KR20240111312A - Tyk2 분해제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화합물, 이의 조성물, 및 이의 사용 방법을 제공한다. 상기 화합물 및 이의 조성물은, 예를 들어, TYK2의 표적화, 저해, 및/또는 분해에 유용하다. 특정 양태에서, TYK2 저해제 및/또는 분해제, 및 이의 제조 방법이 제공된다. 보다 상세하게는, TYK2 분해제, TYK2 분해제를 포함하는 조성물, 및 TYK2-관련된 병태의 치료 방법이 제공된다.
Description
관련 특허원들에 대한 상호 참조
본 발명은 2021년 10월 25일자로 출원된 미국 가특허원 63/271,648에 대한 이익을 주장하며, 이의 전문은 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있다.
기술분야
본 발명은 본 발명에 따른 화합물에 의한 유비퀴틴화(ubiquitination) 및/또는 분해(degradation)를 통한 티로신 키나아제 2(tyrosine kinase 2)(TYK2) 단백질의 조정에 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료시에 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
유비퀴틴-프로테아좀 경로(Ubiquitin-Proteasome Pathway)(UPP)는 주요 조절제 단백질(key regulator protein)을 조절하고 미스폴딩된 또는 비정상적인 단백질을 분해하는 중요한 경로이다. UPP는 다중 세포 프로세스의 중심이며, 결함이 있거나 불균형한 경우, 이는 각종 질환의 발병으로 이어진다. 특정 단백질 기질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착은 E3 유비퀴틴 리가아제의 작용을 통해 이루어진다.
생체내에서 상이한 단백질들의 유비퀴틴화를 촉진하는 600개 이상의 E3 유비퀴틴 리가아제가 있으며, 이는 HECT-도메인 E3, U-box E3, 단량체성 환 E3 및 다중-서브유닛 E3의 4가지 패밀리로 나뉠 수 있다. 일반적으로 문헌[Li et al. (PLOS One, 2008, 3, 1487) titled "Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling"; Berndsen et al. (Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307) titled "New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism"; Deshaies et al. (Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434) titled "RING domain E3 ubiquitin ligases"; Spratt et al. (Biochem. 2014, 458, 421-437) titled "RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions"; and Wang et al. (Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347) titled "Roles of F-box proteins in cancer"]을 참조한다.
UPP는 세포 주기의 조절, 세포 표면 수용체와 이온 채널의 조정, 및 항원 제시를 포함하여 다양한 기본 세포 프로세스에서 중요한 단수명 및 조절 단백질의 분해에 중요한 역할을 한다. 이러한 경로는 여러 형태의 악성종양, 여러 유전병(낭포성 섬유증, 앤젤만 증후군 및 리들 증후군을 포함함)의 발병, 면역 감시/바이러스 발병, 및 근 소모 병리와 관련이 있다. 다수의 질환이 비정상적 UPP와 관련이 있으며, 이들은 세포 주기 및 분열, 스트레스 및 세포외 조정제(modulator)에 대한 세포 반응, 신경세포망의 형태형성, 세포 표면 수용체의 조정, 이온 채널, 분비 경로, DNA 복구 및 세포기관의 개체발생에 부정적인 영향을 끼친다.
상기 프로세스의 이상은 최근 유전적 및 후천적 여러 질환의 발병과 관련이 있다. 이들 질환은 (a) 특정 단백질의 안정화에 따른 기능 상실로 인한 질환 및 (b) 기능 획득, 즉 단백질 표적의 비정상적 또는 가속화된 분해로 인한 질환인 2가지 주요 그룹으로 나뉜다.
UPP는, 표적 단백질을 인공적으로 유비퀴틴화하기 위한 융합 단백질(fusion protein)의 사용 및 프로테아좀-의존적 분해를 유도하기 위한 합성 소분자 프로브의 사용을 포함하여, 선택적 단백질 분해를 유도하는 데 사용된다. 표적 단백질-결합 리간드와 E3 유비퀴틴 리가아제 리간드로 구성된 이작용성 화합물은, E3 유비퀴틴 리가아제로의 동원 및 후속 유비퀴틴화를 통해, 선택된 단백질의 프로테아좀-매개된 분해를 유도하였다. 이러한 약물형 분자는 단백질 발현에 대한 시간 제어 가능성을 제공한다. 이러한 화합물은 세포에 첨가하거나 동물이나 사람에게 투여할 때 관심 단백질의 비활성화를 유도할 수 있고, 생화학 시약으로서 유용할 수 있으며, 병원성 또는 발암성 단백질을 제거하여 질환을 치료하기 위한 신규한 패러다임을 초래할 수 있다 (Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555; Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46).
TYK2는 사람의 TYK2 유전자에 의해 암호화된 효소이며 야누스 키나제(JAK) 단백질 페밀리의 구성원이다. TYK2는 IL-12, IL-23 및 I형-인터페론(IFN) 신호전달과 관련된다 (Morris R, et al., Protein Science, Volume: 27, Issue: 12, Pages: 1984-2009, 2018). 사람 유전학 연구는 TYK2 저해가 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 광범위하게 유익할 수 있음을 시사한다 (Dendrou C, et al., Science Translational Medicine, Vol 8, Issue 363, p. 363ra149 2016).
JAK 1/2 저해 없이 질환, 특히 자가면역 및 염증성 질환, 및 IFN-α/β, IL-12, 및 IL-23과 같은 전염증성 분자에 의해 매개되는 장애에 효과적인 치료에 대한 지속적인 요구가 당업계에 존재하며 이는 목표에 맞는 부작용을 유발할 수 있다. 이와 같이, 상처 치유 및 IL-10 및 IL-22와 같은 미생물에 대한 보호에 관여하는 분자를 잠재적으로 절약하면서, E3 리가아제 매개된 단백질 분해를 티로신 키나아제 2(TYK2)와 같은 전염증성 관련 단백질에 대해 활용하는 소분자 치료 제제(therapeutic agent)는, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 병태의 치료를 위한 치료 제제로서의 가능성을 약속한다. 따라서, 치료 제제로서 유용한 TYK2 분해제인 화합물을 찾아야 할 필요가 있다.
본 발명은 분해를 위해 TYK2 단백질을 E3 유비퀴틴 리가아제에 동원하는 기능을 하는 신규한 이작용성 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, TYK2 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 조정제로서의 유용성이 밝혀진 이작용성 화합물을 제공하며, 이는 이후에 본원에 기재된 이작용성 화합물에 의해 분해 및/또는 저해된다. 또한, TYK2 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 유도제로서의 유용성이 밝혀진 1가 화합물이 제공되며, 이는 이후에 본원에 기재된 1가 화합물에 의해 분해 및/또는 저해된다. 본원에 제공된 화합물의 이점으로는, TYK2 단백질의 분해/저해와 일치하는 광범위한 약리학적 활성이 가능하다는 점이 있다. 또한, 본 발명은 암과 같은 질환 상태의 치료 또는 개선을 위해 본원에 기재된 화합물을 유효량으로 사용하는 방법을 제공한다.
추가로 본 발명은, TYK2 단백질을 결합하는 리간드에 세레블론(cereblon)-결합 모이어티를 연결하는 이작용성 분자를 포함하는, 이작용성 분자의 사용을 통한 TYK2 단백질의 표적화 분해에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 TYK2 단백질의 분해제로서 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 상기 화합물은 일반적으로 화학식 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖고, 여기서, 각각의 변수는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 TYK2 단백질과 연련된 신호전달 경로의 조절과 관련된 다양한 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 데 유용하다. 이러한 질환, 장애, 또는 병태로는 본원에 기재된 것들이 포함된다.
또한, 본 발명에 의해 제공된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서의 TYK2 단백질의 연구; 신체 조직에서 발생하는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 시험관내 또는 생체내 신규한 TYK2 저해제 또는 TYK2 분해제 또는 세포 순환, 전이, 혈관신생, 및 면역 세포 회피의 기타 조절제에 대한 비교 평가에 유용하다.
본 발명의 상세한 양태게 본원에 개시되어 있지만, 개시된 양태는 다양한 형태로 구현될 수 있는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐임을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 다양한 양태와 관련하여 제시된 각각의 예는 예시적인 것이며 제한적인 것이 아니다. 따라서, 본원에 개시된 특정한 구조적 및 기능적 세부사항은 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하며 단지 당업자가 본 발명을 다양하게 활용하도록 교시하기 위한 대표적인 기초로서 해석되어야 한다.
별도로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자가 통상 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
특정 양태의 일반적인 기술
본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 하나 이상의 TYK2 단백질의 분해제 및/또는 저해제로서 유용하다.
일측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서,
TBM은 TYK2 단백질에 결합할 수 있는 TYK 결합 모이어티이고;
L은 TBM을 DIM에 연결하는 2가 모이어티이고;
DIM은 리가아제 결합 모이어티(ligase binding moiety)(LBM) 및 라이신 모방체로부터 선택된 분해-유발 모이어티이거나, 수소 원자이다.
화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 일반적으로 전술된 것을 포함하며, 본원에 개시된 클래스, 서브클래스 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 하기 정의들은 달리 지시되지 않는 한 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 CAS 버전의 원소 주기율표에 따라 식별된다 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며 이들은 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖는 방향족(이는 본원에서 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 지칭된다)은 아닌 모노사이클릭 탄화수소 또는 비사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 지방족 기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 기는 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 기는 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 기는 1개 또는 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖는 방향족은 아닌 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 지칭한다. 일부 양태에서, 카보사이클릭 환은 5-12원 비사이클릭, 브릿지된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 환일 수 있다. 카보사이클릭 환은 하나 이상의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 포함할 수 있다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 이들의 혼성체, 예를 들어 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "브릿지된(bridged) 비사이클릭"은 적어도 하나의 브릿지가 있는 임의의 비사이클릭 환 시스템, 즉 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화 또는 부분 불포화를 의미한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브릿지(bridge)"는 원자들의, 또는 원자의, 또는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 원자가 결합의 비분지형 쇄이며, 여기서, "브릿지헤드(bridgehead)"는 3개 이상의 골격 원자에 결합된 환 시스템의 골격 원자이다 (수소는 제외함). 일부 양태에서, 브릿징된 비사이클릭 기는 6-12(예를 들어, 6-12)환 원을 갖고, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿징된 비사이클릭 기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이는, 각각의 기가 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착되어 있는 후술된 기들을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 브릿징된 비사이클릭 기는 지방족 기에 대해 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿징된 비사이클릭 기의 임의의 치환 가능한 질소는 임의로 치환된다. 제한 없이, 브릿지된 비사이클릭 기는 2개 이상의 브릿지, 예를 들어, 아다만타닐을 함유할 수 있다. 브릿지된 비사이클릭의 예는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예시되는 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들어 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리디닐에서와 같이) NH, 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) NR+를 포함함)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "불포화"는 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화 또는 불포화의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄"는 본원에 정의된 바와 같이 직쇄 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n- (여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다)이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 기에 대해 후술된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 기를 지칭한다. 치환된 알케닐렌 쇄는, 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 기에 대해 후술된 것들을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로프로필레닐"은 구조의 2가 사이클로프로필 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 상기 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고 상기 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는 방향족 환 시스템을 지칭한다. 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등과 같은, 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 기 또한 본원에서 사용되는 용어 "아릴"의 범주에 포함된다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"와 같은 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 환 원자를 갖고, 사이클릭 어레이에 공유된 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 갖고, 탄소 원자 이외에도 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 환에 융합되며 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 환 상에 있는 기를 또한 포함한다. 비제한적 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노 또는 비사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 상기 용어들은 임의로 치환된 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환적으로 사용되며, 이는, 포화 또는 부분 불포화이고 탄소 원자 이외에도 상기 정의된 헤테로원자를 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개 갖는 안정한 3 내지 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 10원 비사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 환 원자를 기준으로 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 일례로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 질소는 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리디닐에서와 같이) NH, 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) +NR일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있으며, 환 원자 중의 임의의 것은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 이는 또한 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐과 같이, 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 환에 융합되는 기를 포함한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클릭 환은 5-12원 비사이클릭, 브릿징된 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 환일 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 함유할 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하고, 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다수의 불포화 위치를 갖는 환을 포함하지만, 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하지는 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 상기 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상된 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물을 형성하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은, 생산, 검측, 그리고 특정 양태에서는, 회수, 정제, 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 노출될 때 실질적으로 변경되지 않은 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자에 대한 적합한 1가 치환체는, 독립적으로, 할로겐; -(CH2)0-4R○; -(CH2)0-4OR○; -O(CH2)0-4R○, -O-(CH2)0-4C(O)OR○; -(CH2)0-4CH(OR○)2; -(CH2)0-4SR○; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R○로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R○로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R○)2; -(CH2)0-4N(R○)C(O)R○; -N(R○)C(S)R○; -(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2; -N(R○)C(S)NR○ 2; -(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○; -N(R○)N(R○)C(O)R○; -N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2; -N(R○)N(R○)C(O)OR○; -(CH2)0-4C(O)R○; -C(S)R○; -(CH2)0-4C(O)OR○; -(CH2)0-4C(O)SR○; -(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3; -(CH2)0-4OC(O)R○; -OC(O)(CH2)0-4SR-; SC(S)SR○; -(CH2)0-4SC(O)R○; -(CH2)0-4C(O)NR○ 2; -C(S)NR○ 2; -C(S)SR○; -(CH2)0-4OC(O)NR○ 2; -C(O)N(OR○)R○; -C(O)C(O)R○; -C(O)CH2C(O)R○; -C(NOR○)R○; -(CH2)0-4SSR○; -(CH2)0-4S(O)2R○; -(CH2)0-4S(O)2OR○; -(CH2)0-4OS(O)2R○; -S(O)2NR○ 2; -(CH2)0-4S(O)R○; -N(R○)S(O)2NR○ 2; -N(R○)S(O)2R○; -N(OR○)R○; -C(NH)NR○ 2; -P(O)2R○; -P(O)R○ 2; -OP(O)R○ 2; -OP(O)(OR○)2; SiR○ 3; -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R○)2; 또는 -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R○)2이고, 여기서, 각각의 R○은 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R○의 존재는, 이의 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖고 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 3-12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노 또는 비사이클릭 환을 형성한다.
R○(또는 2개의 독립적인 R○의 존재가 이의 개재된 원자(들)와 함께 형성된 환)에 대한 적합한 1가 치환체는, 독립적으로, 할로겐, -(CH)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서, 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는, 독립적으로, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. R○의 포화 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자에 대한 적합한 2가 치환체는 =O, =S, =NNR'2, =NNHC(O)R', =NNHC(O)OR', =NNHS(O)2R', =NR', =NOR', -O(C(R'2))2-3O-, 또는 -S(C(R'2))2-3S-를 포함하며, 여기서, 각각의 독립적인 R'의 존재는, 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 치환되지 않은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 주변 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 -O(CR'2)2-3O-를 포함하며, 여기서, 각각의 독립적인 R'의 존재는, 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 치환되지 않은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R'의 지방족 기에 대한 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기서, 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 질소에 대한 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하며, 여기서, 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R†의 존재는, 이의 개재된 원자(들)와 함께, 불포화 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노 또는 비사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 기에 대한 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이며, 여기서, 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 범주에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 타당한 이익/위험 비를 갖는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염이 상세하게 개시되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산, 유기 산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성되는 아미노 기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 일부 양태에서, 제공된 화합물은, 예를 들어, 크로마토그래피 동안 산성 또는 염기성 이동 상을 사용하여, 정제의 편리성 및/또는 용이성을 위해 염 형태로 정제된다. 크로마토그래피 정제 동안 형성된 제공된 화합물의 염 형태(예를 들어, 디암모늄 염)가 본원에서 고려되며 당업자에게 용이하게 명백하다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 구조는 또한 상기 구조의 모든 이성체(예를 들어, 에난티오머, 부분입체 이성체, 및 기하 이성체(또는 형태 이성체)) 형태, 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 형태 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체 화학적 이성체, 및 에난티오머, 부분입체 이성체 및 기하(또는 형태) 혼합물도 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 기구로서, 생물학적 분석에서 탐침으로서, 또는 본 발명에 따른 치료 제제로서 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "제공된 화합물"은 본원에 제시된 임의의 속(genus), 아속(subgenus), 및/또는 화학종(species)을 지칭한다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 더욱 활성으로 되는 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 문헌[Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)]에 설명된 바와 같이 전구약물로도 존재할 수도 있다. 본원에 기술된 화합물의 전구약물은 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건하에 화학적 변화를 용이하게 겪는 화합물의 구조적으로 변형된 형태이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 전구약물은, 어떤 상황에서는 화합물이나 모 약물보다 투여가 더 쉬울 수 있으므로, 종종 유용하다. 예를 들어, 모 약물은 그렇지 않은 반면 이는 경구 투여를 통해 생물학적 이용이 가능할 수 있다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 가수분해 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 것과 같은 매우 다양한 전구약물 유도체가 당업계에 공지되어 있다. 전구약물의 비제한적인 예로는, 에스테르("전구약물")로 투여되지만 활성 물질인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물이 있다. 추가의 예는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다. 용어 "치료적으로 허용되는 전구약물"은 과도한 독성, 자극, 및 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 상응하며 이의 의도된 용도에 대해 효과적인 전구약물 또는 양성이온을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "저해제(inhibitor)"는 측정 가능한 친화력으로 TYK2 키나아제에 결합하고/하거나 TYK2 키나아제를 저해하는 화합물로 정의된다. 특정 양태에서, 저해제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만, 또는 약 1nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "분해제(degrader)"는 측정 가능한 친화력으로 IRAK 키나아제와 E3 리가아제 둘 다에 결합하고/하거나 TYK2 키나아제와 E3 리가아제 둘 다를 저해하여 TYK2 키나아제의 유비퀴틴화 및 후속 분해를 초래하는 이형이작용성(heterobifunctional) 화합물로 정의된다. 특정 양태에서, 분해제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만, 또는 약 1nM 미만의 DC50을 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "1가"는 첨부된 E3 리가아제 결합 모이어티가 없는 분해제 화합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 검출 가능한 모이어티에 테더링(tethering)될 수 있다. 이러한 화합물은 영상화 제제(imaging agent)로서 유용함을 이해할 것이다. 당업자는, 적합한 치환체를 통해, 검출 가능한 모이어티는 제공된 화합물에 부착될 수 있음을 알 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "적합한 치환체"는 검출 가능한 모이어티에 공유 부착할 수 있는 모이어티를 지칭한다. 이러한 모이어티는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 몇 가지 예를 들어, 카복실레이트 모이어티, 아미노 모이어티, 티올 모이어티, 또는 하이드록실 모이어티를 함유하는 기를 포함한다. 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄와 같은 테더링 기를 통해, 이러한 모이어티는 제공된 화합물에 부착될 수 있음을 알 것이다. 일부 양태에서, 이러한 모이어티는 클릭 화학(click chemistry)을 통해 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 모이어티는 임의로 구리 촉매의 존재하에 알킨과 아지드의 1,3-부가환화를 통해 부착될 수 있다. 클릭 화학을 사용하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며 문헌[Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 and Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57]에 개시되어 있는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "검출 가능한 모이어티"는 용어 "표지(label)"와 상호교환적으로 사용되며, 이는 검출될 수 있는 임의의 모이어티, 예를 들어 1차 표지 및 2차 표지에 관한 것이다. 방사성 동위원소와 같은 1차 표지(예를 들어, 삼중수소, 32P, 33P, 35S, 또는 14C), 질량-태그, 및 형광 표지는 추가의 변경 없이 검출할 수 있는 신호 생성 리포터(signal generating reporter) 군이다. 검출 가능한 모이어티는 발광 및 인광 기를 또한 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "2차 표지(secondary label)"는 검출 가능한 신호의 생성을 위해 제2 중간체의 존재를 요하는 비오틴 및 다양한 단백질 항원과 같은 모이어티를 지칭한다. 비오틴의 경우, 2차 중간체로는 스트렙타비딘-효소 접합체(conjugate)가 포함될 수 있다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체로는 항체-효소 접합체가 포함될 수 있다. 일부 형광 기는, 비방사성 형광 공명 에너지 전달(FRET) 과정에서 다른 기로 에너지를 전달하고 2번째 기는 감지된 신호를 생성하기 때문에, 2차 표지 역할을 한다.
본원에서 사용되는 용어 "형광 표지", "형광 염료", 및 "형광단"은 규정된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 다른 파장에서 광 에너지를 방출하는 모이어티를 지칭한다. 형광 표지의 예는, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민 (ROX), 캐스캐이드 블루(Cascade Blue), 캐스캐이드 옐로우, 쿠마린 343(Coumarin 343), 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실(Dansyl), 다폭실(Dapoxyl), 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신(Eosin), 에리트로신(Erythrosin), 플루오레세인(Fluorescein), FAM, 하이드록시쿠마린, IRDyes(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민 B(Lissamine rhodamine B), 마린 블루(Marina Blue), 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인 (Naphthofluorescein), 오레곤 그린 488(Oregon Green 488), 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루(Pacific Blue), PyMPO, 피렌(Pyrene), 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린(Rhodol Green), 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "질량-태그(mass-tag)"는 질량 분석법(MS) 검출 기술을 사용하여 이의 질량에 의해 고유하게 검출될 수 있는 임의의 모이어티를 지칭한다. 질량-태그의 예는 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]아이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹실)]메틸 아세토페논 및 이의 유도체와 같은 전기식 방출 태그(electrophore release tag)를 포함한다. 이러한 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020, 및 5,650,270에 개시되어 있다. 질량-태그의 다른 예는 뉴클레오티드, 디데옥시뉴클레오티드, 다양한 길이와 염기 조성의 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, 올리고당류, 및 다양한 길이와 단량체 조성의 기타 합성 중합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 질량 범위(100 내지 2000달톤)의 중성 및 하전된(생체분자 또는 합성 화합물) 매우 다양한 유기 분자가 또한 질량-태그로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "측정 가능한 친화력" 및 "측정 가능한 저해"는 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 포함하는 샘플, 및 TYK2 키나아제, 및 TYK2 키나아제를 포함하고 상기 화합물 또는 이의 조성물은 포함하지 않는 동등한 샘플 사이의 TYK2 키나아제 활성의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "방법"에 대한 언급은 하나 이상의 방법, 및/또는 본원에 설명된 유형의 단계 및/또는 본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다.
상태, 장애 또는 병태를 "치료함" 또는 이들의 "치료"라는 용어에는 다음이 포함된다: (1) 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 걸리기 쉽지만 해당 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 피험체에서 발병하는 상태, 장애 또는 병태의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발생율 및/또는 가능성의 예방, 지연 또는 감소; 또는 (2) 상태, 장애 또는 병태의 저해, 즉, 질환의 발병이나 이의 재발, 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 정지, 감소 또는 지연; 또는 (3) 질환의 완화, 즉, 상태, 장애 또는 병태, 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행. 치료 대상 피험체에 대한 이점은 통계적으로 유의하거나 적어도 환자 또는 의사가 인지할 수 있는 것이다. 일부 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 나타난 후에 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 치료는 증상 없이 투여될 수도 있다. 예를 들어, 치료는 증상이 개시되기 전에 (예를 들어, 증상의 병력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 요인을 고려하여) 민감한 개인에게 투여될 수 있다. 예를 들어 이의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수도 있다.
본원에서 사용되는 "피험체" 또는 "환자" 또는 "개인" 또는 "동물"은 사람, 수의학 동물(예를 들어, 고양이, 개, 소, 말, 양, 돼지 등) 및 질환의 실험 동물 모델(예를 들어, 마우스, 래트)을 지칭한다. 바람직한 양태에서, 피험체는 사람이다.
본원에 사용되는 용어 "유효"는 투여량 또는 양에 적용되며, 이는, 이를 필요로 하는 피험체에게 투여시 원하는 활성을 초래하기에 충분한 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 활성 성분의 조합이 투여되는 경우, 상기 조합의 유효량에는 개별 투여되는 경우 효과적인 각 성분의 양이 포함될 수도 있고 포함되지 않을 수도 있다. 정확한 필요량은 피험체의 종, 연령, 전반 상태, 치료되는 병태의 중증도, 사용되는 특정 약물 또는 약물들, 투여 방식 등에 따라 피험체마다 다를 것이다.
"치료 유효량"이라는 표현은 연구자, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의가 찾고 있는 조직, 계, 동물, 개인 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.
범위는 본원에서 하나의 특정한 값의 "약" 또는 "대략" 및/또는 다른 특정 값의 "약" 또는 "대략"으로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 다른 양태는 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다.
"포함하는" 또는 "함유하는" 또는 "포함하는"은, 적어도, 명명된 화합물, 요소, 입자 또는 방법 단계가 조성물, 물품, 또는 방법에 존재하지만, 다른 화합물, 재료, 입자 또는 방법 단계가 명명된 것과 동일한 기능을 가지고 있다 하더라도, 다른 화합물, 재료, 입자 또는 방법 단계의 존재를 배제하지 않음을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자에 투여시 본 발명의 화합물 또는 저해 또는 분해 활성 대사산물 또는 이의 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "저해 활성 대사산물 또는 이의 잔류물"은 대사산물 또는 이의 잔류물이 TYK2 단백질 또는 이의 돌연변이체의 저해제이기도 함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "분해 활성 대사산물 또는 이의 잔류물"은 대사산물 또는 이의 잔류물이 TYK2 단백질 또는 이의 돌연변이체의 분해제이기도 함을 의미한다.
TYK2 결합 모이어티 (TBM)
일측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서, TBM은 TYK2 단백질에 결합할 수 있는 TYK 결합 모이어티이고; L은 TBM을 DIM에 연결하는 2가 모이어티이고; DIM은 리가아제 결합 모이어티(LBM) 및 라이신 모방체로부터 선택된 분해-유발 모이어티이거나, 수소 원자이다.
일부 양태에서, TBM은 TYK2 단백질 결합 모이어티이다. 이러한 TYK2 결합제는 당업자에게 잘 알려져 있으며 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2010/000089 A1; WO 2012/000970 A1; WO 2012/062704 A1; WO/2012/066061 A1; WO 2013/174895 A1; WO 2014/074660; WO 2014/074661; WO 2014/074670; WO 2015/032423; WO 2015/069310; WO 2015/089143; WO 2015/091584 A1; WO 2015/131080 A1; WO 2016/138352 A1; US 2017/0240552; WO 2017/040757 A1; WO 2017/087590; WO 2018/067432; WO 2018/071794 A1; WO 2018/075937 A1; WO 2019/081488; WO 2018/093968; WO 2018/111787; WO 2018/165240 A1; WO 2019/023468 A1; WO 2019/183186; US 2020/0231594; WO 2020/074461 A1; WO 2020/081508 A1; WO 2020/086616 A1; WO 2020/092196; WO 2020/112937 A1; WO 2020/154474 A1; WO 2020/159904; WO 2020/163778 A1; WO 2020/185755 A1; WO 2020/198379 A1; WO 2020/222773 A1; WO 2020/223431 A1; WO 2021/048618 A1; WO 2021/048620 A1; WO 2021/092246 A1; WO 2021/055651 A1; WO 2021/055652 A1; WO 2021/180072A1;WO 2022/166917; CN 114805438; WO 2022/165141; WO 2022/156657; WO 2022/150446; WO 2022/135430; WO 2022/127869; WO 2022/121868; WO 2022/117090; WO 2022/105771; WO 2022/109492; WO 2022/099431; WO 2022/060973; CN 114181199; WO 2022/032484; CN 114057651; CN 113773262; WO 2021/259208; US 2022/002267; US 2022/0009910; WO 2022/011337; WO 2022/011338; WO 2022/017494; CN 113968846; CN 113698403; CN 113563309; WO 2020/207476; WO 2020/154474; WO 2020/185755; CN 112592345; WO 2021/198379; WO 2021/170046; WO 2021/204626; WO 2021/092246; CN 111909140; WO 2021/027647; CN 113735836; CN 113735837; CN 113735859; WO 2021/202652; CN 110818641; WO 2021/237121; WO 2021/222153; CN 113666877; CN 113480543; CN 112142675; WO 2020/112937; WO 2021/211741; CN 112159394; CN 111961037; WO 2020/259584; WO 2020/163778; WO 2020/081508; WO 2020/074461; WO 2016/047678; WO 2020/156311; WO 2020/038457; WO 2020/222773; WO 2020/223431; US 10;517;876; JP 2016065023; WO 2021/078020; WO 2021/078023; WO 2021/078022; WO 2020/086616; DE 102009001438; DE 102009015070; WO 2015/091584; US 10;308;646; WO 2019/023468; WO 2019/023468; WO 2013/174895; US 2021/087154; WO 2013/125543; WO 2018/071794; WO 2013/146963; WO 2015/016206; WO 2018/075937; WO 2017/040757; WO 2012/000970; WO 2016/027195; WO 2016/138352; WO 2015/131080; WO 2011/113802; WO 2012/062704; WO 2007/070514; WO 2022/213980; WO 2022/206705; WO 2022/193499; WO 2022/188796; WO 2022/175745; WO 2022/175746; WO 2022/175747; WO 2022/175752; 및 CN 114907326에 개시되어 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IIAA')의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q가 단일 결합에만 부착되어 있는 경우 Q는 독립적으로 각각의 경우 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q가 이중 결합에 부착되어 있는 경우 Q는 -C=이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 환 1, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IIA-L-DIM) 또는 화학식 (IIB-L-DIM)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2A, R2B, R3, L, 및 DIM은 하기 정의되어 있다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'), 화학식 (IIA"), 또는 화학식 (IIB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q가 단일 결합에만 부착되어 있는 경우 Q는 독립적으로 각각의 경우 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q가 이중 결합에 부착되어 있는 경우 Q는 -C=이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌, 상기 환 1, 상기 -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2B는 수소, C1-C6 지방족, 및 환 2B로부터 선택되고, 또는 R2B는 -C1-C6 알킬렌-환 2B, -환 2B'-C1-C6 지방족, -환 2B'-Z5-환 2B이고, 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌, 상기 환 2B, 상기 환 2B'는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B'는 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA-1)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q가 단일 결합에만 부착되어 있는 경우 Q는 독립적으로 각각의 경우 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q가 이중 결합에 부착되어 있는 경우 Q는 -C=이고;
R1은 하나 이상의 R*로 임의로 치환된 -Cy-H, 및 이들의 조합이고;
환 W는 페닐레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 환이고, 이들 각각은 할로겐, O, N, 및 S로부터 선택되는 0-8개의 헤테로원자를 추가로 포함하며, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR*, -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NHR*, -N(R*)2, -N(R*)3 +, -N(R*)-OH, -O-N(R*)2, -N(R*)-O-R*, -CN, -NC, -C(O)-R*, -CHO, -CO2H, -CO2R*, -C(O)-S-R*, -O-C(O)-H, -O-C(O)-R*, -S-C(O)-R*, -C(O)-NH2, -C(O)-N(R*)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(R*)2, -N(R*)-CHO, -N(R*)-C(O)-R*, -SCN, -NCS, -NSO, -SSR*, -SO2R*, -SO2-N(R*)2, -S(O)-OR*, -S(O)-R*, -Si(R*)3, -CF3, -O-CF3 및 이들의 조합 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
환 X는 부재하거나, 페닐레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 환이고, 이들 각각은 할로겐, O, N, 및 S로부터 선택되는 0-8개의 헤테로원자를 추가로 포함하며, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR*, -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NHR*, -N(R*)2, -N(R*)3 +, -N(R*)-OH, -O-N(R*)2, -N(R*)-O-R*, -CN, -NC, -C(O)-R*, -CHO, -CO2H, -CO2R*, -C(O)-S-R*, -O-C(O)-H, -O-C(O)-R*, -S-C(O)-R*, -C(O)-NH2, -C(O)-N(R*)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(R*)2, -N(R*)-CHO, -N(R*)-C(O)-R*, -SCN, -NCS, -NSO, -SSR*, -SO2R*, -SO2-N(R*)2, -S(O)-OR*, -S(O)-R*, -Si(R*)3, -CF3, -O-CF3 및 이들의 조합 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 할로겐, O, N, 및 S로부터 선택되는 0-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 지방족 C1-C12 하이드로카본이고;
Z1은 -C(O)N(R*)-이고;
Z2는 공유 결합 및 -NR*-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -C(O)O-, 및 -C(O)N(R*)-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NR*-, -S-, C(R*)2-, --C(O)-, C(O)O-, 및 -C(O)N(R*)-로부터 선택되고;
각각의 R*은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R* 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-1) 또는 화학식 (IIA"-1)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q, R1, 환 1, 환 1', R3, Rk, Rc, 및 
는 상기 정의된 바와 같고,
환 W는 페닐레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
환 X는 부재하거나, 페닐레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 환이고, 상기 환은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 -C(O)N(RC)-이고;
Z2는 공유 결합 및 -NRC-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -C(O)O-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되고,
Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, C(RC)2-, -C(O)-, C(O)O-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택된다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA-2) 및 화학식 (IIA-3)으로부터 선택되는 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIB-1)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q는 상기 정의된 바와 같고;
R1은 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -N3, -NH2, -CF3, 및 이들의 조합 중 하나 이상으로 임의로 치환된 -Cy-H이고;
환 W는 페닐레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 환이고, 이들 각각은 할로겐, O, N, 및 S로부터 선택되는 0-8개의 헤테로원자를 추가로 포함하며, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR*, -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NHR*, -N(R*)2, -N(R*)3 +, -N(R*)-OH, -O-N(R*)2, -N(R*)-O-R*, -CN, -NC, -C(O)-R*, -CHO, -CO2H, -CO2R*, -C(O)-S-R*, -O-C(O)-H, -O-C(O)-R*, -S-C(O)-R*, -C(O)-NH2, -C(O)-N(R*)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(R*)2, -N(R*)-CHO, -N(R*)-C(O)-R*, -SCN, -NCS, -NSO, -SSR*, -SO2R*, -SO2-N(R*)2, -S(O)-OR*, -S(O)-R*, -Si(R*)3, -CF3, -O-CF3 및 이들의 조합 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
환 X'는 부재하거나, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이며, 이들은 각각 할로겐, O, N, 및 S로부터 선택되는 0-8개의 헤테로원자를 추가로 포함하고, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR*, -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NHR*, -N(R*)2, -N(R*)3 +, -N(R*)-OH, -O-N(R*)2, -N(R*)-O-R*, -CN, -NC, -C(O)-R*, -CHO, -CO2H, -CO2R*, -C(O)-S-R*, -O-C(O)-H, -O-C(O)-R*, -S-C(O)-R*, -C(O)-NH2, -C(O)-N(R*)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(R*)2, -N(R*)-CHO, -N(R*)-C(O)-R*, -SCN, -NCS, -NSO, -SSR*, -SO2R*, -SO2-N(R*)2, -S(O)-OR*, -S(O)-R*, -Si(R*)3, -CF3, -O-CF3 및 이들의 조합 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 -C(O)N(R*)-이고;
Z2는 공유 결합 및 -NR*-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NR*-, -S-, C(R*)2-, --C(O)-, C(O)O-, 및 -C(O)N(R*)-로부터 선택되고;
각각의 R*은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R* 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2) 내지 화학식 (IIA'-7) 및 화학식 (IIA"-2) 내지 화학식 (IIA"-7)로부터 선택되는 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, R1, R3, Z1, Z2, Z4, Z5, 환 1, 환 1', Rk, Rc, 및 
는 상기 정의된 바와 같고,
환 W는 페닐레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
환 X는 부재하거나, 페닐레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 환이고, 상기 환은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIB-1)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q, R1, 환 1, 환 1', Rk, Rc, 및 
는 상기 정의된 바와 같고;
환 W는 부재하거나 페닐레닐, 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 환이고, 상기 환은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
환 X'는, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 -C(O)N(RC)-이고;
Z2는 공유 결합 및 -NRC-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, C(RC)2-, --C(O)-, C(O)O-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택된다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA-2') 및 화학식 (IIA-3')로부터 선택되는 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 W는 페닐레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 W는 페닐레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 X는 부재하거나, 페닐레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐 및 이들의 조합으로부터 선택되는 환이다.
일부 양태에서, 환 X는 부재하거나, 페닐레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 X'는 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R2B는 수소, 지방족 C1-C20 하이드로카본, -Cy-H, C1-C20 알킬렌-Cy-H, -Cy-C1-C20 지방족으로부터 선택되고, R1이 수소가 아니면 R1은 할로겐, O, N, 및 S로부터 선택되는 0-8개의 헤테로원자를 추가로 포함하며, R1은 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR*, -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NHR*, -N(R*)2, -N(R*)3 +, -N(R*)-OH, -O-N(R*)2, -N(R*)-O-R*, -CN, -NC, -C(O)-R*, -CHO, -CO2H, -CO2R*, -C(O)-S-R*, -O-C(O)-H, -O-C(O)-R*, -S-C(O)-R*, -C(O)-NH2, -C(O)-N(R*)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(R*)2, -N(R*)-CHO, -N(R*)-C(O)-R*, -SCN, -NCS, -NSO, -SSR*, -SO2R*, -SO2-N(R*)2, -S(O)-OR*, -S(O)-R*, -Si(R*)3, -CF3, -O-CF3 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서,
-Cy-는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고,
각각의 R*은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, 또는 C1-C6 지방족이고, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R* 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R2B는 수소, C1-C6 지방족, 및 환 2B로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족 및 상기 환 2B는 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 2B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, R2B는 
이다.
일부 양태에서, R2B는 
이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, -Z2-R2B는
일부 양태에서, -Z2-R2B는
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R1은 지방족 C1-C20 하이드로카본, -Cy-H, C1-C20 알킬렌-Cy-H, -Cy-C1-C20 지방족으로부터 선택되고, R1이 수소가 아니면 R1은 할로겐, O, N, 및 S로부터 선택되는 0-8개의 헤테로원자를 추가로 포함하며, R1은 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR*, -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NHR*, -N(R*)2, -N(R*)3 +, -N(R*)-OH, -O-N(R*)2, -N(R*)-O-R*, -CN, -NC, -C(O)-R*, -CHO, -CO2H, -CO2R*, -C(O)-S-R*, -O-C(O)-H, -O-C(O)-R*, -S-C(O)-R*, -C(O)-NH2, -C(O)-N(R*)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(R*)2, -N(R*)-CHO, -N(R*)-C(O)-R*, -SCN, -NCS, -NSO, -SSR*, -SO2R*, -SO2-N(R*)2, -S(O)-OR*, -S(O)-R*, -Si(R*)3, -CF3, -O-CF3 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서,
-Cy-는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고,
각각의 R*은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, 또는 C1-C6 지방족이고, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R* 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 수소, 환 1, -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 1 또는 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, R1은 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -N3, -NH2, -CF3 중 하나 이상으로 치환되는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다.
일부 양태에서, R1은 수소, 
, , 및 로부터 선택되고, 여기서, RJ는 -F, -Cl, -Br, -I, 및 ORc로부터 선택된다.
일부 양태에서, R1은 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, 또는 C1-C6 지방족이다.
일부 양태에서, R1은 
이다.
일부 양태에서, R1은 
이다.
일부 양태에서, R1은 
이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, -Z1-R1은 수소, 
로부터 선택되고, 여기서, Q는 독립적으로, 각각의 경우에, -C-, -N-, 또는 -O-이고, R*은 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3이거나; 또는 C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기, 및 이들의 조합이다.
일부 양태에서, -Z1-R1은 수소, 
_로부터 선택되고, 여기서, R*은, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 양태에서, -Z1-R1은 
이다. 일부 양태에서, -Z1-R1은 
이다. 일부 양태에서, -Z1-R1은 
이다. 일부 양태에서, -Z1-R1은 
이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R2A는 -환 2A-Z5-이거나 R2A는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서, 환 2A는, 독립적으로, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고, 여기서, 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, R2A는 수소, C1-C20 알킬렌, -Cy-, 및 C1-C20 알킬렌과 -Cy-의 조합이고, R2A가 수소가 아니면, R2A는 할로겐, O, N, 및 S로부터 선택되는 0-8개의 헤테로원자를 추가로 포함하고, 여기서, R2A는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR*, -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NHR*, -N(R*)2, -N(R*)3 +, -N(R*)-OH, -O-N(R*)2, -N(R*)-O-R*, -CN, -NC, -C(O)-R*, -CHO, -CO2H, -CO2R*, -C(O)-S-R*, -O-C(O)-H, -O-C(O)-R*, -S-C(O)-R*, -C(O)-NH2, -C(O)-N(R*)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(R*)2, -N(R*)-CHO, -N(R*)-C(O)-R*, -SCN, -NCS, -NSO, -SSR*, -SO2R*, -SO2-N(R*)2, -S(O)-OR*, -S(O)-R*, -Si(R*)3, -CF3, -O-CF3 및 이들의 조합 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서,
-Cy-는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고,
R*는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, 또는 C1-C6 지방족이거나, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R* 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, -Z2-R2A-Z4-는
일부 양태에서, -Z2-R2A-Z4-는
일부 양태에서, --Z2-R2A-Z4-는 
로부터 선택된다.
일부 양태에서, -Z2-R2A-Z4-는 
로부터 선택된다.
일부 양태에서, -Z2-R2A-Z4-는 
로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R3은 수소 및 C1-C3 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 C1-C3 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, R3은 메틸이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z1은 -C(O)N(Rc)-이다.
일부 양태에서, Z1은 공유 결합 또는 -C(O)NH-이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z2는 -NRc-이다.
일부 양태에서, Z2는 -NH-이다.
일부 양태에서, Z2는 공유 결합이다.
일부 양태에서, Z2는 -NH-이고 R2B는 환 2B이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z3은 -NH-이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z4는 공유 결합, -O-, -C(O)-, -NH-, 또는 -C(O)-N(CH3)-이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z5는 공유 결합 및 -O-로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, RC는 수소 또는 C1-C6 지방족이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R3은 C1-C6 지방족 하이드로카본이다.
일부 양태에서, R3은 지방족 C1-C4 하이드로카본이다.
일부 양태에서, R3은 -CH3이다.
일부 양태에서, -Z3-은 공유 결합이고 R3은 수소이다.
일부 양태에서, -Z3-은 -NRC-이고 R3은 -CH3이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 Rk는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, 또는 C1-C6 지방족이거나, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 Rk 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-OH, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성한다.
일부 양태에서, RK는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, 또는 C1-C6 지방족 기이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 2B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIBB'-1) 또는 화학식 (IIA'A'-1)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-1)의 구조를 갖고, 여기서, 환 X'는, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-a)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은
로부터 선택되며, 여기서, Q는 -C- 또는 -N-이고, 
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-a)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-b)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-c) 또는 화학식 (IIA'-2-d)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-b') 또는 화학식 (IIA'-2-c')의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIAA) 또는 화학식 (IIIBB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, U는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
V는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-C1-C6 지방족, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
R5A는 공유 결합 및 환 5A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5A는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
R6A는 수소, 환 6A, 및 -환 6A'-환 6A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6A 및 상기 환 6A'는 독립적으로 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
R5B는 수소, 환 5B, 및 -환 5B'-환 5B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5B 및 상기 환 5B'는 독립적으로 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
R6B는 공유 결합 및 환 6B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6B는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
환 5A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6A는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6A'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 5B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 5B'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6B는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
Z6은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z7은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z8은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
각각의 RC는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기이고;
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, U는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, V는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA') 또는 화학식 (IIIB')의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, R1은 수소, R*, 지방족 C1-C20 하이드로카본, -Cy-H, -Cy-C1-C20 지방족, 및 C1-C20 알킬렌 -Cy-H로부터 선택되며, R1이 수소가 아니면 R1은 할로겐, O, N, 및 S로부터 선택되는 0-8개의 헤테로원자를 추가로 포함하며, R1은 하나 이상의 R*로 임의로 치환되고;
R2는 공유 결합, C1-C20 알킬렌, -Cy-, 및 -C1-C20 알킬렌 -Cy-으로부터 선택되고, R2가 C1-C20 알킬렌, -Cy-, 또는 -C1-C20 알킬렌 -Cy-이면 R2는 할로겐, O, N, 및 S로부터 선택되는 0-8개의 헤테로원자를 추가로 포함하며, R2는 하나 이상의 R*로 임의로 치환되고;
R3은 수소, R*, 지방족 C1-C20 하이드로카본, -Cy-H, -Cy-C1-C20 지방족, 및 C1-C20 알킬렌 -Cy-H로부터 선택되고, 여기서, R3이 수소가 아니면 R3은 할로겐, O, N, 및 S로부터 선택되는 0-8개의 헤테로원자를 추가로 포함하며, R3은 하나 이상의 R*로 임의로 치환되고;
Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 공유 결합, -O-, -NR*-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR*2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R*)S(O)2-, -S(O)2N(R*)-, -N(R*)C(O)-, -C(O)N(R*)-, -OC(O)N(R*)-, 및 -N(R*)C(O)O-로부터 선택되고;
-Cy-는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고,
각각의 R*는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, -O-CF3, 또는 C1-C6 지방족이거나, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R* 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고,
일부 양태에서, R3은
의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TDM은 화학식 (IIIB)의 구조를 갖고, 여기서, R3은
의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA) 또는 화학식 (IIIB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q'는 -CH= 및 -N=로부터 선택되고;
R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-C1-C6 지방족, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
R5A는 공유 결합 및 환 5A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5A는 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
R6A는 수소, 환 6A, 및 -환 6A'-환 6A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6A 및 상기 환 6A'는 독립적으로 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
R5B는 수소, 환 5B, 및 -환 5B'-환 5B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5B 및 상기 환 5B'는 독립적으로 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
R6B는 공유 결합 및 환 6B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6B는 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
환 5A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6A는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6A'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 5B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 5B'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6B는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
Z6은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z7은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z8은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
각각의 RC는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기이고;
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA-1) 또는 화학식 (IIIB-1)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA-2) 또는 화학식 (IIIB-2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 화학식 (IIIA)에서 R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이다.
일부 양태에서, 화학식 (IIIA)에서 R4는 수소 또는 -C(O)-NH(C1-C6 지방족)이다.
일부 양태에서, 화학식 (IIIA)에서 R4는 -C(O)-NH(CH3)이다.
일부 양태에서, R4는 -C(O)-NH(CH3)이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R6A는 환 6A이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 6A는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 화학식 (IIIA)에서 R6A는 
의 구조를 갖고, 여기서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이다.
일부 양태에서, 화학식 (IIIA)에서 R6A는 
의 구조를 갖는다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R6B는 환 6B이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 6B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, 화학식 (IIIB)에서 R6B는 
의 구조를 갖고, 여기서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R8은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH이다.
일부 양태에서, 적어도 하나의 R8은 -F이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이다.
일부 양태에서, 적어도 하나의 R7은 비-수소이다.
일부 양태에서, 하나의 R7은 -O-(C1-C6 지방족)이다.
일부 양태에서, 하나의 R7은 -O-CH3이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, Z6은 -NH-이다.
일부 양태에서, 화학식 (IIIA-3)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, Z7은 공유 결합, -NRC-, -C(O)-, -NRCC(O)-, -C(O)NRC-, 및 -NRCC(O)NRC-로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, Z8은 공유 결합, -C(RC 2)-, -NRC-, -C(O)-, 및 -C(O)NRC-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z8은 -NH-이다.
일부 양태에서, Z8은 -C(O)NH- 및 -C(O)NCH3-로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R5A는 공유 결합이다.
일부 양태에서, R5A는 환 5A이다.
일부 양태에서, R5A는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, 화학식 (IIIA)에서 R5A는 
이다.
일부 양태에서, TBM은
일부 양태에서, TBM은 
이다.
일부 양태에서, TBM은
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물 1.1 내지 1.8로부터 선택된다.
여기서, LBM은 하기 표 A로부터 선택되고, L은 하기 표 B로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물 2.1 내지 2.7로부터 선택된다.
여기서, LBM은 하기 표 A로부터 선택되고, L은 하기 표 B로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물 2.1A 내지 2.7A로부터 선택된다.
여기서, LBM은 하기 표 A로부터 선택되고, L은 하기 표 B로부터 선택된다.
일부 양태에서, TBM은 BMS-986165, BMS-986202, PF-06826647로부터 선택되는 기로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은, TBM이 WO 2022/136914에 인용되어 있는 결합 모이어티인 화학식 (I)의 화합물을 제공하여, 화학식 (I-x-1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 DIM은 하기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 R1, R2, R3, R4, R5, 및 RA는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2022/136914에 개시되고 정의되어 있는 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은, TBM이 WO 2022/109580에 인용되어 있는 결합 모이어티인 화학식 (I)의 화합물을 제공하여, 화학식 (I-x-2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 DIM은 하기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 A, R1, R5, Z, 및 m는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2022/109580에 개시되고 정의되어 있는 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은, TBM이 WO 2022/083560에 인용되어 있는 결합 모이어티인 화학식 (I)의 화합물을 제공하여, 화학식 (I-x-3)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 DIM은 하기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 R1, R2, R4, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, 및 n는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2022/083560에 개시되고 정의되어 있는 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은, TBM이 CN 114075220에 인용되어 있는 결합 모이어티인 화학식 (I)의 화합물을 제공하여, 화학식 (I-x-4)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 DIM은 하기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 R1, R6, R7, V1, V2, V3, V4, X, Y, 및 Z는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 CN 114075220에 개시되고 정의되어 있는 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은, TBM이 CN 114075194에 인용되어 있는 결합 모이어티인 화학식 (I)의 화합물을 제공하여, 화학식 (I-x-5)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 DIM은 하기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y, 및 Z는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 CN 114075194에 개시되고 정의되어 있는 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은, TBM이 WO 2019/178079에 인용되어 있는 결합 모이어티인 화학식 (I)의 화합물을 제공하여, 화학식 (I-x-6)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 DIM은 하기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 R1, R2, R3, R4a, R4b, X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2019/178079에 개시되고 정의되어 있는 바와 같다.
분해 유발 모이어티 (DIM)
일측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서, TBM은 TYK2 단백질에 결합할 수 있는 TYK 결합 모이어티이고; L은 TBM을 DIM에 연결하는 2가 모이어티이고; DIM은 리가아제 결합 모이어티(LBM) 및 라이신 모방체로부터 선택된 분해-유발 모이어티이거나 수소 원자이다.
일부 양태에서, DIM은 하기 그리고 본원에 기재된 바와 같은 LBM이다. 일부 양태에서, DIM은 라이신 모방체이다. 일부 양태에서, TYK2 단백질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착은 라이신 모방체의 작용을 통해 달성된다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물이 TYK2 단백질에 결합하면, 라이신을 모방하는 모이어티는 유비퀴틴화를 거쳐, 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해를 위해 TYK2 단백질을 표시한다.
일부 양태에서, DIM은 
이다. 일부 양태에서, DIM은 
이다. 일부 양태에서, DIM은 
이다.
일부 양태에서, DIM은 하기 표 A에 나타낸 LBM으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-aaaa-NH 2 )의 화합물로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서, 각각의 TBM 및 L은, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-aaaa-CH 2 -NH 2 )의 화합물로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서, 각각의 TBM 및 L은, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-aaaa-CC-CH 2 -NH 2 )의 화합물로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서, 각각의 TBM 및 L은, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 여기서, DIM은 라이신 모방체이다. 특정 양태에서, 라이신 모방체는 화학식 I-bbbb-1, I-bbbb-2, 또는 I-bbbb-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수들 R1, R4, R5, A, B, E, Y, Y', Z, Z', 및 k는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 7,622,496에 정의되고 개시된 바와 같다.
일부 양태에서, DIM은 수소 원자이다. 일부 양태에서, TYK2 단백질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착은, DIM이 수소 원자인 제공된 화합물을 통해 달성된다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물이 TYK2 단백질에 결합하면, 수소인 모이어티는 유비퀴틴화를 거쳐, 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해를 위해 TYK2 단백질을 표시한다.
일부 양태에서, 본 발명은, DIM이 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물을 제공하여, 화학식 (I-cccc)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, 각각의 TBM 및 L은, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
리가아제-결합 모이어티 (LBM)
일부 양태에서, LBM은 E3 리가아제 리간드이다. 이러한 E3 리가아제 리간드는 당업자에게 잘 알려져 있으며 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌[M. Toure, C. M. Crews, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1966, T. Uehara et al. Nature Chemical Biology 2017, 13, 675], WO 2017/176708, US 2017/0281784, WO 2017/161119, WO 2017/176957, WO 2017/176958, WO 2015/160845, US 2015/0291562, WO 2016/197032, WO 2016/105518, US 2018/0009779, WO 2017/007612, 2018/0134684, WO 2013/106643, US 2014/0356322, WO 2002/020740, US 2002/0068063, WO 2012/078559, US 2014/0302523, WO 2012/003281, US 2013/0190340, US 2016/0022642, WO 2014/063061, US 2015/0274738, WO 2016/118666, US 2016/0214972, WO 2016/149668, US 2016/0272639, WO 2016/169989, US 2018/0118733, WO 2016/197114, US 2018/0147202, WO 2017/011371, US 2017/0008904, WO 2017/011590, US 2017/0037004, WO 2017/079267, US 2017/0121321, WO 2017/117473, WO 2017/117474, WO 2013/106646, WO 2014/108452, WO 2017/197036, US 2019/0076540, WO 2017/197046, US 2019/0076542, WO 2017/197051, US 2019/0076539, WO 2017/197055, US 2019/0076541, 및 WO 2017/197056에 개시된 것들을 포함한다.
본원에 정의되고 하기 기재된 바와 같이, 화학식이 대괄호를 사용하여 표시되어 있을 때, 예를 들어, 
에서, L은, DIM 또는 LBM 중의 정의된 기의 치환 또는 대체를 포함하여, DIM 또는 LBM 내의 조정 가능한 탄소, 산소, 또는 질소 원자에 부착되어 있다.
일부 양태에서, LBM은 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이다.
일부 양태에서, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티, VHL E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티, IAP E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티, 또는 MDM2 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 IMiD-기반(면역조절 이미드 약물-기반) 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 (I)의 화합물을 제공하여, 각각의 화학식 I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-a-5, I-a-6, I-a-7, I-a-8, I-a-9, I-a-10, 또는 I-a-11의 화합물:
또는 각각의 화학식 I-a'-1, I-a'-2, I-a'-3, I-a'-4, I-a'-5, I-a'-6, I-a'-7, I-a'-8, I-a'-9, I-a'-10, 또는 I-a'-11의 화합물:
또는 화학식 I-a"-1, I-a"-2, I-a"-3, I-a"-4, I-a"-5, I-a"-6, I-a"-7, I-a"-8, I-a"-9, 또는 I-a"-10의 화합물:
또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하며, 여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 
는 이고;
Y는 결합, Y1, O, NH, NR2, C(O)O, OC(O), C(O)NR2', NR2'C(O), Y1-O, Y1-NH, Y1-NR2, Y1-C(O), Y1-C(O)O, Y1-OC(O), Y1-C(O)NR2', 또는 Y1-NR2'C(O)이고, 여기서, Y1은 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌이고;
X는 C(O) 또는 C(R3)2이고;
X1-X2는 C(R3)=N 또는 C(R3)2-C(R3)2이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, NH2, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C(O)-C1-C6 알킬, C(O)-C2-C6 알케닐, C(O)-C3-C8 사이클로알킬, 또는 C(O)-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, R2는 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고;
R2'는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬, 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, R2'는, H가 아닌 경우, 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 H이거나, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
각각의 R3'는 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고; 또는 2개의 R4는, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C(O), C3-C6 카보사이클, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5, 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R5는 H, C1-C3 알킬, F, 또는 Cl이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rb는 H 또는 토실이고;
t는 0 또는 1이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같고, 여기서,
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R)2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는 
환 B는, 6원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환(fused ring)이고;
R3은 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2, 또는 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
L1은 공유 결합이거나 C1-3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
-(R2)m의 부착 지점이 환 B 상에 표시되어 있으면, -(R2)m의 부착 지점은 환 A 상에 있을 수 있고 이는 또한 환 B가 융합되어 있는 환을 포함하는 환 A 상의 임의의 사용 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있는 것으로 의도되며 당업자는 이를 인지할 것이다. R4 또는 R5에 결합되어 있는 질소 원자에 -R2가 부착되어 있으면, R4 또는 R5가 부재하면 -R2가 R4 또는 R5 기를 대신한다. R3에 결합되어 있는 탄소 원자에 -R2가 부착되어 있으면, R3이 부재하면 -R2가 R3 기를 대신한다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-b의 화합물이, 화학식 I-b-1 또는 화학식 I-b-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 TBM, 환 A, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-b의 화합물이, 화학식 I-b-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 TBM, 환 A, L, R1, R2, X1, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-b의 화합물이, 화학식 I-b-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 X1, X2, 및 X3은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NR- 또는
이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족 기이고;
각각의 R2는 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 B는 0-2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 5 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 R은, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 또는,
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, X1 및 X2는 -C(O)-이고 X3은 -NR-이고, 여기서, R은 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기이다.
일부 양태에서, R1 및 R2는 각각의 경우에 수소이다.
일부 양태에서, 환 A는 융합 페닐 환이다.
일부 양태에서, 화학식 (I)은 화학식 I-a-11, I-a'-11, 및 I-a"-11로부터 선택되는 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의된 바와 같고,
Y는 결합, Y1, O, NH, NR2, C(O)O, OC(O), C(O)NR2', NR2'C(O), Y1-O, Y1-NH, Y1-NR2, Y1-C(O), Y1-C(O)O, Y1-OC(O), Y1-C(O)NR2', 또는 Y1-NR2'C(O)이고, 여기서, Y1은 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌이고;
X는 C(O) 또는 C(R3)2이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, NH2, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C(O)-C1-C6 알킬, C(O)-C2-C6 알케닐, C(O)-C3-C8 사이클로알킬, 또는 C(O)-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, R2는 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고;
R2'는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬, 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, R2'는, H가 아닌 경우, 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 H이거나, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
각각의 R3'는 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고; 또는 2개의 R4는, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C(O), C3-C6 카보사이클, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5, 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R5는 H, C1-C3 알킬, F, 또는 Cl이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rb는 H 또는 토실이고;
t는 0 또는 1이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는
일부 양태에서, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 이다.
일부 양태에서, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 
이다.
일부 양태에서, 화학식 (I)은 
의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
일부 양태에서, 화학식 (I)은 
의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
일부 양태에서, 화학식 (I)은 
의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
일부 양태에서, 화학식 (I)은
일부 양태에서, 화학식 (I)은 
의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
일부 양태에서, 화학식 (I)은 
의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자, 질소 원자, 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R)2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 부재하거나, 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는 
각각의 R2 및 R3a는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
L1은 공유 결합이거나 C1-3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고, 여기서, p가 0이면, 환 C 및 환 D을 연결하는 결합은 
에 연결되고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-c의 화합물은 화학식 I-c-1 또는 화학식 I-c-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 TBM, 환 C, 환 D, L, L1, R1, R2, R3a, X1, X2, X3, n, m, 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-c의 화합물은 화학식 I-c-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 TBM, 환 C, 환 D, L, R1, R2, R3a, X1, n, m, 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R)2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는 
각각의 R2 및 R3a는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
L1은 공유 결합이거나 C1-3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-d의 화합물은 화학식 I-d-1 또는 화학식 I-d-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 TBM, 환 C, 환 D, L, L1, R1, R2, R3a, X1, X2, X3, m, n, 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-d의 화합물은 화학식 I-d-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 TBM, 환 C, 환 D, L, LR1, R2, R3a, X1, m, n, 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R)2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 이의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 6원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고, 여기서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 임의로 1-2개의 옥소 기로 추가로 치환되고;
L1은 공유 결합이거나 C1-3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다.
-(R2)m의 부착 지점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 표시되어 있으면, -(R2)m의 부착 지점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되어 있는 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상의 임의의 사용 가능한 탄소 또는 질소 원자에 있을 수 있는 것으로 의도되며 당업자는 이를 인지할 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-e의 화합물은 화학식 I-e-1 또는 화학식 I-e-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 TBM, 환 E, 환 F, 환 G, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-e의 화합물은 화학식 I-e-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 TBM, 환 E, 환 F, 환 G, L, R1, R2, X1, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 E3 유비퀴틴 리가아제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R)2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 이의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
환 E는 6원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
환 H는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 7-9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되는 융합 환이고, 여기서, 환 E는 1-2개의 옥소 기로 임의로 추가로 치환되고;
L1은 공유 결합이거나 C1-3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
의 부착 지점이 환 E 또는 환 H 상에 표시되어 있으면, 
의 부착 지점은, 환 E 및 환 H가 융합되어 있는 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 사용 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있는 것으로 의도되며 당업자는 이를 인지할 것이다.
-(R2)m의 부착 지점이 환 E 및 환 H 상에 표시되어 있으면, -(R2)m의 부착 지점은, 환 E 및 환 H가 융합되어 있는 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 사용 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있는 것으로 의도되며 당업자는 이를 인지할 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-f의 화합물은 화학식 I-f-1 또는 화학식 I-f-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 TBM, 환 E, 환 H, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-f의 화합물은 화학식 I-f-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 TBM, 환 E, 환 H, L, R1, R2, X1, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 E3 유비퀴틴 리가아제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서,
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R)2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 이의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고,
각각의 R6은, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 환 I 및 J는 독립적으로 6원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되는 융합 환이고, 환 H는 1-2개의 옥소 기로 임의로 추가로 치환되고;
L1은 공유 결합이거나 C1-3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
-(R2)m의 부착 지점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 표시되어 있으면, -(R2)m의 부착 지점은, 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합되어 있는 탄소 원자를 포함하는 임의의 사용 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있는 것으로 의도되며 당업자는 이를 인지할 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-g의 화합물은 화학식 I-g-1 또는 화학식 I-g-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 TBM, 환 I, 환 J, 환 K, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-g의 화합물은 화학식 I-g-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
여기서, 각각의 TBM, 환 I, 환 J, 환 K, L, R1, R2, X1, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 E3 유비퀴틴 리가아제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-h-1 또는 I-h-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 6원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고, 여기서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 임의로 1-2개의 옥소 기로 추가로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 이의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
L1은 공유 결합이거나 C1-3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이고;
R4, R10, R11, R15, W1, W2, 및 X는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2019/099868에 정의된 바와 같다.
-(R2)m의 부착 지점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 표시되어 있으면, -(R2)m의 부착 지점은, 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되어 있는 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상의 임의의 사용 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있는 것으로 의도되며 당업자는 이를 인지할 것이다.
전술된 바와 같이, 다른 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 화학식 I-h-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
여기서,
환 M은 
로부터 선택되고;
각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
각각의 X3 및 X5는 독립적으로 공유 결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SiR2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X4는 
로부터 선택되는 3가 모이어티이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 이의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R3a는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)R2, -Si(OH)2R, -SiR3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고; 또는
R7 및 X1 또는 X3은, 개재 원자와 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
동일한 탄소 상의 2개의 R7 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 3-6원 스피로 융합 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R7 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 7-13원 포화, 부분 불포화, 브릿지드 헤테로사이클릭 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 스피로 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
환 D는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합이거나 C1-3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(R)2-, -C(O)-, -C(S)-, -CH(R)-, -CH(CF3)-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 
로부터 선택되는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 공유 결합이다. 일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 -CH2-이다. 일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 -CR2-이다. 일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 -C(O)-이다. 일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 -C(S)-이다. 일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 -CH(R)-이다. 일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 -CH(CF3)-이다. 일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 -P(O)(OR)-이다. 일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 -P(O)(R)-이다. 일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 -P(O)NR2-이다. 일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 -S(O)-이다. 일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 -S(O)2-이다. 일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 
이다.
일부 양태에서, 각각의 X1, X6, 및 X7은 독립적으로 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, X2는 탄소 원자, 질소 원자, 또는 규소 원자이다. 일부 양태에서, X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이다.
일부 양태에서, X2는 탄소 원자이다. 일부 양태에서, X2는 규소 원자이다. 일부 양태에서, X2는 질소 원자이다.
일부 양태에서, X2는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 X3 및 X5는 독립적으로 -CH2-, -CR2-, -NR-, -CF2-, -CHF-, -S-, -CH(R)-, -SiR2-, 또는 -O-로부터 선택되는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, 각각의 X3 및 X5는 독립적으로 -CH2-이다. 일부 양태에서, 각각의 X3 및 X5는 독립적으로 -CR2-이다. 일부 양태에서, 각각의 X3 및 X5는 독립적으로 -NR-이다. 일부 양태에서, 각각의 X3 및 X5는 독립적으로 -CF2-이다. 일부 양태에서, 각각의 X3 및 X5는 독립적으로 -CHF-이다. 일부 양태에서, 각각의 X3 및 X5는 독립적으로 -S-이다. 일부 양태에서, 각각의 X3 및 X5는 독립적으로 -CH(R)-이다. 일부 양태에서, 각각의 X3 및 X5는 독립적으로 -SiR2-이다. 일부 양태에서, 각각의 X3 및 X5는 독립적으로 -O-이다.
일부 양태에서, 각각의 X3 및 X5는 독립적으로 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, X4는 
로부터 선택되는 3가 모이어티이다.
일부 양태에서, X4는 
이다. 일부 양태에서, X4는 
이다. 일부 양태에서, X4는 
이다. 일부 양태에서, X4는 
이다. 일부 양태에서, X4는 
이다. 일부 양태에서, X4는 
이다. 일부 양태에서, X4는 
이다.
일부 양태에서, X4는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 임의로 치환된 C1-4 지방족이고, 또는 R1 및 X1 또는 X4는, 이의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 수소이다. 일부 양태에서, R1은 중수소이다. 일부 양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 양태에서, R1은 -CN이다. 일부 양태에서, R1은 -OR이다. 일부 양태에서, R1은 -SR이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R1은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R1은 -Si(OH)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -Si(OH)(R)2이다. 일부 양태에서, R1은 -Si(R)3이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 양태에서, R1 및 X1 또는 X4는, 이의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 중수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 이의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 중수소이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R은 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환된 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 이의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 R2 및 R3a는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 수소이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 중수소이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -R6이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 할로겐이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CN이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NO2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OR이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -Si(OH)2R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -Si(OH)R2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -SR이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -SiR3이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -C(R)2N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -C(R)2N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OP(O)(NR2)2-이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NP(O)R2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -N(R)P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -N(R)P(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -N(R)P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OH이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NH2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CH2NH2이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CH2NHCOMe이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CH2NHCONHMe이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NHCOMe이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NHCONHEt이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SiMe3이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SiMe2OH이다. 일부 양태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SiMe(OH)2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 
이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 Br이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 Cl이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 F이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 Me이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NHMe이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NMe2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NHCO2Et이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CN이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CH2Ph이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NHCO2 tBu이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CO2 tBu이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OMe이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CF3이다.
일부 양태에서, R2 및 R3a는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -NR2, -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NR(OR), -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(NR2)2, -OP(O)(OR)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, 또는 -Si(R)3이다.
일부 양태에서, R3은 수소이다. 일부 양태에서, R3은 중수소이다. 일부 양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 양태에서, R3은 -CN이다. 일부 양태에서, R3은 -NO2이다. 일부 양태에서, R3은 -OR이다. 일부 양태에서, R3은 -NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -SR이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)NR(OR)이다. 일부 양태에서, R3은 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)P(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R3은 -Si(OH)2R이다. 일부 양태에서, R3은 -Si(OH)(R)2이다. 일부 양태에서, R3은 -Si(R)3이다.
일부 양태에서, R3은 메틸이다. 일부 양태에서, R3은 -OCH3이다. 일부 양태에서, R3은 클로로이다.
일부 양태에서, R3은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, 또는 -P(O)(NR2)2이다.
일부 양태에서, R4는 수소이다. 일부 양태에서, R4는 -R6이다. 일부 양태에서, R4는 할로겐이다. 일부 양태에서, R4는 -CN이다. 일부 양태에서, R4는 -NO2이다. 일부 양태에서, R4는 -OR이다. 일부 양태에서, R4는 -SR이다. 일부 양태에서, R4는 -NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R4는 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R4는 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R4는 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R4는 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R4는 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R4는 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, R4는 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R4는 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 양태에서, R4는 -P(O)(NR2)2이다.
일부 양태에서, R4는 메틸이다. 일부 양태에서, R4는 에틸이다. 일부 양태에서, R4는 사이클로프로필이다.
일부 양태에서, R4는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R5는 수소, 중수소, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 또는 -CN이다.
일부 양태에서, R5는 수소이다. 일부 양태에서, R5는 중수소이다. 일부 양태에서, R5는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 양태에서, R5는 -CN이다.
일부 양태에서, R5는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 R6은, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 양태에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R6은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R6은 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, R6은 임의로 치환된 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, R6은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)R2, -Si(OH)2R, -SiR3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고, 또는 R1 및 X1 또는 X3은, 이의 개재 원자와 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R7 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 3-6원 스피로 융합 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R7 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 7-13원 포화, 부분 불포화, 브릿지드 헤테로사이클릭 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 스피로 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R7은 수소이다. 일부 양태에서, R7은 중수소이다. 일부 양태에서, R7은 할로겐이다. 일부 양태에서, R7은 -CN이다. 일부 양태에서, R7은 -OR이다. 일부 양태에서, R7은 -SR이다. 일부 양태에서, R7은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R7은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R7은 -NR2이다. 일부 양태에서, R7은 -Si(R)3이다. 일부 양태에서, R7은 -P(O)(R)2이다. 일부 양태에서, R7은 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R7은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 양태에서, R7은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R7은 -Si(OH)R2이다. 일부 양태에서, R7은 -Si(OH)2R이다. 일부 양태에서, R7은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 양태에서, R7 및 X1 또는 X3은, 이의 개재 원자와 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 일부 양태에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R7 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 3-6원 스피로 융합 환 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 일부 양태에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R7 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 일부 양태에서, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R7 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 7-13원 포화, 부분 불포화, 브릿지드 헤테로사이클릭 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 스피로 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R7은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 일부 양태에서, R7은 수소, 할로겐, -CN, 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 일부 양태에서, R7은 플루오로이다. 일부 양태에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R7 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 3 또는 4원 스피로 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, R7은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 A는
또는 로부터 선택되는 비- 또는 트리사이클릭 환이다.
일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다.
일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는
이다.
일부 양태에서, 환 A는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 B는, 6원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이다.
일부 양태에서, 환 B는 융합된 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 B는 융합된 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 B는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 B는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다. 일부 양태에서, 환 B는 
이다.
일부 양태에서, 환 B는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 C는
일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다.
일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는 
이다. 일부 양태에서, 환 C는
이다.
일부 양태에서, 환 C는
로부터 선택되는 모노 또는 비사이클릭 환이다.
일부 양태에서, 환 C는 로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 C는 
로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 C는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 D는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이다.
일부 양태에서, 환 D는 6 내지 10원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 D는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 D는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 D는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 D는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 D는 퀴놀린이다. 일부 양태에서, 환 D는 이소퀴놀린이다. 일부 양태에서, 환 D는 이미다조[1,2-a]피리딘이다.
일부 양태에서, 환 D는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 6원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고, 여기서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 임의로 1-2개의 옥소 기로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 중 하나 이상은 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 중 하나 이상은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 중 하나 이상은 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 중 하나 이상은 독립적으로 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 융합 환이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 중 하나 이상은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G 중 하나 이상은 1-2개의 옥소 기로 임의로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 H는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 7-9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되는 환이고, 여기서, 환 E는 1-2개의 옥소 기로 임의로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 H는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 7-9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되는 환이고, 환 H는 1-2개의 옥소 기로 임의로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 E 및 환 H는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로 6원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이다.
일부 양태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 각각의 환 I 및 환 J는, 독립적으로, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환이다. 일부 양태에서, 각각의 환 I 및 환 J는, 독립적으로, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-12원 (예를 들어, 6-12원) 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되는 융합 환이고, 환 H는 1-2개의 옥소 기로 임의로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 K는 5-12원 (예를 들어, 6-12원) 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로부터 선택되는 융합 환이다. 일부 양태에서, 환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-12원 (예를 들어, 6-12원) 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환이다. 일부 양태에서, 환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5-6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환이다. 일부 양태에서, 환 K는 1-2개의 옥소 기로 임의로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 I, 환 J, 및 환 K는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 M은 
로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 M은 
이다. 일부 양태에서, 환 M은 
이다. 일부 양태에서, 환 M은 
이다. 일부 양태에서, 환 M은 
이다. 일부 양태에서, 환 M은 
이다. 일부 양태에서, 환 M은
이다. 일부 양태에서, 환 M은 
이다. 일부 양태에서, 환 M은 
이다. 일부 양태에서, 환 M은 
이다. 일부 양태에서, 환 M은 
이다. 일부 양태에서, 환 M은 
이다.
일부 양태에서, 환 M은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L1은 공유 결합이거나 C1-3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체된다.
일부 양태에서, L1은 공유 결합이다. 일부 양태에서, L1은 C1-3 지방족이다. 일부 양태에서, L1은 -CH2-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(D)(H)-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(D)2-이다. 일부 양태에서, L1은 -CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L1은 -NR-이다. 일부 양태에서, L1은 -NH-이다. 일부 양태에서, L1은 -NMe-이다. 일부 양태에서, L1은 -NEt-이다. 일부 양태에서, L1은 -CH2NR-이다. 일부 양태에서, L1은 -O-이다. 일부 양태에서, L1은 -CH2O-이다. 일부 양태에서, L1은 -S-이다. 일부 양태에서, L1은 -OC(O)-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(O)O-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(O)-이다. 일부 양태에서, L1은 -S(O)-이다. 일부 양태에서, L1은 -S(O)2-이다. 일부 양태에서, L1은 -NRS(O)2-이다. 일부 양태에서, L1은 -S(O)2NR-이다. 일부 양태에서, L1은 -NRC(O)-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(O)NR-이다.
일부 양태에서, 환 L1은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 
는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
일부 양태에서, 
는 단일 결합이다. 일부 양태에서, 
는 이중 결합이다.
일부 양태에서, 
는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다.
일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다. 일부 양태에서, m은 4이다. 일부 양태에서, m은 5이다. 일부 양태에서, m은 6이다. 일부 양태에서, m은 7이다. 일부 양태에서, m은 8이다. 일부 양태에서, m은 9이다. 일부 양태에서, m은 10이다. 일부 양태에서, m은 11이다. 일부 양태에서, m은 12이다. 일부 양태에서, m은 13이다. 일부 양태에서, m은 14이다. 일부 양태에서, m은 15이다. 일부 양태에서, m은 16이다.
일부 양태에서, m은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, n은 0이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 2이다. 일부 양태에서, n은 3이다. 일부 양태에서, n은 4이다.
일부 양태에서, n은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, p는 0 또는 1이다.
일부 양태에서, p는 0이다. 일부 양태에서, p는 1이다.
일부 양태에서, p는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, q는 0이다. 일부 양태에서, q는 1이다. 일부 양태에서, q는 2이다. 일부 양태에서, q는 3이다. 일부 양태에서, q는 4이다.
일부 양태에서, q는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은
이다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 MDM2(즉, 사람 이중 극미 2(human double minute 2) 또는 HDM2) E3 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-i-1, I-i-2, I-i-3, I-i-4, I-i-5, I-i-6, I-i-7, I-i-8, I-i-9, I-i-10, I-i-11, I-i-12, I-i-13, I-i-14, I-i-15, I-i-16, I-i-17, 또는 I-i-18 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
X는 -CR2-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -NR-로부터 선택되고;
각각의 R은, 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 또는
동일한 원자 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 부착되어 있는 원자 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
Y 및 Z는 독립적으로 -CR= 및 -N=로부터 선택되고;
환 W는 벤조, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
R1 및 R2는, 독립적으로, 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5는 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환으로부터 선택되고;
R6은 수소, -C(O)R, -C(O)OR, 및 -C(O)NR2로부터 선택되고;
R7은 수소 및 RA로부터 선택되고;
각각의 RA는, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
R8은 -C(O)R 및 RA로부터 선택되고;
R9는 환 W 상의 일치환체, 이치환체, 또는 삼치환체고, 여기서, 각각의 치환체들은 독립적으로 할로겐 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
R10은, 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환으로부터 선택되고;
R11은 -C(O)OR 또는 -C(O)NR2이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되고; 또는
R12 및 R13은, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-8원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R14는 RA이고;
R15는 -CN이고;
R16은 RA, -OR, -(CR2)0-6-C(O)R, -(CR2)0-6-C(O)OR, -(CR2)0-6-C(O)NR2, -(CR2)0-6-S(O)2R, -(CR2)0-6-N(R)S(O)2R, -(CR2)0-6-S(O)2NR2로부터 선택되고;
R17은 -(CR2)0-6-C(O)NR2로부터 선택되고;
R18 및 R19는 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되고;
R20 및 R21은 독립적으로 수소, RA, 할로겐, 및 -OR, 또는 ()로부터 선택되고;
R20 및 R21은, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5-7원 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5-6원 헤테로아릴 환을 형성하고;
R22, R23, R25, 및 R27은 수소, RA, 할로겐, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2, -OR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR2로부터 선택되고;
R24, R26, 및 R28은 수소, RA, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -S(O)R, -S(O)2R, 및 -S(O)2NR2로부터 선택되고;
R1' 및 R2'는 독립적으로 할로겐, -C≡CR, -CN, -CF3, 및 -NO2로부터 선택되고;
R3'는 -OR이고;
R4', R5', R6'는 독립적으로 수소, 할로겐, RA, -CN, -CF3, -NR2, -OR, -SR, 및 -S(O)2R로부터 선택되고;
R7'은 일치환체, 이치환체, 또는 삼치환체이고, 여기서, 각각의 치환체들은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
R8'은 일치환체, 이치환체, 또는 삼치환체이고, 여기서, 각각의 치환체들은 독립적으로 수소, 할로겐, RA, -CN, -C≡CR, -NO2, 및 -OR로부터 선택되고;
R9'는 RA이고;
Z1은 수소, 할로겐, 및 -OR로부터 선택되고;
R10' 및 R11'는 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되고;
R12'는 -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -OR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, 및 -S(O)R로부터 선택되고;
R1"는 는 수소 및 RA로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 MDM2(즉, 사람 이중 극미 2 또는 HDM2) E3 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-i-19, I-i-20, 또는 I-i-21 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
R1"는 수소 및 RA로부터 선택되고;
각각의 RA는, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
R10은, 페닐, 5-10원 아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 RA로부터 선택되고; 또는
R12 및 R13은, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-8원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
A5는 -C(R18a)= 및 -N=로부터 선택되고;
A6은 -C(R18b)= 및 -N=로부터 선택되고;
A7은 -C(R18d)= 및 -N=로부터 선택되고;
R18a, R18b, R18c, 및 R18d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, RA, 및 -OR로부터 선택되고;
각각의 R은, 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
환 W는 벤조, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 융합 환이고;
Q1은 알킬레닐, 페닐레닐, 헤테로아릴레닐, 사이클로알킬레닐, 및 헤테로사이클레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 기이다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 IAP E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-j-1, I-j-2, I-j-3, 또는 I-j-4 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2017/011590 및 US 2017/0037004에 정의되어 있고 개시되어 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 IAP 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-k-1 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2014/044622, US 2015/0225449. WO 2015/071393, 및 US 2016/0272596에 개시되고 정의되어 있는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-DB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서,
TBM은 표적화된 단백질(들)에 결합될 수 있는 표적 결합 모이어티이고,
L은 TBM을 DBM에 연결하는 2가 모이어티이고;
DBM은 DCAF1 단백질에 결합될 수 있는 DCAF1 결합 모이어티이다.
특정 양태에서, 본 발명은 DBM이 화학식 I-k-2-a의 DCAF1 결합 모이어티인 화학식 I-DB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서, L 및 TBM은 본원에 정의되고 기재된 바와 같고, 여기서,
환 T는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴이고;
환 U는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴레닐이고;
환 V는 페닐레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴레닐이고;
Y1은 C1-3 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 각각의 메틸렌은 -CR2-, -CR(OR)-, -C(O)-, -C(NR)-, -C(NOR)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 치환되고;
Ra는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 
이고;
Rb는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴이고; 또는
Ra 및 Rb는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 9-10원 포화 또는 부분 불포화 비사이클릭 환을 형성하고; 또는
Y가 -C(NR)-이면, Rb는, 임의로, 이의 개재 원자를 갖는 -C(NR)-의 R과 함께, 헤테로사이클릴내의 2개의 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-1개의 해태로원자를 갖는 5-7원 부분 불포화 헤테로사이클릴을 형성하고;
Rc는 -CR2CONR2, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴이고;
Rd는 수소이고; 또는
Rc가 -CR2CONR2이면, Rd는, 임의로, 이의 개재 원자를 갖는 -CR2CONR2의 단일 R과 함께, Rd가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴을 형성하고;
Rt, Ru, 및 Rv는 각각 독립적으로 수소, 옥소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, -P(O)R2, -P(O)(OR)2, -P(O)(OR)NR2, 및 -P(O)(NR2)2로부터 선택되고;
각각의 RA는, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R은, 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 원자 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 이들의 부착되어 있는 원자 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
s는 0 또는 1이고;
각각의 t, u, 및 v는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
여기서, DBM은 
로 추가로 임의로 치환되고, 여기서, 
는 탄두 기(warhead group)이다.
특정 양태에서, 본 발명은 DBM이 화학식 I-k-2-b의 DCAF1 결합 모이어티인 화학식 I-DB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서, L 및 TBM은 본원에 정의되고 기재된 바와 같고, 여기서,
환 W는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고;
환 X는 페닐레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴레닐이고;
환 Y는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐이고;
환 Z는 페닐, 나프틸, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 9-10원 포화 또는 부분 불포화 비사이클릭 헤테로사이클릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-13원 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로아릴레닐이고;
Rw, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 옥소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, -P(O)R2, -P(O)(OR)2, -P(O)(OR)NR2, 및 -P(O)(NR2)2로부터 선택되고; 또는
환 X 상의 Rx 기 및 환 Y 상의 Ry 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
각각의 RA는, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R은, 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환 으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 원자 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 이들의 부착되어 있는 원자 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 환을 형성하고;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 공유 결합, 환 X과 환 Y 사이의 스피로-융합, -CR2-, -CR(OR)-, -CRF-, -CF2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -S(O)2-이고;
s는 0 또는 1이고;
각각의 w, x, y, 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
여기서, DBM은 로 추가로 임의로 치환되고, 여기서, 는 탄두 기이다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, 환 T는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 T는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 T는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 T는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 T는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 T는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 이소티아졸릴, 페닐, 또는 피리딜이다.
일부 양태에서, 환 T는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, 환 U는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, 환 U는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 U는 4-7원 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 U는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 부분 불포화 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 U는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, 환 U는 사이클로부틸, 아제티닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 피롤리디닐, 4,5-디하이드로-1H-피라졸릴, 피페리디닐, 페닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜이다.
일부 양태에서, 환 U는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, 환 V는 페닐레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, 환 V는 페닐레닐이다. 일부 양태에서, 환 V는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 환 V는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, 환 V는 사이클로부틸레닐, 아제티닐레닐, 사이클로펜틸레닐 사이클로헥실, 페닐레닐, 피롤릴레닐, 이미다졸릴레닐, 피라졸릴레닐, 1,2,3-트리아졸릴레닐, 1,2,4-트리아졸릴레닐, 피리딜레닐, 인다졸릴, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딜, 벤조이미다졸릴, 3,4-디하이드로퀴놀리닐, 또는 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딜이다.
일부 양태에서, 환 V는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, 환 W는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이다.
일부 양태에서, 환 W는 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 W는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
일부 양태에서, 환 W는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 아제티닐, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 피페리디닐, 피페라지닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 모르폴리닐, 피페르지닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1..1]헵타닐, 또는 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.2]옥타닐이다.
일부 양태에서, 환 W는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, 환 X는 페닐레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, 환 X는 페닐레닐이다. 일부 양태에서, 환 X는 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 환 X는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 환 X는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, 환 X는 페닐레닐, 이미다졸릴레닐, 피라졸릴레닐, 옥사졸릴레닐, 티아졸릴레닐, 1,2-티아지나닐레닐, 피리딜레닐, 피리다지닐레닐, 피리미디닐레닐, 2,6-디아자스피로[3.5]노나닐레닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딜레닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딜레닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜레닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜레닐, 9H-푸리닐레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐레닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐레닐이다.
일부 양태에서, 환 X는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, 환 Y는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐이다.
일부 양태에서, 환 Y는 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 Y는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
일부 양태에서, 환 Y는 사이클로헥실레닐, 아제티디닐레닐, 피롤리디닐레닐, 이미다졸릴레닐, 피페리디닐레닐, 피페르지닐레닐, 아제파닐레닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐레닐, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐레닐, 2-아자비사이클로[3.2.2]노나닐레닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딜레닐, 데카하이드로-1,5-나프티리디닐레닐, 9-아자비사이클로[3.3.1]노나닐레닐, 5-아자스피로[3.5]노나닐레닐, 2-옥사-5-아자스피로[3.5]노나닐레닐, 또는 2,6-디아자스피로[3.5]노나닐레닐이다.
일부 양태에서, 환 Y는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, 환 Z는 페닐, 나프틸, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 9-10원 포화 또는 부분 불포화 비사이클릭 헤테로사이클릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-13원 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, 환 Z는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 Z는 나프틸이다. 일부 양태에서, 환 Z는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 9-10원 포화 또는 부분 불포화 비사이클릭 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 환 Z는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5-13원 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, 환 Z는 1,2,3-트리아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리디닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 2,7-나프티리디닐, 또는 테트라졸로[1,5-a]퀴녹살리닐이다.
일부 양태에서, 환 Z는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, Ra는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 
이다.
일부 양태에서, Ra는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, Ra는 
이다.
일부 양태에서, 환 Ra는 메틸이다.
일부 양태에서, 환 Ra는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, Rb는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 페닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴이고, 또는 Ra 및 Rb는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 9-10원 포화 또는 부분 불포화 비사이클릭 환을 형성하고, 또는 Y가 -C(NR)-이면, Rb는, 임의로, 이의 개재 원자를 갖는 -C(NR)-의 R과 함께, 헤테로사이클릴내의 2개의 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-1개의 해태로원자를 갖는 5-7원 부분 불포화 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 양태에서, Rb는 수소이다. 일부 양태에서, Rb는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, Rb는 수소 또는 페닐이다. 일부 양태에서, Rb는 수소, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, Ra 및 Rb는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 9-10원 포화 또는 부분 불포화 비사이클릭 환을 형성한다. 일부 양태에서, Y가 -C(NR)-이면, Rb는, 임의로, 이의 개재 원자를 갖는 -C(NR)-의 R과 함께, 헤테로사이클릴내의 2개의 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-1개의 해태로원자를 갖는 5-7원 부분 불포화 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 양태에서, Rb는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, -CO2H, -CH2사이클로프로필, -CH2OH, -CH2OMe, 또는 -CH2CO2H이다.
일부 양태에서, 환 Rb는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, Rc는 -CR2CONR2, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, Rc는 -CR2CONR2이다. 일부 양태에서, Rc는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, Rc는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, Rc는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, Rc는 -CH2CONH2, -CH(Me)CONH2, -CH2CONHMe, -CH2CONHEt, -CH2CONHCH2Ph, -CH2CONH사이클로프로필, 피롤리딘-2-오닐, 피페리딘-2-오닐, 또는 이속사졸릴이다.
일부 양태에서, 환 Rc는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, Rd는 수소이거나, Rc가 -CR2CONR2이면, Rd는, 임의로, 이의 개재 원자를 갖는 -CR2CONR2의 단일 R과 함께, Rd가 부착되어 있는 질소 원자 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 양태에서, Rd는 수소이다.
일부 양태에서, 환 Rd는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 옥소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, -P(O)R2, -P(O)(OR)2, -P(O)(OR)NR2, 및 -P(O)(NR2)2로부터 선택되고, 또는 환 X 상의 Rx 기 및 환 Y 상의 Ry 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화 또는 부분 불포화 환을 형성한다.
일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 수소이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 옥소이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 RA이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 할로겐이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -CN이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -NO2. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -OR이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -SR이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -NR2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -SiR3이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -C(O)R이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -C(O)NROR이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -NRC(O)OR이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -NRC(O)R이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -NRC(O)N(R)2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -NRS(O)2R이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -NP(O)R2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -NRP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -NRP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -NRP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -P(O)R2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -P(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz 중의 하나 이상은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, 환 X 상의 Rx 기 및 환 Y 상의 Ry 기는, 이의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8원 포화 또는 부분 불포화 환을 형성한다.
일부 양태에서, Rt는 수소, 옥소, 플루오로, 클로로, -CN, 메틸, -CONH2, -OH, 또는 -OMe이다.
일부 양태에서, Ru는 수소, 옥소, 플루오로, 클로로, -CN, 메틸, -CO2H, -CO2Me, -CONH2, -C(O)CHCH2, -OH, -OMe, -CH2CHF2, -CH2OMe, -CH2CO2H, -CH2SO2Me, -CH2CH2O2H, -CH2CH2SO2Me, -CH2CH2OMe, -NHC(O)CHCH2, 테트라졸릴, 또는 N-메틸테트라졸릴이다.
일부 양태에서, Rv는 수소, 옥소, 메틸, 이소프로필, -CH2사이클로프로필, -CH2사이클로펜틸, -CH2사이클로헥실, -CH2모르폴리닐, -CH2Ph, -CH2티아졸릴, -CH2피리미디닐, -CH2CH2OMe, -CH2CH2Ph, -C(O)Me, -C(O)CHCH2, -C(O)Ph, -C(O)피리미디닐, -NH2, -NHC(O)CHCH2, -CH2NHC(O)CHCH2, -CCNHC(O)CHCH2, -NH사이클로헥실, -NH페닐, 또는 -NH피리미디닐이다.
일부 양태에서, Rw는 수소, 옥소, 플루오로, 메틸, 에틸, n-프로필, b-부틸, -CH2CH2OMe, -C(O)CHCH2, -NHC(O)CHCH2, -N(Me)C(O)CHCH2, -CH2NHC(O)CHCH2, 또는 
이다.
일부 양태에서, Rx는 수소, 옥소, 플루오로, 클로로, 메틸, -CF3, -CH2OH, -CN, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -N(Me)CH2CH2CH2N(Me)C(O)CHCH2이다.
일부 양태에서, Ry는 수소, 옥소, 플루오로, 메틸, -CH2F, -CH2OH, -CO2H, -C(O)NH2, -OH, -OMe, 또는 -S(O)2NH2이다.
일부 양태에서, Rx 및 Ry는 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-에 의해 취해진다.
일부 양태에서, Rz는 수소, 옥소, 플루오로, 클로로, -CN, 메틸, 이소부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2CO2Me, -CH(OH)Me, -CH(NH2)사이클로프로필, -CH2Ph, -OH, -OMe, -OCF3, -OiPr, OPh, -NHC(O)Me, -NHC(O)CHCH2, -S(O)2NH2, 1,2,3-트리아졸릴, 피페르디닐, N-메틸피페르디닐, 페닐, 또는 피리딜이다.
일부 양태에서, Rt, Ru, Rv, Rw, Rx, Ry, 및 Rz는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, 각각의 RA는, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 양태에서, RA는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, RA는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, RA는 임의로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭이다. 일부 양태에서, RA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, RA는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, RA는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필)이다. 일부 양태에서, RA는 C1-6 할로알킬(예를 들어, -CF3, -CHF2)이다.
