圖譜；該晶型C具有如圖17所示的DSC圖譜。
  22. 如請求項5至21任意一項所述的晶型，其中，該衍射峰的2θ誤差為±0.3°或±0.5°。
  23. 如請求項1所述的晶型，其中，該化合物為6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺，該晶型為晶型A、晶型B、晶型C，其中，
    該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示；該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示；該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示；
    或者，
    該化合物為6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺，該晶型為晶型A、晶型B或晶型C，其中，
    該晶型A的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示；該晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖13所示；該晶型C的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖16所示。
  24. 如請求項1至23中任意一項所述的晶型，其中，該晶型為含溶劑或不含溶劑的晶型，其中該溶劑選自水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88%丙酮、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、正丙醇、第三丁醇、2-丁酮、3-戊酮、正庚烷、庚烷、甲酸乙酯、醋酸異丙酯、環己烷、甲基第三丁基醚或異丙醚中的一種或多種。
  25. 如請求項24所述的晶型，其中，該溶劑的個數為0-3，較佳0、0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更佳0、0.5、1、2或3。
  26. 一種製備如請求項1至25中任一項所述的晶型的方法，具體包括如下步驟：
    a)稱取適量的游離鹼，用不良溶劑混懸；懸浮密度較佳為50~200mg/mL，
    b)以上所得混懸液在一定溫度下振搖或打漿一定時間；溫度較佳0~50℃，時間為1~10天；較佳1-5天，
    c)任選進一步將以上混懸液離心，去除上清液，乾燥得到目標產物；乾燥較佳放入40℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，
    該不良溶劑選自88%丙酮、異丙醇、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙腈、乙醇、二氯甲烷、1,4-二噁烷、苯、甲苯、正丁醇、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇、第三丁醇、2-丁酮或3-戊酮中的一種或多種；較佳3-戊酮、乙腈、二氯甲烷或1,4-二噁烷中的一種或多種；
    或者，具體包括如下步驟：
    a)稱取適量地游離鹼，用良溶劑溶解，任選還包括加熱步驟，
    b)向步驟a)所得溶液中滴加反溶劑，自然冷卻或攪拌至固體析出，得到混懸液，
    c)任選進一步將步驟b)所得混懸液離心，去除上清液，乾燥得到目標產物；乾燥較佳放入40℃-50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，
    該良溶劑選自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88%丙酮、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二噁烷、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、正丙醇、第三丁醇、2-丁酮或3-戊酮中的一種或多種；較佳N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈中的一種或多種；或，該良溶劑還可以為二甲基亞碸；
    該反溶劑選自庚烷、異丙醚、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲苯、異丙醇、醋酸異丙酯、水、甲基第三丁基醚或環己烷中的一種或多種；較佳異丙醚、正庚烷或水中的一種或多種。
  27. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如請求項1至25中任一項所述的晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  28. 一種如請求項1至25中任一項所述的晶型以及如請求項27所述的醫藥組成物在製備TYK2抑制劑藥物中的應用。
  29. 一種如請求項1至25中任一項所述的晶型以及如請求項27所述的醫藥組成物在治療炎性疾病和自身免疫疾病藥物中的應用；其中該炎性疾病和自身免疫疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病或炎症性腸病。
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