일부 양태에서, RA는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, 각각의 R은, 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는 동일한 원자 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 이들의 부착되어 있는 원자 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 원자 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 이들의 부착되어 있는 원자 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환된 3-7원 포화 또는 부분 불포화 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, 각각의 X1 및 X2는 독립적으로 공유 결합, -CR2-, -CR(OR)-, -CRF-, -CF2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -S(O)2-이다.
일부 양태에서, X1 및/또는 X2는 공유 결합이다. 일부 양태에서, X1 및/또는 X2는 -CR2-이다. 일부 양태에서, X1 및/또는 X2는 -CR(OR)-이다. 일부 양태에서, X1 및/또는 X2는 -CRF-이다. 일부 양태에서, X1 및/또는 X2는 -CF2-이다. 일부 양태에서, X1 및/또는 X2는 -NR-이다. 일부 양태에서, X1 및/또는 X2는 -O-이다. 일부 양태에서, X1 및/또는 X2는 -S-이다. 일부 양태에서, X1 및/또는 X2는 -S(O)2-이다.
일부 양태에서, X1은 공유 결합, -NH-, 또는 -NMe-이다.
일부 양태에서, X2는 공유 결합, -CH2-, -CMe(OMe)-, -CMe(F)-, -CMe(CF3)-, 사이클로프로필레닐, 디플루오로사이클로프로필레닐, -NH-, -NMe-, -N(COMe)-, -N(CF3)-, -NEt-, -N(nPr)-, -N(nBu)-, -N(Ph)-, -N(3-피리딜)-, -N(4-피리딜)-, -N(SO2Me)-, -N(CH2CHF2)-, -N(CH2사이클로프로필)-, -N(CH2Ph)-, -N(CH2CONH2)-, -N(CH2SO2Me)-, -N(CH2CH2CHF2)-, -N(CH2CH2Ph)-, -N(CH2CH2CO2H)-, -N(CH2CH2CONH2)-, -N(CH2CH2CN)-, -N(CH2CH2OMe)-, -N(CH2CH2SO2Me)-, -O-, -S-, 또는 -S(O)2-이다.
일부 양태에서, X는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, Y1은 C1-3 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 각각의 메틸렌은 -CR2-, -CR(OR)-, -C(O)-, -C(NR)-, -C(NOR)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Y1은 C1-3 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 각각의 메틸렌은 -CR2-, -CR(OR)-, -C(O)-, -C(NR)-, -C(NOR)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Y1은 C1-3 하이드로카본 쇄이다. 일부 양태에서, Y1은 -CR2-이다. 일부 양태에서, Y1은 -CR(OR)-이다. 일부 양태에서, Y1은 -C(O)-이다. 일부 양태에서, Y1은 -C(NR)-이다. 일부 양태에서, Y1은 -C(NOR)-이다. 일부 양태에서, Y1은 -S(O)-이다. 일부 양태에서, Y1은 -S(O)2-이다.
일부 양태에서, Y1은 -CH2-, -CH2C(O)-, -NHCH2C(O)-, -CH2CH2C(O)-, -CH2CH(OH)C(O)-, -C(O)-, -C(NH)-, -C(NOH)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이다.
일부 양태에서, Y1은 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, s는 0 또는 1이다.
일부 양태에서, s는 0이다. 일부 양태에서, s는 1이다.
일부 양태에서, s는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
상기 기재되고 본원에 정의된 바와 같이, 각각의 t, u, v, w, x, y, 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 양태에서, t는 0이다. 일부 양태에서, t는 1이다. 일부 양태에서, t는 2이다. 일부 양태에서, t는 3이다. 일부 양태에서, t는 4이다.
일부 양태에서, u는 0이다. 일부 양태에서, u는 1이다. 일부 양태에서, u는 2이다. 일부 양태에서, u는 3이다. 일부 양태에서, u는 4이다.
일부 양태에서, v는 0이다. 일부 양태에서, v는 1이다. 일부 양태에서, v는 2이다. 일부 양태에서, v는 3이다. 일부 양태에서, v는 4이다.
일부 양태에서, w는 0이다. 일부 양태에서, w는 1이다. 일부 양태에서, w는 2이다. 일부 양태에서, w는 3이다. 일부 양태에서, w는 4이다.
일부 양태에서, x는 0이다. 일부 양태에서, x는 1이다. 일부 양태에서, x는 2이다. 일부 양태에서, x는 3이다. 일부 양태에서, x는 4이다.
일부 양태에서, y는 0이다. 일부 양태에서, y는 1이다. 일부 양태에서, y는 2이다. 일부 양태에서, y는 3이다. 일부 양태에서, y는 4이다.
일부 양태에서, z는 0이다. 일부 양태에서, z는 1이다. 일부 양태에서, z는 2이다. 일부 양태에서, z는 3이다. 일부 양태에서, z는 4이다.
일부 양태에서, t, u, v, w, x, y, 및 z는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 바와 같다.
일부 양태에서, DBM은 
이다. 일부 양태에서, DBM은 
이다. 일부 양태에서, DBM은 
이다. 일부 양태에서, DBM은 
이다. 일부 양태에서, DBM은 
이다.
일부 양태에서, DBM은 
이다. 일부 양태에서, DBM은 
이다. 일부 양태에서, DBM은 
이다. 일부 양태에서, DBM은 
이다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 중 어느 하나로 나타내는 화학식 화학식 I-k-2-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 중 어느 하나로 나타내는 화학식 I-k-2-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, DBM는 로 추가로 임의로 치환되며, 여기서, 
는 탄두 기이다.
일부 양태에서, 탄두 기는 -L2-Y이고, 여기서,
L2는 공유 결합 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2의 1개, 2개, 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-에 의해 대체되고;
Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 3-10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 여기서, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고;
각각의 Re는 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 기, 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서,
Q는 공유 결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -SO2N(R)-에 의해 대체되고;
Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, L2는 공유 결합이다.
특정 양태에서, L2는 2가 C1-8 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이다. 특정 양태에서, L2는 -CH2-이다.
특정 양태에서, L2는 공유 결합, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)-, 또는 -SO2NH-이다.
일부 양태에서, L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 L2의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체된다.
특정 양태에서, L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 이중 결합이고, L2의 적어도 하나의 하나의 메틸린 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L2의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체된다.
일부 양태에서, L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 이중 결합이고, L2의 적어도 하나의 메틸린 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, L2의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체된다.
전술된 바와 같이, 특정 양태에서, L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 이중 결합을 갖는다. 당업자는, 이러한 이중 결합이 하이드로카본 쇄 백본내에 존재할 수 있으며 백본 쇄에 대해 "엑소"일 수 있으므로 알킬리덴 쇄를 형성할 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어, 알킬리덴 분지쇄를 갖는 이러한 L2 기는 -CH2C(=CH2)CH2-를 포함한다. 따라서, 일부 양태에서, L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 알킬리데닐 이중 결합을 갖는다. 예시적인 L2 기는 -NHC(O)C(=CH2)CH2-를 포함한다.
특정 양태에서, L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 이중 결합이고 L2의 적어도 하나의 메틸린 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, L2는 -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, 또는 -CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)-, 또는 -CH(CH3)OC(O)CH=CH-이다.
특정 양태에서, L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 이중 결합이고 L2의 적어도 하나의 메틸린 단위는 -OC(O)-에 의해 대체된다.
일부 양태에서, L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 이중 결합이고 L2의 적어도 하나의 메틸린 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L2의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체된다. 일부 양태에서, L2는 -CH2OC(O)CH=CHCH2-, -CH2-OC(O)CH=CH-, 또는 -CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-이다.
특정 양태에서, L2는 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)-, 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, L2는 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)-, 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이다.
일부 양태에서, L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는다. 특정 양태에서, L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고 L2의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체된다. 일부 양태에서, L2는 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고 L2의 적어도 하나의 메틸린 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-, 또는 -O-에 의해 대체된다.
예시적인 L2 기는 -C≡C-, -C≡CCCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C≡CH2-, -C≡CH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C-, 또는 -CH2OC(=O)C≡C-를 포함한다.
특정 양태에서, L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2의 하나의 메틸린 단위는 사이클로프로필렌에 의해 대체되고 L2의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, 또는 -SO2N(R)-에 의해 대체된다. 예시적인 L2 기는 -NHC(O)-사이클로프로필렌-SO2- 및 -NHC(O)-사이클로프로필렌-을 포함한다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 3-10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 각각의 Re는 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 기, 또는 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, Q는 공유 결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -SO2N(R)-에 의해 대체되고; Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, Y는 수소이다.
특정 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 선택되는 C2-6알케닐이다. 다른 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6알키닐이다. 일부 양태에서, Y는 C2-6알케닐이다. 다른 양태에서, Y는 C2-4 알키닐이다.
다른 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 치환되는 C1-6 알킬이다. 이러한 Y 기는 -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN, 및 -CH2NO2를 포함한다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-6원 모노사이클릭 환이고, 여기서, Y는 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-4원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1-2개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 예시적인 이러한 기는 에폭사이드 및 옥세탄 환이며, 여기서, 각각의 환은 1-2개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5-6원 헤테로사이클릭 환이며, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 이러한 환은 피페리딘 및 피롤리딘을 포함하고, 여기서, 각각의 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 
이고, 여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, Y는 포화 3-6원 카보사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 여기서, 각각의 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 
이고, 여기서, Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, Y는 할로겐, CN 또는 NO2로 임의로 치환된 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6원 모노사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, Y는 부분 불포화 3-6원 카보사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 일부 양태에서, Y는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 또는 사이클로헥세닐이고, 여기서, 각각의 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 
이고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 
로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, Y는 0-2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 페닐, 피리딜, 또는 피리미디닐이고, 여기서, 각각의 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, Y는 로부터 선택되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, Y는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1-3개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 일부 양태에서, Y는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 예시적인 이러한 환은 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸, 티아디아졸, 및 옥사디아졸이며, 여기서, 각각의 환은 1-3개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 
로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 또 다른 측면에 따라, Y는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 9-10원 비사이클릭, 부분 불포화,또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 예시적인 이러한 비사이클릭 환은 2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸을 포함하고, 여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Re 기는 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 기, 또는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, Q는 공유 결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -SO2N(R)-에 의해 대체되고; Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, Re는 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다. 다른 양태에서, Re는 옥소, NO2, 할로겐, 또는 CN이다.
일부 양태에서, Re는 -Q-Z이고, 여기서, Q는 공유 결합이고 Z는 수소이다 (즉, Re는 수소이다). 다른 양태에서, Re는 -Q-Z이고, 여기서, Q는 2가 C1-6 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO-, 또는 -SO2-에 의해 대체된다. 다른 양태에서, Q는 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 2가 C2-6 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, Q의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO-, 또는 -SO2-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, Re 기의 Z 모이어티는 수소이다. 일부 양태에서, -Q-Z는 -NHC(O)CH=CH2 또는 -C(O)CH=CH2이다.
특정 양태에서, 각각의 Re는 옥소, NO2, CN, 플루오로, 클로로, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C(O)OCH2Cl, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN, 또는 -CH2C(O)CH3으로부터 선택된다.
특정 양태에서, Re는 적합한 이탈 기, 즉, 친핵성 변위의 대상이 되는 기이다. "적합한 이탈(suitable leaving)"은, 관심 있는 시스테인의 티올 모이어티와 같은 원하는 유입 화학 모이어티에 의해 용이하게 대체되는 화학 기이다. 적합한 이탈 기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌["Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y]을 참조한다. 이러한 이탈 기는 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환된 알킬설포닐옥시, 임의로 치환된 알케닐설포닐옥시, 임의로 치환된 아릴설포닐옥시, 아실, 및 디아조늄 모이어티를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 이탈 기의 예는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 아세톡시, 메탄설포닐옥시 (메실옥시), 토실옥시, 트리플록시, 니트로-페닐설포닐옥시 (노실옥시), 및 브로모-페닐설포닐옥시 (브로실옥시)를 포함한다.
특정 양태에서, -L2-Y의 하기 양태 및 조합을 적용한다:
(a) L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L2의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고; 또는
(b) L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 이중 결합이고 L2의 적어도 하나의 메틸린 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L2의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고; 또는
(c) L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 이중 결합이고 L2의 적어도 하나의 메틸린 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, L2의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고; 또는
(d) L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 이중 결합이고 L2의 적어도 하나의 메틸린 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고; 또는
(e) L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 이중 결합이고 L2의 적어도 하나의 메틸린 단위는 -OC(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고; 또는
(f) L2는 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)-, 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이고; 여기서, R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고; 또는
(g) L2는 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)-, 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고; 또는
(h) L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 알킬리데닐 이중 결합을 갖고 L2의 적어도 하나의 메틸린 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L2의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고; 또는
(i) L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2는 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, L2의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고; 또는
(j) L2는 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C≡CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C-, 또는 -CH2C(=O)C≡C-이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고; 또는
(k) L2는 2가 C2-8 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L2의 하나의 메틸린 단위는 사이클로프로필렌에 의해 대체되고 L2의 1 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고; 또는
(l) L2는 공유 결합이고 Y는 하기로부터 선택되고,
(i) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 치환되는 C1-6 알킬;
(ii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 선택되는 C2-6알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-4원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-2개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5-6원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(vi) (여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(vii) 포화 3-6원 카보사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6원 모노사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화 3-6원 카보사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(x) 
(여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xii) 
(여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xiii) 0-2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xiv) 
(여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환 (여기서, 상기 환은 1-3개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xvi) 
(여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다);
(m) L2는 -C(O)-이고 Y는 하기로부터 선택되고,
(i) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 치환되는 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 선택되는 C2-6알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-4원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-2개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5-6원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(vi) 
(여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(vii) 포화 3-6원 카보사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6원 모노사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화 3-6원 카보사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(x) (여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xii) 
(여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xiii) 0-2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xiv) 
(여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환 (여기서, 상기 환은 1-3개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xvi) 
(여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다);
(n) L2는 -N(R)C(O)-이고 Y는 하기로부터 선택되고,
(i) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 치환되는 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 선택되는 C2-6알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-4원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-2개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5-6원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(vi) 
(여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(vii) 포화 3-6원 카보사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6원 모노사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화 3-6원 카보사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(x)
(여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xii) 
(여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xiii) 0-2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xiv) 
(여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환 (여기서, 상기 환은 1-3개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xvi) (여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, Re는 정의되고 본원에 기재된 바와 같다);
(o) L2는 2가 C1-8 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형, 하이드로카본 쇄이고; Y는 하기로부터 선택되고,
(i) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 치환되는 C1-6 알킬;
(ii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 선택되는 C2-6알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-4원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-2개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5-6원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(vi) 
(여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(vii) 포화 3-6원 카보사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6원 모노사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고; 또는
(ix) 부분 불포화 3-6원 카보사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(x) 
(여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xii) 
(여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xiii) 0-2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고; 또는
(xiv) 
(여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환 (여기서, 상기 환은 1-3개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xvi)
(여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다);
(p) L2는 공유 결합, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)-, 또는 -SO2NH-이고; Y는 하기로부터 선택되고,
(i) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 치환되는 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 선택되는 C2-6알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2, 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3-4원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-2개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5-6원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(vi) 
(여기서, 각각의 R, Q, Z, 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(vii) 포화 3-6원 카보사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3-6원 모노사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화 3-6원 카보사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(x) 
(여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4-6원 헤테로사이클릭 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xii) 
(여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xiii) 0-2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xiv) 
(여기서, 각각의 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환 (여기서, 상기 환은 1-3개의 Re 기로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 기는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다); 또는
(xvi) 
(여기서, 각각의 R 및 Re는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고; 또는
(xvii) 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭, 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환 (여기서, 상기 환은 1-4개의 Re 기로 치환되고, 여기서, Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다).
특정 양태에서, Y 기는 하기 표 1A에 나타낸 것들로부터 선택되며, 여기서, 각각의 파선은 나머지 분자에 대한 부착 지점을 나타낸다.
표 1A. 예시적인 Y 기
여기서, 각각의 Re는 독립적으로 적합한 이탈 기, NO2, CN 또는 옥소이다.
특정 양태에서, 탄두 기는 -C≡CH, -C≡CCH2NH(이소프로필), -NHC(O)C≡CCH2CH3, -CH2-C≡C≡CH3, -C≡CCH2OH, -CH2C(O)C≡CH, -C(O)C≡CH, 또는 -CH2C(=O)C≡CH이다. 일부 양태에서, R1은 -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, 또는 -CH2NHC(O)CH=CH2로부터 선택된다.
특정 양태에서, 탄두 기는 표 1B에 나타낸 것들로부터 선택되며, 여기서, 각각의 파선은 나머지 분자에 대한 부착 지점을 나타낸다.
표 1B. 예시적인 탄두 기
여기서, 각각의 Re는 독립적으로 적합한 이탈 기, NO2, CN, 또는 옥소이다.
일부 양태에서, 탄두 기의 Y는 세린에 공유 결합할 수 있는 이속사졸린 화합물 또는 유도체이다. 일부 양태에서, 탄두 기의 Y는 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2010135360에 개시되어 있는 이속사졸린 화합물 또는 유도체이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, WO 2010135360에 탄두 기의 Y로서 개시되어 있는 이속사졸린 화합물 또는 유도체는, 이속사졸린 화합물 또는 유도체의 적절한 위치에서 탄두 기의 L2에 공유 결합될 수 있다. 일부 양태에서, 탄두 기의 Y는 
이고, 여기서, G, Ra, 및 Rc는 다음과 같다:
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 DCAF16 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌[Zhang, X. et al., bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/443804)]에 개시되고 정의된 바와 같은 화학식 I-k-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 RNF114 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌[Spradin, J.N. et al., bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/436998)]에 개시되고 정의된 바와 같은 화학식 I-k-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 RNF4 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌[Ward, C.C., et al., bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/439125)]에 개시되고 정의된 바와 같은 화학식 I-k-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 E3 유비퀴틴 리가아제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-l-1, I-l-2, I-l-3, 또는 I-l-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 R4, R10, R11, R15, R16, R17, W1, W2, 및 X는 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2019/099868에 정의된 바와 같고, 
는 WO 2018/237026에 정의된 바와 같이 R12의 부착 부위에서 R17 또는 R16에 부착되어 있어, 
는 R12 치환체를 대신한다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티, DCAF15 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티, 또는 VHL E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-m-1, I-m-2, 또는 I-m-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
각각의 X1, X2a, 및 X3a는 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
각각의 X4a 및 X5a는 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R2, R3b, 및 R4a는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5a는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
각각의 R6은, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
환 Aa는 0-2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 5 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
환 Ba는 0-2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
환 Ca는 0-2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 E3 유비퀴틴 리가아제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I-m-1의 화합물을 제공하여, 화학식 I-m-4 또는 I-m-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, TBM, L, 환 Aa, X1, X2a, X3a, R1, R2 및 m은 전술된 바와 같다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 X1, X2a, 및 X3a는 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
로부터 선택되는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
이다.
일부 양태에서, X1은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, X2a는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
이다.
일부 양태에서, X2a는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, X3a는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
이다.
일부 양태에서, X3a는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 X4a 및 X5a는 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
로부터 선택되는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, X4a는 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
이다.
일부 양태에서, X4a는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, X5a는 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
이다.
일부 양태에서, X5a는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다.
일부 양태에서, R1은 수소이다. 일부 양태에서, R1은 중수소이다. 일부 양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 양태에서, R1은 -CN이다. 일부 양태에서, R1은 -OR이다. 일부 양태에서, R1은 -SR이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -NR2이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다.
일부 양태에서, R1은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 R2, R3b, 및 R4a는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2는 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, R3b는 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R3b는 메틸이다.
일부 양태에서, R3b는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, R4a는 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R4a는 메틸이다.
일부 양태에서, R4a는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R5a는 수소 또는 C1-6 지방족이다.
일부 양태에서, R5a는 t-부틸이다.
일부 양태에서, R5a는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 R6은, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 양태에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이다. 일부 양태에서, R6은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R6은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, R6은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, R6은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 Aa는 0-2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 5 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이다.
일부 양태에서, 환 Aa는 0-2개의 질소 원자를 함유하는 융합 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 Aa는 융합 5 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 Aa는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 융합 5 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 Aa는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 융합 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 Aa는 융합 페닐이다.
일부 양태에서, 환 Aa는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 Ba는 0-2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 Ba는 0-2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 Ba는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 Ba는 
이다.
일부 양태에서, 환 Ba는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 Ca는 0-2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 Ca는 0-2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 Ca는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 Ca는 
이다.
일부 양태에서, 환 Ca는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다. 일부 양태에서, m은 4이다.
일부 양태에서, m은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, o는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, o는 0이다. 일부 양태에서, o는 1이다. 일부 양태에서, o는 2이다. 일부 양태에서, o는 3이다. 일부 양태에서, o는 4이다.
일부 양태에서, o는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, q는 0이다. 일부 양태에서, q는 1이다. 일부 양태에서, q는 2이다. 일부 양태에서, q는 3이다. 일부 양태에서, q는 4이다.
일부 양태에서, q는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 페닐이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 VHL E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-n의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
X는 -C(O)-, -C(O)NR-, -SO2-, -SO2NR-, 또는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클릭 환이고;
X1은 공유 결합, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -NR-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택되는 2가 기이고;
X2는 C1-6 포화 또는 불포화 알킬렌, 페닐레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 기고;
R1은 RA, -C(R)2RA, -OR, -SR, -N(R)2, -C(R)2OR, -C(R)2N(R)2, -C(R)2NRC(O)R, -C(R)2NRC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, 또는 -NRSO2R이고;
각각의 R은, 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 원자 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
RA는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 
이고;
환 A는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 환이고;
각각의 R3는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, C1-6 지방족, C1-6 할로지방족, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -SO2R, -SO2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2NRC(O)R, -C(R)2NRC(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)(R)2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)N(R)2, -OP(O)(N(R)2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -NRC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -NP(O)(R)2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)N(R)2, -N(R)P(O)(N(R)2)2, 또는 -N(R)SO2R이거나;
2개의 R3 기는, 임의로, 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-7원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성하고;
n은 0, 1, 2, 4, 또는 5이다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 일부 양태에서, X는 -C(O)-, -C(O)NR-, -SO2-, -SO2NR-, 또는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클릭 환이다.
일부 양태에서, X은 -C(O)-이다. 일부 양태에서, X는 -C(O)NR-이다. 일부 양태에서, X는 -SO2-이다. 일부 양태에서, X는 -SO2NR-이다. 일부 양태에서, X는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클릭 환이다.
일부 양태에서, X는 -C(O)NH-이다. 일부 양태에서, X는 
이다.
일부 양태에서, X는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 일부 양태에서, X1은 공유 결합, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -NR-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택되는 2가 기이다.
일부 양태에서, X1은 공유 결합이다. 일부 양태에서, X1은 -O-이다. 일부 양태에서, X1은 -C(O)-이다. 일부 양태에서, X1은 -C(S)-이다. 일부 양태에서, X1은 -C(R)2-이다. 일부 양태에서, X1은 -NR-이다. 일부 양태에서, X1은 -S(O)-이다. 일부 양태에서, X1은 -SO2-이다.
일부 양태에서, X1은 
이다. 일부 양태에서, X1은 
이다. 일부 양태에서, X1은 
이다.
일부 양태에서, X1은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 일부 양태에서, X2는 C1-6 포화 또는 불포화 알킬렌, 페닐레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 기이다.
일부 양태에서, X2는 임의로 치환된 C1-6 포화 또는 불포화 알킬렌이다. 일부 양태에서, X2는 임의로 치환된 페닐레닐이다. 일부 양태에서, X2는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴레닐이다. 일부 양태에서, X2는 임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, X2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴레닐이다.
일부 양태에서, X2는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 일부 양태에서, R1은 Rz, -C(R)2Rz, -OR, -SR, -N(R)2, -C(R)2, -C(R)2OR, -C(R)2N(R)2, -C(R)2NRC(O)R, -C(R)2NRC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, 또는 -NRSO2R이다.
일부 양태에서, R1은 Rz이다. 일부 양태에서, R1은 -C(R)2Rz이다. 일부 양태에서, R1은 -OR이다. 일부 양태에서, R1은 -SR이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)2이다. 일부 양태에서, R1은 -C(R)2OR이다. 일부 양태에서, R1은 -C(R)2N(R)2이다. 일부 양태에서, R1은 -C(R)2NRC(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -C(R)2NRC(O)N(R)2이다. 일부 양태에서, R1은 -NRC(O)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -NRC(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -NRC(O)N(R)2이다. 일부 양태에서, R1은 -NRSO2R이다.
일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다. 일부 양태에서, R1은 
이다.
일부 양태에서, R1은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 일부 양태에서, R2는 수소, 할로겐, -CN, 
이다.
일부 양태에서, R2는 수소이다. 일부 양태에서, R2는 할로겐이다. 일부 양태에서, R2는 -CN이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 클로로이다. 일부 양태에서, R2는 
이다.
일부 양태에서, R2는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 일부 양태에서, 환 A는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 환이다.
일부 양태에서, 환 A는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 A는 4 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
일부 양태에서, 환 A는 
이다. 일부 양태에서, 환 A는 
이다.
일부 양태에서, 환 A는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 일부 양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -SO2R, -SO2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2NRC(O)R, -C(R)2NRC(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)(R)2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)N(R)2, -OP(O)(N(R)2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -NRC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -NP(O)(R)2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)N(R)2, -N(R)P(O)(N(R)2)2, 또는 -N(R)SO2R이고, 또는 2개의 R3 기는, 임의로, 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-7원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, R3은 수소이다. 일부 양태에서, R3은 Rz이다. 일부 양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 양태에서, R3은 -CN이다. 일부 양태에서, R3은 -NO2이다. 일부 양태에서, R3은 -OR이다. 일부 양태에서, R3은 -SR이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)2이다. 일부 양태에서, R3은 -Si(R)3이다. 일부 양태에서, R3은 -SO2R이다. 일부 양태에서, R3은 -SO2NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)N(R)2이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -C(R)2NRC(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -C(R)2NRC(O)N(R)2이다. 일부 양태에서, R3은 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -OC(O)N(R)2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(R)2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(OR)N(R)2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(N(R)2)2-이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -NRC(O)N(R)2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)SO2R이다. 일부 양태에서, R3은 -NP(O)(R)2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)P(O)(OR)N(R)2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)P(O)(N(R)2)2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)SO2R이다. 일부 양태에서, 2개의 R3 기는, 임의로, 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-7원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, R3은 메틸이다.
일부 양태에서, R3은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 일부 양태에서, n은 0, 1, 2, 4, 또는 5이다.
일부 양태에서, n은 0이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 2이다. 일부 양태에서, n은 3이다. 일부 양태에서, n은 4이다. 일부 양태에서, n은 5이다.
일부 양태에서, n은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-aa-1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서,
환 W 및 환 Z는, 독립적으로, 페닐, 나프틸, 질소, 산소, 셀레늄, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 환이고;
환 X는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 9-11원 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자 9-10원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 비사이클릭 환이고;
환 Y는 페닐레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 2가 환이고;
Rw, Rx, Ry, 및 Rz는, 독립적으로, 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)2NRC(O)R, -S(O)R, -S(O)2OR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -C(O)NRC(O)R, -C(O)NRS(O)2R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)(R)2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)N(R)2, -OP(O)(N(R)2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRS(O)2R, -NP(O)(R)2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)N(R)2, -NRP(O)(N(R)2)2, 또는 -NRS(O)2R이고;
각각의 R은, 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 원자 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 RA는, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Lx는 공유 결합 또는 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-5 하이드로카본 쇄이고, 여기서, Lx의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 4-6원 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 임의로 치환된 5원 헤테로아릴레닐, -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -CROR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-에 의해 대체되고;
s는 0 또는 1이고;
w, x, y, 및 z는, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
L은 공유 결합이거나 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-50 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(N(R)2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, 또는 에 의해 대체되고;
각각의 -Cy-는, 독립적으로, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
X는 -C(O)-, -C(O)NR-, -SO2-, -SO2NR-, 또는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클릭 환이고;
X1은 공유 결합, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -NR-, -S(O)-, 또는 -SO2-로부터 선택되는 2가 기이고;
X2는 C1-6 포화 또는 불포화 알킬렌, 페닐레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 기고;
R1은 RA, -C(R)2RA, -OR, -SR, -N(R)2, -C(R)2OR, -C(R)2N(R)2, -C(R)2NRC(O)R, -C(R)2NRC(O)N(R)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, 또는 -NRSO2R이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 
이고;
환 A는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 브릿지드 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 환이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -SO2R, -SO2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2NRC(O)R, -C(R)2NRC(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)(R)2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)N(R)2, -OP(O)(N(R)2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -NRC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -NP(O)(R)2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)N(R)2, -N(R)P(O)(N(R)2)2, 또는 -N(R)SO2R이고; 또는
2개의 R3 기는, 임의로, 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-7원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성하고;
n은 0, 1, 2, 4, 또는 5이다.
특정 양태에서, 본 발명은, 나타낸 바와 같이 R1이 
(여기서, NH2 기의 수소 원자 중 하나는 -L-에 의해 대체된다)인 화학식 I-aa-1의 화합물을 제공하여, 화학식 I-aa-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서, 각각의 L, Lx, X, X1, X2, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, 환 W, 환 X, 환 Y, 환 Z, s, v, w, x, y, 및 z는, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
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이다. 일부 양태에서, LBM은
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이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은
이다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 CRBN E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-ll의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서,
각각의 X1은 독립적으로 -CH2-, -O-, -NR-, -CF2-, 
, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
이고;
X2 및 X3은 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
환 A는 벤조, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 융합 환이고;
L1은 공유 결합이거나 C1-3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CR2F, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2, 및 -SiR3로부터 선택되고; 또는
2개의 R1 기는, 임의로, 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-8원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 수소; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고; 또는
동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 탄소 또는 질소 이외에도 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R2는 
또는 수소로부터 선택되고;
환 B는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 모노 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환, 여기서, 환 B는 1-2개의 옥소 기로 추가로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, 및 -SiR3로부터 선택되고;
각각의 R4는, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 0, 1, 또는 2이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X1은 공유 결합, -CH2-, -O-, -NR-, -CF2-, 
, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
이다.
일부 양태에서, X1은 공유 결합이다. 일부 양태에서, X1은 -CH2-이다. 일부 양태에서, X1은 -O-이다. 일부 양태에서, X1은 -NR-이다. 일부 양태에서, X1은 -CF2-이다. 일부 양태에서, X1은 
이다. 일부 양태에서, X1은 -C(O)-이다. 일부 양태에서, X1은 -C(S)-이다. 일부 양태에서, X1은 
이다.
특정 양태에서, X1은 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, X2 및 X3은 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
이다.
일부 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 -CH2-이다. 일부 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 -C(O)-이다. 일부 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 -C(S)-이다. 일부 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 
이다.
특정 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, X4는 공유 결합, -CH2-, -CR2-, -O-, -NR-, -CF2-, 
, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
이다.
일부 양태에서, X4는 공유 결합이다. 일부 양태에서, X4는 -CH2-이다. 일부 양태에서, X4는 -CR2-이다. 일부 양태에서, X4는 -O-이다. 일부 양태에서, X4는 -NR-이다. 일부 양태에서, X4는 -CF2-이다. 일부 양태에서, X4는 
이다. 일부 양태에서, X4는 -C(O)-이다. 일부 양태에서, X4는 -C(S)-이다. 일부 양태에서, X4는 
이다.
특정 양태에서, X4는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다.
일부 양태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자이다. 일부 양태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자이다.
특정 양태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 A는 벤조, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 융합 환이다.
일부 양태에서, 환 A는 벤조이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, 환 A는 
이다.
특정 양태에서, 환 A는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 C는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 모노 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 스피로-융합 환이다. 일부 양태에서, 환 C는 1-2개의 옥소 기로 임의로 추가로 치환된다.
특정 양태에서, 환 C는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, L1은 공유 결합이거나 C1-3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, 또는 -S(O)2-로 대체된다.
일부 양태에서, L1은 공유 결합이다. 일부 양태에서, L1은 C1-3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, 또는 -S(O)2-로 대체된다.
일부 양태에서, L1은 -C(O)-이다.
특정 양태에서, L1은 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2, 및 -SiR3 으로부터 선택되고, 또는 2개의 R1 기는, 임의로, 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-8원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 수소이다. 일부 양태에서, R1은 중수소이다. 일부 양태에서, R1은 R4이다. 일부 양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 양태에서, R1은 -CN이다. 일부 양태에서, R1은 -NO2이다. 일부 양태에서, R1은 -OR이다. 일부 양태에서, R1은 -SR이다. 일부 양태에서, R1은 -NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -CF2R이다. 일부 양태에서, R1은 -CF3이다. 일부 양태에서, R1은 -CR2(OR)이다. 일부 양태에서, R1은 -CR2(NR2)이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -C(S)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, R1은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R1은 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R1은 -Si(OR)R2이다. 일부 양태에서, R1은 -SiR3이다. 일부 양태에서, 2개의 R1 기는, 임의로, 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-8원 부분 불포화 또는 아릴 융합 환을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 플루오로이다. 일부 양태에서, R1은 
이다.
특정 양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은, 독립적으로, 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고; 또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 탄소 또는 질소 이외에도 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 탄소 또는 질소 이외에도 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, R2는 
또는 수소로부터 선택된다.
일부 양태에서, R2는 
이다. 일부 양태에서, R2는 수소이다.
특정 양태에서, R2는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 환 B는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 모노 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환, 여기서, 환 B는 1-2개의 옥소 기로 추가로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 환 B는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 모노 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 B는 1-2개의 옥소 기로 추가로 임의로 치환된다.
특정 양태에서, 환 B는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, 및 -SiR3으로부터 선택된다.
일부 양태에서, R3은 수소이다. 일부 양태에서, R3은 중수소이다. 일부 양태에서, R3은 R4이다. 일부 양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 양태에서, R3은 -CN이다. 일부 양태에서, R3은 -NO2이다. 일부 양태에서, R3은 -OR이다. 일부 양태에서, R3은 -SR이다. 일부 양태에서, R3은 -NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -CF2R이다. 일부 양태에서, R3은 -CF3이다. 일부 양태에서, R3은 -CR2(OR)이다. 일부 양태에서, R3은 -CR2(NR2)이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R3은 -SiR3이다.
특정 양태에서, R3은 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 R4는, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 양태에서, R4는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R4는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, R4는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, R4는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, R4는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, 
는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
일부 양태에서, 
는 단일 결합이다. 일부 양태에서, 
는 이중 결합이다.
특정 양태에서, 
는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다. 일부 양태에서, m은 4이다.
특정 양태에서, m은 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, n은 0이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 2이다. 일부 양태에서, n은 3이다. 일부 양태에서, n은 4이다.
특정 양태에서, n은 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, o는 0, 1, 또는 2이다.
일부 양태에서, n은 0이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다.
특정 양태에서, o는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은, 나타낸 바와 같이 환 A는 벤조이고 o는 1이고 X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고 Z1 및 Z2는 탄소 원자인 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서, 각각의 TBM, L, L1, R1, R2, 및 m은, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은, 나타낸 바와 같이 화학식 I-cc, 여기서, 환 A는 벤조이고 o는 1이고 X1, X2 및 X3은 -C(O)-이고 Z1 및 Z2는 탄소 원자인 화학식 I-cc의 화합물을 제공하여, 화학식 I-cc-12의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서, 각각의 TBM, L, L1, R1, R2, 및 m은, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은 
이다. 일부 양태에서, LBM은
이다.
일부 양태에서, LBM은 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 RPN13 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-o-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 A, Y, 및 Z는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2019/165229에 개시되고 정의되어 있는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌[Shanmugasundaram, K. et al, J. Bio. Chem. 2019, doi: 10.1074/jbc.AC119.010790]에 개시된 바와 같이 LBM이 Ubr1 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-o-2 또는 I-o-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 세레블론 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-o-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 R1, R2, R3, R4, R5, Q, X, 및 n는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 US 2019/276474에 개시되고 정의되어 있는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-o-5, I-o-6, I-o-7 또는 I-o-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 Y, A1, 및 A3는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2019/236483에 개시되고 정의되어 있는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 화학식 I-o-9의 사람 켈치-유사(kelch-like) ECH-관련된 단백질 1(KEAP1) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은, 문헌[Lu et al., Euro. J. Med. Chem., 2018, 146:251-9]에 개시된 바와 같이 LBM이 KEAP1 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-o-10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, LBM이 KEAP1-NRF2 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-o-11 또는 I-o-12의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 R, R1, R5, 및 R8는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 WO 2020/018788에 개시되고 정의되어 있는 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, 문헌[Tong et al., "Targeted Protein Degradation via a Covalent Reversible Degrader Based on Bardoxolone", ChemRxiv 2020]에 개시되어 있는 바와 같이 LBM이 KEAP1-NRF2 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-o-13 또는 I-o-14의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
라이신 모방체
일부 양태에서, DIM은 전술되고 본원에 기재된 바와 같은 LBM이다. 일부 양태에서, DIM은 라이신 모방체이다. 일부 양태에서, TYK2 단백질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착은 라이신 모방체의 작용을 통해 달성된다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물이 TYK2에 결합하면, 라이신을 모방하는 DIM 모이어티는 유비퀴틴화를 거쳐, 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해를 위해 TYK2 단백질을 표시한다.
일부 양태에서, DIM은 
이다. 일부 양태에서, DIM은 
이다. 일부 양태에서, DIM은
이다.
일부 양태에서, DIM은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I-p-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
여기서, 각각의 TBM 및 L은, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I-p-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
여기서, 각각의 TBM 및 L은, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I-p-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
여기서, 각각의 TBM 및 L은, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은, DIM이 라이신 모방체 또는 인 화학식 (I)의 화합물을 제공하여, 화학식 I-q-1, I-q-2, 또는 I-q-3 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같고, 여기서, 각각의 변수들 R1, R4, R5, A, B, E, Y, Y', Z, Z', 및 k는 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 7,622,496에 정의되고 개시된 바와 같다.
수소 원자
일부 양태에서, DIM은 수소 원자이다. 일부 양태에서, TYK2 단백질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착은, DIM이 수소 원자인 제공된 화합물을 통해 달성된다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물이 TYK2에 결합하면, 수소인 DIM 모이어티는 유비퀴틴화를 거쳐, 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해를 위해 TYK2 단백질을 표시한다.
일부 양태에서, DIM은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은, DIM이 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물을 제공하여, 화학식 I-r의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
여기서, 각각의 TBM 및 L은, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의되고 본원 양태에 기재된 바와 같다.
링커 (L)
상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같이, L은 TBM을 DIM에 연결하는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, L은 TBM을 DIM에 연결하는 2가 모이어티이다. 일부 양태에서, L은 TBM을 LBM에 연결하는 2가 모이어티이다. 일부 양태에서, L은 TBM을 라이신 모방체에 연결하는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, L은 공유 결합 또는 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-50 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L의 0-10개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(D)(H)-, -C(D)2-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, 
에 의해 대체되고, 여기서, 각각의 -Cy-는, 독립적으로, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이고, 여기서, r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고, R은 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, L은 공유 결합 또는 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-50 하이드로카본 쇄이고, 여기서, L의 0-10개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(D)(H)-, -C(D)2-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, 
에 의해 대체되고, 여기서, 각각의 -Cy-는, 독립적으로, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이고, 여기서,
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
일부 양태에서, 각각의 -Cy-는, 독립적으로, 임의로 치환된 2가 페닐레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는, 독립적으로, 임의로 치환된 8-10원 비사이클릭 아릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는, 독립적으로, 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는, 독립적으로, 임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는, 독립적으로, 임의로 치환된 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는, 독립적으로, 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 독립적으로 임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는, 독립적으로, 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는, 독립적으로, 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는, 독립적으로, 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, L은 공유 결합이거나 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-C20 알킬렌 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NRC-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-, 및 이들의 조합에 의해 대체되고,
여기서, -Cy-는, 독립적으로, 각각의 경우에, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이고,
각각의 RC는 독립적으로, 각각의 경우에, 수소이거나, 또는 C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 양태에서, -Cy-는 
이다. 일부 양태에서, -Cy-는 
이다. 일부 양태에서, -Cy-는 
이다. 일부 양태에서, -Cy-는 
이다. 일부 양태에서, -Cy-는 
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
이다. 일부 양태에서, -Cy-는 
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
이다.
일부 양태에서, -Cy-는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필)로 치환된다. 일부 양태에서, -Cy-는 옥소로 치환된다. 일부 양태에서, -Cy-는 할로겐으로 치환된다. 일부 양태에서, -Cy-는 플루오로로 치환된다. 일부 양태에서, -Cy-는 쌍생(germinal) 디플루오로로 치환된다. 일부 양태에서, -Cy-는 -OH로 치환된다. 일부 양태에서, -Cy-는 -NR2로 치환된다.
일부 양태에서, -Cy-는 하기 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, r은 0이다. 일부 양태에서, r은 1이다. 일부 양태에서, r은 2이다. 일부 양태에서, r은 3이다. 일부 양태에서, r은 4이다. 일부 양태에서, r은 5이다. 일부 양태에서, r은 6이다. 일부 양태에서, r은 7이다. 일부 양태에서, r은 8이다. 일부 양태에서, r은 9이다. 일부 양태에서, r은 10이다.
일부 양태에서, r은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, L은 -NR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-NR-(C1-10지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-NR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-NR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-NR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-NR-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-NR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-NR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NR-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-NR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NR-Cy-(C1-10 지방족)-이다.
일부 양태에서, L은 -CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-CONR-(C1-10지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-CONR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-CONR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-CONR-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-CONR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-CONR-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-CONR-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-CONR-Cy-(C1-10 지방족)-이다.
일부 양태에서, L은 -NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-NRCO-(C1-10지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-NRCO-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NRCO-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-NRCO-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-NRCO-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NRCO-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-NRCO-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-NRCO-Cy-(C1-10 지방족)-이다.
일부 양태에서, L은 -O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-O-(C1-10지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-O-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-O-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-O-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-O-이다.일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-O-Cy-이다.일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-O-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-O-Cy-(C1-10 지방족)-이다.
일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-Cy-(C1-10 지방족)-이다.
일부 양태에서, L은 -NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-NR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NR-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-NR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NR-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-NR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NR-Cy-(CH2)1-10-이다.
일부 양태에서, L은 -CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-CONR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-CONR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-CONR-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-CONR-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-CONR-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-CONR-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-CONR-Cy-(CH2)1-10-이다.
일부 양태에서, L은 -NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-NRCO-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NRCO-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NRCO-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-NRCO-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NRCO-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-NRCO-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-NRCO-Cy-(CH2)1-10-이다.
일부 양태에서, L은 -O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-O-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-O-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-O-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-O-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-O-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-O-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-O-Cy-(CH2)1-10-이다.
일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-이다. 일부 양태에서, L은 -Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-Cy-이다. 일부 양태에서, L은 -(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-이다.
일부 양태에서, L은 
이다. 일부 양태에서, L은 
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이다. 일부 양태에서, L은 이다. 일부 양태에서, L은이다.
일부 양태에서, L은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
제한 없이, TBM 및 DIM에 대한 L의 부착 지점은, 예를 들어, L이 , 일 때이다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, TBM은 이고 DIM 및 LBM은 하기 표 A로부터 선택되고 L은 하기 표 B로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, L은 공유 결합 또는 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-C50 지방족 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR*-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R*)S(O)2-, -S(O)2N(R*)-, -N(R*)C(O)-, -C(O)N(R*)-, -OC(O)N(R*)-, 및 -N(R*)C(O)O-, 및 이들의 조합에 의해 대체되고,
여기서, -Cy-는, 독립적으로, 각각의 경우에, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이고,
각각의 R*은, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 양태에서, L은 공유 결합이다.
일부 양태에서, L은 포화 직쇄형 C1-C50 지방족 쇄를 포함한다. 일부 양태에서, L은 포화 직쇄형 C1-C20 지방족 쇄를 포함한다. 일부 양태에서, L은 포화 직쇄형 C1-C12 지방족 쇄를 포함한다.
일부 양태에서, L은 포화 직쇄형 C1-C8 알킬렌 쇄를 포함한다.
일부 양태에서, L은 포화 직쇄형 C2-C6 알킬렌 쇄를 포함한다.
일부 양태에서, L은 포화 직쇄형 C4 알킬렌 쇄를 포함한다.
일부 양태에서, L의 0-5개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NRC-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-, 및 이들의 조합에 의해 대체된다.
일부 양태에서, L은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) (
) 쇄(여기서, n은 1 내지 10의 정수이다)를 포함한다.
일부 양태에서, L은 적어도 하나의 -Cy-를 포함한다.
일부 양태에서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하며, 여기서, Q4가 단일 결합에만 부착되어 있으면 각각의 Q4는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q4가 이중 결합에 부착되어 있으면 Q4는 =CH- 또는 =N-이다.
일부 양태에서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함한다.
제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, L은 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함한다.
일부 양태에서, 
는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물 1.1 내지 1.8로부터 선택된다.
여기서, LBM은 하기 표 A로부터 선택되고, L은 하기 표 B로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물 2.1 내지 2.7로부터 선택된다.
여기서, LBM은 하기 표 A로부터 선택되고, L은 하기 표 B로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화합물 2.1A 내지 2.7A로부터 선택된다.
여기서, LBM은 하기 표 A로부터 선택되고, L은 하기 표 B로부터 선택된다.
표 A. 예시적인 E3 리가아제 결합 모이어티 (LBM)
표 B. 예시적인 링커 (L)
일부 양태에서, 본 발명은, LBM이 상기 표 A에 나타낸 바와 같고 링커가 상기 표 B에 나타낸 바와 같은, 본원에 기재된 TBM을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 나타나 있다.
표 1. 예시적인 화합물
일부 양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 하기 양태들을 포함한다:
일측면에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 기재된다.
여기서,
TBM은 TYK2 단백질에 결합할 수 있는 TYK 결합 모이어티이고;
L은 TBM을 환 A에 연결하는 2가 모이어티이고, 여기서,
환 AAA는 및 으로부터 선택되고;
R100은 C1-C6 알킬 또는 H이고; X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는 
로부터 선택된 2가 모이어티이고; X2는 탄소 원자, 질소 원자, 또는 규소 원자이고; X3은 공유 결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R)2-로부터 선택된 2가 모이어티이고; R1은 부재하거나, 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는 
,
일부 양태에서, 환 AAA는 
이다.
일부 양태에서, 환 A는 
이다.
일부 양태에서, 환 A는 
이다.
일부 양태에서, 환 A는 
이고, 여기서, R200는 할로겐이다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIAA')의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q가 단일 결합에만 부착되어 있는 경우 Q는 독립적으로 각각의 경우 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q가 이중 결합에 부착되어 있는 경우 Q는 -C=이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 환 1, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고; R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고; R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고; Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; 환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고; 각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIAA')의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q가 단일 결합에만 부착되어 있는 경우 Q는 독립적으로 각각의 경우 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q가 이중 결합에 부착되어 있는 경우 Q는 -C=이고; R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 환 1, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고; R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고; Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; 환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIAA')의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, QA는 CH이고 QB는 N이거나 QA는 N이고 QB는 CH이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 환 1, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고; R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고; R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고; Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; 환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고; 각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'), 화학식 (IIA"), 또는 화학식 (IIB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q가 단일 결합에만 부착되어 있는 경우 Q는 독립적으로 각각의 경우 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q가 이중 결합에 부착되어 있는 경우 Q는 -C=이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2B는 수소, C1-C6 지방족, 및 환 2B로부터 선택되고, 또는 R2B는 -C1-C6 알킬렌-환 2B, -환 2B'-C1-C6 지방족, -환 2B'-Z5-환 2B이고, 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌, 상기 환 2B, 상기 환 2B'는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B'는 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'), 화학식 (IIA"), 또는 화학식 (IIB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q가 단일 결합에만 부착되어 있는 경우 Q는 독립적으로 각각의 경우 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q가 이중 결합에 부착되어 있는 경우 Q는 -C=이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2B는 수소, C1-C6 지방족, 및 환 2B로부터 선택되고, 또는 R2B는 -C1-C6 알킬렌-환 2B, -환 2B'-C1-C6 지방족, -환 2B'-Z5-환 2B이고, 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌, 상기 환 2B, 상기 환 2B'는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고; Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; 환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 2B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B'는 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고; 각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-1-1), 화학식 (IIA"-1-1), 또는 화학식 (IIB-1-1)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, QA는 CH이고 QB는 N이거나 QA는 N이고 QB는 CH이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2B는 수소, C1-C6 지방족, 및 환 2B로부터 선택되고, 또는 R2B는 -C1-C6 알킬렌-환 2B, -환 2B'-C1-C6 지방족, -환 2B'-Z5-환 2B이고, 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌, 상기 환 2B, 상기 환 2B'는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B'는 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIBB'-4), 화학식 (IIBB'-4-1), 화학식 (IIA'A'-4), 또는 화학식 (IIA'A'-4-1)의 구조를 갖는다.
여기서, R1은 수소, 환 1, -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 1 또는 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2B는 수소, C1-C6 지방족, 및 환 2B로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족 및 상기 환 2B는 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
환 2B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
R3은 수소 또는 C1-C3 지방족이고;
Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되고;
Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되고;
Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-OH, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
RC는 수소 또는 C1-C6 지방족이고;
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIBB'-3) 또는 화학식 (IIA'A'-3)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIBB'-2) 또는 화학식 (IIA'A'-2)의 구조를 갖는다.
여기서, R1은 H, -C(CH3)2-CN, 
이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 (II-AB)로 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 (II-AB-I)로 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 (II-AB-II)로 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 (II-AB-III)로 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 (II-AB-III)로 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 (II-AB-III)로 나타낸다.
일부 양태에서, R1은 H, -C(CH3)2-CN, 
이다.
일부 양태에서, R2B는 수소, C1-C6 지방족, 및 환 2B로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족 및 상기 환 2B는 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 환 2B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, R1은 수소, 환 1, -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 1 또는 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, R3은 수소 및 C1-C3 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 C1-C3 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z2는 -NH-이다.
일부 양태에서, Z2는 공유 결합이다.
일부 양태에서, RC는 수소 또는 C1-C6 지방족이다.
일부 양태에서, R3은 지방족 C1-C4 하이드로카본이다.
일부 양태에서, R3은 -CH3이다.
일부 양태에서, Z2-R2B 기는
일부 양태에서, Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z3은 -NH-이다.
일부 양태에서, Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z4는 공유 결합, -O-, -C(O)-, -NH-, 또는 -C(O)-N(CH3)이다.
일부 양태에서, Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z5는 공유 결합 또는 -O-이다.
일부 양태에서, 환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, 환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, 환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, 각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-OH, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성한다.
일부 양태에서, -Z3-은 공유 결합이고 R3은 수소이다.
일부 양태에서, -Z3-은 -NRC-이고 R3은 -CH3이다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIBB'-1) 또는 화학식 (IIA'A'-1)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, Z2는 -NH-이고 R2B는 환 2B이다.
일부 양태에서, 환 2B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-1)의 구조를 갖는다.
여기서, 환 X'는, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-a)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-2)의 구조를 갖는다.
여기서, 각각의 RK1은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 지방족, 할로 치환된 C1-C6 지방족, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이고, 환 X"는 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고, n은 0 내지 6이다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-2a)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-b)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-3)의 구조를 갖는다.
여기서, 환 Xa는, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-3a)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-4)의 구조를 갖는다.
여기서, 환 Xb는, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIA'-2-1)의 구조를 갖는다.
여기서, Y1 및 Y1'는, 각각 독립적으로, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIAA) 또는 화학식 (IIIBB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, U는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; V는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-C1-C6 지방족, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고; R5A는 공유 결합 및 환 5A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5A는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고; R6A는 수소, 환 6A, 및 -환 6A'-환 6A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6A 및 상기 환 6A'는 독립적으로 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고; R5B는 수소, 환 5B, 및 -환 5B'-환 5B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5B 및 상기 환 5B'는 독립적으로 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고; R6B는 공유 결합 및 환 6B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6B는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고; 환 5A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 6A는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 6A'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 5B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 5B'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 6B는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; Z6은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z7은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z8은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고; 각각의 RC는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기이고;
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIAA) 또는 화학식 (IIIBB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, U는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
V는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-C1-C6 지방족, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
R5A는 공유 결합 및 환 5A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5A는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고; R6A는 수소, 환 6A, 및 -환 6A'-환 6A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6A 및 상기 환 6A'는 독립적으로 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고; R5B는 수소, 환 5B, 및 -환 5B'-환 5B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5B 및 상기 환 5B'는 독립적으로 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고; R6B는 공유 결합 및 환 6B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6B는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고; 환 5A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 6A는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 6A'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 5B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 5B'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 6B는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; Z6은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z7은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z8은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고; 각각의 RC는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기이고;
단, (i) TBM이 화학식 (IIIAA)의 구조를 갖는 경우 Z6은 -NH-이고, -Z6-U-는 
가 아니고,
(ii) TBM이 화학식 (IIIAA)의 구조를 갖는 경우, R5A는 환 5A이고, Z7은 -NH-이고, -Z6-V-Z7은 
가 아니고,
(iii) TBM이 화학식 (IIIBB)의 구조를 갖는 경우, Z6은 -NH-이고, -V-Z6-는 
가 아니고,
여기서, A, B, D는 독립적으로 -C= 또는 -NRAB-이고,
RAB는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, CONRAB1RAB2, 임의로 치환된 C1-C8 지방족, 및 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴로부터 선택되고, 여기서,
RAB1 및 RAB2는 수소, 임의로 치환된 C1-C8 지방족, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴, 및 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 또는 RAB1 및 RAB2는, 이들이 연결되어 있는 원자 또는 원자들과 함께, 3-20원 카보사이클릴 환 또는 4-20원 헤테로사이클릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, U는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, V는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA) 또는 화학식 (IIIB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, Q'는 -CH= 및 -N=로부터 선택되고; R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-C1-C6 지방족, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고; R5A는 공유 결합 및 환 5A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5A는 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고; R6A는 수소, 환 6A, 및 -환 6A'-환 6A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6A 및 상기 환 6A'는 독립적으로 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고; R5B는 수소, 환 5B, 및 -환 5B'-환 5B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5B 및 상기 환 5B'는 독립적으로 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고; R6B는 공유 결합 및 환 6B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6B는 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고; 환 5A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 6A는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 6A'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 5B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 5B'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; 환 6B는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고; Z6은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z7은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z8은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고; 각각의 RC는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기이고;
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA-1), 화학식 (IIIB-1), 화학식 (IIIA-2), 또는 화학식 (IIIB-2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고; R6A는 환 6A이고; 환 6A는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고, 여기서, 상기 환 6A는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고; R6B는 환 6B이고; 환 6B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고, 여기서, 상기 환 6B는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고; 각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, 또는 -OH이고; Z6은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z7은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; Z8은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고; 각각의 RC는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기이고;
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA-1) 또는 화학식 (IIIB-1)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA-2) 또는 화학식 (IIIB-2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
일부 양태에서, TBM은, R4가 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은, R4가 수소 또는 -C(O)-NH(C1-C6 지방족)인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은, R4가 -C(O)-NH(CH3)인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은, R6A가 환 6A인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, 환 6A는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, TBM은, R6B가 환 6B인 화학식 (IIIB)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, 환 6B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, 또는 -OH이다.
일부 양태에서, 적어도 하나의 R8은 -F이다.
일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이다.
일부 양태에서, 하나의 R7은 -O-(C1-C6 지방족)이다.
일부 양태에서, Z6은 -NH-이다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA-3-1) 또는 화학식 (IIIA-3-2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, 환 XAA는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA-3-1-1) 또는 화학식 (IIIA-3-2-1)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, R4aa는 -CH3, CD3, -CH2CH3, 또는 
이다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA-3-1-2) 또는 화학식 (IIIA-3-2-2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA-3)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
일부 양태에서, Z7은 공유 결합, -NRC-, -C(O)-, -NRCC(O)-, -C(O)NRC-, 및 -NRCC(O)NRC-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z8은 공유 결합, -C(RC 2)-, -NRC-, -C(O)-, 및 -C(O)NRC-로부터 선택된다.
일부 양태에서, Z8은 -NH-이다.
일부 양태에서, Z8은 -C(O)NH- 및 -C(O)NCH3-로부터 선택된다.
일부 양태에서, R5A가 공유 결합인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은, R5A가 환 5A인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은, R5A가 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은, R5A가 
인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는다.
일부 양태에서, TBM은 화학식 (IIIA-3-3)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
일부 양태에서, R6A는 수소이거나, 또는 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, R7은 OCH3이다.
일부 양태에서, Z6은 -NH-이다.
일부 양태에서, Z7은 -NH-이다.
일부 양태에서, TBM은 
이다.
일부 양태에서, R4는 -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-CD3, -C(O)-NH-CH2CH3, 또는 
이다.
일부 양태에서, TBM은 
이다.
일부 양태에서, 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (I-b-1) 또는 화학식 (I-b-2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, 각각의 TBM, 환 A, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (I-b-3)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, 각각의 TBM, 환 A, L, R1, R2, X1, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티를 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티로서 갖고, 상기 화합물은 화학식 (I-b-4)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, 각각의 X1, X2, 및 X3은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NR- 또는 
이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족 기이고; 각각의 R2는 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고; 환 B는 0-2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 5 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고; m은 0 내지 4의 정수이고; 각각의 R은, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, X1 및 X2는 -C(O)-이고 X3은 -NR-이고, 여기서, R은 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기이다.
일부 양태에서, R1 및 R2는 각각의 경우에 수소이다.
일부 양태에서, 환 A는 융합 페닐 환이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 (1-a-11), 화학식 (1-a'-11), 및 화학식 (1-a"-11)로부터 선택되는 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의된 바와 같고,
Y는 결합, Y1, O, NH, NR2, C(O)O, OC(O), C(O)NR2', NR2'C(O), Y1-O, Y1-NH, Y1-NR2, Y1-C(O), Y1-C(O)O, Y1-OC(O), Y1-C(O)NR2', 또는 Y1-NR2'C(O)이고, 여기서, Y1은 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌이고; X는 C(O) 또는 C(R3)2이고; 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, NH2, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이고; R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C(O)-C1-C6 알킬, C(O)-C2-C6 알케닐, C(O)-C3-C8 사이클로알킬, 또는 C(O)-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, R2는 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고; R2'는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬, 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, R2'는, H가 아닌 경우, 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고; 각각의 R3은 독립적으로 H이거나, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고; 각각의 R3'는 독립적으로 C1-C3 알킬이고; 각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고; 또는 2개의 R4는, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C(O), C3-C6 카보사이클, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5, 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고; R5는 H, C1-C3 알킬, F, 또는 Cl이고; 각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; Rb는 H 또는 토실이고; t는 0 또는 1이고; m은 0, 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 
이다.
일부 양태에서, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 
이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 
의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
일부 양태에서, 상기 구조는
일부 양태에서, L은 공유 결합이거나 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-C20 알킬렌 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NRC-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-, 및 이들의 조합에 의해 대체되고, 여기서, -Cy-는, 독립적으로, 각각의 경우에, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이고, 각각의 RC는 독립적으로, 각각의 경우에, 수소이거나, 또는 C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 양태에서, L은 공유 결합이다.
일부 양태에서, L은 포화 직쇄형 C1-C12 알킬렌 쇄를 포함한다.
일부 양태에서, L은 포화 직쇄형 C1-C8 알킬렌 쇄를 포함한다.
일부 양태에서, L은 포화 직쇄형 C2-C6 알킬렌 쇄를 포함한다.
일부 양태에서, L은 포화 직쇄형 C4 알킬렌 쇄를 포함한다.
일부 양태에서, L의 0-5개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NRC-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-, 및 이들의 조합에 의해 대체된다.
일부 양태에서, L은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) (
) 쇄(여기서, n은 1 내지 10의 정수이다)를 포함한다.
일부 양태에서, L은 적어도 하나의 -Cy-를 포함한다.
일부 양태에서, -Cy-는, 각각 독립적으로, 페닐레닐, 4-6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 6-10원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이다.
일부 양태에서, -Cy-는, 각각 독립적으로, 페닐레닐, 4-6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 6-10원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 1-2개의 질소 원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 1-2개의 질소 원자를 갖는 8-10원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 또는 1-3개의 질소 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이다.
일부 양태에서, -Cy-는, 각각 독립적으로, 페닐레닐, 4 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 9원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 1-2개의 질소 원자를 갖는 4 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 1-2개의 질소 원자를 갖는 4 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 또는 1-3개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이다.
일부 양태에서, L은
일부 양태에서, L은
일부 양태에서, L은
일부 양태에서, L은 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함한다.
일부 양태에서, L은 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함한다.
일부 양태에서, L은 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함한다.
일부 양태에서, L은 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함한다:
일부 양태에서, 
은 
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, n은 1 내지 8의 정수이다.
다른 측면에서, 본원에 제공되는 화합물을 화학식 (II-ABC') 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다.
여기서,
R1은 H, -C(CH3)2-CN, 이고;
R3은 H 또는 C1-C6 지방족이고; R4는 H이고; 또는 R3 및 R4는 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; Z2는 공유 결합 또는 -NH-이고; Z4는 공유 결합, -NH-, 또는 -O-이고;
R2A는 
이고;
각각의 RK1은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 지방족, 할로 치환된 C1-C6 지방족, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이고; 환 Xb는, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 기로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고; 각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고; n은 1 내지 4이고; 여기서, 각각의 #는 Z2에 대한 부착 지점을 나타내고 각각의 &는 Z4에 대한 부착 지점을 나타내고; L은 공유 결합이거나, 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알킬렌 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NRC-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-, C2-C3 알키닐렌 및 이들의 조합에 의해 대체되고, 여기서, -Cy-는, 독립적으로, 각각의 경우에, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이고, 각각의 RC는 독립적으로, 각각의 경우에, 수소이거나, 또는 C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 (II-ABC) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다.
여기서,
R1은 H, -C(CH3)2-CN, 
이고;
Z2는 공유 결합 또는 -NH-이고; Z4는 공유 결합, -NH-, 또는 -O-이고;
R2A는 이고;
각각의 RK1은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 지방족, 할로 치환된 C1-C6 지방족, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이고; 환 Xb는, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 기로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고; 각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고; n은 1 내지 4이고; 여기서, 각각의 #는 Z2에 대한 부착 지점을 나타내고 각각의 &는 Z4에 대한 부착 지점을 나타내고; L은 공유 결합이거나, 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알킬렌 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NRC-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-, C2-C3 알키닐렌 및 이들의 조합에 의해 대체되고, 여기서, -Cy-는, 독립적으로, 각각의 경우에, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이고, 각각의 RC는 독립적으로, 각각의 경우에, 수소이거나, 또는 C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 양태에서, L은 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알킬렌 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NRC-, -C(O)-, C2-C3 알키닐렌, 및 이들의 조합 및 이들의 조합에 의해 대체된다.
일부 양태에서, R1은 
이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 (II-ABC-I)로 나타낸다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 (II-ABC-II)로 나타낸다.
일부 양태에서, L은
일부 양태에서, L은
일부 양태에서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함한다.
일부 양태에서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함한다.
일부 양태에서, L은
일부 양태에서, L은 
및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함한다.
일부 양태에서, L은
일부 양태에서, 상기 화합물은 표 1에 나타낸 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 (IV)로 나타낸다.
여기서, R150은 C1-C3 지방족이고; 각각의 R151, R152, R153, R154, 및 R155는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이다. 일부 양태에서, R150은 -CH2CH3 또는 -C2CH3이다. 일부 양태에서, 각각의 R151 및 R152는 독립적으로 할로겐, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이다. 일부 양태에서, 각각의 R151 및 R152는 독립적으로 플루오로 또는 메톡시이다. 일부 양태에서, 각각의 R153, R154, 및 R155는 수소이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV-A)로 나타낸다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 TBM은 화학식 (IV-I)를 포함한다 (예를 들어, 화학식 (IV-I)로 이루어진다).
여기서, R150은 C1-C3 지방족이고; 각각의 R151, R152, R153, R154, 및 R155는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이다. 일부 양태에서, R150은 -CH2CH3 또는 -C2CH3이다. 일부 양태에서, 각각의 R151 및 R152는 독립적으로 할로겐, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이다. 일부 양태에서, 각각의 R151 및 R152는 독립적으로 플루오로 또는 메톡시이다. 일부 양태에서, 각각의 R153, R154, 및 R155는 수소이다.
본 발명의 화합물을 제공하는 일반적인 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로 유사 화합물에 대해 당업자에게 공지된 합성 및/또는 반-합성 방법 및 본원의 실시예에 상세히 기재된 방법에 의해 제조되거나 단리될 수 있다.
특정한 보호 기, 이탈 기, 또는 변형 조건이 서술된 하기 반응식에서, 당업자는 다른 보호 기, 이탈 기, 및 변형 조건이 또한 적합하며 이들이 고려된다는 것을 알 것이다. 이러한 기 및 변형은 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, and Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 개시되어 있다.
본원에서 사용되는 표현 "산소 보호 기"는 예를 들어 카보닐 보호 기, 하이드록실 보호 기 등을 포함한다. 하이드록실 보호 기는 당업계에 잘 알려져 있으며 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 개시된 것들을 포함한다. 적합한 하이드록실 보호 기의 예는 에스테르, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카보네이트, 및 설포네이트를 포함한다. 특정 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-벤질벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카보네이트, 예를 들어 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-니트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 다른 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예를 들어 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질 (MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 2-피콜릴 및 4-피콜릴을 포함한다.
아미노 보호 기는 당업계에 잘 알려져 있으며 각각 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 개시된 것들을 포함한다. 적합한 아미노 보호 기는 아르알킬아민, 카바메이트, 사이클릭 이미드, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 기의 예는 t-부틸옥시카보닐(BOC), 에틸옥시카보닐, 메틸옥시카보닐, 트리클로로에틸옥시카보닐, 알릴옥시카보닐(Alloc), 벤질옥소카보닐(CBZ), 알릴, 프탈이미드, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카보닐(Fmoc), 포밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
반응성 모이어티(예를 들어, 아민, 알코올 등)를 갖는 본원에 제공된 화합물이 형성되는 하기 반응식에서, 도시되지는 않았지만, 상기 반응성 모이어티의 반응성은 이후에 동일반응계에서 또는 별도의 합성 단계에서 제거될 수 있는 적합한 보호 기를 사용함으로써 차폐될 수 있는 것으로 일반적으로 인지되어 있으며 당업자에게 잘 알려져 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 반응식 1에 따라 일반적으로 제조된다:
반응식 1: 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 1에 나타낸 바와 같이, DMF 중의 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 HATU를 사용하여 아민 A-1을 산 A-2에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 파형 결합 은 TBM 및 A-1의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분 또는 DIM 및 A-2의 말단 카복실 기 사이의 링커 부분을 각각 나타낸다. 또한, 아미드 결합은 DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 커플링 시약을 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 반응식 2에 따라 일반적으로 제조된다:
반응식 2: 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 2에 나타낸 바와 같이, DMF 중의 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 PyBOP를 사용하여 아민 A-1을 산 A-2에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 파형 결합 은 TBM 및 A-1의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분 또는 DIM 및 A-2의 말단 카복실 기 사이의 링커 부분을 각각 나타낸다. 또한, 아미드 결합은 DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 커플링 시약을 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 반응식 3에 따라 일반적으로 제조된다:
반응식 3: 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 3에 나타낸 바와 같이, DMF 중의 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 HATU를 사용하여 산 A-3을 아민 A-4에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 파형 결합 은 TBM 및 A-3의 말단 카복실 기 사이의 링커 부분 또는 DIM 및 A-4의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분을 각각 나타낸다. 또한, 아미드 결합은 DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 커플링 시약을 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 반응식 4에 따라 일반적으로 제조된다:
반응식 4: 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 4에 나타낸 바와 같이, DMF 중의 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 PyBOP를 사용하여 산 A-3을 아민 A-4에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 파형 결합 은 TBM 및 A-3의 말단 카복실 기 사이의 링커 부분 또는 DIM 및 A-4의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분을 각각 나타낸다. 또한, 아미드 결합은 DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 커플링 시약을 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 반응식 5에 따라 일반적으로 제조된다:
반응식 5: 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 아민 A-5에 의한 플루오라이드 A-6의 SNAr 대체가 DMF 중의 염기 DIPEA의 존재하에 수행되어 2급 아민을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 파형 결합 은 TBM 및 A-5의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 반응식 6에 따라 일반적으로 제조된다:
반응식 6: 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 아민 A-8에 의한 플루오라이드 A-7의 SNAr 대체가 DMF 중의 염기 DIPEA의 존재하에 수행되어 2급 아민을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 파형 결합 은 DIM 및 A-8의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 반응식 7에 따라 일반적으로 제조된다:
반응식 7: 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 알데히드 A-9와 아민 A-10의 혼합물의 환원성 아민화가 DMF/THF 중에서 NaHB(OAc)3 및 KOAc의 존재하에 수행되어, 2급 아민을 포함하는 링커를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 파형 결합 은 DIM 및 A-8의 말단 아미노 기 사이의 링커 부분을 나타낸다.
당업자는 지방족 기, 알코올, 카복실산, 에스테르, 아미드, 알데히드, 할로겐 및 니트릴과 같은, 본 발명의 화합물에 존재하는 다양한 작용 기가 환원, 산화, 에스테르화, 가수분해, 부분 산화, 부분 환원, 할로겐화, 탈수, 부분 수화, 수화를 포함하지만 이에 한정되지 않는 당업계에 잘 알려진 기술에 의해 상호 전환될 수 있음을 알고 있다. 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]을 참조한다. 이러한 상호전환은 전술된 기술들 중 하나 이상을 필요로 할 수 있으며, 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 특정 방법들이 아래 예시에서 설명된다.
용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 양태에 따라, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물 또는 약제학적 투여형을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 TYK2 단백질 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 분해 및/또는 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 TYK2 단백질 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 분해 및/또는 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물을 제형화하여, 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여한다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물을 제형화하여, 환자에게 경구 투여한다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은, 환자의 TYK2 매개 장애, 질환, 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로서는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매체로서 통상 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 특히 폴리옥시에틸화된 형태에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 또한 이러한 오일 용액 또는 현탁액은, 장쇄 알코올 희석액 또는 분산제, 예를 들어 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 통상 사용되는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들어, Tween, Span 및 다른 에멀젼화제 또는 생체이용율 향상제가 또한 제형 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여시, 유용한 희석액은 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
또는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이는, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 국소 투여될 수 있으며, 특히 치료 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 투여에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 도포는 직장 좌제 제형에서(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 수행될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 도포를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액상 페트롤레이텀, 백색 페트롤레이텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 그렇지 않으면, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도세카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은, pH 조절된 등장성 멸균 식염수에서 미분화된 현탁액으로 제형화되거나 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 pH 조절된 등장성 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 그렇지 않으면, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 페트롤레이텀과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 투여되거나 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
조성물을 단일 투여형으로 생성하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료 대상, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 체중 1kg당 0.01 내지 100mg/day인 화합물의 용량이 이러한 조성물을 수령하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 요법은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 좌우될 것임을 이해해야 한다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 좌우될 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 키나아제 활성의 저해에 유용하다. 일부 양태에서, 상기 화합물 및 본 발명의 방법에 의해 저해되는 키나아제는 TYK2이다.
일부 양태에서, 본 발명은, 상기 생물학적 샘플을 피험체에게 투여하거나 상기 샘플을 화학식 (I)의 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 피험체 또는 생물학적 샘플의 TYK2를 조정하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, TYK2의 조정은 TYK2의 저해 또는 분해를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형을 피험체에 투여함을 포함하는, TYK2-매개된 장애, 질환, 또는 병태의 치료를 요하는 환자의 TYK2-매개된 장애, 질환, 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
TYK2는 단백질 키나아제의 야누스 키나아제(JAK) 계열의 비-수용체 티로신 키나아제 구성원이다. 포유류 JAK 계열은 TYK2, JAK1, JAK2 및 JAK3의 4개 구성원으로 이루어진다. TYK2를 포함하는 JAK 단백질은 사이토카인 신호전달에 필수적이다. TYK2는 I형 및 II형 사이토카인 수용체 뿐만 아니라 인터페론 I형 및 III형 수용체의 세포질 도메인과 연합하며, 사이토카인 결합시 이들 수용체에 의해 활성화된다. TYK2 활성화와 관련된 사이토카인은 인터페론(예를 들어, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω 및 IFN-ζ(리미틴으로도 알려짐) 및 인터류킨(예를 들어, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-22, IL-23, IL-27, IL-31, 온코스타틴 M, 섬모 신경영양 인자, 카디오트로핀 1, 카디오트로핀-유사 사이토카인 및 LIF)을 포함한다 [Velasquez et al., "A protein kinase in the interferon α/β signaling pathway", Cell (1992) 70:313; Stahl et al., "Association and activation of Jak-Tyk kinases by CNTF-LIF-OSM-IL-60 receptor components", Science (1994) 263:92; Finbloom et al., "IL-10 induces the tyrosine phosphorylation of Tyk2 and Jak1 and the differential assembly of Stat1 and Stat3 complexes in human T cells and monocytes", J. Immunol. (1995) 155:1079; Bacon et al., "Interleukin 12 (IL-12) induces tyrosine phosphorylation of Jak2 and Tyk2: differential use of Janus family kinases by IL-2 and IL-12", J. Exp. Med. (1995) 181:399; Welham et al., "Interleukin-13 signal transduction in lymphohemopoietic cells: similarities and differences in signal transduction with interleukin-4 and insulin", J. Biol. Chem. (1995) 270:12286; Parham et al., "A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rβ1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R", J. Immunol. (2002) 168:5699]. 이어서, 활성화된 TYK2는 STAT1, STAT2, STAT4, 및 STAT6을 포함하는 STAT 계열 구성원과 같은 추가의 신호전달 단백질을 인산화한다.
IL-23에 의한 TYK2 활성화는 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 및 궤양성 대장염과 연관된다 [Duerr et al., "A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene", Science (2006) 314:1461-1463]. IL-23의 다운스트림 이펙터로서, TYK2는 건선, 강직성 척추염, 및 베체트병에서도 역할을 한다 [Cho et al., "Genomics and the multifactorial nature of human auto-immune disease", N. Engl. J. Med (2011) 365:1612-1623; Cortes et al., "Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci", Nat. Genet. (2013) 45(7):730-738; Remmers et al., "Genome-wide association study identifies variants in the MIIC class I, IL10, and IL23R-IL12RB2 regions associated with Behηet's disease", Nat. Genet. (2010) 42:698-702]. 건선 환자 2,622명을 대상으로 한 게놈 차원의 연관성 연구에서 질환 감수성과 TYK2 사이의 연관성이 확인되었다 [Strange et al., "A genome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA-C and ERAP1", Nat. Genet. (2010) 42:985-992. Knockout or tyrphostin inhibition of TYK2 significantly reduces both IL-23 and IL-22-induced dermatitis. Ishizaki et al., "Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation", Intl. Immunol. (2013), doi: 10.1093/intimm/dxt062].
TYK2는 또한 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐암 및 낭포성 섬유증과 같은 호흡기 질환에서 역할을 한다. 잔 세포 증식(GCH) 및 점액 과다분비는, IL-13에 의해 유발된 TYK2의 활성화에 의해 매개되며, 이는 차례로 STAT6을 활성화한다 [Zhang et al., "Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6 pathway", FASEB J. (2012) 26:1-11]. TYK2 활성 감소는 사람 류머티스 관절염의 모델인 콜라겐 항체-유발 관절염으로부터 관절을 보호한다. 기계적으로, Tyk2 활성 감소는 Th1/Th17-관련 사이토카인 및 매트릭스 메탈프로테아제, 및 기타 염증의 주요 지표의 생성을 감소시켰다 [Ishizaki et al., "Tyk2 deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice", Intl. Immunol. (2011) 23(9):575-582].
TYK2 녹아웃 마우스는, 대조군과 비교하여, 척수에서 CD4 T 세포의 침윤 없이 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE, 다발성 경화증(MS)의 동물 모델)에서 완전한 저항성을 나타내었으며, 이는, TYK2가 MS에서 병원성 CD4-매개 질환 발생에 필수적임을 시사한다 [Oyamada et al., "Tyrosine Kinase 2 Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis", J. Immunol. (2009) 183:7539-7546]. 이는 증가된 TYK2 발현과 MS 감수성을 연결하는 초기 연구를 확증한다 [Ban et al., "Replication analysis identifies TYK2 as a Multiple Sclerosis susceptibility factor", Eur J. Hum. Genet. (2009) 17:1309-1313]. TYK2의 기능 돌연변이의 손실은, 뉴런의 탈수초화 감소 및 재수초화 증가로 이어지며, 이는 MS 및 기타 CNS 탈수초화 장애 치료에서의 TYK2 저해제의 역할을 더욱 시사한다.
TYK2는 IL-12와 IL-23 모두에 공통적인 유일한 신호 전달자이다. TYK2 녹아웃은 마우스에서 메틸화 BSA 주사로 유발된 발바닥 두께, 이미퀴모드로 유발된 건선-유사 피부 염증, 및 덱스트란 황산나트륨 또는 2,4,6-트리니트로벤젠 설폰산으로 유발된 대장염을 감소시켰다.
전신 홍반성 루푸스(SLE, 자가면역 장애)와 다양한 I형 IFN 신호전달 유전자의 공동 연결 및 연관 연구는, TYK2에 대한 기능 돌연변이의 손실과 영향을 받은 구성원이 있는 패밀리에서의 SLE의 유병률 감소 사이에 강력하고 유의미한 상관관계를 보였다 [Sigurdsson et al., "Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2 and Interferon Regulatory Factor 5 Genes Are Associated with Systemic Lupus Erythematosus", Am. J. Hum. Genet. (2005) 76:528-537]. SLE 개체와 영향을 받지 않은 집단에 대한 게놈 차원의 연관성 연구는, TYK2 유전자좌와 SLE 사이에 매우 유의미한 상관관계를 보였다 [Graham et al., "Association of NCF2, IKZF1, RF8, IFIH1, and TYK2 with Systemic Lupus Erythematosus", PLoS Genetics (2011) 7(10):e1002341].
TYK2는 종양 감시를 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며 TYK2 녹아웃 마우스는 손상된 세포독성 T 세포 반응 및 가속화된 종양 발달을 나타내었다. 그러나, 이러한 효과는 자연 살해자(NK) 및 세포독성 T 림프구의 효율적인 억제와 관련되며, 이는 TYK2 저해제가 자가면역 장애 또는 이식 거부 치료에 매우 적합할 것임을 시사한다. JAK3과 같은 다른 JAK 패밀리 구성원은 면역 체계에서 유사한 역할을 하지만, TYK2는, 더 적고 더 밀접하게 관련된 신호전달 경로에 관여하여 표적 이탈 효과가 적기 때문에, 우수한 표적으로서 제안되었다 [Simma et al. "Identification of an Indispensable Role for Tyrosine Kinase 2 in CTL-Mediated Tumor Surveillance", Cancer Res. (2009) 69:203-211].
그러나, 그러나 Simma 등에 의해 관찰된 감소된 종양 감시에 역설적으로, T-세포 급성 림프구성 백혈병(T-ALL)에 대한 연구는, T-ALL이, 항-아폽토시스 단백질 BCL2의 상향조절을 통해 암 세포 생존을 유지하기 위한 STAT1-매개 신호 전달를 통해 TYK2를 통해 IL-10에 크게 의존함을 나타낸다. 다른 JAK 패밀리 구성원이 아닌 TYK2의 녹다운은 세포 성장을 감소시켰다. 암 세포 생존을 촉진하는 TYK2에 대한 특정 활성화 돌연변이는 FERM 도메인 (G36D, S47N, 및 R425H), JH2 도메인 (V731I), 및 키나아제 도메인 (E957D 및 R1027H)에 대한 돌연변이를 포함한다. 그러나, 활성화 돌연변이(E957D) 이외에도 키나아제-사멸 돌연변이(M978Y 또는 M978F)를 특징으로 하는 TYK2 효소가 형질전환에 실패함에 따라, TYK2의 키나아제 기능이 암 세포 생존 증가에 필요하다는 것도 확인되었다 [Sanda et al. "TYK2-STAT1-BCL2 Pathway Dependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia", Cancer Disc. (2013) 3(5):564-577].
따라서, TYK2의 선택적 분해 및/또는 저해는 IL-10 및/또는 BCL2-중독 종양 환자, 예를 들어 성인 T-세포 백혈병 사례의 70%에 대한 적합한 표적으로 제안되었다 [Fontan et al. "Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL", Cancer Disc. (2013) 3:494-496].
TYK2 매개 STAT3 신호전달은 또한 아밀로이드-β(Aβ) 펩티드에 의해 유발되는 신경 세포 사멸을 매개하는 것으로 나타났다. Aβ 투여 후 STAT3의 TYK2 인산화 감소는 신경 세포 사멸을 감소시키며, STAT3의 인산화 증가는 알츠하이머 환자의 사후 뇌에서 관찰되었다 [Wan et al. "Tyk/STAT3 Signaling Mediates β-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death: Implications in Alzheimer's Disease", J. Neurosci. (2010) 30(20):6873-6881].
JAK-STAT 신호 전달 경로의 저해는 또한 모발 성장 및 원형 탈모증과 관련된 탈모의 역전과 관련된다 [Xing et al., "Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition", Nat. Med. (2014) 20: 1043-1049; Harel et al., "Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hair growth", Sci. Adv. (2015) 1(9):e1500973].
따라서, TYK2를 분해하고/하거나 TYK2의 활성을 저해하는 화합물, 특히 JAK2에 비해 선택성을 갖는 화합물이 유익하다. 이러한 화합물은 JAK2의 저해와 관련된 부작용 없이 본원에 기재된 병태 중 하나 이상을 유리하게 치료하는 약리학적 반응을 전달해야 한다.
TYK2 저해제가 당업게에 알려져 있지만, 보다 효과적이고 유리한 약제학적 관련 특성을 갖는 신규 저해제를 제공하기 위한 지속적인 요구가 있다. 예를 들어, 활성이 증가된 화합물, 다른 JAK 키나아제(특히 JAK2)에 대한 선택성, 및 ADMET(흡수, 분포, 대사, 배설 및/또는 독성) 특성이 있다. 따라서, 일부 양태에서, 본 발명은 JAK2에 비해 선택성을 나타내는 TYK2 분해제를 제공한다.
TYK2 또는 이의 돌연변이의 분해제로서 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내, 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 인산화 활성 및/또는 후속 기능적 결과, 또는 활성화된 TYK2 또는 이의 돌연변이의 ATPase 활성의 억제를 판정하는 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 TYK2에 결합하는 저해제의 능력을 정량화한다. 저해제 결합은 결합 전에 저해제를 방사성표지하고, 저해제/TYK2 복합체를 단리하고, 결합된 방사성표지의 양을 판정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로, 저해제 결합은, 알려진 방사성리간드에 결합된 TYK2와 함께 신규 저해제가 배양되는 경쟁 실험을 실행함으로써 결정될 수 있다. TYK2 분해제 및/또는 저해제를 검정하는 데 유용한 대표적인 시험관내 및 생체내 검정은 예를 들어 각각이 전문이 참조로 본원에 포함되는 문헌에 설명 및 개시된 것들을 포함한다.
제공된 화합물은 TYK2의 분해제 및/또는 저해제이므로 TYK2 또는 이의 돌연변이의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은, TYK2-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TYK2-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "TYK2-매개된" 장애, 질환 및/또는 병태는 TYK2 또는 이의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 기타 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 TYK2 또는 이의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 중증도를 치료하거나 경감시키는 것에 관한 것이다. 이러한 TYK2-매개된 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애 및 이식 관련 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서, 상기 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 및 이식 관련 장애로부터 선택되고, 상기 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
일부 양태에서, 장애는 자가면역 장애이다. 일부 양태에서, 장애는 1형 당뇨병, 전신 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 베체트병, POEMS 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 장애는 염증성 장애이다. 일부 양태에서, 염증성 장애는 류머티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 간비대증, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환이다.
일부 양태에서, 장애는 증식성 장애이다. 일부 양태에서, 증식성 장애는 혈액암이다. 일부 양태에서, 증식성 장애는 백혈병이다. 일부 양태에서, 백혈병은 T-세포 백혈병이다. 일부 양태에서, T-세포 백혈병은 T-세포 급성 림프구성 백혈병(T-ALL)이다. 일부 양태에서, 증식성 장애는 진성 적혈구증가증, 골수섬유증, 본태성 또는 혈소판증가증이다.
일부 양태에서, 장애는 내분비 장애이다. 일부 양태에서, 내분비 장애는 다낭성 난소 증후군, 크루존 증후군, 또는 1형 당뇨병이다.
일부 양태에서, 장애는 신경 장애이다. 일부 양태에서, 신경 장애는 알츠하이머병이다.
일부 양태에서, 증식성 장애는 TYK2의 하나 이상의 활성화 돌연변이와 연관된다. 일부 양태에서, TYK2의 활성화 돌연변이는 FERM 도메인, JH2 도메인, 또는 키나아제 도메인에 대한 돌연변이이다. 일부 양태에서, TYK2의 활성화 돌연변이는 G36D, S47N, R425H, V731I, E957D, 및 R1027H로부터 선택된다.
일부 양태에서, 장애는 이식과 관련된다. 일부 양태에서, 이식 관련 장애는 이식 거부, 또는 이식편 대 숙주 질환이다.
일부 양태에서, 장애는 I형 인터페론, IL-10, IL-12, 또는 IL-23 신호전달과 연관된다. 일부 양태에서, 장애는 I형 인터페론 신호전달과 연관된다. 일부 양태에서, 장애는 IL-10 신호전달과 연관된다. 일부 양태에서, 장애는 IL-12 신호전달과 연관된다. 일부 양태에서, 장애는 IL-23 신호전달과 연관된다.
본 발명의 화합물은 피부의 염증성 또는 알레르기성 병태, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반증, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 홍반성 낭창, 전신 홍반성 낭창, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 종양수반성 천포창, 후천성 표피 수포증, 심상성 좌창, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기 병태의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 염증 성분을 갖는 질환 또는 병태와 같은 다른 질환 또는 병태의 치료, 예를 들어, 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염, 및 춘계 결막염과 같은 눈의 질환 및 병태, 알레르기성 비염을 포함하여 코에 영향을 끼치는 질환; 및 혈액학적 자가면역 장애(예를 들어 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 진성 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증)를 포함하여 자가면역 반응이 연관되어 있거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환; 전신 홍반성 낭창, 류머티스 관절염, 다발성 연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 대장 증후군, 셀리악병, 치주염, 히알린막 질환, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비성 안질환, 그레이브병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 간질폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 경변증, 포도막염(전방 및 후방), 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신성 청소년 특발성 관절염, 크라이오피린 관련 주기성 증후군, 신장염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염(신장 증후군을 포함하거나 포함하지 않으며, 예를 들어 특발성 신 증후군 또는 경미한 변화의 신장 질환증을 포함함), 만성 육아종병, 자궁내막증, 렙토스피리증 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대증, 근육 소모, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전증, 중피종, 무한성 외배엽 이형성증, 베체트병, 색소실조증, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기적 열 증후군, 천식(알레르기성 및 비-알레르기성, 경증, 중등도, 중증, 기관지 및 운동-유발), 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나팔락시스, 비 부비동염, 안구 알레르기, 실리카 유발 질환, COPD(손상, 기도 염증, 기관지 과민증, 리모델링 또는 질환 진행의 감소), 폐 질환, 낭포성 섬유증, 산-유발성 폐 손상, 폐 고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증과 관련된 근육 염증, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 에디슨병, 편평태선, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병, 충수염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인 자반병, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신장병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염 신근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질폐렴, 폐렴, 다발근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염의 치료에도 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류머티스 관절염, 청소년 류머티스 관절염, 전신 청소년기 특발성 관절염(SJIA), 크라이오피린 관련 주기성 증후군(CAPS), 및 골관절염으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 TH17 매개된 질환이다. 일부 양태에서 Th1 또는 Th17 매개된 질환은 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 및 염증성 장 질환(크론병 또는 궤양성 대장염을 포함함)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 쇼그렌 증후군, 알레르기성 장애, 골관절염, 눈의 병태, 예를 들어 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 및 코에 영향을 끼치는 질환, 예를 들어 알레르기성 비염으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은, 자가면역 장애, 염증성 장애, 또는 증식성 장애, 또는 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원의 정의에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 치료적으로 허용되는 염을 통증의 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자의 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 치료적으로 허용되는 염을 염증의 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자의 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 치료적으로 허용되는 염을 조직 손상의 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자의 조직 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 치료적으로 허용되는 염을 관절염의 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자의 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 만족스러운 약리학적 프로필, 및 독성학적 프로필, 대사 및 약동학적 특성, 용해도, 및 투과성과 같은 유망한 생물약제학적 특성을 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 적절한 생물약제학적 특성의 판정, 예를 들어, 세포내 세포독성의 판정 또는 잠재적 독성의 판정을 위한 특정 표적 또는 채널의 저해는 당업자의 지식 내에 있음이 이해될 것이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 언급된 임의의 질환의 발병 위험의 예방 또는 감소, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉽지만 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지는 않는 개체의 질환, 병태 또는 장애의 발병 위험의 예방 또는 감소에 유용하다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 TYK2-매개된 장애의 치료에 유용하다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 TYK2-매개된 장애의 치료에 유용하며, 여기서, 상기 장애는 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식 관련 장애.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 TYK2-매개된 장애의 치료에 유용하며, 여기서, 상기 장애는 1형 당뇨병, 강직성 척추염, 피부 홍반 루푸스, 전신 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 전신 경화증, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 및 염증성 장 질환으로부터 선택되는 자가면역 장애이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 TYK2-매개된 장애의 치료에 유용하며, 여기서, 상기 장애는 류머티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 및 염증성 장 질환으로부터 선택되는 염증성 장애이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 TYK2-매개된 장애의 치료에 유용하며, 여기서, 상기 장애는 혈액암, 진성 적혈구증가증, 골수섬유증, 본태성 혈소판증가증, 및 혈소판증가증으로부터 선택되는 증식성 장애이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 TYK2-매개된 장애의 치료에 유용하며, 여기서, 상기 장애는 다낭성 난소 증후군, 크루존 증후군, 및 1형 당뇨병으로부터 선택되는 내분비 장애이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 TYK2-매개된 장애의 치료에 유용하며, 여기서, 상기 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 뇌 허혈, 및 외상성 손상, 글루카메이트 신경 독성 및 저산소증으로 인한 신경퇴행성 질환으로부터 선택되는 신경 장애이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 TYK2-매개된 장애의 치료에 유용하며, 여기서, 상기 장애는 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환으로부터 선택되는 이식 관련 장애이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 사람인 피험체에게 사용된다.
하나 이상의 기타 치료 제제(들)와의 병용 투여
치료되는 특정 병태 또는 질환에 따라, 해당 병태를 치료하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료 제제가 본 발명의 화합물 및 조성물과 병용 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료 제제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 알려져 있다.
특정 양태에서, 제공된 병용물 또는 이의 조성물은 다른 치료 제제와 병용 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공하며, 이는, 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료를 요하는 환자에게, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효량으로 투여하고 본원에 기재된 것과 같은 하나 이상의 추가의 치료 제제를 유효량으로 동시에 또는 순차적으로 공동투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 본 방법은 하나의 추가의 치료 제제를 공동투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본 방법은 2개의 추가의 치료 제제를 공동투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료 제제 또는 제제들의 병용은 상승적으로 작용한다.
병용될 수 있는 본 발명의 병용 재재의 예는 알츠하미어병 치료제, 예를 들어 아리셉트®(Aricept®) 및 엑셀론(Excelon®); HIV 치료제, 예를 들어 리토나비르(ritonavir); 파킨슨병 치료제, 예를 들어 L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료제, 예를 들어 베타 인터페론(예를 들어, 아보넥스®(Avonex®) 및 레비프®(Rebif®)), 코팍손®(Copaxone®), 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들어 알부테롤 및 싱귤레어®(Singulair®); 조현병 치료제, 예를 들어 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘, 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들어 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예를 들어 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경영양 인자(neurotrophic factor), 예를 들어 아세틸콜린에스테라제 저해제, MAO 저해제, 인터페론, 항-경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항-파킨슨증 제제; 심혈관 질환 치료제, 예를 들어 베타-차단제, ACE 저해제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴; 간 질환 치료제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스 제제; 혈액 장애 치료제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 항-백혈병 제제, 및 성장 인자; 약동학을 연장하거나 개선하는 약제, 예를 들어 사이토크롬 P450 저해제 (즉, 대사 분해(metabolic breakdown)의 저해제) 및 CYP3A4 저해제 (예를 들어, 케토케노졸 및 리토나비르), 및 면역결핍 장애 치료제, 예를 들어 감마 글로불린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 병용 요법, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 단클론성 항체 또는 siRNA 치료제와 병용 투여된다.
이들 추가의 제제는, 다중 투여 요법의 일부로서, 제공된 병용 요법과는 별도로 투여될 수 있다. 그렇지 않으면, 이들 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여형의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 시간 기간 내에, 통상 서로로부터 5시간 이내에 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "병용", "병용된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료 제제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 병용물은 다른 치료 제제와 별도의 단위 투여형으로 동시에 또는 순차적으로 또는 단일 단위 투여형으로 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료 제제의 양은 상기 치료 제제를 유일한 활성 제제로서 포함하는 조성물에 통상 투여되는 양을 초과하지는 않을 것이다. 바람직하게는, 본원에 기재된 조성물 중의 추가의 치료 제제의 양은 상기 제제를 유일한 치료적 활성 제제로서 포함하는 조성물에 통상 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
하나 이상의 다른 치료 제제는 본 발명의 화합물 또는 조성물로부터 다중 투여 요법의 일부로서 별도로 투여될 수 있다. 그렇지 않으면, 하나 이상의 다른 치료 제제는 단일 조성물 내에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여형의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법으로서 투여되는 경우, 하나 이상의 다른 치료 제제 및 본 발명의 화합물 또는 조성물은 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 시간 기간 내에, 예를 들어 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 또는 24시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제 및 본 발명의 화합물 또는 조성물은 24시간의 간격 내에서 다중 투여 요법으로서 투여된다.
일양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료 제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료 제제는 제공된 화합물과 함께 투여될 수 있거나, 제공된 화합물을 투여하기 전에 또는 투여한 후에 투여될 수 있다. 적합한 치료 제제는 아래에 추가로 상세하게 기술된다. 특정 양태에서, 제공된 화합물은 치료 제제보다 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 또는 18시간 전에 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 제공된 화합물은 치료 제제보다 최대 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 또는 18시간 후에 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 장애 또는 병태의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함으로써, 염증성 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 추가의 치료 제제는 소분자 또는 재조합 생물학적 제제일 수 있으며, 예를 들어, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염제(NSAIDS), 예를 들어 아스피린, 이부프로펜, 나트록센, 에토돌락 (로딘®(Lodine®)) 및 셀레콕십, 콜히친 (콜크리스®(Colcrys®)), 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로퓨리놀, 페북소스탯 (울로릭®(Uloric®)), 설파살라진 (아줄피딘®(Azulfidine®)), 항말라리아제, 예를 들어 하이드록시클로로퀸 (플라퀘닐®(Plaquenil®)) 및 클로로퀸 (아랄렌®(Aralen®)), 메토트렉세이트 (레우마트렉스®(Rheumatrex®)), 금 염, 예를 들어 금 티오글루코오스 (솔가날®(Solganal®)), 금 티오말레이트 (미오크리신®(Myochrysine®)) 및 오라노핀 (리다우라®(Ridaura®)), D-페니실라민 (데펜®(Depen®) 또는 쿠프리민®(Cuprimine®)), 아자티오프린 (이무란®(Imuran®)), 사이클로포스파미드 (사이톡산®(Cytoxan®)), 클로르암부실 (류케란®(Leukeran®)), 사이클로스포린 (산디뮨®(Sandimmune®)), 레플루노마이드 (아라바®(Arava®)) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들어 에타네르셉트 (엔브렐®(Enbrel®)), 인플릭시맙 (레미카데®(Remicade®)), 골리무맙 (심포니®(Simponi®)), 세르톨리주맙 페골 (심지아®(Cimzia®)) 및 아달리무맙 (후미라®(Humira®)), "항-IL-1" 제제, 예를 들어 아나킨라 (키네레트®(Kineret®)) 및 릴로나셉트 (아르칼리스트®(Arcalyst®)), 카나키누맙 (일라리스®(Ilaris®)), 항-Jak 저해제, 예를 들어 토파시티닙, 항체, 예를 들어 리툭시맙 (리툭산®(Rituxan®)), "항-T-세포" 제제, 예를 들어 아바타셉트 (오렌시아®(Orencia®)), "항-IL-6" 제제, 예를 들어 토실리주맙 (악템라®(Actemra®)), 디클로페낙, 코르티손, 하이알루론산 (신비스크®(Synvisc®) 또는 하이알간®(Hyalgan®)), 단클론성 항체, 예를 들어 타네주맙, 항응고제, 예를 들어 헤파린 (칼신파린®(Calcinparine®) 또는 리쿠아에민®(Liquaemin®)) 및 와르파린 (쿠마딘®(Coumadin®)), 지사제, 예를 들어 디페녹실레이트 (로모틸®(Lomotil®)) 및 로페라미드 (이모디움®(Imodium®)), 담즙산 결합 제제, 예를 들어 콜레스티라민, 알로세트론 (로트로넥스®(Lotronex®)), 루비프로스톤 (아미티자®(Amitiza®)), 완하제, 예를 들어 마그네시아유(Milk of Magnesia), 폴리에틸렌 글리콜 (미라락스®(MiraLax®)), 둘코락스®(Dulcolax®), 코렉톨®(Correctol®) 및 세노코트®(Senokot®), 항콜린제 또는 진경제, 예를 들어 디사이클로민 (벤틸®(Bentyl®)), 싱귤레어®, 베타-2 작용제, 예를 들어 알부테롤 (벤톨린® HFA(Ventolin® HFA), 프로벤틸® HFA(Proventil® HFA)), 레발부테롤 (속페넥스®(Xopenex®)), 메타프로테레놀 (알루펜트®(Alupent®)), 피르부테롤 아세테이트 (막사이르®(Maxair®)), 테르부탈린 설페이트 (브레타이레®(Brethaire®)), 살메테롤 시나포에이트 (세레벤트®(Serevent®)) 및 포르모테롤 (포라딜®(Foradil®)), 항콜린성 제제, 예를 들어 이프라트로퓸 브로마이드 (아트로벤트®(Atrovent®)) 및 티오트로퓸 (스피리바®(Spiriva®)), 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들어 베클로메타손 디프로피오네이트 (베클로벤트®(Beclovent®), 큐바르®(Qvar®), 및 반세릴®(Vanceril®)) 트리암시놀론 아세토나이드 (아즈마코르트®(Azmacort®)), 모메타손 (아스트마넥스®(Asthmanex®)), 부데소나이드 (풀모코르트®(Pulmocort®)), 및 플루니솔라이드 (에어로비드®(Aerobid®)), 아프비아르®(Afviar®), 심비코르트®(Symbicort®), 둘레라®(Dulera®), 크로몰린 나트륨 (인탈®(Intal®)), 메틸크산틴, 예를 들어 테오필린 (테오-두르®(Theo-Dur®), 테올레어®(Theolair®), 슬로-비드®(Slo-bid®), 유니필®(Uniphyl®), 테오-24®(Theo-24®)) 및 아미노필린, IgE 항체, 예를 들어 오말리주맙 (졸레어®(Xolair®)), 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예를 들어 지도부딘 (레트로비르®(Retrovir®)), 아바카비르 (지아젠®(Ziagen®)), 아바카비르/라미부딘 (에프지콤®(Epzicom®)), 아바카비르/라미부딘/지도부딘 (트리지비르®(Trizivir®)), 디다노신 (비덱스®(Videx®)), 엠트리시타빈 (엠트리바®(Emtriva®)), 라미부딘 (엠피비르®(Epivir®)), 라미부딘/지도부딘 (콤비비르®(Combivir®)), 스타부딘 (제리트®(Zerit®)), 및 잘시타빈 (히비드®(Hivid®)), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예를 들어 델라비르딘 (레스크립토르®(Rescriptor®)), 에파비렌즈 (수스티바®(Sustiva®)), 네바이라핀 (비라문®(Viramune®)) 및 에트라비린 (인텔렌스®(Intelence®)), 뉴클레오티드 역전사효소 저해제, 예를 들어 테노포비르 (비레드®(Viread®)), 프로테아제 저해제, 예를 들어 암프레나비르 (아게네라제®(Agenerase®)), 아타자나비르 (레야타즈®(Reyataz®)), 다루나비르 (프레지스타®(Prezista®)), 포삼프레나비르 (렉시바®(Lexiva®)), 인디나비르 (크릭시반®(Crixivan®)), 로피나비르 및 리토나비르 (칼레트라®(Kaletra®)), 넬피나비르 (비라셉트®(Viracept®)), 리토나비르 (노르비르®(Norvir®)), 사퀴나비르 (포르토바세®(Fortovase®) 또는 인비라세®(Invirase®)), 및 티프라나비르 (앱티버스®(Aptivus®)), 진입 저해제, 예를 들어 엔푸비르티드 (푸제온®(Fuzeon®)) 및 마라비록 (셀젠트리®(Selzentry®)), 인테그라제 저해제, 예를 들어 락테그라비르 (이센트레스®(Isentress®)), 독소루비신 (하이드로다우노루비신®(Hydrodaunorubicin®)), 빈크리스틴 (온코빈®(Oncovin®)), 보르테조밉 (벨카데®(Velcade®)), 및 레날리도마이드 (레블리마이드®)와 조합된 덱사메타손 (데카드론®(Decadron®)), 또는 이들의 임의의 조합(들)을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 통풍의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 비-스테로이드성 소염제(NSAIDS), 예를 들어 아스피린, 이부프로펜, 나트록센, 에토돌락 (로딘®) 및 셀레콕십, 콜히친 (콜크리스®), 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로퓨리놀 및 페북소스탯 (울로릭®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 통풍의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 류머티스 관절염의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 비-스테로이드성 소염제(NSAIDS), 예를 들어 아스피린, 이부프로펜, 나트록센, 에토돌락 (로딘®) 및 셀레콕십, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 설파살라진 (아줄피딘®), 항말라리아제, 예를 들어 하이드록시클로로퀸 (플라퀘닐®) 및 클로로퀸 (아랄렌®), 메토트렉세이트 (레우마트렉스®), 금 염, 예를 들어 금 티오글루코오스 (솔가날®), 금 티오말레이트 (미오크리신®) 및 오라노핀 (리다우라®), D-페니실라민 (데펜® 또는 쿠프리민®), 아자티오프린 (이무란®), 사이클로포스파미드 (사이톡산®), 클로르암부실 (류케란®), 사이클로스포린 (산디뮨®), 레플루노마이드 (아라바®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들어 에타네르셉트 (엔브렐®), 인플릭시맙 (레미카데®), 골리무맙 (심포니®), 세르톨리주맙 페골 (심지아®) 및 아달리무맙 (후미라®), "항-IL-1" 제제, 예를 들어 아나킨라 (키네레트®) 및 릴로나셉트 (아르칼리스트®), 항체, 예를 들어 리툭시맙 (리툭산®), "항-T-세포" 제제, 예를 들어 아바타셉트 (오렌시아®) 및 "항-IL-6" 제제, 예를 들어 토실리주맙 (악템라®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 류머티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염제(NSAIDS), 예를 들어 아스피린, 이부프로펜, 나트록센, 에토돌락 (로딘®) 및 셀레콕십, 디클로페낙, 코르티손, 하이알루론산 (신비스크® 또는 하이알간®) 및 단클론성 항체, 예를 들어 타네주맙으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 골관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 낭창의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염제(NSAIDS), 예를 들어 아스피린, 이부프로펜, 나트록센, 에토돌락 (로딘®) 및 셀레콕십, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 항말라리아제, 예를 들어 하이드록시클로로퀸 (플라퀘닐®) 및 클로로퀸 (아랄렌®), 사이클로포스파미드 (사이톡산®), 메토트렉세이트 (레우마트렉스®), 아자티오프린 (이무란®) 및 항응고제, 예를 들어 헤파린 (칼신파린® 또는 리쿠아에민®) 및 와르파린 (쿠마딘®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 낭창의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 메살라진 (아사콜®(Asacol®)) 설파살라진 (아줄피딘®), 지사제, 예를 들어 디페녹실레이트 (로모틸®) 및 로페라미드 (이모디움®), 담즙산 결합 제제, 예를 들어 콜레스티라민, 알로세트론 (로트로넥스®), 루비프로스톤 (아미티자®), 완하제, 예를 들어 마그네시아유, 폴리에틸렌 글리콜 (미라락스®), 둘코락스®, 코렉톨® 및 세노코트® 및 항콜린제 또는 진경제, 예를 들어 디사이클로민 (벤틸®), 항-TNF 요법, 스테로이드, 및 항체, 예를 들어 플레길(Flagyl) 또는 시프로플록사신으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 염증성 장 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 천식의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 싱귤레어®, 베타-2 작용제, 예를 들어 알부테롤 (벤톨린® HFA, 프로벤틸® HFA), 레발부테롤 (속페넥스®), 메타프로테레놀 (알루펜트®), 피르부테롤 아세테이트 (막사이르®), 테르부탈린 설페이트 (브레타이레®), 살메테롤 시나포에이트 (세레벤트®) 및 포르모테롤 (포라딜®), 항콜린성 제제, 예를 들어 이프라트로퓸 브로마이드 (아트로벤트®) 및 티오트로퓸 (스피리바®), 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트 (베클로벤트®, 큐바르®, 및 반세릴®), 트리암시놀론 아세토나이드 (아즈마코르트®), 모메타손 (아스트마넥스®), 부데소나이드 (풀모코르트®), 플루니솔라이드 (에어로비드®), 아프비아르®, 심비코르트®, 및 둘레라®, 크로몰린 나트륨 (인탈®), 메틸크산틴, 예를 들어 테오필린 (테오-두르®, 테올레어®, 슬로-비드®, 유니필®, 테오-24®) 및 아미노필린, 및 IgE 항체, 예를 들어 오말리주맙 (졸레어®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 천식의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 COPD의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 베타-2 작용제, 예를 들어 알부테롤 (벤톨린® HFA, 프로벤틸® HFA), 레발부테롤 (속페넥스®), 메타프로테레놀 (알루펜트®), 피르부테롤 아세테이트 (막사이르®), 테르부탈린 설페이트 (브레타이레®), 살메테롤 시나포에이트 (세레벤트®) 및 포르모테롤 (포라딜®), 항콜린성 제제, 예를 들어 이프라트로퓸 브로마이드 (아트로벤트®) 및 티오트로퓸 (스피리바®), 메틸크산틴, 예를 들어 테오필린 (테오-두르®, 테올레어®, 슬로-비드®, 유니필®, 테오-24®) 및 아미노필린, 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트 (베클로벤트®, 큐바르®, 및 반세릴®), 트리암시놀론 아세토나이드 (아즈마코르트®), 모메타손 (아스트마넥스®), 부데소나이드 (풀모코르트®), 플루니솔라이드 (에어로비드®), 아프비아르®, 심비코르트®, 및 둘레라®로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, COPD의 치료 방법을 제공한다
일부 양태에서, 본 발명은 HIV의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예를 들어 지도부딘 (레트로비르®), 아바카비르 (지아젠®), 아바카비르/라미부딘 (에프지콤®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘 (트리지비르®), 디다노신 (비덱스®), 엠트리시타빈 (엠트리바®), 라미부딘 (엠피비르®), 라미부딘/지도부딘 (콤비비르®), 스타부딘 (제리트®), 및 잘시타빈 (히비드®), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 예를 들어 델라비르딘 (레스크립토르®), 에파비렌즈 (수스티바®), 네바이라핀 (비라문®) 및 에트라비린 (인텔렌스®), 뉴클레오티드 역전사효소 저해제, 예를 들어 테노포비르 (비레드®), 프로테아제 저해제, 예를 들어 암프레나비르 (아게네라제®), 아타자나비르 (레야타즈®), 다루나비르 (프레지스타®), 포삼프레나비르 (렉시바®), 인디나비르 (크릭시반®), 로피나비르 및 리토나비르 (칼레트라®), 넬피나비르 (비라셉트®), 리토나비르 (노르비르®), 사퀴나비르 (포르토바세® 또는 인비라세®), 및 티프라나비르 (앱티버스®), 진입 저해제, 예를 들어 엔푸비르티드 (푸제온®) 및 마라비록 (셀젠트리®), 인테그라제 저해제, 예를 들어 락테그라비르 (이센트레스®), 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, HIV의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 혈액 악성종양의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 리툭시맙 (리툭산®), 사이클로포스파미드 (사이톡산®), 독소루비신 (하이드로다우노루비신®), 빈크리스틴 (온코빈®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, TYK2 저해제, PI3K 저해제, SYK 저해제, 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 혈액 악성종양의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 고형 종양의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 리툭시맙 (리툭산®), 사이클로포스파미드 (사이톡산®), 독소루비신 (하이드로다우노루비신®), 빈크리스틴 (온코빈®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, TYK2 저해제, PI3K 저해제, SYK 저해제, 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 고형 종양의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 혈액 악성종양의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물 및 헤지호그(Hedgehog)(Hh) 신호전달 경로 저해제를 투여함을 포함하는, 혈액 악성종양의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 혈액 악성종양은 DLBCL이며 이는 전문이 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌[Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012), published online July 17]을 참조한다.
다른 양태에서, 본 발명은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 리툭시맙 (리툭산®), 사이클로포스파미드 (사이톡산®), 독소루비신 (하이드로다우노루비신®), 빈크리스틴 (온코빈®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 저해제, 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 다발성 골수종의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 레날리도마이드 (레블리마이드®)와 조합된, 보르테조밉 (벨카데®), 및 덱사메타손 (데카드론®), 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, 대안적인 TYK2 저해제, PI3K 저해제, SYK 저해제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 다발성 골수종의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 발덴스트룀 마크로글로불린혈증의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 클로르암부실 (류케란®), 사이클로포스파미드 (사이톡산®, 네오사르®(Neosar®)), 플루다라빈 (플루다라®(Fludara®)), 클라드리빈 (류스타틴®(Leustatin®)), 리툭시맙 (리툭산®), 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, 대안적인 TYK2 저해제, PI3K 저해제, 및 SYK 저해제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 헤지호그 경로의 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 헤지호그 경로 저해제는 소니데집 (오돔조®(Odomzo®), Sun Pharmaceuticals); 및 비스모데집 (에리벳지®(Erivedge®), Genentech)을 포함하며 이들은 둘 다 기저 세포 암종의 치료를 위한 것이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제 (PARP) 저해제이다. 일부 양태에서, PARP 저해제는 올라파립 (린파자®(Lynparza®), AstraZeneca); 루카파립 (루브라카®(Rubraca®), Clovis Oncology); 니라파립 (제줄라®(Zejula®), Tesaro); 팔라조파립 (MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); 벨리파립 (ABT-888, AbbVie); 및 BGB-290 (BeiGene, Inc.)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 히스톤 데아세틸라아제 (HDAC) 저해제이다. 일부 양태에서, HDAC 저해제는 보리노스탓 (졸린자®(Zolinza®), Merck); 로미뎁신 (이스토닥스®(Istodax®), Celgene); 파노비노스탓 (파리닥®(Farydak®), Novartis); 벨리노스탓 (벨레오닥®(Beleodaq®), Spectrum Pharmaceuticals); 엔티노스탯 (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333); 및 치다마이드 (에피다자®(Epidaza®), HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 CDK 저해제, 예를 들어 CDK4/CDK6 저해제이다. 일부 양태에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립 (입랜스®(Ibrance®), Pfizer); 리보시클립 (키스칼리®(Kisqali®), Novartis); 아메마시클립 (Ly2835219, Eli Lilly); 및 트릴라시클립 (G1T28, G1 Therapeutics)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 엽산 저해제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 엽산 저해제는 페메트렉시드 (알림타®(Alimta®), Eli Lilly)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 CC 케모카인 수용체 4 (CCR4) 저해제이다. 본 발명에서 유용할 수 있는 연구 중인 CCR4 저해제는 모가물리주맙 (포텔리지오®(Poteligeo®), Kyowa Hakko Kirin, 일본)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 아이소시트레이트 데하이드로게나아제 (IDH) 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 IDH 저해제는 AG120 (Celgene; NCT02677922); AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032 (Bayer, NCT02746081); IDH305 (Novartis, NCT02987010)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 아르기나아제 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 아르기나아제 저해제는 급성 골수 백혈병 및 골수이형성 증후군 (NCT02732184) 및 고형 종양 (NCT02561234)에 대한 1상 임상 시험에서 연구 중인 AEB1102 (페길화 재조합 아르기나아제, Aeglea Biotherapeutics); 및 CB-1158 (Calithera Biosciences)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 글루타미나아제 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 글루타미나아제 저해제는 CB-839 (Calithera Biosciences)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 종양 항원에 결합하는 항체, 즉, 종양 세포의 세포 표면 상에 발현되는 단백질이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 종양 항원에 결합하는 승인된 항체는 리툭시맙 (리툭산®(Rituxan®), Genentech/BiogenIdec); 오파투무맙 (항-CD20, 아제라®(Arzerra®), GlaxoSmithKline); 오비누투주맙 (항-CD20, 가지바®(Gazyva®), Genentech), 이브리투모맙 (항-CD20 및 이트륨-90(Yttrium-90), 제발린®(Zevalin®), Spectrum Pharmaceuticals); 다라투무맙 (항-CD38, 다르잘렉스®(Darzalex®), Janssen Biotech), 디누툭시맙 (항-당지질 GD2, 유니툭신®(Unituxin®), United Therapeutics); 트라스투주맙 (항-HER2, 허셉틴®(Herceptin), Genentech); 아도-트라스투주맙 엠탄신 (항-HER2, 엠탄신에 융합됨, 캐사일라®(Kadcyla®), Genentech); 및 퍼투주맙 (항-HER2, 퍼제타®(Perjeta®), Genentech); 및 브렌툭시맙 베도틴 (항-CD30-약물 접합체, 에드세트리스®(Adcetris®), Seattle Genetics)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 국소이성화효소 저해제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 국소이성화효소 저해제는 이리노테칸 (오니바이드®(Onivyde®), Merrimack Pharmaceuticals); 토포테칸 (하이캄틴®(Hycamtin®), GlaxoSmithKline)을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 국소이성화효소 저해제는 픽산트론 (픽수부리®(Pixuvri®), CTI Biopharma)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 항-세포자멸사 단백질의 저해제, 예를 들어 BCL-2이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 항-세포자멸사 제제는 베네토클락스 (벤클렉스타®(Venclexta®), AbbVie/Genentech); 및 블리나투모맙 (블린사이토®(Blincyto®), Amgen)을 포함한다. 임상 시험을 거쳤으며 본 발명에서 사용될 수 있는 세포자멸사 단백질을 표적화하는 다른 치료 제제는 나비토클락스 (ABT-263, Abbott), BCL-2 저해제 (NCT02079740)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 안드로겐 수용체 저해제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 안드로겐 수용체 저해제는 엔잘루타마이드 (엑스탄디®(Xtandi®), Astellas/Medivation)를 포함하고; 안드로겐 합성의 승인된 저해제는 아비라테론 (자이티가®(Zytiga®), Centocor/Ortho); 성선자극호르몬-방출 호르몬(GnRH) 수용체의 승인된 길항제는 데가랄릭스(degaralix) (퍼마곤®(Firmagon®), Ferring Pharmaceuticals)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)이며, 이는 에스트로겐의 합성 또는 활성을 방해한다. 본 발명에서 유용한 승인된 SERM은 랄록시펜 (에비스타®(Evista®), Eli Lilly)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 골 흡수(bone resorption)의 저해제이다. 골 흡수를 저해하는 승인된 치료제는 데노수맙 (엑스지바®(Xgeva®), Amgen)이며, 이는, 항체 RANKL에 결합하고, 파골세포의 표면, 이의 전구체, 및 파골세포형 거대 세포에서 발견되는 이의 수용체 RANK에 대한 결합을 방지하며, 골 전이효소에 의한 고형 종양에서 골 병리학을 매개하는 항체이다. 골 흡수를 저해하는 다른 승인된 치료제는 비스포스포네이트, 예를 들어 졸레드론산 (조메타®(Zometa®), Novartis)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 2개의 1차 p53 억제 단백질인 MDMX 및 MDM2 사이의 상호작용의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 p53 억제 단백질의 저해제는, MDMX 및 MDM2에 동등하게 결합하며 MDMX 및 MDM2와 p53과의 상호작용을 방해하는 스테이플링된 펩타이드(stapled peptide)인 ALRN-6924 (Aileron)를 포함한다. 현재 ALRN-6924는 AML, 진행성 골수이형성 증후군(MDS) 및 말초 T-세포 림프종(PTCL)(NCT02909972; NCT02264613)의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되고 있다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 형질전환 성장 인자-베타(TGF-베타 또는 TGFI3)의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 TGF-베타 단백질의 저해제는, 유방암, 폐암, 간세포암, 결장직장암, 췌장암, 전립선암 및 신장암을 포함하는 각종 암의 치료를 위해 임상에서 시험 중인 항-TGF-베타 항체 (NCT 02947165)인 NIS793 (Novartis)을 포함한다. 일부 양태에서, TGF-베타 단백질의 저해제는 흑색종 (NCT00923169), 신장 세포 암종 (NCT00356460), 및 비-소세포 폐암 (NCT02581787)에 대해 연구 중인 프레졸리무맙 (GC1008; Sanofi-Genzyme)이다. 또한, 일부 양태에서, 추가의 치료 제제로는 문헌[Connolly et al. (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978]에 개시된 것과 같은 TGF-베타 트랩이 있다. 현재 고형 종양 치료에 대해 연구 중인 한 가지 치료 화합물로는 M7824 (Merck KgaA - 이전에는 MSB0011459X)가 있으며, 이는 이중 특이성 항-PD-L1/TGFI3 트랩 화합물 (NCT02699515); 및 (NCT02517398)이다. M7824는 TGFI3 "트랩"으로서 기능하는 사람 TGF-베타 수용체 II의 세포외 도메인에 융합되어 있는, PD-L1에 대한 완전한 사람(fully human) IgG1 항체로 이루어진다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 세포독성 MMAE에 연결된 항-당단백질 NMB(gpNMB) 항체(CR011)인 글렘바투무맙 베도틴-모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)(Celldex)로부터 선택된다. gpNMB는 암세포의 전이 능력과 관련된 여러 종양 유형에 의해 과발현되는 단백질이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 항증식성 화합물이다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 저해제; 항에스트로겐; 국소이성화효소 I 저해제; 국소이성화효소 II 저해제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라아제 저해제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나아제 저해제; MMP 저해제; mTOR 저해제; 항신생물성 항대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나아제 활성 및 추가의 항-혈관신생 화합물을 표적화/감소시키는 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다아제 저해제; 매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나아제 저해제; Ras 발암성 동형(oncogenic isoform)의 저해제; 텔로머라제 저해제; 프로테아좀 저해제; 혈액학적 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; Hsp90 저해제, 예를 들어 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (Conforma Therapeutics); 테모졸로마이드 (테모달®(Temodal®)); 키네신 방추 단백질 저해제, 예를 들어 SB715992 또는 SB743921 (GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (CombinatoRx); MEK 저해제, 예를 들어 ARRY142886 (Array BioPharma), AZd6244 (AstraZeneca), PD181461 (Pfizer) 및 류코보린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 알츠하미어병의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 도네페질 (아리셉트®), 리바스티그민 (엑셀론®), 갈란타민 (라자딘®(Razadyne®)), 타크린 (코그넥스®(Cognex®)), 및 메만틴 (나멘다®(Namenda®))으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 알츠하미어병의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는, 세포 분열에 필수적인 미세소관들의 파괴를 유발하는 탁산 화합물이다. 일부 양태에서, 탁산 화합물은 파클리탁셀 (탁솔®(Taxol®), Bristol-Myers Squibb), 도세탁셀 (탁소텔®(Taxotere®), Sanofi-Aventis; 도세프레즈®(Docefrez®), Sun Pharmaceutical), 알부민-결합된 파클리탁셀 (아브락산®(Abraxane®); Abraxis/Celgene), 카바지탁셀 (제브타나®(Jevtana®), Sanofi-Aventis), 및 SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 뉴클레오사이드 저해제이거나, 또는 정상적인 DNA 합성, 단백질 합성, 세포 복제를 방해하거나 또는 급속 증식하는 세포를 저해할 치료 제제이다.
일부 양태에서, 뉴클레오사이드 저해제는 트라벡테딘 (구아니딘 알킬화제, 욘델리스®(Yondelis®), Janssen Oncology), 메클로르에타민 (알킬화제, 발클로르®(Valchlor®), Aktelion Pharmaceuticals); 빈크리스틴 (온코빈®(Oncovin®), Eli Lilly; 빈카사르®(Vincasar®), Teva Pharmaceuticals; 마르키보®(Marqibo®), Talon Therapeutics); 테모졸로마이드 (알킬화제 5-(3-메틸트리아젠-1-일)-이미다졸-4-카복스아미드 (MTIC)에 대한 프로드럭 텔모다르®(Temodar®), Merck); 시타라빈 주입물 (ara-C, 항대사 시티딘 유사체, Pfizer); 로무스틴 (알킬화제, CeeNU®, Bristol-Myers Squibb; 글레오스틴®(Gleostine®), NextSource Biotechnology); 아자시티딘 (시티딘의 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체, 빈다자(Vidaza®), Celgene); 오마세탁신 메페석시네이트 (세팔로탁신 에스테르) (단백질 합성 저해제, 신리보®(Synribo®); Teva Pharmaceuticals); 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미(Erwinia chrysanthemi) (아스파라긴 고갈 효소, 엘스파르(Elspar®), Lundbeck; 에르위나아제®(Erwinaze®), EUSA Pharma); 에리불린 메실레이트 (미세소관 저해제, 튜블린-기반 항유사분열, 할라벤®(Halaven®), Eisai); 카바지탁셀 (미세소관 저해제, 튜블린-기반 항유사분열, 제브타나®, Sanofi-Aventis); 카파세트린 (티미딜레이트 합성효소 저해제, 젤로다®(Xeloda®), Genentech); 벤다무스틴 (이작용성 메클로르에타민 유도체, 가닥간의 DNA 가교결합(interstrand DNA cross-link)을 형성하는 것으로 사료됨, 트린다®(Treanda®), Cephalon/Teva); 익사베필론 (에포틸론 B의 반합성 유사체, 미세소관 저해제, 튜블린-기반 항유사분열, 익셈프라®(Ixempra®), Bristol-Myers Squibb); 넬라라빈 (데옥시구아노신 유사체, 뉴클레오사이드 대사 저해제의 프로드럭, 아라논®(Arranon®), Novartis); 클로라파빈 (리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제의 프로드럭, 데옥시시티딘의 경쟁적 저해제, 클로라®(Clolar®), Sanofi-Aventis); 및 트라이플루리딘 및 티피라실 (티미딘-기반 뉴클레오사이드 유사체 및 티미딘 포스포릴라아제 저해제, 론서르프®(Lonsurf®), Taiho Oncology)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 키나아제 저해제 또는 VEGF-R 길항제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 VEGF 저해제 및 키나아제 저해제는 베바시주맙 (아바스틴®(Avastin®), Genentech/Roche) 항-VEGF 단클론성 항체; 라무시루맙 (사이람자®(Cyramza®), Eli Lilly), 항-VEGFR-2 항체 및 ziv-에플리버셉트(VEGF 트랩으로도 알려짐)(잘트랩®(Zaltrap®); Regeneron/Sanofi), VEGFR 저해제, 예를 들어 레고라페닙 (스티바르가®(Stivarga®), Bayer); 반데타닙 (카프렐사®(Caprelsa®), AstraZeneca); 액시티닙 (인리타®(Inlyta®), Pfizer); 및 렌바티닙 (렌비마®(Lenvima®), Eisai); Raf 저해제, 예를 들어 소라페닙 (넥사바르®(Nexavar®), Bayer AG and Onyx); 다브라페닙 (타핀라®(Tafinlar®), Novartis); 및 베무라페닙 (젤보라프®(Zelboraf®), Genentech/Roche); MEK 저해제, 예를 들어 코비메타닙 (코텔릭®(Cotellic®), Exelexis/Genentech/Roche); 트라메티닙 (메키니스트®(Mekinist®), Novartis); Bcr-Abl 티로신 키나아제 저해제, 예를 들어 이매티닙 (글리벡®(Gleevec®), Novartis); 닐로티닙 (타시그나®(Tasigna®), Novartis); 다사티닙 (스피리셀®(Sprycel®), BristolMyersSquibb); 보수티닙 (보설리프®(Bosulif®), Pfizer); 및 포나티닙 (인클루식®(Inclusig®), Ariad Pharmaceuticals); Her2 및 EGFR 저해제, 예를 들어 게피티니브 (이레사®(Iressa®), AstraZeneca); 엘로티닙 (타르세바®(Tarceeva®), Genentech/Roche/Astellas); 라파티닙 (티케르브®(Tykerb®), Novartis); 아파티닙 (글리오트리프®(Gilotrif®), Boehringer Ingelheim); 오시머티닙 (표적화 활성화된 EGFR, 타그리소®(Tagrisso®), AstraZeneca); 및 브리가티닙 (알룬브리그®(Alunbrig®), Ariad Pharmaceuticals); c-Met 및 VEGFR2 저해제, 예를 들어 카보자니티브 (콤테리크®(Cometriq®), Exelexis); 및 멀티키나아제 저해제, 예를 들어 서니티닙 (서텐트®(Sutent®), Pfizer); 파조파닙 (보트리엔트®(Votrient®), Novartis); ALK 저해제, 예를 들어 키르조티닙 (잴코리®(Xalkori®), Pfizer); 세리티닙 (자이카디아®(Zykadia®), Novartis); 및 알렉티닙 (알레센자®(Alecenza®), Genentech/Roche); 브루턴(Bruton) 티로신 키나아제 저해제, 예를 들어 이브루티닙 (임브루비카®(Imbruvica®), Pharmacyclics/Janssen); 및 Flt3 수용체 저해제, 예를 들어 미도스타우린 (리답트®(Rydapt®), Novartis)을 포함한다.
개발 중이며 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 키나아제 저해제 및 VEGF-R 길항제는 티보잔티닙 (Aveo Pharmaecuticals); 바탈라닙 (Bayer/Novartis); 루시타닙 (Clovis Oncology); 도비티닙 (TKI258, Novartis); 차우아닙(Chiauanib) (Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); 리니파닙 (Abbott Laboratories); 네라티닙 (HKI-272, Puma Biotechnology); 라도티닙 (슈펙트®(Supect®), IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, 대한민국); 록소리티닙 (자카피®(Jakafi®), Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547,632 (Pfizer); 포레티닙 (Exelexis, GlaxoSmithKline); 퀴자티닙 (Daiichi Sankyo) 및 모테사닙 (Amgen/Takeda)을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 장기 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환의 치료를 요하는 환자에게, 제공된 화합물, 및 스테로이드, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 헤지호그 신호전달 저해제, BTK 저해제, JAK/pan-JAK 저해제, 대안적인 TYK2 저해제, PI3K 저해제, 및 SYK 저해제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료 제제를 투여함을 포함하는, 장기 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환의 치료 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 중증 질환의 치료 또는 경감을 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 및 BTK 저해제를 투여함을 포함하는, 중증 질환의 치료 또는 경감 방법을 제공하며, 여기서, 질환은, 염증성 장 질환, 관절염, 전신 홍반성 낭창(SLE), 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP), 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 청소년 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드(Ord) 갑상선염, 그레이브병, 자가면역 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 전신 경화증, 라임 신경보렐리아증, 길랭-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 에디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 위염, 악성 빈혈, 셀리악병, 굿패스처 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 경변증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온화한(warm) 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경이상증, 막성 사구체신염, 자궁내막증, 간질성 방광염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창, 신경근육긴장증, 피부경화증, 외음부통증, 과증식성 질환, 이식된 장기 또는 조직의 거부, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)(HIV라고도 함), 1형 당뇨병, 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나팔락시스, 알레르기(예를 들어, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 먼지 진드기, 또는 바퀴벌레 외피에 대한 알레르기), I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 및 아토피성 피부염, 천식, 충수염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인 자반병, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신장병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염 신근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질폐렴, 폐렴, 다발근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염, B-세포 증식성 장애, 예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종(형질 세포 골수종으로도 알려짐), 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질세포종, 결절외 변연대 B 세포 림프종, 노드 변연대 B 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 또는 림프종 육아종증, 유방암, 전립선암, 또는 비만 세포의 암(예를 들어, 비만세포종, 비만 세포 백혈병, 비만 세포 육종, 전신 비만세포종), 골암, 결장직장암, 췌장암; 류머티스 관절염, 혈청음성 척추관절염을 비제한적으로 포함하는 골관절 질환(강직성 척수염, 건선성 관절염 및 라이터병을 포함함); 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골암, 골 전이, 혈전색전성 장애, (예를 들어, 심근경색증, 협심증, 혈관확장술 후 재폐색, 혈관확장술 후 재수술, 대동맥 우회술 후 재폐색, 대동맥 우회술 후 재수술, 뇌졸중, 일시적 허혈, 말초 동맥 폐쇄 장애, 폐 색전증, 심부 정맥 혈전증), 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비동염, 간질폐렴, 뇌염, 뇌수막염, 신근염, 신장염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌병, 조직 이식 거부, 이식된 장기의 과급성 거부, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 자가면역 다선성 질환(자가면역 다선성 증후군으로도 알려짐), 자가면역 탈모, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증, 피부경화증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소증 상태, 굿패스처 증후군, 죽상경화증, 에디슨병, 파킨슨병, 알츠하미어병, 당뇨병, 폐혈증 쇼크, 전신 홍반성 낭창(SLE), 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 청소년 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피성 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체기능부전증, 길랭-바레 증후군, 베체트병, 피부경화증, 균상식육종, 급성 염증 반응(예를 들어 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상), 및 그레이브병으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 중증 질환의 치료 또는 경감을 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 및 PI3K 저해제를 투여함을 포함하는, 중증 질환의 치료 또는 경감 방법을 제공하며, 여기서, 질환은 암, 신경퇴행성 장애, 혈관신생 장애, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 호르몬 관련 질환, 장기 이식 관련 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포자멸사 관련 병태, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 간 질환, T 세포 활성화와 관련된 병리적 면역 병태, 심혈관 장애, 및 CNS 장애로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 중증 질환의 치료 또는 경감을 필요로 하는 환자에게, 제공된 화합물 및 PI3K 저해제를 투여함을 포함하는, 중증 질환의 치료 또는 경감 방법을 제공하며, 여기서, 질환은, 뇌, 신장(예를 들어, 신장 세포 암종(RCC)), 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁내막, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 골 또는 갑상선의 양성 또는 악성 종양, 암종 또는 고형 종양; 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 두경부 종양, 표피 과다 증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특성의 신생물, 선종, 선암종, 각질극세포종, 표피 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, (예를 들어, 비-호지킨 림프종(NHL) 및 호지킨 림프종(호지킨 또는 호지킨병으로도 명명됨)을 포함함), 유선 암종, 여포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종, 또는 백혈병; 코든 증후군, 레르미트-두도스병(Lhermitte-Dudos disease) 및 바니얀-조나나 증후군을 포함하는 질환; 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화된 질환, 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 다, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유발되는 천식을 포함하는 모든 유형 또는 기원의 천식, 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐색성 폐; 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란, 폐기종, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민 반응의 악화를 포함하는 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD); 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루푸성, 만성 또는 결핵성 기관지염; 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증을 포함하는, 진폐증(만성 또는 급성 기도 폐색을 종종 수반하며 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 통상 직업과 관련된 염증성 폐 질환)을 포함하지만 이에 한정죄지 않는 모든 유형 또는 기원의 기관지염; 로플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증을 포함함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구성 육아종 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반증, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 홍반성 낭창, 천포창, 후천성 표피 수포증, 결막염, 건성 각결막염, 및 춘계 결막염, 알레르기성 비염을 포함하여 코에 영향을 끼치는 질환; 및 혈액학적 자가면역 장애 (예를 들어 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 진성 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증)를 포함하여 자가면역 반응이 연관되어 있거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환; 전신 홍반성 낭창, 류머티스 관절염, 다발성 연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비성 안질환, 그레이브병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 간질폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 경변증, 포도막염(전방 및 후방), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (신장 증후군을 포함하거나 포함하지 않으며, 예를 들어 특발성 신 증후군 또는 경미한 변화의 신장 질환증을 포함함, 재협착, 심장비대증, 죽상경화증, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중 및 울혈성 심부전증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증, 헌팅턴병, 및 대뇌 허혈, 및 외상성 손상으로 인한 신경퇴행성 질환, 글루타메이트 신경독증 및 저산소증으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 포스파티딜이노시톨 3 키나아제(PI3K) 저해제이다. 일부 양태에서, PI3K 저해제는 이델라리십 (자이델릭®(Zydelig®), Gilead), 알페리십 (BYL719, Novartis), 타셀리십 (GDC-0032, Genentech/Roche); 픽틸리십 (GDC-0941, Genentech/Roche); 코파닐리십 (BAY806946, Bayer); 두벨리십 (이전에는 IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, 스위스); 및 TGR1202 (이전에는 RP5230, TG Therapeutics)로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 중증의 암, 자가면역 장애, 증식성 장애, 염증성 장애, 신경 퇴행성 또는 신경계 장애, 조현병, 골-관련 장애, 간 질환, 또는 심장 장애를 치료하거나 경감시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 피험자의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 피험자마다 상이할 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여 균일성을 위해 단위 투여형으로 제형화된다. 본원에서 사용된 표현 "단위 투여형"은 치료되는 환자에게 적합한 물리적으로 개별적인 제제 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 용량은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에 익히 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자들에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 치료되는 감염의 중증도에 따라, 사람 또는 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적에 의해) 또는 구강 투여되거나 경구 또는 비강 스프레이 등으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 피험자 체중 1kg당 1일 약 0.01mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg의 용량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액상 투여형은 당업계에서 통상 사용되는 비활성 희석액, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀전화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 비활성 희석액 이외에도, 경구 조성물은 습윤제, 에멀젼화 및 현탁 제제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀전일 수도 있으며, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매체에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 주사 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는, 수 가용성이 불량한 결정질 또는 비결정질 재료의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 상이하며, 상기 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라서도 상이할 수 있다. 그렇지 않으면, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사용 데포 제형은 또한 신체 조직과 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀전에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은, 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 비활성 부형제 또는 담체, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내의 충전물로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제인 고체 투여형은 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한, 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서만 또는 특정 부분에서 우선적으로, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전물로서 사용될 수도 있다.
활성 화합물은 또한 전술된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제인 고체 투여형은, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 통상적인 실시에서와 같이 비활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서만 또는 특정 부분에서 우선적으로, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여형은, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형물, 점이제 및 점안제가 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하며, 경피 패치는 신체에 대한 화합물의 전달을 제어한다는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여형은 적절한 매체 중에 화합물을 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 속도 제어 막을 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 속도를 제어할 수 있다.
일양태에 따라, 본 발명은, 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서의 단백질 키나아제 활성의 저해 또는 단백질 키나아제의 분해 방법에 관한 것이다.
다른 양태에 따라, 본 발명은, 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, TYK2 또는 이의 돌연변이, 생물학적 샘플에서의 활성을 저해 또는 분해하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 세포 항온배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
TYK2 단백질, 또는 TYK2, 또는 이들의 돌연변이로부터 선택된 단백질, 생물학적 샘플에서의 활성의 저해 및/또는 분해는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 보관 및 생물학적 검정을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 키나아제의 분해 및/또는 단백질 키나아제 활성의 저해 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TYK2 또는 이의 돌연변이의, 환자에서의 활성의 분해 및/또는 저해 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은, 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, TYK2 또는 이의 돌연변이에 의해 매개되는 장애의 치료 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 기재되어 있다.
치료되어야 하는 특정 병태 또는 질환에 따라, 해당 병태의 치료를 위해 통상 투여되는 추가의 치료 제제가 본 발명의 조성물에 존재할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 병태의 치료를 위해 통상 투여되는 추가의 치료 제제는 "치료 대상 질환 또는 병태에 적절한" 것으로 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 다른 항증식성 화합물과 유리하게 병용될 수도 있다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 저해제; 항에스트로겐; 국소이성화효소 I 저해제; 국소이성화효소 II 저해제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라아제 저해제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나아제 저해제; MMP 저해제; mTOR 저해제; 항신생물성 항대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나아제 활성 및 추가의 항-혈관신생 화합물을 표적화/감소시키는 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다아제 저해제; 매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나아제 저해제; Ras 발암성 동형의 저해제; 텔로머라제 저해제; 프로테아좀 저해제; 혈액학적 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; Hsp90 저해제, 예를 들어 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (Conforma Therapeutics); 테모졸로마이드 (테모달®); 키네신 방추 단백질 저해제, 예를 들어 SB715992 또는 SB743921 (GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (CombinatoRx); MEK 저해제, 예를 들어 ARRY142886 (Array BioPharma), AZD6244 (AstraZeneca), PD181461 (Pfizer) 및 류코보린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아로마타제 저해제"는 에스트로겐 생성, 예를 들어, 기질인 안드로스테네디온 및 테스토스테론이 각각 에스트로겐 및 에스트라디올로 전환되는 것을 저해시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티마이드, 로글레티마이드, 피리도글루테티마이드, 트리로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 엑세메스탄은 상표명 아로마신™(Aromasin™)으로 시판된다. 포르메스탄은 상표명 렌타론™(Lentaron™)으로 시판된다. 파드로졸은 상표명 아페마™(Afema™)로 시판된다. 아나스트로졸은 상표명 아르미덱스™(Arimidex™)로 시판된다. 레트로졸은 상표명 페마라™(Femara™) 또는 페마르™(Femar™)로 시판된다. 아미노글루테티마이드 상표명 오리메텐™(Orimeten™)으로 시판된다. 아로마타제 저해제인 화학요법 제제를 포함하는 본 발명의 조합은 유방 종양과 같은 호르몬 수용체 양성 종양의 치료에 특히 유용하다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 세포 증식, 혈관신생 및 글루코스 흡수를 저해하는 mTOR 저해제이다. 일부 양태에서, mTOR 저해제는 에베로리무스 (아피니토®(Afinitor®), Novartis); 템시로리무스 (토리셀®(Torisel®), Pfizer); 및 시로리무스 (라파뮨®(Rapamune®), Pfizer)이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 아로마타제 저해제이다. 일부 양태에서, 아로마타제 저해제는 엑세메스탄 (아로마신®, Pfizer); 아나타졸 (아르미덱스®, AstraZeneca) 및 레트로졸 (페마라®, Novartis)로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 타목시펜은 상표명 노발덱스™(Nolvadex™)로 시판된다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 상표명 에비스타™로 시판된다. 풀베스트란트는 상표명 팔소덱스™(Faslodex™)으로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법 제제를 포함하는 본 발명의 조합은 유방 종양과 같은 에스트로겐 수용체 양성 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 저해할 수 있는 모든 물질을 지칭하며, 비칼루타마이드 (카소덱스™(Casodex™))를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 고세렐린은 상표명 졸라덱스™(Zoladex™)로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "국소이성화효소 I 저해제"는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄포토테신 및 이의 유사체, 9-니트로캄포토테신 및 거대분자 캄포토테신 유사체 PNU-166148을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄포토사르™(Camptosar™)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 상표명 하이캄포틴™(Hycamptin™)으로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "국소이성화효소 II 저해제"는 안트라사이클린, 예를 들어 독소루비신 (케릭스™(Caelyx™)와 같은 리포좀 제형을 포함함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 예를 들어 미톡산트론 및 록소산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포사이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 에토포시드는 상표명 에토포포스™(Etopophos™)로 시판된다. 테니포사이드는 상표명 VM 26-Bristol로 시판된다. 독소루비신은 상표명 아크리블라스틴™(Acriblastin™) 또는 아드리아마이신™(Adriamycin™)으로 시판된다. 에피루비신은 상표명 파모루비신™(Farmorubicin™)으로 시판된다. 이다루비신은 상표명 자베도스™(Zavedos™)로 시판된다. 미톡산트론은 상표명 노바스트론(Novantron)으로 시판된다.
용어 "미세소관 활성 제제"는 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코데르몰라이드; 콜키신 및 에포틸론 및 이의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 미세소관 안정화, 미세소관 탈안정화 화합물 및 마이크로튜블린 중합 저해제에 관한 것이다. 파클리탁셀은 상표명 탁솔™로 시판된다. 도세탁셀은 상표명 탁소텔™로 시판된다. 빈블라스틴 설페이트은 상표명 빈블라스틴 R.P™(Vinblastin R.P™)로 시판된다. 빈크리스틴 설페이트는 상표명 파미스틴™(Farmistin™)으로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬화제"는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아(BCNU 또는 Gliadel)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 사이클로포스파미드는 상표명 사이클로스틴™(Cyclostin™)으로 시판된다. 이포스파미드는 상표명 홀록산™(Holoxan™)으로 시판된다.
용어 "히스톤 데아세틸라아제 저해제" 또는 "HDAC 저해제"는 히스톤 데아세틸라아제를 저해하며 항증식성 활성을 갖는 화합물을 지칭한다. 이는 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "항신생물성 항대사산물(antineoplastic antimetabolite)"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 젬시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예를 들어 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예를 들어 페메트렉시드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 카페시타빈은 상표명 젤로다™로 시판된다. 젬시타빈은 상표명 젬자르™(Gemzar™)로 시판된다.
본원에서 사용되는 용어 "플라틴 화합물"은 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어 카보플라틴은 예를 들어 상표명 카보플라트™(Carboplat™)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어 옥살리플라틴은 예를 들어 상표명 엘록사틴™(Eloxatin™)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "Bcl-2 저해제"는, ABT-199, ABT-731, ABT-737, 아포고시폴, Ascenta의 pan-Bcl-2 저해제, 쿠르쿠민 (및 이의 유사체), dual Bcl-2/Bcl-xL 저해제 (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), 제나센스(Genasense) (G3139), HA14-1 (및 이의 유사체; WO 2008118802 참조), 나비토클락스 (및 이의 유사체, US 7390799 참조), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), 오바토클락 (및 이의 유사체, WO 2004106328 참조), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW 시리즈 화합물 (Univ. of Michigan), 및 베네토클락스를 포함하지만 이에 한정되지 않는, B-세포 림프종 2 단백질 (Bcl-2)에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, Bcl-2 저해제는 소분자 치료제이다. 일부 양태에서, Bcl-2 저해제는 펩티드모방체(peptidomimetic)이다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 또는 지질 키나아제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타아제 활성; 또는 추가의 항-혈관신생 화합물을 표적화/감소시키는 화합물"은, 단백질 티로신 키나아제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나아제 저해제 또는 지질 키나아제 저해제, 예를 들어 a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체(PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예를 들어 PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 저해시키는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이매티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유아세포 성장 인자-수용체(FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; c) 인슐린형 성장 인자 수용체 I(IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예를 들어 IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나아제 활성을 저해시키는 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 이의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 또는 에피린 B4 저해제; e) AxI 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예를 들어 이매티닙; h) PDGFR 패밀리의 일부인, C-kit 수용체 티로신 키나아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예를 들어 c-Kit 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 저해시키는 화합물, 예를 들어 이매티닙; i) c-Abl 패밀리의 구성원, 이의 유전자-융합(gene-fusion) 제품 (예를 들어 BCR-Abl 키나아제) 및 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예를 들어 c-Abl 패밀리 구성원 및 이의 유전자 융합 제품의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이매티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (ParkeDavis); 또는 다사티닙 (BMS-354825); j) 단백질 키나아제 C (PKC)의 구성원 및 세린/트레오닌 키나아제의 Raf 패밀리, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK 및 TEC 패밀리의 구성원, 및/또는 스타우로스포린 유도체를 포함하는 사이클린-의존적 키나아제 패밀리(CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예를 들어 미도스타우린; 추가의 화합물의 예로는 UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스탄틴 1, 페리포신이 포함됨; 릴모포신(llmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; FTIs; PD184352 또는 QAN697 (P13K 저해제) 또는 AT7519 (CDK 저해제); k) 단백질-티로신 키나아제 저해제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예를 들어 단백질-티로신 키나아제 저해제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물로는 이매티닙 메실레이트 (글리벡™) 또는 티르포스틴(Tyrphostin), 예를 들어 티르포스틴 A23/RG-50810이 포함됨; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴); l) 수용체 티로신 키나아제의 상피 성장 인자 패밀리 (호모- 또는 헤테로이량체로서의 EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이의 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; 예를 들어 상피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물로는 특히, EGF 수용체 티로신 키나아제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 저해거나 EGF 또는 EGF 관련 리간드, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체가 있고; 트라스투주맙 (허셉틴™), 세툭시맙 (얼비툭스™), 이브레사(Iressa), 타세바(Tarceva), OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예를 들어 c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나아제 활성을 저해시키는 화합물; 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체, n) PRT-062070, SB-1578, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙, 및 록소리티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 JAK 패밀리 구성원 (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나아제 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; o) ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파리십, 픽트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨로십, XL-147, XL-765, 및 이델라리십을 포함하지만 이에 한정되지 않는, PI3 키나아제 (PI3K)의 키나아제 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물; 및 q) 사이클로파민, 비스모데집, 이타코나졸, 에리스모데깁, 및 IPI-926 (사리데깁)을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 헤지호그 단백질(Hh) 또는 평활화 수용체(SMO) 경로의 신호전달을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
단백질 또는 지질 포스파타아제의 활성을 표적화, 감소, 또는 저해시키는 화합물은 예를 들어 포스파타아제 1, 포스파타아제 2A, 또는 CDC25, 예를 들어 오카다산 또는 이의 유도체의 저해제이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 성장 인자 길항제, 예를 들어 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 또는 상피 성장 인자(EGF) 또는 이의 수용체(EGFR)의 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 PDGF 길항제는 올라라투맙 (랄트루보®(Lartruvo®); Eli Lilly)을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 EGFR 길항제는 올라라투맙 세툭시맙 (얼비툭스®, Eli Lilly); 네시투무맙 (포트라자®(Portrazza®), Eli Lilly), 파니투무맙(벡티빅스®(Vectibix®), Amgen); 및 오시머티닙(표적화 활성화된 EGFR, 타그리소®, AstraZeneca)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "PI3K 저해제"는, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3K13, PI3K-C2α, PI3K-C213, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-13, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-13, p55-γ, p150, p101, 및 p87을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 포스파티딜이노시톨-3-키나아제 패밀리 내의 하나 이상의 효소에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 유용한 PI3K 저해제의 예는 ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파리십, 픽트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨로십, XL-147, XL-765, 및 이델라리시브를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "BTK 저해제"는, AVL-292 및 이브루티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 브루턴 티로신 키나아제(BTK)에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "SYK 저해제"는 PRT-062070, R-343, R-333, 엑셀레어(Excellair), PRT-062607, 및 포스타매티닙을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 비장 티로신 키나아제(SYK)에 대한 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
BTK 저해 화합물, 및 본 발명의 화합물과 조합된 이러한 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태의 추가의 예는 이의 전문이 참고로 본원에 포함되는 WO 2008039218 및 WO 2011090760에서 찾을 수 있다.
SYK 저해 화합물, 및 본 발명의 화합물과 조합된 이러한 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태의 추가의 예는 이의 전문이 참고로 본원에 포함되는 WO 2003063794, WO 2005007623, 및 WO 2006078846에서 찾을 수 있다.
PI3K 저해 화합물, 및 본 발명의 화합물과 조합된 이러한 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태의 추가의 예는 이의 전문이 참고로 본원에 포함되는 WO 2004019973, WO 2004089925, WO 2007016176, US8138347, WO 2002088112, WO 2007084786, WO 2007129161, WO 2006122806, WO 2005113554, 및 WO 2007044729에서 찾을 수 있다.
JAK 저해 화합물, 및 본 발명의 화합물과 조합된 이러한 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태의 추가의 예는 이의 전문이 참고로 본원에 포함되는 WO 2009114512, WO 2008109943, WO 2007053452, WO 2000142246, 및 WO 2007070514에서 찾을 수 있다.
추가의 항-혈관신생 화합물은 예를 들어 단백질 또는 지질 키나아제 저해와는 관련이 없는 이의 활성의 또 다른 기전을 갖는 화합물, 예를 들어 탈리도마이드 (탈로마이드™(Thalomid™)) 및 TNP-470을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 병용에 유용한 프로테아좀 저해제의 예는 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테신-3-갈레이트(EGCG), 살리노스포르아마이드 A, 카필조밉, ONX-0912, CEP-18770, 및 MLN9708을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
단백질 또는 지질 포스파타아제의 활성을 표적화, 감소, 또는 저해시키는 화합물은 예를 들어 포스파타아제 1, 포스파타아제 2A, 또는 CDC25, 예를 들어 오카다산 또는 이의 유도체의 저해제이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 사이클로옥시게나아제 저해제는 Cox-2 저해제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들어 셀레콕시브 (셀레브렉스™(Celebrex™)), 로페콕시브 (바이옥스™(Vioxx™)), 에토리콕십, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 에트리돈산은 상표명 디드로넬™(Didronel™)로 시판된다. 클로드론산은 상표명 보네포스™(Bonefos™)로 시판된다. 틸루드론산은 상표명 스켈라이드™(Skelid™)로 시판된다. 파미드론산은 상표명 아레디아™(Aredia™)로 시판된다. 알렌드론산은 상표명 포사막스™(Fosamax™)로 시판된다. 이반드론산은 상표명 본드라냇™(Bondranat™)으로 시판된다. 리세드론산은 상표명 악토넬™(Actonel™)로 시판된다. 졸레드론산은 상표명 조메타™로 시판된다. 용어 "mTOR 저해제"는 라파마이신 (mTOR)의 포유류 표적을 나타내고 항증식성 활성을 보유한 화합물, 예를 들어 시로리무스 (라파뮨®), 에베로리무스 (세르티칸™(Certican™)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤파라나아제 저해제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 PI-88을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "Ras 발암성 동형의 저해제", 예를 들어 H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는 Ras의 발암성 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭하며; 예를 들어, "파르네실 전이효소 저해제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스타™(Zarnestra™))가 있다. 본원에서 사용되는 용어 "텔로머라제 저해제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 저해시키는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에서 사용되는 용어 "메티오닌 아미노펩티다아제 저해제"는 메티오닌 아미노펩티다아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다아제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은 벤가마이드 또는 이의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "프로테아좀 저해제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은 보르테조밉 (벨카데™); 카필조밉 (키프롤리스®(Kyprolis®), Amgen); 및 익사조밉 (닌라로®(Ninlaro®), Takeda), 및 MLN 341을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제" 또는 ("MMP" 저해제)는 콜라겐 펩티드모방체 및 비펩티드모방체 저해제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 하이드록사메이트 펩티드모방체 저해제 바티마스탯 및 이의 경구 생체이용 가능한 유사체 마리마스탯 (BB-2516), 프리노마스탯 (AG3340), 메타스탯 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "혈액학적 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS형 티로신 키나아제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물인 FMS형 티로신 키나아제 저해제; 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실사이토신 (ara-c) 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나아제를 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물인 ALK 저해제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
FMS형 티로신 키나아제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은, 특히, Flt-3R 수용체 키나아제 패밀리의 구성원을 저해하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에서 사용되는 용어 "HSP90 저해제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키고; 유비퀴틴 프로테오좀(proteosome) 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물은, 특히, HSP90의 ATPase 활성을 저해시키는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 저해제이다.
본원에서 사용되는 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (허셉틴™), 트라스투주맙-DM1, 얼비툭스, 베바시주맙 (아바스틴™), 리툭시맙 (리툭산®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 항체는, 무손상 단클론성 항체, 다클론성 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이성 항체, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 의미한다.
급성 골수 백혈병(AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 표준 백혈병 치료요법과 병용하여, 특히 AML의 치료에 사용되는 치료요법과 병용하여 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 파르네실 전이효소 저해제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들어 다우로루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포사이드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라티늄 및 PKC412와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 항-백혈병성 화합물은, 예를 들어, 데옥시시티딘의 2'-알파-하이드록시리보오스 (아라비노사이드) 유도체인 Ara-C, 피리미딘 유사체를 포함한다. 하이포크산틴의 푸린 유사체, 6-머캅토푸린(6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 또한 포함된다. 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 저해제의 활성을 표적화, 감소 또는 저해시키는 화합물, 예를 들어 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA)은 히스톤 데아세틸라아제로 알려진 효소의 활성을 저해한다. 특이적 HDAC 저해제는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴 A; 및 N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 US 6,552,065에 개시된 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 소마토스타틴 수용체 길항제는 옥트레오타이드와 같은 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 저해시키는 화합물, 및 SOM230을 지칭한다. 종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 전술 및 후술되는 용어 "이온화 방사선(ionizing radiation)"은 전자기선(예를 들어 X-선 및 감마선) 또는 입자(예를 들어 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법으로 제공되지만 이에 한정되지 않으며 당업계에 공지되어 있다. 문헌[Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
EDG 결합제 및 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제도 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조정하는 일종의 면역억제제, 예를 들어 FTY720을 지칭한다. 용어 "리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제"는 플루다라빈 및/또는 사이토신 아라비노사이드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토푸린 (특히 ALL에 대한 ara-C와 함께) 및/또는 펜토스타틴을 포함하지만 이에 한정되지 않는 피리미딘 또는 푸린 뉴클레오사이드 유사체를 지칭한다. 리보뉴클레오티드 리덕타아제 저해제는 특히 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
특히, VEGF의 화합물, 단백질 또는 단클론성 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; 안지오스타틴™(Angiostatin™); 엔도스타틴™(Endostatin™); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들어 Macugon; FLT-4 저해제, FLT-3 저해제, VEGFR-2 IgGI 항체, Angiozyme (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴™)이 또한 포함된다.
본원에서 사용되는 광역학적 요법(photodynamic therapy)은 암의 치료 또는 예방을 위해 광민감성 화합물로 알려진 특정 화학물질을 사용하는 치료요법을 지칭한다. 광역학적 요법의 예는 비수딘™(Visudyne™) 및 포르피어 나트륨과 같은 화합물로 치료하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 혈관억제 스테로이드는, 예를 들어 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트로겐 및 덱사메타손과 같은, 혈관신생을 차단 또는 저해시키는 화합물을 지칭한다.
코르티코스테로이드 함유 임플란트는 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.
다른 화학요법 화합물은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안트센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 다양한 화합물 또는 다른 또는 알려지지 않은 활동 기전을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 항염증성, 기관지확장성 또는 항히스타민성 약물 물질과 같은 다른 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동-치료 화합물로서, 특히 전술된 것들과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료시에, 예를 들어, 이러한 약물의 치료 활성의 강화제 또는 이러한 약물의 필요한 투여량 또는 잠재적 부작용을 줄이는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 약제학적 조성물에서 다른 약물 물질과 혼합될 수 있거나, 다른 약물 물질과는 별도로 투여되거나, 다른 약물 물질이 투여되기 전에, 투여와 동시에 또는 투여된 후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 전술된 바와 같은 본 발명의 화합물과 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질의 조합을 포함하며, 상기 본 발명의 화합물과 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물 내에 존재한다.
적합한 소염제는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소나이드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, 예를 들어 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제, 예를 들어 몬테루카스트 및 자필루카스트; PDE4 저해제, 예를 들어 실로밀라스트 (아리플로®(Ariflo®) GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트 (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), 아로필린 (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); A2a 작용제; A2b 길항제; 및 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 예를 들어 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적합한 기관지확장성 약물은 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (Chiesi), 및 글리코피롤레이트를 포함한다.
적합한 항히스타민성 약물 물질은 세티리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜하이드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 액티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘을 포함한다.
본 발명의 화합물과 소염제와의 다른 유용한 조합은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들어 셰링-플라우(Schering-Plough) 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 및 다케타(Takeda) 길항제, 예를 들어 N-[[4-[[[6,7-디하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-사이클로헵텐-8-일]카보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770)를 갖는 것들이다.
코드 번호, 일반 또는 상표명으로 식별되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"의 실사용판으로부터 또는 예를 들어 Patents International (예를 들어 IMS World Publications)과 같은 데이터베이스로부터 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 치료 과정과, 예를 들어 호르몬 또는 방사선 투여와 조합하여 사용될 수도 있다. 특정 양태에서, 제공된 화합물은, 특히, 방사선요법(radiotherapy)에 대해 불량한 민감도를 나타내는 종양의 치료를 위한 방사선민감제로서 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료 화합물과 조합하여 투여될 수 있으며, 가능한 병용 요법은 고정 조합의 형태를 취하거나, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료 화합물의 투여는 엇갈리게 하거나 서로 독립적으로 되거나, 고정된 조합과 하나 이상의 다른 치료 화합물을 조합하여 투여한다. 본 발명의 화합물은, 특히, 화학요법(radiotherapy), 방사선요법, 면역요법(immunotherapy), 광요법(phototherapy), 외과적 개입, 또는 이들의 조합과 함께 종양 치료요법을 위해 추가로 또는 부가적으로 투여될 수 있다. 전술된 바와 같이, 다른 치료 전략의 맥락에서 보조 요법과 마찬가지로 장기간 요법도 동일하게 가능하다. 다른 가능한 치료법으로는 종양 퇴행 후 환자의 상태를 유지하기 위한 치료요법, 또는 예를 들어 위험에 처한 환자의 화학예방 요법이 있다.
이들 추가의 제제는 다중 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 그렇지 않으면, 이들 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여형의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 2개의 활성 제제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 시간 기간 내에, 통상 서로로부터 5시간 이내에 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "병용", "병용된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료 제제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 치료 제제와 별도의 단위 투여형으로 동시에 또는 순차적으로 또는 단일 단위 투여형으로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가의 치료 제제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여형을 제공한다.
단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료 제제 둘 다의 (전술된 바와 같은 추가의 치료 제제를 포함하는 조성물 중에서의) 양은 치료 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 체중 1kg당 본 발명의 화합물 0.01 내지 100mg/day의 용량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료 제제를 포함하는 조성물에서, 상기 추가의 치료 제제와 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중에서의 추가의 치료 제제의 양은 상기 치료제만을 이용하는 단일요법에서 요구되는 것보다는 적을 것이다. 이러한 조성물에서 체중 1kg당 추가의 치료 제제 0.01 내지 1,000㎍/day의 용량이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 하나 이상의 다른 치료 제제의 양은 유일한 활성 제제로서 상기 치료 제제를 포함하는 조성물에 통상 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는 본원에 기재된 조성물 중의 하나 이상의 다른 치료 제제의 양은 상기 제제를 유일한 치료적 활성 제제로서 포함하는 조성물에 통상 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 상기 제제에 대해 통상 투여되는 양의 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%의 투여량으로 투여된다. 본원에서 사용되는 "통상 투여되는"이라는 문구는 FDA 승인된 치료 제제의 양이 FDA 라벨 첨부물에 따라 투여를 위해 승인됨을 의미한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 보철물, 인공 판막, 혈관 이식물, 스텐트 및 카테터와 같은 이식형 의료 장치를 코팅하기 위한 조성물에 포함될 수도 있다. 예를 들어 재협착(손상 후 혈관 벽이 다시 좁아짐)을 극복하기 위해 혈관 스텐트가 사용되고 있다. 그러나, 스텐트 또는 기타 가능한 이식형 장치를 사용하는 환자에게는 혈전 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 키나아제 저해제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 장치를 사전-코팅함으로써 예방 또는 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식형 장치는 본 발명의 또 다른 구체예이다.
면역-종양학적 제제의 예
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료 제제는 면역-종양학적 제제이다. 본원에서 사용되는 용어 "면역-종양학적 제제(immuno-oncology agent)"는 피험자의 면역 반응을 강화, 자극 및/또는 상향-조절하는데 효과적인 제제를 지칭한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 면역-종양학적 제제를 투여하는 것은 암 치료에 상승 효과를 갖는다.
면역-종양학적 제제는 예를 들어 소분자 약물, 항체, 생물학적 분자 또는 소분자일 수 있다. 생물학적 면역-종양학적 제제의 예는 암 백신, 항체, 및 사이토카인을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 항체는 단클론성 항체이다. 일부 양태에서, 단클론성 항체는 사람화되거나 사람이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 (i) 자극(공동-자극을 포함함) 수용체의 작용제 또는 (ii) T 세포에 대한 저해(공동-저해를 포함함) 신호의 길항제이며, 이들은 둘 다 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다.
특정한 자극 및 저해 분자는 면역글로불린 상위 패밀리(IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-저해 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 하나의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-저해 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 다른 패밀리로는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리가 있으며 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTJ3R, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 α/TNFJ3, TNFR2, TNFα, LTJ3R, 림포톡신 α1J32, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는, 면역 반응을 자극하기 위해, T 세포 활성화를 저해하는 사이토카인(예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-J3, VEGF, 및 다른 면역억제성 사이토카인) 또는 T 세포 활성화를 자극하는 사이토카인이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물 및 면역-종양학적 제제의 조합은 T 세포 반응을 자극할 수 있다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 (i) T 세포 활성화를 저해하는 단백질의 길항제 (예를 들어, 면역 관문 저해제), 예를 들어 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9(Galectin 9), CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4; 또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예를 들어 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 NK 세포에 대한 저해 수용체의 길항제 또는 NK 세포에 대한 활성화 수용체의 작용제이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 KIR의 길항제, 예를 들어 리릴루맙이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 대식세포 또는 단핵구를 저해하거나 고갈시키는 제제로서, 이는 RG7155 (WO 11/70024, WO 11/107553, WO 11/131407, WO 13/87699, WO 13/119716, WO 13/132044) 또는 FPA-008 (WO 11/140249; WO 13169264; WO 14/036357)를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체와 같은 CSF-1R 길항제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는, 양성 보조 자극 수용체를 결찰하는 작용제, 저해 수용체를 통한 신호전달을 약화시키는 차단제, 길항제, 및 항-종양 T 세포의 빈도수를 전신적으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내에서 뚜렷한 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, 저해 수용체 참여(예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용)를 차단하거나, Treg를 (예를 들어, 항-CD25 단클론성 항체(예를 들어, 다클리주맙)를 사용하거나 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해) 고갈 또는 저해시키거나, IDO와 같은 대사 효소를 저해하거나, T 세포 에너지 또는 고갈을 역전/방지하는) 제제, 및 종양 부위에서 선천적 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 제제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CTLA-4 작용제이다. 일부 양태에서, CTLA-4 길항제는 길항제성 CTLA-4 항체이다. 일부 양태에서, 길항제성 CTLA-4 항체는 YERVOY (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙이다
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 PD-1 길항제이다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 주입에 의해 투여된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는, 프로그래밍된 사망-1 (Programmed Death-1)(PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하여 PD-1 활성을 저해시키는 항체 또는 이의 항원-결합부이다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 길항제성 PD-1 항체이다. 일부 양태에서, 길항제성 PD-1 항체는 옵디보 (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA) (펨브로리주맙), 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO 2012/145493)이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 피딜리주맙 (CT-011)일 수 있다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 AMP-224라고 불리는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 PD-L1 길항제이다. 일부 양태에서, PD-L1 길항제는 길항제성 PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, PD-L1 항체는 MPDL3280A (RG7446; WO 2010/077634), 더발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO 2007/005874), 및 MSB0010718C (WO 2013/79174)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 LAG-3 길항제이다. 일부 양태에서, LAG-3 길항제는 길항제성 LAG-3 항체이다. 일부 양태에서, LAG3 항체는 BMS-986016 (WO 10/19570, WO 14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO 08/132601, WO 09/44273)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CD137 (4-1BB) 작용제이다. 일부 양태에서, CD137 (4-1BB) 작용제는 작용제성 CD137 항체이다. 일부 양태에서, CD137 항체는 우렐루맙 또는 PF-05082566 (WO 12/32433)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 GITR 작용제이다. 일부 양태에서, GITR 작용제는 작용제성 GITR 항체이다. 일부 양태에서, GITR 항체는 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO 006/105021, WO 009/009116), 또는 MK-4166 (WO 11/028683)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 인돌아민 (2,3)-디옥시게나아제 (IDO) 길항제이다. 일부 양태에서, IDO 길항제는 에파카도스탯 (INCB024360, Incyte); 인독시모드 (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); 캄마니티브(capmanitib) (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-06840003 (Pfizer); BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); 키누레닌 분해 효소 (Kynase, Kyn Therapeutics); 및 NLG-919 (WO 09/73620, WO 009/1156652, WO 11/56652, WO 12/142237)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 OX40 작용제이다. 일부 양태에서, OX40 작용제는 작용제성 OX40 항체이다. 일부 양태에서, OX40 항체는 MEDI-6383 또는 MEDI-6469이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 OX40L 길항제이다. 일부 양태에서, OX40L 길항제는 길항제성 OX40 항체이다. 일부 양태에서, OX40L 길항제는 RG-7888 (WO 06/029879)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CD40 작용제이다. 일부 양태에서, CD40 작용제는 작용제성 CD40 항체이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 CD40 길항제이다. 일부 양태에서, CD40 길항제는 길항제성 CD40 항체이다. 일부 양태에서, CD40 항체는 루카투무맙 또는 다세투주맙이다.
일부 양태에서 면역-종양학적 제제는 CD27 작용제이다. 일부 양태에서 CD27 작용제는 작용제성 CD27 항체이다. 일부 양태에서 CD27 항체는 바르릴루맙이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 MGA271 (to B7H3)(WO 11/109400)이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 더발루맙, 에파카도스탯, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙, 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브로리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙, 또는 트레멜리무맙이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 면역자극 제제이다. 예를 들어, PD-1 및 PD-L1 저해 축을 차단하는 항체는 활성화된 종양-반응성 T 세포를 촉발시킬 수 있고, 임상 실험에서 종래에는 면역 요법에 민감한 것으로 간주되지 않았던 일부 종양 유형을 포함하여 증가하는 수의 종양 조직학에서 지속하는 항-종양 반응을 유도하는 것으로 나타났다. 예를 들어 문헌[Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8]을 참조한다. 항-PD-1 항체 니볼루맙 (옵디보®(Opdivo®), Bristol-Myers Squibb; ONO-4538, MDX1106 및 BMS-936558로도 알려짐)은, 항-혈관신생 요법 (anti-angiogenic therapy) 과정에서 또는 이러한 치료요법 전후에 질병 진행을 경험한 RCC 환자의 전체 생존율을 향상시킬 가능성을 보여주었다.
일부 양태에서, 면역조절 치료제는 구체적으로 종양 세포의 세포자멸사를 유도한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 면역조절 치료제는 포말리도마이드 (포말리스트®(Pomalyst®), Celgene); 레날리도마이드 (레블리마이드®, Celgene); 이게놀 메부테이트 (피캐토®(Picato®), LEO Pharma)를 포함한다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 암 백신이다. 일부 양태에서, 암 백신은, 무증상 또는 최소 증상 전이성 거세 내성 (호르몬 내화성) 전립선암의 치료를 위해 승인된 시풀루셀-T (프로방스®(Provenge®), Dendreon/Valeant Pharmaceuticals); 및 흑색종에서 절제 불가한 피부, 피하 및 결절 병변의 치료를 위해 승인된 유전자 변형 종양용해성(oncolytic) 바이러스 요법인 탈리모겐 라허파레프벡 (Imlygic®, BioVex/Amgen, T-VEC로도 이미 알려짐)으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 간세포 암종 (NCT02562755) 및 흑색종 (NCT00429312)의 경우, 펙사스티모겐 데박시레프벡 (PexaVec/JX-594, SillaJen/이전에는 Jennerex Biotherapeutics), GM-CSF를 발현하도록 조작된 티미딘 키나아제- (TK-) 결핍 백시니아 바이러스와 같은 종양용해성 바이러스 요법; 결장직장암 (NCT01622543), 전립선암 (NCT01619813), 두경부 편평상피 세포암 (NCT01166542), 췌장 선암 (NCT00998322), 및 비-소세포 폐암 (NSCLC) (NCT 00861627)을 포함하는 다수의 암에서, RAS-활성화되지 않은 세포에서 복제되지 않는 호흡기 장 고아 바이러스(레오바이러스)의 변형태인 펠라레오렙 (레올리신®(Reolysin®), Oncolytics Biotech); 난소암 (NCT02028117)에서, 결장직장암, 방광암, 두경부 편평상피 세포 암종 및 침샘암과 같은 전이성 또는 진행성 상피 종양 (NCT02636036)에서, 전장 CD80을 발현하도록 조작된 아데노 바이러스 및 T-세포 수용체 CD3 단백질에 특이적인 항체 단편인, 엔아데노투시레브 (NG-348, psiOxus, ColoAd1로도 이미 알려짐); 흑색종 (NCT03003676), 및 복막 질환, 결장직장암 또는 난소암 (NCT02963831)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스인 ONCOS-102 (Targovax/이전에는 Oncos); 복막 암종(NCT01443260)에서 연구되고, 베타-갈락토시다아제 (beta-gal)/베타-글루코로니다아제 또는 베타-gal/사람 요오드화나트륨 동항수송체 (hNIS)를 각각 발현하도록 조작된 백시니아 바이러스인 GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH); 난관암, 난소암 (NCT 02759588); 또는 방광암 (NCT02365818)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스인 CG0070 (Cold Genesys)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는, 프로드럭 5-플로오로사이토신을 세포독성 약물 5-플루오로우라실로 전환시킬 수 있는, 사이토신 데아미나제를 발현하도록 조작된 TK- 및 백시니아 성장 인자-결핍 백시니아 바이러스인 JX-929 (SillaJen/이전에는 Jennerex Biotherapeutics); 난치성 RAS 돌연변이를 표적으로 하는 펩티드계 면역요법제인 TG01 및 TG02 (Targovax/이전에는 Oncos); 및 Ad5/3-E2F-델타24-hTNFα-IRES-hIL20으로 지정되는 조작된 아데노바이러스인 TILT-123 (TILT Biotherapeutics); 및 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 (GP)을 발현하도록 조작되고 항원-특이적 CD8+ T 세포 반응을 일으키도록 설계된 항원을 발현하도록 추가로 조작될 수 있는 수포성 구내염 바이러스 (VSV)인 VSV-GP (ViraTherapeutics)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 키메라 항원 수용체 또는 CAR을 발현하도록 조작된 T-세포이다. 이러한 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T-세포는 CAR-T 세포로 지칭된다.
T-세포 수용체(TCR)의 기능성 말단인 엔도도메인에 융합된, 세포-표면 항원에 특이적인 단클론성 항체로부터 유도된 천연 리간드 단일 쇄 가변 단편(single chain variable fragment)(scFv)으로부터 유도될 수 있는 결합 도메인, 예를 들어, T 림프구에서 활성화 신호를 생성할 수 있는 TCR로부터의 CD3-제타 신호전달 도메인으로 이루어진 CAR이 이루어진다. 항원 결합시, 이러한 CAR은 이펙터 세포에서 내인성 신호전달 경로에 연결되어, TCR 복합체에 의해 개시되는 것과 유사한 활성화 신호를 생성한다.
예를 들어, 일부 양태에서, CAR-T 세포는 미국 특허 8,906,682(6월; 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있음)에 개시된 것들 중 하나이며, 상기 특허에는 T 세포 항원 수용체 복합체 제타 쇄(예를 들어 CD3 제타)의 세포내 신호전달 도메인에 융합된 항원 결합 도메인(예를 들어 CD19에 결합하는 도메인)을 갖는 세포외 도메인을 포함하도록 조작된 CAR-T 세포가 개시되어 있다 T 세포에서 발현될 때, CAR은 항원 결합 특이성에 기초하여 항원 인식을 재지정할 수 있다. CD19의 경우 항원은 악성 B 세포에서 발현된다. CAR-T를 광범위한 적응증에서 사용하는 200건이 넘는 임상 시험이 현재 진행 중이다 [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term= chimeric+antigen+receptors&pg=1].
일부 양태에서, 면역자극 제제는 레티노산 수용체-관련 고아 수용체 γt(RORγt)의 활성제이다. RORγt는 CD4+ (Th17) 및 CD8+ (Tc17) T 세포의 17형 이펙터 서브세트의 분화 및 유지 뿐만 아니라, NK 세포와 같은 IL-17 발현 선천성 면역 세포 하위 집단의 분화에서 주요 역할을 하는 전사 인자이다. 일부 양태에서, RORγt의 활성제는 LYC-55716 (Lycera)이며, 이는 현재 고형 종양 (NCT02929862)의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되고 있다.
일부 양태에서, 면역자극 제제는 레티노산 수용체-관련 고아 수용체 γt(RORγt)의 활성제이다. RORγt는 CD4+ (Th17) 및 CD8+ (Tc17) T 세포의 17형 이펙터 서브세트의 분화 및 유지 뿐만 아니라, NK 세포와 같은 IL-17 발현 선천성 면역 세포 하위 집단의 분화에서 주요 역할을 하는 전사 인자이다. 일부 양태에서, RORγt의 활성제는 LYC-55716 (Lycera)이며, 이는 현재 고형 종양 (NCT02929862)의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되고 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 면역-종양학적 제제는 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), 항-CD137 단클론성 항체; 바르릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics), 항-CD27 단클론성 항체; BMS-986178(Bristol-Myers Squibb), 항-OX40 단클론성 항체; 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), 항-KIR 단클론성 항체; 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca) 항-NKG2A 단클론성 항체; 안데칼릭시맙 (GS-5745, Gilead Sciences), 항-MMP9 항체; MK-4166 (Merck & Co.), 항-GITR 단클론성 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 면역자극 제제는 엘로투주맙, 미파무르타이드, 톨-유사 수용체의 작용제 또는 활성제, 및 RORγt의 활성제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역자극 치료제는 재조합 사람 인터류킨 15(rhIL-15)이다. rhIL-15는 흑색종 및 신장 세포 암종 (NCT01021059 및 NCT01369888) 및 백혈병 (NCT02689453)에 대한 치료요법으로서 임상에서 시험되고 있다. 일부 양태에서, 면역자극 제제는 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)이다. 일부 양태에서, IL-15 기반 면역치료제는 이종이량체성 IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune), 가용성 IL-15 결합 단백질 IL-15 수용체 알파 쇄 (IL15:sIL-15RA)에 대해 착화된 내생성 IL-15의 합성 형태로 구성된 융합 복합체이며, 이는 흑색종, 신장 세포 암종, 비-소세포 폐암 및 두경부 편평상피 세포 암종 (NCT02452268)에 대한 1기 임상 시험에서 시험되었다. 일부 양태에서, 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)는 NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.), NCT02544724, 또는 NCT02542124이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Jerry L. Adams et. al, "Big opportunities for small molecules in immuno-oncology", Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622]에 개시되어 있는 것에서 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 문헌[Jerry L. Adams et. al]의 표 1에 개시된 예에서 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 문헌[Jerry L. Adams et. al]의 표 1에 열거된 것에서 선택되는 종양-면역 표적을 표적으로 하는 소분자이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 문헌[Jerry L. Adams et. al]의 표 1에 열거된 것에서 선택되는 소분자 제제이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Peter L. Toogood, "Small molecule immuno-oncology therapeutic agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329]에 개시되어 있는 소분자 면역-종양학적 제제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 문헌[Peter L. Toogood]에 개시되어 있는 경로를 표적으로 하는 제제이다.
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 전문이 인용에 의해 본원에 포함되어 있는 문헌[Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390]에 개시되어 있는 것들로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 이중 특이성 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 구성체이다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 구성체는 CD19/CD3 이중 특이성 항체 구성체이다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 구성체는 EGFR/CD3 이중 특이성 항체 구성체이다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 구성체는 T 세포를 활성화시킨다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 구성체는 T 세포를 활성화시키고, 이는 방관자 세포에서 세포간 접착 분자 1(ICAM-1) 및 FAS의 상향조절을 유도하는 사이토카인을 방출한다. 일부 양태에서, 이중 특이성 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 구성체는 방관자 세포 용해를 유도하는 T 세포를 활성화시킨다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 고형 종양 내에 있다. 일부 양태에서, 용해되는 방관자 세포는 BiTE®-활성화 T 세포에 근접해 있다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 종양-관련 항원 (TAA) 음성 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 EGFR-음성 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 PD-L1/PD1 축 및/또는 CTLA4를 차단하는 항체이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 생체외 확장된 종양-침윤성 T 세포이다. 일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 T 세포를 종양-관련 표면 항원(TAA)과 직접 연결하는 이중 특이성 항체 구성체 또는 키메라 항원 수용체(CAR)이다.
면역 관문 저해제의 예
일부 양태에서, 면역-종양학적 제제는 본원에 기재된 바와 같이 면역 관문 저해제이다.
본원에서 사용되는 용어 "관문 저해제(checkpoint inhibitor)"는 암 세포가 환자의 면역계를 회피하는 것을 예방하는 데 유용한 제제에 관한 것이다. 항-종양 면역력 파괴의 주요 기전들 중 하나는 저해 수용체의 상향-조절을 초래하는 항원에 만성적으로 노출되어 발생하는 "T -세포 고갈"로 알려져 있다. 이러한 저해 수용체는 제어되지 않은 면역 반응을 예방하기 위한 면역 관문 역할을 한다.
PD-1 공동-저해 수용체, 예를 들어 세포독성 T-림프구 항원(CTLA-4), B 및 T 림프구 감쇠제(BTLA; CD272), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3(Tim-3), 림프구 활성화 유전자-3(Lag-3; CD223) 등은 관문 조절자로 지칭된다. 이는, 세포외 정보가 세포 주기 진행 및 기타 세포내 신호전달 과정을 진행해야 하는지의 여부를 지시할 수 있게 하는 분자 "게이트키퍼(gatekeeper)" 역할을 한다.
일부 양태에서, 면역 관문 저해제는 PD-1에 대한 항체이다. PD-1은 프로그래밍된 세포자멸사 1 수용체(PD-1)에 결합하여, 수용체가 저해 리간드 PDL-1에 결합하는 것을 방지하므로, 종양이 숙주 항-종양 면역 반응을 억제하는 능력을 무시한다.
일측면에서, 관문 저해제는 생물학적 치료제 또는 소분자이다. 다른 측면에서, 관문 저해제는 단클론성 항체, 인간화 항체, 완전한 사람 항체, 융합 단백질 또는 이들의 조합이다. 추가의 측면에서, 관문 저해제는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 이들의 조합으로부터 선택된 관문 단백질이다. 추가의 측면에서, 관문 저해제는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 이들의 조합으로부터 선택된 관문 단백질의 리간드와 상호작용한다. 일측면에서, 관문 저해제는 면역자극 제제, T 세포 성장 인자, 인터류킨, 항체, 백신 또는 이들의 조합이다. 추가의 측면에서, 인터류킨은 IL-7 또는 IL-15이다. 특정 측면에서, 인터류킨은 글리코실화 IL-7이다. 추가의 측면에서, 백신은 수지상 세포 (DC) 백신이다.
관문 저해제는 통계적으로 유의미한 방식으로 면역계의 저해 경로를 차단하거나 저해하는 모든 제제를 포함한다. 이러한 저해제는 소분자 저해제를 포함할 수 있거나, 이는, 면역 관문 수용체 리간드에 결합하고 이를 차단 또는 저해하는 면역 관문 수용체 또는 항체에 결합하고 차단 또는 저해하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 차단 또는 저해를 위해 표적화될 수있는 관문 분자의 예는, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (CD2 패밀리 분자에 속하며 이는 모든 NK, γδ, 및 기억 CD8+ (αβ) T 세포에서 발현됨), CD160 (BY55라고도 함), CGEN-15049, CHK 1 및 CHK2 키나아제, A2aR, 및 다양한 B-7 패밀리 리간드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. B7 패밀리 리간드는 B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 관문 저해제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 다른 결합 단백질, 생물학적 치료제, 또는 소분자를 포함하며, 이는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 및 CGEN-15049 중 하나 이상의 활성에 결합하고 차단 또는 저해한다. 면역 관문 저해제의 예는 트레멜리무맙 (CTLA-4 차단 항체), 항-OX40, PD-L1 단클론성 항체 (항-B7-Hl; MEDI4736), MK-3475 (PD-1 차단제), 니볼루맙 (항-PD1 항체), CT-011 (항-PD1 항체), BY55 단클론성 항체, AMP224 (항-PDL1 항체), BMS- 936559 (항-PDL1 항체), MPLDL3280A (항-PDLl 항체), MSB0010718C (항-PDL1 항체), 및 이필리무맙 (항-CTLA-4 관문 저해제)을 포함한다. 관문 단백질 리간드는 PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 및 TIM-3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, 면역 관문 저해제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, 및 CTLA-4 길항제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 관문 저해제는 니볼루맙 (옵디보®), 이필리무맙 (예르보이®(Yervoy®)), 및 펨브로리주맙 (키트루다®(Keytruda®))으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 관문 저해제는 니볼루맙 (항-PD-1 항체, 옵디보®, Bristol-Myers Squibb); 펨브로리주맙 (항-PD-1 항체, 키트루다®, Merck); 이필리무맙 (항-CTLA-4 항체, 예르보이®, Bristol-Myers Squibb); 더발루맙 (항-PD-L1 항체, 임핀지(Imfinzi®), AstraZeneca); 및 아테졸리주맙 (항-PD-L1 항체, 티센트릭®(Tecentriq®), Genentech)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 관문 저해제는 람브롤리주맙 (MK-3475), 니볼루맙 (BMS-936558), 피딜리주맙 (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, 이필리무맙, 리르루맙(lirlumab), IPH2101, 펨브로리주맙 (키트루다®), 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역 관문 저해제는 REGN2810 (Regeneron), 기저 세포 암종이 있는 환자에서 시험된 항-PD-1 항체 (NCT03132636); NSCLC (NCT03088540); 피부 편평상피 세포 암종 (NCT02760498); 림프종 (NCT02651662); 및 흑색종 (NCT03002376); 미만성 거대 B-세포 림프종 및 다발성 골수종에 대한 임상 시험에서 PD-1에 결합된 항체인 CT-011로도 알려진 피딜리주맙 (CureTech); 비-소세포 폐암, 메르켈 세포 암종, 중피종, 고형 종양, 신장암, 난소암, 방광암, 두경부암, 및 위암에 대한 임상 시험에서 완전한 사람 IgG1 항-PD-L1 항체인 아벨루맙 (바벤치오®(Bavencio®), Pfizer/Merck KGaA), MSB0010718C로도 알려짐); 또는 비-소세포 폐암, 흑색종, 삼중 음성 유방암 및 진행성 또는 전이성 고형 종양에 대한 임상 시험에서 PD-1에 결합된 저해성 항체인 PDR001 (Novartis)이다. 트레멜리무맙 (CP-675,206; Astrazeneca)은, 중피종, 결장직장암, 신장암, 유방암, 폐암 및 비-소세포 폐암, 췌장 관 선암, 췌장암, 생식세포암, 두경부의 편평상피 세포암, 간세포 암종, 전립선암, 자궁내막암, 간에서의 전이성 암, 간암, 거대 B-세포 림프종, 난소암, 자궁경부암, 전이성 역형성 갑상선암, 요로상피암, 난관암, 다발성 골수종, 방광암, 연조직 육종, 및 흑색종을 포함하는 다수의 적응증에 대한 임상 시험에서 연구되고 있는, CTLA-4에 대한 완전한 사람 단클론성 항체이다. AGEN-1884 (Agenus)는 진행성 고형 종양에 대해1상 임상 시험으로 연구 중인 항-CTLA4 항체이다 (NCT02694822).
일부 양태에서, 관문 저해제는 T-세포 면역글로불린 뮤신 함유 단백질-3 (TIM-3)의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIM-3 저해제는 TSR-022, LY3321367 및 MBG453을 포함한다. TSR-022 (Tesaro)는 고형 종양에서 연구 중인 항-TIM-3 항체이다 (NCT02817633). LY3321367 (Eli Lilly)은 고형 종양에서 연구 중인 항-TIM-3 항체이다 (NCT03099109). MBG453 (Novartis)은 진행성 악성종양에서 연구 중인 항-TIM-3 항체이다 (NCT02608268).
일부 양태에서, 관문 저해제는 Ig 및 ITIM 도메인이 있는 T 세포 면역수용체 또는 특정 T 세포 및 NK 세포에 대한 면역 수용체인 TIGIT의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIGIT 저해제는 BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), 항-TIGIT 단클론성 항체 (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); 및 항-TIGIT 단클론성 항체 (NCT03119428)를 포함한다.
일부 양태에서, 관문 저해제는 림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3)의 저해제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 LAG-3 저해제는 BMS-986016 및 REGN3767 및 IMP321을 포함한다. 항-LAG-3 항체인 BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)은 교모세포종 및 신경교육종 (NCT02658981)에서 연구되고 있다. REGN3767 (Regeneron) 또한 항-LAG-3 항체이며, 이는 악성 종양 (NCT03005782)에서 연구되고 있다. IMP321 (Immutep S.A.)은 흑색종 (NCT02676869); 선암 (NCT02614833); 및 전이성 유방암 (NCT00349934)에서 연구 중인 LAG-3-Ig 융합 단백질이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 OX40 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 OX40 작용제는, 전이성 신장암 (NCT03092856) 및 진행성 암 및 신생물 (NCT02554812; NCT05082566)에서의 작용제성 항-OX40 항체인 PF-04518600/PF-8600 (Pfizer); 1상 암 시험 (NCT02528357)에서의 작용제성 항-OX40 항체인 GSK3174998 (Merck); 진행성 고형 종양 (NCT02318394 및 NCT02705482)에서의 작용제성 항-OX40 항체인 MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca); 결장직장암 (NCT02559024), 유방암 (NCT01862900), 두경부암 (NCT02274155) 및 전이성 전립선암 (NCT01303705)이 있는 환자에서의 작용제성 항-OX40 항체 (Medimmune/AstraZeneca)인 MEDI6469; 및 진행성 암 (NCT02737475)에서의 항-OX40 항체인 BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CD137 (4-1BB라고도 함) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD137 작용제는, 미만성 거대 B-세포 림프종 (NCT02951156) 및 진행성 암 및 신생물 (NCT02554812 및 NCT05082566)에서의 작용제성 항-CD137 항체인 우토밀루맙 (PF-05082566, Pfizer); 흑색종 및 피부암 (NCT02652455) 및 교모세포종 및 신경교육종 (NCT02658981)에서의 작용제성 항-CD137 항체인 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CD27 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD27 작용제는, 편평상피 세포 두경부암, 난소 암종, 결장직장암, 신장 세포암, 및 교모세포종 (NCT02335918); 림프종 (NCT01460134); 및 신경교종 및 성상세포종 (NCT02924038)에서의 작용제성 항-CD27 항체인 바르릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체(GITR) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 GITR 작용제는, 악성 흑색종 및 다른 악성 고형 종양 (NCT01239134 및 NCT02628574)에서의 작용제성 항-GITR 항체인 TRX518 (Leap Therapeutics); 고형 종양 및 림프종 (NCT 02740270)에서의 작용제성 항-GITR 항체인 GWN323 (Novartis); 진행성 암 (NCT02697591 및 NCT03126110)에서의 작용제성 항-GITR 항체인 INCAGN01876 (Incyte/Agenus); 고형 종양 (NCT02132754)에서의 작용제성 항-GITR 항체인 MK-4166 (Merck); 및 진행성 고형 종양 (NCT02583165)에서의 사람 IgG1 Fc 도메인을 갖는 작용제성 육량체 GITR-리간드 분자인 MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 유도성 T-세포 공동-자극제 (ICOS, CD278로도 알려짐) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 ICOS 작용제는 림프종 (NCT02520791)에서의 작용제성 항-ICOS 항체인 MEDI-570 (Medimmune); 1상 (NCT02723955)에서의 작용제성 항-ICOS 항체인 GSK3359609 (Merck); 1상 (NCT02904226)에서의 작용제성 항-ICOS 항체인 JTX-2011 (Jounce Therapeutics), 작용제성 항-ICOS 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 킬러 IgG-유사 수용체(KIR) 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 KIR 저해제는, 백혈병 (NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), 다발성 골수종 (NCT02252263), 및 림프종 (NCT01592370)에서의 항-KIR 항체인 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb); 골수종 (NCT01222286 및 NCT01217203)에서의 IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma); 및 림프종 (NCT02593045)에서의, 긴 세포질 꼬리 (KIR3DL2)의 3개 도메인에 결합하는 항-KIR 항체인 IPH4102 (Innate Pharma)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CD47 및 신호 조절 단백질 알파 (SIRPa) 사이의 상호작용의 CD47 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD47/SIRPa 저해제는, 1상 (NCT03013218)에서의, CD47에 결합하고 CD47/SIRPa-매개된 신호전달을 보호하는, (SIRPa)의 길항제성 변형태인 ALX-148 (Alexo Therapeutics); SIRPa의 N-말단 CD47-결합 도메인을 사람 IgG1의 Fc 도메인과 연결함으로써 생성된 가용성 재조합 융합 단백질로 사람 CD47에 결합하여 대식세포에 대한 이의 "먹지 마시오" 신호의 전달을 방지하고, 1상 임상 시험 (NCT02890368 및 NCT02663518)에 있는, TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics); 백혈병 (NCT02641002)에서의 항-CD47 항체인 CC-90002 (Celgene); 및 결장직장 신생물 및 고형 종양 (NCT02953782), 급성 골수 백혈병 (NCT02678338) 및 림프종 (NCT02953509)에서의 Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CD73 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD73 저해제는 고형 종양 (NCT02503774)에서의 항-CD73 항체인 MEDI9447 (Medimmune); 및 고형 종양 (NCT02754141)에서의 항-CD73 항체인 BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 인터페론 유전자 단백질 (막전이 단백질 173로도 알려진 STING, 또는 TMEM173)의 자극제에 대한 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 STING의 작용제는 림프종 (NCT03010176)에서의 작용제성 합성 사이클릭 디뉴클레오티드인 MK-1454 (Merck); 및 1상 (NCT02675439 및 NCT03172936)에서의 작용제성 합성 사이클릭 디뉴클레오티드인 ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis)을 포함한다.
일부 양태에서, TYK2 저해/분해는 CDN-유도된 STING 신호전달 및 항종양 면역을 유의하게 향상시킬 수 있다 [Pei et al., Can. Lett. 2019, 450:110].
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 CSF1R 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CSF1R 저해제는, 결장직장암, 췌장암, 전이성 및 진행성 암 (NCT02777710) 및 흑색종, 비-소세포 폐암, 편평상피 세포 두경부암, 위장관 기질 종양 (GIST) 및 난소암 (NCT02452424)에서의 CSF1R 소분자 저해제인 펙시다티닙 (PLX3397, Plexxikon); 및 췌장암 (NCT03153410), 흑색종 (NCT03101254), 및 고형 종양 (NCT02718911)에서의 항-CSF-1R 항체인 IMC-CS4 (LY3022855, Lilly); 및 진행성 고형 종양 (NCT02829723)에서의 CSF1R의 경구 이용 가능한 저해제인 BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실아미노)-벤조티아졸-6-일옥실]-피리딘-2-카복실산 메틸아민, Novartis)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 관문 저해제는 NKG2A 수용체 저해제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 NKG2A 수용체 저해제는 두경부 신생물 (NCT02643550) 및 만성 림프구성 백혈병 (NCT02557516)에서의 항-NKG2A 항체인 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma)을 포함한다.
일부 양태에서, 면역 관문 저해제는 니볼루맙, 펨브로리주맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 피딜리주맙으로부터 선택된다.
본 발명의 다수의 양태를 기술하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 활용하는 다른 양태를 제공하기 위해 기본 예가 변경될 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범주는 예로서 표현된 특정 양태보다는 청구범위에 의해 정의되어야 함이 이해될 것이다.
실시예
본 실시예는 본원에 기재된 양태 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 기재된 양태들을 제한하고자 하는 것이 아닌 설명하고자 하는 것이다.
실시예 1. 중간체의 제조
중간체의 제조 방법은 다음과 같다.
실시예 1.1. 5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (중간체 A)의 제조
단계 1 - 5-브로모-N-메틸-2-니트로-아닐린
4-브로모-2-플루오로-1-니트로-벤젠 (230g, 1.05mol, CAS#321-23-3)을 테트라하이드로푸란 (2M, 1.51L) 중의 메틸아민 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 H2O (250mL)로 희석하고 EtOAc (3×300mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (200g, 83% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 1.6Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.8Hz, 3H).
단계 2 - 4-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민
EtOAc (1L) 및 H2O (500mL) 중의 5-브로모-N-메틸-2-니트로-아닐린 (200g, 865mmol)의 혼합물에 AcOH (1.00L)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가온한 다음, Fe (174g, 3.11mol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완결되면, 셀라이트를 통해 상기 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고 잔류물을 H2O (250mL)로 희석하고 EtOAc (3×300mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 aq. NaHCO3 및 염수 (300mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (130g, 75% 수율)을 흑색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d, J = 4.0Hz, 3H).
단계 3 - 5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
CH3CN (1.3L) 중의 4-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민 (110g, 547mmol)의 용액에 CDI (177g, 1.09mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 상기 혼합물을 H2O (1.0L)로 희석하고 여과하였다. 필터 케이크를 물 (3×200mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (106g, 85% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.27 (s, 3H).
실시예 1.2. [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (중간체 B)의 제조
단계 1 - 5-옥소테트라하이드로푸란-2-카복실산
H2O (800mL) 및 HCl (12M, 210mL) 중의 2-아미노펜탄디오산 (210g, 1.43mol, CAS# 617-65-2)의 용액에 H2O (400mL) 중의 NaNO2 (147g, 2.13mol)의 용액을 -5℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 농축하고 이어서 EA (500mL)에 용해시키고 여과하고 EA (3×100mL)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (200g, 조 생성물)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)
단계 2 - N-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-테트라하이드로푸란-2-카복스아미드
5-옥소테트라하이드로푸란-2-카복실산 (120g, 922mmol)에 SOCl2 (246g, 2.07mol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 15℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 건조 DCM (1L)에 0℃에서 N2 하에 용해시켰다. DCM (400mL) 중의 Et3N (187g, 1.84mol) 및 4-메톡시벤질아민 (101g, 738mmol)의 용액을 첨가한 후에, 상기 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 물 (600mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM (3×300mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상 0.5M HCl (500mL), 염수 (500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE: EA = 1:1) 표제 화합물 (138g, 60% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 272.0 (M+Na)+.
단계 3 - 3-하이드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온
무수 THF (1500mL) 중의 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-테트라하이드로푸란-2-카복스아미드 (138g, 553mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서 무수 THF (1000mL)의 용액 중의 t-BuOK (62.7g, 559mmol)를 천천히 -78℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액 (100mL)으로 급랭(quenching)시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×1500mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE: EA = 1:1) 표제 화합물 (128g, 92% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 4.8, 13.1Hz, 1H).
단계 4 - [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트
DCM (500mL) 중의 3-하이드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온 (43.0g, 173mmol) 및 피리딘 (27.3g, 345mmol)의 용액에 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (73.0g, 258mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE: EA = 20:1/8:1) 표제 화합물 (45.0g, 68% 수율)을 담황색 검으로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H).
실시예 1.3. 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 C)의 제조
단계 1 - 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온
THF (300mL) 중의 5-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (4.90g, 21.6mmol, 중간체 A)의 용액에 t-BuOK (3.63g, 32.3mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서 THF (100mL) 중의 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트(9.87g, 25.9mmol, 중간체 B)의 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃ 내지 10℃에서 30분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 30분 동안 N2 하에 교반하였다. THF (20mL) 중의 [1-[(4 -메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (2.47g, 6.47mmol)의 추가 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃ 내지 10℃에서 적가하였다. 이어서 상기 혼합물을 0℃ 내지 10℃에서 추가의 30분 동안 N2 하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 물 (400mL)로 급랭시키고 EA (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EA (80mL)로 연화(trituration)시키고 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (6.70g, 67% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 또한 여액을 진공하에 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 또 다른 회분의 표제 화합물 (1.80g, 18% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H).
단계 2 - 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
톨루엔 (50mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온 (8.50g, 18.6mmol)의 혼합물에 메탄설폰산 (33.8g, 351mmol, 25mL)을 실온(15℃)에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 얼음/물 (200mL)로 붓고, EA (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EA (80mL)로 연화시키고 여과하였다. 여액 케이크를 수집하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (4.20g, 67% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H).
실시예 1.4. Tert-부틸 (10-브로모데실)카바메이트 (중간체 D)의 제조
단계 1 - 2-(10-브로모데실)이소인돌린-1,3-디온
THF (350mL) 중의 10-브로모데칸-1-올 (30g, 126.5mmol, CAS# 53463-68-6) 및 이소인돌린-1,3-디온 (22.33g, 151.8mmol, CAS# 85-41-6)의 용액에 PPh3 (48.11g, 183.4mmol) 및 DIAD (37.09g, 183.4mmol, 35.66mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EA (40mL)로 세척하였다. 여액을 H2O (300mL)로 붓고 에틸 아세테이트 (300mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (100mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA=10:1-5:1) 표제 화합물 (35g, 76% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.88 - 7.72 (m, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz,2H), 1.77 (quin, J = 7.2Hz, 2H), 1.60 (quin, J = 7.2Hz, 2H), 1.39 - 1.11 (m, 12H).
단계 2 - 10-브로모데칸-1-아민
EtOH (150mL) 중의 2-(10-브로모데실)이소인돌린-1,3-디온 (15g, 41mmol)의 용액에 NH2NH2.H2O (4.1g, 80mmol, 3.98mL)를 15℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 천천히 1M HCl (100mL)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과한 다음, 여액을 EA (500mL×4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (9.7g)을 담황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 235.8, 237.8 (M+1)+.
단계 3 - Tert-부틸 (10-브로모데실)카바메이트
THF (150mL) 중의 10-브로모데칸-1-아민 (9.7g, 41mmol)의 용액에 K2CO3 (11.35g, 82.14mmol) 및 Boc2O (17.93g, 82.14mmol, 18.87mL)를 10℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 오일을 제공하였다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA=100:1-10:1) 표제 화합물 (7.2g, 52% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.50 (br s, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.11 (q, J = 6.4Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 12H), 1.36 - 1.24 (m, 11H). MS (ESI+) m/z 280.0, 282.0 (M+1-56)+.
실시예 1.5. 3-(5-(10-아미노데실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 E)의 제조
단계 1 - 3-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로폭시]프로판산
교반 막대가 장착된 바이알에 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (5g, 14.79mmol, 중간체 C), tert-부틸 N-(10-브로모데실)카바메이트 (6.46g, 19.22mmol, 중간체 D), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란 (3.68g, 14.8mmol, 4.56mL), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+);4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘;헥사플루오로포스페이트 (1.66g, 1.48mmol), NiCl2.dtbbpy (29.42mg, 73.93umol), Na2CO3 (3.13g, 29.6mmol) 및 DME (100mL)를 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하여 질소 가스와 함께 두었다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃로 15시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 상기 케이크를 DCM (30mL)으로 세척한 다음, 여액을 농축하여 오일을 제공하였다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA=100:1-10:1) 조 생성물 (4.0g)을 제공하였다. 조 생성물을 EA (25mL)로 20℃에서 30분 동안 연화시킨 다음 여과하여 표제 화합물 (3.76g, 34% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20 (br s, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2,12.6Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.10 (br d, J = 6.0Hz, 2H), 3.00 - 2.69 (m, 3H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m,1H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 10H), 1.38 - 1.16 (m, 13H), LC-MS (ESI+) m/z 415.2 (M+1-100)+.
단계 2 - 3-(5-(10-아미노데실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 N-{10-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]데실}카바메이트 (150mg, 0.291mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (0.6mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (5mL)로 연화시켜 표제 화합물 (98mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 415.2.
실시예 1.6. 6-클로로-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 (중간체 F)의 제조
단계 1 - 에틸 6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 및 에틸 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
EtOH (500mL) 중의 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민 (50g, 240mmol, CAS# 446273-59-2)의 교반된 용액에 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (43.34g, 287.9mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (500mL)로 연화시키고 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 디에틸 에테르 (3×500mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 에틸 6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트와 에틸 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트의 혼합물 (53g)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 260.0; 304.0, 306.0.
단계 2 - 에틸 6-클로로-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
디옥산 (500mL) 중의 에틸 6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트와 에틸 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트의 혼합물 (20g, 66mmol) 및 [(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아민 (11.92g, 78.81mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (18.15g, 131.35mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 1,4-디옥산 (3×10mL)으로 세척하고 이어서 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (200mL)로 연화시키고 1시간 동안 교반한 다음, 여과된 필터 케이크를 디에틸 에테르 (3×100mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (14g, 57% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.46-4.40 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.43 (t, J = 6.8Hz, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 375.1.
단계 3 - 6-클로로-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산
THF (300mL) 중의 에틸 6-클로로-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (13g, 35mmol)의 교반된 용액에 aq. 1N NaOH (300mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 HCl (aq.)에 의해 pH 5로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고, H2O (2×500mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (9.5g, 79% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.68 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.96-6.82 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 347.1.
실시예 1.7. 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 G)의 제조
DMA (100mL) 중의 6-클로로-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 (9.5g, 27mmol, 중간체 F) 및 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로판아민 4-메틸벤젠설포네이트 (8.06g, 32.9mmol, CAS# 143062-84-4)의 교반된 용액에 HATU (12.50g, 32.88mmol) 및 DIEA (14.32mL, 82.19mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (500mL)로 세척하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 H2O (3×10mL)로 세척하여 표제 화합물 (9.4g, 85% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (d, J = 4.7Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.25 -7.17 (m, 2H), 6.93-6.82 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.03-4.83 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.08-2.94 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 404.1.
실시예 1.8. 메틸 3-아미노-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트 (중간체 H)의 제조
단계 1 - 벤질 N-(2-옥소-1H-피리딘-3-일)카바메이트
THF (800mL) 및 H2O (800mL) 중의 3-아미노-1H-피리딘-2-온 (49g, 440mmol, CAS# 33630-99-8) 및 Na2CO3 (70.74g, 667.5mmol)의 교반된 용액에 CbzCl (83.50mL, 489.5mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (2L)로 연화시키고 상기 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (2×50mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (40g, 37% 수율)을 보라색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.3, 1.8Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.08 (dd, J = 6.7, 1.9Hz, 1H), 6.23 (t, J = 6.9Hz, 1H), 5.17 (s, 2H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 245.1.
단계 2 - 메틸 3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트
1,4-디옥산 (800mL) 중의 벤질 N-(2-옥소-1H-피리딘-3-일)카바메이트 (20g, 81.883mmol) 및 메틸 6-브로모피리딘-3-카복실레이트 (15.92g, 73.695mmol, CAS# 26218-78-0)의 교반된 용액에 DMEDA (1.44g, 16.38mmol), CuI (3.12g, 16.4mmol) 및 K2CO3 (22.63g, 163.8mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 1,4-디옥산 (3×100mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(3:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물(17g, 55% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.18 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 2.3Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 3.7Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.3, 1.8Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 5H), 6.41 (t, J = 7.3Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.01 (s, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 380.1.
단계 3 - 메틸 3-아미노-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트
THF (30mL) 중의 메틸 3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트 (10g, 26mmol)의 용액에 Pd/C (4.21g, 39.5mmol)를 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 H2 벌룬(1atm) 하에 25℃에서 4시간 동안 수소화시켰다. 완결되면, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고필터 케이크를 DCM (5×5mL)으로 세척하였다. 상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (5.5g, 85% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 2.3Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.1, 1.7Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.1, 1.7Hz, 1H), 6.23 (t, J = 7.1Hz, 1H), 5.34 (s, 2H). 3.93 (s, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 246.1.
실시예 1.9. 33-((3-(((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)카바모일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실산 (중간체 I)의 제조
단계 1 - 메틸 3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트
1,4-디옥산 (90mL) 중의 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1.9g, 4.7mmol, 중간체 G) 및 메틸 3-아미노-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트 (1.73g, 7.06mmol, 중간체 H)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (1.95g, 14.1mmol), Pd(OAc)2 (0.11g, 0.47mmol) 및 BrettPhos (0.25g, 0.47mmol)를 실온에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 DCM으로 세척하고 이어서 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 50% - 70% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 66% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2.38g, 53% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.22 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.4, 1.6Hz, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.46 (t, J = 7.3Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.89-4.73 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.31-3.15 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 1H), 1.18-1.08 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 613.3.
단계 2 - 메틸 3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트
DCM (25mL) 중의 메틸 3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트 (2.38g, 3.89mmol)의 교반된 용액에 TFA (5mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (20mL)로 연화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 디에틸 에테르 (3×8mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (2.0g)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 493.2.
단계 3 - 3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실산
THF (20mL) 중의 메틸 3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트 (2g, 4mmol)의 교반된 용액에 1N aq. NaOH (20mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 1N aq. HCl에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 물 (5×5mL)로 세척하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (1.1g, 57% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ13.54 (br, s, 1H), 9.10 (dd, J = 2.3, 0.8Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.2Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.4, 2.3Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 0.8Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.4, 1.8Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.1, 1.7Hz, 1H), 7.50 (q, J = 4.9Hz, 1H), 6.44 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.98-4.78 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.4Hz, 3H), 1.29-1.19 (m, 1H), 1.05-0.94 (m, 1H).
실시예 1.10. 4,6-디클로로-N-메틸니코틴아미드 (중간체 J)의 제조
DCM (500mL) 중의 4,6-디클로로피리딘-3-카복실산 (100g, 500mmol, CAS# 73027-79-9) 및 (COCl)2 (66.55mL, 781.3mmol)의 교반된 용액에 DMF (4.03mL, 52.1mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM (500mL)에 재용해시키고 용액 A로 표기하였다. THF 중의 메틸아민 (520.83mL, 1041.7mmol)의 용액에 용액 A를 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (87g, 82% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.04 (d, J = 4.9Hz, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 205.0.
실시예 1.11. 6-클로로-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-메틸니코틴아미드 (중간체 K)의 제조
단계 1 - 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
디옥산 (500mL) 중의 3-브로모-2-메톡시아닐린 (50g, 250mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (69.12g, 272.2mmol)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2 (18.11g, 24.75mmol) 및 KOAc (48.57g, 494.9mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음, 필터 케이크를 DCM (3×100mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (37g, 60% 수율)을 갈색 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.14 (dd, J = 7.2, 1.8Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8, 1.8Hz, 1H), 3.98 (br, s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.38 (s, 12H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 250.2.
단계 2 - 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시아닐린
디옥산 (200mL) 중의 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (10g, 40mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리미딘 (10.66g, 60.21mmol)의 교반된 용액에 H2O (40mL), K3PO4 (17.04g, 80.28mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.94g, 4.01mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (3×100mL)으로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (7.5g, 85% 수율)을 갈색 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (s, 2H), 7.2-7.17 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 1H), 4.18 (br, s, 2H), 3.69 (s, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 220.1.
단계 3 - 6-클로로-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-메틸니코틴아미드
NMP (75mL) 중의 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시아닐린 (5g, 20mmol) 및 4,6-디클로로-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (4.68g, 22.8mmol, 중간체 J)의 교반된 용액에 TsOH (5.89g, 34.2mmol)를 실온에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 sat.aq. NaHCO3 (100mL)에 의해 급랭시키고 생성된 혼합물을 EtOAc (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (3g, 34% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.27 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3Hz, 2H), 8.40 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.78 (d, J = 2.2Hz, 3H), 3.08-3.01 (m, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 388.1.
실시예 1.12. 6-아미노-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-메틸니코틴아미드 (중간체 L)의 제조
단계 1 - 4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-6-((4-메톡시벤질)아미노)-N-메틸니코틴아미드
디옥산 (100mL) 중의 6-클로로-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (7g, 20mmol, 중간체 K) 및 벤젠메탄아민, 4-메톡시- (2.97g, 21.7mmol)의 교반된 용액에 BrettPhos (0.97g, 1.8mmol), t-BuONa (3.47g, 36.1mmol) 및 BrettPhos Pd G3 (1.64g, 1.80mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 sat.aq. NaHCO3 (50mL)에 의해 급랭시켰다 생성된 혼합물을 EtOAc (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1.5)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (5g, 57% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.32 (d, J = 5.3Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.97 (d, J = 4.8Hz, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 489.2.
단계 2 - 6-아미노-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-메틸니코틴아미드
DCM (40mL) 중의 4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-6-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (5g, 10mmol)의 교반된 용액에 TFA (15mL)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 공기 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.8g, 48% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.11 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.28-6.22 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 369.3.
실시예 1.13. 6-((4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노)니코틴산 (중간체 M)의 제조
단계 1 - 메틸 6-((4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노)니코티네이트
디옥산 중의 6-클로로-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (1g, 3mmol, 중간체 K) 및 메틸 6-아미노피리딘-3-카복실레이트 (470.82mg, 3.095mmol)의 교반된 혼합물에 BrettPhos Pd G3 (233.75mg, 0.258mmol), BrettPhos (138.42mg, 0.258mmol) 및 t-BuONa (495.64mg, 5.158mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 80g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (700mg, 54% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.05 (d, J = 0.8Hz, 2H), 8.72 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.61-8.52 (m, 2H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.4Hz, 3H). [(M+H)]+ = 504.1.
단계 2 - 6-((4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노)니코틴산
THF (5mL) 및 물 (5mL) 중의 메틸 6-[(4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트 (430mg, 0.854mmol)의 교반된 용액에 LiOH (204.54mg, 8.540mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 혼합물을 HCl (aq. 2mol/L)에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (407mg, 97% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.41 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.83 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.7, 2.3Hz, 1H), 7.73-7.57 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.4Hz, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 490.1.
실시예 1.14. 3-[4-(4-아미노부틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 N)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]부트-3-인-1-일]카바메이트
DMA (40.00mL) 및 TEA (20.00mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00g, 23.7mmol, 중간체 U, CAS# 2304754-51-4)의 교반된 용액에 tert-부틸 N-(부트-3-인-1-일)카바메이트 (12.01g, 70.97mmol, CAS# 149990-27-2), CuI (450.55mg, 2.366mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2733.75mg, 2.366mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 반응을 FA에 의해 pH 6으로 산성화시켰다. 이어서 반응 혼합물을 EA (500mL)로 희석하고, 염수 (2×200mL)로 세척한 다음, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (5.8g, 58% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 427.2.
단계 2 - Tert-부틸 N-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]부틸]카바메이트
MeOH (50.00mL) 및 DCM (500.00mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]부트-3-인-1-일]카바메이트(5.80g, 13.6mmol)의 교반된 혼합물에 Pd/C (1.45g, 13.6mmol, 10wt%)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 수소 분위기하에 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH (3×100mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (5g, 85% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 431.2.
단계 3 - 3-[4-(4-아미노부틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM (40.00mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]부틸]카바메이트 (5.00g, 11.6mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (40.00mL) 중의 HCl (4M)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류 생성물을 역상 플래시로 정제하여 (컬럼: Spherical C18 컬럼, 20-40um, 330g; 이동 상 A: 물 (5mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN; 유량: 100mL/min; 구배: 25% B에서 45% B로, 25min 이내, 254nm; 원하는 생성물을 함유하는 분획을 33% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (3.8g, 99% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 331.2.
실시예 1.15. 메틸 3-아미노-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-4'-카복실레이트 (중간체 O)의 제조
단계 1 - 메틸 3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-4'-카복실레이트
디옥산 (150mL) 중의 벤질 N-(2-옥소-1H-피리딘-3-일)카바메이트 (10g, 40mmol, CAS# 147269-67-8), 메틸 2-브로모피리딘-4-카복실레이트 (8.84g, 40.9mmol) 및 K2CO3 (11.32g, 81.89mmol)의 교반된 용액에 DMEDA (360.91mg, 4.094mmol) 및 CuI (779.73mg, 4.094mmol)를 여러 분획으로 실온에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (8.29g, 53% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 (dd, J = 5.0, 0.9Hz, 1H), 8.52-8.48 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 5.1, 1.4Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.2, 1.7Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.41 (t, J = 7.3Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.00 (s, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 380.2.
단계 2 - 메틸 3-아미노-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-4'-카복실레이트
THF (10mL) 및 MeOH (10mL) 중의 메틸 3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-4'-카복실레이트 (8g, 20mmol)의 용액에 Pd/C (224.41mg, 2.109mmol)를 가압 탱크에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30psi의 수소압하에 2시간 동안 수소화시켰다. 완결되면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (4.7g, 91% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (dd, J = 5.0, 0.8Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.5, 0.8Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.0, 1.5Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.0, 1.7Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.1, 1.7Hz, 1H),6.23 (t, J = 7.1Hz, 1H), 5.32 (s, 3H), 3.94 (s, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 246.1.
실시예 1.16. 3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-4'-카복실산 (중간체 P)의 제조
단계 1 - 메틸 3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-4'-카복실레이트
디옥산 (120mL) 중의 메틸 3-아미노-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-4'-카복실레이트 (3.00g, 12.2mmol, 중간체 O) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (4.11g, 10.2mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 Pd(OAc)2 (228.49mg, 1.018mmol), K2CO3 (2.81g, 20.4mmol) 및 BrettPhos (546.28mg, 1.018mmol)를 실온에서 N2 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (3.6g, 58% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (d, J = 4.7Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.1Hz, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 5.1, 1.4Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.3, 1.7Hz, 1H), 7.74 7.70 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.22 -7.16 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.46 (t, J = 7.3Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.91-4.71 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 1H), 1.36-1,29 (m, 1), 1.19-1.09 (m, 1H), LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 613.3.
단계 2 - 메틸 3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-4'-카복실레이트
DCM (45mL) 및 TFA (15mL) 중의 메틸 3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-4'-카복실레이트 (3.62g, 5.91mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CHCl3/MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (2.9g, 99% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 (d, J = 5.1Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.3Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.1, 1.4Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.2, 1.6Hz, 1H), 6.50 (t, J = 7.2Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.96-4.70 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 4.4Hz, 3H), 1.44-1.28 (m, 1H), 1.21-1.11 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 493.2.
단계 3 - 3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-4'-카복실산
THF (70mL) 및 H2O (70mL) 중의 메틸 3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-4'-카복실레이트 (2.9g, 5.9mmol)의 교반된 용액에 LiOH (1.41g, 58.9mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 혼합물을 conc. HCl에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하였다. 필터 케이크를 Et2O (3 x10mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (2.56g, 91% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.53 (br, s, 1H), 8.82 (d, J = 5.1Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.2Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.5, 1.7Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 5.0, 1.4Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.1, 1.7Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.44 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.98-4.78 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.88 (d, J = 3.3Hz, 3H), 1.29-1.17 (m, 1H), 1.05-0.94 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 479.2.
실시예 1.17. 6-({4-[(2-메탄설포닐페닐)아미노]-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일}아미노)피리딘-3-카복실산 (중간체 Q)의 제조
단계 1 - 6-클로로-4-[(2-메탄설포닐페닐)아미노]-N-메틸피리딘-3-카복스아미드
THF (5mL) 중의 2-메탄설포닐아닐린 (751.51mg, 4.389mmol) 및 NaH (589.88mg, 14.747mmol, 미네랄 오일 중에 60% 분산)의 교반된 혼합물에 0℃에서 질소 분위기하에. 이어서 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 4,6-디클로로-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (600mg, 2.926mmol, 중간체 J)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, sat. NH4Cl (aq.)(3mL)를 0℃에서 첨가하여 상기 반응을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (20mL)로 희석한 다음, 염수 (20mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 35min 이내; 유량: 70mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 36% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (750mg, 75% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.82-8.78 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.5Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 340.0.
단계 2 - 메틸 6-({4-[(2-메탄설포닐페닐)아미노]-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트
디옥산 (8mL) 중의 6-클로로-4-[(2-메탄설포닐페닐)아미노]-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (447.5mg, 1.32mmol/L) 및 메틸 6-아미노피리딘-3-카복실레이트 (240.8mg, 1.58mmol/L)의 교반된 혼합물에 BrettPhos Pd G3 (120.05mg, 0.132mmol), BrettPhos (71.09mg, 0.132mmol) 및 t-BuONa (254.55mg, 2.648mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 EtOAc (30mL)로 희석하고, 염수 (3×20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 55% B, 35min 이내; 유량: 70mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 31% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (280mg, 46% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.57 (d, J = 12.2Hz, 2H), 8.15-8.08 (m, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.85-7.74 (m, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.4Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 456.1.
단계 3 - 6-({4-[(2-메탄설포닐페닐)아미노]-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일}아미노)피리딘-3-카복실산
THF (5mL) 및 H2O (5mL)중의 메틸 6-({4-[(2-메탄설포닐페닐)아미노]-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트 (150mg, 0.33mmol)의 교반된 혼합물에 LiOH (78.87mg, 3.290mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 HCl (aq.)에 의해 pH 6으로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하였다. 상기 고체를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (150mg, 99% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.4Hz, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.5Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 442.2.
실시예 1.18. 6-((4-((2-메톡시페닐)아미노)-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노)니코틴산 (중간체 R)의 제조
단계 1 - 6-클로로-4-[(2-메톡시페닐)아미노]-N-메틸피리딘-3-카복스아미드
DMF (5mL)와 THF (5mL) 중의 2-메톡시아닐린 (540.58mg, 4.389mmol)과 NaH (351.12mg, 8.778mmol, 미네랄 오일 중에 60% 분산)의 혼합물을 30분 동안 0℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 4,6-디클로로-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (600mg, 3mmol, 중간체 J)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, sat. NH4Cl (aq.) (3mL)에 의해 0℃에서 상기 반응을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×3mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×3mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 35min 이내; 유량: 70mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 34% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (480mg, 56% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 8.79-8.71 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.4Hz, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 292.1.
단계 2 - 메틸 6-((4-((2-메톡시페닐)아미노)-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노)니코티네이트
디옥산 (8mL) 중의 6-클로로-4-[(2-메톡시페닐)아미노]-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (480mg, 1.65mmol) 및 메틸 6-아미노피리딘-3-카복실레이트 (375.51mg, 2.468mmol, CAS# 36052-24-1)의 교반된 혼합물에 BrettPhos Pd G3 (149.15mg, 0.165mmol) 및 t-BuONa (316.24mg, 3.290mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 10℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 EtOAc (20mL)로 희석한 다음, 염수 (2×10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 35min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 32% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (550mg, 82% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (m, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.84-8.78 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.48-7.18 (m, 3H), 7.16-7.04 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.4Hz, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 408.2.
단계 3 - 6-((4-((2-메톡시페닐)아미노)-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노)니코틴산
THF (5mL) 및 H2O (5mL) 중의 메틸 6-({4-[(2-메톡시페닐)아미노]-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트 (250mg, 0.614mmol)의 교반된 혼합물에 LiOH (146.96mg, 6.140mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 혼합물을 HCl (aq.)에 의해 pH 6으로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 H2O (2×2mL)로 세척하였다. 상기 고체를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (200mg, 83% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.22 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.4Hz, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.4Hz, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 394.2.
실시예 1.19. 4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-6-[(5-포밀피리딘-2-일)아미노]-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (중간체 S)의 제조
1,4-디옥산 (100mL) 중의 6-클로로-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-메틸니코틴아미드 (6g, 15mmol, 중간체 K) 및 6-브로모니코틴알데히드 (2.83g, 23.2mmol, CAS# 149806-06-4)의 교반된 혼합물에 BrettPhos (0.83g, 1.5mmol), BrettPhos Pd G3 (1.40g, 1.55mmol) 및 t-BuONa (2.97g, 30.9mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상기 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (3×50mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (100mL)에 용해시키고 이어서 이를 EtOAc (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 55% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (5.1g, 70% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.77-8.67 (m, 1H), 8.63-8.58 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.4Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 474.1.
실시예 1.20. 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 T)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-카복실레이트
톨루엔 (35.5mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2g, 5.9mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.65g, 8.87mmol)의 교반된 혼합물에 RuPhos (0.55g, 1.18mmol) 및 RuPhos-PdCl-2nd G (0.92g, 1.18mmol)를 첨가한 다음, LiHMDS (35.5mL, 35.5mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 FA에 의해 pH 6로 산성화시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 38% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (900mg, 34% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 444.3.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-카복실레이트 (1g, 2mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(10mL)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류 생성물을 역상 플래시로 정제하여 (컬럼: Spherical C18 컬럼, 20-40um, 120g; 이동 상 A: 물 (5mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN; 유량: 60mL/min; 구배: 5% B에서 35% B로, 25min 이내, 254nm; 원하는 생성물을 함유하는 분획을 30% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (700mg, 90% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 344.3.
실시예 1.21. 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 U)의 제조
단계 1 - 2-브로모-N-메틸-6-니트로-아닐린
THF (40mL) 중의 1-브로모-2-플루오로-3-니트로-벤젠 (40.0g, 181mmol, CAS# 58534-94-4)의 용액에 MeNH2 (2M, 400mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat.NaHCO3 (30mL)로 붓고 EA (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (40.0g, 95% 수율)을 적색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 230.9 (M+H)+.
단계 2 - 3-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민
EA (300mL) 및 H2O (10mL) 중의 2-브로모-N-메틸-6-니트로-아닐린 (23.0g, 99.5mmol)의 혼합물에 AcOH (100mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 가온하였다. 이어서 Fe (22.2g, 398mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 상기 혼합물을 80℃로 약 4시간 가열하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 (100mL)로 희석하고 EA (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (20.0g, 99% 수율)을 적색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H).
단계 3 - 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온
ACN (300mL) 중의 3-브로모-N2-메틸-벤젠-1,2-디아민 (20.0g, 99.4mmol)의 혼합물에 CDI (32.2g, 198mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 반응 혼합물을 물 (200mL)로 희석하고, 여기서 고체 침강물이 형성되며, 이를 여과 제거하였다. 상기 고체를 물 (1L)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (20.0g, 88% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 8.0Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H).
단계 4 - 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온
THF (300mL) 중의 4-브로모-3-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-온 (12.0g, 52.8mmol)의 용액에 t-BuOK (7.12g, 63.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (100mL)의 용액 중의 [1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소-3-피페리딜]트리플루오로메탄설포네이트 (20.1g, 52.8mmol, 중간체 B)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100mL)에 의해 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (13.3g, 55% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq, J = 4.4, 13.2Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H).
단계 5 - 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
Tol. (80mL)과 메탄 설폰산 (40mL)의 혼합 용매 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘-2,6-디온 (13.3g, 29.0mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, 상기 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 잔류물을 얼음물 (200mL)을 첨가한 다음, 백색 고체 침강물이 형성되었다. 상기 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 수집하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (7.30g, 74% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H).
실시예 1.22. 3-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 V)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트
톨루엔 (30mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2g, 6mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)카바메이트 (1.90g, 8.87mmol)의 교반된 용액에 RuPhos-PdCl-2nd G (0.92g, 1.2mmol) 및 RuPhos (0.55g, 1.2mmol)를 첨가한 다음, LiHMDS (35.49mL, 35.48mmol)를 실온에서 N2 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 HCl (aq. 2mol/L)에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeCN (3×30mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역(reverse) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (0.1% FA), 이동 상 B: MeCN, 30%에서 70%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (1.6g, 57% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 7.04-6.82 (m, 3H), 5.35 (dd, J = 12.6, 5.4Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.97-2.58 (m, 9H), 2.10-1.78 (m, 3H), 1.71-1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 472.2.
단계 2 - 3-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 (1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트(800mg, 2mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(5mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (15mL)로 연화시켜 표제 화합물 (660mg, 95% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 (broad, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.04-6.85 (m, 3H), 5.35 (dd, J = 12.6, 5.3Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.97-2.56 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1.65-1.59 (m, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 372.2.
실시예 1.23. 3-(3-메틸-5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 W)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-{1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-4-일}-N-메틸카바메이트
톨루엔 (30mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2g, 6mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)카바메이트 (1.90g, 8.87mmol)의 교반된 혼합물에 RuPhos (0.55g, 1.2mmol) 및 RuPhos-PdCl-2nd G (0.92g, 1.2mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 LiHMDS (35mL, 35mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 FA에 의해 pH 6으로 산성화시키고 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (2×50mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (0.1% FA), 이동 상 B: 물 중의 MeCN, 30%에서 60%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 220/254nm; 원하는 분획을 52% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.9g, 68% 수율)을 보라색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (s, 1H), 6.76-6.67 (m, 3H), 5.26-5.17 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 3H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 3H), 2.79-2.64 (m, 3H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 472.3.
단계 2 - 3-(3-메틸-5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (18mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-4-일}-N-메틸카바메이트 (900mg, 1.9mmol)의 교반된 용액에 TFA (6mL)를 실온에서 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50mL)로 연화시켜 표제 화합물 (600mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 372.2.
실시예 1.24. 6-{[5-(에틸카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실산 (중간체 X)의 제조
단계 1 - 4,6-디클로로-N-에틸니코틴아미드
DCM (100mL) 중의 4,6-디클로로피리딘-3-카복실산 (5g, 26mmol) 및 (CO)2Cl2 (3.97g, 31.3mmol)의 교반된 혼합물에 DMF (0.20mL, 3mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 DCM (50mL)에 재용해시킨 다음, 에틸아민 (THF 중의 2.0M, 15.63mL, 31.25mmol)의 용액을 상기 혼합물에 10분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 농축시킨 다음 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (5.5g, 96% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (t, J = 5.5Hz, 1H), 8.47 (t, J = 1.8Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.7Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2Hz, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 219.0.
단계 2 - 6-클로로-N-에틸-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-3-카복스아미드
NMP (3mL) 중의 4,6-디클로로-N-에틸피리딘-3-카복스아미드 (2.398g, 10.95mmol) 및 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시아닐린 (2g, 9mmol, 중간체 K의 단계 1 내지 2에서 합성됨)의 교반된 혼합물에 TsOH (2.356g, 13.68mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 35min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.3g, 36% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.25 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.3Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.6Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.9Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.00 (d, J = 1.4Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 2H), 1.32-1.15 (m, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 402.1.
단계 3 - 메틸 6-{[5-(에틸카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실레이트
디옥산 (10mL) 중의 6-클로로-N-에틸-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-3-카복스아미드 (400mg, 1mmol) 및 메틸 6-아미노피리딘-3-카복실레이트 (227.19mg, 1.492mmol)의 교반된 혼합물에 BrettPhos Pd G3 (90.24mg, 0.100mmol) 및 BrettPhos (53.43mg, 0.100mmol) 및 t-BuONa (191.33mg, 1.990mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (450mg, 87% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.34 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.3Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 518.2.
단계 4 - 6-{[5-(에틸카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실산
THF (5mL) 및 H2O (5mL) 중의 메틸 6-{[5-(에틸카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실레이트 (370mg, 0.715mmol) 및 LiOH (171.23mg, 7.150mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 질소 분위기하에. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 HCl (aq.)에 의해 pH 7로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 CH2Cl2 (3×6mL)로 세척하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (300mg, 83% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.87 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 504.2.
실시예 1.25. 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 Y)의 제조
디옥산 (500mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (25g, 73.9mmol, 중간체 C), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (20.7g, 81.3mmol), Xphos-Pd-G2 (5.82g, 7.39mmol) 및 칼륨 아세테이트 (21.8g, 222mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징한 다음, 상기 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과한 다음, 물 (500mL)로 희석하고 물 (500mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (100mL)로 25℃에서 30분 동안 연화시켜 표제 화합물 (24g, 84% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.12 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 5.4, 12.8Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.31 (s, 12H); LC-MS (ESI+) m/z 386.1 (M+H)+.
실시예 1.26. tert-부틸 4-((1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 Z)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
디클로로메탄 (100mL) 중의 벤질 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (5.0g, 20.2mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (3.80g, 20.4mmol)의 용액에 25℃에서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (5.15g, 24.3mmol)를 여러 분획으로 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (20mL)에 의해 20℃에서 급랭시킨 다음, 물 (80mL)로 희석하고 디클로로메탄 (150mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1에서 0/1로) 표제 화합물 (7.5g, 88% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.32 - 7.21 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.36 (s, 4H), 2.70 (s, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.10 - 0.97 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 418.1 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카복실레이트
에탄올 (30mL) 중의 탄소상의 팔라듐 (1g, 10wt%) 용액에 tert-부틸 4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (3g, 7.18mmol)를 질소하에 첨가하였다. 상기 현탁액을 진공하에 탈기시키고 수소로 수 회 퍼징하였다. 상기 혼합물을 수소(15psi)하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2g)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 3.37 - 3.29 (m, 4H), 3.12 (d, J = 12.4Hz, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.26 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.11 (d, J = 7.2Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.2Hz, 2H), 1.76-1.56 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.23 - 1.11 (m, 2H).
단계 3 - Tert-부틸 4-((1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
디클로로메탄 (40mL) 중의 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카복실레이트 (1.8g, 6.35mmol), (4-브로모페닐)보론산 (1.53g, 7.62mmol), 구리 아세테이트 (1.73g, 9.53mmol), 트리에틸아민 (2.57g, 25.4mmol) 및 4Å 분자체 (2g)의 용액을 탈기시키고 산소로 3회 퍼징한 다음, 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 산소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1에서 0/1로) 표제 화합물 (2g, 2개 단계에 걸쳐 71% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 440.1 (M+1)+.
실시예 1.27. 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 AA)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((1-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
디옥산 (40mL) 및 물 (4mL) 중의 tert-부틸 4-((1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (1.9g, 4.33mmol, 중간체 Z), 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.67g, 4.33mmol, 중간체 Y), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (341mg, 0.43mmol) 및 인산칼륨 (1.84g, 8.67mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (40mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 30mL의 (석유 에테르:에틸 아세테이트=1:2)로 25℃에서 30분 동안 2회 연화시켜 표제 화합물 (1.35g, 49% 수율)을 회색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.41 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.2, 8.4Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.41 (dd, J = 5.4, 12.8Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.4Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.32 (d, J = 4.8Hz, 4H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 4H), 2.33 - 2.25 (m, 4H), 2.17 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.61 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.29 - 1.14 (m, 2H);LC-MS (ESI+) m/z 617.1 (M+1)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 4-[(1-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-카복실레이트 (75mg, 0.12mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (0.4mL)를 실온에서 N2 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 Et2O (6mL)로 연화시켜 표제 화합물 (74mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 517.3.
실시예 1.28. tert-부틸 4-((1r,4r)-4-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 AB)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((1s,4s)-4-(4-하이드록시페닐)사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-((1r,4r)-4-(4-하이드록시페닐)사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트
THF (100mL) 중의 4-(4-하이드록시페닐)사이클로헥사논 (5g, 26.2mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (4.90g, 26.2mmol)의 용액에 HOAc (4.74g, 78.8mmol), KOAc (7.74g, 78.8mmol) 및 4Å 분자체 (4g)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3 (16.7g, 78.8mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 상기 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: YMC Triart C18 250*50mm*7um; 이동 상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 40%-70%, 21min) tert-부틸 4-((1s,4s)-4-(4-하이드록시페닐)사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트 (3.5g, 9.71mmol)를 백색 고체로 제공하고 (1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.09 (br s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 5H), 2.52 (br d, J = 2.0Hz, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 4H), 2.17 (br s, 1H), 1.89 (br d, J = 11.5Hz, 2H), 1.77 (q, J = 11.6Hz, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)) tert-부틸 4-((1r,4r)-4-(4-하이드록시페닐)사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트 (2.1g, 5.83mmol)를 백색 고체로 제공하였다 (1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 5H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.38 - 1.30 (m, 4H)).
단계 2 - tert-부틸 4-((1r,4r)-4-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 4-[4-(4-하이드록시페닐)사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트 (2.00g, 5.55mmol)의 용액에 피리딘 (877mg, 11.1mmol) 및 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (1.88g, 6.66mmol)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 DCM (50mL)으로 희석하고, NaHCO3 (30mL×3) 및 염수 (30mL×3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.1g)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 493.1 (M+H)+.
실시예 1.29. 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-((1r,4r)-4-(피페라진-1-일)사이클로헥실)페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 AC)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((1r,4r)-4-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트
DMF (20mL) 및 H2O (2mL) 중의 tert-부틸 4-[4-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐]사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트 (1.53g, 3.12mmol, 중간체 AB) 및 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1g, 2.60mmol, 중간체 Y)의 용액에 XPHOS-PD-G2 (204mg, 259umol) 및 NaHCO3 (436mg, 5.19mmol)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조시켰다. 이어서 필터 케이크를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1에서부터 EA/DCM=1/1 + 0.1% TEA) 표제 화합물 (1.2g, 1.99mmol, 77% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 602.3 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.4Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.3, 12.8Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.39 (br s, 6H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 4H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 11H).
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-((1r,4r)-4-(피페라진-1-일)사이클로헥실)페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 4-[(1r,4r)-4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트 (50.7mg, 0.084mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.4mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (5mL)로 연화시켜 표제 화합물 (50mg)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 502.3.
실시예 1.30. 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-(1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 AD) 및 3-(5-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 GB)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
THF (10mL) 중의 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (538mg, 3.15mmol, CAS# 398489-26-4) 및 3-(3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.08g, 3.15mmol, 중간체 T)의 용액에 KOAc (926mg, 9.44mmol), AcOH (567mg, 9.44mmol), 및 4Å 분자체 (0.5g, 3.15mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3 (2.00g, 9.44mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃ 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (10ml)로 부웠다. 이어서 상기 혼합물을 DCM (10ml×3)으로 추출하고 염수 (10ml×3)로 세척하고, 유기 상을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1-0/1) 표제 화합물 (972mg, 62% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 499.1 (M+H)+.
단계 2 - 3-(5-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (970mg, 1.95mmol)의 용액에 TFA (2mL)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.5g)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 399.0 (M+H)+.
단계 3 - Tert-부틸 4-(3-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
THF (30mL) 중의 3-[5-[4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1.5g, 3.76mmol)의 용액에 AcOH (678mg, 11.3mmol), KOAc (1.11g, 11.3mmol), 4Å 분자체 (0.1g, 3.76mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (750mg, 3.76mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3 (2.39g, 11.3mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃ 내지 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 NH4Cl 용액 (20ml)으로 붓고, 이어서 상기 혼합물을 DCM (20mL×3)으로 추출하고, 염수 (20mL×3)로 세척하고, 유기 상을 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: YMC Triart C18 250*50mm*7um; 이동 상: [물 (FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10min) 표제 화합물 (695mg, 31% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 582.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.06 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 5.34 - 5.22 (m, 1H), 4.06 - 3.84 (m, 4H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.31 (br s, 3H), 3.12 (br s, 5H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.56 (m, 5H), 2.56 - 2.51 (m, 4H), 2.03 (s, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.20 - 1.06 (m, 2H)
단계 4 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-(1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 4-(3-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}아제티딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (50.38mg, 0.087mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.4mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (5mL)로 연화시켜 표제 화합물 (49mg, 98%)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 482.3.
실시예 1.31. 3-(3-메틸-2-옥소-4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 AE)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
톨루엔 (120mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (6g, 20mmol, 중간체 U), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (4.82g, 21.3mmol, CAS# 236406-55-6), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 (2.76g, 3.55mmol), LiHMDS (1M, 88.72mL) 및 4Å 분자체 (1.2g)의 용액에 RuPhos (1.66g, 3.55mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 FA에 의해 0℃에서 pH = 5로 조정한 다음, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA = 2:1에서 0:1로, P: Rf = 0.4 (PE: EA = 0:1)) 표제 화합물 (4.6g, 50% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 8.11 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.90-6.88 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 5.23-5.19 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.76 (s, 5H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.93-2.92 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 4H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (50mg, 0.103mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (0.4mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 잔류물을 Et2O (5mL)로 연화시켜 표제 화합물 (49mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 384.2.
실시예 1.32. 6-((5-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-6-((메틸-d
3
)카바모일)피리다진-3-일)아미노)니코틴산 (중간체 AF)의 제조
단계 1 - 4,6-디클로로-N-(메틸-d 3)피리다진-3-카복스아미드
DCM (15mL) 중의 4,6-디클로로피리다진-3-카복실산 (1g, 5mmol)의 교반된 혼합물에 (COCl)2 (0.66mL, 7.8mmol) 및 DMF (37.88mg, 0.518mmol)를 차례로 0℃에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 공기 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM (15mL)에 재용해시키고 용액 A로 표기하였다. 이어서 용액 A를 메탄-d 3-아민 하이드로클로라이드 (0.70g, 10.364mmol)의 용액에 첨가하고 DCM (10mL) 중의 DIEA (1.34g, 10.364mmol)를 5분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 DCM (4×100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1g, 92% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.49 (d, J = 0.9Hz, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 209.0.
단계 2 - 6-클로로-4-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d 3)피리다진-3-카복스아미드
THF (15mL) 중의 4,6-디클로로-N-(메틸-d 3)피리다진-3-카복스아미드 (0.81g, 5.7mmol)의 교반된 혼합물에 NaHMDS (6mL, 12mmol)를 실온에서 N2 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 공기 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (800mg, 53% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 10.92 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 2H), 3.97 (d, J = 2.1Hz, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 314.1.
단계 3 - 메틸 6-((5-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-6-((메틸-d 3)카바모일)피리다진-3-일)아미노)니코티네이트
디옥산 (20mL) 중의 6-클로로-4-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d 3)피리다진-3-카복스아미드 (1g, 3mmol) 및 메틸 6-아미노피리딘-3-카복실레이트 (0.73g, 4.8mmol)의 교반된 혼합물에 BrettPhos (0.17g, 0.32mmol), BrettPhos Pd G3 (0.29g, 0.32mmol) 및 t-BuONa (0.61g, 6.4mmol)를 차례로 실온에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (3×100mL)로 추출하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 45% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (800mg, 59% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.9, 2.4Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 430.1.
실시예 1.33. 6-((5-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-6-((메틸-d
3
)카바모일)피리다진-3-일)아미노)니코틴산의 제조
THF (1mL) 및 H2O (1mL) 중의 메틸 6-((5-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-6-((메틸-d 3)카바모일)피리다진-3-일)아미노)니코티네이트 (800mg, 2mmol) 및 LiOH (447.36mg, 18.64mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서. 생성된 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 40g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 40mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 53% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (550mg, 71% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15-8.08 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 3.88 (s, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 416.1.
실시예 1.34. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 AG)의 제조
단계 1 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
1,4-디옥산 (30mL) 중의 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린 (3g, 12mmol, 중간체 BC) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (6.00g, 14.9mmol, 중간체 G)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (3.42g, 24.8mmol), Pd(OAc)2 (0.28g, 1.2mmol) 및 BrettPhos (0.66g, 1.2mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상기 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 1,4-디옥산 (5×20mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (200mL)로 연화시켜 정제하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 CH2Cl2 (5×3mL)로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (7g, 93% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.17 (d, J = 4.2Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.73 (d, J = 2.8Hz, 1H), 4.67-4.47 (m, 1H), 4.20- 4.14 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 610.3.
단계 2 - 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
1,4-디옥산 (30mL) 및 H2O (10mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (3.2g, 5.3mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (10mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (200mL)로 연화시켜 정제하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 물 (2×20mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 EtOAc (100mL)로 연화시켜 추가로 정제하였다. 생성된 고체를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (1.5g, 64% 수율)을 오렌지색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.39-8.27 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 2.2Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.67-4.47 (m, 1H), 2.90 (d, J = 4.5Hz, 3H), 2.76-2.71 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 1H), 0.64-0.53 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 446.2.
실시예 1.35. tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐피페라진-1-카복실레이트 (중간체 AH)의 제조
1,4-디옥산 (30mL) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모페닐피페라진-1-카복실레이트 (1g, 3mmol, CAS# 352437-09-3) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.49g, 5.86mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (0.21g, 0.29mmol) 및 KOAc (0.58g, 5.9mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (980mg, 86% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.85-7.70 (m, 2H), 7.01-6.89 (m, 2H), 3.77-3.51 (m, 4H), 3.38-3.10 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (s, 12H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 389.2.
실시예 1.36. 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-(피페라진-1-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 AI)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐피페라진-1-카복실레이트
1,4-디옥산 (8mL) 및 물 (1.6mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500mg, 1.5mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카복실레이트 (861.25mg, 2.219mmol, 중간체 AH)의 교반된 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl2 (96.37mg, 0.148mmol) 및 K2CO3 (408.70mg, 2.958mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 HCl (aq. 2mol/L)에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 20%-50% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 35% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (210mg, 27% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.43-5.34 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.83-2.58 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 520.2.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-(피페라진-1-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (6mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}피페라진-1-카복실레이트 (210mg, 0.404mmol)의 교반된 혼합물에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1.2mL)의 용액을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (180mg)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 9.33-9.28 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2, 1H), 7.16 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 12.8, 5.3Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 420.2.
실시예 1.37. Tert-부틸 4-(피페리딘-4-일피페라진-1-카복실레이트 (중간체 AJ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일피페라진-1-카복실레이트
MeOH (15mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1g, 5mmol) 및 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (1.50g, 6.44mmol)의 교반된 용액에 NaBH3CN (0.67g, 11mmol) 및 AcOH (0.32g, 5.2mmol)를 차례로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 30%에서 70%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (1.4g, 65% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.41-7.27 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.33-4.17 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 4H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 11H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 404.2.
단계 2 - Tert-부틸 4-(피페리딘-4-일피페라진-1-카복실레이트
MeOH (20mL) 중의 tert-부틸 4-{1-[(벤질옥시)카보닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트 (1.4g, 3.5mmol)의 용액에 Pd/C (0.04g, 0.347mmol, 10wt%)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 상기 혼합물을 H2 벌룬(1atm) 하에 25℃에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고상응하는 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (420mg, 45% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 3.53-3.37 (m, 4H), 3.28-3.13 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 2H), 1.95-1.74 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 11H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 270.2.
실시예 1.38. 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 AK)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일피페라진-1-카복실레이트
톨루엔 (6mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (420mg, 1.24mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일피페라진-1-카복실레이트 (501.88mg, 1.863mmol, 중간체 AJ)의 교반된 용액에 RuPhos-PdCl-2nd G (193.19mg, 0.248mmol), RuPhos (115.92mg, 0.248mmol)를 첨가한 다음 LiHMDS (7.45mL, 7.45mmol)를 10분 내에 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 HCl (aq. 2mol/L)에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DMSO (20mL)에 용해시키고 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (0.1% FA), 20%에서 50%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (340mg, 52%)을 갈색 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (s, 1H), 6.79-6.59 (m, 3H), 5.42-5.00 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.52-3.26 (m, 3H), 2.99-2.79 (m, 2H), 2.79-2.48 (m, 7H), 2.31-2.13 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 527.3.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸 -1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (6mL) 중의 tert-부틸 4-{1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트 (300mg, 0.57mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(3mL)의 용액을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (5mL)로 연화시켜 표제 화합물 (260mg)을 담갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 427.2.
실시예 1.39. tert-부틸 (14-브로모-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실) 카바메이트 (중간체 AL)의 제조
단계 1 - 2-(14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)이소인돌린-1,3-디온
THF (500mL) 중의 2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에탄올 (50g, 200mmol, CAS# 4792-15-8), 이소인돌린-1,3-디온 (37.05g, 251.8mmol) 및 PPh3 (82.56g, 314.8mmol)의 용액에 DIAD (63.65g, 314.8mmol, 61.20mL)를 0℃에서 첨가하고 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (400mL)로 희석하고 EA (300mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (40g, 52% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 7.86 (dd, J = 3.1, 5.4Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 3.0, 5.4Hz, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.69 - 3.60 (m, 14H).
단계 2 - 14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-올
EtOH (500mL) 중의 2-[2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에틸]이소인돌린-1,3-디온(35g, 95mmol)의 용액에 NH2NH2ㆍH2O(9.54g, 190mmol, 9.26mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (22g)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 3 - Tert-부틸 (14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)카바메이트
EtOH (300mL) 중의 2-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에탄올 (22g, 93mmol)의 용액에 (Boc)2O (40.47g, 185.4mmol, 42.60mL) 및 DMAP (3.40g, 27.8mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA=1:1에서 0:1로, P: Rf=0.1) 표제 화합물 (20g, 59mmol, 64% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 14H), 3.56 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.33 (t, J = 5.1Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 4 - Tert-부틸 (14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)카바메이트
DCM (250mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트 (23g, 68mmol), DMAP (832.78mg, 6.82mmol) 및 TEA (20.69g, 204.5mmol, 28.46mL)의 용액에 TosCl (25.99g, 136.33mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA= 3:1에서 0:1로, P: Rf= 0.6) 표제 화합물 (28g, 84% 수율)을 황색 오일로 제공하였다.
단계 5 - Tert-부틸 (14-브로모-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)카바메이트
아세톤 (300mL) 중의 2-[2-[2-[2-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (28g, 56mmol)의 용액에 LiBr (29.09g, 334.9mmol, 8.41mL) 첨가하고 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (400mL)로 희석하고 EA (150mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (21g, 94% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 5.12 - 5.11 (br s, 1H), 3.81 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.71 - 3.61 (m,12H), 3.54 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.31 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 1.40. 3-(5-(14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 AM)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (14-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)카바메이트
DME (100mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (4g, 12mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트 (7.10g, 17.74mmol, 중간체 AL)의 용액에 TTMSS (2.94g, 11.8mmol, 3.65mL), Na2CO3 (2.51g, 23.7mmol), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+);4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘;헥사플루오로포스페이트 (132.71mg, 118.29umol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘;디클로로니켈 (235.39mg, 591.44umol)을 N2 하에 첨가하였다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃로 12시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA=1:1에서 0:1로, P: Rf=0.1) 조 생성물 (6g, 87%)을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (3.27g, 45% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.42 (br s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.3,12.8Hz, 1H), 5.08 (br s, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 14H), 3.53 (br t, J = 4.8Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.31 (br d, J = 4.8Hz, 2H), 3.00 -2.89 (m, 3H), 2.87 - 2.65 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 2 - 3-(5-(14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 N-{14-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일}카바메이트 (150mg, 0.259mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (0.6mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (110mg)을 백색 반고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 479.3.
실시예 1.41. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-{[2-옥소-1-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 AN)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(3-니트로-2-옥소피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
DMF (50mL) 중의 3-니트로-1H-피리딘-2-온 (3.54g, 25.3mmol) 및 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트 (10.01g, 37.90mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (6.98g, 50.5mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 물 (200mL)로 희석한 다음, EtOAc (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (5mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN, 30%에서 50%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 45%에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (6.1g, 50% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 324.2.
단계 2 - Tert-부틸 4-(3-아미노-2-옥소피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
THF (80mL) 중의 tert-부틸 4-(3-니트로-2-옥소피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (5.9g, 18mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (0.59g, 10wt%)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 반응 혼합물을 H2 벌룬(1atm) 하에 25℃에서 6시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고상응하는 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (5mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN, 10%에서 30%로의 구배, 25min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 25%에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (4.8g, 90% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 294.2.
단계 3 - Tert-부틸 4-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소피리딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
디옥산 (40mL) 중의 tert-부틸 4-(3-아미노-2-옥소피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (2g, 7mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (2.75g, 6.82mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.88g, 13.6mmol), BrettPhos (0.37g, 0.68mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.15g, 0.68mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (5mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: CAN, 10%에서 50%로의 구배, 40min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 35%에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (4.3g, 96% 수율)을 흑색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 661.3.
단계 4 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-{[2-옥소-1-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (80mL) 중의 tert-부틸 4-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소피리딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트 (5.2g, 7.9mmol)의 용액에 TFA (16mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (3.1g)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 441.3.
실시예 1.42. tert-부틸 (20-브로모-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)카바메이트 (중간체 AO)의 제조
단계 1 - 2-(20-하이드록시-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)이소인돌린-1,3-디온
THF(500mL) 중의 3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코산-1,20-디올(50g, 150mmol, CAS# 5617-32-3), 이소인돌린-1,3-디온(27.05g, 183.8mmol) 및 PPh3(60.27g, 229.8mmol)의 용액에 DIAD(46.47g, 229.8mmol, 44.68mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 H2O(500mL)로 부웠다. 상기 혼합물을 EA(200mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA=1:1~0:1)) 표제 화합물(28g, 61.47mmol, 40% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.78 (dd, J = 3.2, 5.4Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 3.2, 5.4Hz, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.48 (m, 26H).
단계 2 - 20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코산-1-올
EtOH(200mL) 중의 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]이소인돌린-1,3-디온(22g, 48mmol)의 용액에 NH2NH2.H2O (7.25g, 145mmol, 7.04mL)를 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면 상기 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOH(10mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물(16g)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 3 - Tert-부틸 (20-하이드록시-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)카바메이트
DCM(120mL) 중의 (Boc)2O(12.34g, 56.55mmol, 12.99mL)의 용액을 DCM(160mL) 중의 20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코산-1-올(16g, 49mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EA(50mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA=3:1~0:1)) 표제 화합물(18.5g, 88% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 5.49 - 4.79 (m, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 22H), 3.55 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.1Hz, 2H), 2.97 - 2.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 4 - 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14,17,20,23-헵타옥사-5-아자펜타코산-25-일 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(130mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트 (13.5g, 31.7mmol), Et3N (8.03g, 79.3mmol, 11.04mL) 및 DMAP (387.60mg, 3.17mmol)의 용액에 DCM (90mL) 중의 TosCl (9.07g, 47.59mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA=3:1~0:1)) 표제 화합물 (24.2g)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.81 (br d, J = 8.2Hz, 2H), 7.36 (br d, J = 7.8Hz, 2H), 5.07 (br dd, J = 1.3, 3.0Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 24H), 3.32 (br s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 5 - Tert-부틸 (20-브로모-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)카바메이트
아세톤(150mL) 중의 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14,17,20,23-헵타옥사-5-아자펜타코산-25-일 4-메틸벤젠설포네이트 (14.2g, 24.5mmol)의 용액에 LiBr (21.27g, 244.95mmol, 6.15mL)를 10℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, H2O (200mL)을 상기 반응에 첨가하고 상기 혼합물을 EA (200mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (19.2g)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 5.27 - 4.86 (m, 1H), 3.81 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 20H), 3.54 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.31 (br t, J = 4.8Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 1.43. 3-[5-(20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코산-1-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 AP)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (20-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)카바메이트
DME (100mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.5g, 10.35mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 (20-브로모-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)카바메이트 (5.56g, 11.39mmol, 중간체 AO)의 용액에 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (116.12mg, 103.50umol), TTMSS (2.57g, 10.35mmol, 3.19mL) 및 Na2CO3 (2.19g, 20.7mmol)를 10℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EA (100mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (SiO2, EA: EtOH=10:1) 이어서 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (4.24g, 6.23mmol, 60% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.34 (br s, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 5.4, 12.7Hz, 1H), 5.10 (br s, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 22H), 3.55 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.32 (br s, 2H), 3.00 - 2.72 (m, 5H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - 3-[5-(20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코산-1-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 N-{20-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코산-1-일}카바메이트 (150mg, 0.225mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (105mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 567.3.
실시예 1.44. 3-[5-(4-아미노부틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 AQ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]부트-3-인-1-일]카바메이트
DMSO (40.00mL)/TEA (20.00mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00g, 23.7mmol, 중간체 C), tert-부틸 N-(부트-3-인-1-일)카바메이트 (8.01g, 47.3mmol) 및 CuI (450.55mg, 2.366mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4 (2.73g, 2.36mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 4시간 동안 85℃에서 반응시켰다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (PE/EtOAc (1:2)에 의해 용리됨). 이어서 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 65% B, 20min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 60% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (6g, 60% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 427.2.
단계 2 - Tert-부틸 N-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]부틸]카바메이트
MeOH (800.00mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]부트-3-인-1-일]카바메이트 (6.00g, 14.1mmol)의 용액에 Pd/C (2.00g, 1.88mmol, 10wt%)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 퍼징하고 16시간 동안 실온에서 수소 벌룬하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2×5mL)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (5g, 83% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 431.2.
단계 3 - 3-[5-(4-아미노부틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (15.00mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]부틸]카바메이트 (6.00g, 13.9mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(15.00mL)을 질소 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (5g, 98%)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 331.2.
실시예 1.45. 2-({4-[(2-메톡시페닐)아미노]-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일}아미노)피리딘-4-카복실산 (중간체 AR)의 제조
단계 1 - 메틸 6-{[4-메톡시-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실레이트
DMA (30mL) 중의 6-클로로-4-메톡시-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (3g, 15mmol, 중간체 BF) 및 메틸 6-아미노피리딘-3-카복실레이트 (2.73g, 17.9mmol)의 교반된 용액에 XantPhos (0.87g, 1.5mmol), Cs2CO3 (7.31g, 22.4mmol) 및 Pd2(dba)3 (1.37g, 1.50mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (3×10mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 하기 조건 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (0.1% FA), 이동 상 B: MeCN, 5%에서 35%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 220/254nm; 원하는 분획을 16% B에서 수집하였다)을 사용하여 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.8g, 38% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 8.85-8.77 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 7.99-7.88 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 3H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 317.1.
단계 2 - 6-{[4-하이드록시-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실산
DMA(10mL) 중의 메틸 6-{[4-메톡시-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실레이트(500mg, 1.6mmol)의 교반된 용액에 (에틸설파닐)나트륨(1.33g, 15.8mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1,4-디옥산 중의 4M HCl(g)에 의해 pH 6으로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (500mg)을 갈색 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 289.1.
단계 3 - 2-{[4-클로로-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일]아미노}피리딘-4-카복실산
POCl3 (20mL) 중의 2-{[4-하이드록시-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일]아미노}피리딘-4-카복실산 (430mg, 1.49mmol)의 교반된 용액에 TEA (0.23mL, 1.6mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 aq. NaOH (10M)에 의해 pH 6으로 하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물, 이동 상 B: MeCN, 5%에서 25%로의 구배, 20min 이내; 검출기, UV 220/254nm; 원하는 분획을 14% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (140mg, 31% 수율)을 황녹색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 307.0.
단계 4 - 2-({4-[(2-메톡시페닐)아미노]-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일}아미노)피리딘-4-카복실산
NMP(3mL) 중의 2-{[4-클로로-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일]아미노}피리딘-4-카복실산(140mg, 0.46mmol) 및 O-아니시딘(281.07mg, 2.280mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(0.36mL, 1.4mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: MeCN, 15%에서 45% B로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 220/254nm; 원하는 분획을 18% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (50mg, 28% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 394.1.
실시예 1.46. 3-[3-메틸-2-옥소-4-(피페리딘-3-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 AS)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
디옥산 (10mL) 및 물 (2mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (909mg, 2.69mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (997.41mg, 3.226mmol, CAS# 885693-20-9)의 교반된 혼합물에 Pd(DtBPF)Cl2 (175.19mg, 0.269mmol), 및 K2CO3 (743.01mg, 5.376mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (2×10mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (0.1% FA), 이동 상 B: MeCN, 30%에서 60%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 220/254nm; 원하는 분획을 43% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (300mg, 25% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.24 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.8Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.31-5.22 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.92-2.69 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.17-1.81 (m, 2H), 1.51 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M-H)]- = 439.1.
단계 2 - Tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트
THF (10mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (300mg, 0.68mmol)의 교반된 용액에 PtO2 (15.47mg, 0.068mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 수소 분위기하에 교반하였다. 상기 용액에 Pd/C (10wt%, 0.1g)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기하에 수소 벌룬을 사용하여 추가로 수소화시켰다. 완결된 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (180mg)을 흑색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M-H)]- = 441.3.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-(피페리딘-3-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (1.5mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트 (80mg, 0.18mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (4.11mL) 중의 4M HCl(가스)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (60mg)을 분홍색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 343.0.
실시예 1.47. 3-{3-메틸-4-[메틸(피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 AT)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]아미노}피롤리딘-1-카복실레이트
메틸벤젠 (15mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1g, 3mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 (1.10g, 5.91mmol, CAS# 186550-13-0)의 교반된 혼합물에 RuPhos-PdCl-2nd G (0.46g, 0.59mmol) 및 RuPhos (0.28g, 0.59mmol)를 첨가하였다. 이어서 LiHMDS (17.74mL, 17.74mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 HCl (aq)을 pH 5가 될 때까지 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM (3×10mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (800mg, 61% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 444.1.
단계 2 - Tert-부틸 3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트
DMSO (5mL) 및 DCE (5mL) 중의 tert-부틸 3-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]아미노}피롤리딘-1-카복실레이트 (500mg, 1mmol) 및 파라포름알데히드 (507.15mg, 5.635mmol)의 교반된 혼합물에 AcOH (0.65mL) 및 KOAc (221.29mg, 2.254mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 NaBH3CN (354.22mg, 5.635mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 40% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (300mg, 58% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 458.1.
단계 3 - 3-{3-메틸-4-[메틸(피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (100mg, 0.2mmol)의 교반된 혼합물에 1,4-디옥산 (2mL) 중의 HCl(가스)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (85mg, 99% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 358.1.
실시예 1.48. tert-부틸 2-(5-에티닐피리미딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트 (중간체 AU)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 2-(5-요오도피리미딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트
ACN (50mL) 중의 2-클로로-5-요오도-피리미딘 (4.5g, 19mmol) 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트 (3.81g, 16.8mmol, CAS# 1279844-25-5)의 용액에 DIEA (7.26g, 56.2mmol, 9.78mL)를 1개 분획으로 25℃에서 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 이어서 잔류물을 H2O (10mL) 및 EtOAc (100mL)에 용해시킨 다음, 유기물을 염수 (10mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 상기 고체를 MTBE (30mL)로 연화시켜 표제 화합물 (6.5g, 81% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.50 - 8.31 (m, 2H), 3.85 (br d, J = 8.0Hz, 2H), 3.73 (d, J = 8.8Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.37 (br t, J = 4.4Hz, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 2-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트
톨루엔 (120mL) 중의 tert-부틸 2-(5-요오도피리미딘-2-일)-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트 (6.0g, 14mmol), Pd(PPh3)4 (1.61g, 1.39mmol) 및 CuI (265.57mg, 1.39mmol)의 용액에 TEA (4.23g, 41.8mmol, 5.82mL)를 1개 분획으로 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 3회 탈기시킨 다음, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 에티닐(트리메틸)실란 (1.37g, 13.9mmol, 1.93mL)을 1개 분획으로 25℃에서 첨가한 다음, 상기 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (50mL)과 EtOAc (100mL×2) 사이에 분할하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 50mL/min) 표제 화합물 (5.1g, 91% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.38 (s, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.37 (t, J =5.2Hz, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.35 - 0.22 (m, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 2-(5-에티닐피리미딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트
THF (10mL) 중의 tert-부틸 2-[5-(2-트리메틸실릴에티닐)피리미딘-2-일]-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트 (5.0g, 12mmol)의 용액에 TBAF (1.0M, 62.41mL)를 1개 분획으로 25℃에서 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 물 (50mL)로 붓고, EtOAc (50mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 30~80% 에틸아세테이트/석유 에테르구배 @ 50mL/min) 표제 화합물 (4.0g, 98% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.42 (s, 2H), 3.91 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.80 (d, J = 9.2Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
실시예 1.49. 3-{5-[2-(2-{2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일}피리미딘-5-일)에티닐]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 AV)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 2-(5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)피리미딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트
DMSO (30mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.25g, 6.66mmol, 중간체 C)의 용액에 Pd(PPh3)4 (769.46mg, 665.88μmol), CuI (126.82mg, 665.88μmol) 및 TEA (2.02g, 20mmol, 2.78mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸 2-(5-에티닐피리미딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트 (2g, 6.09mmol, 중간체 AU)를 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (150mL)로 희석하고 EA (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1에서 0/1로, TLC (PE/EA = 0:1, Rf = 0.3, UV 254nm)) 표제 화합물 (2.6g, 67% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.45 (s, 2H) 8.32 (s, 1H) 7.23-7.27 (m, 1H) 7.18 (d, J = 1.2Hz, 1H) 6.79 (d, J = 8.0Hz, 1H) 5.21 (dd, J = 12.8, 5.2Hz, 1H) 3.92 (d, J = 8.4Hz, 2H) 3.80 (d, J = 9.2Hz, 2H) 3.56 (s, 2H) 3.45 (s, 3H) 3.33-3.42 (m, 2H) 2.66-3.01 (m, 3H) 2.19-2.31 (m, 1H) 1.82-1.85 (m, 2H) 1.54-1.61 (m, 2H) 1.47 (s, 9H).
단계 2 - 3-{5-[2-(2-{2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일}피리미딘-5-일)에티닐]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1.5mL) 중의 tert-부틸 2-(5-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]에티닐}피리미딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트 (60mg, 0.1mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.36mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (45mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 486.2.
실시예 1.50. tert-부틸 4-(3-브로모사이클로부톡시)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AW)의 제조
단계 1 - 3-벤질옥시사이클로부탄올
MeOH (150mL) 중의 3-(벤질옥시)사이클로부타논 (21g, 119mmol)의 용액에 NaBH4 (6.76g, 178mmol)를 여러 분획으로 0℃ 미만에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100mL)로 부웠다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (22g, 98% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.37-7.35 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.95-3.88 (q, J = 7.2Hz, 1H), 3.66-3.63 (q, J = 6.8Hz, 1H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.20-2.19 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 2H).
단계 2 - 4-(3-벤질옥시사이클로부톡시)피리딘
건조 톨루엔 (150mL) 중의 3-(벤질옥시)사이클로부탄올 (15g, 84mmol), 피리딘-4-올 (8.40g, 88.3mmol) 및 PPh3 (24.2g, 92.5mmol)의 용액에 DIAD (20.4g, 100mmol, 19.6mL)를 0℃ 미만에서 N2 하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:2 (300mL)로 연화시키고, 상기 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)(300mL×2)으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다 (0.5%TFA-MeCN). 상기 용액을 진공하에 농축하고 잔류물을 고체 NaHCO3에 의해 pH 9로 염기성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (200mL×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (200mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축 이후에, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: 에틸 아세테이트, 100:0에서 1:4로) 표제 화합물 (23g, 93% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.43-8.42 (d, J = 5.2Hz, 2H), 7.50-7.28 (m, 5H),6.74-6.71 (m, 2H), 6.62-6.51 (m, 1H), 5.11-4.86 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.36-44.35 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 4H), 2.06 (d, J = 1.2Hz, 2H), 1.40-1.21 (m, 5H).
단계 3 - 3-(4-피페리딜옥시)사이클로부탄올
MeOH (400mL) 중의 4-(3-(벤질옥시)사이클로부톡시)피리딘 (40.5g, 158mmol), HCl (204mg, 2.01mmol, 0.2mL, 36% 용액)의 용액에 Pd(OH)2 (11.1g, 7.93mmol, 10wt%)의 용액을 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 H2 (50psi)하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (28g)을 무색 오일오 제공하였으며 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. THF (80mL) 중의 3-(4-피리딜옥시)사이클로부탄올 (5g, 30mmol), 디옥산 중의 HCl (4M, 15mL)의 용액에 PtO2 (1.72g, 7.57mmol)를 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 12시간 동안 H2 (50psi)하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (17.4g)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.11-9.07 (br, 2H), 4.24-4.19 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.74-1.48 (m, 4H).
단계 4 - Tert-부틸 4-(3-하이드록시사이클로부톡시)피페리딘-1-카복실레이트
THF (130mL) 및 H2O (50mL) 중의 3-(피페리딘-4-일옥시)사이클로부탄올 (10g, 58mmol), NaOH (4.67g, 116mmol)의 용액에 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트 (31.8g, 146mmol, 33.5mL)를 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 EtOAc (100mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaCl.aq (50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1, 화합물 5: Rf =0.4; 화합물 4: Rf=0.0) 표제 화합물 (7g, 4% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 4.54-4.51 (t, J = 3.6Hz, 1H), 4.37-1.36 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 4H), 1.78-1.77 (m, 2H), 1.46 (s, 11H).
단계 5 - Tert-부틸 4-(3-브로모사이클로부톡시)피페리딘-1-카복실레이트
15℃에서 톨루엔 (80mL) 중의 tert-부틸 4-(3-하이드록시사이클로부톡시)피페리딘-1-카복실레이트 (7.8g, 29mmol)의 용액. 상기 혼합물을 110℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 DCM (80mL) 및 Et3N (6.40g, 63.2mmol, 8.80mL) 중의 CBr4 (20.9g, 63.2mmol)의 용액 및 DCM (80mL) 중의 PPh3 (16.5g, 63.2mmol)의 용액을 15℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc (10mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 반응 혼합물을 H2O (500mL)로 희석하고 EtOAc (100mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1, 화합물 6: Rf =0.85; 화합물 5: Rf=0.3) 표제 화합물 (5.7g, 55% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 3.98 (q, J = 8.0Hz, 1H), 3.89-3.87 (q, J = 6.8Hz, 1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 11H).
실시예 1.51. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[3-(피페리딘-4-일옥시)사이클로부틸]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 AX)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]사이클로부톡시]피페리딘-1-카복실레이트
DME (150mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.80g, 11.2mmol, 중간체 C)의 용액에 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (126mg, 112umol), tert-부틸 4-(3-브로모사이클로부톡시)피페리딘-1-카복실레이트 (4.88g, 14.6mmol, 중간체 AW), Na2CO3 (2.38g, 22.4mmol), TTMSS (2.79g, 11.2mmol, 3.47mL) 및 NiCl2.dtbbpy (22.3mg, 56.1umol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하여 질소 분위기하에 두었다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하고 (TFA 조건) 조 생성물 및 조 생성물을 석유 에테르 (100mL)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (3.61g, 64% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.07 (s, 1H), 7.11-6.88 (m, 3H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.32-4.02 (m, 1H), 3.68-3.641 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.01-2.98 (m, 4H), 2.64-2.60 (m, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H),1.79-1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34-1.31 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 413.2 (M+H-100)+.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[3-(피페리딘-4-일옥시)사이클로부틸]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 4-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]사이클로부톡시}피페리딘-1-카복실레이트 (75mg, 0.15mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (0.4mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (60mg, 99% 수율)로 연화시켜 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 413.2.
실시예 1.52. Tert-부틸 4-(4-옥소피페리딘-1-일)벤질카바메이트 (중간체 AY)의 제조
단계 1 - 1-(4-(아미노메틸)페닐)피페리딘-4-올
THF (20mL) 중의 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴 (2g, 10mmol, CAS# 79421-42-5)의 용액에 BH3.THF (1M, 40mL)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, MeOH (30mL)를 첨가하여 상기 반응을 급랭시키고 생성된 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (2g)을 무색 오일로 제공하였다.
단계 2 - Tert-부틸 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)벤질카바메이트
THF (20mL) 중의 1-[4-(아미노메틸)페닐]피페리딘-4-올 (2g, 10mmol)의 용액에 Boc2O (2.54g, 11.6mmol, 2.67mL)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 1/1로) 표제 화합물 (2.3g, 77% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.22 (br d, J = 5.5Hz, 2H), 3.86 (tt, J = 4.2, 8.8Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 3.1, 9.9, 12.6Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 4-(4-옥소피페리딘-1-일)벤질카바메이트
DCM (24mL) 중의 (COCl)2 (1.91g, 15.0mmol, 1.31mL)의 혼합물에 DCM (12mL) 중의 DMSO (2.35g, 30.03mmol, 2.35mL)의 용액을 -78℃에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서 DCM (12mL) 중의 tert-부틸 N-[[4-(4-하이드록시-1-피페리딜)페닐]메틸]카바메이트 (2.3g, 7.51mmol)를 -78℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 TEA (4.56g, 45.0mmol, 6.27mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 25℃로 가온하고 상기 혼합물을 해당 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 3/1로) 표제 화합물 (2.28g, 100% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.24 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.26 (br d, J = 5.6Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.1Hz, 4H), 2.57 (t, J = 6.0Hz, 4H), 1.48 (s, 9H).
실시예 1.53. 3-(3-메틸-2-옥소-5-(피롤리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 AZ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-1-카복실레이트
DME (180mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (5g, 15mmol) 및 tert-부틸 3-브로모피롤리딘-1-카복실레이트 (3.70g, 15mmol, 중간체 C)의 용액에 ditert-부틸-테트라플루오로-비스(트리플루오로메틸)스피로[BLAH];펜타플루오로-λ5-포스판;플루오라이드(165.89mg, 147.86μmol), NiCl2.Dtbbpy (29.42mg, 73.93μmol), TTMSS (3.68g, 14.8mmol, 4.56mL) 및 Na2CO3 (3.13g, 29.6mmol)를 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하여 질소 가스와 함께 두었다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (2.73g, 43% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 451.3 (M+Na)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-(피롤리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (15mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피롤리딘-1-카복실레이트 (1.63g, 3.80mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4M, 3.26mL)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (1.39g, HCl)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 329.0 (M+H)+.
실시예 1.54. 3-[5-(1-{1-[4-(아미노메틸)페닐]피페리딘-4-일}피롤리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BA)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(4-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)벤질카바메이트
DCM (15mL) 중의 3-(3-메틸-2-옥소-5-피롤리딘-3-일-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.39g, 3.81mmol, 중간체 AZ, HCl) 및 tert-부틸 4-(4-옥소피페리딘-1-일)벤질카바메이트 (1.16g, 3.81mmol, 중간체 AY)의 용액에 NaBH(OAc)3 (2.42g, 11.43mmol) 및 4Å 분자체 (300mg)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (2.17g, 85% 수율, FA)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.09 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.8Hz, 3H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.91 (br d, J = 8.4Hz, 2H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 4.01 (br d, J = 6.0Hz, 2H), 3.71 (br d, J = 12.0Hz, 2H), 3.56 - 3.38 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (br s, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 4H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 4H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 2 - 3-[5-(1-{1-[4-(아미노메틸)페닐]피페리딘-4-일}피롤리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 N-{[4-(4-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피롤리딘-1-일}피페리딘-1-일)페닐]메틸}카바메이트 (150mg, 0.243mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.8mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켜 표제 화합물 (118mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 517.3.
실시예 1.55. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[2-(피페리딘-4-일)에티닐]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 BB)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]에티닐}피페리딘-1-카복실레이트
DMSO (15mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1g, 3mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카복실레이트 (1.55g, 7.39mmol, CAS# 287192-97-6)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.34g, 0.30mmol), CuI (0.06g, 0.3mmol) 및 TEA (5mL, 36mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 15% - 55% B, 45min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 34% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.1g, 80% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 467.2.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[2-(피페리딘-4-일)에티닐]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (15mL) 중의 tert-부틸 4-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]에티닐}피페리딘-1-카복실레이트 (1.1g, 2.4mmol)의 교반된 용액에 TFA (5mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (980mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 367.2.
실시예 1.56. 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린 (중간체 BC)의 제조
단계 1 - 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘
메틸벤젠 (100mL) 중의 6-브로모피리딘-3-카브알데히드(10g, 54mmol) 및 에틸렌 글리콜 (13.35g, 215mmol)의 교반된 혼합물에 TsOH (0.93g, 5.4mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 질소 분위기하에 환류 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (200mL)로 희석한 다음, NaHCO3 (3×100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (8.1g, 66% 수율)을 오프화이트색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 230.0, 232.0.
단계 2 - 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린
1,4-디옥산 (120mL) 및 H2O (40mL) 중의 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (20g, 87mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (20.95g, 95.63mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(DtBPF)Cl2 (5.67g, 8.69mmol) 및 K2CO3 (24.03g, 173.9mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 조 생성물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 역 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: MeCN, 10%에서 50%로의 구배, 10min 이내; 검출기, UV 254nm; 원하는 분획을 45% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (7g, 33% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 2.2Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.2, 0.9Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.76 (s, 2H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 243.2.
실시예 1.57. tert-부틸 2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]아세테이트 (중간체 BD)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]아세테이트
THF (100mL) 중의 2-(2-하이드록시에톡시)에탄올 (10g, 94.2mmol, 8.93mL)의 용액에 t-BuOK (14.0g, 124.7mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (22.9g, 117mmol, 17.4mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 EA (150mL)에 의해 급랭시키고, 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1) 표제 화합물 (7.8g, 13% 수율)을 담황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 4.02 (br s, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 6H), 3.64 (br s, 2H), 1.51 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]아세테이트
DCM (300mL) 중의 tert-부틸 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]아세테이트 (7.8g, 35mmol)의 용액에 CBr4 (41.1g, 123mmol) 및 PPh3 (27.8g, 106mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (150mL)에 의해 급랭시키고, 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1) 표제 화합물 (7.1g, 67% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.04 (s, 2H), 3.84 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.49 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
실시예 1.58. 2-[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에톡시]에톡시]아세트산 (중간체 BE)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 2-[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에톡시]에톡시]아세테이트
DME (130mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (4g, 11.8mmol, 중간체 C)의 용액에 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (132mg, 118umol), tert-부틸 2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]아세테이트 (4.35g, 15.3mmol), Na2CO3 (2.51g, 23.6mmol), TTMSS (2.94g, 11.8mmol, 3.65mL) 및 NiCl2.dtbbpy (23.5mg, 59.1umol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하여 질소 분위기하에 두었다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 (TFA 조건) 표제 화합물 (3.20g, 6.80mmol, 57% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ= 8.16 (br s, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.2, 12.6Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 3H), 2.88 - 2.63 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 406.1 (M+H-55)+.
단계 2 - 2-[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에톡시]에톡시]아세트산
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 2-[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에톡시]에톡시]아세테이트 (3.20g, 6.93mmol)의 용액에 TFA (10mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 (FA 조건) 표제 화합물 (2.41g, 5.82mmol, 84% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 12.57 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 6H), 3.35 - 3.26 (d, J = 8.0Hz, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 3H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 406.1 (M+H)+.
실시예 1.59. 6-클로로-4-메톡시-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (중간체 BF)의 제조
ACN (500mL) 중의 6-클로로-4-메톡시피리딘-3-카복실산 (30g, 160mmol, CAS# 716362-10-6)의 교반된 용액에 (COCl)2 (0.34mL, 4mmol)로 1분 동안 실온에서 질소 분위기하에 처리한 다음 DMF (1.24mL, 16mmol)를 실온에서 적가하였다. 상기 반응을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 아실 클로라이드가 생성되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH3CN (200mL)에 재용해시키고 이를 1M CH3NH2 (6.65mL) THF 용액에 적가하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 n-헥산으로 연화시켜 표제 화합물 (22g, 69% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 201.1.
실시예 1.60. tert-부틸 14-브로모-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-오에이트 (중간체 BG)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-오에이트
DCM (350mL) 중의 2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에탄올 (50g, 250mmol, 44.25mL) 및 Rh(OAc)2 (568.90mg, 2.57mmol)의 용액에 DCM (150mL) 중의 tert-부틸 2-디아조아세테이트 (47.57g, 334.6mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (200mL)에 의해 급랭시키고 EA (150mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA=3:1에서 0:1로, P: Rf=0.1) 표제 화합물 (11g, 35.67mmol, 14% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.04 (s, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 14H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 14-브로모-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-오에이트
DCM (120mL) 중의 tert-부틸 2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]아세테이트 (11g, 36mmol) 및 PPh3 (28.07g, 107.0mmol)의 용액에 CBr4 (35.49g, 107mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA=3:1에서 0:1로, P: Rf=0.4) 표제 화합물 (9g, 68% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 3.95 (s, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 12H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
실시예 1.61. 14-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산 (중간체 BH)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 14-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-오에이트
DME (60mL) 중의 tert-부틸 2-[2-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]아세테이트 (4.83g, 13.01mmol, 중간체 BG) 및 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (4g, 12mmol, 중간체 U)의 용액에 TTMSS (2.94g, 11.8mmol, 3.65mL), Na2CO3 (2.51g, 23.7mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (132.71mg, 118.29umol) 및 NiCl2.dtbbpy (23.54mg, 59.14umol)를 N2 하에 첨가하였다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (SiO2, PE: EA= 3:1에서 0:1로, P: Rf=0.3) 이어서 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (3g)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.17 (s, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz,1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 10H), 3.57 - 3.54 (m, 7H), 3.15 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.93 - 2.59 (m, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 2 - 14-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산
DCM (30mL) 중의 tert-부틸 2-[2-[2-[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세테이트 (2.9g, 5.3mmol)의 용액에 TFA (23.10g, 202.6mmol, 15mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (2.18g, 83% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.59 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.8Hz, 1H),5.27 (br dd, J = 5.3, 12.4Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 7H), 3.70 - 3.59 (m, 10H), 3.23 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.99 - 2.68(m, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H).
실시예 1.62. 14-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산 (중간체 BI)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)카바메이트tert-부틸 14-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-오에이트
DME (50mL) 중의 tert-부틸 2-[2-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]아세테이트 (4.83g, 13mmol, 중간체 BG) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (4g, 12mmol, 중간체 C)의 용액에 TTMSS (2.94g, 11.83mmol, 3.65mL), Na2CO3 (2.51g, 23.7mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (132.71mg, 118.29umol) 및 NiCl2.dtbbpy (23.54mg, 59.14umol)를 N2 하에 첨가하였다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (SiO2, PE: EA=3:1에서 0:1로, P: Rf =0.3) 이어서 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (3.5g, 54% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.34 (br s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.3,12.8Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 14H), 3.43 (s, 3H), 2.97 - 2.64 (m, 5H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 - 14-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-산
DCM (34mL) 중의 tert-부틸 2-[2-[2-[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세테이트 (3.4g, 6.2mmol)의 용액에 TFA (26.18g, 229.6mmol, 17.00mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (2.8g, 91% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.61 (s, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 5.3, 12.8Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 14H), 3.42 (s, 3H), 2.98 - 2.64 (m, 5H), 2.27 - 2.14 (m, 1H).
실시예 1.63. 3-(5-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 BJ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일피페라진-1-카복실레이트
톨루엔 (30mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.00g, 5.91mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.65g, 8.87mmol)의 교반된 용액에 RuPhos-PdCl-2nd G (0.92g, 1.18mmol), RuPhos (0.55g, 1.18mmol)를 첨가한 다음, 1M LiHMDS THF 용액 (35.484mL, 35.484mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 FA에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DMSO (20mL)에 용해시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 50% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 37% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (0.84g, 32% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 444.2.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일피페라진-1-카복실레이트 (0.84g, 1.9mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(10mL)의 용액을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (20mL)으로 연화시켜 표제 화합물 (0.69g)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 344.0.
단계 3 - 3-(3-메틸-5-(4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DMF (10mL) 중의 3-(3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (1.00g, 2.63mmol) 및 5-플루오로-2-니트로피리딘 (0.45g, 3.2mmol)의 교반된 용액에 DIEA (1.38ml, 7.90mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 42% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (0.64g, 52% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 466.1.
단계 4 - 3-(5-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
AcOH (10mL) 중의 3-(3-메틸-5-(4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (640.00mg, 1.375mmol)의 용액에 철 분말 (383.92mg, 6.875mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DMSO (10mL)에 용해시키고 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 5% - 35% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 10% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (465mg, 78% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 436.1.
실시예 1.64. tert-부틸 4-(프로프-2-인-1-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 BK)의 제조
THF (300mL) 중의 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (25.0g, 124mmol)의 용액에 NaH (5.96g, 149mmol, 미네랄 오일 중에 60% 분산)를 0℃에서 첨가하고 상기 현탁액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 3-브로모프로프-1-인 (22.2g, 149mmol, 16.1mL, 80% 용액)을 상기 혼합물로 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 포화 수성 NH4Cl (200mL)를 첨가함으로써 상기 반응을 급랭시킨 다음, EA (2000mL×3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA = 8:1에서 5:1로, P: Rf = 0.5) 표제 화합물 (26g, 88% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ= 4.13 (d, J = 2.4Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 3H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.35-2.34 (t, J = 2.4Hz, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 1.65. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[3-(피페리딘-4-일옥시)프로프-1-인-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 BL)의 제조
단계 1 - tert-부틸 4-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
DMSO (120mL) 중의 tert-부틸 4-프로프-2-인옥시피페리딘-1-카복실레이트 (7.43g, 31.1mmol, 중간체 BK), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (7g, 20mmol, 중간체 C), CuI (394.24mg, 2.07mmol), Pd(PPh3)4 (2.39g, 2.07mmol) 및 TEA (20.95g, 207.0mmol, 28.81mL)의 혼합물을 탈기시키고 글로브 박스에서 N2로 3회 퍼징하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물에 H2O (300mL)을 첨가하고, 상기 용액을 EtOAc (200mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE:EA = 3:1에서 0:1로, Rf = 0.6) 조 생성물 (8g, 86% 순도)을 제공하였다. 이어서 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (4.82g, 45% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ= 8.12 (s, 1H), 7.21-7.19 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.76-6.74 (d, J = 8Hz, 1H), 5.23-5.18 (dd, J = 5.2Hz, 12.8Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.82-3.76 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.94-3.75 (m, 3H),2.27 (m, 1H), 1.91- 1.89 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[3-(피페리딘-4-일옥시)프로프-1-인-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 4-({3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로프-2-인-1-일}옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (200mg, 0.4mmol)의 교반된 용액에 2,6-루티딘 (863.18mg, 8.06mmol) 및 TMSOTf (895.15mg, 4.03mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 45% B, 20min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 43% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (140mg, 84% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 397.2.
실시예 1.66. 3-(3-메틸-2-옥소-4-(3-(피페리딘-4-일옥시)사이클로부틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 BM)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]사이클로부톡시]피페리딘-1-카복실레이트
DME (140mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.7g, 10.9mmol, 중간체 U)의 용액에 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (122mg, 109umol), tert-부틸 4-(3-브로모사이클로부톡시)피페리딘-1-카복실레이트 (5.12g, 15.3mmol, 중간체 AW), Na2CO3 (2.32g, 21.8mmol), TTMSS (2.72g, 10.9mmol, 3.38mL) 및 NiCl2.dtbbpy (21.7mg, 54.7umol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하여 질소 분위기하에 두었다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (SiO2, EtOH/에틸 아세테이트=1/20, Rf=0.9) 이어서 prep-HPLC로 정제하여 (FA 조건) 표제 화합물 (2.08g, 82% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ= 11.08 (s, 1H), 7.19 - 6.94 (m, 3H), 5.36 (m,1H), 4.25 (t, J = 6.8Hz, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 1H), 3.74 - 3.44 (m, 6H), 3.08 - 2.83 (m, 3H), 2.78 - 2.55 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.77 (d, J = 4.4Hz, 2H), 1.48 - 1.21 (m, 11H); LC-MS (ESI+) m/z 413.2 (M+H-100)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-4-(3-(피페리딘-4-일옥시)사이클로부틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (6mL) 중의 tert-부틸 4-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]사이클로부톡시}피페리딘-1-카복실레이트 (75.00mg, 0.146mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트알데히드(1.2mL)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (5mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (73mg)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ =413.2.
실시예 1.67. tert-부틸 6-(5-에티닐피리미딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (중간체 BN)의 제조
단계 1 - 2-클로로-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘
THF (80mL) 중의 2-클로로-5-요오도피리미딘 (8g, 33mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (3.27g, 33.3mmol, 4.61mL)의 용액에 CuI (190.11mg, 998.22umol), Et3N (6.73g, 66.55mmol, 9.26mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (700.65mg, 998.22umol)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0에서 5/1로) 표제 화합물 (6.3g, 90% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.89 (s, 2H), 0.26 (s, 9H).
단계 2 - 2-클로로-5-에티닐피리미딘
H2O (15mL) 중의 2-(2-클로로피리미딘-5-일)에티닐-트리메틸-실란 (6.3g, 30mmol)의 용액에 ACN (23mL) 중의 KOH (4.36g, 77.7mmol)의 혼합물을 0℃에서 첨가한 다음, 상기 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 PE (50mL)로 연화시키고 여과하여 표제 화합물 (3.4g, 82% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.70 (s, 2H), 3.46 (s, 1H)
단계 3 - Tert-부틸 6-(5-에티닐피리미딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
ACN (30mL) 중의 2-클로로-5-에티닐피리미딘 (1.5g, 11mmol) 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (1.95g, 9.84mmol)의 용액에 Et3N (2.99g, 29.5mmol, 4.11mL)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 PE (100mL)로 연화시키고 여과하여 표제 화합물 (3.8g, 80% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.03 (br s, 4H), 1.37 (s, 9H).
실시예 1.68. 3-(5-((2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)에티닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 BO)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 6-(5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)피리미딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
DMSO (30mL) 중의 tert-부틸 6-(5-에티닐피리미딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (2.4g, 5.0mmol, 중간체 BN) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.76g, 5.20mmol, 중간체 C)의 용액에 CuI (94.35mg, 495.4μmol), Et3N (2.51g, 24.8mmol, 3.45mL) 및 Pd(PPh3)4 (572.48mg, 495.41μmol)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하였다. 생성된 조 생성물을 PE:EA(3:1)(50mL×2)로 연화시켜 표제 화합물 (551.76mg, 10% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.13 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.09 - 4.00 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.04 (br s, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 1 - 3-(5-((2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-5-일)에티닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 6-(5-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]에티닐}피리미딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (50.06mg, 0.090mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.4mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (5mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (49.00mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 458.1.
실시예 1.69. N-사이클로프로필-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 BP)의 제조
단계 1 - 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
1,4-디옥산 (100mL) 및 물 (50mL) 중의 에틸 3-에톡시-2-프로페노에이트 (11.13g, 77.19mmol)의 용액에 NBS (15.11g, 84.91mmol)를 여러 분획으로 -10℃에서 질소 분위기하에 첨가하고 이어서 3-Cl-6-피리다진아민 (10g, 77.190mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (10g, 57% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 226.1.
단계 2 - 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산
THF (100mL) 및 물 (100mL) 중의 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (10g, 44mmol)의 용액에 리튜몰(lithiumol) (10.61g, 443.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 혼합물을 aq. 2N HCl에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 물로 세척하였다. 생성된 고체를 동결건조에 의해 건조시켜 표제 화합물 (8.3g, 95% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 198.0.
단계 3 - 6-클로로-N-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (500mL) 중의 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 (4.2g, 21mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (4.05g, 31.9mmol)를 2분 내에 적가한 다음, DMF (0.16mL, 2.1mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 아실 클로라이드가 생성되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 THF (500mL)에 재용해시켰다. 이어서 상기 혼합물에 THF (200mL) 중의 TEA (8.83mL, 63.8mmol) 및 아미노사이클로프로판 (2.43g, 42.5mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (4g, 80% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 237.1.
단계 4 - N-사이클로프로필-6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
1,4-디옥산 (100mL) 중의 6-클로로-N-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (6g, 25mmol) 및 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린 (6.14g, 25.3mmol, 중간체 BC)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (7.01g, 50.7mmol), Pd(OAc)2 (0.57g, 2.5mmol) 및 BrettPhos (1.36g, 2.53mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음/물 (100mL)로 부웠다. 침강된 고체를 여과 수집하고 1,4-디옥산 (5×10mL)으로 세척하였다. 상기 고체를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (7g, 62% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 443.2.
단계 5 - N-사이클로프로필-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
H2O (5mL) 중의 N-사이클로프로필-6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (450mg, 1.02mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(5mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (aq.)에 의해 pH 8로 염기성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고, 물 (3×10mL)로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (350mg, 86% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 399.2.
실시예 1.70. tert-부틸 3-옥소-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트 (중간체 BQ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트
톨루엔 (150mL) 중의 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (10g, 50mmol) 및 2,5-디브로모피리딘 (11.83g, 49.94mmol)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3 (4.57g, 4.99mmol) 및 XantPhos (2.89g, 4.99mmol) 및 Cs2CO3 (32.54g, 99.88mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (400mL)로 희석한 다음, EtOAc (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (4.6g, 26% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 356.1, 358.1.
단계 2 - Tert-부틸 3-옥소-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트
디옥산 (50mL) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (4.6g, 13mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (4.92g, 19.4mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.05g, 1.29mmol) 및 AcOK (2.53g, 25.8mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (5.2g, 100% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 404.2.
실시예 1.71. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 BR)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(5-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트
디옥산 (60mL) 및 H2O (12mL) 중의 tert-부틸 3-옥소-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일피페라진-1-카복실레이트 (3g, 8mmol, 중간체 BQ) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.80g, 11.2mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(DtBPF)Cl2 (0.49g, 0.75mmol) 및 K2CO3 (2.07g, 15.0mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (200mL)로 희석한 다음, EtOAc (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (3.3g, 83% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 535.2.
단계 4 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 4-{5-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피리딘-2-일}-3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (1g, 2mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (60mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (1g)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 435.1.
실시예 1.72. 3-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소피리딘-1-일}벤조산 (중간체 BS)의 제조
단계 1 - 메틸 3-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소피리딘-1-일}벤조에이트
디옥산 (40mL) 중의 메틸 3-(3-아미노-2-옥소피리딘-1-일)벤조에이트 (2.5g, 10mmol, 중간체 CJ) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (4.55g, 11.3mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 Pd(OAc)2 (0.23g, 1.0mmol), BrettPhos (0.55g, 1.0mmol) 및 K2CO3 (2.83g, 20.5mmol)를 차례로 실온에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (3×30mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (100mL)로 희석하고 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (6g, 96% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 612.4.
단계 2 - 메틸 3-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소피리딘-1-일}벤조에이트
DCM (60mL) 중의 메틸 3-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소피리딘-1-일}벤조에이트 (6g, 10mmol)의 교반된 용액에 TFA (20mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (3.5g)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 492.3.
단계 3 - 3-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소피리딘-1-일}벤조산
THF (20mL) 및 H2O (20mL) 중의 메틸 3-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소피리딘-1-일}벤조에이트 (3.5g, 7.1mmol)의 교반된 용액에 LiOH (1.71g, 71.2mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 혼합물/잔류물을 HCl (2mol/L)에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 H2O (3×30mL)로 세척하여 표제 화합물 (2.4g, 71% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 8.68-8.64 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.0, 1.8Hz, 1H), 6.57-6.09 (m, 2H), 5.00-4.77 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.87 (d, J = 4.7Hz, 3H), 1.32-1.14 (m, 1H), 1.07-0.91 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ =478.2.
실시예 1.73. 3-[5-(6-아미노헥실)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BT)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥스-5-인-1-일]카바메이트
DMSO (40.00mL) 및 TEA (20.00mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00g, 23.7mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 N-(헥스-5-인-1-일)카바메이트 (9.33g, 47.3mmol, CAS# 151978-58-4)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (2.73g, 2.37mmol) 및 CuI (450.55mg, 2.366mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 EtOAc (800mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물(4×400mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc(1:2)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (7.2g, 67% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 455.2.
단계 2 - Tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥실]카바메이트
MeOH (500.00mL) 중의 tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥스-5-인-1-일]카바메이트 (6.00g, 13.2mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (1.97g, 1.85mmol, 10wt%)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬(1atm) 하에 실온에서 48시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (3×100mL)로 세척하였다. 상응하는 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (0.1% FA), 이동 상 B: ACN, 60%에서 80%로의 구배, 25min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 70% B에서 수집하였다) 진공하에 농축하여 표제 화합물 (5g, 83% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 459.2.
단계 3 - 3-[5-(6-아미노헥실)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥실]카바메이트 (4.8g, 11mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(20mL)을 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (4g, 97% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 7.05-7.01 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 12.4, 5.4Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 359.2.
실시예 1.74. 2-[(4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노]피리딘-4-카복실산 (중간체 BU)의 제조
단계 1 - 메틸 2-[(4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노]피리딘-4-카복실레이트
DMA 중의 6-아미노-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (1g, 3mmol, 중간체 L) 및 메틸 2-브로모피리딘-4-카복실레이트 (0.88g, 4.1mmol)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.25g, 0.27mmol), XantPhos (0.16g, 0.27mmol) 및 Cs2CO3 (1.77g, 5.43mmol)를 차례로 실온에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 N2 분위기하에 교반하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: CAN, 10%에서 50%로의 구배, 40min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 45%에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (310mg, 23% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 504.2.
단계 2 - 2-[(4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노]피리딘-4-카복실산
물 (6mL) 및 THF (6mL) 중의 메틸 2-[(4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노]피리딘-4-카복실레이트 (300mg, 0.6mmol)의 교반된 용액에 LiOH (142.70mg, 5.960mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 혼합물을 HCl (aq. 2mol/L)에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 물로 세척하여 표제 화합물 (260mg, 89% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 490.2.
실시예 1.75. 3-(4-(6-아미노헥실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (중간체 BV)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헥스-5-인-1-일]카바메이트
DMA (40.00mL) 및 TEA (20.00mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00g, 23.7mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 N-(헥스-5-인-1-일)카바메이트 (7.00g, 35.5mmol, CAS# 151978-58-4)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4 (2.73g, 2.37mmol) 및 CuI (450.55mg, 2.366mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고 EtOAc (3×75mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류 생성물을 역상 플래시로 정제하여 (컬럼: Spherical C18, 20~40um, 330g; 이동 상 A: 물 (0.05% FA), 이동 상 B: ACN; 유량: 80mL/min; 구배 (B%): 5%~5%, 8min; 40%~60%, 30min; 60%~95%; 0min; 95%, 5min; 검출기: 254nm; Rt: 23.4min) 표제 화합물 (4.5g, 42% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 455.2.
단계 2 - Tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헵틸]카바메이트
MeOH (500.00mL) 및 DCM (50.00mL) 중의 tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헥스-5-인-1-일]카바메이트 (5.50g, 12.1mmol)의 교반된 혼합물에 Pd/C (1.29g, 12.1mmol, 10wt%)를 실온에서 수소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬(1atm) 하에 실온에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하였다. 필터 케이크를 MeOH (3×100mL)로 세척하였다. 상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (5g, 90% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 459.2.
단계 3 - 3-[4-(6-아미노헥실)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (50.00mL) 중의 tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헵틸]카바메이트 (6.00g, 12.7mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(20mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (4.5g, 90% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.96 (s, broad, 3H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 12.6, 5.4Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.99-2.84 (m, 3H), 2.82- 2.59 (m, 4H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 359.2.
실시예 1.76. 3-[3-메틸-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 BW)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페라진-1-카복실레이트
메틸벤젠 (20mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2g, 6mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (2.20g, 11.8mmol)의 교반된 혼합물에 RuPhos-PdCl-2nd G (0.92g, 1.2mmol), RuPhos (0.55g, 1.2mmol) 및 LiHMDS (35.84mL, 35.48mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 잔류물을 conc. HCl에 의해 pH 5로 염기성화시킨 다음, 상기 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 55% B, 35min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 35% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (760mg, 29% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 444.2.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페라진-1-카복실레이트 (760mg, 1.7mmol)의 교반된 혼합물에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(5mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (650mg, 정량 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 344.2.
실시예 1.77. 4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-6-[(4-포밀피리딘-2-일)아미노]-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (중간체 BX)의 제조
디옥산 (5mL) 중의 6-아미노-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (250mg, 0.679mmol, 중간체 L) 및 2-브로모피리딘-4-카브알데히드(150mg, 0.815mmol)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3 (61mg, 0.068mmol) 및 XantPhos (43mg, 0.068mmol) 및 Cs2CO3 (442mg, 1.36mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 105℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 80g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 43% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (71mg, 22% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 474.2.
실시예 1.78. tert-부틸 (3-(3-브로모사이클로부톡시)프로필)(메틸) 카바메이트 (중간체 BY)의 제조
단계 1 - 3-[Tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로필 메탄설포네이트
DCM (150mL) 중의 tert-부틸 N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸-카바메이트 (11.6g, 61.3mmol) 및 Et3N (8.06g, 79.7mmol, 11.09mL)의 용액에 MsCl (8.12g, 70.89mmol, 5.49mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 얼음-물 (200mL)에 첨가한 다음, DCM (150mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (125mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (16.4g)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 4.27-4.24 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.37-3.34 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.02-1.95 (q, J = 6.4Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 N-[3-(3-벤질옥시사이클로부톡시)프로필]-N-메틸-카바메이트
DMF (160mL) 중의 3-벤질옥시사이클로부탄올 (14.2g, 79.7mmol)의 용액에 NaH (3.68g, 92.02mmol, 미네랄 오일 중에 60% 분산)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, DMF (160mL) 중의 3-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로필메탄설포네이트 (16.4g, 61.3mmol)의 용액을 상기 혼합물에 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 얼음-물 (600mL)에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트 (400mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (150mL×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 1/5로) 표제 화합물 (15.68g, 73% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.27-7.19 (m, 5H), 4.35-4.34 (s, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 4H), 2.78 (s,3H), 2.57-2.54 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.68 (q, J = 6.4Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 (3-(3-하이드록시사이클로부톡시)프로필)(메틸)카바메이트
MeOH (500mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(3-벤질옥시사이클로부톡시)프로필]-N-메틸-카바메이트 (15.4g, 44.07mmol)의 용액에 Pd/C (3.50g, 10wt%) 및 Pd(OH)2 (3.5g, 4.98mmol, 20wt% 순도)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 상기 현탁액을 탈기시키고 H2로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 H2 (50psi)하에 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (11g, 96% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.93-3.91 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계 4 - Tert-부틸 (3-(3-브로모사이클로부톡시)프로필)(메틸)카바메이트
톨루엔 (80mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(3-하이드록시사이클로부톡시)프로필]-N-메틸-카바메이트 (9.9g, 38mmol)의 용액을 110℃로 0.5시간 동안 가열하였다. DCM (60mL) 중의 CBr4 (30.76g, 92.76mmol)의 혼합물을 상기 혼합물에 첨가하고, Et3N (8.77g, 86.65mmol, 12.06mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서 DCM (70mL) 중의 PPh3 (23.63g, 90.09mmol)의 용액을 5 내지 10℃에서 적가하였다. 상기 반응을 45℃로 1.5시간 동안 가열하고 이어서 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 EA(30mL) 및 PE(40mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 1/1로) 표제 화합물 (10g, 81% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.53-4.48 (q, J = 5.9Hz, 1H), 4.38-4.34 (q, J = 6.1Hz, 1H), 3.35-3.27 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.63 (t, J = 6.0Hz, 4H), 1.81-1.74 (q, J = 6.7Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
실시예 1.79. 3-(3-메틸-4-{3-[3-(메틸아미노)프로폭시]사이클로부틸}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 BZ)의 제조
단계 1 - tert-부틸 (3-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)사이클로부톡시)프로필)(메틸)카바메이트
DME (100mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(3-브로모사이클로부톡시)프로필]-N-메틸-카바메이트 (4.17g, 12.9mmol, 중간체 BY), 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.50g, 10.6mmol, 중간체 U), TTMSS (2.57g, 10.4mmol, 3.19mL), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘;디클로로니켈 (205.97mg, 517.51umol) 및 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+);4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘;헥사플루오로포스페이트 (116.12mg, 103.50umol)의 용액에 Na2CO3 (2.19g, 20.7mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 생성물을 여과하여 불용성 재료를 제거하고 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA=3:1에서 0:1로, P: Rf =0.5) 조 생성물을 제공하였다. 상기 생성물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)로 재정제하여 표제 화합물 (2.72g, 52% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.15 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.71-6.69 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.70 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.94-2.67 (m, 7H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2 - 3-(3-메틸-4-{3-[3-(메틸아미노)프로폭시]사이클로부틸}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 N-(3-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]사이클로부톡시}프로필)-N-메틸카바메이트 (100mg, 0.200mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (2mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (100mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 401.2.
실시예 1.80. 3-{3-메틸-5-[(3-메틸아제티딘-3-일)메틸]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 CA)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-(브로모메틸)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트
DCM (150mL) 중의 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)-3-메틸-아제티딘-1-카복실레이트 (4g, 20mmol)의 용액에 PPh3 (15.6g, 59.6mmol) 및 CBr4 (19.8g, 59.6mmol)를 0℃에서 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA = 20:1에서 10:1로, P: Rf = 0.35 (PE: EA = 10:1)) 표제 화합물 (3.05g, 58% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 3.75 (d, J = 8.8Hz, 2H), 3.63 (d, J = 8.8Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 3H).
단계 2 - Tert-부틸 3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트
Tert-부틸 3-(브로모메틸)-3-메틸-아제티딘-1-카복실레이트 (3.05g, 11.5mmol), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.00g, 8.87mmol, 중간체 C) Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (99.5mg, 88.7μmol), NiCl2.Dtbbpy (17.65mg, 44.36μmol), TTMSS (2.21g, 8.87mmol, 2.74mL) 및 Na2CO3 (1.88g, 17.7mmol)를 DME (100mL)에 용해시켰다. 상기 바이알을 밀봉하여 질소하에 두었다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA) 표제 화합물 (2.09g, 53% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO+D2O) δ = 6.86 - 6.75 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8Hz, 1H), 5.03 (br dd, J = 5.2, 12.4Hz, 1H), 3.53 (brd, J = 8.4Hz, 2H), 3.16 (br d, J = 1.2Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 2.41 (br d, J = 14Hz, 2H), 1.78 (br s, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.90 (s, 3H).
단계 3 - 3-{3-메틸-5-[(3-메틸아제티딘-3-일)메틸]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (6mL) 중의 tert-부틸 3-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸}-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트 (75mg, 0.169mmol)의 교반된 용액에 TFA (1.2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (5mL)로 연화시켜 표제 화합물 (71mg)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 343.1.
실시예 1.81. 3-(3-메틸-5-{4-[(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (중간체 CB)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-메틸-N-[[1-(3-메틸-2-옥소-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)피페리딘-4-일]메틸]카바메이트
디옥산 (150.00mL) 중의 6-브로모-1-메틸-3H-1,3-벤조디아졸-2-온 (10.00g, 44.04mmol, CAS# 305790-48-1) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(피페리딘-4-일메틸)카바메이트 (12.07g, 52.85mmol, CAS# 138022-04-5)의 교반된 혼합물에 X-Phos (2.10g, 4.40mmol), Pd2(dba)3 (4.03g, 4.40mmol) 및 t-BuONa (8.46g, 88.1mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 130℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실온에서 물에 의해 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/EtOAc (3:1-1:3)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (7.3g, 44% 수율)을 분홍색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 375.2.
단계 2 - Tert-부틸 N-[[1-(1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일)피페리딘-4-일]메틸]-N-메틸카바메이트
THF (100.00mL) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-[[1-(3-메틸-2-옥소-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)피페리딘-4-일]메틸]카바메이트 (7.30g, 19.5mmol)의 교반된 혼합물에 t-BuOK (3.06g, 27.3mmol)를 여러 분획으로 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소피페리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 (8.18g, 21.4mmol, CAS# 2304754-47-8)를 여러 분획으로 5분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 물 (100mL)을 실온에서 첨가하여 상기 반응을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (1:1-2:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (6.6g, 56% 수율)을 녹색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 606.3.
단계 3 - 3-(3-메틸-5-[4-[(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
톨루엔 (50.00mL) 중의 tert-부틸 N-[[1-(1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일)피페리딘-4-일]메틸]-N-메틸카바메이트 (5.00g, 8.25mmol)의 교반된 혼합물에 MsOH (20.00mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온에서 물에 의해 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L TFA); 용리액 B: ACN; 구배: 2% - 10% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 3% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.2g, 30% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 386.2.
실시예 1.82. 3-[3-메틸-4-({4-[(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}메틸)-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CC)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[(1-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]메틸]피페리딘-4-일)메틸]-N-메틸카바메이트
DCM (200.00mL) 중의 1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-카브알데히드(10.00g, 34.81mmol, 중간체 CY) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(피페리딘-4-일메틸)카바메이트 (9.54g, 41.8mmol, CAS# 138022-04-5)의 교반된 혼합물에 Ti(Oi-Pr)4 (29.68g, 104.4mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 공기 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3 (14.76g, 69.62mmol)를 여러 분획으로 10분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 물 (50mL)을 실온에서 첨가하여 상기 반응을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 메탄올 (3×50mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하고 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (2×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 (20mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (7.5g, 43% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 500.3.
단계 2 - 3-[3-메틸-4-([4-[(메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일]메틸)-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
디옥산 (20.00mL) 중의 tert-부틸 N-[(1-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]메틸]피페리딘-4-일)메틸]-N-메틸카바메이트 (7.50g, 15.0mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(20.00mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 공기 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 침강된 고체를 여과 수집하고 에틸 에테르 (3×20mL)로 세척하여 표제 화합물 (6.3g, 96% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 400.3
실시예 1.83. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-({5'-포밀-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일}아미노)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 CD)의 제조
단계 1 - 벤질 N-[5'-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일]카바메이트
디옥산 (20mL) 중의 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (1.4g, 6.1mmol, 중간체 BC의 단계 1에서 합성됨) 및 벤질 N-(2-옥소-1H-피리딘-3-일)카바메이트 (1.63g, 6.69mmol, CAS# 147269-67-8)의 교반된 혼합물에 DMEDA (107.29mL, 1.217mmol), CuI (0.23g, 1.2mmol) 및 K2CO3 (1.68g, 12.2mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×20mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.00g, 42% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 394.1.
단계 2 - 3-아미노-5'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,2'-비피리딘]-2-온
MeOH (20mL) 중의 벤질 N-[5'-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일]카바메이트 (3g, 8mmol)의 교반된 혼합물에 10wt% Pd/C (0.30g)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬(1atm) 하에 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.90g, 96% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 260.1.
단계 3 - 6-{[5'-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (50mL) 중의 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (2.6g, 6.4mmol, 중간체 G) 및 3-아미노-5'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,2'-비피리딘]-2-온(2g, 8mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(OAc)2 (0.14g, 0.64mmol), BrettPhos(0.35g, 0.64mmol) 및 K2CO3(1.78g, 12.9mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음, 필터 케이크를 디옥산 (2×10mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 35min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 40% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.9g, 97% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 627.2.
단계 4 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-({5'-포밀-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일}아미노)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
H2O (20mL) 및 TFA (20mL) 중의 6-{[5'-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (3.9g, 6.2mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 질소 분위기하에. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (aq.)에 의해 pH 7로 염기성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 물 (3×10mL)로 세척하였다. 조 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 35min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 40% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.1g, 38% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 9.17-9.14 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.2Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.4, 2.3Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.1, 1.7Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 6.46 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.00-4.74 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.9Hz, 3H), 1.30-1.18 (m, 1H), 1.05-0.92 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 463.1.
실시예 1.84. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 CE)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (30mL) 및 디메틸포름아미드 (10mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (2.89g, 6.33mmol, CAS# 2502189-47-9)의 용액에 트리에틸아민 (640mg, 6.33mmol)을 25℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (1.35g, 6.33mmol) 및 아세트산 (1.90g, 31.6mmol)을 25℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (2.68g, 12.6mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)과 에틸 아세테이트 (400mL) 사이에 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (150mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10mL) 및 석유 에테르(10mL)로 세척하여 표제 화합물 (2.71g, 79% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.09 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.4Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.34 - 3.33 (m, 3H), 3.06 - 2.84 (m, 3H), 2.78 - 2.57 (m, 5H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 7H), 1.40 (s, 9H), 1.09 - 0.86 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 540.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 4-({4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-1-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (75mg, 0.139mmol)의 교반된 혼합물에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(8.82mL)을 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (70mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 440.2.
실시예 1.85. 3-[5-(3-{2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일}프로프-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CF)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 2-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트
DMSO (20mL) 및 THF (20mL) 중의 3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로피오알데히드 (2.50g, 6.42mmol, 중간체 FA)의 용액에 KOAc (1.89g, 19.3mmol), AcOH (1.16g, 19.3mmol, 1.10mL), 4Å 분자체 (3g), 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (1.60g, 6.42mmol, CAS# 885270-84-8, HCl 염)를 0℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3 (4.09g, 19.3mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (ACN/0.1% FA = 25%) 표제 화합물 (1.60g, 46% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.12 (br d, J = 1.2Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (br d, J = 5.2Hz, 2H), 5.39 (br dd, J = 5.2, 13.2Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.21 (br s, 6H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.72 (br s, 1H), 2.63 (br d, J = 19.6Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
단계 2 - 3-(5-(3-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)프로프-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (15mL) 중의 tert-부틸 2-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (1.60g, 3.15mmol) 용액에 TFA (4.62g, 40.5mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고, EtOAc (20mL×3)로 추출하였다. 수성 상을 동결건조시켜 표제 화합물 (1.64g, 95% 수율, TFA 염)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 407.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.13 (s, 1H), 9.07 - 8.93 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 5.2, 13.2Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 3H), 2.06 - 2.01 (m, 1H).
실시예 1.86. 3-(3-메틸-2-옥소-5-피페라진-1-일-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 CG)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페라진-1-카복실레이트
톨루엔 (160mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00g, 23.6mmol, 중간체 C), tert-부틸피페라진-1-카복실레이트 (6.61g, 35.5mmol), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 (3.68g, 4.73mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판 (2.21g, 4.73mmol) 및 4Å 분자체 (1g)의 용액에 LiHMDS (1M, 142mL)를 1개 분획으로 첨가하였다. 상기 반응을 질소로 3회 탈기시킨 다음, 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 80℃에서 질소하에 2시간 동안 가열하였다. 완결되면, 1M 염산 (300mL)을 첨가하여 0℃에서 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, EA (2×300mL)로 추출하였다. 상기 물 층에 중탄산나트륨 포화 용액을 pH 7 내지 8까지 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (300mL×2)로 추출하였다. 이어서 유기 상을 염수 (200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2.50g, 16% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 443.9 (M+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-피페라진-1-일-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
디클로로메탄 (40mL) 중의 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페라진-1-카복실레이트 (2.30g, 5.19mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (15.4g, 135mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.80g)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 344.1 (M+H)+.
실시예 1.87. 3-[4-(8-아미노옥틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CI)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[8-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]옥트-7-인-1-일]카바메이트
DMA (50.00mL) 및 TEA (25.00mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00g, 23.7mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 N-(옥트-7-인-1-일)카바메이트 (10.66g, 47.315mmol, CAS# 1451262-84-2)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4 (2.73g, 2.366mmol) 및 CuI (450.55mg, 2.366mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×75mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류 생성물을 역상 플래시로 정제하여 (컬럼: Spherical C18, 20~40um, 330g; 이동 상 A: 물 (0.05% FA), 이동 상 B: ACN; 유량: 45mL/min; 구배 (B%): 5%~5%, 8min; 30%~60%, 30min; 60%~95%; 0min; 95%, 5min; 검출기: 254nm; Rt: 23.4min) 표제 화합물 (6g, 53% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 483.2.
단계 2 - Tert-부틸 N-[8-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]옥틸]카바메이트
MeOH (500.00mL) 중의 tert-부틸 N-[8-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]옥트-7-인-1-일]카바메이트 (5.50g, 11.4mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (1.82g, 17.096mmol, 10wt%)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬(1atm) 하에 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하였다. 필터 케이크를 MeOH (3×100mL)로 세척하였다. 상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (5g, 90% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 487.2.
단계 3 - 3-[4-(8-아미노옥틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (50.00mL) 중의 tert-부틸 N-[8-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]옥틸]카바메이트(3.28g, 6.740mmol)의 교반된 용액/혼합물에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(10.00mL)을 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2.52g, 97% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 387.2.
실시예 1.88. 메틸 3-(3-아미노-2-옥소피리딘-1-일)벤조에이트 (중간체 CJ)의 제조
단계 1 - 메틸 3-(3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-옥소피리딘-1-일)벤조에이트
DCE (200mL) 중의 벤질 N-(2-옥소-1H-피리딘-3-일)카바메이트 (12.5g, 51.2mmol) 및 메틸 3-브로모벤조에이트 (13.21g, 61.41mmol)의 교반된 용액에 Cu(OAc)2 (11.15g, 61.41mmol) 및 Na2CO3 (10.85g, 102.4mmol)를 차례로 실온에서 공기 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 산소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (3×30mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (200mL)로 희석하고 EtOAc (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×20mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (3g, 16% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 379.2.
단계 2 - 메틸 3-(3-아미노-2-옥소피리딘-1-일)벤조에이트
THF (25mL) 및 MeOH (25mL) 중의 메틸 3-(3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-옥소피리딘-1-일)벤조에이트 (3g, 8mmol)의 교반된 용액에 10wt% Pd/C (0.5g)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬(1atm) 하에 25℃에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과하고 상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.9g, 98% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 245.1.
실시예 1.89. 3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-6-({2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일}아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일 트리플루오로메탄설포네이트 (중간체 CK)의 제조
단계 1 - 메틸 8-메톡시-6-({2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일}아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
DMA (50mL) 중의 메틸 6-클로로-8-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (4.2g, 17mmol, 중간체 DI) 및 3-아미노-[1,2'-비피리딘]-2-온 (3.25g, 17.4mmol, 중간체 DH)의 교반된 용액에 BrettPhos (0.93g, 1.7mmol), Pd(OAc)2 (0.39g, 1.7mmol) 및 K2CO3 (4.80g, 34.8mmol)를 여러 분획으로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 95-95% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 95% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.7g, 25% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 393.1.
단계 2 - 8-하이드록시-6-({2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일}아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산
DMF (50mL) 중의 메틸 8-메톡시-6-({2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일}아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (5.9g, 15mmol)의 혼합물에 (에틸설파닐)나트륨 (12.67g, 150.7mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 에틸 에테르로 연화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 DCM으로 세척하였다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (6g)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 365.1.
단계 3 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-하이드록시-6-({2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일}아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DMA (25mL) 중의 8-하이드록시-6-({2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일}아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 (2g, 5mmol) 및 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-아민; 파라-톨루엔 설포네이트 (2.04g, 8.24mmol)의 교반된 용액에 HATU (3.13g, 8.24mmol) 및 TEA (2.28mL, 16.47mmol)를 차례로 실온에서 공기 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 31% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 30% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (200mg, 9% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 422.1.
단계 4 - 3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-6-({2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일}아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일 트리플루오로메탄설포네이트
DCM (5mL) 중의 N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-하이드록시-6-({2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일}아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (200mg, 0.5mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메탄)설포닐메탄설폰아미드 (593.45mg, 1.662mmol)의 교반된 용액에 TEA (0.13mL, 0.95mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 ACN, 35%에서 55%로의 구배, 35min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 50%에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (50mg, 19% 수율)을 황녹색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 554.1.
실시예 1.90. 3-(5-(8-아미노옥틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 CL)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[8-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]옥트-7-인-1-일]카바메이트
DMSO (50.00mL) 및 TEA (25.00mL) 중의 tert-부틸 N-(옥트-7-인-1-일)카바메이트 (8.00g, 35.5mmol) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00g, 23.7mmol, 중간체 C)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (1.71g, 1.48mmol) 및 CuI (281.60mg, 1.479mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 EtOAc 하였다. 생성된 혼합물을 물 (4×400mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (1:2)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (6g, 84% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 483.2.
단계 2 - Tert-부틸 N-[8-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]옥틸]카바메이트
MeOH (100.00mL) 중의 tert-부틸 N-[8-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]옥트-7-인-1-일]카바메이트 (3.00g, 6.22mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (661.57mg, 6.217mmol, 10wt%)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬(1atm) 하에 실온에서 48시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하였다. 필터 케이크를 MeOH (3×100mL)로 세척하였다. 상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2.47g, 82% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 487.2.
단계 3 - 3-[5-(8-아미노옥틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (20.00mL) 중의 tert-부틸 N-[8-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]옥틸]카바메이트 (6.50g, 13.4mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(20.00mL)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (5.5g, 97% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 387.2.
실시예 1.91. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-7-(메틸아미노)-5-{[2-옥소-1-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일]아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (중간체 CM)의 제조
단계 1 - 7-[(Tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-5-({1-[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]-2-옥소피리딘-3-일}아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
DMF (6mL) 중의 7-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (300mg, 0.9mmol, CAS# 2271470-66-5) 및 tert-부틸 4-(3-아미노-2-옥소피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (296.29mg, 1.010mmol, 중간체 AN의 단계 1 내지 2에서 합성됨)의 교반된 용액에 t-BuOK (2.30mL, 2.30mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 70% B, 35min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 65% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (230mg, 43% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 584.3.
단계 2 - Tert-부틸 4-[3-({7-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일}아미노)-2-옥소피리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
DMF (3mL) 중의 7-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-5-({1-[1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]-2-옥소피리딘-3-일}아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (223mg, 0.382mmol) 및 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-아민 파라-톨루엔 설포네이트 (944.81mg, 3.820mmol)의 교반된 용액에 HATU (217.92mg, 0.573mmol) 및 DIEA (0.20mL, 1.146mmol)를 차례로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 120g; 용리액 A: 물 (+ 5mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 50% B, 35min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 32% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (150mg, 61% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 641.5.
단계 3 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-7-(메틸아미노)-5-{[2-옥소-1-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일]아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 4-[3-({7-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일}아미노)-2-옥소피리딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트 (130mg, 0.203mmol)의 교반된 용액에 TFA (1.5mL)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (100mg)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 441.1.
실시예 1.92. 3-(5-{2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 CN)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
톨루엔 (120mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (6g, 18mmol, 중간체 C), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (4.82g, 21.3mmol), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 (2.76g, 3.55mmol), LiHMDS (1M, 88.72mL) 및 4Å 분자체 (1.2g)의 용액에 RuPhos (1.66g, 3.55mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 FA에 의해 0℃에서 pH 5로 조정한 다음, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA = 2:1에서 0:1로, P: Rf = 0.4 (PE: EA = 0:1)) 조 생성물 (5g, 83% 순도)을 제공하였다. 이어서 조 생성물을 MTBE (20mL)로 25℃에서 10분 동안 연화시키고 여과한 다음, ACN (10mL×3)으로 세척한 다음, 상기 고체를 감압하에 건조시켰다. 표제 화합물 (3.96g, 42% 수율)을 오프화이트색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.34 (br s, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.21-5.17 (dd, J = 5.3, 12.8Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.06-3.03 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - 3-(5-{2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (50mg, 0.1mmol)와 TFA(0.6mL)의 교반된 혼합물에 실온에서 질소 분위기하에. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르(15mL)로 연화시켜 정제하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 에틸 에테르(6mL)로 세척하였다. 상기 고체를 감압하에 건조시켜 표제 화합물(50mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 384.2.
실시예 1.93. 3-(3-메틸-5-(메틸(피페리딘-4-일메틸)아미노)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 CO)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔 (150mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (10g, 30mmol, 중간체 C), tert-부틸 4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (8.10g, 35.4mmol), RuPhos Pd G3 (1.24g, 1.48mmol), RuPhos (689mg, 1.48mmol) 및 4Å 분자체 (10g)의 용액에. 이어서 LiHMDS (1M, 147.86mL)를 상기 혼합물에 첨가하고 이를 100℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 H2O (100mL)로 희석하고, EtOAc (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1에서 0/1로) 표제 화합물 (8g, 56% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 485.9 (M+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-5-(메틸(피페리딘-4-일메틸)아미노)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (30mL) 중의 tert-부틸 4-(((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H- 벤조[d]이미다졸-5-일)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (4g, 8mmol), HCl/디옥산 (4M, 2.06mL)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 다음, 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (4g)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 386.1 (M+H)+.
실시예 1.94. 3-[5-(아제티딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CP)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아제티딘-1-카복실레이트
교반 막대가 장착된 바이알에,2-디메톡시에탄 (100mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (4.00g, 11.8mmol, 중간체 C), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카복실레이트 (3.63g, 15.3mmol, CAS# 1064194-10-0), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (1.33g, 1.18mmol), NiCl2.dtbbpy (23.5mg, 59.1umol), TTMSS (2.94g, 11.8mmol), 및 탄산나트륨 (2.51g, 23.6mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 질소하에 밀봉하여 넣고 첨가하였다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (20mL)로 25℃에서 30분 동안 연화시켜 표제 화합물 (2.38g, 47% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 414.9 (M+H)+.
단계 2 - 3-[5-(아제티딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
디클로로메탄 (30mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아제티딘-1-카복실레이트 (2.10g, 5.07mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (7.70g, 67.5mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.6g)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 315.0 (M+H)+.
실시예 1.95. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 CQ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아제티딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (50mL) 및 디메틸포름아미드 (10mL) 중의 3-[5-(아제티딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1.60g, 5.09mmol, 중간체 CP)의 용액에 트리에틸아민 (515mg, 5.09mmol) 및 아세트산 (305mg, 5.09mmol)을 첨가하였다. 이어서 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (1.22g, 6.11mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 0 내지 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (1.08g, 5.09mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (20mL)에 의해 0℃에서 급랭시킨 다음, pH 7 내지 8까지 포화 중탄산나트륨을 첨가하였다. 이어서 상기 고체 침강물을 여과하고, 케이크를 물 (20mL×3)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (1.80g)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.10 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4Hz, 1H), 4.61 - 4.21 (m, 2H), 4.21 - 3.81 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.58 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.25 - 1.14 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 498.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 4-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]아제티딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트 (75mg, 0.15mmol)의 교반된 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (50mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 398.2.
실시예 1.96. 3-(3-메틸-4-{[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 CR)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-(1-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]메틸]피페리딘-4-일)-N-메틸카바메이트
DCM (100.00mL) 중의 1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-카브알데히드(5.00g, 17.4mmol, 중간체 CY) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(피페리딘-4-일)카바메이트 (4.48g, 20.9mmol, CAS# 108612-54-0)의 교반된 혼합물에 Ti(Oi-Pr)4 (14.84g, 52.21mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 공기 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH(OAc)3 (7.38g, 34.8mmol)를 여러 분획으로 10분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 물 (50mL)을 실온에서 첨가하여 상기 반응을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (3×50mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 (20mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (3.5g, 41% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 486.3.
단계 2 - 3-(3-메틸-4-{[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
디옥산 (20.00mL) 중의 tert-부틸 N-(1-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]메틸}피페리딘-4-일)-N-메틸카바메이트(2g, 4mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (20mL)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 침강된 고체를 여과 수집하고 에틸 에테르 (20mL)로 세척하여 표제 화합물 (1.5g, 80% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 386.3.
실시예 1.97. 3-{3-메틸-2-옥소-4-[3-(피페리딘-4-일)프로프-1-인-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 CS)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]프로프-2-이닐]피페리딘-1-카복실레이트
DMF (20mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00g, 2.96mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 4-프로프-2-이닐피페리딘-1-카복실레이트 (990mg, 4.44mmol, CAS# 301185-41-1)의 혼합물에 Cs2CO3 (4.82g, 14.7mmol), CuI (168mg, 887umol), Pd(PPh3)2Cl2 (622mg, 887umol) 및 4Å 분자체 (200mg)를 N2 하에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 물 (100mL)로 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×40mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2×40mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 조 화합물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (1.20g, 84% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+Na)]+ = 503.4.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-4-[3-(피페리딘-4-일)프로프-1-인-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 4-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]프로프-2-인-1-일}피페리딘-1-카복실레이트 (75mg, 0.16mmol)의 교반된 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (60mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 381.1.
실시예 1.98. 3-{3-메틸-2-옥소-4-[3-(피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 CT)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]프로프-2-인-1-일}피페라진-1-카복실레이트
DMSO (20mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1g, 4mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 4-(프로프-2-인-1-일피페라진-1-카복실레이트 (1.42g, 6.32mmol)의 교반된 용액에 CuI (80.27mg, 0.421mmol), TEA (7mL) 및 Pd(PPh3)4 (487.06mg, 0.421mmol)를 차례로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 55% B, 20min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 40% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.2g, 59% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 482.2.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-4-[3-(피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 4-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]프로프-2-인-1-일}피페라진-1-카복실레이트 (1.2g, 2.492mmol)의 교반된 용액에 TFA (7mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (1.1g)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 382.2.
실시예 1.99. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 CU)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
DCE (5mL) 및 DMSO (5mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (500mg, 1.456mmol, 중간체 T) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (348.15mg, 1.747mmol)의 교반된 용액에 KOAc (428.71mg, 4.368mmol), AcOH (0.2mL, 0.349mmol)를 차례로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (457.50mg, 7.280mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 70% B, 30min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (260mg, 34% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 527.3.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}피페리딘-1-카복실레이트 (260mg, 0.494mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (220mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 427.2.
실시예 1.100. 3-[5-(4-{[1,4'-비피페리딘]-4-일}피페라진-1-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CV)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}-[1,4'-비피페리딘]-1'-카복실레이트
DCE (5mL) 및 DMSO (5mL) 중의 3-{3-메틸-2-옥소-5-[4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (220mg, 0.48mmol, 중간체 CU) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (113.62mg, 0.570mmol)의 교반된 용액에 KOAc (139.91mg, 1.425mmol) 및 AcOH (0.12mL, 0.349mmol)를 차례로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (149.30mg, 2.375mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 70% B, 40min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 53% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (140mg, 48% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 610.4.
단계 2 - 3-[5-(4-{[1,4'-비피페리딘]-4-일}피페라진-1-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}-[1,4'-비피페리딘]-1'-카복실레이트 (140mg, 0.23mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (110mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 510.2.
실시예 1.101. 3-[5-(4-{2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일}페닐)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 CW)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 7-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트
DMF (24mL) 및 H2O (2.4mL) 중의 tert-부틸 7-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (2.4g, 5.6mmol, 중간체 HX), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.71g, 5.04mmol, 중간체 C), XPHOS-PD-G2 (440mg, 560umol) 및 NaHCO3 (941mg, 11.2mmol, 435.79uL)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 N2 보호하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (20mL)에 의해 20℃에서 급랭시키고, EtOAc (20mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*10um; 이동 상: [물(FA)-ACN]; B%: 30%-60%,20min) 표제 화합물 (1g, 32% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.10 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.38 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 7H), 3.28 - 3.18 (m, 4H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.09 - 1.82 (m, 5H), 1.40 (br d, J = 5.6Hz, 9H).
단계 2 - 3-[5-(4-{2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일}페닐)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 7-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (45mg, 0.080mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (44mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 460.3.
실시예 1.102. 3-{3-메틸-5-[(4-{[메틸({[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]메틸})아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 CX)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-[[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]메틸]-4-피페리딜]메틸-메틸-아미노]메틸]사이클로헥실]카바메이트
디클로로메탄 (35mL) 및 이소프로필 알코올 (70mL) 중의 3-[3-메틸-5-[[4-(메틸아미노메틸)-1-피페리딜]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (2.86g, 6.56mmol, 중간체 GK, HCl)의 용액에 나트륨 아세테이트 (1.61g, 19.7mmol)를 25℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 tert-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (2.24g, 9.84mmol) 및 아세트산 (788mg, 13.1mmol)을 25℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (2.78g, 13.12mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 1N 중탄산나트륨에 의해 pH 8이 될 때까지 25℃에서 급랭시킨 다음, 물 (150mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 25℃에서 30분 동안 연화시키고, 여과하고 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (1.38g, 33% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.39 - 5.34 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 3H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.10 - 2.08 (m, 4H), 2.06 - 1.98 (m, 6H), 1.77 - 1.64 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.16 - 1.02 (m, 5H), 0.87 - 0.76 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 611.5 (M+H)+.
단계 2 - 3-{3-메틸-5-[(4-{[메틸({[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]메틸})아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-({[(1-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸}피페리딘-4-일)메틸](메틸)아미노}메틸)사이클로헥실]카바메이트 (45mg, 0.074mmol, KLT-K-017)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (45mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 511.4.
실시예 1.103. 1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-카브알데히드(중간체 CY)의 제조
단계 1 - 3-(4-에테닐-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
디옥산 (30mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3g, 9mmol, 중간체 U) 및 칼륨 에테닐디플루오로보란 플루오라이드 (3.57g, 26.6mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (0.65g, 0.89mmol) 및 Cs2CO3 (5.78g, 17.7mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.4g, 55% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 286.1.
단계 2 - 1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-카브알데히드
THF (7mL) 및 H2O (7mL) 중의 3-(4-에테닐-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.4g, 4.9mmol) 및 K2OsO4.2H2O (0.09g, 0.25mmol)의 교반된 혼합물에 NaIO4 (2.62g, 12.3mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 반응을 sat. 하이포아황산나트륨(aq.)에 의해 0℃에서 급랭시켰다. 수성 층을 EtOAc (3×10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (370mg, 26% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 288.1.
실시예 1.104. 3-((3-(사이클로부틸카바모일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실산 (중간체 CZ)의 제조
단계 1 - 8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-6-((5'-(메톡시카보닐)-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산
디옥산 (40mL) 중의 6-클로로-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 (2.3g, 6.66mmol, 중간체 F) 및 메틸 3-아미노-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트 (1.63g, 6.66mmol, 중간체 H)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.83g, 13.3mmol), BrettPhos (0.60g, 0.66mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.16g, 0.68mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 conc. HCl에 의해 pH 3으로 산성화시키고 물 (200mL)로 희석한 다음, EtOAc (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.4g, 38% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 556.2.
단계 2 - 메틸 3-((3-(사이클로부틸카바모일)-8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트
DMA (6mL) 중의 6-{[5'-(메톡시카보닐)-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일]아미노}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 (300mg, 0.5mmol) 및 사이클로부틸아민 (38.41mg, 0.540mmol)의 교반된 용액에 HATU (246.39mg, 0.648mmol) 및 TEA (0.23mL, 1.6mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 부웠다. 침강된 고체를 여과 수집하고 CH2Cl2 (5×5mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (300mg, 91% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 609.2.
단계 3 - 3-((3-(사이클로부틸카바모일)-8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실산
THF (10mL) 중의 메틸 3-{[3-(사이클로부틸카바모일)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]아미노}-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트 (300mg, 0.7mmol)의 용액에 2N aq. NaOH (6mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 남아 있는 수성 상을 2N aq. HCl에 의해 pH 4로 조정하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 물 (1×5mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (200mg, 51% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 595.3.
단계 4 - 3-((3-(사이클로부틸카바모일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실산
DCM (3mL) 중의 3-{[3-(사이클로부틸카바모일)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]아미노}-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실산 (108mg, 0.182mmol)의 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (80mg)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 475.2.
실시예 1.105. 3-((3-(사이클로프로필카바모일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실산 (중간체 DA)의 제조
단계 1 - 메틸 3-((3-(사이클로프로필카바모일)-8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트
DMA(8mL) 중의 6-{[5'-(메톡시카보닐)-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일]아미노}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산(400mg, 0.7mmol, 중간체 CZ의 단계 1에서 합성됨) 및 아미노사이클로프로판(41.11mg, 0.720mmol)의 교반된 용액에 HATU(382.53mg, 0.864mmol) 및 TEA(0.3mL, 2mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물(40mL)로 부웠다. 침강된 고체를 여과 수집하고 CH2Cl2(5×5mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(400mg, 93% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 595.3.
단계 2 - 3-((3-(사이클로프로필카바모일)-8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실산
THF (10mL) 중의 3-{[3-(사이클로프로필카바모일)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]아미노}-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실레이트 (450mg, 0.757mmol)의 용액에 2N aq. NaOH (6mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 남아 있는 수성 상을 2N aq. HCl에 의해 pH 4로 조정하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 물 (1×5mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (200mg, 46% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 581.3.
단계 3 - 3-((3-(사이클로프로필카바모일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)-2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실산
DCM (3mL) 중의 3-{[3-(사이클로프로필카바모일)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]아미노}-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실산 (200mg, 0.3mmol)의 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (100mg)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 461.2.
실시예 1.106. tert-부틸 4-((3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로부틸)메틸)피페라진-1-카복실레이트 및 (4-(3-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로부틸)페닐)보론산 (중간체 DB)의 제조
단계 1 - 메틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로부탄-1-카복실레이트
1,2-디메톡시에탄(600mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (15g, 53mmol), 메틸 3-브로모사이클로부탄카복실레이트 (13.3g, 68.9mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (594mg, 530umol), NiCl2.dtbbpy (105mg, 265umol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란 (13.1g, 53.0mmol), 탄산나트륨 (11.2g, 106mmol)의 용액에. 상기 바이알을 질소하에 밀봉하여 넣고 첨가하였다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)과 에틸 아세테이트 (300mL) 사이에 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=40/1에서 5/1로) 표제 화합물 (12g, 54% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 7.78 (dd, J = 6.0, 8.0Hz, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 1.36 (s, 12H).
단계 2 - 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로부탄-1-카브알데히드
디클로로메탄 (120mL) 중의 메틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로부탄카복실레이트 (7g, 20mmol)의 용액에 비스(2-메틸프로필)알룸아닐리움;하이드라이드 (1M, 26.5mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 염화암모늄 포화용액 (70mL)을 -78℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, 물 (100mL)로 희석하고 디클로로메탄 (250mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=40/1에서 1/1로) 표제 화합물 (3.8g, 59% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 9.76 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.6, 8.0Hz, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 1.16 (s, 12H).
단계 3 - Tert-부틸 4-((3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로부틸)메틸)피페라진-1-카복실레이트 및 (4-(3-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로부틸)페닐)보론산
테트라하이드로푸란 (40mL) 중의 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로부탄카브알데히드(3.8g, 13mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트;하이드로클로라이드 (2.96g, 13.2mmol)의 용액에 아세트산 (3.99g, 66.3mmol)을 25℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (5.63g, 26.5mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, pH = 8까지 1N 중탄산나트륨을 25℃에서 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, 에틸 아세테이트 (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) tert-부틸 4-((3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로부틸)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (1.67g, 14% 수율) 및 (4-(3-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로부틸)페닐)보론산 (1.67g, 15% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 457.3 (M+H)+. LC-MS (ESI+) m/z 375.3 (M+H)+.
실시예 1.107. 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-(3-(피페라진-1-일메틸)사이클로부틸)페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 DC)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((3-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)사이클로부틸)메틸)피페라진-1-카복실레이트
디옥산 (60mL)과 물 (6mL) 중의 tert-부틸 4-[[3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]사이클로부틸]메틸]피페라진-1-카복실레이트 (1.67g, 3.66mmol) 및 [4-[3-[(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)메틸]사이클로부틸]페닐]보론산 (1.67g, 4.46mmol, 중간체 DB) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.36g, 4.02mmol, 중간체 C)의 용액에 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (287mg, 365umol) 및 인산칼륨 (1.55g, 7.32mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (400mL)와 물 (100mL) 사이에 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (100mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% NH4HCO3) 표제 화합물 (1.43g, 65% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.10 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 5.4, 12.8Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 4H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.58 (m, 3H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 2.40 - 2.38 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 4H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 588.1 (M+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-(3-(피페라진-1-일메틸)사이클로부틸)페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 4-[(3-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}사이클로부틸)메틸]피페라진-1-카복실레이트 (50mg, 0.085mmol)의 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (35mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 488.3.
실시예 1.108. 3-(3-메틸-2-옥소-5-(6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 DD)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(5-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트
H2O (1mL) 및 DMF (10mL) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (1g, 2.81mmol, 중간체 BQ의 단계 1에서 합성됨), 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.08g, 2.81mmol, 중간체 Y), XPhos Pd G2 (221mg, 281umol), 및 NaHCO3 (471mg, 5.61mmol, 218uL)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, H2O (20mL)을 20℃에서 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, EtOAc (20mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (600mg, 40% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.14 - 11.09 (m, 1H), 8.80 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 5.2, 12.9Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 4H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 9H)
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-(6-(2-옥소피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 4-{5-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피리딘-2-일}-3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (150mg, 0.282mmol)의 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (120mg)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 435.1.
실시예 1.109. 3-(3-메틸-5-{4-[(3S)-3-{[메틸(피페리딘-4-일)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]페닐}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 DE)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((((3R)-1-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)피롤리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
H2O (0.9mL) 및 DMF (9mL) 중의 (R)-tert-부틸 4-(메틸((1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (900mg, 2mmol, 중간체 GL), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (609mg, 1.80mmol, 중간체 C), XPHOS-PD-G2 (142mg, 180umol) 및 NaHCO3 (303mg, 3.60mmol)의 용액을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 NH4Cl (10mL)에 의해 급랭시킨 다음, EtOAc (10mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 100% 에틸아세테이트/석유(0.1% TEA, 30% THF) 에테르 구배 @ 80mL/min) 표제 화합물 (370mg, 26% 수율)을 적색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.09 (br s, 1H), 7.50 (br d, J = 8.0Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (br d, J = 8.4Hz, 1H), 7.11 (br d, J = 8.0Hz, 1H), 6.59 (br d, J = 7.6Hz, 2H), 5.37 (br dd, J = 4.8, 12.4Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.39 (br s, 3H), 3.24 - 3.23 (m, 2H), 3.00 (br dd, J = 4.8, 8.8Hz, 3H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 6H), 2.33 (br s, 2H), 2.22 (br s, 3H), 2.05 (br dd, J = 5.6, 8.8Hz, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 4H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 631.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-5-{4-[(3S)-3-{[메틸(피페리딘-4-일)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]페닐}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2.5mL) 중의 tert-부틸 4-({[(3S)-1-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}피롤리딘-3-일]메틸}(메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (50mg, 0.079mmol)의 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (40mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 531.3.
실시예 1.110. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[(3S)-3-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 DF)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[(3R)-1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔 (6mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (886mg, 2.62mmol, 중간체 C), tert-부틸 4-[(3R)-피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (800mg, 3.15mmol, 중간체 IH), 디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판 (2.45g, 5.24mmol), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 (4.07g, 5.24mmol) 및 4Å 분자체 (800mg)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1M, 15.73mL)를 1개 분획으로 첨가하였다. 상기 반응을 질소로 3회 탈기시킨 다음, 25℃에서 0.16시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 100℃로 2시간 동안 질소하에 가열하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화용액 (100mL)에 의해 0℃에서 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (100mL×3)로 추출하였다. 여액을 나트륨 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 perp-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동 상: [물 (TFA)-ACN]; B%: 38%-58%, 7min) 표제 화합물 (116mg, 21% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.04 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.91 (d, J = 15.6Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 4H), 2.13 - 1.96 (m, 4H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 512.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[(3S)-3-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2.5mL) 중의 tert-부틸 4-[(3S)-1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (50mg, 0.098mmol)의 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (40mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 412.2.
실시예 1.111. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[(3R)-3-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 DG)의 제조
단계 1 - tert-부틸 4-[(3S)-1-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔 (25mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (886mg, 2.62mmol, 중간체 C), tert-부틸 4-[(3S)-피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (800mg, 3.15mmol, 중간체 GS), 디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스판 (244mg, 524umol), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 (407mg, 524umol) 및 4Å 분자체 (800mg)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1M, 15.7mL)를 1개 분획으로 첨가하였다. 이어서 상기 반응을 질소로 3회 탈기시킨 다음, 25℃에서 0.16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 2시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화용액 (100mL)에 의해 0℃에서 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 perp-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um; 이동 상: [물 (FA)-ACN]; B%: 40%-70%,10min) 표제 화합물 (239.2mg, 16% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.03 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.21-6.19 (m, 1H), 5.27-5.22(m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 4H), 2.18 - 1.92 (m, 4H), 1.77 - 1.56 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.14 - 1.06 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 512.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[(3R)-3-(피페리딘-4-일)피롤리딘-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2.5mL) 중의 tert-부틸 4-[(3R)-1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (50mg, 0.1mmol)의 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (40mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 412.2.
실시예 1.112. 3-아미노-[1,2'-비피리딘]-2-온 (중간체 DH)의 제조
단계 1 - 벤질 N-{2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일}카바메이트
1,4-디옥산 (200mL) 중의 벤질 N-(2-옥소-1H-피리딘-3-일)카바메이트 (20g, 80mmol, CAS# 147269-67-8) 및 2-브로모피리딘 (19.41g, 122.8mmol)의 교반된 혼합물에 DMEDA (0.72g, 8.2mmol), CuI (1.56g, 8.188mmol), 및 K2CO3 (22.63g, 163.766mmol)를 여러 분획으로 실온에서 공기 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (500mL)로 연화시켜 정제하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (12g, 46% 수율)을 녹색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 322.1.
단계 2 - 3-아미노-[1,2'-비피리딘]-2-온
THF (200mL) 중의 벤질 N-{2-옥소-[1,2'-비피리딘]-3-일}카바메이트 (23g, 72mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (0.76g, 7.2mmol, 10wt%)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF (4×10mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (8g, 60% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 188.1.
실시예 1.113. 메틸 6-클로로-8-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (중간체 DI)의 제조
MeOH (250mL) 중의 에틸 6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 및 에틸 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트의 혼합물 (20g, 70mmol, 중간체 F의 단계 1에 따라 합성됨)의 교반된 용액에 MeOH 중의 30wt% NaOMe (36.56mL, 198.0mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (400mL)로 연화시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 디에틸 에테르 (3×100mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (15g, 76% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 242.1.
실시예 1.114. 3-[5-(7-아미노헵틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 DJ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헵트-6-인-1-일]카바메이트
DMSO (40.00mL)/TEA (20.00mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00g, 23.7mmol, 중간체 C), tert-부틸 N-(헵트-6-인-1-일)카바메이트 (10.00g, 47.31mmol, 중간체 DK) 및 CuI (0.45g, 2.4mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4 (2.73g, 2.37mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 85℃에서 반응시켰다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상기 반응을 물 (100mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (PE/EtOAc (1:2)에 의해 용리됨), 이어서 역상 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40 nm, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 65% B, 20min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 60% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (7.5g, 68% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.82 (t, J = 5.8Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 12.7, 5.3Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95-2.81 (m, 3H), 2.79-2.56 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.54 (t, J = 7.0Hz, 2H), 1.41-1.37 (m, 13H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 469.3.
단계 2 - Tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헵틸]카바메이트
MeOH (200.00mL)/AcOH (10.00mL) 중의 tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헵트-6-인-1-일]카바메이트 (8.00g, 17.1mmol) 교반된 용액에 Pd/C (1.00g, 9.397mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응을 H2로 3회 퍼징하고 16시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CH2Cl2 (3×20mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (7.5g, 93% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.88-6.84 (m,1H), 6.76 (t, J = 5.8Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.7, 5.3Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 3H), 2.78-2.55 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.58 (t, J = 7.4Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32-1.17 (m, 6H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 473.3.
단계 3 - 3-[5-(7-아미노헵틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (20.00mL) 중의 tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헵틸]카바메이트 (7.50g, 15.9mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (20.00mL) 중의 HCl (4M)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (6.3g, 97% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.92 (broad, 3H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 12.8, 5.3Hz, 1H), 3.32 (s, 3H) 3.02-2.82 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 3H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 4H), 1.32-1.27 (m, 6H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 373.3.
실시예 1.115. tert-부틸 N-(헵트-6-인-1-일)카바메이트 (중간체 DK)의 제조
단계 1 - 헵트-6-인-1-일 메탄설포네이트
DCM (450.00mL) 중의 헵트-6-인-1-올 (30.00g, 267.4mmol)의 교반된 용액에 TEA (92.68mL, 668.6mmol) 및 MsCl (45.95g, 401.2mmol)를 여러 분획으로 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (250mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (50g)을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.28-4.24 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 6H).
단계 2 - 7-아지도헵트-1-인
DMF (500.00mL) 중의 헵트-6-인-1-일 메탄설포네이트 (50.00g, 262.8mmol)의 교반된 용액에 NaN3 (25.63g, 394.2mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (1L)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (36g)을 밝은 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 3.30 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.23 (td, J = 6.8, 2.6Hz, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.72-1.41 (m, 6H).
단계 3 - 헵트-6-인-1-아민 하이드로클로라이드
THF (400mL) 및 H2O (40.00mL) 중의 7-아지도헵트-1-인 (36.00g, 262.4mmol)의 교반된 용액에 PPh3 (103.24g, 393.62mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 용액을 감압하에 농축하고 DCM (300mL)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 HCl (2M aq.)에 의해 pH 1로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM (3×100mL)으로 추출하였다. 수성 층을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (38g, 98% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (broad, 3H), 2.82-2.67 (m, 3H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 112.2.
단계 4 - Tert-부틸 N-(헵트-6-인-1-일)카바메이트
DCM (500.00mL) 중의 헵트-6-인-1-아민 하이드로클로라이드 (28.00g, 190.5mmol)의 교반된 용액에 TEA (144.8mL, 952.4mmol) 및 Boc2O (62.28g, 285.7mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (1L)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×300mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (40g, 99% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.56-4.52 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.21 (td, J = 7.0, 2.6Hz, 2H), 1.96 (t, J = 2.7Hz, 1H), 1.62-1.49 (m, 6H), 1.46 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1-56)]+ = 156.2.
실시예 1.116. 3-(4-(7-아미노헵틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 DL)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헵트-6-인-1-일]카바메이트
DMA (50.00mL) 및 TEA (25.00mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00g, 23.7mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 N-(헵트-6-인-1-일)카바메이트 (10.00g, 47.32mmol, 중간체 DK)의 교반된 혼합물에 CuI (450.55mg, 2.366mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.73g, 2.37mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류 생성물을 역상 플래시로 정제하여 (컬럼: Spherical C18, 20~40um, 330g; 이동 상 A:물(0.05% FA), 이동 상 B: ACN; 유량: 45mL/min; 구배 (B%): 5%~5%, 8min; 40%~70%, 30min; 70%~95%; 0min; 95%, 5min; 검출기: 254nm; Rt: 22.3min) 표제 화합물 (6g, 54% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8Hz, 1H), 6.81 (t, J = 5.9Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 12.6, 5.4Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.99-2.79 (m, 3H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.51-2.47(m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.9Hz, 2H), 1.43-1.39 (m, 4H), 1.36 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 469.3.
단계 2 - Tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헵틸]카바메이트
MeOH (500.00mL) 중의 tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헵트-6-인-1-일]카바메이트 (6.50g, 13.9mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (2.21g, 20.8mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (5×100mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (6g, 92% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.77 (t, J = 5.8Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12.6, 5.4Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 5H), 2.80-2.57 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.563-1.56 (m, 2H), 1.41-1.22 (m, 17H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 473.3.
단계 3 - 3-(4-(7-아미노헵틸)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (50.00mL) 중의 tert-부틸 N-[7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헵틸]카바메이트 (6.00g, 12.7mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 HCl(가스)(20mL)를 실온에서 공기 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (4.5g, 90% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.85 (broad, 3H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 12.7, 5.4Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.97- 2.83 (m, 3H), 2.80-2.63 (m, 4H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 4H), 1.43-1.24 (m, 6H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 373.3.
실시예 1.117. tert-부틸 N-메틸-N-[3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로필]카바메이트 (중간체 DM)의 제조
DMF (200.00mL) 중의 tert-부틸 N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸카바메이트 (25.00g, 132.1mmol, CAS# 98642-44-5)의 교반된 용액에 NaH (4.76g, 198mmol)를 여러 분획으로 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 0℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 프로파길 브로마이드 (23.57g, 198.1mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (500mL)에 의해 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×300mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (PE/EA(30:1)에 의해 용리됨). 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (47.7g, 74% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.15 (d, J = 2.4Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.31 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.43 (t, J = 2.4Hz, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 228.2.
실시예 1.118. 3-(3-메틸-4-[3-[3-(메틸아미노)프로폭시]프로필]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 DN)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-(3-[2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-3H-1,3-벤조디아졸-4-일idyne]에톡시]프로필)-N-메틸카바메이트
DMSO (140mL) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-[3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로필]카바메이트 (16.50g, 72.59mmol, 중간체 DM) 및 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (4.91g, 14.52mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (8.39g, 7.26mmol) 및 CuI (392mg, 7.26mmol) 및 TEA (70mL)를 25℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: Spherical C18, 20~40um, 330g; 이동 상 A:물(10mmol/LAcOH), 이동 상 B: ACN; 유량: 80mL/min; 구배 (B%): 52%~72%, 20min; 검출기: 254/220 nm); 원하는 분획을 62% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (9.22g, 80% 수율)을 짙은 황색 발포체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.0Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 1.1Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 12.5, 5.3Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.3Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 485.3.
단계 2 - Tert-부틸 N-(3-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]프로폭시]프로필)-N-메틸카바메이트
Pd/C를 THF (200.00mL) 중의 tert-부틸 N-[3-([3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]프로프-2-인-1-일]옥시)프로필]-N-메틸카바메이트 (8.00g)의 혼합물에 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고 5시간 동안 25℃에서 H2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (7.96g, 88% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.8Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.5, 5.3Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.34-3.29 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.25-2.20 (m,1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 489.3.
단계 3 - 3-(3-메틸-4-[3-[3-(메틸아미노)프로폭시]프로필]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
EA (200.00mL) 중의 tert-부틸 N-(3-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]프로폭시]프로필)-N-메틸카바메이트 (8.50g)의 교반된 혼합물에 1,4-디옥산 (100.00mL) 중의 HCl(가스)을 여러 분획으로 25℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EA (100mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (7.34g, 96% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.89 (broad, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 12.6, 5.4Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 5H), 2.98-2.86 (m, 5H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 389.3.
실시예 1.119. tert-부틸 (2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (중간체 DO)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)카바메이트
EtOH (250mL) 중의 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에탄올 (24.5g, 164mmol, CAS# 929-06-6)의 용액에 EtOH (100mL) 중의 (Boc)2O (43.01g, 197.1mmol, 45.27mL)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (50g)을 무색 오일로 제공하였다.
단계 2 - Tert-부틸 (2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에틸)카바메이트
THF (500mL) 중의 tert-부틸 (2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (35g, 140mmol) 및 PPh3 (110.47g, 421.17mmol)의 용액에 CBr4 (139.67g, 421.17mmol)를 천천히 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EA (50mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA=10:1~1:1)) 표제 화합물 (43g, 98% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 5.01 (br s, 1H), 3.83 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.73 - 3.46 (m, 8H), 3.34 (br d, J = 5.0Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
실시예 1.120. 3-(5-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 DP)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (2-(2-(2-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로 -1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트
DME (50mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (5g, 15mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 (2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (6.00g, 19.2mmol, 중간체 DO)의 용액에 Na2CO3 (3.13g, 29.6mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (165.89mg, 147.86umol) 및 TTMSS (3.68g, 14.79mmol, 4.56mL)를 10℃에서 첨가하였다. 상기 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EA (20mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA=3:1~1:1)) 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 추가로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (3.57g, 49% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 5.4, 12.7Hz, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 3.70 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.54 (br t, J = 4.8Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.32 (br d, J = 4.8Hz, 2H), 3.06 - 2.63 (m, 6H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - 3-(5-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM 중의 tert-부틸 N-[2-(2-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]에톡시}에톡시)에틸]카바메이트 (150mg, 0.306mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (0.6mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (5mL)로 연화시켜 표제 화합물 (94mg, 79% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 391.3.
실시예 1.121. 6-{[5-(메틸카바모일)-4-(페닐아미노)피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실산 (중간체 DQ)의 제조
단계 1 - 6-클로로-N-메틸-4-(페닐아미노)피리딘-3-카복스아미드
THF (5mL) 중의 아닐린 (408.780mg, 4.389mmol)의 교반된 혼합물에 NaH (351.120mg, 8.778mmol, 미네랄 오일 중에 60% 분산)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 4,6-디클로로-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (600mg, 3mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, sat. NH4Cl(aq.)(5mL)를 0℃에서 첨가하여 상기 반응을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 물 (30mL)로 희석한 다음, EtOAc (3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 15% - 55% B, 40min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 34% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (370mg, 48% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 262.0.
단계 2 - 메틸 6-({4-[(2-메탄설포닐페닐)아미노]-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트
DMA (6mL) 중의 6-클로로-N-메틸-4-(페닐아미노)피리딘-3-카복스아미드 (370.000mg, 1.414mmol) 및 메틸 6-아미노피리딘-3-카복실레이트 (322.670mg, 2.121mmol)의 교반된 혼합물에 BrettPhos Pd G3 (128.160mg, 0.141mmol), BrettPhos (75.890mg, 0.141mmol) 및 Cs2CO3 (920mg, 2.428mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 120℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (0.05%TFA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 30min 이내; 유량: 70mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 39% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (340mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 378.2.
단계 3 - 6-{[5-(메틸카바모일)-4-(페닐아미노)피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실산
THF (8mL) 및 H2O (8mL) 중의 메틸 6-{[5-(메틸카바모일)-4-(페닐아미노)피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실레이트 (340.00mg, 0.901mmol)의 교반된 혼합물에 LiOH (215.760mg, 9.009mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 HCl (aq.)에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하였다. 상기 고체를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (220mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ =364.1.
실시예 1.122. 6-({4-[(1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)아미노]-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일}아미노)피리딘-3-카복실산 (중간체 DR)의 제조
단계 1 - 6-클로로-N-메틸-4-[(1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카복스아미드
THF (5mL) 및 DMF (5mL) 중의 3-아미노-1-메틸피리딘-2-온 (544.910mg, 4.389mmol)의 교반된 혼합물에 NaH (588.710mg, 14.718mmol, 미네랄 오일 중에 60% 분산)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 4,6-디클로로-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (600mg, 3mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 sat. NH4Cl(aq.)(10mL)를 0℃에서 첨가하여 상기 반응을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100mL)로 희석한 다음, EtOAc (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 15% - 55% B, 40min 이내; 유량: 70mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 34% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (500.000mg, 58% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 293.1.
단계 2 - 메틸 6-({4-[(1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)아미노]-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트
디옥산 (10mL) 중의 6-클로로-N-메틸-4-[(1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)아미노]피리딘-3-카복스아미드 (500mg, 2mmol) 및 메틸 6-아미노피리딘-3-카복실레이트 (389.840mg, 2.562mmol)의 교반된 혼합물에 BrettPhos Pd G3 (154.840mg, 0.171mmol), t-BuONa (328.320mg, 3.416mmol) 및 BrettPhos (91.690mg, 0.171mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100mL)로 희석한 다음, EtOAc (100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축한 다음, 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (5mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 35% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (350mg, 54% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 409.2.
단계 3 - 6-({4-[(1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)아미노]-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일}아미노)피리딘-3-카복실산
H2O (2mL) 및 THF (2mL) 중의 메틸 6-({4-[(1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)아미노]-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트 (50.00mg, 0.122mmol)의 교반된 혼합물에 LiOH (29.28mg, 1.22mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 HCl (aq.)에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 H2O (2×5mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (50mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 395.2.
실시예 1.123. 3-{4-[4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 DS)의 제조
단계 1 - 3-{3-메틸-4-[4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온
DMF (3mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (150mg, 0.4mmol, 중간체 BW) 및 5-플루오로-2-니트로피리딘 (74.480mg, 0.524mmol)의 교반된 용액에 DIEA (169.370mg, 1.311mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 60% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 46% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (120mg, 59% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 466.2.
단계 2 - 3-{4-[4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온
AcOH (3mL) 중의 3-{3-메틸-4-[4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (120mg, 0.26mmol)의 용액에 철 (71.99mg, 1.290mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 10% - 40% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 26% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (88mg, 78% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 436.2.
실시예 1.124. 6-{[5-(사이클로프로필카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실산 (중간체 DT)의 제조
단계 1 - 4,6-디클로로-N-사이클로프로필피리딘-3-카복스아미드
DCM (30mL) 중의 4,6-디클로로피리딘-3-카복실산 (5.00g, 26.0mmol)의 교반된 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (1.59g, 12.5mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물에 DMF (0.2mL, 2.6mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 아미노사이클로프로판 (1.78g, 31.3mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2×30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (2.60g, 43% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 231.1, 233.1.
단계 2 - 6-클로로-N-사이클로프로필-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-3-카복스아미드
NMP (10mL) 중의 4,6-디클로로-N-사이클로프로필피리딘-3-카복스아미드 (2.60g, 11.3mmol) 및 3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시아닐린 (1.00g, 4.56mmol, 중간체 K의 단계 1 내지 2에서 합성됨)의 교반된 혼합물에 TsOH (1.18g, 6.84mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100mL)로 희석한 다음, EtOAc (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (800mg, 42% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 414.0.
단계 3 - 6-{[5-(사이클로프로필카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실레이트
디옥산 (8mL) 중의 6-클로로-N-사이클로프로필-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-3-카복스아미드 (200mg, 0.483mmol) 및 메틸 6-아미노피리딘-3-카복실레이트 (257.360mg, 1.690mmol)의 교반된 혼합물에 BrettPhos Pd G3 (43.810mg, 0.048mmol), BrettPhos (25.940mg, 0.048mmol) 및 t-BuONa (92.890mg, 0.966mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (5mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 30min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 36% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (175mg, 68% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 530.2.
단계 4 - 6-{[5-(사이클로프로필카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실산
THF (5mL) 및 H2O (5mL) 중의 메틸 6-{[5-(사이클로프로필카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복실레이트 (100mg, 0.2mmol)의 교반된 혼합물에 LiOH (45.230mg, 1.890mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 HCl (aq.)에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 50% B, 30min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 31% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (40mg, 41% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 516.2.
실시예 1.125. 2-{[5-(사이클로프로필카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-4-카복실산 (중간체 DU)의 제조
단계 1 - 메틸 2-{[5-(사이클로프로필카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-4-카복실레이트
디옥산 (8mL) 중의 6-클로로-N-사이클로프로필-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-3-카복스아미드 (200mg, 0.5mmol, 중간체 DT의 단계 1 내지 2에서 합성됨) 및 메틸 2-아미노피리딘-4-카복실레이트 (257.360mg, 1.690mmol)의 교반된 혼합물에 BrettPhos Pd G3 (43.810mg, 0.048mmol), BrettPhos (25.940mg, 0.048mmol) 및 t-BuONa (92.890mg, 0.966mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 130℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 55% B, 35min 이내; 유량: 70mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 40% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (150mg, 59% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 530.2.
단계 2 - 2-{[5-(사이클로프로필카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-4-카복실산
THF (4mL) 및 H2O (4mL) 중의 메틸 2-{[5-(사이클로프로필카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-4-카복실레이트 (70mg, 0.1mmol)의 교반된 혼합물에 LiOH (31.66mg, 1.320mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 HCl (aq.)에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 침전을 여과하고, 필터 케이크를 물 (2x5mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (25mg, 조 생성물)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 516.2.
실시예 1.126. 1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-카브알데히드(중간체 DV)의 제조
단계 1 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-비닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
디옥산 (150mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (5g, 15mmol, 중간체 C) 및 칼륨;트리플루오로(비닐)보라누이드 (5.94g, 44.3mmol)의 용액에 탄산세슘 (2M, 14.8mL) 및 [1,1-비스(디페닐피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (1.21g, 1.48mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트/THF=4/4/1에서 1/1/1로) 표제 화합물 (3.8g, 84% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 10.8, 17.6Hz, 1H), 5.81 (d, J = 17.6Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 5.18 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H).
단계 2 - 1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카브알데히드
디옥산 (30mL) 및 물 (30mL) 중의 3-(3-메틸-2-옥소-5-비닐-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.8g, 9.8mmol)의 용액에 과요오드산나트륨 (8.40g, 39.2mmol), 2,6-디메틸피리딘 (2.10g, 19.6mmol) 및 사산화오스뮴(499mg, 1.96mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 티오황산나트륨 포화 수용액 (30mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, 물 (60mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (250mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30mL)로 세척하여 표제 화합물 (2.2g, 78% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.18 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.86 - 7.60 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 4.8, 10.4Hz, 1H).
실시예 1.127. 4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-메틸-6-{[5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복스아미드 (중간체 DW)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 6-[(4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노]-3',6'-디하이드로-2'H-[3,4'-비피리딘]-1'-카복실레이트
디옥산 (10mL) 및 H2O (2mL) 중의 6-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (500.0mg, 0.954mmol, 중간체 HR) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (442.270mg, 1.431mmol, CAS# 286961-14-6)의 교반된 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl2 (61.37mg, 0.095mmol) 및 K2CO3 (263.570mg, 1.908mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 36% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (570mg, 95% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 627.3.
단계 2 - Tert-부틸 4-{6-[(4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노]피리딘-3-일}피페리딘-1-카복실레이트
THF (10mL) 중의 tert-부틸 6-[(4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노]-3',6'-디하이드로-2'H-[3,4'-비피리딘]-1'-카복실레이트 (570mg, 0.910mmol)의 용액에 10wt% Pd/C (57.0mg)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬(1atm) 하에 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고상응하는 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 40% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (400mg, 70% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 629.2.
단계 3 - 4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-메틸-6-{[5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}피리딘-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
DCM (7.5mL) 중의 tert-부틸 4-{6-[(4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-5-(메틸카바모일)피리딘-2-일)아미노]피리딘-3-일}피페리딘-1-카복실레이트 (400mg, 0.6mmol)의 교반된 혼합물에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1.5mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (230.0mg)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 529.2.
실시예 1.128.
3-{3-메틸-4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 DX)의
제조
메틸벤젠 (15mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (600mg, 2mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 N-(아제티딘-3-일)-N-메틸카바메이트 (495.71mg, 2.661mmol)의 교반된 혼합물에 RuPhos-PdCl-2nd G (275.99mg, 0.355mmol), RuPhos (165.59mg, 0.355mmol) 및 LiHMDS (10.65mL, 10.644mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 FA에 의해 pH 4로 중성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (3×7mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 35% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (128mg, 21% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 344.2.
실시예 1.129. 3-{3-메틸-5-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 DY)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-{1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피롤리딘-3-일}-N-메틸카바메이트
톨루엔 (10mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500mg, 2mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)카바메이트 (592.270mg, 2.958mmol)의 교반된 용액에 RuPhos-PdCl-2nd G (229.990mg, 0.296mmol), RuPhos (138mg, 0.296mmol) 및 LiHMDS (8.874mL, 8.874mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이를 FA에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 22% - 55% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (500mg, 74% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 458.2.
단계 2 - 3-{3-메틸-5-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피롤리딘-3-일}-N-메틸카바메이트 (500mg, 1mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(5mL)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (10mL)로 연화시켜 표제 화합물 (400mg)을 분홍색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 358.2.
실시예 1.130. 3-{3-메틸-5-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 DZ)의 제조
메틸벤젠 (10mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (600mg, 2mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 N-(아제티딘-3-일)-N-메틸카바메이트 (660.95mg, 3.548mmol)의 교반된 혼합물에 RuPhos-PdCl-2nd G (275.99mg, 0.355mmol), RuPhos (165.59mg, 0.355mmol) 및 THF 중의 LiHMDS (10.65mL, 10.644mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 FA (aq.)에 의해 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (3×10mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 60% B, 35min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 35% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (200mg, 33% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 344.1.
실시예 1.131. 3-{3-메틸-4-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 EA)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]아미노}피페리딘-1-카복실레이트
메틸벤젠 (15mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1g, 3mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 (1.18g, 5.914mmol)의 교반된 혼합물에 RuPhos-PdCl-2nd G (0.46g, 0.59mmol), RuPhos (0.28g, 0.59mmol) 및 LiHMDS (17.74mL, 17.74mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 FA에 의해 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과한 다음, 필터 케이크를 DCM (3×20mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 70% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 40% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (800mg, 59% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 458.2.
단계 2 - Tert-부틸 4-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일](메틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트
DMSO (3mL) 및 DCE (3mL) 중의 tert-부틸 4-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]아미노}피페리딘-1-카복실레이트 (550mg, 1.20mmol) 및 메톡시메탄올아민 (264.78mg, 6.010mmol)의 교반된 혼합물에 KOAc (353.93mg, 3.606mmol) 및 AcOH (0.69mL, 12mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (377.70mg, 6.010mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기:254nm; 원하는 분획을 45% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (300mg, 53% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 472.2.
단계 3 - 3-{3-메틸-4-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 4-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일](메틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트 (300mg, 0.6mmol)의 교반된 혼합물에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (250mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 372.2.
실시예 1.132. 3-{3-메틸-4-[3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 EB)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-{1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페리딘-3-일}-N-메틸카바메이트
톨루엔 (10mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500mg, 2mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(피페리딘-3-일)카바메이트 (633.75mg, 2.958mmol)의 교반된 용액에 RuPhos-PdCl-2nd G (229.99mg, 0.296mmol), LiHMDS (1484.47mg, 8.874mmol) 및 RuPhos (138.00mg, 0.296mmol)를 차례로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이를 FA에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 (3×10mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 70% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (600mg, 86% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 472.2.
단계 2 - 3-{3-메틸-4-[3-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페리딘-3-일}-N-메틸카바메이트 (500mg, 1mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(4mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (380mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 372.1.
실시예 1.133. 3-(3-메틸-5-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 EC)의 제조
단계 1: 6-[(5-{[4-({3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]프로프-2-인-1-일}옥시)피페리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)아미노]-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-메틸피리딘-3-카복스아미드
톨루엔 (10mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500mg, 2mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(피페리딘-3-일)카바메이트 (633.75mg, 2.957mmol)의 교반된 용액에 RuPhos-PdCl-2nd G (229.99mg, 0.296mmol), LiHMDS (1484.47mg, 8.874mmol) 및 RuPhos (138.00mg, 0.296mmol)를 차례로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 이를 FA에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 (3×10mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 70% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 61% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (330mg, 47% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 472.1.
단계 2 - 3-(3-메틸-5-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (6mL) 중의 tert-부틸 N-{1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-3-일}-N-메틸카바메이트 (330mg,0.699mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(2mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (10mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (220mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 372.3.
실시예 1.134. 3-{3-메틸-2-옥소-4-[3-(피페리딘-4-일옥시)프로프-1-인-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 ED) (TK2-409)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
DMSO (120mL) 중의 tert-부틸 4-프로프-2-인옥시피페리딘-1-카복실레이트 (7.43g, 31.1mmol, 중간체 BK), 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (7.00g, 20mmol, 중간체 U), CuI (394mg, 2.07mmol), Pd(PPh3)4 (2.39g, 2.07mmol) 및 TEA (20.9g, 207mmol, 28.8mL)의 혼합물을 탈기시키고 글로브 박스에서 N2로 3회 퍼징하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물에 H2O (300mL)을 첨가하고, 상기 용액을 EA (200mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA = 3:1에서 0:1로, Rf = 0.6) 조 생성물 (10g, 81% 순도)을 제공하였다. 상기 생성물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)로 재정제하여 표제 화합물 (6.38g, 60% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ= 8.23 (s, 1H), 7.18-7.16 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.02-6.98 (t, J = 8Hz, 1H), 6.78-6.76 (d, J = 8Hz, 1H), 5.23-5.19 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.78-3.76 (m, 6H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.93-2.75 (m, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-4-[3-(피페리딘-4-일옥시)프로프-1-인-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 4-({3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]프로프-2-인-1-일}옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (75mg, 0.15mmol)의 교반된 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (10mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (50mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 397.4.
실시예 1.135. 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일메틸)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EE)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (10mL) 및 디메틸포름아미드 (10mL) 중의 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카브알데히드(2g, 7mmol, 중간체 DV) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.95g, 10.4mmol)의 용액에 아세트산 (2.09g, 34.8mmol)을 25℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (4.43g, 20.8mmol)를 25℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (50mL)과 에틸 아세테이트 (200mL) 사이에 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (1.67g, 52% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.4Hz, 1H), 4.15 - 3.69 (m, 3H), 3.67 - 3.52 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 458.1 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일메틸)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 4-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸}피페라진-1-카복실레이트 (75mg, 0.164mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (10mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (50mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 358.1.
실시예 1.136. 3-{3-메틸-2-옥소-4-[2-(피페리딘-4-일)에티닐]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 EF)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에티닐]피페리딘-1-카복실레이트
DMF (5.00mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (400mg, 1.18mmol, 중간체 U), tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카복실레이트 (446mg, 2.13mmol, CAS# 287192-97-6)의 용액에 Cs2CO3 (1.93g, 5.91mmol), 4Å 분자체 (100mg), Pd(PPh3)2Cl2 (83.0mg, 118umol) 및 CuI (22.5mg, 118umol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 ACN (10mL)으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (330mg, 60% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 7.05 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.8 - 1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-4-[2-(피페리딘-4-일)에티닐]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (4mL) 중의 tert-부틸 4-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]에티닐}피페리딘-1-카복실레이트 (100mg, 0.2mmol)의 교반된 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (90mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 367.1.
실시예 1.137. 3-(4-(20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 EG)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (20-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)카바메이트
DME (15mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3g, 8.87mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 (20-브로모-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)카바메이트 (4.71g, 9.64mmol, 중간체 AO)의 용액에 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (99.53mg, 88.72umol), TTMSS (2.21g, 8.87mmol, 2.74mL) 및 Na2CO3 (1.88g, 17.7mmol)를 10℃에서 첨가하였다. 상기 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EA (50mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (SiO2, EA: EtOH=10:1), 이어서 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (3.11g, 4.57mmol, 52% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.26 - 8.07 (m, 1H), 7.08 - 6.85 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.29 - 4.75 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 5H), 3.69 - 3.63 (m, 20H), 3.55 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.33 (br t, J = 4.8Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.00 - 2.75 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)
단계 2 - 3-(4-(20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 N-{20-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]-3,6,9,12,15,18-헥사옥사아이코산-1-일}카바메이트 (150mg, 0.23mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (105mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 567.3.
실시예 1.138. 3-[4-(9-아미노노닐)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EH)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]논-8-인-1-일]카바메이트
DMA (40.00mL) 및 TEA (20.00mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00g, 23.7mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 N-(논-8-인-1-일)카바메이트 (8.49g, 35.5mmol, CAS# 1903797-81-8)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4 (2.73g, 2.37mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 물 (100mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×75mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류 생성물을 역상 플래시로 정제하여 (컬럼: Spherical C18, 20~40um, 330g; 이동 상 A:물 (0.05% FA), 이동 상 B: ACN; 유량: 45mL/min; 구배 (B%): 5%~5%, 8min; 40%~60%, 30min; 60%~95%; 0min; 95%, 5min; 검출기: 254nm; Rt: 23.4min) 표제 화합물 (6.4g, 55% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 7.8, 1.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.9, 1.2Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.8Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 12.7, 5.4Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.98-2.78 (m, 3H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 13H), 1.33-1.19 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 497.3.
단계 2 - Tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]노닐]카바메이트
MeOH (500.00mL) 중의 tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]논-8-인-1-일]카바메이트 (6.40g, 12.9mmol) 교반된 혼합물에 Pd/C (1371.48mg, 12.887mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (3×100mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (6.0g)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.75 (t, J = 5.7Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12.6, 5.4Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 3H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 15H), 1.29-1.19 (m, 8H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 501.3.
단계 3 - 3-[4-(9-아미노노닐)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (20.00mL) 중의 tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]노닐]카바메이트 (6.00g, 12mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 (20.00mL) 중의 HCl (4M)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.9g, 91% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.03 (broad, 3H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 12.6, 5.4Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.81-2.57 (m, 4H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 4H), 1.41-1.26 (m, 10H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 401.3.
실시예 1.139. 3-(4-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 EI)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[2-[2-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트
DME (170mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (6.00g, 17.7mmol, 중간체 U)의 용액에 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (199mg, 177umol), tert-부틸 N-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에틸]카바메이트 (7.20g, 23.0mmol, CAS# 165963-71-3) Na2CO3 (3.76g, 35.4mmol) TTMSS (4.41g, 17.7mmol, 5.47mL) 및 NiCl2.dtbbpy (35.3mg, 88.7umol)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하여 질소 분위기하에 두었다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 (PE/EA=3/1)(300mL)로 희석하고, 여과하고 상기 고체를 감압하에 건조시켜 조 생성물을 제공하였다. 이어서 상기 고체를 prep-HPLC로 정제하여 (FA 조건) 표제 화합물 (4.22g, 85% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 8.14 (br d, J = 1.2Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.71 (d, J =7.6Hz, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 5H), 3.61 (s, 4H), 3.51 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 4H), 3.01 - 2.70 (m, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 391.1 (M+H)+.
단계 2 - 3-(4-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 N-[2-(2-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]에톡시}에톡시)에틸]카바메이트 (150mg, 0.31mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (110mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 391.2.
실시예 1.140. 3-[4-(14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EJ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (14-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로1H-벤조[d]이미다졸-4-일)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)카바메이트
DME (100mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트 (6.16g, 15.4mmol, 중간체 AL) 및 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (4g, 10mmol, 중간체 U)의 용액에 TTMSS (2.94g, 11.83mmol, 3.65mL), Na2CO3 (2.51g, 23.7mmol), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+);4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘;헥사플루오로포스페이트 (132.71mg, 118.29umol) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘;디클로로니켈 (235.39mg, 591.44umol)을 N2 하에 첨가하였다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 상기 반응을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (SiO2, PE: EA=1:1에서 0:1로, P: Rf=0.1) 이어서 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (2.77g, 39% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.45 (br s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz,1H), 5.23 (dd, J = 5.3, 12.4Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 3.75 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 12H), 3.54 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.23 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - 3-[4-(14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 N-{14-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일}카바메이트 (150mg, 0.26mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (120mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 479.3.
실시예 1.141. Tert-부틸 3-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로폭시]프로파노에이트 (중간체 EK)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-프로프-2-인옥시프로파노에이트
THF (250mL) 중의 10-브로모데칸-1-올 (20g, 84.33mmol, CAS# 53463-68-6) 및 이소인돌린-1,3-디온 (14.89g, 101.19mmol)의 용액에 PPh3 (33.18g, 126.5mmol) 및 DIAD (25.58g, 126.49mmol, 24.59mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 오일을 제공하였다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA=10:1-5:1) 표제 화합물 (22.4g, 73% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz,2H), 1.86 (quin, J = 7.2Hz, 2H), 1.69 (quin, J = 7.2Hz, 2H), 1.49 - 1.17 (m, 12H).
단계 2 - Tert-부틸 3-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로폭시] 프로파노에이트
EtOH (150mL) 중의 2-(10-브로모데실)이소인돌린-1,3-디온 (15g, 41mmol)의 용액에 NH2NH2.H2O (4.18g, 81.9mmol, 4.06mL)를 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 백색 고체 participated. 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH (100mL)로 세척하였다. 이어서 EtOH (150mL) 중의 Boc2O (80.44g, 368.56mmol, 84.67mL)의 용액을 상기 여액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1, 10/1) 표제 화합물 (6.0g, 44% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.50 (br s, 1H), 3.54 - 3.36 (m, 2H), 3.11 (br d, J = 6.4Hz, 2H), 1.86 (quin, J = 7.2Hz, 2H), 1.59 - 1.11 (m, 23H). MS (ESI+) m/z 236.1，238.1 (M+1-100)+.
실시예 1.142. 3-(4-(10-아미노데실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 EL)의 제조
단계 1 - 3-[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]프로폭시]프로판산
교반 막대가 장착된 바이알에 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (5.0g, 15mmol, 중간체 U), tert-부틸 N-(10-브로모데실)카바메이트 (6.22g, 18.5mmol, 중간체 EK), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란 (3.68g, 14.8mmol, 4.56mL), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+);4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘;헥사플루오로포스페이트 (1.66g, 1.48mmol), NiCl2.dtbbpy (29.42mg, 73.93umol), Na2CO3 (3.13g, 29.6mmol) 및 DME (150mL)를 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하여 질소와 함께 배치하였다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃로 15시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 오일을 제공하였다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE:EA=100:1-10:1) 조 생성물을 제공하였다. 이어서 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (2.75g, 35% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.05 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.4 Hz,1H), 5.33 - 5.14 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.12 (br d, J = 5.2Hz, 2H), 3.03 - 2.69 (m, 5H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.55 - 1.19 (m, 21H), LC-MS (ESI+) m/z 515.2 (M+1)+.
단계 2 - 3-(4-(10-아미노데실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 (10-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)데실)카바메이트 (100.00mg, 0.194mmol)의 교반된 혼합물에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(0.3mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (80mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 415.3.
실시예 1.143. 2-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]벤조산 (중간체 EM)의 제조
단계 1 - 메틸 2-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]벤조에이트
디옥산 (40mL) 중의 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (2g, 4.952mmol, 중간체 G) 및 메틸 안트라닐레이트 (0.75g, 4.952mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.37g, 9.90mmol), BrettPhos (0.27g, 0.50mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.11g, 0.50mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르 /EtAO (5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.98g, 77% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 519.2.
단계 2 - 메틸 2-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]벤조에이트
DCM (20ml) 중의 메틸 2-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]벤조에이트 (1.90g, 3.66mmol)의 용액에 TFA (10ml)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (20mL)로 연화시켜 정제하였다. 상기 고체를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (1.10g, 75%)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 399.2.
단계 3 - 2-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]벤조산
THF (10mL) 중의 2-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]벤조에이트 (1.10g, 2.76mmol)의 용액에 1N aq. NaOH (10mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 60% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 43% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (500mg, 47% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 385.1.
실시예 1.144. 2-{[5-(에틸카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-4-카복실산 (중간체 EN)의 제조
단계 1 - 메틸 2-{[5-(에틸카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-4-카복실레이트
디옥산 (5mL) 중의 6-클로로-N-에틸-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-3-카복스아미드 (200mg, 0.5mmol, 중간체 X의 단계 1 내지 2에서 합성됨) 및 메틸 2-아미노피리딘-4-카복실레이트 (0.3g, 2mmol)의 교반된 혼합물에 BrettPhos Pd G3 (0.05g, 0.050mmol) 및 BrettPhos (0.03g, 0.050mmol) 및 t-BuONa (0.09g, 1mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 130℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침강된 고체를 여과 수집하고 디옥산 (2×6mL)으로 세척하였다. 잔류물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 35% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (130mg, 51% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 518.2.
단계 2 - 2-{[5-(에틸카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-4-카복실산
THF (5mL) 및 H2O (5mL) 중의 메틸 2-{[5-(에틸카바모일)-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}피리딘-2-일]아미노}피리딘-4-카복실레이트 (0.13g, 0.25mmol) 및 LiOH (0.06g, 2.5mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 질소 분위기하에. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 HCl (aq.)에 의해 pH 3으로 염기성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 H2O (2×6mL)로 세척하였다. 상기 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.09g, 71% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 504.1.
실시예 1.145. 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페리딘-3-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EO)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
디옥산 (5mL) 및 H2O (1mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500mg, 2mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (548.63mg, 1.775mmol)의 교반된 용액에 Pd(DtBPF)Cl2 (96.37mg, 0.148mmol) 및 K2CO3 (408.70mg, 2.958mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이를 1N HCl(aq)에 의해 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 (3×50mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (0.1% FA), 30%에서 60%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm. 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 46% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (480mg, 74% 수율)을 갈색 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 441.2.
단계 2 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트
THF (3mL) 중의 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (480mg, 1.09mmol)의 용액에 Pd/C (10wt%, 50mg) 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬(1atm) 하에 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (420mg, 87% 수율)을 백색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 443.2.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페리딘-3-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트 (420mg, 0.949mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 (50mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (300mg, 92% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 343.2.
실시예 1.146. 3-[3-메틸-2-옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EP)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
디옥산 (5mL) 및 H2O (1mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500mg, 2mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (548.63mg, 1.775mmol)의 교반된 용액에 Pd(DtBPF)Cl2 (96.37mg, 0.148mmol) 및 K2CO3 (408.70mg, 2.958mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl (aq)에 의해 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 (3×30mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (0.1% FA), 30%에서 60%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm. 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 46% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (300mg, 46% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 441.3.
단계 2 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트
THF (3mL) 중의 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (280mg, 0.636mmol)의 용액에 Pd/C (10wt%, 30mg)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬(1atm) 하에 16시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (250mg, 89% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 443.1.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트 (140mg, 0.32mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 (10mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (100mg, 92%)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 343.1.
실시예 1.147. 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 EQ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
디옥산 (5mL) 및 H2O (1mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500mg, 2mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (548.63mg, 1.775mmol)의 교반된 용액에 Pd(DtBPF)Cl2 (96.37mg, 0.148mmol) 및 K2CO3 (408.70mg, 2.958mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 1N HCl(aq)에 의해 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 (3×30mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (0.1% FA), 30%에서 60%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm. 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 42% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (150mg, 23% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 441.2.
단계 2 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트
THF (3mL) 중의 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (150mg, 0.34mmol)의 용액에 Pd/C (10wt%, 20mg)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬(1atm) 하에 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (140mg, 93% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 443.2.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-1-카복실레이트 (140mg, 0.32mmol) 및 HCl(가스)의 교반된 용액에 4M 1,4-디옥산 (1mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 (10mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (100mg, 92% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 343.2.
실시예 1.148. 3-{3-메틸-4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 ER)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일](메틸)아미노}피롤리딘-1-카복실레이트
메틸벤젠 (12mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (0.60g, 1.8mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.71g, 3.548mmol, CAS# 172478-00-1)의 교반된 혼합물에 RuPhos-PdCl-2nd G (0.27g, 0.355mmol), RuPhos (0.16g, 0.355mmol) 및 LiHMDS (10.65mL, 10.644mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 FA에 의해 pH 4로 중성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 ACN (3×7mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (0.36g, 44% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 458.2.
단계 2 - 3-{3-메틸-4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 3-{3-메틸-4-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}-2,6-디옥소피페리딘-1-카복실레이트 (0.36g, 0.79mmol)의 교반된 혼합물에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1ml)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (0.30g, 97% 수율)을 분홍색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 358.1.
실시예 1.149. 3-{3-메틸-5-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 ES)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일](메틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트
메틸벤젠 (10mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (0.50g, 2mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (0.63g, 3.0mmol)의 교반된 혼합물에 RuPhos-PdCl-2nd G (0.23g, 0.30mmol), RuPhos (0.12g, 0.30mmol) 및 LiHMDS (8.87mL, 8.87mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 FA에 의해 pH 4로 중성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (3×10mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 42% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (0.50g, 72% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 472.2.
단계 2 - 3-{3-메틸-5-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 4-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일](메틸)아미노}피페리딘-1-카복실레이트 (0.50g, 1.1mmol)의 교반된 혼합물에 1,4-디옥산 중의 HCl(가스)(5mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (0.38g)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 372.2.
실시예 1.150. 3-{3-메틸-5-[메틸(피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 ET)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일](메틸)아미노}피롤리딘-1-카복실레이트
톨루엔 (10mL) 중의 tert-부틸 3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카복실레이트 (592.27mg, 2.957mmol) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500mg, 2mmol, 중간체 C)의 교반된 혼합물에 RuPhos-PdCl-2nd G (229.99mg, 0.296mmol) 및 RuPhos (138.00mg, 0.296mmol)를 첨가한 다음, LiHMDS (8.87mL, 8.874mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 FA에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeCN (3×30mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 60% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 45% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (380mg, 56% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 458.3.
단계 2 - 3-{3-메틸-5-[메틸(피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (6mL) 중의 tert-부틸 3-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일](메틸)아미노}피롤리딘-1-카복실레이트 (380mg, 0.83mmol)의 교반된 혼합물에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (15mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (320mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 358.2.
실시예 1.151. tert-부틸 (3-(3-브로모사이클로부톡시)프로필)(메틸)카바메이트 (중간체 EU)의 제조
단계 1 - 3-[Tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로필 메탄설포네이트
DCM (150mL) 중의 tert-부틸 N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸-카바메이트 (11.6g, 61.3mmol) 및 Et3N (8.06g, 79.7mmol, 11.09mL)의 용액에 MsCl (8.12g, 70.9mmol, 5.49mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 얼음-물 (200mL)에 첨가하고, DCM (150mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (125mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (16.4g)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 4.27-4.24 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.37-3.34 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.02-1.95 (q, J = 6.4Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 N-[3-(3-벤질옥시사이클로부톡시)프로필]-N-메틸-카바메이트
DMF (160mL) 중의 3-벤질옥시사이클로부탄올 (14.2g, 79.7mmol)의 용액에 NaH (3.68g, 92.0mmol, 미네랄 오일 중에 60% 분산)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, DMF (160mL) 중의 3-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로필메탄설포네이트 (16.4g, 61.3mmol)의 용액을 상기 혼합물에 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 얼음-물 (600mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (400mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (150mL×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 1/5로) 표제 화합물 (15.68g)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.27-7.19 (m, 5H), 4.35-4.34 (s, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 4H), 2.78 (s,3H), 2.57-2.54 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.68 (q, J = 6.4Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 (3-(3-하이드록시사이클로부톡시)프로필)(메틸)카바메이트
MeOH (500mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(3-벤질옥시사이클로부톡시)프로필]-N-메틸-카바메이트 (15.4g, 44.1mmol)의용액에 Pd/C (3.50g, 10wt%) 및 Pd(OH)2 (3.5g, 4.98mmol, 20wt%)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 상기 현탁액을 탈기시키고 H2로 3회 퍼징하였다. 상기 혼합물을 H2(50psi) 하에 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (11g, 42.42mmol, 96.25% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.93-3.91 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계 4 - Tert-부틸 (3-(3-브로모사이클로부톡시)프로필)(메틸)카바메이트
톨루엔 (80mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(3-하이드록시사이클로부톡시)프로필]-N-메틸-카바메이트 (9.9g, 38.17mmol)의 용액을 110℃로 0.5시간 동안 가열하였다. DCM (60mL) 중의 CBr4 (30.76g, 92.76mmol)의 혼합물을 상기 혼합물에 첨가하고, Et3N (8.77g, 86.65mmol, 12.06mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서 DCM (70mL) 중의 PPh3 (23.63g, 90.09mmol)의 용액을 5 내지 10℃에서 적가하였다. 상기 반응을 45℃로 1.5시간 동안 가열하고 이어서 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 EA (30mL) 및 PE (40mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 1/1로) 표제 화합물 (10g, 81% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.53-4.48 (q, J = 5.9Hz, 1H), 4.38-4.34 (q, J = 6.1Hz, 1H), 3.35-3.27 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.63 (t, J = 6.0Hz, 4H), 1.81-1.74 (q, J = 6.7Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
실시예 1.152. 3-(3-메틸-5-{3-[3-(메틸아미노)프로폭시]사이클로부틸}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 EV)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (3-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)사이클로부톡시)프로필)(메틸)카바메이트
DME (100mL) 중의 tert-부틸 N-[3-(3-브로모사이클로부톡시)프로필]-N-메틸-카바메이트 (4.17g, 12.9mmol, 중간체 EU), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.50g, 10.4mmol, 중간체 C), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘;디클로로니켈 (205.97mg, 517.51umol), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+);4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘;헥사플루오로포스페이트 (116mg, 104umol) 및 Na2CO3 (2.19g, 20.7mmol)의 용액에 TTMSS (2.57g, 10.35mmol, 3.19mL)를 N2 하에 첨가하였다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA=3:1에서 0:1로, TLC (PE: EA=0:1, P: Rf=0.5)) 조 생성물을 제공하였다. 이어서 생성물을 역상 HPLC로 추가로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (3.36g, 65% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.42-8.41 (br s, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.76-6.72 (t, J = 7.9Hz, 1H), 5.25-5.20 (m, 1H), 4.22-4.4.13 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 0.5H), 3.44-3.31 (m, 7H), 2.87 (m, 0.5H), 2.72-2.70 (m, 5H), 2.60-2.35 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2 - 3-(3-메틸-5-{3-[3-(메틸아미노)프로폭시]사이클로부틸}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 N-(3-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]사이클로부톡시}프로필)-N-메틸카바메이트 (75mg, 0.15mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (1ml)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (5mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (75mg)을 백색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 401.2.
실시예 1.153. Tert-부틸 2-(브로모메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (중간체 EW)의 제조
DCM (150mL) 중의 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (4.00g, 15.6mmol, CAS# 1356476-27-1)의 용액에 PPh3 (12.3g, 47.0mmol) 및 CBr4 (15.6g, 46.9mmol)를 0℃에서 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA = 20:1에서 10:1로, P: Rf = 0.7 (PE: EA = 5:1)) 표제 화합물 (4.3g, 86% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 3.44 (d, J = 7.4Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
실시예 1.154. 3-(5-{7-아자스피로[3.5]노난-2-일메틸}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 EX)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트
Tert-부틸 2-(브로모메틸)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (3.39g, 10.7mmol, 중간체 EW), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.00g, 8.87mmol, 중간체 C), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (99.5mg, 88.7μmol), NiCl2.Dtbbpy (17.65mg, 44.36μmol), TTMSS (2.21g, 8.87mmol, 2.74mL) 및 Na2CO3 (1.88g, 17.7mmol)를 DME (100mL)에 용해시켰다. 상기 바이알을 밀봉하여 질소 가스와 함께 두었다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬을 갖는 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA) 조 생성물 (3.2g, 86% 순도)을 제공하였다. 조 생성물을 EA (20mL)로 25℃에서 10분 동안 연화시키고 여과한 다음, EA (10×2mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (2.18g, 49% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (s, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 4H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 1.41 (br d, J = 5.6Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 2 - 3-(5-{7-아자스피로[3.5]노난-2-일메틸}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 2-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (75mg, 0.151mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (0.4mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (10mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (74mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 397.2.
실시예 1.155. Tert-부틸 4-(3-브로모프로파노일피페라진-1-카복실레이트 (중간체 EY)의 제조
0℃에서 DCM (200mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (5g, 26.9mmol)의 용액에 물 (100mL) 중의 탄산칼륨 (4.08g, 29.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서 디클로로메탄 (50mL) 중의 3-브로모프로파노일 클로라이드 (9.20g, 53.7mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 적가하고 상기 혼합물을 0 내지 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 0/1로) 표제 화합물 (6g, 69% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 3.68 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 6H), 2.95 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
실시예 1.156. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 EZ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로파노일피페라진-1-카복실레이트
교반 막대에 디메톡시에탄 (120mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (4.4g, 13.0mmol, 중간체 C), tert-부틸 4-(3-브로모프로파노일피페라진-1-카복실레이트 (5.43g, 16.9mmol, 중간체 EY), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (146mg, 130.1umol), NiCl2.dtbbpy (25.9mg, 65.1umol), TTMSS (3.24g, 13.0mmol), 탄산나트륨 (2.76g, 26.0mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 질소하에 밀봉하여 넣고 첨가하였다. 상기 반응을 교반하고, 반응 온도를 25℃에서 14시간 동안 유지하기 위한 냉각 팬 34W 청색 LED 램프(7cm 떨어져 있음)로 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 붓고, 이어서 여과하고 잔류물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (30mL)로 25℃에서 30분 동안 연화시켜 표제 화합물 (2.12g, 30% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (s, 1H), 7.18 - 6.79 (m, 3H), 5.43 - 5.21 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 6H), 3.30 - 3.24 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.65 (s, 4H), 2.00 (d, J = 6.4Hz, 1H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 522.0 (M+Na)+.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 4-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로파노일}피페라진-1-카복실레이트 (75.00mg, 0.150mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (1mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (10mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (74mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 400.2.
실시예 1.157. 3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로피오알데히드 (중간체 FA)의 제조
단계 1 - 3-(5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DMSO (300mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (20.0g, 59.1mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸디메틸-프로프-2-인옥시-실란 (30.2g, 177mmol)의 용액에 TEA (29.9g, 296mmol), Pd(PPh3)4 (6.83g, 5.91mmol) 및 CuI (2.25g, 11.8mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. NH4Cl (200mL)로 희석하고, EtOAc (250mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1에서 2/1로) 표제 화합물 (18.0g, 71% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (br s, 1H), 7.31 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 5.38 (br dd, J = 4.4, 12.4Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.34 (br s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.03 (br d, J = 6.8Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
단계 2 - 3-(5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DMSO (180mL) 중의 3-(5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (18.0g, 42.1mmol)의 용액에 CsF (32.0g, 210mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. NH4Cl (300mL)로 희석한 다음, EtOAc (300mL×15)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고 동결-건조시켜 표제 화합물 (13.0g, 49% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 314.0 (M+H)+.
단계 3 - 3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로피오알데히드
DMSO (130mL) 중의 3-(5-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (13.0g, 20.8mmol)의 용액에 IBX (11.6g, 41.5mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. NH4Cl (150mL)로 희석한 다음, EtOAc (200mL×4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150mL×5)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 (17.0g, 79% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.21 (s, 1H), 9.49 - 9.47 (m, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 1H).
실시예 1.158. 3-(3-메틸-2-옥소-5-(3-(피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 FB)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일피페라진-1-카복실레이트
DMSO (100mL) 및 THF (100mL) 중의 3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로피오알데히드 (17.0g, 16.4mmol, 중간체 FA)의 용액에 KOAc (4.82g, 49.2mmol), 4Å 분자체 (20.0g), AcOH (2.95g, 49.2mmol), 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (7.30g, 32.8mmol, HCl 염)를 0℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3 (10.4g, 49.2mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 sat. NH4Cl (100mL)로 희석한 다음, EtOAc (150mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL×4)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1) 표제 화합물 (2.80g, 36% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.6Hz, 2H), 5.38 (br dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 5H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 3H), 2.48 (br s, 3H), 2.03 (br d, J = 6.0Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-(3-(피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (30mL) 중의 tert-부틸 4-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일피페라진-1-카복실레이트 (2.80g, 5.81mmol)의 용액에 TFA (9.24g, 81.0mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물 (3.10g, TFA 염)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 381.8 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.12 (s, 1H), 8.87 (br s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (br s, 4H), 3.01 (br s, 4H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 1H).
실시예 1.159. 2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아세트알데히드 (중간체 FC)의 제조
단계 1 - (E)-3-(5-(2-에톡시비닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
디옥산 (70mL) 및 물 (10mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (7g, 20.7mmol, 중간체 C), 2-[(E)-2-에톡시비닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (8.20g, 41.4mmol), 탄산세슘 (13.4g, 41.4mmol), [1,1-비스(디페닐피노)페로센]팔라듐,(II)클로라이드 (1.69g, 2.07mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30mL×3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (3g, 43% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS= 330.4[M+H]+.
단계 2 - 2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아세트알데히드
아세톤 (60mL) 중의 3-[5-[(E)-2-에톡시비닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (2.8g, 8.50mmol)의 용액에 물 (60mL) 및 염산 (60mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (100mL×3)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2g)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS= 302.5[M+H]+.
실시예 1.160. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 FD)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(2-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에틸피페라진-1-카복실레이트
디클로로메탄 (40mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.63g, 7.30mmol), 2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아세트알데히드 (2.00g, 6.64mmol, 중간체 FC), 트리에틸아민 (671mg, 6.64mmol)의 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서 아세트산 (398mg, 6.64mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (2.81g, 13.2mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (10mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 perp-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um; 이동 상: [물(FA)-ACN]; B%: 5%-35%,10min) 표제 화합물 (1.25g, 39% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.07 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.34-5.30 (m, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.98 - 2.52 (m, 8H), 2.40 (s, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); LCMS= 472.0 [M+H]+.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[2-(피페라진-1-일)에틸]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 4-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]에틸}피페라진-1-카복실레이트 (75mg, 0.16mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (0.4mL, 5mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (74mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 372.2.
실시예 1.161. tert-부틸 2-(프로프-2-인-1-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트 (중간체 FE)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 2-(3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트
MeOH (30mL) 중의 tert-부틸 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트 (3.30g, 14.5mmol, CAS# 1251005-61-4), 3-트리메틸실릴프로프-2-인알 (1.82g, 14.5mmol, CAS# 2975-46-4) 및 AcOH (86.8mg, 1.45mmol, 82.7㎕)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 나트륨 시아노보라누이드 (1.82g, 28.9mmol)를 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (40mL)로 붓고 분리하고, 물 상을 EA (50mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA = 3:1에서 1:1로, Rf = 0.5 (PE:EA = 3:1)) 표제 화합물 (3.2g, 65% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 3.65 - 3.52 (m, 4H), 3.46 - 3.30 (m, 6H), 3.18 (br d, J = 8.0Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.19 (s, 9H).
단계 2 - tert-부틸 2-(프로프-2-인-1-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트
THF (40mL) 중의 tert-부틸 2-(3-트리메틸실릴프로프-2-이닐)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트 (3.20g, 9.45mmol)의 용액에 TBAF (1M, 47.3mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (50mL)로 붓고 분리하고, 물 상을 EA (60mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA = 3:1에서 1:1로, P:Rf = 0.2 (PE:EA = 3:1) 표제 화합물 (2.3g, 91% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 3.48 - 3.38 (m, 4H), 3.30 - 3.15 (m, 6H), 3.04 (d, J = 8.4Hz, 2H), 2.14 (t, J = 2.4Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
실시예 1.162. 3-(5-{3-[6-(4-아미노사이클로헥산카보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로프-1-인-1-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 FF)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 2-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트
DMSO (20mL) 중의 tert-부틸 2-프로프-2-이닐-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카복실레이트 (1.73g, 6.51mmol, 중간체 FE), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.20g, 6.51mmol, 중간체 C), CuI (124mg, 651μmol) 및 Pd(PPh3)4 (752mg, 651μmol)의 용액에 TEA (3.29g, 32.5mmol, 4.53mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 포화 수성 NH4Cl (60mL)을 첨가함으로써 상기 반응을 급랭시키고, EA (100mL×3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA = 1:1에서 0:1로, P: Rf = 0.5 (PE:EA = 0:1)) 조 생성물 (5g, 64% 순도)을 제공하였다. 이어서 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA) 표제 화합물. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 8.20 (br s, 1H), 7.26 - 7.06 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 6H), 3.45 (s, 5H), 3.40 (br d, J = 4Hz, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 2 - 3-(5-{3-[6-(4-아미노사이클로헥산카보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로프-1-인-1-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1.5mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(2-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로프-2-인-1-일}-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카보닐)사이클로헥실]카바메이트 (50mg, 0.079mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 (10mL)로 연화시켜 정제하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 에틸 에테르 (3×5mL)로 세척하여 표제 화합물 (50mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 533.3.
실시예 1.163. 3-[3-메틸-2-옥소-5-(2-트리메틸실릴에티닐)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FG)의 제조
DMSO (12mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.00g, 5.91mmol, 중간체 C), 에티닐 (트리메틸)실란 (1.74g, 17.7mmol, 2.46mL) Pd(PPh3)4 (683mg, 591μmol)의 용액에 CuI (113mg, 591.44μmol) 및 Et3N (1.80g, 17.7mmol, 2.47mL)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (200mL)로 희석하고 EA (200mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (300mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 반응 혼합물을 (EA: PE = 2/1 = 300mL)로 희석하고, 여과하고 케이크를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (5.5g, 79% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.12 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.46 - 3.38 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.36 - 0.15 (m, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 356.1 (M+H)+.
실시예 1.164. 3-[5-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FH)의 제조
DMF (80mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-5-(2-트리메틸실릴에티닐) 벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (5.00g, 14.0mmol, 중간체 FG), 2-클로로-5-요오도-피리미딘 (4.73g, 19.6mmol) CuI (401mg, 2.11mmol)의 용액에 TBAF (1M, 14.0mL) 및 Et3N (2.85g, 28.1mmol, 3.92mL)를 25℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, EA (500mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, H2O (500mL)로 희석하고 EA (200mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 이어서 DCM (100mL)를 첨가하고 이어서 여과하고 케이크를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (2.7g, 43% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 396.8 (M+H)+.
실시예 1.165. 3-{5-[2-(2-{1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일}피리미딘-5-일)에티닐]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 FI)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 6-(5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)피리미딘-2-일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-카복실레이트
ACN (10mL) 중의 3-[5-[2-(2-클로로피리미딘-5-일)에티닐]-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (580mg, 1.47mmol, 중간체 FG) 및 tert-부틸 1, 6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-카복실레이트 (422.47mg, 1.47mmol, 옥살산, CAS# 1523571-10-9)의 용액에 TEA (445mg, 4.40mmol, 612㎕)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 N2 하에 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하였다. 조 생성물을 EA (10mL)로 25℃에서 3분 동안 연화시켜 표제 화합물 (1.02g, 정량 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.13 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30 - 7.09 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 4.47 (br d, J = 10.0Hz, 2H), 4.22 (br d, J = 10Hz, 2H), 3.69 (br t, J = 6.8Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.39 (br s, 2H), 1.32 - 1.05 (m, 7H).
단계 2 - 3-{5-[2-(2-{1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일}피리미딘-5-일)에티닐]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1.5mL) 중의 tert-부틸 6-(5-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]에티닐}피리미딘-2-일)-1,6-디아자스피로[3,3]헵탄-1-카복실레이트 (50mg, 0.09mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 (10mL)로 연화시켜 정제하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 에틸 에테르 (3×5mL)로 세척하여 표제 화합물 (50mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 458.2.
실시예 1.166. 4-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-6-((5-포밀피리딘-2-일)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드 (중간체 FJ)의 제조
1,4-디옥산 (5mL) 중의 6-클로로-4-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카복스아미드 (200.00mg, 0.637mmol, 중간체 AF의 단계 1 내지 2에서 합성됨) 및 6-아미노피리딘-3-카브알데히드(194.64mg, 1.593mmol)의 교반된 혼합물에 BrettPhos Pd G3 (57.79mg, 0.064mmol), BrettPhos (34.22mg, 0.064mmol) 및 t-BuONa (122.53mg, 1.274mmol)를 차례로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 60% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 58% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (120.00mg, 47% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 400.1.
실시예 1.167. 3-{3-메틸-2-옥소-4-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 FK)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]아제티딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
DMSO (6mL) 및 DCE (6mL) 중의 3-[4-(아제티딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (600.00mg, 1.455mmol, 중간체 HZ) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (347.89mg, 1.746mmol)의 교반된 혼합물에 AcOH (0.25mL, 4.365mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (457.16mg, 7.275mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 45% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (200mg, 28% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 498.2.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-4-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (6mL) 중의 tert-부틸 4-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]아제티딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트 (200.00mg, 0.402mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (15mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (190.00mg)을 갈색 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 398.2.
실시예 1.168. 3-[3-메틸-2-옥소-4-(3-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FL)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
디옥산 (400mL) 및 물 (40mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (7.5g, 22mmol, 중간체 U), tert-부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (10.29g, 33.2mmol, CAS# 885693-20-9), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (1.75g, 2.22mmol), 및 인산칼륨 (9.42g, 44.3mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (200mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (50mL)로 25℃에서 30분 동안 연화시켜 표제 화합물 (4.9g, 50% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 385.2 (M-55)+.
단계 2 - Tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트
우선 질소를 반응 용기로 통과시킨 다음, 여기에 Pd/C (2.5g, 227μmol, 10wt%) 및 디하이드록시팔라듐 (2.5g, 20wt%)을 첨가하였다. 이어서 용기 벽을 적하 세척함으로써, 테트라하이드로푸란 (150mL)을 첨가하였다. 이어서 디메틸포름아미드 (300mL) 및 테트라하이드로푸란 (150mL) 중의 tert-부틸 5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (4.9g, 11.1mmol)의 용액을 질소하에 반응 용기에 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 탈기시키고 수소로 3회 퍼징하고 25℃에서. 이어서 상기 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 수소(50psi)하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 테트라하이드로푸란 (600mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 폐기하고 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (4g)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 387.2 (M-55)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-(3-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
디클로로메탄 (70mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트 (7g, 16mmol)의 용액에 염산/디옥산 (70mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (4.8g, HCl)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 343.2 (M+H)+.
실시예 1.169. 3-{3-메틸-2-옥소-4-[1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-3-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 FM)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[[3-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-1-피페리딜]메틸]피페리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (100mL), 이소프로필 알코올 (200mL) 및 디메틸포름아미드 (100mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-4-(3-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (4.8g, 13mmol, 중간체 FL)의 용액에 나트륨 아세테이트 (3.12g, 38.0mmol)를 25℃에서 30분 동안 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물에 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (2.70g, 12.6mmol, CAS# 137076-22-3) 및 아세트산 (1.52g, 25.3mmol)을 25℃에서 30분 동안 첨가하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (5.37g, 25.3mmol)를 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 1N 중탄산나트륨 용액에 의해 pH 7이 될 때까지 급랭시킨 다음, 물 (10mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 perp-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Luna C18; 150×40mm×15um; 이동 상: [물(TFA)-ACN]; B%: 14%-44%, 10min) 표제 화합물 (4.55g, 54% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 3H), 5.47 - 5.31 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 5H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.07 - 2.84 (m, 4H), 2.80 - 2.58 (m, 4H), 2.14 - 1.90 (m, 5H), 1.76 (d, J = 11.6Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.8Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.17 - 0.92 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 540.5 (M+H)+.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-4-[1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-3-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 4-({3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페리딘-1-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (45mg, 0.083mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (50mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 440.3.
실시예 1.170. 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피롤리딘-3-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FN)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트
디옥산 (15mL) 및 H2O (3mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (600mg, 2mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트 (628.51mg, 2.129mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (490.44mg, 3.548mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (115.64mg, 0.177mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN, 30%에서 60%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 43%에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (620mg, 82% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 427.2.
단계 2 - Tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피롤리딘-1-카복실레이트
THF (20mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트 (620mg, 1.45mmol)의 교반된 용액에 10wt% Pd/C (77.36mg)를 질소 분위기하에. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬(1atm) 하에 25℃에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고상응하는 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (600mg, 96% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 429.2.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피롤리딘-3-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (15mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피롤리딘-1-카복실레이트 (600mg, 1mmol)의 용액에 TFA (3mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (400mg)을 보라색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 329.2.
실시예 1.171. 3-[3-메틸-2-옥소-4-(피롤리딘-3-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FO)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트
디옥산 (15mL) 및 H2O (3mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (600mg, 2mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트 (628.51mg, 2.129mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (490.44mg, 3.548mmol) 및 Pd(dtbpf)Cl2 (115.64mg, 0.177mmol)를 90℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (0.1% FA), 이동 상 B: ACN, 35%에서 55%로의 구배, 25min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 47%에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (700mg, 93% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 427.2.
단계 2 - Tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피롤리딘-1-카복실레이트
THF (20mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]-2,5-디하이드로피롤-1-카복실레이트 (700mg, 2mmol)의 교반된 용액에 10wt% Pd/C (87.34mg)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬(1atm) 하에 25℃에서 수소화시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고상응하는 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (0.1% FA), 이동 상 B: ACN, 30%에서 60%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 42%에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (540mg, 77% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 429.1.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-(피롤리딘-3-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (15mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피롤리딘-1-카복실레이트 (540mg, 1.26mmol)의 용액에 TFA (3mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (400mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 329.1.
실시예 1.172. tert-부틸 6-(4-브로모페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (중간체 FP)의 제조
디클로로메탄 (200mL) 중의 (4-브로모페닐)보론산 (2.51g, 12.5mmol), tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (3g, 10.4mmol, 옥살산), 트리에틸아민 (5.26g, 52.0mmol), 구리 아세테이트 (2.84g, 15.6mmol) 및 4Å 분자체 (6.8g)의 혼합물을 탈기시키고 산소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 산소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1에서 0:1로) 표제 화합물 (2.4g, 65% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.31 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.34 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.11 (s, 4H), 3.96 (s, 4H), 1.47 (s, 9H).
실시예 1.173. 3-[5-(4-{2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일}페닐)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FQ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 6-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
디옥산 (40mL) 및 물 (4mL) 중의 tert-부틸 6-(4-브로모페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (2g, 6mmol, 중간체 FP), 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (2.18g, 5.66mmol, 중간체 Y), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.45g, 0.57mmol) 및 인산칼륨 (2.40g, 11.3mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 이어서 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (40mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 디메틸포름아미드 (30mL)로 25℃에서 30분 동안 연화시켰다. 이어서 상기 고체를 에틸 아세테이트 (40mL), 석유 에테르 (40mL)로 세척하여 표제 화합물 (1.5g, 46% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.17 - 11.04 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.41-5.36 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.96 (s, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 532.0 (M+H)+
단계 2 - 3-[5-(4-{2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일}페닐)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1.5mL) 중의 tert-부틸 6-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (50mg, 0.094mmol)의 용액에 TFA (0.3mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (35mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 432.2.
실시예 1.174. Tert-부틸 4-((1s,4s)-4-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 FR)의 제조
DCM (41mL) 중의 tert-부틸 4-((1s,4s)-4-(4-하이드록시페닐)사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트 (4.10g, 11.4mmol, 중간체 AB의 단계 1에서 합성됨)의 용액에 피리딘 (1.80g, 22.8mmol, 1.84mL) 및 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (3.85g, 13.7mmol, 2.25mL)를 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. NaHCO3 (40mL)로 희석하고, DCM (40mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 (5.60g)을 황색 고체로 제공하였다.
실시예 1.175. 3-(3-메틸-2-옥소-5-{4-[(1s,4s)-4-(피페라진-1-일)사이클로헥실]페닐}-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 FS)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((1s,4s)-4-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트
DMF (10mL) 및 H2O (2mL) 중의 tert-부틸 4-((1s,4s)-4-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)사이클로헥실)피페라진-1-카복실레이트 (1.54g, 3.12mmol, 중간체 FR), 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00g, 2.60mmol, 중간체 Y) 및 NaHCO3 (437mg, 5.20mmol)의 용액에 Xphos-Pd-G2 (102mg, 130umol)를 N2 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1에서부터 EA/DCM=1/1 + 0.1% TEA) 표제 화합물 (1.10g, 67% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 602.3 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.12 (s, 1H), 7.61 (br d, J = 8.0Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (br d, J = 8.0Hz, 3H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (br s, 4H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.83 - 2.59 (m, 4H), 2.38 (br s, 2H), 2.23 (br s, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.56 (br t, J = 10.4Hz, 4H), 1.41 (s, 9H).
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-{4-[(1s,4s)-4-(피페라진-1-일)사이클로헥실]페닐}-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2.5mL) 중의 tert-부틸 4-[(1s,4s)-4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트 (55mg, 0.091mmol)의 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (52mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 502.2.
실시예 1.176. Tert-부틸 4-[3-[2-(4-브로모페닐)에톡시]프로필]피페라진-1-카복실레이트 (중간체 FT)의 제조
단계 1 - tert-부틸 4-(3-브로모프로필피페라진-1-카복실레이트
디클로로메탄 (150mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (13g, 70mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.77g, 76.7mmol) 및 1,3-디브로모프로판 (28.1g, 139mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (50mL×3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1) 표제 화합물 (4.5g, 20% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 3.54 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 4H), 2.39 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 9H).
단계 2 - tert-부틸 4-[3-[2-(4-브로모페닐)에톡시]프로필]피페라진-1-카복실레이트
디메틸포름아미드 (60mL) 중의 2-(4-브로모페닐)에탄올 (2.94g, 14.6mmol)의 슬러리에 수소화나트륨(1.17g, 29.2mmol, 미네랄 오일 중에 60% 분산)을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서 Tert-부틸 4-(3-브로모프로필피페라진-1-카복실레이트 (4.5g, 14.6mmol) 및 요오드화나트륨 (219mg, 1.46mmol)을 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 완결되면, 염화암모늄 (200mL)을 0℃에서 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (300mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1) 표제 화합물 (1.8g, 27% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.45 (t, J =5.6Hz, 2H), 7.20 (d, J =4.0Hz, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.89 (s, 4H), 2.73 (s, 4H), 2.25 - 2.21 (m, 4H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 1.177. 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-{2-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]에틸}페닐)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 FU)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[3-[2-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]페닐]에톡시]프로필]피페라진-1-카복실레이트
물 (4mL) 및 디메틸포름아미드 (40mL) 중의 tert-부틸 4-[3-[2-(4-브로모페닐)에톡시]프로필]피페라진-1-카복실레이트 (1.8g, 4.21mmol, 중간체 FT), 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1.62g, 4.21mmol, 중간체 Y), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (331mg, 421umol), 중탄산나트륨 (707mg, 8.42mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 perp-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um; 이동 상: [물(FA)-ACN]; B%: 13%-43%, 10min) 표제 화합물 (0.977g, 35% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.15 - 11.07 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.47 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.39 (m, J=12.8, 5.50Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.27 (d, J = 4.4Hz, 4H), 2.83 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 8H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)；LCMS = 606.4[M+H]+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-{2-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]에틸}페닐)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 4-[3-(2-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}에톡시)프로필]피페라진-1-카복실레이트 (50mg, 0.083mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (60mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 506.3.
실시예 1.178. tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 FV)의 제조
디옥산 (200mL) 및 H2O (20mL) 중의 5-브로모-2-요오도피리미딘 (20g, 70mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (20.6g, 66.7mmol, CAS# 286961-14-6), Na2CO3 (22.3g, 210mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (2.87g, 3.51mmol)의 혼합물, 이어서 상기 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 여과하고, H2O (200mL)을 20℃에서 첨가하여 상기 반응을 급랭시킨 다음, EtOAc (200mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 3/1로) 표제 화합물 (4g, 18% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.95 (s, 2H), 7.18 (br s, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.52 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.57 (br d, J = 2.0Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
실시예 1.179. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[2-(피페리딘-4-일)피리미딘-5-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 FW)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(5-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
DMF (40mL) 및 H2O (4mL) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (4.4g, 12.9mmol, 중간체 FV), 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (4.98g, 12.9mmol, 중간체 Y), XPhos Pd G2 (1.02g, 1.29mmol) 및 NaHCO3 (2.17g, 25.8mmol, 1.01mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (40mL)에 의해 20℃에서 급랭시키고, EtOAc (40mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1에서 0/1로) 표제 화합물 ((1.27g, 19% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.13 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 7.70 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.10 (m, 3H), 5.46 - 5.38 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.66 (br s, 4H), 1.44 (s, 10H).
단계 2 - Tert-부틸 4-(5-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
THF (15mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (1.27g, 2.45mmol), Pd/C (200mg, 188 umol, 10wt%) 및 Pd(OH)2/C (500mg, 712 umol, 20wt%)의 용액, 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 H2 하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1에서 0/1로) 표제 화합물 (600mg, 47% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.10 (br s, 1H), 9.09 (s, 2H), 7.67 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 4.04 (br d, J = 11.6Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 2.76 (br dd, J = 4.4, 13.2Hz, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.67 (dq, J = 4.4, 12.4Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 3 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[2-(피페리딘-4-일)피리미딘-5-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1.5mL) 중의 tert-부틸 4-{5-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피리미딘-2-일}피페리딘-1-카복실레이트 (50mg, 0.1mmol)의 용액에 TFA (0.3mL)를 실온에서 적가하였다. 상기 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (35mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 421.1.
실시예 1.180. tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(프로프-2-인-1-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카보닐)사이클로헥실) 카바메이트 (중간체 FX)의 제조
단계 1 - 2-Tert-부틸 2-(프로프-2-인-1-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트
MTBE (37mL) 중의 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (3.7g, 17mmol, CAS# 885270-86-0)의 용액에 DBU (3.98g, 26.14mmol, 3.94mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 3-브로모프로프-1-인 (2.49g, 20.91mmol, 1.80mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (150mL)로 희석하고 EA (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1에서 0/1로) 표제 화합물 (3.8g, 87% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.42 (s, 2H) 3.24 - 3.39 (m, 8H) 2.27 (s, 1H) 1.94 - 2.11 (m, 2H) 1.45 (s, 9H).
단계 2 - 2-(프로프-2-인-1-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄
DCM (30mL) 중의 tert-부틸 2-(프로프-2-인-1-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (3.8g, 15mmol)의 용액에 HCl (4M, 20mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (3.6g, HCl)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 - 12.23 (m, 1H) 9.50 - 9.82 (m, 2H) 3.93 - 4.24 (m, 7H) 3.77 (s, 1H) 3.30 - 3.37 (m, 1H) 3.16 (br s, 2H) 2.14 - 2.33 (m, 2H).
단계 3 - Tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(프로프-2-인-1-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카보닐)사이클로헥실) 카바메이트
DMF (30mL) 중의 4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥산카복실산 (2.61g, 10.7mmol)의 용액에 HATU (6.11g, 16.1mmol) 및 DIEA (8.31g, 64.28mmol, 11.20mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 2-(프로프-2-인-1-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄 (3.2g, 17.14mmol, HCl)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (150mL)로 희석하고 EA (150mL×4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, EA/EtOH = 100/1에서 1/1로, TLC (EA/EtOH = 2:1, Rf = 0.2, KMnO4)) 표제 화합물 (5g, 정량 수율)을 갈색 검으로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ ppm 4.49 - 4.31 (m, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.53 - 3.29 (m, 8H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.00 (t, J = 7.6Hz, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.44 (d, J = 1.6Hz, 9H), 1.18 - 1.01 (m, 2H).
실시예 1.181. 3-(5-{3-[6-(4-아미노사이클로헥산카보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로프-1-인-1-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 FY)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카보닐)사이클로헥실)카바메이트
DMSO (45mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3g, 9mmol, 중간체 C)의 용액에 Pd(PPh3)4 (1.03g, 887μmol) 및 CuI (168.96mg, 887.16μmol) TEA (2.69g, 26.61mmol, 3.70mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸 N-[4-(2-프로프-2-이닐-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-카보닐)사이클로헥실]카바메이트 (3.66g, 9.76mmol, 중간체 FX)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 H2O (200mL)로 희석하고 EA (100mL×4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 2회 정제하여 (FA 조건) 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 추가로 정제하여 (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um; 이동 상: [물(FA)-ACN]; B%: 8%-38%, 10min) 표제 화합물 (1.38g, 25% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.13 (s, 1H) 8.15 (s, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.08 - 7.21 (m, 2H) 6.74 (d, J=7.6Hz, 1H) 5.39 (dd, J=12.4, 5.2Hz, 1H) 3.59 (s, 1H) 3.45 - 3.50 (m, 3H) 3.36 - 3.40 (m, 1H) 3.09 - 3.29 (m, 7H) 2.83 - 2.95 (m, 1H) 2.58 - 2.76 (m, 2H) 2.19 - 2.29 (m, 1H) 1.97 - 2.09 (m, 2H) 1.93 (t, J=7.2Hz, 1H) 1.78 (d, J=10.4Hz, 2H) 1.67 (d, J=12.8Hz, 2H) 1.37 (d, J=2.0Hz, 9H) 1.25 - 1.36 (m, 3H) 1.10 - 1.20 (m, 2H).
단계 2 - 3-(5-{3-[6-(4-아미노사이클로헥산카보닐)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로프-1-인-1-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1.5mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(2-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로프-2-인-1-일}-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카보닐)사이클로헥실]카바메이트 (50mg, 0.08mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 (10mL)로 연화시켜 정제하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 에틸 에테르 (3×5mL)로 세척하여 표제 화합물 (50mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 533.3.
실시예 1.182. 3-(3-메틸-2-옥소-5-((5-(1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-2-일)에티닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 FZ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 7-(2-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)피리미딘-5-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트
THF (15mL) 및 ACN (15mL) 중의 tert-부틸 7-(2-클로로피리미딘-5-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (1.70g, 4.81mmol, 중간체 II) 및 3-(5-에티닐-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.5g, 5.30mmol, 중간체 IJ)의 용액에 XPhos Pd G3 (204mg, 241umol) 및 Cs2CO3 (4.71g, 14.4mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 NH4Cl (20mL)에 의해 급랭시키고 EtOAc (40mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=7:1~0:1) 표제 화합물 (990mg, 34% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 7.56 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.2, 8.2Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.92 (br t, J = 6.8Hz, 2H), 3.48 (br d, J = 10.0Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.35 (br s, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.35 (s, 2H).
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-((5-(1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)피리미딘-2-일)에티닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 7-(2-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)피리미딘-5-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (1.25g, 2.08mmol)의 용액에 TFA (1mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (물 (FA)-ACN]; B%: 5%-35%, 10min) 표제 화합물 (733.58mg, 70% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 500.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 7.54 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.2 8.2Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 5.2 12.8Hz, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.23 - 3.21 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.08 (br s, 3H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (br s, 1H), 9.19 (s, 2H), 7.55 (d, J = 1.0Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.2, 8.2Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 5.2 12.8Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (br s, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 3H), 2.36 - 2.24 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.07 (td, J = 6.8, 13.2Hz, 2H).
실시예 1.183. 3-(5-(4-((5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)메틸)피페라진-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 GA)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 7-((4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-일)메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트
DCM (30mL) 중의 tert-부틸 7-포밀-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트 (543mg, 2.25mmol, 중간체 IM) 및 3-(3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (774mg, 2.25mmol, 중간체 T)의 용액에 AcOH (406mg, 6.76mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.43g, 6.76mmol)를 20℃에서 질소 유동하에 첨가하였다. 이어서 상기 반응을 20℃에서 10시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 NaHCO3 (sat.aq, 40mL)로 붓고 DCM (50mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄:에틸 아세테이트 (= 100: 1 내지 100: 50))에 의해 용리됨) 표제 화합물 (947.62mg, 55% 수율)을 분홍색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 569.3 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.06 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 5H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 6.4, 8.4Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.08 (br s, 4H), 3.00 - 2.82 (m, 2H), 2.77 - 2.55 (m, 5H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.23 (br dd, J = 7.6, 12.8Hz, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 7.2, 12.8Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 2 - 3-(5-(4-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일메틸)피페라진-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 7-((4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-일)메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트 (200mg, 351umol)의 용액에 TFA (1.54g, 13.5mmol)를 20℃에서 질소 유동하에 첨가하였다. 이어서 상기 반응을 20℃에서 10시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um;이동: [물(FA)-ACN]; B%: 0%-12%,10min) 표제 화합물 (56.1mg, 33% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 469.4 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.07 (s, 1H), 8.81 (br d, J = 4.8Hz, 2H), 6.98 (br d, J = 8.8Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.68 (br d, J = 8.0Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.32 (br s, 3H), 3.18 - 2.97 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 4H), 2.54 - 2.52 (m, 5H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 7.6, 13.2Hz, 1H).
실시예 1.184. Tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸-카바메이트 (중간체 GC)의 제조
디클로로메탄 (200mL) 중의 (4-브로모페닐)보론산 (7.52g, 37.4mmol, CAS# 5467-74-3), tert-부틸 N-메틸-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카바메이트 (5.00g, 24.9mmol, CAS# 392338-15-7), 트리에틸아민 (12.6g, 124mmol, 17.3mL), 구리 아세테이트 (6.80g, 37.4mmol) 및 4Å 분자체 (1g)의 혼합물을 탈기시키고 산소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 산소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 셀라이트를 통해 상기 혼합물을 여과한 다음, 필터 케이크를 폐기하고 여액을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (TLC: PE: EA 3:1) 표제 화합물 (4.00g, 45% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.34 (d, J = 9.2Hz, 2H), 6.50 (s, 2H), 5.03 - 4.80 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.31 - 2.09 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
실시예 1.185. 3-(3-메틸-5-{4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 GD)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(3-(4-브로모페닐)프로피올로일피페라진-1-카복실레이트
디옥산 (60mL)과 물 (6mL) 중의 tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸-카바메이트 (3.84g, 10.8mmol, 중간체 GC), 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (3.20g, 8.31mmol, 중간체 Y) 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (653mg, 830umol) 및 인산칼륨 (5.29g, 24.92mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (150mL)에 의해 25℃에서 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (200mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (868.4mg, 18% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.39 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 4.89 - 4.61 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 534.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-5-{4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2.5mL) 중의 tert-부틸 N-[(3R)-1-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}피롤리딘-3-일]-N-메틸카바메이트 (50mg, 0.09mmol)의 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (45mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 434.2.
실시예 1.186. Tert-부틸 4-(2-(3-브로모페녹시)에틸피페라진-1-카복실레이트 (중간체 GE)의 제조
단계 1 - 1-브로모-3-(2-브로모에톡시)벤젠
아세톤 (50mL) 중의 3-브로모페놀 (5g, 28.9mmol) 및 1, 2-디브로모에탄 (32.5g, 173mmol)의 용액에 탄산칼륨 (11.9g, 86.7mmol) 및 요오드화칼륨 (71.9mg, 433μmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)과 에틸 아세테이트 (400mL) 사이에 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1에서 1/1로) 표제 화합물 (4.2g, 51% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.22 - 7.07 (m, 3H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.4Hz, 2H).
단계 2 - tert-부틸 4-(2-(3-브로모페녹시)에틸피페라진-1-카복실레이트
아세토니트릴 (60mL) 중의 1-브로모-3-(2-브로모에톡시) 벤젠 (4.1g, 14.6mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (2.73g, 14.6mmol, CAS# 57260-71-6)의 용액에 탄산칼륨 (2.43g, 17.5mmol) 및 요오드화칼륨 (2.43g, 14.6mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 40/1에서 1/1로) 표제 화합물 (4.2g, 74% 수율)을 황색 검으로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.19 - 7.06 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 1H), 4.11 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 2.84 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
실시예 1.187. 3-(3-메틸-2-옥소-5-{3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 GF)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(2-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페녹시)에틸피페라진-1-카복실레이트
물 (5mL) 및 디메틸포름아미드 (50mL) 중의 tert-부틸 4-[2-(3-브로모페녹시)에틸]피페라진-1-카복실레이트 (4g, 10.3mmol, 중간체 GE) 및 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (3.08g, 7.99mmol, 중간체 Y)의 용액에 중탄산나트륨 (1.34g, 15.9mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (628mg, 798μmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300mL)와 물 (100mL) 사이에 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (100mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (1.55g, 33% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.19 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.1Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.39 (s, 4H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 4H), 2.54 - 2.49 (m, 4H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 564.1 (M+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-{3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2.5mL) 중의 tert-부틸 4-(2-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페녹시}에틸피페라진-1-카복실레이트 (50mg, 0.09mmol)의 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (48mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 464.2.
실시예 1.188. Tert-부틸 7-(5-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]에티닐}피리미딘-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (중간체 GG)의 제조
단계 1 - 2-클로로-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘
THF (100mL) 중의 2-클로로-5-요오도피리미딘 (10g, 41.59mmol, CAS# 32779-38-7), 에티닐트리메틸실란 (4.29g, 43.67mmol, 6.05mL), CuI (237.64mg, 1.25mmol), TEA (8.42g, 83.18mmol, 11.58mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (875.81mg, 1.25mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 케이크를 EA (150mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1에서 10/1로) 표제 화합물 (7g, 80% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.67 (s, 2H) 0.29 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 6-옥소-7-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2 -카복실레이트
디옥산 (40mL) 중의 2-클로로-5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘 (2.81g, 13.33mmol, 1.00 eq), tert-부틸 6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (3.2g, 13.32mmol, CAS# 1194376-44-7), Pd2 (dba)3 (1.22g, 1.33mmol), Xantphos (770.53mg, 1.33mmol) 및 Cs2CO3 (13.02g, 39.95mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 케이크를 EA (200mL)로 세척하였다. 합한 여액을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1에서 3/1로, TLC (PE/EA = 3:1, Rf = 0.4, UV 254nm) 표제 화합물 (5.5g, 정량 수율)을 회색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 8.72 (s, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.84 - 3.60 (m, 2H), 3.55 - 3.31 (m, 2H), 2.47 -2.26 (m, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.29 (s, 9H).
단계 3 - Tert-부틸 7-(5-에티닐피리미딘-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트
THF (35mL) 중의 tert-부틸 1-옥소-2-[5-(2-트리메틸실릴에티닐)피리미딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.4]노난-7-카복실레이트 (3.5g, 8.4mmol)의 용액에 CsF (6.41g, 42.21mmol, 1.56mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 여과하고 케이크를 EA (200mL)로 세척하였다. 합한 여액을 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1에서 1/1로) 표제 화합물 (2.58g, 55% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.75 (s, 2H) 4.04 (t, J=7.2Hz, 2H) 3.68 (d, J=10.8Hz, 2H) 3.36 - 3.56 (m, 2H) 3.34 (s, 1H) 2.27 - 2.47 (m, 1H) 2.06 - 2.24 (m, 2H) 1.85 - 1.95 (m, 1H) 1.47 (s, 9H).
실시예 1.189. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[2-(2-{1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일}피리미딘-5-일)에티닐]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 GH)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 7-(5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)피리미딘-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트
DMSO (27mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.76g, 5.20mmol, 중간체 C)의 용액에 CuI (99.01mg, 519.87μmol), Pd(PPh3)4 (600.74mg, 519.87μmol) 및 TEA (1.58g, 15.60mmol, 2.17mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이어서 tert-부틸 2-(5-에티닐피리미딘-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-7-카복실레이트 (1.78g, 5.20mmol, 중간체 GG)를 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (150mL)로 희석하고 EA (100mL×4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 EA (50mL)로 25℃에서 3분 동안 연화시켰다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (1.65g, 51% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.14 (s, 1H) 8.91 (s, 2H) 7.46 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.2Hz, 1H) 5.42 (dd, J=12.8, 5.2Hz, 1H) 3.85 - 4.13 (m, 2H) 3.42 - 3.55 (m, 2H) 3.36 - 3.40 (m, 3H) 3.29 - 3.33 (m, 2H) 2.83 - 2.96 (m, 1H) 2.59 - 2.78 (m, 2H) 2.02 - 2.18 (m, 4H) 1.90 - 2.01 (m, 1H) 1.41 (s, 9H).
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[2-(2-{1-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일}피리미딘-5-일)에티닐]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2.5mL) 중의tert-부틸 7-(5-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]에티닐}피리미딘-2-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (55mg, 0.092mmol)의 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (50mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 500.3.
실시예 1.190. Tert-부틸 8-(부트-3-인-1-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (중간체 GI)의 제조
DMF (8mL) 중의 tert-부틸 5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (500mg, 2.19mmol, CAS# 1251011-05-8)의 용액에 K2CO3 (605.40mg, 4.38mmol)를 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서 DMF (4mL) 중의 4-브로모부트-1-인 (349.52mg, 2.63mmol, CAS# 38771-21-0)를 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하고 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA = 10:1에서 3:1로, P:Rf = 0.3 (PE:EA = 3:1) 표제 화합물 (1.5g, 24% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 3.88 - 3.77 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.47 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).
실시예 1.191. 3-[2-하이드록시-3-메틸-5-(4-{5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일}부틸)-헥사하이드로-2H-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디올 (중간체 GJ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 8-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)부트-3-인-1-일)-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
DMSO (20mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.3g, 3.84mmol, 중간체 C), tert-부틸 8-부트-3-이닐-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (1.08g, 3.84mmol, 중간체 GI), Pd(PPh3)4 (444.24mg, 384.44μmol) 및 CuI (73.22mg, 384.4μmol)의 용액에 TEA (1.95g, 19.22mmol, 2.68mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, H2O (20mL)을 상기 반응에 첨가한 다음, EA (20mL×3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA = 1:1에서 0:1로, P: Rf = 0.5 (PE:EA = 0:1)) 생성물 (2g, 48% 순도)을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA) 표제 화합물 (568.78mg, 27% 수율)을 황색 검으로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.10 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.48 - 5.28 (m, 1H), 4.20 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 9H).
단계 2 - 3-[2-하이드록시-3-메틸-5-(4-{5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일}부틸)-헥사하이드로-2H-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디올 트리플루오로아세테이트
DCM (2.5mL) 중의 tert-부틸 8-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]부트-3-인-1-일}-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (50mg, 0.09mmol)의 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (45mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 438.2.
실시예 1.192. 3-[3-메틸-5-[[4-(메틸아미노메틸)-1-피페리딜]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GK)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]메틸]-4-피페리딜]메틸]-N-메틸-카바메이트
테트라하이드로푸란 (20mL) 및 디메틸포름아미드 (20mL) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜메틸)카바메이트 (1.91g, 8.35mmol, CAS# 138022-04-5) 및 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카브알데히드(2g, 6.96mmol, 중간체 Y)의 용액에 아세트산 (836mg, 13.9mmol)을 25℃에서 첨가하고 이를 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (4.43g, 20.9mmol)를 첨가하고 이를 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 1N 중탄산나트륨 용액에 의해 pH 8이 될 때까지 25℃에서 급랭시키고, 물 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (80mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.48g)을 황색 검으로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 500.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-5-[[4-(메틸아미노메틸)-1-피페리딜]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
디클로로메탄 (20mL) 중의 tert-부틸 N-[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]메틸]-4-피페리딜]메틸]-N-메틸-카바메이트 (3.28g, 6.57mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4M, 1.64mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하여 표제 화합물 (2.86g, HCl 염)을 황색 검으로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 400.2 (M+H)+.
실시예 1.193. (R)-tert-부틸 4-(메틸((1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 GL)의 제조
단계 1 - (S)-(1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일)메탄올
N,N-디메틸아미노에탄올 (70mL) 중의 (S)-피롤리딘-3-일메탄올 (7.00g, 69.2mmol) 및 1-브로모-4-요오도-벤젠 (9.79g, 34.6mmol)의 용액에 K3PO4.H2O (15.9g, 69.2mmol) 및 CuI (1.32g, 6.92mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 84시간 동안 N2 하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 H2O (50mL)에 의해 급랭시킨 다음, EtOAc (50mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~35% 에틸아세테이트/석유 에테르 구배 @ 100mL/min) 표제 화합물 (4.20g, 46% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.49 - 6.42 (m, 2H), 4.70 (t, J = 5.3Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 6.4, 9.6Hz, 1H), 2.42 (td, J = 6.8, 13.9Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.74 (qd, J = 7.6, 12.4Hz, 1H).
단계 2 - 메틸 (S)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-카브알데히드
DCM (68mL) 중의 DMSO (1.30g, 16.6mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (1.01g, 7.96mmol)를 -70℃에서 N2 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서 DCM (17mL) 중의 (S)-(1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일)메탄올 (1.70g, 6.64mmol)의 용액을 -70℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서 TEA (3.36g, 33.2mmol)를 상기 반응에 -70℃에서 첨가하고 이를 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)에 의해 급랭시키고, DCM (100mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 (1.7g)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.66 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 6.53 - 6.50 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 4.0, 9.6Hz, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H).
단계 3 - (R)-tert-부틸 4-(((1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
THF (17mL) 중의 tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (1.15g, 5.35mmol, CAS# 147539-41-1) 및 (S)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-카브알데히드(1.70g, 5.35mmol)의 용액에 KOAc (1.58g, 16.1mmol), HOAc (964mg, 16.1mmol) 및 4Å 분자체 (1.7g, 5.35mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3 (3.40g, 16.1mmol)을 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (20mL)에 의해 급랭시키고, EtOAc (20mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 (3.70g)을 오렌지색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.35 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.12 (br d, J = 3.2Hz, 1H), 3.56 (br d, J = 6.4Hz, 1H), 3.36 (dt, J = 3.2, 8.6Hz, 4H), 3.26 (br d, J = 8.4Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 2.90 - 2.64 (m, 6H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 2.05 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1Hz, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H).
단계 4 - (R)-tert-부틸 4-(메틸((1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
디옥산 (40mL) 중의 (R)-tert-부틸 4-(((1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일)메틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (2.00g, 4.42mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.25g, 8.84mmol), XPHOS-PD-G2 (348mg, 442umol) 및 KOAc (868mg, 8.84mmol)의 용액을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (40mL)에 의해 급랭시키고, EtOAc (40mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 91% 디클로로메탄/메탄올 에테르 구배 @80mL/min) 표제 화합물 (1.10g, 44% 수율)을 적색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.47 (br d, J = 8.0Hz, 2H), 6.48 (br d, J = 8.4Hz, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.33 (br s, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.01 (br s, 2H), 2.69 (br d, J = 9.2Hz, 4H), 2.33 - 2.04 (m, 4H), 1.72 (br d, J = 2.0Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (br s, 1H), 1.26 (s, 12H).
실시예 1.194. 1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카브알데히드(중간체 GO)의 제조
단계 1 - 3-(3-메틸-2-옥소-4-비닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
디옥산 (300mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (15g, 44mmol, 중간체 U) 및 칼륨;트리플루오로(비닐)보라누이드 (17.83g, 133.0mmol, CAS# 13682-77-4)의 용액에 Cs2CO3 (2M, 44.36mL) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3.62g, 4.44mmol)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 물 (100mL)로 붓고 EA (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 PE:EA =1:1 (50mL)로 연화시키고, 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (12g, 95% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 286.0 (M+H)+.
단계 2 - 1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카브알데히드
디옥산 (50mL) 및 H2O (5mL) 중의 3-(3-메틸-2-옥소-4-비닐-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2.8g, 9.8mmol)의 용액에 NaIO4 (8.40g, 39.3mmol, 2.18mL), 2,6-디메틸피리딘 (2.12g, 19.6mmol) 및 OsO4 (499.02mg, 1.96mmol, 101.84uL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3 포화 용액 (100mL)에 의해 0℃에서 급랭시킨 다음, H2O (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (700mg, 25% 수율)을 흑색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 287.8 (M+H)+.
실시예 1.195. 3-[3-메틸-5-(4-{메틸[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아미노}피페리딘-1-일)-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GP)의 제조
단계 1 - (3R)-tert-부틸 3-(((1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
THF (15mL) 중의 3-(3-메틸-5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (990mg, 2.67mmol, 중간체 W)의 용액에 AcOH (480mg, 8.00mmol), KOAc (785mg, 8.00mmol), 4Å 분자체 (1g, 2.67mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-포밀피롤리딘-1-카복실레이트 (637mg, 3.20mmol, CAS# 191348-04-6)를 첨가하고, 이를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3 (1.69g, 8.00mmol)을 상기 혼합물로 첨가하고 이를 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 NH4Cl 용액 (30ml)으로 붓고, 이어서 DCM (10mL×3)로 추출하고 유기 상을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1-0/1, THF/에틸 아세테이트=1:1) 표제 화합물 (930mg, 63% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 555.5 (M+H)+ . 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.05 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 5.6, 12.9Hz, 1H), 3.62 (br d, J = 10.0Hz, 2H), 3.30 (s, 5H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 2.37 - 2.29 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).
단계 2 - 3-[3-메틸-5-(4-{메틸[(3S)-피롤리딘-3-일메틸]아미노}피페리딘-1-일)-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 (3R)-3-[({1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-4-일}(메틸)아미노)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트 (45mg, 0.081mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (40.5mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 455.3.
실시예 1.196. tert-부틸 (1-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트 (중간체 GQ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트
테트라하이드로푸란 (20mL) 및 디메틸포름아미드 (20mL) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜) 카바메이트 (1.79g, 8.35mmol, CAS# 108612-54-0) 및 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카브알데히드(2g, 6.96mmol, 중간체 Y)의 용액에 아세트산 (836mg, 13.9mmol)을 25℃에서 0.5시간 동안 첨가한 다음, 상기 혼합물에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (4.43g, 20.9mmol)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 1N 중탄산나트륨에 의해 pH 8까지 25℃에서 급랭시키고, 물 (80mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (80mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (240mL)(80mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.38g)을 황색 검으로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 486.3 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 (1-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트
디클로로메탄 (20mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]메틸]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트 (3.18g, 6.55mmol)의 용액에 염산/디옥산 (4M, 1.64mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2.76g, HCl)을 황색 검으로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 386.2 (M+H)+.
실시예 1.197. 3-[3-메틸-5-({4-[메틸({[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]메틸})아미노]피페리딘-1-일}메틸)-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GR)의 제조
단계 1 - tert-부틸 N-[4-[[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]메틸]-4-피페리딜]-메틸-아미노]메틸]사이클로헥실]카바메이트
디클로로메탄 (35mL) 및 이소프로필 알코올 (70mL) 중의 3-[3-메틸-5-[[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (2.76g, 6.54mmol, HCl, 중간체 GQ)의 용액에 나트륨 아세테이트 (1.61g, 19.6mmol)를 25℃에서 30분 동안 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물에 tert-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실) 카바메이트 (2.23g, 9.81mmol; CAS# 181308-57-6) 및 아세트산 (786mg, 13.1mmol)을 25℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (2.77g, 13.1mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 1N 중탄산나트륨에 의해 pH 8까지 25℃에서 급랭시키고, 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하고 (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um; 이동 상: [물(FA)-ACN]; B%: 3%-22%, 10min) 동결-건조시켜 표제 화합물 (784mg, 18% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.39 - 5.34 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 3H), 1.83 - 1.63 (m, 6H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.37 (s, 10H), 1.18 - 1.03 (m, 2H), 0.93 - 0.76 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 597.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-5-({4-[메틸({[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]메틸})아미노]피페리딘-1-일}메틸)-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-{[(1-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸}피페리딘-4-일)(메틸)아미노]메틸}사이클로헥실]카바메이트 (45mg, 0.075mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (50mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 497.4.
실시예 1.198. Tert-부틸 4-[(3S)-피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 GS)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(1-벤질옥시카보닐피롤리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (40mL) 중의 tert-부틸 4-피롤리딘-3-일피페리딘-1-카복실레이트 (4.9g, 19mmol, CAS# 1314771-79-3)의 용액에 트리에틸아민 (7.80g, 77mmol) 및 벤질 카보노클로리데이트 (6.57g, 38.5mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (200mL×3)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1) 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 SFC로 정제하여 (컬럼: daicel chiralcel OJ (250mm*50mm, 10um); 이동 상: [MEOH 중의 0.1% NH3H2O]; B%: 20%-20%, 3.7; 80min) tert-부틸 4-[(3S)-1-벤질옥시카보닐피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (1.8g, 25% 수율)를 백색 고체로 제공하고 tert-부틸 4-[(3R)-1-벤질옥시카보닐피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (1.5g, 20% 수율)를 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 411.0 (M+Na)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-[(3S)-피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트
메탄올 (12mL) 중의 Pd/C (0.8g, 3.86mmol, 10wt%)의 현탁액에 메탄올 (12mL) 중의 tert-부틸 4-[(3S)-1-벤질옥시카보닐피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (1.5g, 3.9mmol)의 용액을 질소하에 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 탈기시키고 수소로 3회 퍼징하고, 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소(15psi)하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (800mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 255.5 (M+H)+.
실시예 1.199. 3-(3-메틸-5-{4-[4-(메틸아미노)사이클로헥실]피페라진-1-일}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 GT)의 제조
단계 1 - tert-부틸 N-[4-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]피페라진-1-일]사이클로헥실]-N-메틸-카바메이트
디메틸 설폭사이드 (30mL) 및 테트라하이드로푸란 (30mL) 중의 3-(3-메틸-2-옥소-5-피페라진-1-일-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.2g, 3.49mmol, 중간체 CG)의 용액에 칼륨 아세테이트 (685mg, 6.99mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 아세트산 (629mg, 10.4mmol) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(4-옥소사이클로헥실)카바메이트 (873mg, 3.84mmol; CAS# 400899-84-5)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 후에, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (658mg, 10.4mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 상기 혼합물을 25℃에서 9시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 perp-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Luna C18; 150*40mm*15um; 이동 상: [물(TFA)-ACN]; B%: 25%-35%, 10min) 표제 화합물 (1.18g, 60% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.34 - 5.29 (m, 1H), 3.91 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.27 - 3.09 (m, 4H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.78 (d, J = 9.2Hz, 4H), 1.47 (s, 2H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 555.4 (M+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-5-{4-[4-(메틸아미노)사이클로헥실]피페라진-1-일}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 N-(4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}사이클로헥실)-N-메틸카바메이트 (45mg, 0.081mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (54mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 455.2.
실시예 1.200. 3-[5-(9-아미노노닐)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 GU)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥스-5-인-1-일]카바메이트
DMSO (40.00mL) 및 TEA (20.00mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.00g, 23.7mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 N-(헥스-5-인-1-일)카바메이트 (9.33g, 47.3mmol, 중간체 IA)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (2.73g, 2.37mmol) 및 CuI (450.55mg, 2.366mmol)를 여러 분획으로 실온 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 EtOAc (800mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물 (4×400mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (1:2)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (7.2g, 67% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 12.8, 5.3Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 3H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.0Hz, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 13H), 1.31-1.23 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1-56)]+ = 497.3.
단계 2 - Tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]노닐]카바메이트
MeOH (500.00mL) 중의 tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]논-8-인-1-일]카바메이트 (7.00g, 14.1mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (2.00g, 1.88mmol, 10wt%)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 MeOH (3×100mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 ACN, 60%에서 80%로의 구배, 25min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (7g)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 12.7, 5.4Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 3H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.39-1.34 (s, 11H), 1.31-1.20 (m, 10H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1-56)]+ = 501.3.
단계 3 - 3-[5-(9-아미노노닐)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (15.00mL) 중의 tert-부틸 N-[9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]노닐]카바메이트 (6.00g, 12.0mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(15.00mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (5g, 96% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 7.06-7.00 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 12.3, 5.4Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 3H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 10H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1-56)]+ = 401.3.
실시예 1.201. 3-{4-[아제티딘-3-일(메틸)아미노]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 GV)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일](메틸)아미노}아제티딘-1-카복실레이트
톨루엔 (10mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (600mg, 2mmol, 중간체 U) 및 tert-부틸 3-(메틸아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (495.710mg, 2.661mmol, CAS# 454703-20-9)의 교반된 용액에 RuPhos-PdCl-2nd G (275.990mg, 0.355mmol), RuPhos (165.590mg, 0.355mmol)를 첨가하고 이어서 LiHMDS (10.644mL, 10.644mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이를 FA에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DMSO (20mL)에 용해시키고 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 50% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 36% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (430mg, 55%)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 444.2.
단계 2 - 3-{4-[아제티딘-3-일(메틸)아미노]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (9mL) 중의 tert-부틸 3-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일](메틸)아미노}아제티딘-1-카복실레이트 (430mg, 0.97mmol)의 교반된 용액에 TFA (3mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (15mL)로 연화시켜 표제 화합물 (412mg)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 344.1.
실시예 1.202. 3-{3-메틸-5-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (중간체 GW)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트
톨루엔 (120mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (6, 17.74mmol, 중간체 C), tert-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜)카바메이트 (4.56g, 21.2mmol, CAS# 108612-54-0), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 (2.76g, 3.55mmol), 디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 (1.66g, 3.55mmol) 및 4Å 분자체 (1.2g)의 용액에 LiHMDS (1M, 88.72mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 FA에 의해 0℃에서 pH 5로 조정한 다음, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA=2:1에서 0:1로, P: Rf =0.4(PE: EA=0:1)) 조 생성물 (6g, 85% 순도)을 제공하였다. 상기 조 생성물 (6g, 85% 순도)을 MTBE (20mL)로 25℃에서 10분 동안 연화시키고 여과한 다음, ACN (10mL×3)으로 세척한 다음, 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (4.66g, 52% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.06 (s, 1H), 6.94-6.92 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.66-6.63 (d, J = 2.1Hz, 1H), 5.31-5.26 (dd, J = 5.3, 12.9Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.68-1.65 (br d, J = 11.9Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 7H), 1.99-1.98 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 2 - 3-{3-메틸-5-[4-(메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM 중의 tert-부틸 N-{1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-4-일}-N-메틸카바메이트 (900mg, 1.91mmol)의 교반된 용액에 TFA (6mL)를 여러 분획으로 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (600mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 372.2.
실시예 1.203. tert-부틸 7-(5-브로모-2-피리딜)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (중간체 GX)의 제조
디메틸포름아미드 (50mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-피리딘 (3.00g, 17.0mmol, 1.75mL)의 용액에 탄산칼륨 (4.71g, 34.1mmol) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (3.86g, 17.0mmol, CAS# 236406-55-6)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 물 (50mL)을 25℃에서 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, 에틸 아세테이트 (40mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (PE: EA=1:0에서 3:1로) 표제 화합물 (6g, 92% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.8, 9.2Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.46 (s, 4H), 1.67 (t, J = 5.6Hz, 4H), 1.38 (s, 9H).
실시예 1.204. 3-(5-(6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 GY)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 7-[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-2-피리딜]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
디메틸포름아미드 (50mL) 및 물 (5mL) 중의 tert-부틸 7-(5-브로모-2-피리딜)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (3.87g, 10.1mmol, 중간체 GX) 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (3.00g, 7.79mmol, 중간체 Y), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (612mg, 778umol) 및 중탄산나트륨 (1.31g, 15.5mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 물 (50mL)을 25℃에서 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시키고, EA (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (1.98g, 42% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.12 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.4, 9.2Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.54 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.72 (t, J = 5.2Hz, 4H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 561.1 (M+H)+.
단계 2 - 3-(5-(6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 7-(5-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (50mg, 0.089mmol)의 혼합물에 TFA (1mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (40mg, 97% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 461.2.
실시예 1.205. tert-부틸 4-((6-(5-요오도피리미딘-2-일)-1,6-디아자스피로(3.3)헵탄-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 GZ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 6-(5-요오도피리미딘-2-일)-1,6-디아자스피로(3.3)헵탄-1-카복실레이트
DMSO (50mL) 중의 tert-부틸 1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-카복실레이트 (5g, 30mmol, CAS# 1330763-95-5) 및 2-클로로-5-요오도-피리미딘 (7.28g, 30.3mmol)의 용액에 DIEA (16.3g, 126mmol, 22mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 얼음물 (50mL)로 붓고 EtOAc (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르구배 @ 80mL/min) 표제 화합물 (6.5g, 64% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 403.1 (M+H)+.
단계 2 - 6-(5-요오도피리미딘-2-일)-1,6-디아자스피로(3.3)헵탄
DCM (30mL) 중의 tert-부틸 6-(5-요오도피리미딘-2-일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-카복실레이트 (3g, 8mmol)의 용액에 TFA (6mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 NaHCO3 (sat. aq. 30mL)로 붓고 DCM (60mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (60mL×3)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과한 다음, 여액을 농축하여 표제 화합물 (3.6g)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.54 (s, 2H), 4.39 (d, J = 10.4Hz, 2H), 4.24 (d, J = 10.4Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.2Hz, 2H), 2.66 (t, J = 8.2Hz, 2H).
단계 3 - Tert-부틸 4-((6-(5-요오도피리미딘-2-일)-1,6-디아자스피로(3.3)헵탄-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
DCE (40mL) 중의 6-(5-요오도피리미딘-2-일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄 (3.6g, 11.9mmol) 및 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (2.54g, 11.9mmol)의 용액에 AcOH (2.15g, 35.8mmol, 2.04mL)를 첨가한 다음, NaBH(OAc)3 (7.58g, 35.8mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 얼음물 (40mL)로 붓고 DCM (80mL×3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (80mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 EtOAc (15mL)로부터 25℃에서 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 (3.3g, 56% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br s, 2H), 4.73 - 4.40 (m, 1H), 4.25 - 3.94 (m, 3H), 3.88 (br d, J = 13.8Hz, 2H), 3.17 - 2.98 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.37 (s, 10H), 0.98 (br s, 2H).
실시예 1.206. 3-(3-메틸-2-옥소-5-((2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)에티닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 HA)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((6-(5-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조(d)이미다졸-5-일)에티닐)피리미딘-2-일)-1,6-디아자스피로(3.3)헵탄-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
THF (20mL) 및 ACN (20mL) 중의 tert-부틸 4-[[6-(5-요오도피리미딘-2-일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (2.8g, 5.61mmol, 중간체 GZ) 및 3-(5-에티닐-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.18g, 11.2mmol, 중간체 IJ)의 용액에 XPhos Pd G3 (474mg, 561umol) 및 Cs2CO3 (5.48g, 16.8mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 NH4Cl(sat, aq, 40mL)로 붓고 EtOAc (80mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @80mL/min) 표제 화합물 (1.27g, 32% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.38 (d, J = 1.4Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 5.4, 12.8Hz, 1H), 4.24 (br d, J = 10.4Hz, 2H), 4.07 (d, J = 9.6Hz, 2H), 3.89 (br d, J = 12.4Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.07 (br t, J = 6.4Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 3H), 2.42 (br d, J = 6.6Hz, 2H), 2.29 (br t, J = 6.4Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.67 (br d, J = 11.2Hz, 2H), 1.37 (s, 11H), 1.03 - 0.91 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 655.1 (M+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-((2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-5-일)에티닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (1mL) 및 TFA (0.2mL) 중의 tert-부틸 4-[[6-[5-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에티닐]피리미딘-2-일]-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (100mg, 153umol)의 용액에. 상기 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동 상: [물(FA)-ACN]; B%: 1%-28%,105min) 표제 화합물 (15mg, 17% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 555.6 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.16 - 11.02 (m, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.6Hz, 2H), 4.07 (d, J = 10.4Hz, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 8H), 2.35 - 2.27 (m, 9H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 2H).
실시예 1.207. tert-부틸 N-[(5-브로모-2-피리딜)메틸]-N-메틸-카바메이트 (중간체 HB)의 제조
단계 1 - 1-(5-브로모-2-피리딜)-N-메틸-메탄아민
메탄올 (70mL) 중의 메탄아민;하이드로클로라이드 (14.5g, 215mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.35g, 43.0mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 5-브로모피리딘-2-카브알데히드(8g, 43.01mmol)를 첨가한 다음, 상기 반응을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (18.2g, 86.0mmol) 및 아세트산 (5.17g, 86.0mmol)을 첨가하고 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (중성 조건) 표제 화합물 (4g, 34% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.61 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 2 - Tert-부틸 N-[(5-브로모-2-피리딜)메틸]-N-메틸-카바메이트
테트라하이드로푸란 (150mL) 중의 1-(5-브로모-2-피리딜)-N-메틸-메탄아민 (2.8g, 13.9mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (7.60g, 34.8mmol), 트리에틸아민 (7.05g, 69.6mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, EA (100mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1) 표제 화합물 (2.6g, 61% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS= 323.0[M+Na]+.
실시예 1.208. 3-(3-메틸-5-{6-[(메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 HC)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[[5-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]-2-피리딜]메틸]-N-메틸-카바메이트
디메틸포름아미드 (40mL) 및 물 (4mL) 중의 tert-부틸 N-[(5-브로모-2-피리딜)메틸]-N-메틸-카바메이트 (2.6g, 8.63mmol, 중간체 HB), 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (3.33g, 8.63mmol, 중간체 Y), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (679mg, 0.86mmol), 중탄산나트륨 (1.45g, 17.2mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (40mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (1.1g, 22% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.96 - 10.74 (m, 1H), 8.85 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.4, 8.0Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.82 - 2.62 (m, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); LCMS= 480.3[M+H]+.
단계 2 - 3-(3-메틸-5-{6-[(메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 N-({5-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸카바메이트 (50.00mg, 0.104mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (0.6mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (56.0mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 380.1.
실시예 1.209. tert-부틸 4-[(4-{5-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피리딘-2-일}-1,4-디아제판-1-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 HD)의 제조
단계 1 - (6-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)보론산
1-메틸피롤리딘-2-온 (160mL) 중의 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (10g, 41.7mmol, CAS# 444120-94-9) 및 1,4-디아제판 (20.9g, 208mmol, CAS# 505-66-8)의 용액에 N-에틸-N-프로판-2-일프로판-2-아민 (26.9g, 208mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (200mL)과 에틸 아세테이트 (600mL) 사이에 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.2)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 222.0 (M+H)+.
단계 2 - (6-(4-((1-(Tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)보론산
1-메틸피롤리딘-2-온 (100mL) 중의 [6-(1,4-디아제판-1-일)-3-피리딜]보론산 (3.11g, 14.0mmol) 및 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (3g, 14.0mmol, CAS# 137076-22-3)의 용액에 아세트산 (844mg, 14.0mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (5.96g, 28.1mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% NH3ㆍH2O) 표제 화합물 (2g, 21% 수율)을 황색 검으로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 419.2 (M+H)+.
실시예 1.210. 3-(3-메틸-2-옥소-5-{6-[4-(피페리딘-4-일메틸)-1,4-디아제판-1-일]피리딘-3-일}-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 HE)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((4-(5-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
디옥산 (40mL) 및 물 (4mL) 중의 [6-[4-[(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)메틸]-1, 4-디아제판-1-일]-3-피리딜]보론산 (1.9g, 4.5mmol, 중간체 HD) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.54g, 4.54mmol, 중간체 C)의 용액에 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) (357mg, 454 μmol) 및 인산칼륨 (1.93g, 9.08mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60(섭씨)에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (50mL)과 에틸 아세테이트 (200mL) 사이에 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (1.32g, 42% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.12 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.6Hz, 2H), 3.74 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.55 (m, 8H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.99 - 0.81 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 632.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-{6-[4-(피페리딘-4-일메틸)-1,4-디아제판-1-일]피리딘-3-일}-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 4-[(4-{5-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피리딘-2-일}-1,4-디아제판-1-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (45mg, 0.071mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL, 2.693mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (5mL)로 연화시켜 정제하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (44mg, 96% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 532.3.
실시예 1.211. tert-부틸 4-((1r,3r)-3-(4-(프로프-2-인-1-일옥시)피페리딘-1-일)사이클로부탄카보닐피페라진-1-카복실레이트 (중간체 HF) 및 tert-부틸 4-((1s,3s)-3-(4-(프로프-2-인-1-일옥시)피페리딘-1-일)사이클로부탄카보닐피페라진-1-카복실레이트 (중간체 IM')의 제조
THF (50mL) 중의 tert-부틸 4-(3-옥소사이클로부탄카보닐피페라진-1-카복실레이트 (5g, 20mmol, 중간체 IK)의 용액에 4-(프로프-2-인-1-일옥시)피페리딘 (2.47g, 17.7mmol, 중간체 IL), AcOH (3.19g, 53.1mmol, 3.04mL), KOAc (5.21g, 53.1mmol) 및 4Å 분자체 (4g, 17.7mmol)를 첨가하고, 이를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3 (11.3g, 53.1mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 NH4Cl (50mL)에 의해 급랭시키고 EtOAc (60mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (45mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (물 (FA)-ACN]; B%: 5%-45%, 30min) tert-부틸 4-((1r,3r)-3-(4-(프로프-2-인-1-일옥시)피페리딘-1-일)사이클로부탄카보닐피페라진-1-카복실레이트 (1.83g, 26% 수율)을 백색 고체로 제공하고 (1H NMR (400MHz, MeOD) δ 4.24 (d, J = 2.4Hz, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 6H), 3.25 - 3.05 (m, 5H), 2.88 (t, J = 2.4Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 1.99 (br s, 4H), 1.47 (s, 9H)); tert-부틸 4-((1s,3s)-3-(4-(프로프-2-인-1-일옥시)피페리딘-1-일)사이클로부탄카보닐피페라진-1-카복실레이트 (0.5g, 7% 수율)를 백색 고체로 제공하였다 (1H NMR (400MHz, MeOD) δ 4.29 (t, J = 6.8Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 6H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)).
실시예 1.212. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[3-({1-[(1R,3R)-3-(피페라진-1-카보닐)사이클로부틸]피페리딘-4-일}옥시)프로필]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 HG)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-((1r,3r)-3-(4-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)사이클로부탄카보닐피페라진-1-카복실레이트
THF (10mL) 및 ACN (10mL) 중의 tert-부틸 4-((1r,3r)-3-(4-(프로프-2-인-1-일옥시)피페리딘-1-일)사이클로부탄카보닐피페라진-1-카복실레이트 (1.83g, 4.51mmol, 중간체 HF) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.39g, 4.10mmol, 중간체 C)의 용액에 XPhos Pd G3 (174mg, 205umol) 및 Cs2CO3 (4.01g, 12.3mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 NH4Cl (15mL)에 의해 급랭시키고 EtOAc (20mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 (1.12g)을 오렌지색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 663.4 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 4-((1r,3r)-3-(4-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로폭시)피페리딘-1-일)사이클로부탄카보닐피페라진-1-카복실레이트
THF (2mL) 중의 tert-부틸 4-((1r,3r)-3-(4-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)피페리딘-1-일)사이클로부탄카보닐피페라진-1-카복실레이트 (1.00g, 1.51mmol)의 용액에 Pd/C (200mg, 1.51mmol, 10wt%)를 N2 하에 첨가하였다. 상기 현탁액을 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징하였다. 상기 반응을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (컬럼: YMC Triart C18 250 * 50mm * 7um; 이동 상: [물 (FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 20min) 표제 화합물 (455mg, 43% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 667.3 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.28 (br d, J = 5.6Hz, 4H), 3.04 - 2.83 (m, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 6H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 1.87 (m, 6H), 1.85 - 1.76 (m, 4H), 1.44 (br d, J = 9.6Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 3 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[3-({1-[(1R,3R)-3-(피페라진-1-카보닐)사이클로부틸]피페리딘-4-일}옥시)프로필]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 4-[(1r,3r)-3-(4-{3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시}피페리딘-1-일)사이클로부탄카보닐]피페라진-1-카복실레이트 (45mg, 0.067mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켜 표제 화합물 (42mg, 93%)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 567.3.
실시예 1.213. tert-부틸 3-피페라진-1-일아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 HH)의 제조
단계 1 - 벤질 4-(1-tert-부톡시카보닐아제티딘-3-일피페라진-1-카복실레이트
메탄올 (400mL) 중의 벤질 피페라진-1-카복실레이트 (20g, 90mmol, CAS# 31166-44-6), tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (17g, 100mmol, CAS# 398489-26-4)의 용액에 아세트산 (6.3g, 105mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (17g, 270mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50mL)에 의해 20℃에서 급랭시킨 다음, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=0/1에서 1/1로) 표제 화합물 (19g, 51% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 376.1 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 3-피페라진-1-일아제티딘-1-카복실레이트
우선 질소를 반응 용기로 통과시킨 다음, Pd/C (2g, 15.9mmol, 10wt%)를 첨가하였다. 이어서 용기 벽을 적하 세척함으로써, 메탄올 (40mL)을 첨가하였다. 이어서 메탄올 (20mL) 중의 벤질 4-(1-tert-부톡시카보닐아제티딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (6g, 15.9mmol)의 용액을 반응 용기에 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 수소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.5g)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 242.2 (M+H)+.
실시예 1.214. 3-(5-{2-[4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일]에틸}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 HI)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-[4-[2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]에틸]피페라진-1-일]아제티딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (40mL) 중의 tert-부틸 3-피페라진-1-일아제티딘-1-카복실레이트 (2.80g, 11.6mmol, 중간체 HH), 2-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]아세트알데히드 (3.5g, 11.6mmol, 중간체 FC), 및 트리에틸아민 (1.18g, 11.6mmol)의 용액을 0.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서 아세트산 (697mg, 11.6mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (4.92g, 23.2mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 perp-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*40mm*15um; 이동 상: [물 (FA) -ACN]; B%: 10%-20%, 10min) 표제 화합물 (982mg, 14% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.64 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.05 - 2.84 (m, 4H), 2.77 - 2.63 (m, 4H), 2.33 - 2.21 (m, 4H), 1.98 (s, 1H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 527.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-(5-{2-[4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일]에틸}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 3-(4-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]에틸}피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (45mg, 0.085mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 공기 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켜 표제 화합물 (65mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 427.3.
실시예 1.215. tert-부틸 N-[4-[[(3R)-3-피페라진-1-일피롤리딘-1-일]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (중간체 HJ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (3S)-3-메틸설포닐옥시피롤리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (300mL) 중의 tert-부틸 (3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (24g, 128mmol, CAS# 101469-92-5)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (38.9g, 384mmol), 및 메틸설포닐 메탄설포네이트 (66.9g, 384mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200mL)에 의해 0℃에서 급랭시키고, 디클로로메탄 (100mL×3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (25g)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 210.4 (M-55)+.
단계 2 - 벤질 4-[(3R)-1-tert-부톡시카보닐피롤리딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트
아세토니트릴 (300mL) 중의 tert-부틸 (3S)-3-메틸설포닐옥시피롤리딘-1-카복실레이트 (24.5g, 92.3mmol), 벤질 피페라진-1-카복실레이트 (40.6g, 184mmol), 트리에틸아민 (28.0g, 277mmol; CAS# 31166-44-6), 및 요오드화칼륨 (22.9g, 138mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징한 다음, 상기 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 질소 분위기하에. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공한 다음, 이를 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1) 표제 화합물 (16g, 44% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 390.2 (M+H)+.
단계 3 - 벤질 4-[(3R)-피롤리딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트
디클로로메탄 (100mL) 중의 벤질 4-[(3R)-1-tert-부톡시카보닐피롤리딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (15.5g, 39.8mmol)의 용액에 염산/디옥산 (500mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (11g, HCl)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 290.2 (M+H)+.
단계 4 - 벤질 4-[(3R)-1-[[4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실]메틸]피롤리딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트
디클로로메탄 (150mL) 및 이소프로필 알코올 (100mL) 중의 벤질 4-[(3R)-피롤리딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (10g, 30.6mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트 (4.52g, 46.0mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산 (5.53g, 92.0mmol) 및 tert-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (9.07g, 39.9mmol, CAS# 181308-57-6)를 첨가하였다. 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (5.79g, 92.0mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 상기 혼합물을 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)에 의해 0℃에서 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (30mL×3)로로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1-0:1) 표제 화합물 (10g, 65% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 501.4 (M+H)+
단계 5 - tert-부틸 N-[4-[[(3R)-3-피페라진-1-일피롤리딘-1-일]메틸]사이클로헥실]카바메이트
우선 질소를 반응 용기로 통과시킨 다음, Pd/C (2g, 8mmol, 10wt%)를 첨가하였다. 이어서 용기 벽을 적하 세척함으로써, 메탄올 (40mL)을 첨가하였다. 이어서 메탄올 (40mL) 중의 벤질 4-[(3R)-1-[[4-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로헥실]메틸]피롤리딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (4g, 7.99mmol)의 용액을 반응 용기에 질소하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고 수소로 3회 퍼징한 다음, 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소(15psi)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2g)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 367.1 (M+H)+.
실시예 1.216. 3-[3-메틸-2-옥소-5-({4-[(3R)-1-{[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]메틸}피롤리딘-3-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HK)의 제조
단계 1 - tert-부틸 N-[4-[[(3R)-3-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]메틸]피페라진-1-일]피롤리딘-1-일]메틸]사이클로헥실]카바메이트
디메틸포름아미드 (20mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[[(3R)-3-피페라진-1-일피롤리딘-1-일]메틸]사이클로헥실]카바메이트 (3.9g, 10.6mmol, 중간체 HJ)의 용액에 아세트산 (1.92g, 31.9mmol) 및 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카브알데히드(3.97g, 13.8mmol, 중간체 DV)를 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (6.77g, 31.9mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)에 의해 0℃에서 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (90mL)(30mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축 후에 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 perp-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Luna C18； 150×40mm×15um; 이동 상: [물 (TFA)-ACN]; B%: 3%-33%, 10min) 표제 화합물 (1.68g, 20% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.12 (s, 1H), 10.08 - 9.78 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.44 - 5.39 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 8H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.75 (s, 4H), 1.62 - 1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.19 - 1.07 (m, 2H), 0.97 (d, J = 11.6Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 638.7 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-({4-[(3R)-1-{[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]메틸}피롤리딘-3-일]피페라진-1-일}메틸)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 N-[(1R,4R)-4-{[(3R)-3-(4-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸}피페라진-1-일)피롤리딘-1-일]메틸}사이클로헥실]카바메이트 (45mg, 0.071mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (56mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 538.3.
실시예 1.217. 3-[3-메틸-4-[[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HL)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트
테트라하이드로푸란 (70mL) 및 디메틸포름아미드 (70mL) 중의 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-카브알데히드(7.00g, 12.1mmol, 중간체 GO) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜)카바메이트 (3.92g, 18.2mmol, CAS# 108612-54-0)의 혼합물에 트리에틸아민 (1.23g, 12.2mmol), 아세트산 (731mg, 12.1mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (3.87g, 18.2mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (100mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (1.5g, 25% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 486.3 (M+H)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-4-[[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
디클로로메탄 (15mL) 중의 tert-부틸 N-[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트 (1.35g, 2.78mmol)의 혼합물에 염산/디옥산 (4M, 3mL)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.1g, HCl 염)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 386.3 (M+H)+.
실시예 1.218. 3-[3-메틸-4-({4-[메틸({[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]메틸})아미노]피페리딘-1-일}메틸)-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HM)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 N-[4-[[[1-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-4-피페리딜]-메틸-아미노]메틸]사이클로헥실]카바메이트
디클로로메탄 (5mL) 및 이소프로필 알코올 (10mL) 중의 3-[3-메틸-4-[[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]메틸]-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1.10g, 2.61mmol, 중간체 HL)의 혼합물에 나트륨 아세테이트 (1.07g, 13.0mmol)를 25℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 tert-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (888mg, 3.91mmol) 및 아세트산 (313mg, 5.21mmol) 25℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (1.11g, 5.21mmol)를 0℃에서 첨가하고 이어서 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40ml)로 희석하고 에틸 아세테이트 (40mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (1.10g)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 5.50 - 5.30 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 6H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 12H), 1.20 - 1.05 (m, 2H), 0.90 - 0.70 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 597.6 (M+1)+.
단계 2 - 3-[3-메틸-4-({4-[메틸({[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]메틸})아미노]피페리딘-1-일}메틸)-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-{[(1-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]메틸}피페리딘-4-일)(메틸)아미노]메틸}사이클로헥실]카바메이트 (45mg, 0.075mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켜 표제 화합물 (37mg)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 497.3.
실시예 1.219. 3-[4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일메틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HN)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 2-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
DCM (100mL) 중의 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-카브알데히드(3g, 10.44mmol, 중간체 GO) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (3.55g, 15.66mmol, CAS# 896464-16-7)의 용액에 KOAc (5.12g, 52.2mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3 (6.64g, 31.3mmol)를 상기 혼합물에 N2 하에 첨가하고 이를 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 물 (100mL)에 의해 급랭시키고, EA (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (2.8g, 54% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 498.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-[4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일메틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM (50mL) 중의 tert-부틸 2-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (1.9g, 3.82mmol)의 용액에 TFA (7.70g, 67.53mmol, 5mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.52g)을 황색 오일로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 398.0 (M+H)+.
실시예 1.220. 3-{3-메틸-2-옥소-4-[(7-{[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]메틸}-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 HO)의 제조
단계 1 - 3-[4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일메틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
DCM (50mL) 및 IPA (50mL) 중의 3-[4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일메틸)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1.52g, 3.82mmol, 중간체 HN) 및 tert-부틸 N-(4-포밀사이클로헥실)카바메이트 (1.30g, 5.74mmol, CAS# 181308-57-6)의 용액에 KOAc (1.88g, 19.1mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3 (2.43g, 11.5mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고 이를 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (0.1% FA 조건) 표제 화합물 (2.5g, 95% 수율, FA)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.10 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.41 - 5.36 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 6H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.56 (m, 5H), 2.01 - 1.84 (m, 5H), 1.80 - 1.75 (m, 6H), 1.37 (s, 11H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 0.99 - 0.87 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 609.2 (M+H)+.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-4-[(7-{[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]메틸}-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)메틸]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-[(2-{[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]메틸}-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)메틸]사이클로헥실]카바메이트 (45mg, 0.074mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켜 표제 화합물 (40mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 509.4.
실시예 1.221. 3-[3-메틸-2-옥소-4-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 HP)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
디옥산 (250mL) 및 물 (25mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (15g, 44.4mmol, 중간체 U), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (CAS# 286961-14-6, 20.6g, 66.5mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (3.49g, 4.44mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (18.8g, 88.7mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징한 다음, 80℃에서 4시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 (50mL)에 의해 25℃에서 급랭시킨 다음, 물 (20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (200mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50mL)로 25℃에서 30분 동안 연화시킨 다음 여과하였다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (17.7g, 89% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.12 (s, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 2H), 6.84 (dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (160mL) 중의 Pd/C (2.8g, 10wt%) 및 Pd(OH)2/C (2.8g, 4.0mmol, 20wt%)의 현탁액에 디메틸포름아미드 (320mL) 및 테트라하이드로푸란 (160mL) 중의 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (8g, 20mmol)의 용액을 질소하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고 25℃에서 수소로 3회 퍼징한 다음, 상기 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 수소(15psi)하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, THF (600mL)로 세척하고 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50mL)로 25℃에서 30분 동안 연화시키고 여과하였다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (3.9g, 48% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 3H), 5.41 - 5.36 (m, 1H), 4.08 (d, J=9.2Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.84 (d, J=12.4Hz, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 465.3 (M+Na)+.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-4-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-
디클로로메탄 (50mL) 중의 tert-부틸 4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]피페리딘-1-카복실레이트 (5.3g, 12mmol)의 용액에 염산/디옥산 (4M, 2.99mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (4.7g, HCl 염)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 343.2 (M+H)+.
실시예 1.222. 3-{4-[1-(아제티딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 HQ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-[[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-4-일]-1-피페리딜]메틸]아제티딘-1-카복실레이트
디클로로메탄 (40mL), 이소프로필 알코올 (80mL) 및 디메틸포름아미드 (40mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-4-(4-피페리딜)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (8g, 21.1mmol, HCl, 중간체 HP)의 용액에 나트륨 아세테이트 (4.33g, 52.8mmol)를 25℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 아세트산 (2.11g, 35.2mmol) 중의 tert-부틸 3-포밀아제티딘-1-카복실레이트 (3.26g, 17.6mmol, CAS# 177947-96-5)를 25℃에서 첨가하고 추가의 30분 동안 교반하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (7.46g, 35.2mmol)를 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 중탄산나트륨에 의해 pH 7이 될 때까지 급랭시킨 다음, 물 (300mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (200mL×4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30mL) 25℃에서 30분 동안 연화시키고 여과하였다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (4.87g, 54% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.08 (s, 1H), 6.92 - 7.08 (m, 3H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.20 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.80 - 2.62 (m, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 2.10 (t, J=10.4Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 512.4 (M+H)+.
단계 2 - 3-{4-[1-(아제티딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (1mL) 중의 tert-부틸 3-({4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페리딘-1-일}메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (45mg, 0.088mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켜 표제 화합물 (40mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 412.2.
실시예 1.223.
6-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]-4-{[5-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메톡시피리딘-3-일]아미노}-
N
-메틸피리딘-3-카복스아미드 (중간체 HR)의
제조
DMA (20mL) 중의 6-아미노-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (1g, 3mmol, 중간체 L) 및 2,5-디브로모피리딘 (771.7mg, 3.25mmol)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3 (248.6mg, 0.27mmol) 및 XantPhos (157.1mg, 0.27mmol) 및 Cs2CO3 (88.4mg, 0.27mmol)를 차례로 실온에서 공기 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 아르곤 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1g, 70% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 524.0, 526.0.
실시예 1.224. 1-[8-(피페라진-1-일)이소퀴놀린-4-일]-1,3-디아지난-2,4-디온 (중간체 HS)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(4-{3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일}이소퀴놀린-8-일피페라진-1-카복실레이트
톨루엔 (20mL) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.04g, 5.56mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS (1.69g, 10.1mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 1-(8-클로로이소퀴놀린-4-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,3-디아지난-2,4-디온 (2g, 5mmol, 중간체 IE), RuPhos Palladacycle Gen. 3 (0.39g, 0.51mmol, CAS# 1445085-77-7)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 80% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 75% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2.2g, 80% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 546.2.
단계 2 - 1-[8-(피페라진-1-일)이소퀴놀린-4-일]-1,3-디아지난-2,4-디온
CH3SO3H (20mL) 중의 tert-부틸 4-(4-{3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일}이소퀴놀린-8-일피페라진-1-카복실레이트 (2.2g, 4.0mmol)의 교반된 용액에 실온에서 질소 분위기하에. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq.)에 의해 pH 7로 산성화시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 95% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 92% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (0.9g, 69% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 326.2.
실시예 1.225. 1-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드(중간체 HT)의 제조
단계 1 - [1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일]메탄올
DMSO (100mL) 중의 피페리딘-4-일메탄올 (50g, 434.118mmol) 및 4-브로모요오도벤젠 (147.38g, 520.942mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (179.99g, 1302.4mmol) 및 CuI (8.27g, 43.4mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음, 필터 케이크를 DCM (2×500mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (500mL)로 연화시켜 표제 화합물 (40g, 34% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 270.0, 272.0.
단계 2 - 3-(5-{4-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]페닐}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
디옥산 (100mL) 및 H2O (20mL) 중의 [1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일]메탄올 (5g, 20mmol) 및 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (7.13g, 18.5mmol, 중간체 Y)의 교반된 용액에 Pd(DtBPF)Cl2 (1.206g, 1.85mmol) 및 K2CO3 (5.115g, 37.0mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음, 필터 케이크를 DCM (3×50mL)으로 세척하였다. 여액을 FA에 의해 pH 4로 조정한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EA/DCM (1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1g, 12% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 449.2.
단계 3 - 1-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}피페리딘-4-카브알데히드
ACN (20mL) 및 DMSO (30mL) 중의 3-(5-{4-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]페닐}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3g, 7mmol)의 교반된 용액에 IBX (2.81g, 10.0mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 냉각시키고 이를 FA에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (300mg, 10% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 447.2.
실시예 1.226. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-{[3-(피페라진-1-일)페닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 HU)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]페닐}피페라진-1-카복실레이트
디옥산 (20.00mL) 중의 tert-부틸 4-(3-아미노페닐피페라진-1-카복실레이트 (3g, 11mmol, CAS# 206879-72-3) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (5.24g, 13.0mmol, 중간체 G)의 교반된 혼합물에 Pd(OAc)2 (0.24g, 1.1mmol) 및 BrettPhos (0.58g, 1.1mmol), K2CO3 (4.48g, 32.5mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25%-85% B, 30min 이내; 유량: 85mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 80% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (5g, 72% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 645.2.
단계 2 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-{[3-(피페라진-1-일)페닐]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(20mL) 중의 tert-부틸 4-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]페닐}피페라진-1-카복실레이트 (2g, 3mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 질소 분위기하에. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2g, 98% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 425.2.
실시예 1.227. 3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]아닐린 (중간체 HV)의 제조
단계 1 - 벤질 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔 (50mL) 및 에틸렌 글리콜 (10mL) 중의 벤질 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (10g, 40mmol)의 교반된 용액에 TsOH (0.70g, 4.0mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (10g, 85% 수율)을 담갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 292.2.
단계 2 - 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘
THF (100mL) 중의 벤질 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (10g, 34mmol)의 용액에 Pd/C (0.37g, 3.4mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬 (~1atm)하에 25℃에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하였다. 필터 케이크를 THF (3×100mL)로 세척하였다. 상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (6g, 95% 수율)을 담갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 158.1.
단계 3 - 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(3-니트로페닐)피페리딘
NMP (60mL) 중의 3-플루오로니트로벤젠 (17.95g, 127.2mmol) 및 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘 (10g, 60mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (35.16g, 254.4mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (2g, 11% 수율)을 적갈색 반고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 279.2.
단계 4 - 3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]아닐린
THF (20mL) 중의 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(3-니트로페닐)피페리딘 (2g, 7mmol)의 용액에 PtO2 (0.16g, 0.72mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬 (~1atm) 하에 25℃에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하였다. 필터 케이크를 MeOH (3×20mL)로 세척하였다. 상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.6g, 90% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 249.2.
실시예 1.228. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{[3-(4-포밀피페리딘-1-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 HW)의 제조
단계 1 - 6-({3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (20mL) 중의 3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]아닐린 (1.6g, 6.4mmol, 중간체 HV) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (3.12g, 7.7mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 BrettPhos (0.35g, 0.64mmol) 및 K2CO3 (1.78g, 12.9mmol)를 25℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 Pd(AcO)2 (0.14g, 0.64mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.9g, 48% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 616.4.
단계 2 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{[3-(4-포밀피페리딘-1-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (4mL) 중의 6-({3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (500mg, 0.8mmol)의 교반된 용액에 2M HCl (aq.)(4mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 120g; 용리액 A: 물 (+ 5mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 50% B, 35min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 45% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (200mg, 55% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 452.2.
실시예 1.229. tert-부틸 7-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (중간체 HX)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 7-(4-브로모페닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트
t-BuOH (100mL) 및 Tol. (20mL) 중의 tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (4.00g, 17.7mmol, CAS# 236406-49-8) 및 1-브로모-4-요오도벤젠 (5g, 17.7mmol)의 용액에 t-BuONa (1.87g, 19.4mmol) 및 Pd2(dba)3 (1.62g, 1.77mmol), 및 XantPhos (2.05g, 3.53mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*15um;; 이동 상 [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 55%-85%,20min) 표제 화합물 (2.9g, 42% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 381.0 (M+H)+.
단계 2 - Tert-부틸 7-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트
1,4-디옥산 (25mL) 중의 tert-부틸 7-(4-브로모페닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (2.4g, 6.3mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5'-hepta메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3.20g, 12.6mmol)의 용액에 KOAc (1.24g, 12.6mmol) 및 XPHOS-PD-G2 (495mg, 629umol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 NH4Cl (60mL)에 의해 급랭시키고, EtOAc (30mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 조 생성물을 EtOAc 25℃ 2시간 동안 연화시킨 다음 여과하였다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (2.5g, 74% 수율)을 회색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 429.0 (M+H)+.
실시예 1.230. 3-(4-{2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 HY)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 7-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
톨루엔 (120mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (6g, 17.74mmol, 중간체 U), tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (4.82g, 21.3mmol, CAS# 236406-55-6), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 (2.76g, 3.55mmol), LiHMDS (1M, 88.72mL) 및 4Å 분자체 (1.2g)의 용액에 RuPhos (1.66g, 3.55mmol)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 FA에 의해 0℃에서 pH 5로 조정한 다음, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE: EA = 2:1에서 0:1로, P: Rf = 0.4 (PE: EA = 0:1)) 표제 화합물 (4.6g, 50% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 8.11 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.90-6.88 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 5.23-5.19 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.76 (s, 5H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.93-2.92 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 4H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 - 3-(4-{2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 7-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (70mg, 0.2mmol) (PF-0034-Boc)의 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (50mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 384.2.
실시예 1.231. 3-{3-메틸-2-옥소-4-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 HZ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]아제티딘-1-카복실레이트
교반 막대가 장착된 80ml 바이알에 광촉매 IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6 (66.35mg, 0.059mmol), 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2g, 6mmol, 중간체 U), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카복실레이트 (1815.36mg, 7.688mmol), 및 트리스(트리메틸실릴)실란 (1470.68mg, 5.914mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하여 질소 하에 두고, 이어서 DME (20mL)를 첨가하였다. 별도의 바이알에 NiCl2 (3.83mg, 0.030mmol) 및 2,6-루티딘 (1267.51mg, 11.828mmol)을 첨가하였다. 촉매 바이알을 밀봉하고, 질소로 퍼징한 다음 여기에 DME (20mL)를 첨가하였다. 전촉매 용액을 초음파처리하고 5분 동안 교반한 다음 이를 반응 용기로 주입하였다. 10분 동안 교반하에 질소를 살포하여 상기 용액을 탈기시킨 다음 파라필름(Parafilm)으로 밀봉하였다. 상기 반응을 교반하고, 34W 청색 LED 램프로 16시간 동안 조사하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM (40mL)에 용해시키고 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (3×40mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (40mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 55% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1g, 41% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 415.2.
단계 2 - 3-[4-(아제티딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (16mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]아제티딘-1-카복실레이트 (1.5g, 3.6mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (4mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 공기 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (20mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (600mg, 40% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 315.2.
실시예 1.232. tert-부틸 N-(논-8-인-1-일)카바메이트 (중간체 IA)의 제조
단계 1 - 논-8-인-1-일 메탄설포네이트
DCM (200.00mL) 중의 논-8-인-1-올 (20.00g, 142.6mmol) 및 TEA (39.54mL, 285.3mmol)의 교반된 용액에 MsCl (24.51g, 213.9mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 물 (150mL)에 의해 실온에서 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaCl aq (1×100mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (30g, 96% 수율)을 담황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 4.19 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.73 (t, J = 2.7Hz, 1H), 2.16 (td, J = 6.9, 2.7Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.49-1.42 (m,2H), 1.40-1.26 (m, 6H).
단계 2 - 9-아지도논-1-인
DMF (100.00mL) 중의 논-8-인-1-일 메탄설포네이트 (30.00g, 137.4mmol)의 교반된 용액에 NaN3 (17.87g, 274.8mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 55℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온에서 물에 의해 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (30:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (21g, 93% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.37-3.27 (m, 2H), 2.73 (t, J = 2.8Hz, 1H), 2.14 (td, J = 6.9, 2.6Hz, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.39-1.24 (m, 6H).
단계 3 - 논-8-인-1-아민 하이드로클로라이드
THF (300.00mL)/H2O (30.00mL) 중의 9-아지도논-1-인 (32.00g, 193.7mmol)의 교반된 용액에 PPh3 (76.19g, 290.5mmol)를 여러 분획으로 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 용액을 4시간 동안 55℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 상기 용액을 감압하에 농축하고 DCM (300mL)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 HCl (2M aq.)에 의해 pH 1로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM (3×100mL)으로 추출하였다. 수성 층을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (27g, 79% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s, 3H), 2.81-2.68 (m, 3H), 2.15 (td, J = 6.9, 2.7Hz, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 6H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 140.2.
단계 4 - Tert-부틸 N-(논-8-인-1-일)카바메이트
DCM(300.00mL) 중의 논-8-인-1-아민 하이드로클로라이드(27.00g, 153.7mmol)의 교반된 혼합물에 TEA (106.5mL, 768.4mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 이어서 Boc2O (50.31g, 230.5mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 물 (200mL)에 의해 실온에서 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (2×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EtOAc (3:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (20g, 54% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 6.76 (t, J = 5.7Hz, 1H), 2.90 (q, J = 6.6Hz, 2H), 2.73 (t, J = 2.6Hz, 1H), 2.15 (td, J = 7.0, 2.7Hz, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 13H), 1.30-1.17 (m, 4H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+1-56)]+ = 184.2.
실시예 1.233. Tert-부틸 메틸(3-(피페리딘-4-일옥시)프로필)카바메이트 (중간체 IB)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (3-하이드록시프로필)(메틸)카바메이트
DCM (150mL) 중의 3-(메틸아미노) 프로판-1-올 (15g, 170mmol) 및 Et3N (20.43g, 201.9mmol, 28.11mL)의 용액에 Boc2O (42.00g, 192.4mmol, 44.21mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 얼음-물 (300mL)에 첨가하고, DCM (300mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (250mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 0/1로) 표제 화합물 (28.2g, 89% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 3.49 (m, 2H), 3.33-3.30 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.59-2.41 (br, 1H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.40-1.38 (s, 9H).
단계 2 - 3-((Tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)프로필 메탄설포네이트
DCM (250mL) 중의 tert-부틸 N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸-카바메이트 (28.2g, 149mmol) 및 Et3N (19.60g, 193.7mmol, 26.96mL)의 용액에 MsCl (19.64g, 171.5mmol, 13.27mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 얼음-물 (200mL)에 첨가하고, 이를 DCM (150mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (125mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (39.8g, 정량 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 4.20-4.17 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.30-3.26 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 3 - 벤질 4-(3-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)프로폭시)피페리딘-1-카복실레이트
DMF (250mL) 중의 벤질 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (30.80g, 130.9mmol)의 용액에 NaH (7.00g, 175mmol, 미네랄 오일 중에 60% 분산)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고, DMF (20mL) 중의 3-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로필 메탄설포네이트 (28g, 100mmol)의 용액을 상기 혼합물에 20℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 얼음-물 (1L)에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트 (1L×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (800mL×4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 1/1로) 표제 화합물 (13.0g, 31% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.35 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 3H), 3.31-3.16 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 4H), 1.54-1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28-1.24 (m, 1H).
단계 4 - Tert-부틸 메틸(3-(피페리딘-4-일옥시)프로필)카바메이트
MeOH (108mL) 중의 벤질 4-[3-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로폭시]피페리딘-1-카복실레이트 (9g, 20mmol)의 용액에 Pd/C (3.0g, 10wt%)를 1개 분획으로 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2로 3회 탈기시킨 다음, 25℃에서 24시간 동안 H2(50psi) 하에 교반하였다. 완결되면, 잔류물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (5.7g, 95% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 3.47-3.43 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.71-2.69 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
실시예 1.234. (중간체 IC)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 (3-((1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페리딘-4-일)옥시)프로필)(메틸)카바메이트
톨루엔 (110mL) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-[3-(4-피페리딜옥시)프로필]카바메이트 (5.76g, 21.1mmol, 중간체 IB), 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (5.5g, 16mmol, 중간체 C), 4Å 분자체 (1.2g), RuPhos (1.52g, 3.25mmol) 및 LiHMDS (1.0 M, 97.59mL)의 용액에 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판 (2.53g, 3.25mmol)을 1개 분획으로 25℃에서 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 FA에 의해 0℃에서 pH=5로 조정한 다음, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MTBE (30mL)로 연화시킨 다음, 여과하고, 필터 케이크를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (Biotage®; 45g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 20~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 60mL/min). 여액을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 재정제하여 (Biotage®; 45g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 20~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 60mL/min) 표제 화합물 (2.70g, 31% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 8.29 (br s, 1H), 6.73-6.63 (m, 3H), 5.21-5.17 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.51-3.48 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.44-3.42 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.37-3.25 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 6H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 5H), 1.46 (s, 9H). LC-MS (ESI+) m/z 530.3 (M+1)+.
단계 2 - 3-(3-메틸-5-{4-[3-(메틸아미노)프로폭시]피페리딘-1-일}-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 N-[3-({1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-4-일}옥시)프로필]-N-메틸카바메이트 (80.0mg, 0.094mmol)의 교반된 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (85.2mg)을 갈색 반고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 430.2.
실시예 1.235. 3-(4-메톡시벤질)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (중간체 ID)의 제조
DMF (100mL) 중의 디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (10.0g, 87.6mmol, CAS# 504-07-4)의 혼합물에 PMB-Cl (13.7g, 87.6mmol, 11.9mL), Cs2CO3 (28.5g, 87.6mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)에 의해 급랭시키고, EtOAc (3×50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 EA/PE (20mL, v/v = 1/1)로부터 25℃에서 재결정화시킴으로써 정제하여 표제 화합물 (9.40g, 45% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 2.63 (t, J = 6.8Hz, 2H).
실시예 1.236. 1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (중간체 IE)의 제조
단계 1 - 4-브로모-8-클로로-이소퀴놀린
AcOH (50mL) 중의 8-클로로이소퀴놀린 (5.00g, 30.5mmol, CAS# 34784-07-1)의 용액에 NBS (7.07g, 39.7mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 40분 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석한 다음, EA (3×80mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3에 의해 pH 6 내지 7까지 염기성화시킨 다음, 상기 혼합물을 EA (2×60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, PE:EA=100:1에서 PE:EA=50:1로, PE:EA = 10:1, P1:R f = 0.74) 표제 화합물 (1.00g, 37% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H). LC-MS (ESI+) m/z 241.9 (M+H)+.
단계 2 - 1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
DMF (1mL) 중의 4-브로모-8-클로로-이소퀴놀린 (100mg, 400umol) 및 3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (96.6mg, 412 umol, 중간체 ID)의 용액에 CuI (7.85mg, 41.2umol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (5.87mg, 41.2umol) 및 K3PO4 (175mg, 824umol)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 물 (50mL)로 희석하고 EA (5×30mL)로 추출하였다. 이어서 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상으로 정제하여 (0.1% FA) 표제 화합물 (15mg, 3% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 - 9.56 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 396.1 (M+H)+.
단계 3 - 1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)헥사하이드로피리미딘-2,4-디온
TFA (0.49mL) 및 TfOH (0.01mL) 중의 1-(8-클로로-4-이소퀴놀릴)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]헥사하이드로피리미딘-2,4-디온 (40.0mg, 101umol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 농축하여 잔류물을 제공하였으며 이를 prep-HPLC로 정제하여 (0.1% FA) 표제 화합물 (3mg, 11% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.59 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H). LC-MS (ESI+) m/z 276.0 (M+H)+.
실시예 1.237. 3-{3-메틸-2-옥소-4-[4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 IF)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페라진-1-일}피페리딘-1-카복실레이트
DMSO (4mL) 및 DCE (4mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (450mg, 1.2mmol, 중간체 BW) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (283.26mg, 1.422mmol)의 교반된 용액에 KOAc (348.80mg, 3.555mmol) 및 AcOH (0.35mL, 6.108mmol)를 여러 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 NaBH3CN (372.23mg, 5.925mmol)를 여러 분획으로 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 공기 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 35min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 32% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (80mg, 13% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 527.3.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-4-[4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (6mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페라진-1-일}피페리딘-1-카복실레이트 (80mg, 0.152mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (3mL)로 연화시켜 표제 화합물 (75mg)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 427.3.
실시예 1.238. 3-[4-(4-{[1,4'-비피페리딘]-4-일}피페라진-1-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 IG)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페라진-1-일}-[1,4'-비피페리딘]-1'-카복실레이트
DMSO (2.5mL) 및 DCE (2.5mL) 중의 3-{3-메틸-2-옥소-4-[4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (75mg, 0.14mmol, 중간체 IF) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (42.04mg, 0.211mmol)의 교반된 용액에 KOAc (51.77mg, 0.528mmol) 및 AcOH (0.06mL, 1.047mmol)를 차례로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (55.25mg, 0.880mmol)를 여러 분획으로 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 공기 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 플래시로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 40g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 60% B, 35min 이내; 유량: 40mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 48% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (40mg, 37% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 610.4.
단계 2 - 3-[4-(4-{[1,4'-비피페리딘]-4-일}피페라진-1-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드
DCM (1.5mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페라진-1-일}-[1,4'-비피페리딘]-1'-카복실레이트 (40mg, 0.066mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(1mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (35mg, 98% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 510.4.
실시예 1.239. Tert-부틸 4-[(3R)-피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 IH)의 제조
메탄올 (12mL) 중의 Pd/C (0.8g, 3.86mmol, 10wt%)의 현탁액에 메탄올 (12mL) 중의 tert-부틸 4-[(3R)-1-벤질옥시카보닐피롤리딘-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (1.5g, 3.9mmol, 중간체 GS의 단계 1에서 합성됨)의 용액을 질소하에 첨가하였다. 이어서 이를 탈기시키고 수소로 3회 퍼징한 다음, 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 수소(15psi)하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (800mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 255.5 (M+H)+.
실시예 1.240. tert-부틸 7-(2-클로로피리미딘-5-일)-6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (중간체 II)의 제조
DMF (40mL) 중의 tert-부틸 6-옥소-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카복실레이트 (4.00g, 16.7mmol, CAS# 1194376-44-7), 2-클로로-5-요오도피리미딘 (4.40g, 18.3mmol, CAS# 32779-38-7) 및 CuI (4.12g, 21.6mmol)의 용액을 탈기시키고 N2 가스로 퍼징하였다. 이어서 Cs2CO3 (10.9g, 33.3mmol) 및 1,10-페난트롤린 (900mg, 4.99mmol)을 순차적으로 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 NH4Cl (30mL)에 의해 급랭시키고 EtOAc (40mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 prep-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)하여 표제 화합물 (4.59g, 78% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (br s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.38 - 1.37 (m, 1H), 1.40 (s, 8H).
실시예 1.241. 3-(5-에티닐-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 IJ)의 제조
단계 1 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-((트리메틸실릴)에티닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DMF (10mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00g, 2.96mmol, 중간체 C)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (415mg, 591umol), CuI (56.3mg, 295umol) 및 TEA (2.99g, 29.5mmol, 4.12mL)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하고 25℃에서. 이어서 에티닐(트리메틸)실란 (871mg, 8.87mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 마이크로파하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. NH4Cl (10mL)에 의해 급랭시킨 다음, EtOAc (10mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (ISCO®; 80g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 용리액 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배 @ 100mL/min) 표제 화합물 (0.91g, 87% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 5.51 - 5.27 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 0.23 (s, 6H)
단계 2 - 3-(5-에티닐-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DMSO (80mL) 중의 3-(3-메틸-2-옥소-5-((트리메틸실릴)에티닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (8.20g, 23.0mmol)의 용액에 CsF (17.5g, 115mmol)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 sat. NH4Cl (80mL에 의해 급랭시키고), 이어서 EtOAc (80mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (6.3g)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 5.46 - 5.31 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.27 - 1.09 (m, 1H).
실시예 1.242. tert-부틸 4-(3-옥소사이클로부탄카보닐피페라진-1-카복실레이트 (중간체 IK)의 제조
DMF(50mL) 중의 3-옥소사이클로부탄카복실산(5.00g, 43.8mmol, CAS# 23761-23-1)의 용액에 HATU(20.0g, 52.6mmol), DIEA (17.0g, 132mmol, 22.9mL) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(8.16g, 43.8mmol, CAS# 143238-38-4)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 NH4Cl(50mL)에 의해 급랭시키고 EtOAC(60mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(45mL×3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1~1:1) 표제 화합물(12.3g, 99% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.50 - 3.42 (m, 5H), 3.32 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 2.69 (s, 1H), 1.41 (s, 9H).
실시예 1.243. 4-(프로프-2-인-1-일옥시)피페리딘 (중간체 IL)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(프로프-2-인-1-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
THF (100mL) 중의 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (20.0g, 99.4mmol)의 용액에 NaH (4.77g, 119mmol, 미네랄 오일 중에 60% 분산)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서 TBAI (3.67g, 9.94mmol) 및 3-브로모프로프-1-인 (14.2g, 119mmol, 10.3mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 20℃에서 36시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 NH4Cl (100mL)에 의해 0℃에서 급랭시킨 다음, EtOAc (100mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 sat. NaCl (100mL×3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1~7:1) 표제 화합물 (15.3g, 64% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.17 (d, J = 2.0Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.02 (br t, J = 10.0Hz, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.26 (m, 2H).
단계 2 - 4-(프로프-2-인-1-일옥시)피페리딘
DCM (50mL) 및 TFA (10mL) 중의 tert-부틸 4-프로프-2-인옥시피페리딘-1-카복실레이트 (5.00g, 20.9mmol)의 용액에, 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (5g)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.45 (m, 2H), 4.19 (d, J = 2.4Hz, 2H), 3.74 (td, J = 4.0, 7.2Hz, 1H), 3.44 (t, J = 2.4Hz, 1H), 3.15 (br d, J = 6.8Hz, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 1.95 (dtd, J = 3.2, 7.2, 13.6Hz, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 2H).
실시예 1.244. tert-부틸 7-포밀-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트 (중간체 IM)의 제조
DCM (110mL) 중의 tert-부틸 7-(하이드록시메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카복실레이트 (5.5g, 22.6mmol, CAS # 1330764-06-1)의 용액에 DMP (14.3g, 33.9mmol)를 20℃에서 질소 유동하에 첨가하였다. 이어서 상기 반응을 20℃에서 10시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 NaHCO3 (sat. aq, 200mL)로 붓고 DCM (100mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (70mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 농축하여 표제 화합물 (9)을 황색 검으로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.59 (d, J = 1.6Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 4.4, 9.2Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.23(br d, J = 9.2Hz, 1H), 1.37(s, 9H).
실시예 1.245
. N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-6-(4-(5-포밀피리딘-2-일)인돌린-1-일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 IN)의 제조
단계 1 -
Tert
-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카복실레이트
디옥산 (500mL) 중의 tert-부틸 4-브로모-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (30.00g, 100.6mmol, CAS# 885272-46-8) 및 B2Pin2 (38.32g, 150.9mmol)의 교반된 혼합물에 KOAc (29.62g, 301.8mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (8.20g, 10.1mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(10:1~3:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (30g, 86% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 346.2.
단계 2 -
Tert
-부틸 4-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)인돌린-1-카복실레이트
디옥산 (500mL) 및 H2O (80mL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (43.80g, 126.9mmol) 및 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (35.02g, 152.2mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (10.33g, 12.69mmol) 및 K2CO3 (35.07g, 253.7mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1~3:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (20.60g, 44% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 369.2.
단계 3 - 4-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)인돌린
500mL 환저 플라스크에 DCM (100mL) 및 TFA (100mL)중의 tert-부틸 4-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (20.00g, 54.284mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 포화 Na2CO3 (aq.)에 의해 pH 8로 중성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (4×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 EtOAc (3×40mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (12.00g, 82% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 269.1.
단계 4 - 6-(4-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)인돌린-1-일)-
N
-((1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필)-8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (100mL) 중의 4-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로-1H-인돌 (11.00g, 41.00mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (19.87g, 49.20mmol, 중간체 G)의 교반된 혼합물에 RuPhos-PdOMs-2nd G (3.43g, 4.10mmol), RuPhos (3.83g, 8.20mmol) 및 K2CO3 (17.00g, 123.0mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1~1:10)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (15.00g, 58% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 636.3.
단계 5 -
N
-((1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필)-6-(4-(5-포밀피리딘-2-일)인돌린-1-일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2
-b
]피리다진-3-카복스아미드
DCM (100mL) 중의 6-{4-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-일}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (15.00g, 23.60mmol) 및 TFA (240mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 이어서 H2O (100mL, 2mol/L TFA)를 첨가하고 상기 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 디에틸 에테르 (5×20mL)로 세척하였다. 이어서 여액 케이크를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (8g, 69% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.89-8.84 (m, 1H), 8.39-8.32 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.91-4.70 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.98 (d, J = 4.9Hz, 3H), 1.30-1.16 (m, 1H), 1.05-0.90 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 472.3.
실시예 1.246.
1-(2-클로로-5-{2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카보닐}페닐)-1,3-디아지난-2,4-디온 (중간체 IO)
의 제조
단계 1 - 3-{[2-클로로-5-(메톡시카보닐)페닐]아미노}프로판산
1000mL 환저 플라스크에 메틸 3-아미노-4-클로로벤조에이트 (25g, 140mmol) 및 아크릴산 (200mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (2000mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3×500mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (25g)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 258.1.
단계 2 - 메틸 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조에이트
AcOH (200mL) 중의 3-{[2-클로로-5-(메톡시카보닐)페닐]아미노}프로판산 (25g, 97mmol)의 교반된 용액에 우레아 (40.79g, 679.2mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (2000mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA (3×500mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×300mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MTBE (300mL)로 연화시켜 정제하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (3×10mL)로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (14g, 51% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 283.1.
단계 3 - 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조산
THF (100mL) 중의 메틸 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조에이트 (5g, 20mmol)의 교반된 용액에 트리메틸(포타시오옥시)실란 (4.54g, 35.4mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 포름산에 의해 pH 4로 산성화시키고 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (0.1% FA), 15%에서 45%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm, 원하는 분획을 23% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2g, 42% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 269.0.
단계 4 -
Tert-
부틸 7-[4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
DMA (10mL) 중의 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조산 (1g, 4mmol) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (0.84g, 3.7mmol)의 교반된 용액에 TEA (0.75g, 7.4mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 상기 혼합물에 HATU (1.70g, 4.466mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (0.1% FA), 15%에서 45%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm, 원하는 분획을 31% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.7g, 96% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 477.2.
단계 5 - 1-(2-클로로-5-{2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카보닐}페닐)-1,3-디아지난-2,4-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 7-[4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트 (500mg, 1mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (30mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (400mg, 80% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 377.1.
실시예 1.247.
1-{5-[4-(아제티딘-3-일피페라진-1-카보닐]-2-클로로페닐}-1,3-디아지난-2,4-디온 (중간체 IP)
의 제조
단계 1 -
Tert
-부틸 9-[4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
DMA (10mL) 중의 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조산 (500mg, 2mmol, 중간체 IO의 단계 1 내지 3에서 합성됨) 및 tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트 (473.43mg, 1.861mmol, CAS# 173405-78-2)의 교반된 용액에 HATU (1061.52mg, 2.792mmol) 및 TEA (1.03ml, 7.44mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (10mmol/L FA), 이동 상 B: ACN, 30%에서 50%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 40%에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (447mg, 48%)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M -56 + H)]+= 449.1.
단계 2 - 1-{5-[4-(아제티딘-3-일피페라진-1-카보닐]-2-클로로페닐}-1,3-디아지난-2,4-디온
트리플루오로아세테이트
DCM (7mL) 중의 tert-부틸 3-{4-[4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조일]피페라진-1-일}아제티딘-1-카복실레이트 (400mg, 0.813mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (5mL)로 연화시켜 정제하고 여과하여 표제 화합물 (385mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 405.2.
실시예 1.248.
3-{4-[4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 IQ)
의 제조
단계 1 -
Tert
-부틸 3-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페라진-1-일}아제티딘-1-카복실레이트
i-PrOH (25mL) 및 DCE (25mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (3.7g, 8.4mmol, 중간체 BW)의 용액을 DIEA (3.25g, 25.146mmol)로 10분 동안 실온에서 질소 분위기하에 처리하고 이어서 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (2.15g, 12.6mmol) 및 AcOH (0.25g, 4.2mmol)를 30분 동안 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (1.58g, 25.2mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 ACN (0.1% TFA), 20%에서 40%로의 구배, 20min 이내; 검출기, UV 254nm) 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2.27g, 54% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 499.3.
단계 2 - 3-{4-[4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (15mL) 및 TFA (3mL) 중의 tert-부틸 3-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페라진-1-일}아제티딘-1-카복실레이트 (2.27g, 4.55mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (40mL)로 연화시켜 정제하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 디에틸 에테르 (3×10mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 399.2.
실시예 1.249.
3-(3-메틸-2-옥소-4-{4-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]피페라진-1-일}-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 IR)
의 제조
단계 1 -
Tert
-부틸 4-(3-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페라진-1-일}아제티딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
i-PrOH (10mL) 및 DCE (10mL) 중의 3-{4-[4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (2.18g, 4.39mmol, 중간체 IQ)의 용액을 DIEA (1.70g, 13.2mmol)로 10분 동안 실온에서 질소 분위기하에 처리하였다. 이어서 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (1.31g, 6.59mmol) 및 AcOH (0.13g, 2.196mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (0.83g, 13.173mmol)를 실온에서 첨가하고 상기 혼합물을 추가의 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 ACN (0.1% TFA), 20%에서 40%로의 구배, 20min 이내; 검출기, UV 254nm) 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (800mg, 31% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 582.4.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-4-{4-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]피페라진-1-일}-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 4-(3-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페라진-1-일}아제티딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (600mg, 1mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (30mL)로 연화시켜 정제하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 디에틸 에테르 (3×10mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (700mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 482.4.
실시예 1.250.
N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 IS)
의 제조
단계 1 -
Tert
-부틸
N
-(3-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트
EtOH (150mL) 중의 3-브로모-2-메톡시아닐린 (10g, 50mmol) 및 Boc2O (16.20g, 74.24mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (14.5g, 97% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 302.2.
단계 2 -
Tert
-부틸
N
-[2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트
디옥산 (150mL) 중의 tert-부틸 N-(3-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트 (11g, 36mmol) 및 AcOK (7.15g, 72.8mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (13.87g, 54.61mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.48g, 1.82mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(12:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (10.48g)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 350.2.
단계 3 -
Tert
-부틸
N
-{3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}카바메이트
디옥산 (100mL) 및 H2O (20mL) 중의 tert-부틸 N-[2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트 (10g, 30mmol) 및 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (6.59g, 28.6mmol, 중간체 BC의 단계 1에서 합성됨)의 교반된 용액에 K2CO3 (7.91g, 57.3mmol) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (2.33g, 2.86mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 ACN (0.1% FA), 40%에서 60%로의 구배, 20min 이내; 검출기, UV 254nm; 원하는 분획을 53% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (4.6g, 43% 수율)을 흑색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 373.1.
단계 4 - 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시아닐린
THF (50mL) 중의 tert-부틸 N-{3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}카바메이트 (4.5g, 12mmol)의 교반된 용액에 TBAF (50mL, 0.5mol/L, THF 용액)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(3:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (2.5g, 76% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 273.1.
단계 5 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (50mL) 중의 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시아닐린 (2.5g, 9.2mmol) 및 K2CO3 (2.54g, 18.4mmol)의 교반된 용액에 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (3.71g, 9.18mmol, 중간체 G), BrettPhos (9.86mg, 0.018mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.21g, 0.92mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 ACN (10mmol/L NH4HCO3), 40%에서 60%로의 구배, 20min 이내; 검출기, UV 254nm; 원하는 분획을 52% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.27g, 56% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 640.3.
단계 6 -
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드
DCM (40mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (3.3g, 5.2mmol)의 교반된 용액에 TFA (8mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 감압하에 농축하였다. 이어서 TFA (2mol/L, 20mL)를 상기 잔류물에 첨가하고 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50mL)로 연화시켜 정제하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고, 디에틸 에테르 (5×10mL)로 세척하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (2.5g)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 476.2.
실시예 1.251.
3-{3-메틸-2-옥소-5-[(1r,4r)-4-(피페라진-1-일)사이클로헥실]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 IT)
의 제조
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 4-[(1r,4r)-4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트 (600mg, 1mmol, 중간체 JV)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(2mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 (20mL)로 연화시켜 정제하고 여과하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (500mg)을 옅은 회색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 426.3.
실시예 1.252.
에틸 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (중간체 IU)
의 제조
단계 1 - 에틸 5,7-디하이드록시피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카복실레이트
EtOH (25mL) 중의 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트 (5g, 30mmol) 및 디에틸 말로네이트 (10.32g, 64.45mmol)의 교반된 용액에 EtONa (7.58mL, 96.7mmol, 30wt%)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 5mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 15% - 45% B, 35min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 21% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.32g, 18% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 224.1.
단계 2 - 에틸 5,7-디클로로피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카복실레이트
POCl3 (5.17mL) 중의 에틸 5,7-디하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (1.9g, 8.5mmol)의 교반된 용액에 N,N-디에틸아닐린 (1.91g, 12.8mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였으며 이를 빙냉수 (30mL)로 옮기고 디클로로메탄 (3×20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 aq. 중탄산나트륨 (30mL)으로 세척하고, 염수 (30mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 (석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트에서 용리됨) 표제 화합물 (830mg, 38% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 260.0.
실시예 1.253.
5-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-7-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (중간체 IV)
의 제조
단계 1 - 에틸 5-클로로-7-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카복실레이트
디옥산 (200mL) 중의 에틸 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (12g, 46mmol, 중간체 IU) 및 [(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아민 (8.37g, 55.4mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (12.75g, 92.28mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 1,4-디옥산 (3×10mL)으로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (0.1% FA), 60%에서 90%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (12g, 69% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 375.2.
단계 2 - 5-클로로-7-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
톨루엔 (250mL) 중의 에틸 5-클로로-7-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (12g, 32mmol)의 교반된 용액에 트리부틸[(트리부틸스탠닐)옥시]스타난 (76.34g, 128.06mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (6g, 54% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 347.2.
단계 3 - 5-클로로-
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-7-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
DMA (50mL) 중의 5-클로로-7-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5.5g, 16mmol) 및 HATU (7.24g, 19.0mmol)의 교반된 용액에 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-아민 4-메틸벤젠설포네이트 (4.7g, 19.033mmol) 및 TEA (6.61mL, 47.583mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 45%에서 75%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (5.6g, 87% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 404.1.
실시예 1.254.
N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-5-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (중간체 IW)
의 제조
단계 1 - 5-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-7-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드
디옥산 (20mL) 및 H2O (4mL) 중의 5-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-7-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (2g, 5mmol, 중간체 IV) 및 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린 (1.20g, 4.95mmol, 중간체 BC)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.37g, 9.91mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 BrettPhos (265.84mg, 0.495mmol) 및 Pd(OAc)2 (111.19mg, 0.495mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 1,4-디옥산 (3×10mL)으로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/EA (1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.2g, 40% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 610.3.
단계 2 -
N
-[(1
R
,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-5-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-
a
]피리미딘-3-카복스아미드
DCM (10mL) 중의 5-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-7-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (1.2g, 2.0mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (5mL) 및 디옥산 (5mL)에 용해시켰다. 이어서 상기 혼합물에 1N HCl (5mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 60% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 42% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (600mg, 68% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 446.2.
실시예 1.255.
6-{3-[(3-{[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-
b
]피리다진-6-일)아미노]페닐}피리딘-3-카복실산 (중간체 IX)
단계 1 -
메틸 6-(3-아미노페닐)피리딘-3-카복실레이트
디옥산 (100mL) 및 H2O (20mL) M-아미노페닐보론산 (10g, 70mmol) 및 메틸 6-브로모피리딘-3-카복실레이트 (18.93g, 87.62mmol)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (5.95g, 7.30mmol) 및 K2CO3 (30.27g, 219.1mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (8.3g, 50% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 229.1.
단계 2 - 6-{3-[(3-{[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-
b
]피리다진-6-일)아미노]페닐}피리딘-3-카복실레이트
디옥산 (30mL) 중의 메틸 6-(3-아미노페닐)피리딘-3-카복실레이트 (2g, 9mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (4.25g, 10.5mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 K2CO3 (3.63g, 26.3mmol) 및 RuPhos (408.89mg, 0.876mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 RuPhos-PdCl-2nd G (681.48mg, 0.876mmol)를 여러 분획으로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 MeOH (3×50mL)로 세척하였다. 상기 조 생성물 고체를 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (460mg, 9% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 596.2.
단계 3 - 6-{3-[(3-{[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-
b
]피리다진-6-일)아미노]페닐}피리딘-3-카복실산
THF (10mL) 및 H2O (10mL) 중의 메틸 6-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]페닐}피리딘-3-카복실레이트 (460mg, 0.77mmol)의 교반된 용액에 LiOH (92.48mg, 3.860mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 혼합물을 2M HCl에 의해 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100mL)로 희석한 다음, DCM (3×100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (360mg, 80% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 582.2.
단계 4 - 6-{3-[(3-{[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-
b
]피리다진-6-일)아미노]페닐}피리딘-3-카복실산
DCM (5mL) 중의 6-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]페닐}피리딘-3-카복실산 (360mg, 0.62mmol)의 교반된 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 (50mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (230mg, 81% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 462.3.
실시예 1.256.
6-{[2-플루오로-3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 IY)
의 제조
단계 1 - 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
디옥산 (50mL) 중의 3-브로모-2-플루오로아닐린 (5.50g, 29.0mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (14.70g, 57.89mmol)의 교반된 용액에 KOAc (8.52g, 86.8mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.12g, 2.90mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (6.421g, 94% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 238.2.
단계 2 - 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-플루오로아닐린
디옥산 (50mL) 및 H2O (10mL) 중의 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (7.42g, 31.3mmol) 및 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (6.00g, 26.1mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (10.81g, 78.24mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (2.12g, 2.61mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (5.168g, 76% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 261.1.
단계 3 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-플루오로페닐}아미노)-
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (6mL) 중의 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-플루오로아닐린 (650mg, 2.50mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1009mg, 2.499mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 K2CO3 (1035mg, 7.489mmol), BrettPhos (268mg, 0.499mmol) 및 Pd(OAc)2 (56mg, 0.249mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EA에 의해 용리됨) 표제 화합물 (0.93g, 59% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 628.3.
단계 4 - 6-{[2-플루오로-3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드
DCM (7.5mL) 및 TFA (2.5mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-플루오로페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (810mg, 1.29mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 TFA (5mL) 및 H2O (5mL)에 용해시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (15mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (650mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 464.2.
실시예 1.257.
N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(4-포밀피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 IZ)
의 제조
단계 1 -
Tert
-부틸 4-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트
디옥산 (20mL) 및 H2O (5mL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (5g, 15mmol) 및 (2-브로모피리딘-4-일)메탄올 (2.72g, 14.5mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (6.00g, 43.5mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (1.18g, 1.45mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 실온에서 교반한 다음, 상기 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(6:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (2.5g, 53% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 327.1.
단계 2 - 2-(2,3-디하이드로-1
H
-인돌-4-일)피리딘-4-카브알데히드트리플루오로아세테이트
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 4-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (2.5g, 7.7mmol)의 교반된 용액에 TFA (8mL)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (100mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (1.2g, 49% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 227.1.
단계 3 -
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{4-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (15mL) 중의 [2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)피리딘-4-일]메탄올 트리플루오로아세테이트 (1g, 3mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1.25g, 3.08mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 RuPhos (0.29g, 0.62mmol) 및 K2CO3 (1.28g, 9.25mmol)를 실온에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 RuPhos-PdCl-2nd G (0.24g, 0.308mmol)를 여러 분획으로 5분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 100℃에서 16시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:2)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1g, 55% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 594.2.
단계 4 -
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(4-포밀피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드
DCM (10mL) 중의 N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{4-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1.0g, 1.7mmol)의 교반된 용액에 MnO2 (0.73g, 8.4mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM (60mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (560mg, 56% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 592.2.
단계 5 -
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(4-포밀피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드
DCM (2mL) 중의 N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(4-포밀피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (100mg, 0.2mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.5mL)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물 (20mg)을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19*150mm, 5μm; 이동 상 A: 물 (5mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN; 유량: 60mL/min; 구배: 36% B에서 46%로의 B, 10min 이내, 46% B; 파장: 254nm; RT1(min): 8) 표제 화합물 (6.2mg, 7% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 8.98 (d, J = 4.9Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.7Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.00-4.73 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.97 (d, J = 4.9Hz, 3H), 1.30-1.18 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 472.2.
실시예 1.258. 6-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-메톡시페닐}피리딘-3-카복실산 (중간체 JA)의 제조
단계 1 - 메틸 6-{3-[(3-{[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-메톡시페닐}피리딘-3-카복실레이트
디옥산 (20mL) 중의 메틸 6-(3-아미노-2-메톡시페닐)피리딘-3-카복실레이트 (2.00g, 7.74mmol, 중간체 JW) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (2.50g, 6.20mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 K2CO3 (3.21g, 23.2mmol), BrettPhos (0.83g, 1.6mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.17g, 0.77mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EA에 의해 용리됨) 표제 화합물 (2.7g, 56% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 626.3.
단계 2 - 6-{3-[(3-{[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-
b
]피리다진-6-일)아미노]-2-메톡시페닐}피리딘-3-카복실산
THF (15mL) 및 H2O (15mL) 중의 메틸 6-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-메톡시페닐}피리딘-3-카복실레이트 (2.60g, 4.16mmol)의 용액에 LiOH (0.50g, 20mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 감압하에 농축하여 THF를 제거하였다. 물 상을 conc. HCl에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고, DCM (3×10mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (2.1g, 83% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 612.3.
단계 3 - 6-{3-[(3-{[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-
b
]피리다진-6-일)아미노]-2-메톡시페닐}피리딘-3-카복실산
TFA (5mL) 및 DCM (15mL) 중의 6-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-메톡시페닐}피리딘-3-카복실산 (2g, 3mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (10mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (2.2g, 정량 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 492.3.
실시예 1.259. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-({2-메톡시-3-[5-(피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 JB)
단계 1 -
Tert
-부틸 4-(6-{3-[(3-{[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-메톡시페닐}피리딘-3-카보닐피페라진-1-카복실레이트
DMA (7mL) 중의 6-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-메톡시페닐}피리딘-3-카복실산 (300mg, 0.610mmol, 중간체 JA) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (113.69mg, 0.610mmol)의 교반된 용액에 TEA (0.25ml, 1.830mmol) 및 HATU (348.14mg, 0.915mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 30%-50% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 36% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (300mg, 75% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 660.3.
단계 2 -
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-6-({2-메톡시-3-[5-(피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 4-(6-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-메톡시페닐}피리딘-3-카보닐피페라진-1-카복실레이트 (300mg, 0.5mmol)의 용액에 TFA (1.5mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (300mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 560.3.
실시예 1.260. 3-{5-[4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 JC)
단계 1 -
Tert
-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}-3,3-디플루오로-2,6-디하이드로피리딘-1-카복실레이트
톨루엔 (20mL) 및 ACN (20mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (2.7g, 6.1mmol, 중간체 T)의 교반된 용액에 TEA (1.28mL, 9.18mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 상기 혼합물에 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (5.76g, 24.5mmol) 및 AcOH (1.10g, 18.4mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 실온에서교반한 다음, 110℃에서 16시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (aq.)에 의해 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3g, 88% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 561.4.
단계 2 -
Tert
-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
THF (30mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}-3,3-디플루오로-2,6-디하이드로피리딘-1-카복실레이트 (3g, 5mmol)의 용액에 Pd/C (4.29g, 74.8mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 상기 혼합물을 H2 벌룬 (~1atm) 하에 25℃에서 3시간 동안 수소화시켰다. 완결되면, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고필터 케이크를 THF (3×30mL)로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CHCl3/MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (850mg, 28% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 563.3.
단계 3 - 3-{5-[4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (850mg, 1.51mmol)의 교반된 용액에 TFA (4mL)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (60mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (800mg, 95% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 463.2.
실시예 1.261. 6-{[5-플루오로-3-(5-포밀피리딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 JD)
단계 1 - 1-브로모-5-플루오로-2-메톡시-3-니트로벤젠
DMF (20mL) 중의 3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시사이클로헥실azinic acid (1g, 4mmol) 및 K2CO3 (1.70g, 12.3mmol)의 교반된 혼합물에 메틸 요오다이드 (1.74g, 12.3mmol)를 실온에서 적가하고 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고 EtOAc (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(9:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (0.95g, 93% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 250.1, 252.1.
단계 2 - 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)피리딘
디옥산 (20mL) 중의 1-브로모-5-플루오로-2-메톡시-3-니트로벤젠 (2g, 8mmol) 및 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-(트리부틸스탠닐)피리딘 (5282.09mg, 11.998mmol, 중간체 JX)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (924.39mg, 0.800mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(3:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (600mg, 23% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 321.1.
단계 3 - 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시아닐린
EtOAc (10mL) 중의 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)피리딘 (500mg, 2mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (10 w%, 300mg)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 분위기하에 수소 벌룬을 사용하여 수소화시켰다. 완결된 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DCM:MeOH(1:1)(3×10mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (400mg, 88% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 291.2.
단계 4 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시페닐}아미노)-
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (10mL) 중의 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시아닐린 (400mg, 1mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (556.46mg, 1.378mmol, 중간체 G)의 교반된 혼합물에 BrettPhos (73.96mg, 0.138mmol), Pd(OAc)2 (30.94mg, 0.138mmol) 및 K3PO4 (877.45mg, 4.134mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하고 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 30%에서 80%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (450mg, 50% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 658.3.
단계 5 - 6-{[5-플루오로-3-(5-포밀피리딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (10ml) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-2-메톡시페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (350mg, 0.53mmol)의 용액에 TFA (2ml)를 첨가하고 이를 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 이어서 잔류물을 2M HCl (2mL)에 용해시키고, 상기 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 5%에서 70%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (170mg)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 494.2.
실시예 1.262. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복스아미드 (중간체 JE)의 제조
단계 1 - 에틸 6-클로로-8-[(2-하이드록시에틸)[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복실레이트
THF (100mL) 중의 에틸 6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (10.00g, 38.45mmol, 중간체 F의 단계 1에서 합성됨) 및 2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}에탄올 (9.06g, 50.0mmol)의 교반된 용액에 DIEA (14.91g, 115.4mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (8.366g, 54% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 405.1.
단계 2 - 에틸 7-브로모-6-클로로-8-[(2-하이드록시에틸)[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복실레이트
DMF (80mL) 중의 에틸 6-클로로-8-[(2-하이드록시에틸)[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (8.20g, 20.3mmol)의 교반된 용액에 NBS (3.97g, 22.3mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 EtOAc (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (7.60g, 78% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 482.9.
단계 3 - 에틸 8-클로로-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복실레이트
DMF (20mL) 중의 에틸 7-브로모-6-클로로-8-[(2-하이드록시에틸)[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (2.00g, 4.13mmol) 및 Cs2CO3 (2.69g, 8.27mmol)의 교반된 용액에 {2-[2-(디페닐포스파닐)페녹시]페닐}디페닐포스판 (0.22g, 0.41mmol) 및 Pd2(dba)3.CHCl3 (0.43g, 0.41mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.00g, 60% 수율)을 황색 오일로 제공하였다.
단계 4 - 에틸 8-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복실레이트
디옥산 (10mL) 중의 에틸 8-클로로-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복실레이트 (600mg, 2mmol) 및 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린 (360.85mg, 2mmol, 중간체 BC)의 교반된 용액에 K2CO3 (617.54mg, 4.467mmol), RuPhos (139.01mg, 0.298mmol) 및 RuPhos-PdCl-2nd G (115.84mg, 0.149mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 70% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 65% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (550mg, 61% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 609.3.
단계 5 - 8-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복실산
THF (4mL) 중의 에틸 8-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복실레이트 (550mg, 0.90mmol)의 교반된 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (231.85mg, 1.808mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 FA에 의해 pH 5로 산성화시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 65% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 45% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (320mg, 61% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 581.2.
단계 6 - 8-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복스아미드
DMA (6mL) 중의 8-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복실산 (320mg, 0.55mmol) 및 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-아민 파라-톨루엔 설포네이트 (136.29mg, 0.551mmol)의 교반된 용액에 HATU (314.35mg, 0.827mmol) 및 DIEA (0.3mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 45% - 70% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 60% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (200mg, 57% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 638.3.
단계 7 -
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복스아미드
DCM (3mL) 중의 8-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복스아미드 (200mg, 0.3mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL) 실온에서 질소 분위기하에 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 잔류물에 H2O (4mL) 및 TFA (2mL)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 Na2CO3 (aq.)에 의해 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 34% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (104.4mg, 70% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 474.2.
실시예 1.263. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{[3-(4-포밀피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 JF)의 제조
단계 1 -
Tert
-부틸
N
-{3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2-메톡시페닐}카바메이트
디옥산 (50mL) 중의 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘 (2.08g, 13.2mmol, 중간체 HV의 단계 1 내지 2에서 합성됨) 및 tert-부틸 N-(3-브로모-2-메톡시페닐)카바메이트 (2g, 7mmol)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3 (6.47g, 19.9mmol) 및 Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-클로로피리딘 (0.64g, 0.66mmol)을 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 ACN (10mmol/L NH4HCO3), 30%에서 50%로의 구배, 25min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (1.3g, 52% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 379.3.
단계 2 - 3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2-메톡시아닐린
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 N-{3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2-메톡시페닐}카바메이트 (1.30g, 3.44mmol)의 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 용액을 포화 aq. Na2CO3에 의해 pH 10로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EA (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5×30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (900mg, 94% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 279.3.
단계 3 - 6-({3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2-메톡시페닐}아미노)-
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드.
디옥산 (10mL) 중의 3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2-메톡시아닐린 (880mg, 3.16mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1.40g, 3.48mmol, 중간체 G)의 교반된 혼합물에 RuPhos-PdOMs-2nd G (265mg, 0.316mmol), RuPhos (295mg, 0.632mmol) 및 K2CO3 (1.318g, 9.484mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1~1:10)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.30g, 64% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 646.4.
단계 4 -
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{[3-(4-포밀피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
TFA (10mL) 및 DCM (10mL) 중의 6-({3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2-메톡시페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1.30g, 2.01mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. PMB 기를 제거한 후에, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 TFA (10mL) 및 물 (10mL)에 재용해시키고 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (10mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (1.30g, 정량 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 482.3.
실시예 1.264.
2-클로로-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린 (중간체 JG)
의 제조
단계 1 - 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
디옥산 (200mL) 중의 3-브로모-2-클로로아닐린 (20g, 100mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (73.79g, 290.6mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3.95g, 4.84mmol) 및 KOAc (28.52g, 290.6mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (23g, 94% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 254.2.
단계 2 - 2-클로로-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린
디옥산 (60mL) 중의 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (6g, 23.666mmol) 및 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (6.53g, 28.4mmol, 중간체 BC의 단계 1에서 합성됨)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.93g, 2.37mmol) 및 K2CO3 (9.81g, 71.0mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (5g, 76% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 277.2.
실시예 1.254. 8-{[2-클로로-4'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복스아미드
(중간체 JH)
의 제조
단계 1 - 에틸 8-({2-클로로-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복실레이트
디옥산 (10mL) 중의 2-클로로-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린 (470mg, 1.7mmol, 중간체 JG) 및 에틸 8-클로로-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복실레이트 (684.21mg, 1.698mmol, 중간체 JE의 단계 1 내지 3에서 합성됨)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3 (1.66g, 5.09mmol), EPhos Pd G4 (90.84mg, 0.170mmol) 및 EPhos (90.84mg, 0.170mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 필터 케이크를 DCM (2×5mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 30%-50% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 48% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (440mg, 40% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 643.2.
단계 2 - 8-({2-클로로-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복실산
THF (5mL) 중의 에틸 8-({2-클로로-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복실레이트 (440mg, 0.68mmol)의 교반된 용액에 트리메틸(포타시오옥시)실란 (175.54mg, 1.368mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 20%-40% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 25% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (400mg, 95% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 615.3.
단계 3 - 8-({2-클로로-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복스아미드
DMF (4mL) 중의 8-({2-클로로-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복실산 (400mg, 0.7mmol) 및 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-아민; 파라-톨루엔 설포네이트 (160.82mg, 0.650mmol)의 교반된 용액에 DIEA (252.17mg, 1.950mmol) 및 HATU (370.94mg, 0.975mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 30%-50% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 32% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (200mg, 46% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 672.3.
단계 4 - 8-{[2-클로로-4'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복스아미드
DCM (6mL) 중의 8-({2-클로로-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-13-[(4-메톡시페닐)메틸]-10-옥사-3,6,7,13-테트라아자트리사이클로[7.4.0.0^{2,6}]트리데카-1(9),2,4,7-테트라엔-5-카복스아미드 (200mg, 0.3mmol) 중의 교반된 용액에 TFA (6mL)를 실온에서 적가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 이어서 잔류물을 TFA (5mL) 및 물 (5mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 50%-80% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 75% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (100mg, 61% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 508.3.
실시예 1.255. 1-(5-(4-(아제티딘-3-일피페라진-1-카보닐)-2-클로로페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (중간체 JI)
단계 1 - Tert-부틸 3-{4-[4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조일]피페라진-1-일}아제티딘-1-카복실레이트
DMA (10mL) 중의 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조산 (500mg, 2mmol, 중간체 IO의 단계 1 내지 3에서 합성됨) 및 tert-부틸 3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (539.0mg, 2.233mmol, CAS# 178311-48-3)의 교반된 용액에 HATU (849.21mg, 2.233mmol) 및 TEA (0.78mL, 5.583mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 60% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (700mg, 77% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 492.2.
단계 2 - 1-{5-[4-(아제티딘-3-일피페라진-1-카보닐]-2-클로로페닐}-1,3-디아지난-2,4-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 3-{4-[4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조일]피페라진-1-일}아제티딘-1-카복실레이트 (700mg, 1mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 (40mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (600mg, 86% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 392.2.
실시예 1.256. N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-6-(4-(4-포밀피페리딘-1-일)인돌린-1-일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 JJ)
단계 1 - Tert-부틸 4-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트
톨루엔 (100mL) 중의 tert-부틸 4-브로모-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (10.00g, 33.54mmol, CAS# 885272-46-8) 및 LiHMDS (200mL, 200mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 분위기하에. 생성된 용액을 30분 동안 0℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 이어서 상기 반응에 RuPhos (3.13g, 6.71mmol) 및 RuPhos-PdCl-2nd G (2.61g, 3.35mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1~1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (9.00g, 72% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 375.3.
단계 2 - 4-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2,3-디하이드로-1H-인돌
DCM (50mL) 및 TFA (50mL) 중의 tert-부틸 4-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (9.00g, 24.0mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (100mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (6.50g, 99% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 275.3.
단계 3 - 6-{4-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2,3-디하이드로인돌-1-일}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (12mL) 중의 4-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2,3-디하이드로-1H-인돌 (1.00g, 3.65mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1.62g, 4.01mmol, 중간체 G)의 교반된 혼합물에 RuPhos Palladacycle Gen. 3 (0.30g, 0.37mmol), RuPhos (0.34g, 0.73mmol) 및 K2CO3 (1.51g, 10.9mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1~1:8)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.20g, 51% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 642.4.
단계 4 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(4-포밀피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (5mL) 중의 6-{4-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2,3-디하이드로인돌-1-일}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (600mg, 0.9mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (5mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. PMB의 탈보호 이후에, 생성된 용액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 2M aq. TFA (10mL)에 재용해시키고 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (15mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (400mg, 90% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 478.3.
실시예 1.257. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{[3-(4-포밀피페리딘-1-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 JK)
단계 1 - 벤질 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔 (50mL) 및 에틸렌 글리콜 (10mL) 중의 벤질 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (10g, 40mmol)의 교반된 용액에 TsOH (0.70g, 4.044mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (10g, 85% 수율)을 담갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 292.3.
단계 2 - 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘
THF (100mL) 중의 벤질 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (10g, 34mmol)의 용액에 Pd/C (0.37g, 3.43mmol, 10wt%)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬 (~1atm) 하에 25℃에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고필터 케이크를 THF (3×100mL)로 세척하였다. 상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (6g, 95% 수율)을 담갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 158.1.
단계 3 - 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(3-니트로페닐)피페리딘
NMP (60mL) 중의 3-플루오로니트로벤젠 (17.95g, 127.2mmol) 및 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘 (10g, 60mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (35.16g, 254.4mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (2g, 11% 수율)을 적갈색 반고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 279.2.
단계 4 - 3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]아닐린
THF (20mL) 중의 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-(3-니트로페닐)피페리딘 (1.8g, 6.5mmol)의 용액에 PtO2 (0.15g, 0.65mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬 (~1atm)하에 25℃에서 3시간 동안 수소화시켰다. 완결된 후에, 셀라이트를 통해 PtO2를 여과 제거하고 필터 케이크를 THF (3×20mL)로 세척하였다. 상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.6g, 조 생성물 정량 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 249.3.
단계 5 - 6-({3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
1,4-디옥산 (20mL) 중의 3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]아닐린 (1.58g, 6.39mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (3.10g, 7.66mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 Pd(OAc)2 (0.14g, 0.64mmol), Brettphos (0.34g, 0.69mmol) 및 K2CO3 (17.65g, 127.7mmol)를 여러 분획으로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.9g, 48% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 616.3.
단계 6 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{[3-(4-포밀피페리딘-1-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
1,4-디옥산 (15mL) 중의 6-({3-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (2g, 3mmol)의 교반된 용액에 HCl(6M) (15mL)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 50%-90% B, 30min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 88% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (120mg, 8% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 452.3.
실시예 1.258. 6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-이소프로필-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 JL)
단계 1 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-N-이소프로필-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DMF (10mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 (1g, 2mmol, 중간체 JY) 및 이소프로필아민 (0.15g, 2.6mmol)의 교반된 용액에 DIEA (0.44g, 3.4mmol) 및 HATU (0.98g, 2.6mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 40%-60% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 54% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (800mg, 75% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 624.3.
단계 2 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-N-이소프로필-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (10mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-N-이소프로필-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (800mg, 1mmol)의 용액에 TFA (5mL)를 실온에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (760mg)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 504.1.
단계 3 - 6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-이소프로필-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
H2O (10mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-N-이소프로필-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (760mg, 1.3mmol)의 교반된 용액에 6M HCl (5mL)의 용액을 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 50% - 70% B, 20min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 65% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (200mg, 34% 2개의 steps)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 9.24-9.18 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.7Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.7Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.91 (d, J = 4.9Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 460.3.
실시예 1.259. N-사이클로프로필-6-((3-포밀페닐)아미노)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 JM)
단계 1 - 6-클로로-N-사이클로프로필-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DMF (300mL) 중의 6-클로로-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 (30g, 90mmol, 중간체 F) 및 HATU (49.34g, 129.769mmol)의 교반된 혼합물에 아미노사이클로프로판 (5.93g, 104mmol) 및 DIEA (33.54g, 259.5mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 물 (500mL)로 희석하고 EtOAc (3×300mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×1000mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/EA (50:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (22g, 66% 수율)을 회색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 386.2.
단계 2 - N-사이클로프로필-6-{[3-(하이드록시메틸)페닐]아미노}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (500mL) 중의 6-클로로-N-사이클로프로필-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (27g, 70mmol) 및 (3-아미노페닐)메탄올 (10.34g, 83.97mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(OAc)2 (1.57g, 7.00mmol), BrettPhos (3.76g, 7.00mmol) 및 K2CO3 (19.34g, 140.0mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/EtOAc (50:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (27g, 82% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 473.3.
단계 3 - N-사이클로프로필-6-[(3-포밀페닐)아미노]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
N-사이클로프로필-6-{[3-(하이드록시메틸)페닐]아미노}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (8.5g, 18mmol) ACN (150mL) 및 DMSO (5mL)의 용액에 IBX (10.07g, 36.00mmol)를 여러 분획으로 실온에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음, 필터 케이크를 DCM:MeOH (10:1)(3×200mL)으로 세척하였다. 수집된 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (5g, 59% 수율)을 회색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 471.3.
단계 4 -
N
-사이클로프로필-6-[(3-포밀페닐)아미노]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
20% TFA DCM 용액 (250mL) 중의 N-사이클로프로필-6-[(3-포밀페닐)아미노]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (19g, 40mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 5%에서 50%로의 구배, 40min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (5.7g, 40% 수율)을 회색 분말로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 251.2.
실시예 1.260. 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
(중간체 JN)
단계 1 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
디옥산 (120mL) 중의 에틸 6-클로로-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (7.0g, 19mmol, 중간체 F의 단계 1 내지 2에서 합성됨), 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린 (6.79g, 28.0mmol, 중간체 BC) 및 K2CO3 (5.16g, 37.4mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(OAc)2 (838.55mg, 3.735mmol) 및 BrettPhos (2.00g, 3.74mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MeCN (30mL), 물 (30mL) 및 DMSO (10mL)에 용해시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 물 (2×10mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 적외광하에 건조시켜 표제 화합물 (7g, 65% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 581.3.
단계 2 - 칼륨 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
THF (100mL) 중의 에틸 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (7g, 10mmol)의 교반된 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (3.09g, 24.1mmol)를 여러 분획으로 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (100mL)로 연화시켜 정제하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 Et2O (2×10mL)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (6g, 84% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 553.3.
실시예 1.261. N-사이클로프로필-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 JO)
단계 1 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-N-(2-메톡시사이클로프로필)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DMF (6mL) 중의 칼륨 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (400mg, 0.6mmol, 중간체 JN) 및 아미노사이클로프로판 (55.10mg, 0.965mmol)의 교반된 용액에 HATU (366.95mg, 0.965mmol) 및 DIEA (0.22mL, 1.3mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 물 (20mL)에 적가하였다. 침강된 고체를 여과 수집하였다. 필터 케이크를 MeCN (10mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (300mg, 75% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 592.3.
단계 2 - N-사이클로프로필-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (6mL) 중의 N-사이클로프로필-6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (300mg, 0.5mmol)의 교반된 용액에 TFA (6mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. PMB 기의 완전한 탈보호 후에, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 이어서 잔류물을 1M aq. HCl (10mL)에 용해시키고 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (5mL)로 연화시켜 정제하였다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150mm, 5μm; 이동 상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN; 유량: 60mL/min; 구배: 27% B에서 37%로의 B, 10min 이내, 37% B; 파장: 254nm; RT1(min): 11.2) 표제 화합물 (104mg, 48% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.17 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.71 (d, J = 3.9Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 6.4, 2.2Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.9, 2.1Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 6.7Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 2.90 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.69-2.63 (m, 1H), 0.51-0.45 (m, 2H), 0.25-0.16 (m, 2H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ =428.2.
실시예 1.262. 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 JP)
단계 1 - 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}피페리딘-1-카복실레이트
1,4-디옥산 (20mL) 중의 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘-1-카복실레이트(CAS# 956136-85-9) (1.5g, 3.9mmol) 및 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.57g, 4.65mmol, 중간체 C)의 교반된 용액에 Pd(Dppp)Cl2 (0.23g, 0.39mmol) 및 K3PO4 (2.47g, 11.6mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 65% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 조 생성물을 갈색 고체로 제공하였다. 조 생성물을 Prep-TLC로 재정제하여 (CH2Cl2/EtOAc 2:3) 표제 화합물 (160mg, 8% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 519.3.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[4-(피페리딘-4-일)페닐]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (3mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}피페리딘-1-카복실레이트 (160mg, 0.31mmol)의 교반된 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (6mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (130mg, 82% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 419.2.
실시예 1.263. 6-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피리딘-3-카복실산
(중간체 JQ)
단계 1 - Tert-부틸 4-[5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트
디옥산 (100mL) 및 H2O (10mL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (10.00g, 28.97mmol, CAS#1235451-62-3) 및 메틸 6-브로모피리딘-3-카복실레이트 (9.39g, 43.5mmol, CAS# 26218-78-0)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (12.01g, 86.90mmol) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (2.36g, 2.90mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(8:1~5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (6.00g, 59% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 355.2.
단계 2 - 메틸 6-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)피리딘-3-카복실레이트
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 4-[5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (6g, 20mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (20mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 용액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (3.8g, 88% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 255.2.
단계 3 - 메틸 6-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피리딘-3-카복실레이트
디옥산 (20mL) 중의 메틸 6-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)피리딘-3-카복실레이트 (2.00g, 7.87mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (3.81g, 9.44mmol, 중간체 G)의 교반된 혼합물에 RuPhos-PdOMs-2nd G (0.66g, 0.79mmol), RuPhos (0.73g, 1.6mmol) 및 K2CO3 (3.26g, 23.4mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1~9:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (3.80g, 78% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 622.3.
단계 4 - 6-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피리딘-3-카복실산
THF (30mL) 및 H2O (6mL) 중의 메틸 6-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피리딘-3-카복실레이트 (3.80g, 6.11mmol)의 교반된 용액에 LiOH (0.73g, 31mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 용액 잔류물을 포름산에 의해 pH 5로 산성화시키고 EtOAc (5×25mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 EtOAc (2×10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.8g)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 608.3.
단계 5 - 6-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피리딘-3-카복실산
DCM (20mL) 중의 6-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피리딘-3-카복실산 (3.80g, 6.254mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (20mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (30mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (2.20g, 72% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 488.3.
실시예 1.264. 3-(3-메틸-2-옥소-5-{4-[4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
(중간체 JR)
단계 1 - 4-[(4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
DCE (4mL) 및 DMSO (4mL) 중의 3-{3-메틸-2-옥소-5-[4-(피페라진-1-일)페닐]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (700mg, 1mmol, 중간체 AI) 및 KOAc (398mg, 4.06mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (288mg, 1.35mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (170mg, 2.705mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (5mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN, 50%에서 70%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 61%에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (800mg, 90% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 617.2.
단계 2 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-{4-[4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]페닐}-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
TFA (2mL) 및 H2O (6mL) 중의 tert-부틸 4-[(4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (800mg, 1mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (10mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (780mg)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 517.2.
실시예 1.265. 3-{5-[4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 JS)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}-3,3-디플루오로-2,6-디하이드로피리딘-1-카복실레이트
톨루엔 (20mL) 및 ACN (20mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (2.7g, 6.1mmol, 중간체 T)의 교반된 용액에 TEA (1.28mL, 9.18mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 상기 혼합물에 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (5.76g, 24.5mmol, CAS# 1215071-17-2) 및 AcOH (1.10g, 18.4mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (aq.)에 의해 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3g)을 무색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 561.4.
단계 2 - Tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트
THF (30mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}-3,3-디플루오로-2,6-디하이드로피리딘-1-카복실레이트 (3g, 5mmol)의 용액에 Pd/C (4.29g, 74.8mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬 (~1atm) 하에 25℃에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하였다. 필터 케이크를 THF (3×30mL)로 세척하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CHCl3/MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (850mg, 28% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 563.4.
단계 3 - 3-{5-[4-(3,3-디플루오로피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}-3,3-디플루오로피페리딘-1-카복실레이트 (850mg, 1.5mmol)의 교반된 용액에 TFA (4mL)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (60mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (800mg, 95% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 563.3.
실시예 1.266. 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-옥소사이클로헥실)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 JT)
단계 1 - 3-(5-{1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
디옥산 (50mL) 및 H2O (10mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (5g, 10mmol, 중간체 C) 및 2-{1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일}-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.72g, 17.7mmol, CAS# 680596-79-6)의 교반된 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.20g, 1.48mmol) 및 K2CO3 (4.09g, 29.6mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (4.5g, 77% 수율)을 갈색 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 398.2.
단계 2 - 3-(5-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
THF (5mL) 및 i-PrOH (50mL) 중의 3-(5-{1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (4.5g, 11mmol)의 용액에 Pd/C (10wt%, 450mg) 및 Pd(OH)2/C (450mg, 0.036mmol, 10wt%)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기하에 수소 벌룬을 사용하여 수소화시켰다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 THF (6×20mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.8g, 84% 수율)을 황녹색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 400.2.
단계 3 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-옥소사이클로헥실)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
H2O (20mL) 중의 3-(5-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (3.8g, 9.513mmol)의 교반된 용액에 1M aq. HCl (20mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침강된 고체를 여과 수집하고 H2O (3×10mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (2.7g, 80% 수율)을 옅은 회색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 356.2.
실시예 1.267. Tert-부틸 4-[(1r,4r)-4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트 (중간체 JU) 및 tert-부틸 4-[(1s,4s)-4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트 (중간체 JV)의 제조
DCE (20mL) 및 DMSO (20mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-옥소사이클로헥실)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (2.7g, 7.6mmol, 중간체 JT) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (1.70g, 9.12mmol)의 교반된 용액에 HOAc (0.1mL, 1.7mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (954.82mg, 15.194mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254 nm). 원하는 분획을 35% B에서 수집하고 감압하에 농축하여 tert-부틸 4-[(1r,4r)-4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트 (600mg, 15% 수율)를 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 526.3. 또한 원하는 분획을 45% B에서 수집하고 감압하에 농축하여 tert-부틸 4-[(1s,4s)-4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트 (600mg, 15% 수율)를 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 526.3. 시스/트랜스 이성체는 NOESY로 확인하였으며, 절대 입체화학은 임의로 지정되었다.
실시예 1.268. 메틸 6-(3-아미노-2-메톡시페닐)피리딘-3-카복실레이트
(중간체 JW)
단계 1 - 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
디옥산 (100mL) 중의 3-브로모-2-메톡시아닐린 (10.00g, 49.49mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (18.85g, 74.24mmol)의 교반된 용액에 KOAc (14.57g, 148.5mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (3.62g, 4.95mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(3:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (9.3g, 75% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 250.3.
단계 2 - 메틸 6-(3-아미노-2-메톡시페닐)피리딘-3-카복실레이트
디옥산 (80mL) 및 H2O (20mL) 중의 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (9.20g, 36.9mmol) 및 메틸 6-브로모피리딘-3-카복실레이트 (7.98g, 36.9mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (10.21g, 73.86mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (5.40g, 7.39mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (10.04g, 정량 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 259.2.
실시예 1.269. 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-(트리부틸스탠닐)피리딘 (중간체 JX)의 제조
헥사부틸디스타난 (18.58g, 32.04mmol) 중의 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (6.7g, 29mmol, CAS# 220904-17-6) 및 Pd(OAc)2 (0.07g, 0.3mmol)의 혼합물에 PCy3 (0.16g, 0.58mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(3:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (5.7g, 45% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 442.3.
실시예 1.270. 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 (중간체 JY)의 제조
단계 1 - 에틸 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트
1,4-디옥산 (100mL) 중의 에틸 6-클로로-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (5g, 10mmol, 중간체 F의 단계 1 내지 2에서 합성됨) 및 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시아닐린 (4.36g, 16.0mmol, 중간체 IS의 단계 1 내지 4에서 합성됨)의 교반된 용액에 Pd(OAc)2 (0.30g, 1.33mmol), BrettPhos (0.72g, 1.33mmol) 및 K2CO3 (3.69g, 26.7mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고 EtOEt (2×200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (7.0g, 86% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 611.4.
단계 2 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산
THF (30mL) 중의 에틸 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (7g, 11.463mmol)의 교반된 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (2.93g, 22.9mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (30mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물을 칼륨 염 (6.0g, 84% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 583.3.
실시예 1.271. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(4-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 JZ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(4-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트
디옥산 (500mL) 및 H2O (50mL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (5.5g, 16mmol, 중간체 IN의 단계 1에서 합성됨), 2-브로모-4-플루오로피리딘 (3.08g, 17.5mmol) 및 Na2CO3 (5.07g, 47.8mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.30g, 1.59mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (3.4g, 68% 수율)을 갈색 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 315.2.
단계 2 - 4-(4-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 4-(4-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (2g, 6mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (1.3g, 95% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 215.2.
단계 3 -
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(4-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (20mL) 중의 4-(4-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌 (1.3g, 6.068mmol), 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드(2.70g, 6.68mmol, 중간체 G) 및 K2CO3 (2.52g, 18.2mmol)의 교반된 혼합물에 RuPhos (0.28g, 0.61mmol) 및 RuPhos-PdCl-2nd G (0.47g, 0.61mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1/1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (900mg, 26% 수율)을 갈색 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 582.3.
실시예 1.272. 3-{3-메틸-2-옥소-4-[4-(피페라진-1-일)페닐]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온
(중간체 KA)
의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]페닐}피페라진-1-카복실레이트
디옥산 (20mL) 및 H2O (4mL) 중의 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카복실레이트 (1g, 3mmol, CAS# 470478-90-1) 및 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (0.87g, 2.6mmol, 중간체 U)의 교반된 용액에 K2CO3 (0.71g, 5.2mmol) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.21g, 0.26mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 ACN (0.1% FA), 40%에서 60%로의 구배, 20min 이내; 검출기, UV 254nm; 원하는 분획을 51% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (640mg, 48% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 520.3.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-4-[4-(피페라진-1-일)페닐]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]페닐}피페라진-1-카복실레이트 (640mg, 1.23mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (900mg)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 420.2.
실시예 1.273. 3-{3-메틸-2-옥소-4-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온
(중간체 KB)
단계 1 - 벤질 4-에티닐피페리딘-1-카복실레이트
MeOH (100mL) 중의 벤질 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (10g, 40mmol, CAS# 138163-08-3) 및 세이퍼스-길버트 승인(seyferth-gilbert homologation) (7.77g, 40.4mmol, CAS# 90965-06-3)의 교반된 용액에 K2CO3 (11.18g, 80.88mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (8g, 81% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 244.1.
단계 2 - 벤질 4-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]에티닐}피페리딘-1-카복실레이트
TEA (200mL) 및 DMSO (200mL) 중의 벤질 4-에티닐피페리딘-1-카복실레이트 (8g, 30mmol) 및 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (11.12g, 32.88mmol, 중간체 U)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (3.80g, 3.29mmol) 및 CuI (0.33g, 3.3mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 conc. HCl에 의해 pH 5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc (100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/EA (2:3) 및 CH2Cl2/MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (8g, 49% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 501.3.
단계 3 - 3-{3-메틸-2-옥소-4-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온
THF(20mL)의 벤질 4-{2-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]에티닐}피페리딘-1-카복실레이트 (1.0g, 2.0mmol)의 용액에 Pd/C (0.5g, 10wt%)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소 분위기하에 수소 벌룬을 사용하여 수소화시켰다. 완결되면, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (10mL)로 세척하였다. 이어서 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (250mg, 34% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 371.2.
실시예 1.274. 1-{5-[4-(아제티딘-3-일)피페리딘-1-카보닐]-2-클로로페닐}-1,3-디아지난-2,4-디온
(중간체 KC)
의 제조
단계 1 - Tert-부틸 3-{1-[4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조일]피페리딘-4-일}아제티딘-1-카복실레이트
DMA (1mL) 중의 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조산 (1.12g, 4.16mmol, 중간체 IO의 단계 1 내지 3에서 합성됨) 및 HATU (1.90g, 4.99mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 3-(피페리딘-4-일)아제티딘-1-카복실레이트 (1g, 4mmol, CAS# 1251006-64-0) 및 TEA (1.26g, 12.483mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 ACN (0.1% FA), 20%에서 40%로의 구배, 20min 이내; 검출기, UV 254nm; 원하는 분획을 32% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (1g, 49% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 491.2.
단계 2 - 1-{5-[4-(아제티딘-3-일)피페리딘-1-카보닐]-2-클로로페닐}-1,3-디아지난-2,4-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (15mL) 중의 tert-부틸 3-{1-[4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조일]피페리딘-4-일}아제티딘-1-카복실레이트 (1g, 2mmol)의 교반된 용액에 TFA (5mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (1g)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 390.9.
실시예 1.275. N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-6-((3-포밀페닐)아미노)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 KD)
의 제조
단계 1 - 6-{[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (50mL) 중의 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (4.89g, 12.1mmol, 중간체 G) 및 3-(1,3-디옥솔란-2-일)아닐린 (2g, 10mmol, CAS# 6398-87-4)의 교반된 용액에 BrettPhos (649.89mg, 1.211mmol), Pd(OAc)2 (271.82mg, 1.211mmol) 및 K2CO3 (3.35g, 24.2mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침강된 고체를 여과 수집하였다. 필터 케이크를 MeOH (3×50mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (1.6g)을 회색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 533.1.
단계 2 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[(3-포밀페닐)아미노]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (5mL) 중의 6-{[3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (100mg, 0.2mmol)의 교반된 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. PMB 기의 탈보호가 완료되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디옥산 (3mL)에 재용해시켰다. 상기 혼합물에 HCl (1mL, 1mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 30min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 42% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (14.2mg, 20% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 369.1.
실시예 1.276. 3-{3-메틸-2-옥소-5-[(1s,4s)-4-(피페라진-1-일)사이클로헥실]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (중간체 KE)의 제조
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 4-[(1s,4s)-4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]사이클로헥실]피페라진-1-카복실레이트 (600mg, 1mmol, 중간체 JU)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(가스)(2mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 (50mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (480mg, 91% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 426.3.
실시예 1.277. 3-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-메톡시페닐}프로프-2-인-1-일 메탄설포네이트
(중간체 KF)
의 제조
단계 1 - 3-{3-[(Tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로프-1-인-1-일}-2-메톡시아닐린
DMSO (20mL) 중의 3-브로모-2-메톡시아닐린 (3g, 10mmol, CAS# 116557-46-1) 및 tert-부틸디메틸(프로프-2-인-1-일옥시)실란 (5.06g, 30.0mmol, CAS# 76782-82-6)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (14.51g, 44.54mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 디클로로팔라듐 비스(트리사이클로헥실포스판) (2.19g, 2.97mmol)을 여러 분획으로 5분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 여과한 다음, 필터 케이크를 MeCN (20mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 5mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 55% B, 35min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 48% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (2g, 46% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 292.2.
단계 2 - 6-[(3-{3-[(Tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로프-1-인-1-일}-2-메톡시페닐)아미노]-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (20mL) 중의 3-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로프-1-인-1-일}-2-메톡시아닐린 (2g, 7mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (2.77g, 6.86mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.90g, 13.7mmol) 및 BrettPhos (0.74g, 1.4mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 Pd(OAc)2 (0.15g, 0.69mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(2:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1g, 22% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 659.3.
단계 3 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{[3-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-2-메톡시페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (8mL) 중의 6-[(3-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로프-1-인-1-일}-2-메톡시페닐)아미노]-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1g, 2mmol)의 용액에 TFA (4mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (400mg, 62.09%)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 425.2.
단계 4 - 3-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-메톡시페닐}프로프-2-인-1-일 메탄설포네이트
DCM (5mL) 중의 N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-{[3-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-2-메톡시페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (300mg, 0.7mmol) 및 메탄설포닐 메탄설포네이트 (184.69mg, 1.060mmol)의 교반된 용액에 TEA (0.29mL, 2.12mmol) 및 DMAP (8.64mg, 0.071mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (350mg, 99% 수율)을 담황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 503.1.
실시예 1.278. 6-{[6-플루오로-3-(5-포밀피리딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 KG)
의 제조
단계 1 - 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-3-니트로벤젠
THF (60mL) 중의 6-브로모-3-플루오로-2-니트로페놀 (5.00g, 21.2mmol) 및 K2CO3 (8.78g, 63.6mmol)의 교반된 용액에 CH3I (6.01g, 42.4mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (3.02g, 57% 수율)을 황색 고체로 제공하였다.
단계 2 - 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)피리딘
톨루엔 (20mL) 중의 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-3-니트로벤젠 (2.00g, 8.00mmol) 및 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-(트리부틸스탠닐)피리딘 (3.52g, 8.00mmol, 중간체 JX)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (0.92g, 0.80mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(3:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (650mg, 25% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 321.0.
단계 3 - 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-6-플루오로-2-메톡시아닐린
HOAc (10mL) 중의 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)피리딘 (600mg, 2mmol)의 교반된 용액에 Fe 분말 (735mg, 13.2mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 포화 Na 2 CO 3 (aq.)에 의해 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 EtOAc (3×10mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (506mg, 93% 수율)을 흑색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 291.1.
단계 4 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-6-플루오로-2-메톡시페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (8mL) 중의 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-6-플루오로-2-메톡시아닐린 (260mg, 0.896mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (362mg, 0.896mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 K2CO3 (371mg, 2.68mmol), BrettPhos (96mg, 0.18mmol) 및 Pd(OAc)2 (20mg, 0.09mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN, 50%에서 70%로의 구배, 25min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 59%에서 수집하였다) 표제 화합물 (234mg, 40% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 658.5.
단계 5 - 6-{[6-플루오로-3-(5-포밀피리딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (3mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-6-플루오로-2-메톡시페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (300mg, 0.5mmol)의 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 이어서 상기 혼합물에 TFA (3mL) 및 H2O (3mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 포화 Na2CO3 (aq.)에 의해 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (200mg, 89% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 494.2.
실시예 1.279. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-[4-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 KH)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{4-[(벤질옥시)카보닐]피페라진-1-일}-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트
톨루엔 (20mL) 중의 tert-부틸 4-브로모-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (2.00g, 6.71mmol, CAS# 885272-46-8) 및 벤질 피페라진-1-카복실레이트 (1.48g, 6.71mmol)의 교반된 용액에 BINAP (0.84g, 1.3mmol), t-BuONa (1.93g, 20.1mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.61g, 0.67mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.2g, 41% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 438.2.
단계 2 - 벤질 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일피페라진-1-카복실레이트 트리플루오로아세테이트
DCM (10mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[(벤질옥시)카보닐]피페라진-1-일}-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (1.2g, 2.7mmol)의 용액에 TFA (5mL)를 첨가하고 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (1.29g)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 338.0.
단계 3 - 벤질 4-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피페라진-1-카복실레이트
디옥산 (10mL) 중의 벤질 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일피페라진-1-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 (1.29g, 2.96mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1.20g, 2.96mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.23g, 8.89mmol), RuPhos (0.28g, 0.59mmol) 및 2세대 RuPhos 전촉매 (0.23g, 0.30mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/EA (1:4)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (920mg, 44% 수율)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 705.5.
단계 4 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}-6-[4-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
THF (10mL) 및 HOAc (0.1mL) 중의 벤질 4-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피페라진-1-카복실레이트 (920mg, 1.3mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (50mg, 0.5mmol) 및 Pd(OH)2 (55mg, 0.39mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 퍼징하고 2시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF (3×5mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (800mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 571.4.
단계 5 -
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-[4-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (6mL) 중의 N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}-6-[4-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (800mg, 1mmol)의 용액에 TFA (3mL)를 첨가하고 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (10mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (700mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+ H)]+= 451.2.
실시예 1.280. 6-(3-{[3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]아미노}페닐)피리딘-3-카브알데히드(중간체 KI)의 제조
단계 1 - 6-클로로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-[2-(트리메틸실릴)에티닐]이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민
DMF (60mL) 중의 6-클로로-3-요오도-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (6.24g, 14.6mmol, 중간체 KR) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (2.14g, 21.8mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.84g, 0.73mmol) 및 CuI (0.14g, 0.73mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 DIEA (4.72g, 29.1mmol)를 여러 분획으로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (2.5g, 43% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 399.1.
단계 2 - 6-클로로-3-에티닐-
N
-[(4-메톡시페닐)메틸]-
N
-메틸이미다조[1,2-
b
]피리다진-8-아민
MeOH (25mL) 중의 6-클로로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸-3-[2-(트리메틸실릴)에티닐]이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (2.5g, 6.3mmol)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (1.297g, 9.40mmol)를 여러 분획으로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (1×20mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(30:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (650mg, 32% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 327.2.
단계 3 - 6-클로로-3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민
ACN (4mL) 및 DMF (12mL) 중의 6-클로로-3-에티닐-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (600mg, 2mmol) 및 2-아지도프로판 (187.52mg, 2.203mmol)의 교반된 용액에 CuI (34.97mg, 0.184mmol) 및 TEA (0.500mL, 3.67mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 질소 하에 교반하고 이어서 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN, 5%에서 5%로의 구배, 6min 이내, 35%에서 70%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (600mg, 79% 수율). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 412.1.
단계 4 - N6-{3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}-3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-N8-[(4-메톡시페닐)메틸]-N8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민
디옥산 (30mL) 중의 6-클로로-3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (800mg, 2mmol) 및 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린 (470.57mg, 1.942mmol, 중간체 BC)의 교반된 용액에 BrettPhos Pd G3 (176.07mg, 0.194mmol) 및 BrettPhos (104.26mg, 0.194mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (373.32mg, 3.884mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3시간 동안 110℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (200mg, 17% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 618.2.
단계 5 - 6-(3-{[3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]아미노}페닐)피리딘-3-카브알데히드
DCM (3mL) 중의 N6-{3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}-3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-N8-[(4-메톡시페닐)메틸]-N8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민 (200mg, 0.3mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.5mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 혼합물에 2M HCl (5mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (50mg, 34% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 454.2.
실시예 1.281. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[1-메틸-7-(피페리딘-4-일)인돌-3-일]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 KJ)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-(1H-인돌-7-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
디옥산 (60mL) 및 H2O (10mL) 중의 7-브로모-1H-인돌 (5.00g, 25.504mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (9.46g, 30.6mmol, CAS# 286961-14-6)의 교반된 용액에 K2CO3 (10.57g, 76.51mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.95g, 2.55mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고 3시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(3:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (4g, 53% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 299.2.
단계 2 - Tert-부틸 4-(1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카복실레이트
MeOH (50mL) 중의 tert-부틸 4-(1H-인돌-7-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (4.00g, 13.4mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (0.29g, 2.7mmol, 10wt%)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 퍼징하고 1시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3×5mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.00g, 75% 수율)을 담갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 301.1.
단계 3 - Tert-부틸 4-(1-메틸인돌-7-일)피페리딘-1-카복실레이트
THF (40mL) 중의 tert-부틸 4-(1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (3.00g, 10.0mmol)의 교반된 용액에 NaH (0.8g, 20mmol, 미네랄 오일 중에 60% 분산)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 CH3I (1.70g, 12.0mmol)를 5분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 물에 의해 0℃에서 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(2:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.5g, 48% 수율)을 무색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 315.2.
단계 4 - Tert-부틸 4-(3-요오도-1-메틸인돌-7-일)피페리딘-1-카복실레이트
DMF (20mL) 중의 tert-부틸 4-(1-메틸인돌-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.50g, 4.77mmol) 및 KOH (0.80g, 14mmol)의 교반된 용액에 실온에서 질소 분위기하에. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 I2 (2.42g, 9.54mmol)를 여러 분획으로 5분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 반응을 실온에서 물에 의해 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.7g, 81% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 441.1.
단계 5 - Tert-부틸 4-[3-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-메틸인돌-7-일]피페리딘-1-카복실레이트
디옥산 (10mL) 및 H2O (1mL) 중의 tert-부틸 4-(3-요오도-1-메틸인돌-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (600mg, 1mmol) 및 3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일보론산 (563.07mg, 1.363mmol, 중간체 KS)의 교반된 용액에 K2CO3 (564.97mg, 4.089mmol) 및 Pd(DtBPF)Cl2 (88.81mg, 0.136mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고 3시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (700mg, 75% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 682.4.
단계 6 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[1-메틸-7-(피페리딘-4-일)인돌-3-일]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (6mL) 중의 tert-부틸 4-[3-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-메틸인돌-7-일]피페리딘-1-카복실레이트 (700mg, 1mmol)의 교반된 용액에 TFA (3mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 45% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (360mg, 76% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 462.3; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (d, J = 4.6Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.72 (q, J = 4.9Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.01-4.78 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 3.01 (d, J = 4.9Hz, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 1H), 1.11-0.97 (m, 1H).
실시예 1.282. 1-[2-클로로-5-(피페라진-1-카보닐)페닐]-1,3-디아지난-2,4-디온 (중간체 KK)
단계 1 - Tert-부틸 4-[4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조일]피페라진-1-카복실레이트
DMA (10mL) 중의 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일) 벤조산 (400mg, 2mmol, 중간체 KT) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (415.98mg, 2.234mmol)의 교반된 용액에 TEA (0.814mL, 5.96mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 HATU (679.37mg, 1.787mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 15%에서 45%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm, 원하는 분획을 29% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (350mg, 54% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 437.1.
단계 2 - 1-[2-클로로-5-(피페라진-1-카보닐)페닐]-1,3-디아지난-2,4-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 4-[4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조일]피페라진-1-카복실레이트 (300mg, 0.7mmol)의 교반된 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (20mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (230mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 337.0.
실시예 1.282. 3-(3-메틸-2-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 KL)
단계 1 - Tert-부틸 4-({4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
DMSO (15mL) 및 DCE (15mL) 중의 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (1.4g, 3.2mmol, 중간체 T) 및 AcOK (0.93g, 9.516mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (0.68g, 3.2mmol) 및 AcOH (0.10g, 1.6mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (0.40g, 6.344mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 ACN (0.1% FA), 15%에서 40%로의 구배, 25min 이내; 검출기, UV 254nm; 원하는 분획을 23% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (700mg, 41% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 541.3.
단계 2 - 3-{3-메틸-2-옥소-5-[4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 4-({4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1g, 2mmol)의 교반된 용액에 TFA (4mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (1g)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 441.3.
실시예 1.283. 3-(5-{3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
(중간체 KM)
의 제조
단계 1 - Tert-부틸 9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
톨루엔 (20mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2g, 6mmol, 중간체 C) 및 tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트 (2.26g, 8.87mmol, CAS# 173405-78-2)의 교반된 용액에 RuPhos (0.55g, 1.2mmol) 및 RuPhos-PdCl-2nd G (0.46g, 0.59mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 LiHMDS (35.49mL, 35.48mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상기 혼합물을 포름산에 의해 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 ACN (0.1% FA), 20%에서 40%로의 구배, 20min 이내; 검출기, UV 254nm; 원하는 분획을 34% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (1.7g)을 흑색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 512.3.
단계 2 - 3-(5-{3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (5mL) 중의 tert-부틸 9-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트 (700mg, 1mmol)의 교반된 용액에 TFA (5mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (3mL)로 연화시켜 정제하였다. 상기 고체를 여과 수집하고 Et2O (2×2mL)로 세척하여 표제 화합물 (500mg, 72% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 412.2.
실시예 1.284. 2,3-디하이드로-1H-인돌-4-카브알데히드
(중간체 KN)
의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-에테닐-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트
H2O (8mL) 및 디옥산 (40mL) 중의 tert-부틸 4-브로모-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (4.5g, 15mmol, CAS# 885272-46-8) 및 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.65g, 30.2mmol)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (6.26g, 45.3mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.23g, 1.51mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (2g, 54% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M - 56 + H)]+= 190.1.
단계 2 - Tert-부틸 4-포밀-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트
THF (30mL) 및 H2O (15mL) 중의 tert-부틸 4-에테닐-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (2.3g, 9.4mmol) 및 NaIO4 (10g, 50mmol)의 교반된 용액에 K2OsO4.2H2O (173mg, 0.470mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 EtOAc (3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (925mg, 40% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 248.4.
단계 3 - 2,3-디하이드로-1H-인돌-4-카브알데히드
DCM (14mL) 중의 tert-부틸 4-포밀-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (925mg, 3.74mmol)의 용액에 TFA (7mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 포화 Na2CO3 (aq.)에 의해 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (480mg, 87% 수율)을 갈색 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 148.2.
실시예 1.285. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-(4-포밀-2,3-디하이드로인돌-1-일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 KO)
의 제조
단계 1 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-(4-포밀-2,3-디하이드로인돌-1-일)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (7mL) 중의 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1.37g, 3.39mmol, 중간체 G) 및 2,3-디하이드로-1H-인돌-4-카브알데히드(1.00g, 6.78mmol, 중간체 KN)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.41g, 10.2mmol), RuPhos (320mg, 0.69mmol) 및 RuPhos-PdCl-2nd G (260mg, 0.33mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (+ 10mmol/L FA), 40%에서 70%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (630mg, 36% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 515.3.
단계 2 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-(4-포밀-2,3-디하이드로인돌-1-일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (2mL) 중의 N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-(4-포밀-2,3-디하이드로인돌-1-일)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (100mg, 0.2mmol)의 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (30.5mg, 40% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 395.2.
실시예 1.286. 1-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페리딘-4-카브알데히드(중간체 KP)의 제조
단계 1 - 3-(4-(4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
톨루엔 (200mL) 중의 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (5g, 15mmol, 중간체 U) 및 4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘 (2.32g, 14.8mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS (88.72mL, 88.71mmol)를 10분에 걸쳐 0℃에서 아르곤 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 아르곤 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 RuPhos (689.98mg, 1.479mmol) 및 RuPhos-PdCl-2nd G (1.15g, 1.48mmol)를 여러 분획으로 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 HCOOH에 의해 pH 5 내지 6으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (4.5g, 73% 수율)을 회색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 415.3.
단계 2 - 1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]피페리딘-4-카브알데히드
H2O (10mL) 중의 3-{4-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (1g, 2mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (2mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DIEA에 의해 pH 9로 염기성화시켰다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 15%에서 55%로의 구배, 10min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (400mg, 45% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 371.2.
실시예 1.287. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(4-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 KQ)
의 제조
단계 1 - T ert-부틸 4-[2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)피리딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트
NMP (15mL) 중의 4-(4-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌 (0.9g, 4mmol, 중간체 JZ의 단계 1 내지 2에서 합성됨) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (0.86g, 4.6mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.74g, 12.6mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 5%에서 70%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (0.7g, 44% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 381.2.
단계 2 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(4-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (20mL) 중의 4-(4-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌 (500mg, 2mmol), 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1.04g, 2.57mmol, 중간체 G) 및 K2CO3 (967.63mg, 7.002mmol)의 교반된 혼합물에 RuPhos (108.91mg, 0.233mmol) 및 RuPhos-PdCl-2nd G (181.51mg, 0.233mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(100%)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (730mg, 54% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 748.4.
단계 3 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(4-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (6mL) 중의 tert-부틸 4-{2-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피리딘-4-일}피페라진-1-카복실레이트 (800mg, 1mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (0.55g, 97% 수율)을 갈색 반고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 582.3.
실시예 1.288. 3-브로모-6-클로로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (중간체 KR)의 제조
단계 1 - 3-브로모-6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진
CHCl3 (500mL) 중의 6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (38g, 200mmol, CAS# 1161847-29-5)의 교반된 용액에 NBS (53.96g, 303.2mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 CHCl3 (3×20mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (49g)을 흑색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 267.9.
단계 2 - 3-브로모-6-클로로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민
디옥산 (500mL) 중의 3-브로모-6,8-디클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (49g, 183.582mmol) 및 [(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아민 (41.64g, 275.4mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (50.74g, 367.2mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디옥산 (3×10mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (500mL)로 연화시켜 정제하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르 (3×10mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (60g, 86% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 381.1.
실시예 1.289. 3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일보론산
(중간체 KS)
의 제조
디옥산 (50mL) 중의 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (5g, 10mmol, 중간체 G) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (4.72g, 18.6mmol)의 교반된 용액에 KOAc (3.65g, 37.1mmol) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (1.01g, 1.24mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고 16시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 50% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 40% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (3.8g, 74% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 414.2.
실시예 1.290. 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조산
(중간체 KT)
의 제조
단계 1 - 3-{[2-클로로-5-(메톡시카보닐)페닐]아미노}프로판산
50mL 환저 플라스크에 메틸 3-아미노-4-클로로벤조에이트 (25g, 130mmol) 및 아크릴산 (200mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (400mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (25g)을 황색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 258.1.
단계 2 - 메틸 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조에이트
AcOH (200mL) 중의 3-{[2-클로로-5-(메톡시카보닐)페닐]아미노}프로판산 (25g, 97mmol)의 교반된 용액에 우레아 (40.79g, 679.2mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (300mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MTBE (100mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (14g, 51% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 283.1.
단계 3 - 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조산
THF (200mL) 중의 메틸 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조에이트 (8g, 30mmol)의 교반된 용액에 트리메틸(포타시오옥시)실란 (5.45g, 42.5mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 포름산에 의해 pH 5로 산성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 THF (3×10mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 디에틸 에테르 (200mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (6.4g, 84% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+1)]+ = 267.1.
실시예 1.291. 6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)-N-(옥솔란-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 KU)
의 제조
단계 1 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}-N-(옥솔란-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DMF (4mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 칼륨 (400mg, 0.7mmol, 중간체 JN) 및 옥솔란-3-아민 (94.60mg, 1.086mmol, CAS# 88675-24-5)의 교반된 용액에 HATU (412.86mg, 1.086mmol) 및 DIEA (0.25mL, 1.5mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 잔류물을 물(20mL)로 연화시켜 정제하였다. 침강된 고체를 여과 수집하고 물(6mL)로 세척하여 표제 화합물(420mg, 93% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 622.3.
단계 2 - 6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)-N-(옥솔란-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (6mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}-N-(옥솔란-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (300mg, 0.5mmol)의 교반된 용액에 TFA (3mL) 및 1M aq. HCl (3mL)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (20mL)로 연화시켜 정제하였다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Kinetex EVO C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동 상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN; 유량: 60mL/min; 구배: 22% B에서 32%로의 B, 10min 이내, 32% B에서 32% B로의, 12min 이내, 32% B; 파장: 254nm; RT1(min): 11.2) 표제 화합물 (10.4mg, 5% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 458.2.
실시예 1.292. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 KV)
단계 1 - 6-{4-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
1,4-디옥산 (5mL) 및 H2O (1mL) 중의 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리딘 (400mg, 1mmol, 중간체 KZ) 및 6-클로로-N-((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)-8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (548.77mg, 1.358mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 1,1'-비스(디-tert-부틸phos피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 PdCl2(DTBPF) (73.80mg, 0.113mmol) 및 K3PO4 (480.74mg, 2.264mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (380mg, 56% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 595.2.
단계 2 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (6mL) 중의 6-{4-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (360mg, 0.605mmol)의 교반된 용액에 1M aq. HCl (3mL) 및 TFA (3mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Xselect CSH F-페닐 OBD 컬럼, 19*250mm, 5μm; 이동 상 A: 물 (0.1% FA), 이동 상 B: ACN; 유량: 20mL/min; 구배: 57% B에서 59% B로의, 8min 이내, 59% B; 파장: 220nm; RT1(min): 8) 표제 화합물 (150mg, 58% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 431.2.
실시예 1.293. 3-(3-메틸-2-옥소-5-{4-[3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필]페닐}-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
(중간체 KW)
의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-프로피올로일피페라진-1-카복실레이트
디클로로메탄 (100mL) 중의 프로피올산 (4g, 60mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (10.7g, 57.7mmol)의 용액에 0℃에서 디사이클로헥실메탄디이민 (11.8g, 57.1mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (698mg, 5.71mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1에서 1/1로) 표제 화합물 (8g, 58% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ = 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 2 - Tert-부틸 4-(3-(4-브로모페닐)프로피올로일피페라진-1-카복실레이트
디메틸포름아미드 (60mL) 중의 1-브로모-4-요오도벤젠 (3g, 10mmol), tert-부틸 4-프로피올로일피페라진-1-카복실레이트 (2.78g, 11.7mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (744mg, 1.06mmol), 요오드화구리 (404mg, 2.12mmol) 및 트리에틸아민 (3.22g, 31.8mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (80mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1에서 0/1로) 표제 화합물 (2.5g, 55% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 416.8 (M+Na)+.
단계 3 - Tert-부틸 4-(3-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)프로피올로일피페라진-1-카복실레이트
디옥산 (44mL) 및 물 (4mL) 중의 tert-부틸 4-[3-(4-브로모페닐)프로프-2-이노일]피페라진-1-카복실레이트 (2.2g, 5.6mmol), 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈이미다졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (2.15g, 5.59mmol, 중간체 Y), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필-1,1-비페닐)[2-(2-아미노-1,1-비페닐)]팔라듐(II) (440mg, 560umol) 및 인산칼륨 (2.37g, 11.2mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 질소 분위기하에. 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (40mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 (2.1g)을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS (ESI+) m/z 572.1 (M+H)+.
단계 4 - Tert-부틸 4-(3-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)프로파노일피페라진-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (40mL) 중의 tert-부틸 4-[3-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-3-메틸-2-옥소-벤즈이미다졸-5-일]페닐]프로프-2-이노일]피페라진-1-카복실레이트 (1.8g, 3.2mmol)의 용액에 PtO2 (715mg, 3.15mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 현탁액을 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징하였다. 상기 혼합물을 수소(15psi)하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um; 이동 상: [물 (FA)-ACN]; B%: 32%-62%, 10min) 표제 화합물 (0.77g, 24% 수율, 2개의 단계 동안)을 황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.12 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0Hz, 3H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 6H), 3.30-3.24 (M, 4H), 2.98 - 2.82 (m, 3H), 2.80 - 2.60 (m, 5H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 598.1 (M+Na)+.
단계 5 - 3-(3-메틸-2-옥소-5-{4-[3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필]페닐}-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 4-(3-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}프로파노일피페라진-1-카복실레이트 (75mg, 0.13mmol)의 교반된 용액에 TFA (1mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (3mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (70mg, 94% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 476.3.
실시예 1.294. 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
(중간체 KX)
의 제조
단계 1 - 3-(5-{1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
톨루엔 (100mL) 중의 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (5g, 10mmol, 중간체 C) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]decane (3.18g, 22.2mmol, CAS# 177-11-7)의 교반된 용액에 LiHMDS (14.84g, 88.72mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 RuPhos-PdCl-2nd G (1.15g, 1.48mmol) 및 RuPhos (1.38g, 3.00mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포름산에 의해 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2/MeOH (10:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (5g, 85% 수율)을 녹색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 401.2.
단계 2 - 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4-옥소피페리딘-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온
3-(5-{1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2g, 5mmol)의 교반된 용액에 포름산(15mL) 및 H2O (3mL)을 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 30% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (730mg, 41% 수율)을 옅은 오렌지색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 357.1.
실시예 1.295. 6-{[2-클로로-3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 KY)의
제조
단계 1 - 6-({2-클로로-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (10mL) 중의 2-클로로-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린 (1g, 4mmol, 중간체 JG) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1.75g, 4.34mmol, 중간체 G)의 교반된 혼합물에 Pd(OAc)2 (0.08g, 0.4mmol) 및 BrettPhos (0.19g, 0.36mmol), K2CO3 (1.50g, 10.9mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 70% B, 20min 이내; 유량: 85mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 55% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (500mg, 22% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 644.2.
단계 2 - 6-{[2-클로로-3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드
DCM (5mL) 중의 6-({2-클로로-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (400mg, 0.6mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (3mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 잔류물에 H2O (5mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 65% B, 20min 이내; 유량: 90mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (150mg, 50% 수율)을 옅은 분홍색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 480.2.
실시예 1.296. (1,3-디옥솔란-2-일)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리딘 (
중간체 KZ)
의 제조
단계 1 - 4-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페놀
디옥산 (100mL) 및 H2O (20mL) 중의 4-하이드록시페닐보론산 (7.91g, 57.4mmol) 및 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (11g, 48mmol, 중간체 BC의 단계 1에서 합성됨)의 교반된 용액에 K2CO3 (19.82g, 143.4mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 Pd(PPh3)4 (5.53g, 4.78mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (3.9g, 34% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 244.1.
단계 2 - 4-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐 트리플루오로메탄설포네이트
DCM (30mL) 중의 4-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페놀 (3.842g, 15.79mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-트리플루오로메탄설포닐메탄설폰아미드 (8.46g, 23.7mmol)의 교반된 용액에 TEA (6.42mL, 47.4mmol) 및 DMAP (0.19g, 1.6mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (5g, 84% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 376.1.
단계 3 - (1,3-디옥솔란-2-일)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리딘
디옥산 (30mL) 중의 4-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (2.4g, 6.395mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.32g, 41.6mmol)의 교반된 용액에 TEA (6.12mL, 44.8mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.52g, 0.64mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가의 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(7:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (2g, 89% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 354.2.
실시예 1.297. N-((1R,5S,6s)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-((3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐)아미노)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 LA)
의 제조
단계 1 - 6-((3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)페닐)아미노)-N-((1R,5S,6s)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DMF (6mL) 중의 (1R,5S,6R)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 하이드로클로라이드 (184.03mg, 1.357mmol, CAS# 1285720-68-4) 및 칼륨 6-((3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)페닐)아미노)-8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (500mg, 0.9mmol, 중간체 JN)의 교반된 용액에 HATU (516.07mg, 1.357mmol) 및 DIEA (0.32mL, 1.810mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 물 (20mL)로 부웠다. 침강된 고체를 여과 수집하고, 필터 케이크를 ACN (10mL)으로 세척하여 표제 화합물 (400mg, 70% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 634.2.
단계 2 - N-((1R,5S,6s)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-((3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐)아미노)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (4mL) 중의 6-((3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)페닐)아미노)-N-((1R,5S,6s)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (400mg, 0.6mmol)의 교반된 용액에 TFA (4mL) 및 1M aq. HCl (4mL)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Kinetex EVO C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동 상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN; 유량: 60mL/min; 구배: 22% B에서 32% B로의, 10min 이내, 32% B; 파장: 254nm; RT1(min): 11.2) 표제 화합물 (200mg, 67% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ =470.2.
실시예 1.298. N-(1-시아노-1-메틸에틸)-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 LB)
의 제조
단계 1 - N-(1-시아노-1-메틸에틸)-6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DMF (6mL) 중의 칼륨 6-((3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)페닐)아미노)-8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (400mg, 0.7mmol, 중간체 JN) 및 2-아미노-2-메틸프로판니트릴 (68.24mg, 0.811mmol, CAS# 19355-69-2)의 교반된 용액에 HATU (385.58mg, 1.014mmol) 및 DIEA (0.35mL, 2.0mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 물 (20mL)로 부웠다. 침강된 고체를 여과 수집하고, 필터 케이크를 ACN (10mL)로 세척하여 표제 화합물 (202mg, 48% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 619.3.
단계 2 - N-(1-시아노-1-메틸에틸)-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (3mL) 중의 N-(1-시아노-1-메틸에틸)-6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (120mg, 0.19mmol)의 교반된 용액에 TFA (1mL) 및 1M aq. HCl (1mL)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 40% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (19.5mg, 20% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 455.2.
실시예 1.299. 6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-N-[(1R)-2-메톡시사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 LC)
의 제조
단계 1 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-N-(2-메톡시사이클로프로필)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DMF (6mL) 중의 칼륨 6-((3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일)페닐)아미노)-8-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (400mg, 0.6mmol, 중간체 JN) 및 2-메톡시사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (14.91mg, 0.120mmol, CAS# 1046469-17-3)의 교반된 용액에 HATU (366.95mg, 0.965mmol) 및 DIEA (0.22mL, 1.3mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 물 (20mL)로 부웠다. 침강된 고체를 여과 수집하고, 필터 케이크를 ACN (10mL)로 세척하여 표제 화합물 (300mg, 75% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 622.3.
단계 2 - 6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-N-[(1R)-2-메톡시사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (2mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-N-[(1R)-2-메톡시사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (100mg, 0.2mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL) 및 1M aq. HCl (2mL)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Kinetex EVO C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동 상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN; 유량: 60mL/min; 구배: 27% B에서 37% B로의, 10min 이내, 37% B; 파장: 254nm; RT1(min): 11.3) 표제 화합물 (5.8mg, 8% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 458.2.
실시예 1.300. N-사이클로부틸-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 LD)
의 제조
단계 1 - N-사이클로부틸-6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DMF (6mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 칼륨 (400mg, 0.6mmol, 중간체 JN) 및 사이클로부틸아민 (68.64mg, 0.965mmol)의 교반된 용액에 HATU (366.95mg, 0.965mmol) 및 DIEA (0.22mL, 1.286mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeCN (10mL)으로 세척하였다. 필터 케이크를 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (350mg, 90% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 606.3.
단계 2 - N-사이클로부틸-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (4mL) 중의 N-사이클로부틸-6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (350mg, 0.58mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL) 및 HCl (2mL)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (200mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ =442.2.
실시예 1.301. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-({2-메톡시-3-[4-(메톡시메틸리덴)사이클로헥실]페닐}아미노)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 LE)
의 제조
단계 1 - 3-{1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일}-2-메톡시아닐린
디옥산 (50mL) 및 H2O (10mL) 중의 3-브로모-2-메톡시아닐린 (10g, 50mmol) 및 2-{1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일}-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (13.17g, 49.49mmol)의 교반된 혼합물에 K2CO3 (13.68g, 98.98mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (3.62g, 4.95mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (11g, 85% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 262.3.
단계 2 - 3-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-2-메톡시아닐린
THF (110mL) 중의 3-{1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일}-2-메톡시아닐린 (11g, 42mmol)의 용액에 Pd/C (1g, 10mmol, 10wt%) 및 Pd(OH)2/C (1g, 7mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징하였다. 이어서 상기 혼합물을 H2 벌룬 (~1atm)하에 25℃에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C 및 Pd(OH)2/C를 여과 제거하였다. 필터 케이크를 THF (3×10mL)로 세척하였다. 상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (8g, 61% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 264.3.
단계 3 - 4-(3-아미노-2-메톡시페닐)사이클로헥산-1-온
H2O (40mL) 중의 3-{1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}-2-메톡시아닐린 (2g, 8mmol)의 교반된 혼합물에 HCl (20mL)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 40℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaOH에 의해 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 Et2O (3 x10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3×7mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.19g, 72% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 220.2.
단계 4 - 2-메톡시-3-[4-(메톡시메틸리덴)사이클로헥실]아닐린
THF (10mL) 중의 (메톡시메틸)트리페닐phosphanium 클로라이드 (3.75g, 10.9mmol)의 교반된 혼합물에 t-BuOK (1.84g, 16.4mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 0℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 4-(3-아미노-2-메톡시페닐)사이클로헥산-1-온 (1.19g)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (0.8mg, 59% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 248.3.
단계 5 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-({2-메톡시-3-[4-(메톡시메틸리덴)사이클로헥실]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (5mL) 중의 2-메톡시-3-[4-(메톡시메틸리덴)사이클로헥실]아닐린 (422mg, 1.75mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (1g, 3mmol, 중간체 G)의 교반된 혼합물에 Pd(OAc)2 (39.30mg, 0.175mmol) 및 K2CO3 (483.98mg, 3.502mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 75% - 95% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 80% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (684mg, 56% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 615.3.
단계 6 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-({2-메톡시-3-[4-(메톡시메틸리덴)사이클로헥실]페닐}아미노)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (3mL) 중의 N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-({2-메톡시-3-[4-(메톡시메틸리덴)사이클로헥실]페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (684mg, 1.11mmol)의 교반된 혼합물에 TFA (2mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 TFA (4mL) 및 H2O (4mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 NaOH에 의해 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 Et2O (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3×10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 60% - 70% B, 25min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 64% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (437mg, 79% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 481.2.
실시예 1.302. 6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-8-(메틸아미노)-N-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 LF)
의 제조
단계 1 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}-N-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DMF (10mL) 중의 2-메틸사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (0.28g, 2.6mmol, CAS# 89123-14-8) 및 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 칼륨 (1g, 2mmol, 중간체 JN)의 교반된 용액에 HATU (0.98g, 2.6mmol) 및 DIEA (0.60mL, 3.4mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 60% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (420mg, 39% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 636.3.
단계 2 - 6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-8-(메틸아미노)-N-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (6mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}-N-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (400mg, 0.6mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL) 및 1M aq. HCl (2mL, 70mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 45%-75% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 60% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (27.9mg, 9% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 472.3.
실시예 1.303. N-에틸-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 LG)
단계 1 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-N-에틸-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DMF (10mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 칼륨 (1g, 2mmol, 중간체 JN) 및 에틸아민 (0.15g, 3.2mmol)의 교반된 용액에 DIEA (0.42g, 3.2mmol) 및 HATU (0.92g, 2.4mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 40%-60% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 55% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (767mg, 78% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 610.2.
단계 2 - 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-N-에틸-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (10mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-N-에틸-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (760mg, 1.247mmol)의 교반된 용액에 TFA (5mL)의 용액을 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (700mg)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 490.3.
단계 3 - N-에틸-6-{[3-(5-포밀피리딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
H2O (10mL) 중의 6-({3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}아미노)-N-에틸-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (700mg, 1mmol)의 교반된 용액에 HCl (6mL, 200mmol)의 용액을 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 50% - 70% B, 20min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 65% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (21.8mg, 3% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (s, 1H), 9.24-9.19 (m, 1H), 8.76 (t, J = 5.8Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.1, 2.2Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.9Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.91 (d, J = 4.8Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2Hz, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 446.1.
실시예 1.304. 3-(5-(4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (중간체 LH)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 9-(4-브로모페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
피리딘 (30mL) 중의 tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트 (3g, 10mmol) 및 4-브로모페닐붕산 (2.84g, 14.2mmol)의 교반된 용액에 Cu(OAc)2 (3.21g, 17.7mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 산소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침강된 고체를 여과 수집하고 EtOAc (2×20mL)로 세척하였다. 이어서 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 하기 조건하에 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (이동 상 A: PE, 이동 상 B: EA; 구배: 0% B에서 50% B로의, 25min 이내, 254nm; 원하는 생성물을 함유하는 분획을 30% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (3.73g, 77% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 409.2, 411.2.
단계 2 - Tert-부틸 9-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
디옥산 (10mL) 중의 tert-부틸 9-(4-브로모페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트 (1g, 2mmol) 및 3-[3-메틸-2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (0.94g, 2.4mmol, 중간체 Y)의 교반된 용액에 H2O (1mL) 및 K3PO4 (1.56g, 7.33mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 [1,1'-비스(디사이클로헥실포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (181.44mg, 0.24mmol, CAS# 917511-90-1)을 여러 분획으로 실온에서 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 30분 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 90% B, 35min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 87% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (740mg, 52% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 588.4.
단계 3 - 3-(5-(4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온
DCM (20mL) 중의 tert-부틸 9-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트 (700mg, 1mmol)의 교반된 용액에 TFA (4mL, 50mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (500mg, 86% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 488.2.
실시예 1.305. 6-[(2-클로로-3-포밀페닐)아미노]-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 LI)
의 제조
단계 1 - 2-(2-클로로-3-니트로페닐)-1,3-디옥솔란
톨루엔 (100mL) 중의 2-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (5g, 30mmol, CAS#: 58755-57-0) 및 에틸렌 글리콜 (6.69g, 108mmol)의 교반된 용액에 TsOH (0.46g, 2.7mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 (aq.)에 의해 pH 10로 염기성화시켰다. 수성 층을EtOAc (100mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(3:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (5.0g, 81% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 230.2.
단계 2 - 2-클로로-3-(1,3-디옥솔란-2-일)아닐린
THF (20mL) 및 H2O (10mL) 중의 2-(2-클로로-3-니트로페닐)-1,3-디옥솔란 (2.0g, 8.7mmol) 및 NH4Cl (0.93g, 17mmol)의 교반된 용액에 Fe (2.43g, 43.6mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 여과한 다음, 필터 케이크를 DMF (10mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.7g, 98% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 200.1.
단계 3 - 6-{[2-클로로-3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
1,4-디옥산 (10mL) 중의 2-클로로-3-(1,3-디옥솔란-2-일)아닐린 (1.0g, 5.009mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (2.43g, 6.01mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.38g, 10.0mmol), Pd(OAc)2 (0.11g, 0.50mmol) 및 BrettPhos (0.27g, 0.50mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (500mg, 18% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 567.2.
단계 4 - 6-[(2-클로로-3-포밀페닐)아미노]-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
DCM (2mL) 중의 6-{[2-클로로-3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (500mg, 0.9mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.20mL, 2.7mmol) 및 HCl (0.08mL, 3mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 45% - 65% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (200mg, 56% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 403.1.
실시예 1.306. 6-{[2-(디플루오로메틸)-3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 LJ)
단계 1 - 1-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-니트로벤젠
DCM (20mL) 중의 2-브로모-6-니트로벤즈알데히드 (4g, 20mmol, CAS#: 20357-21-5)의 교반된 용액에 DAST (8.41g, 52.2mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 얼음물 (100mL)을 0℃에서 첨가하여 상기 반응을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (300mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (2g, 46% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 251.9, 253.9.
단계 2 - 2-[2-(디플루오로메틸)-3-니트로페닐]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘
디옥산 (20mL) 중의 1-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-니트로벤젠 (2g, 8mmol)의 교반된 용액에 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-(트리부틸스탠닐)피리딘 (4.19g, 9.52mmol, 중간체 JX)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.92g, 0.79mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(3:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1g, 39% 수율)을 담갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 323.0.
단계 3 - 2-(디플루오로메틸)-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린
THF (20mL) 중의 2-[2-(디플루오로메틸)-3-니트로페닐]-5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (1g, 3mmol)의 용액에 PtO2 (70.46mg, 0.310mmol) 질소 분위기하에. 상기 반응계를 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬 (~1atm)하에 25℃에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하였다. 필터 케이크를 THF (3×10mL)로 세척하였다. 상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (700mg, 77% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 293.1.
단계 4 - 6-{[2-(디플루오로메틸)-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
디옥산 (5mL) 중의 2-(디플루오로메틸)-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]아닐린 (650mg, 2.224mmol) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (898.08mg, 2.224mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 BrettPhos (119.37mg, 0.222mmol) 및 K2CO3 (922.04mg, 6.672mmol)을 실온에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 Pd(AcO)2 (49.93mg, 0.222mmol)를 여러 분획으로 5분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 120g; 용리액 A: 물 (+ 5mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 75% B, 35min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 70% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (800mg, 55% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 660.2.
단계 5 - 6-{[2-(디플루오로메틸)-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
THF (5mL) 중의 6-{[2-(디플루오로메틸)-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (200mg, 0.3mmol)의 용액에 TFA (2mL)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (150mg, 92% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 540.2.
단계 6 - 6-{[2-(디플루오로메틸)-3-(5-포밀피리딘-2-일)페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
2M aq. HCl (2mL) 중의 6-{[2-(디플루오로메틸)-3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]페닐]아미노}-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (50mg, 0.09mmol)의 용액을 16시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaOH에 의해 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 120g; 용리액 A: 물 (+ 5mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 65% B, 35min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (12.7mg, 28% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 496.2.
실시예 1.307. 1-(3-{3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카보닐}페닐)-1,3-디아지난-2,4-디온
(중간체 LK)
의 제조
단계 1 - 3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조산
가압 탱크에서 THF (10mL) 중의 4-클로로-3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조산 (500mg, 1.861mmol, 중간체 KT)이 용액에 Pd/C (10wt%, 250mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30psi의 수소압하에 16시간 동안 수소화시켰다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DMF (10mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(430mg, 99% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 235.1.
단계 2 - Tert-부틸 9-[3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트
DMA (4mL) 중의 3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조산 (300mg, 1mmol) 및 tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트 (325.83mg, 1.281mmol)의 교반된 용액에 HATU (730.56mg, 1.921mmol) 및 TEA (0.53mL, 3.843mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L TFA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 34% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (490mg, 81% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 471.3.
단계 3 - 1-(3-{3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카보닐}페닐)-1,3-디아지난-2,4-디온 트리플루오로아세테이트
DCM (5mL) 중의 3-(2,4-디옥소-1,3-디아지난-1-일)벤조산 (300mg, 1mmol) 및 tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카복실레이트 (325.83mg, 1.281mmol)의 교반된 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (350mg, 72% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 371.1.
실시예 1.308. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-{4-[5-(피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (중간체 LL)의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{6-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피리딘-3-카보닐}피페라진-1-카복실레이트
DMA (3mL) 중의 6-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피리딘-3-카복실산 (300mg, 0.6mmol, 중간체 JQ) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (138mg, 0.741mmol)의 교반된 혼합물에 HATU (468mg, 1.23mmol) 및 TEA (186mg, 1.84mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 B: ACN;; 이동 상A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), 40%에서 60%로의 구배, 25min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 48%에서 수집하였다) 표제 화합물 (320 mg, 79% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 656.4.
단계 2 -
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-{4-[5-(피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-일}이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (2mL) 중의 tert-부틸 4-{6-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피리딘-3-카보닐}피페라진-1-카복실레이트 (320mg, 0.43mmol)의 용액에 TFA (2mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O로 연화시켜 표제 화합물 (350mg)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 556.3.
실시예 1.309. 6-(3-{[3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]아미노}-2-메톡시페닐)피리딘-3-카브알데히드(중간체 LM)의 제조
단계 1 - N6-{3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}-3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-N8-[(4-메톡시페닐)메틸]-N8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민
디옥산 (10mL) 중의 6-클로로-3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (700mg, 2mmol, 중간체 KI의 단계 1 내지 3에서 합성됨) 및 3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시아닐린 (555.33mg, 2.039mmol, 중간체 IS의 단계 1 내지 4에서 합성됨)의 교반된 용액에 K2CO3 (704.63mg, 5.097mmol) 및 Pd(AcO)2 (38.16mg, 0.170mmol)을 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 BrettPhos (91.23mg, 0.170mmol)를 여러 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 70% B, 30min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 69% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (900mg, 82% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 648.3.
단계 2 - 6-(3-{[3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]아미노}-2-메톡시페닐)피리딘-3-카브알데히드
DCM (10mL) 중의 N6-{3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2-메톡시페닐}-3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-N8-[(4-메톡시페닐)메틸]-N8-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6,8-디아민 (900mg, 1mmol)의 교반된 용액에 TFA (5mL)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 혼합물에 H2O (10mL)을 여러 분획으로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 120g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 42% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (200mg, 30% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 484.2.
실시예 1.310. 6-{1-[3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,3-디하이드로인돌-4-일}피리딘-3-카브알데히드
(중간체 LN)
의 제조
단계 1 - 6-{4-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-일}-3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민
1,4-디옥산 (10mL) 중의 6-클로로-3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (750mg, 1.8mmol, 중간체 KI의 단계 1 내지 3에서 합성됨) 및 4-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로-1H-인돌 (488.57mg, 1.821mmol, 중간체 IN의 단계 1 내지 3에서 합성됨)의 교반된 용액에 K2CO3 (754.96mg, 5.463mmol) 및 RuPhos (84.97mg, 0.182mmol)를 여러 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 RuPhos-PdCl-2nd G (141.62mg, 0.182mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 330g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 75% B, 25min 이내; 유량: 80mL/min; 검출기: 254nm; 원하는 분획을 72% B에서 수집하였다) 표제 화합물 (1.06g, 90% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 644.3.
단계 2 - 6-{1-[3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,3-디하이드로인돌-4-일}피리딘-3-카브알데히드
DCM (10mL) 중의 6-{4-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-일]-2,3-디하이드로인돌-1-일}-3-(1-이소프로필-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (1.09g, 1.693mmol)의 교반된 용액에 TFA (5mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 H2O (10mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 2M HCl (2mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 상기 혼합물을 2M NaOH에 의해 pH 8 내지 9로 염기성화시켰다. 침강된 고체를 여과 수집하고 H2O (3×10mL)로 세척하여 표제 화합물 (700mg, 86% 수율)을 갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 480.2.
실시예 1.311. N-[(2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-{[2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 LO)
의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-{[(3-니트로피리딘-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
THF (300mL) 중의 3-니트로피리딘-2-올 (10g, 70mmol, CAS# 6332-56-5) 및 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (15.37g, 71.38mmol, CAS# 123855-51-6)의 교반된 용액에 PPh3 (37.44g, 142.8mmol) 및 DEAD (24.86g, 142.8mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(2:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (17g, 71% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 338.2.
단계 2 - Tert-부틸 4-{[(3-아미노피리딘-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
THF (30mL) 중의 tert-부틸 4-{[(3-니트로피리딘-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트 (5g, 15mmol)의 용액에 PtO2 (0.34g, 1.5mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응계를 진공하에 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징한 다음, 이를 H2 벌룬 (~1atm)하에 25℃에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후에, 셀라이트를 통해 Pd/C를 여과 제거하고필터 케이크를 MeOH (3×100mL)로 세척하였다. 상응하는 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.6g, 79% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+=308.10.
단계 3 - Tert-부틸 4-[({3-[(3-{[(2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]피리딘-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
디옥산 (30mL) 중의 tert-부틸 4-{[(3-아미노피리딘-2-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트 (3.6g, 12mmol) 및 6-클로로-N-[(2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (4.73g, 11.7mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 RuPhos (1.09g, 2.34mmol) 및 K2CO3 (4.86g, 35.1mmol)를 실온에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 RuPhos-PdCl-2nd G (0.91g, 1.171mmol)를 여러 분획으로 5분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가의 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:1)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (2.8g, 35% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 675.3.
단계 4 - N-[(2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-{[2-(피페리딘-4-일메톡시)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (30mL) 중의 tert-부틸 4-[({3-[(3-{[(2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]피리딘-2-일}옥시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (2.8g, 4.2mmol)의 교반된 용액에 TFA (10mL)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (300mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (2.0g, 87% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 455.3.
실시예 1.312. Tert-부틸 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
(중간체 LP)
의 제조
단계 1 - 벤질 4-브로모-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트
DCM (50mL) 중의 4-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌 (5.00g, 25.2mmol) 및 피리딘 (9.98g, 126mmol)의 혼합물에 벤질 클로로포르메이트 (21.53g, 126.2mmol)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(5:1~1:5)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (7.00g, 84% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 332.0.
단계 2 - 벤질 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트
디옥산 (90mL) 및 H2O (18mL) 중의 벤질 4-브로모-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (8.00g, 24.1mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (7.45g, 24.1mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (5.57g, 4.82mmol) 및 K2CO3 (6.66g, 48.2mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (10mmol/L FA), 이동 상 B: ACN, 50%에서 70%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm; 분획을 62%에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (6.25g, 60% 수율)을 흑색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M-56 + H)]+= 379.1.
단계 3 - Tert-부틸 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
MeOH (10mL) 중의 벤질 4-[1-(tert-부톡시카보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일]-2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트 (7.80g, 18.0mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (0.38g, 3.6mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 퍼징하고 4시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (5×10mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 (5.00g, 92% 수율)을 갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 303.2.
실시예 1.313. N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-[4-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일] 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드
(중간체 LQ)
의 제조
단계 1 - Tert-부틸 4-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피페리딘-1-카복실레이트
디옥산 (45mL) 중의 tert-부틸 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일)피페리딘-1-카복실레이트 (5.00g, 16.5mmol, 중간체 LP) 및 6-클로로-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (6.68g, 16.5mmol, 중간체 G)의 교반된 용액에 K2CO3 (6.85g, 50.0mmol), RuPhos (1.54g, 3.31mmol) 및 RuPhos-PdCl-2nd G (1.29g, 1.65mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA(1:5)에 의해 용리됨) 표제 화합물 (1.82g, 16% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 670.3.
단계 2 - N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-[4-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일] 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (8mL) 중의 tert-부틸 4-[1-(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로인돌-4-일]피페리딘-1-카복실레이트 (800mg, 1mmol)의 교반된 용액에 TFA (8mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O (10mL)로 연화시켜 정제하여 표제 화합물 (0.91g)을 백색 고체로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 450.2.
실시예 2. 합성 방법
실시예 2.1. 방법 1: N-{10-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]데실}-3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복스아미드의 합성
DMA (2mL) 중의 3-(5-(10-아미노데실)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (27.2mg, 0.066mmol, 중간체 E) 및 3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소-[1,2'-비피리딘]-5'-카복실산 (37.67mg, 0.079mmol, 중간체 I)의 용액에 TEA (0.03mL, 0.2mmol) 및 HATU (29.94mg, 0.079mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (0.1% FA), 이동 상 B: MeCN, 20%에서 40%로의 구배, 20min 이내; 검출기, UV 220/254nm; 분획을 33% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (14.4mg, 25% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.04-8.99 (m, 1H), 8.81-8.74 (m, 1H), 8.69-8.63 (m, 2H), 8.42-8.35 (m, 1H), 8.04-7.94 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.44 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.99-4.76 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.89- 2.84 (m, 4H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 4H), 1.41-1.18 (m, 14H), 1.06-0.91 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 875.2.
실시예 2.2. 방법 2:
6-{[5-({4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일}메틸)피리딘-2-일]아미노}-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-
N
-메틸피리딘-3-카복스아미드의 합성
DMSO (2mL) 및 THF (2mL) 중의 4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-6-[(5-포밀피리딘-2-일)아미노]-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (100mg, 0.211mmol, 중간체 S) 및 3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페라진-1-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (72.53mg, 0.211mmol, 중간체 T)의 교반된 혼합물에 AcOH (12.68mg, 0.211mmol) 및 NaBH3CN (66.36mg, 1.055mmol)를 차례로 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 완결된 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40um, 80g; 용리액 A: 물 (+ 10mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 55% B, 25min 이내; 유량: 50mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 50% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (12.5mg, 7% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.52-8.48 (m, 2H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.7Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.6Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.2Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.8, 5.4Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 4H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.4Hz, 3H), 2.74- 2.58 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.04-1.97 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 801.5.
실시예 2.3. 방법 3: N-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]부틸}-4-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-옥소피리딘-1-일}피페리딘-1-카복스아미드의 합성
DMF (2mL) 중의 3-[4-(4-아미노부틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (110.90mg, 0.303mmol, 중간체 N) 및 TEA (0.13mL, 0.909mmol)의 교반된 혼합물에 CDI (49.08mg, 0.303mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 이어서 상기 혼합물에 N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-{[2-옥소-1-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일]아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (146mg, 0.333mmol, 중간체 AN)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼, 실리카 겔; 이동 상 A: 물 (0.1% FA), 이동 상 B: MeCN, 15%에서 40%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 220/254nm; 원하는 분획을 23% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (56.9mg, 23% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.2Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.02-6.91 (m, 3H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.51 (t, J = 5.5Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 5.32-5.22 (m, 1H), 4.87-4.61 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 4H), 2.93-2.80 (m, 5H), 2.87 (s, 2H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.62-1.44 (m, 6H), 1.18-1.04 (m, 1H), 0.70-0.55 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 797.4.
실시예 2.4. 방법 4: 6-((5-(4-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-((3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)-N-메틸니코틴아미드의 합성
1,4-디옥산 (2mL) 중의 3-(5-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (50.00mg, 0.115mmol, 중간체 BJ) 및 6-클로로-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (44.52mg, 0.115mmol, 중간체 K)의 교반된 용액에 BrettPhos Pd G3 (20.82mg, 0.023mmol), BrettPhos (12.33mg, 0.023mmol) 및 Cs2CO3 (74.82mg, 0.230mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 MeCN (3×5mL)으로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동 상 A: ACN, 이동 상 B: 물 (0.1% FA); 유량: 60mL/min; 구배: 26% B에서 38% B로의, 10min 이내, 38% B에서 38% B로의, 12min 이내, 38% B; 파장: 254\220nm; RT1(min): 11.35) 표제 화합물 (5.00mg, 6% 수율)을 담황색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.19-8.92 (m, 2H), 8.51-8.41 (m, 2H), 7.94 (d, J = 2.9Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.75-6.65 (m, 1H), 5.45-5.16 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 8H), 3.25 (s, 3H), 3.01-2.82 (m, 1H), 2.79 (d, J = 4.4Hz, 3H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 787.4.
실시예 2.5. 방법 5: 6-[({6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]헥실}카바모일)아미노]-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-메틸피리딘-3-카복스아미드의 합성
DCM (2mL) 및 DMA (2mL) 중의 6-아미노-4-{[3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐]아미노}-N-메틸피리딘-3-카복스아미드 (50mg, 0.1mmol, 중간체 L)의 교반된 용액에 페닐 클로로포르메이트 (25.50mg, 0.163mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 TEA (0.06mL, 0.408mmol) 및 3-[4-(6-아미노헥실)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드 (453.58mg, 0.136mmol, 중간체 BV)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동 상 A: 물(10mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN; 유량: 60mL/min; 구배: 35% B에서 47% B로의, 12min 이내, 47% B; 파장: 220nm; RT1(min): 8.78) 표제 화합물 (10.6mg, 10% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.78-8.63 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 12.6, 5.4Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.80 (d, J = 4.4Hz, 3H), 2.75-2.58 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 6H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+ = 753.3.
실시예 2.6. 방법 6: N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-[4-(4-{4-[(1r,4r)-4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]사이클로헥실]피페라진-1-일}피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (K650)의 합성
단계 1 -
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}-6-[4-(4-{4-[(1
r
,4
r
)-4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]사이클로헥실]피페라진-1-일}피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드
DMSO (2mL) 중의 N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-6-[4-(4-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (30mg, 0.052mmol, 중간체 JZ) 및 3-{3-메틸-2-옥소-5-[(1r,4r)-4-(피페라진-1-일)사이클로헥실]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 (21.95mg, 0.052mmol, 중간체 IT)의 교반된 용액에 DIEA (0.045mL, 0.260mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상, 물 중의 MeCN (10mmol/L NH4HCO3), 20%에서 50%로의 구배, 30min 이내; 검출기, UV 254nm) 표제 화합물 (40mg, 79% 수율)을 담갈색 오일로 제공하였다. LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 987.5.
단계 2 -
N
-[(1
R
,2
S
)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)-6-[4-(4-{4-[(1
r
,4
r
)-4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]사이클로헥실]피페라진-1-일}피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]이미다조[1,2-
b
]피리다진-3-카복스아미드
DCM (1mL) 중의 N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노}-6-[4-(4-{4-[(1r,4r)-4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]사이클로헥실]피페라진-1-일}피리딘-2-일)-2,3-디하이드로인돌-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (30mg, 0.030mmol) 및 TFA (0.2mL, 2.693mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완결되면, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150mm, 5μm; 이동 상 A: 물(10mmol/L NH4HCO3), 이동 상 B: ACN; 유량: 60mL/min; 구배: 35% B에서 45% B로, 10min 이내, 45% B; 파장: 220/254nm; RT: 8.58min) 표제 화합물 (3.4mg, 13% 수율)을 오프화이트색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.6Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 5.02-4.86 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 6H), 3.07-3.03 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 3H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 6H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 6H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.47-1.44 (m, 3H), 1.27-1.21 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 867.5.
실시예 2.7. 방법 7: 6-({3-[3-(4-{4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]페닐}피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일]-2-메톡시페닐}아미노)-N-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복스아미드 (실시예 K543)의 합성
DMF (5mL) 중의 3-{3-[(3-{[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]카바모일}-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노]-2-메톡시페닐}프로프-2-인-1-일 메탄설포네이트 (300mg, 0.6mmol, 중간체 KF) 및 3-{3-메틸-2-옥소-5-[4-(피페라진-1-일)페닐]-1,3-벤조디아졸-1-일}피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (370.74mg, 0.716mmol, 중간체 AI)의 교반된 용액에 DIEA (231.48mg, 1.791mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하고 (컬럼: WelFlash TM C18-I, 20-40㎛, 120g; 용리액 A: 물 (+ 5mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 30%-60% B, 35min 이내; 유량: 60mL/min; 검출기: 220/254nm; 원하는 분획을 51% B에서 수집하였다) 감압하에 농축하여 표제 화합물 (73.9mg, 14% 수율)을 담갈색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.2Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 12.8, 5.4Hz, 1H), 4.86-4.63 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.9Hz, 3H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 5H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.17-1.06 (m, 1H), 0.73-0.59 (m, 1H). LC/MS (ESI, m/z): [(M+H)]+= 826.5.
실시예 3. EBV-B, OCI-LY10, 및 사람 PBMC 세포에서의 TYK2 분해 MSD 검정
세포내 TYK2의 분해를 MSD(Meso Scale Discovery) 기술을 사용하여 정량적으로 측정하였다. EBV-B, OCI-LY10 또는 사람 PBMC 세포를 신선한 배지 100㎕에 웰당 40만 개의 세포 밀도로 96웰 플레이트에 접종하였다. 이어서 화합물을 총 9회 투여량의 1:3 희석 시리즈로 최종 최고 농도가 1 내지 10μM로 검정 플레이트에 첨가하였다. 이어서 상기 검정 플레이트를 5% CO2 하에 37℃에서 4 내지 24시간 동안 항온배양하였다. 이어서 상기 검정 플레이트를 5분 동안 원심분리하고, 세포 펠릿을, 프로테아제 및 포스파타제 저해제 (Roche, 05892791001 및 04906837001)를 갖는 100㎕/웰의 RIPA 용해 완충액 (Boston Bioproducts, BP-115D)으로 처리하였다. MSD 검정 플레이트 (MSD, L15XA)를 제조하기 위해, 상기 플레이트를 PBS 중의 포획 항체 (Santa Cruz Biotechnology, SC-5271)로 40㎕/웰에서 코팅하였다. 이어서 상기 플레이트를 4℃에서 밤새 항온배양하고, 150㎕/웰 TBST 완충액 (Cell Signaling Technology, 9997S)으로 3회 세척한 다음 150㎕/웰 차단 완충액 (MSD, R93BA-4)으로 차단하였다. 이어서 세포 용해물을 MSD 검정 플레이트에 첨가하고 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온배양하였다. 이어서 상기 플레이트를 150㎕/웰 TBST 완충액 및 25㎕/웰 1차 검출 항체 (Cell Signaling Technology, #9312)로 3회 세척하였다. 이어서 상기 검정 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온배양하고, 150㎕/웰 TBST 완충액으로 3회 세척하고 25㎕/웰 2차 검출 항체, SULFO-TAG 항-토끼 항체 (MSD, R32AB-1)를 첨가하였다. 상기 검정 플레이트 실온에서 1시간 동안 항온배양하고, 150㎕/웰 TBST 완충액으로 3회 세척하고, 150㎕/웰 MSD 판독 완충액 (MSD, R92TC-2)을 첨가하였다. 이어서 상기 플레이트를 MSD 판독기로 분석하였다. GraphPad Prism으로 데이터를 분석하였으며 용량 의존적 TYK2 분해는 4개 매개변수 저해제 대 반응 비선형 회귀를 사용하여 맞추었다. DC50 데이터를 측정하였으며 표 H에 다양한 수준으로 분류하였다. DC50이 1nM 이하인 화합물은 A로 표시하고, DC50이 1nM 초과 10nM 이하인 화합물은 B로 표시하고, DC50이 10nM 초과 100nM 이하인 경우 C로 표시하고, DC50이 100nM 초과 또는 사용 불가능한 경우 D로 표시한다.
* * *
본 발명의 범주 및 요지를 벗어나지 않고도 전술된 주제에 다양한 변경이 이루어질 수 있으므로, 상기 설명에 포함되거나 청구범위에 정의되어 있는 모든 주제는 본 발명을 설명하고 예시하는 것으로 해석되도록 의도된다. 상기 교시사항에 따라 본 발명의 다수의 수정 및 변형이 가능하다. 따라서, 본 설명은 청구범위의 범주에 속하는 이러한 모든 대안, 수정 및 변형을 포괄하도록 의도된다.
본원에 인용된 모든 특허, 출원, 간행물, 시험 방법, 문헌 및 기타 자료는 본 명세서에 물리적으로 존재하는 것처럼 전문이 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
Claims (158)
- 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
여기서,
TBM은 TYK2 단백질에 결합할 수 있는 TYK 결합 모이어티이고;
L은 TBM을 환 A에 연결하는 2가 모이어티이고, 여기서,
환 AAA는 및 으로부터 선택되고;
R100은 C1-C6 알킬 또는 H이고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자, 질소 원자, 또는 규소 원자이고;
X3은 공유 결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R)2-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 부재하거나, 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는,
, 및 하나 이상의 경우의 할로겐으로 임의로 치환된 6원 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 부재하고(null),
환 B는, 6원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
R3은 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2, 또는 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-C4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은, 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
L1은 공유 결합이거나 C1-C3 2가의 직쇄형 또는 분지형 포화 또는 불포화 하이드로카본 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나; 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다. - 제1항에 있어서, 환 AAA는인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 환 A는인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 환 A는이고, 여기서, R200는 할로겐인, 화합물.
- 제1항에 있어서, TBM은 화학식 (IIAA')의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, Q가 단일 결합에만 부착되어 있는 경우 Q는 독립적으로 각각의 경우 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q가 이중 결합에 부착되어 있는 경우 Q는 -C=이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 환 1, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIAA')의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, Q가 단일 결합에만 부착되어 있는 경우 Q는 독립적으로 각각의 경우 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q가 이중 결합에 부착되어 있는 경우 Q는 -C=이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 환 1, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIAA')의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, QA는 CH이고 QB는 N이거나 QA는 N이고 QB는 CH이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 환 1, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIA'), 화학식 (IIA"), 또는 화학식 (IIB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, Q가 단일 결합에만 부착되어 있는 경우 Q는 독립적으로 각각의 경우 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q가 이중 결합에 부착되어 있는 경우 Q는 -C=이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2B는 수소, C1-C6 지방족, 및 환 2B로부터 선택되고, 또는 R2B는 -C1-C6 알킬렌-환 2B, -환 2B'-C1-C6 지방족, -환 2B'-Z5-환 2B이고, 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌, 상기 환 2B, 상기 환 2B'는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B'는 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIA'), 화학식 (IIA"), 또는 화학식 (IIB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, Q가 단일 결합에만 부착되어 있는 경우 Q는 독립적으로 각각의 경우 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q가 이중 결합에 부착되어 있는 경우 Q는 -C=이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2B는 수소, C1-C6 지방족, 및 환 2B로부터 선택되고, 또는 R2B는 -C1-C6 알킬렌-환 2B, -환 2B'-C1-C6 지방족, -환 2B'-Z5-환 2B이고, 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌, 상기 환 2B, 상기 환 2B'는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B'는 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIA'-1-1), 화학식 (IIA"-1-1), 또는 화학식 (IIB-1-1)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, QA는 CH이고 QB는 N이거나 QA는 N이고 QB는 CH이고;
R1은 수소, C1-C6 지방족, 환 1, -C1-C6 알킬렌-환 1, 및 -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고; 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌-환 1, 및 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 독립적으로 -CN, -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 또는 R2A는 -C1-C12 알킬렌-환 2A-, -환 2A-Z5-, 또는 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이고, 여기서, R2A가 -(환 2A)-Z5-(환 2A)-이면 2개의 환 2A는 동일하거나 상이할 수 있고; 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2B는 수소, C1-C6 지방족, 및 환 2B로부터 선택되고, 또는 R2B는 -C1-C6 알킬렌-환 2B, -환 2B'-C1-C6 지방족, -환 2B'-Z5-환 2B이고, 여기서, 각각의 상기 C1-C6 지방족, 상기 C1-C6 알킬렌, 상기 환 2B, 상기 환 2B'는 독립적으로 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R3은 수소 및 C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 2B'는 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
각각의 RC는 독립적으로 수소이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고,
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIBB'-4), 화학식 (IIBB'-4-1), 화학식 (IIA'A'-4), 또는 화학식 (IIA'A'-4-1)의 구조를 갖는, 화합물.
여기서, R1은 수소, 환 1, -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 1 또는 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되고;
환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
R2B는 수소, C1-C6 지방족, 및 환 2B로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족 및 상기 환 2B는 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
환 2B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
R3은 수소 또는 C1-C3 지방족이고;
Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되고;
Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되고;
Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되고;
Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-OH, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
RC는 수소 또는 C1-C6 지방족이고;
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIBB'-3) 또는 화학식 (IIA'A'-3)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIBB'-2) 또는 화학식 (IIA'A'-2)의 구조를 갖는, 화합물.
여기서, R1은 H, -C(CH3)2-CN,이다.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-AB)로 나타내는, 화합물.
- 제15항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-AB-I)로 나타내는, 화합물.
- 제15항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-AB-II)로 나타내는, 화합물.
- 제15항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-AB-III)로 나타내는, 화합물.
- 제18항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-AB-III)로 나타내는, 화합물.
- 제18항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-AB-III)로 나타내는, 화합물.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, -C(CH3)2-CN, 인, 화합물.
- 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2B는 수소, C1-C6 지방족, 및 환 2B로부터 선택되고, 여기서, 상기 C1-C6 지방족 및 상기 환 2B는 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제9항 내지 제14항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 환 2B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환인, 화합물.
- 제6항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 환 1, -환 1'-C1-C6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 1 또는 상기 -환 1'-C1-C6 지방족은 -F, -Cl, -Br, -I, 및 -ORC 중 하나 이상으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제6항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2A는 공유 결합, C1-C12 알킬렌(여기서, C1-C12 알킬렌은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함한다), 및 환 2A로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 C1-C12 알킬렌 및 상기 환 2A는 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제6항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소 및 C1-C3 지방족으로부터 선택되고, 상기 C1-C3 지방족은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-8개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 C1-C3 지방족은 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되는, 화합물.
- 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되는, 화합물.
- 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되는, 화합물.
- 제6항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 -NH-인, 화합물.
- 제6항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 공유 결합인, 화합물.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, RC는 수소 또는 C1-C6 지방족인, 화합물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 지방족 C1-C4 하이드로카본인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH3인, 화합물.
- 제9항 내지 제14항 및 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z2-R2B 기는
로부터 선택되는, 화합물.
- 제6항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z3은 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되는, 화합물.
- 제6항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Z3은 -NH-인, 화합물.
- 제6항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Z4는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되는, 화합물.
- 제6항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, Z4는 공유 결합, -O-, -C(O)-, -NH-, 또는 -C(O)-N(CH3)인, 화합물.
- 제6항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Z5는 공유 결합, -O-, -NRC-, -C(O)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(RC)C(O)-, 및 -C(O)N(RC)-로부터 선택되는, 화합물.
- 제39항에 있어서, Z5는 공유 결합 또는 -O-인, 화합물.
- 제6항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환 1은, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환인, 화합물.
- 제6항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 환 1'는, 페닐레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환인, 화합물.
- 제6항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 환 2A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환인, 화합물.
- 제6항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-OH, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성한다.
- 제6항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, -Z3-은 공유 결합이고 R3은 수소인, 화합물.
- 제6항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, -Z3-은 -NRC-이고 R3은 -CH3인, 화합물.
- 제6항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIBB'-1) 또는 화학식 (IIA'A'-1)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제6항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 -NH-이고 R2B는 환 2B인, 화합물.
- 제6항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 환 2B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환인, 화합물.
- 제6항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIA'-2-1)의 구조를 갖는, 화합물.
여기서, 환 X'는, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다. - 제50항에 있어서, TBM은 화학식 (IIA'-2-a)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIA'-2-2)의 구조를 갖는, 화합물.
여기서, 각각의 RK1은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 지방족, 할로 치환된 C1-C6 지방족, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이고,
환 X"는 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고,
n은 0 내지 6이다. - 제52항에 있어서, TBM은 화학식 (IIA'-2-2a)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제53항에 있어서, TBM은 화학식 (IIA'-2-b)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIA'-2-3)의 구조를 갖는, 화합물.
여기서, 환 Xa는, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다. - 제55항에 있어서, TBM은 화학식 (IIA'-2-3a)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIA'-2-4)의 구조를 갖는, 화합물.
여기서, 환 Xb는, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환된다. - 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIA'-2-1)의 구조를 갖는, 화합물.
여기서, Y1 및 Y1'는, 각각 독립적으로, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIIAA) 또는 화학식 (IIIBB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, U는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
V는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-C1-C6 지방족, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
R5A는 공유 결합 및 환 5A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5A는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
R6A는 수소, 환 6A, 및 -환 6A'-환 6A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6A 및 상기 환 6A'는 독립적으로 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
R5B는 수소, 환 5B, 및 -환 5B'-환 5B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5B 및 상기 환 5B'는 독립적으로 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
R6B는 공유 결합 및 환 6B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6B는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
환 5A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6A는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6A'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 5B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 5B'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6B는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
Z6은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z7은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z8은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
각각의 RC는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기이고;
는 L에 대한 부착 부위를 나타낸다.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIIAA) 또는 화학식 (IIIBB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, U는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
V는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-C1-C6 지방족, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
R5A는 공유 결합 및 환 5A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5A는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
R6A는 수소, 환 6A, 및 -환 6A'-환 6A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6A 및 상기 환 6A'는 독립적으로 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
R5B는 수소, 환 5B, 및 -환 5B'-환 5B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5B 및 상기 환 5B'는 독립적으로 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
R6B는 공유 결합 및 환 6B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6B는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
환 5A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6A는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6A'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 5B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 5B'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6B는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
Z6은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z7은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z8은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
각각의 RC는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기이고;
는 L에 대한 부착 지점을 나타내고,
단,
(i) TBM이 화학식 (IIIAA)의 구조를 갖는 경우 Z6은 -NH-이고, -Z6-U-는가 아니고,
(ii) TBM이 화학식 (IIIAA)의 구조를 갖는 경우, R5A는 환 5A이고, Z7은 -NH-이고, -Z6-V-Z7은가 아니고,
(iii) TBM이 화학식 (IIIBB)의 구조를 갖는 경우, Z6은 -NH-이고, -V-Z6-은가 아니고,
여기서, A, B, D는 독립적으로 -C= 또는 -NRAB-이고,
RAB는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, CONRAB1RAB2, 임의로 치환된 C1-C8 지방족, 및 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴로부터 선택되고, 여기서, RAB1 및 RAB2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C8 지방족, 임의로 치환된 C2-C8 알케닐, 임의로 치환된 C2-C8 알키닐, 임의로 치환된 3-10원 카보사이클릴, 및 임의로 치환된 4-10원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 또는 RAB1 및 RAB2는, 이들이 연결되어 있는 원자 또는 원자들과 함께, 3-20원 카보사이클릴 환 또는 4-20원 헤테로사이클릴 환을 형성하는, 화합물. - 제59항 또는 제60항에 있어서, U는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환인, 화합물.
- 제59항 또는 제60항에 있어서, V는, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환인, 화합물.
- 제59항 또는 제60항에 있어서, TBM은 화학식 (IIIA) 또는 화학식 (IIIB)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, Q'는 -CH= 및 -N=로부터 선택되고;
R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-C1-C6 지방족, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
R5A는 공유 결합 및 환 5A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5A는 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
R6A는 수소, 환 6A, 및 -환 6A'-환 6A로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6A 및 상기 환 6A'는 독립적으로 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
R5B는 수소, 환 5B, 및 -환 5B'-환 5B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 5B 및 상기 환 5B'는 독립적으로 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
R6B는 공유 결합 및 환 6B로부터 선택되고, 여기서, 상기 환 6B는 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
환 5A는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6A는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6A'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 5B는, 페닐, 8-10원 비사이클릭 아릴, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 5B'는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
환 6B는, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐, 또는 이들 중 어느 2개의 조합로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고;
Z6은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z7은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z8은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
각각의 RC는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기이고;
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIIA-1), 화학식 (IIIB-1), 화학식 (IIIA-2), 또는 화학식 (IIIB-2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서,
R4는 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3이고;
R6A는 환 6A이고;
환 6A는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고, 여기서, 상기 환 6A는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
R6B는 환 6B이고;
환 6B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이고, 여기서, 상기 환 6B는 하나 이상의 R8로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, 또는 -OH이고;
Z6은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z7은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
Z8은 공유 결합, -O-, -NRC-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CRC 2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-로부터 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기이고;
는 L에 대한 부착 지점을 나타낸다.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, TBM은 화학식 (IIIA-1) 또는 화학식 (IIIB-1)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, TBM은 화학식 (IIIA-2) 또는 화학식 (IIIB-2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -CN, -C(O)-C1-C6 지방족, -CO2H, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C6 지방족), -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-(C1-C6 지방족), -CD3, -CF3, 또는 -O-CF3인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 -C(O)-NH(C1-C6 지방족)인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -C(O)-NH(CH3)인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R6A가 환 6A인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제70항에 있어서, 환 6A는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환인, 화합물.
- 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R6B가 환 6B인 화학식 (IIIB)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제72항에 있어서, 환 6B는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환인, 화합물.
- 제63항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, 또는 -OH인, 화합물.
- 제63항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R8은 -F인, 화합물.
- 제63항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 또는 -O-(C1-C6 지방족)인, 화합물.
- 제63항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R7은 -O-(C1-C6 지방족)인, 화합물.
- 제63항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, Z6은 -NH-인, 화합물.
- 제63항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIIA-3-1) 또는 화학식 (IIIA-3-2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, 환 XAA는, 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환이다. - 제63항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIIA-3-1-1) 또는 화학식 (IIIA-3-2-1)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, R4aa는 -CH3, CD3, -CH2CH3, 또는이다.
- 제63항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIIA-3-1-2) 또는 화학식 (IIIA-3-2-2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
- 제63항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIIA-3)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
- 제63항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, Z7은 공유 결합, -NRC-, -C(O)-, -NRCC(O)-, -C(O)NRC-, 및 -NRCC(O)NRC-로부터 선택되는, 화합물.
- 제63항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, Z8은 공유 결합, -C(RC 2)-, -NRC-, -C(O)-, 및 -C(O)NRC-로부터 선택되는, 화합물.
- 제63항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, Z8은 -NH-인, 화합물.
- 제63항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Z8은 -C(O)NH- 및 -C(O)NCH3-로부터 선택되는, 화합물.
- 제63항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R5A가 공유 결합인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제63항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R5A가 환 5A인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제63항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R5A가 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제63항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R5A가인 화학식 (IIIA)의 구조를 갖는, 화합물.
- 제63항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, TBM은 화학식 (IIIA-3-3)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
- 제91항에 있어서, R6A는 수소이거나, 또는 페닐, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 환인, 화합물.
- 제91항 또는 제92항에 있어서, R7은 OCH3인, 화합물.
- 제91항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, Z6은 -NH-인, 화합물.
- 제91항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, Z7은 -NH-인, 화합물.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, TBM은 또는 인, 화합물.
- 제96항에 있어서, R4는 -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-CD3, -C(O)-NH-CH2CH3, 또는인, 화합물.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, TBM은인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (I-b-1) 또는 화학식 (I-b-2)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, 각각의 TBM, 환 A, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m은 상기 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (I-b-3)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, 각각의 TBM, 환 A, L, R1, R2, X1, 및 m은 상기 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티를 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티로서 갖고, 상기 화합물은 화학식 (I-b-4)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, 각각의 X1, X2, 및 X3은 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NR- 또는이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족 기이고;
각각의 R2는 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 B는 0-2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 5 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합 환이고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 R은, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3이거나, C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, 또는,
동일한 질소 상의 2개의 R 기는, 임의로, 이들의 개재 원자와 함께, 질소 이외에도 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다. - 제101항에 있어서, X1 및 X2는 -C(O)-이고 X3은 -NR-이고, 여기서, R은 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 기인, 화합물.
- 제101항 또는 제102항에 있어서, R1 및 R2는 각각의 경우에 수소인, 화합물.
- 제101항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 융합 페닐 환인, 화합물.
- 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1-a-11), 화학식 (1-a'-11), 및 화학식 (1-a"-11)로부터 선택되는 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
여기서, L 및 TBM은 상기 정의된 바와 같고,
Y는 결합, Y1, O, NH, NR2, C(O)O, OC(O), C(O)NR2', NR2'C(O), Y1-O, Y1-NH, Y1-NR2, Y1-C(O), Y1-C(O)O, Y1-OC(O), Y1-C(O)NR2', 또는 Y1-NR2'C(O)이고, 여기서, Y1은 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, 또는 C2-C6 알키닐렌이고;
X는 C(O) 또는 C(R3)2이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, NH2, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C(O)-C1-C6 알킬, C(O)-C2-C6 알케닐, C(O)-C3-C8 사이클로알킬, 또는 C(O)-3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, R2는 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고;
R2'는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬, 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, R2'는, H가 아닌 경우, 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서, 각각의 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 H이거나, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
각각의 R3'는 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고; 또는 2개의 R4는, 이것이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C(O), C3-C6 카보사이클, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4, 5, 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R5는 H, C1-C3 알킬, F, 또는 Cl이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rb는 H 또는 토실이고;
t는 0 또는 1이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다. - 제101항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는인, 화합물.
- 제101항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는인, 화합물.
- 제63항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
- 제108항에 있어서,
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 화합물.
- 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, L은 공유 결합이거나 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-C20 알킬렌 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NRC-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-, 및 이들의 조합에 의해 대체되고,
여기서, -Cy-는, 독립적으로, 각각의 경우에, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이고,
각각의 RC는 독립적으로, 각각의 경우에, 수소이거나, 또는 C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다. - 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, L은 공유 결합인, 화합물.
- 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, L은 포화 직쇄형 C1-C12 알킬렌 쇄를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, L은 포화 직쇄형 C1-C8 알킬렌 쇄를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, L은 포화 직쇄형 C2-C6 알킬렌 쇄를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, L은 포화 직쇄형 C4 알킬렌 쇄를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, L의 0-5개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NRC-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-, 및 이들의 조합에 의해 대체되는, 화합물.
- 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, L은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)() 쇄(여기서, n은 1 내지 10의 정수이다)를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, L은 적어도 하나의 -Cy-를 포함하는, 화합물.
- 제118항에 있어서, -Cy-는, 각각 독립적으로, 페닐레닐, 4-6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 6-10원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환인, 화합물.
- 제119항에 있어서, -Cy-는, 각각 독립적으로, 페닐레닐, 4-6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 6-10원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 1-2개의 질소 원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 1-2개의 질소 원자를 갖는 8-10원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 또는 1-3개의 질소 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환인, 화합물.
- 제120항에 있어서, -Cy-는, 각각 독립적으로, 페닐레닐, 4 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 9원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 1-2개의 질소 원자를 갖는 4 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 1-2개의 질소 원자를 갖는 4 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 또는 1-3개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환인, 화합물.
- 제1항 내지 제110항 및 제118항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하며, 여기서, Q4가 단일 결합에만 부착되어 있으면 각각의 Q4는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q4가 이중 결합에 부착되어 있으면 Q4는 =CH- 또는 =N-인, 화합물.
- 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 화합물. - 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서,은
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, n은 1 내지 8의 정수인, 화합물.
- 화학식 (II-ABC')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
여기서,
R1은 H, -C(CH3)2-CN, 이고;
R3은 H 또는 C1-C6 지방족이고;
R4는 H이고,
또는 R3 및 R4는 함께 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
Z2는 공유 결합 또는 -NH-이고;
Z4는 공유 결합, -NH-, 또는 -O-이고;
R2A는 , 또는 이고;
각각의 RK1은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 지방족, 할로 치환된 C1-C6 지방족, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이고;
환 Xb는, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 기로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
n은 1 내지 4이고;
여기서, 각각의 #는 Z2에 대한 부착 지점을 나타내고 각각의 &는 Z4에 대한 부착 지점을 나타내고;
L은 공유 결합이거나, 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알킬렌 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NRC-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-, C2-C3 알키닐렌 및 이들의 조합에 의해 대체되고,
여기서, -Cy-는, 독립적으로, 각각의 경우에, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이고,
각각의 RC는 독립적으로, 각각의 경우에, 수소이거나, 또는 C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다. - 화학식 (II-ABC)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
여기서,
R1은 H, -C(CH3)2-CN,이고;
Z2는 공유 결합 또는 -NH-이고;
Z4는 공유 결합, -NH-, 또는 -O-이고;
R2A는 , 또는 이고;
각각의 RK1은 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 지방족, 할로 치환된 C1-C6 지방족, 또는 -O-(C1-C6 지방족)이고;
환 Xb는, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로 이루어진 기로부터 선택되는 환이고, 이들은 각각 RK 중의 하나 이상으로 임의로 치환되고;
각각의 RK는 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C6 지방족), -NO, -NO2, -NO3, -O-NO, -N3, -NH2, -NH-(C1-C6 지방족), -N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)3 +, -N(C1-C6 지방족)-OH, -O-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-O-(C1-C6 지방족), -CN, -NC, -C(O)-C1-C6 지방족, -CHO, -CO2H, -CO2(C1-C6 지방족), -C(O)-S-(C1-C6 지방족), -O-C(O)-H, -O-C(O)-(C1-C6 지방족), -S-C(O)-(C1-C6 지방족), -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C6 지방족)2, -C(O)-NHNH2, -O-C(O)-NHNH2, -C(S)-NH2, -C(S)-N(C1-C6 지방족)2, -N(C1-C6 지방족)-CHO, -N(C1-C6 지방족)-C(O)-(C1-C6 지방족), -SCN, -NCS, -NSO, -SS(C1-C6 지방족), -SO2(C1-C6 지방족), -SO2-N(C1-C6 지방족)2, -S(O)-O(C1-C6 지방족), -S(O)-C1-C6 지방족, -Si(C1-C6 지방족)3, -CF3, -O-CF3, C1-C6 지방족 기이거나, 동일한 탄소 또는 황 원자에 부착되어 있는 2개의 RK 기는, 임의로 함께, =O를 형성하고;
n은 1 내지 4이고;
여기서, 각각의 #는 Z2에 대한 부착 지점을 나타내고 각각의 &는 Z4에 대한 부착 지점을 나타내고;
L은 공유 결합이거나, 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알킬렌 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NRC-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(RC)S(O)2-, -S(O)2N(RC)-, -N(RC)C(O)-, -C(O)N(RC)-, -OC(O)N(RC)-, 및 -N(RC)C(O)O-, C2-C3 알키닐렌 및 이들의 조합에 의해 대체되고,
여기서, -Cy-는, 독립적으로, 각각의 경우에, 페닐레닐, 8-10원 비사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 비사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 환이고,
각각의 RC는 독립적으로, 각각의 경우에, 수소이거나, 또는 C1-C6 지방족, 페닐, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다. - 제130항 또는 제131항에 있어서, L은 2가의 포화 또는 부분 불포화, 직쇄형 또는 분지형 C1-C8 알킬렌 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NRC-, -C(O)-, C2-C3 알키닐렌, 및 이들의 조합 및 이들의 조합에 의해 대체되는, 화합물.
- 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R1은인, 화합물.
- 제130항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-ABC-I)인, 화합물.
- 제130항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II-ABC-II)인, 화합물.
- 제130항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하며, 여기서, Q4가 단일 결합에만 부착되어 있으면 각각의 Q4는 독립적으로 -CH- 및 -N-으로부터 선택되고, 또는 Q4가 이중 결합에 부착되어 있으면 Q4는 =CH- 또는 =N-인, 화합물.
- 제130항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 화합물.
- 제130항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 화합물.
- 제130항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 화합물.
- 제130항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 화합물. - 제130항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 화합물. - 제130항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, L은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 화합물.
- 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 1에 나타낸 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
- 제143항에 따르는 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제144항에 있어서, 추가의 치료 제제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제144항 또는 제145항에 있어서, 환자의 TYK2 매개된 장애, 질환, 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제144항 내지 제146항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 포함하는, 약제학적 투여형.
- 피험체 또는 생물학적 샘플의 TYK2를 조정하는 방법으로서, 상기 피험체에 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 제144항 내지 제146항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물, 또는 제147항에 따르는 약제학적 투여형을 투여하거나 상기 생물학적 샘플을 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 제144항 내지 제146항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물, 또는 제147항에 따르는 약제학적 투여형에 접촉시킴을 포함하는, 방법.
- 제148항에 있어서, TYK2의 조정은 TYK2의 저해 또는 분해를 포함하는, 화합물.
- TYK2-매개된 장애, 질환, 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자의 TYK2-매개된 장애, 질환, 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 피험체에 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 제144항 내지 제146항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물, 또는 제147항에 따르는 약제학적 투여형을 투여함을 포함하는, 방법.
- 제150항에 있어서, 상기 TYK2-매개된 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식 관련 장애인, 방법.
- 제150항에 있어서, 상기 TYK2-매개된 장애는 1형 당뇨병, 강직성 척추염, 피부 홍반 루푸스, 전신 홍반 루푸스, 다발성 경화증, 전신 경화증, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 및 염증성 장 질환으로부터 선택되는 자가면역 장애인, 방법.
- 제150항에 있어서, 상기 TYK2-매개된 장애는 류머티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 및 염증성 장 질환으로부터 선택되는 염증성 장애인, 방법.
- 제150항에 있어서, 상기 TYK2-매개된 장애는 혈액암, 진성 적혈구증가증, 골수섬유증, 본태성 혈소판증가증, 및 혈소판증가증으로부터 선택되는 증식성 장애인, 방법.
- 제150항에 있어서, 상기 TYK2-매개된 장애는 다낭성 난소 증후군, 크루존 증후군, 및 1형 당뇨병으로부터 선택되는 내분비 장애인, 방법.
- 제150항에 있어서, 상기 TYK2-매개된 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 뇌 허혈, 및 외상성 손상, 글루카메이트 신경 독성 및 저산소증으로 인한 신경퇴행성 질환으로부터 선택되는 신경 장애인, 방법.
- 제150항에 있어서, 상기 TYK2-매개된 장애는 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환으로부터 선택되는 이식 관련 장애인, 방법.
- 제150항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체는 사람인, 방법.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/271,648 | 2021-10-25 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240111312A true KR20240111312A (ko) | 2024-07-16 |
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